UNIVERSIDAD DE CUAUTITLN IZCALLI.

PATOLOGIA BUCAL I.

Manual 3ra parte.

Dra.: HORTENSIA PEA ESCOBAR.

Gpo. 31101

TERCER PARCIAL
INTRODUCCIN OBJETIVOS El objetivo general de este programa es que los alumnos adquieran: a) conocimientos avanzados sobre los mecanismos celulares y moleculares que subyacen al desarrollo de los procesos patolgicos de mayor relevancia sociosanitaria, y b) competencia para poder abordar tareas de investigacin sobre los mismos. Muchas de las enfermedades de gran impacto en nuestra sociedad, bien por su frecuencia, por el grado de dependencia que generan, o por la falta de tratamientos disponibles, se deben a la alteracin de procesos comunes que tienen distintas consecuencias segn el rgano o tejido afectado. 6.2. Lesiones Superficiales de la Mucosa Bucal 6.2. Lesiones Rojas Las lesiones de la mucosa bucal pueden aparecer de color rojo por atrofia epitelial, lo que permite que se vean los vasos de la submucosa, como en las alteraciones de la lengua que se observan en la anemia perniciosa. Otra causa de este tipo de lesiones es debido por un aumento real en el nmero de vasos sanguneos en la submucosa como los hemangiomas, o bien por la extravasacin sangunea hacia los tejidos blandos como las equimosis o petequias. Es importante considerar tambin la presencia de estas lesiones en la cavidad bucal que podrn estar asociada con el hbito tabaquito como son la eritroplasia, las cuales pueden mostrar cambios microscpicos de pre-malignidad. Candidiasis Atrfica

Etiologa Es causado esencialmente por un hongo la Candida Albicans, rara vez producido por otras especies de Candida. Tambin existen factores predisponentes locales que favorecen la aparicin de la Candidiasis Eritematosa Crnica como son el uso de frmacos (antibiticos, corticoesteroides, inmunosupresores), higiene bucal deficiente, uso de prtesis, enfermedades sistmicas (anemias, diabetes, cncer, infeccin por VIH). Caractersticas Clnicas
o

Afecta principalmente paladar blando y duro, mucosa vestibular y lengua. Se observa placas rojas brillante de forma irregular, de aparicin posterior a la remocin de pseudomembrana blanca.

o o

Sabor desagradable Sensacin de ardor y dolorosa

Diagnstico
o o o o o

Examen clnico (remocin de pseudomembrana blanquecina) Frotis o Citologa Cultivos (presencia de hifas) Estudio Histopatolgicos Coloraciones especiales

Diagnsticos Diferenciales
o o o o o o

Eritroplasia Lengua Geogrfica Estomatitis subprotsica no asociada a candida Reacciones Alrgicas Liquen Atrfico Lupus Eritematoso Discoide

Tratamiento
o o o

Antimicticos tpicos y sistmicos Cambio de prtesis Higiene bucal optima

Eritroplasia Lesin de tipo premaligna por cambios celulares de displasia severa

Etiologa Factores de componentes cariognicos como el tabaco, consumo crnico

de alcohol, deficiencias nutricionales y los irritantes crnicos en la mucosa bucal.

Caractersticas Clnicas
o o

Placas rojas con bordes definidos Aparece en cualquier parte de la mucos, con mayor predileccin por el piso de la boca, zonas retromolares, cara ventral de lengua y paladar blando. Varan de tamao Aparecen lesiones rojas con reas blancas que corresponden a queratosis. Afecta a personas de 50 - 70 aos Lesin de implantacin profunda con algunas zonas induradas

o o

o o

Diagnostico
o o

Examen clnico Biopsias y estudio histopatolgicos

Diagnstico Diferencial
o o o o o o

Candidiasis Atrfica Reacciones Alrgicas Quemadura Qumica Hemangioma Capilar Liquen Atrfico Sarcoma de Kapossi

Tratamiento Eliminacin quirrgica

Glositis Romboidal Media

Etiologa Se crea que era una anomala del desarrollo de la lengua (tubrculo impar). Actualmente se considera que ocurre por una infeccin crnica por Candida Albicans o Candidiasis Eritematoso Crnico. Caractersticas Clnicas
o o

Forma romboidea u oval bien definido De color rojizo, plano, ligeramente multilobulada, superficie lisa y despabilada Localizada en la lnea media, en la cara dorsal de la lengua por delante de las papilas circunvaladas o v lingual Tamao variable de 1 - 3 cm. Asintomtica, ocasionalmente manifiesta sintomatologa dolorosa de poca intensidad

o o

Diagnstico
o o

Examen Clnico Cultivo para evidenciar la presencia de Candida Albicans

Diagnsticos Diferenciales
o o o o o

Candidiasis Atrfica Lengua Geogrfica Hemangioma Linfangioma Quiste del Tracto Tirogloso

Tratamiento
o o o o

No requiere Teraputica sintomtica por si hay dolor Biopsia para comprobar el diagnstico clnico de benignidad Frmacos antimicticos de uso tpico o sistmico

Tranquilizar al paciente por ser una lesin benigna

6.2.1. Placas Atrficas de la mucosa

La prevalencia de cncer oral y su mortalidad en los pases desarrollados est aumentando en los ltimos aos. Esto justifica la trascendencia que tiene un diagnstico y tratamiento precoz de las lesiones premalignas orales. Lo accesible de la exploracin de la cavidad oral, hace que sea muy importante que todos los mdicos sean capaces de diagnosticar aquellas lesiones que sin tratamiento pueden evolucionar a un cncer oral. Hay que distinguir dos situaciones: 1. Condiciones precancerosas: enfermedades sistmicas que pueden desarrollar un cncer oral (Tabla 2). 2. Lesiones precancerosas: lesiones propias de la mucosa oral (Tabla 3). A continuacin se describirn las patologas que ms frecuentemente podemos encontrarnos en nuestra prctica diaria. QUEILITIS ACTNICA Es una degeneracin del tejido labial consistente en un reemplazo de colgeno por elastina. Es ms frecuente en el labio inferior. Est causada por la accin de las radiaciones ultravioletas. Aparece con ms frecuencia en sujetos que trabajan al aire libre, de piel clara y ojos azules. Las lesiones que podemos observar son: prdida del borde cutneo o lnea de demarcacin del labio, disminucin de la turgencia del labio, aparicin de manchas rojas (atrficas), blancas (hiperqueratosis) y telangectasias. El tratamiento consiste en medidas preventivas (uso de sombreros, fotoprotectores labiales), evitar el tabaco, las bebidas o alimentos muy calientes y extirpacin quirrgica de la lesin. LIQUEN PLANO Es una enfermedad inflamatoria crnica de la piel y mucosas. La mayor incidencia se observa entre los 30-50 aos y es ms frecuente en mujeres (60-70 por ciento). En Espaa la prevalencia es 0,2-2 por ciento. Para algunos autores es la enfermedad no infecciosa ms frecuente de la cavidad oral. Su etiologa es desconocida pero se ha descrito asociacin con ciertas enfermedades (colitis ulcerosa, hepatitis C, Sndrome de Sjgren), frmacos (sales de oro, ansiolticos, betabloqueantes, antipaldicos, clorotiazida, estreptomicina, tetraciclinas, tolbutamida), estrs, personalidad obsesiva, gentica (influencia familiar). En la actualidad se considera una enfermedad de base inmunolgica. Aunque las lesiones pueden aparecer en piel, mucosas o uas, es frecuente que la nica manifestacin sea la mucosa oral. Evoluciona en forma de brotes. Existen tres formas de presentacin: 1. Forma reticular: es la forma ms frecuente y leve. Sobre cualquier zona de la mucosa oral,

aunque es ms frecuente en la mucosa yugal, aparecen estras blanquecinas algo elevadas en forma arboriforme o reticular (estras de Wickhan) que no se desprenden. Suele ser bilateral y asintomtico. 2. Forma atrfico-erosiva: aparecen ulceraciones sobre una mucosa atrfica en cualquier zona de la mucosa bucal aunque es ms frecuente en la lengua. Se manifiesta como molestia o dolor intenso y puede aparecer sangrado. Esta forma es la que ms frecuentemente puede sufrir transformacin maligna. 3. En placas: amplias zonas blanquecinas o aplanadas rodeadas de estras de Wickhman. Aparece con ms frecuencia en la lengua. El tratamiento consiste en: Eliminar frmacos que puedan estar relacionados. Evitar el estrs. Evitar factores traumticos prximos a la lesin. Eliminar tabaco, alcohol y alimentos especiados. Higiene bucal. Corticoides tpicos. Corticoides sistmicos en casos severos. Retinoides tpicos. Ciclosporina A tpica. LEUCOPLASIA Se define como una lesin blanca que no se desprende y que ni por la clnica ni por la histologa puede ser clasificada como otra lesin. Es una lesin que precisa por tanto un estudio anatomopatolgico para su diagnstico. La incidencia vara entre 1,5-12 por ciento y es ms frecuente en varones y en la raza caucsica. La prevalencia aumenta con la edad. Aproximadamente un 5 por ciento de estas lesiones evolucionarn a carcinoma en un periodo de 5 aos, esto aumenta al 16 por ciento si el paciente es fumador. El factor etiolgico ms importante es el tabaco. Otros factores son el virus de Epstein-Barr (leucoplasia verrucosa proliferativa), traumatismos fsicos o qumicos (el alcohol es un factor importante), infeccin crnica por Cndida, enfermedades genticas Desde el punto de vista anatomopatolgico la leucoplasia puede ser sin displasia o con displasia epitelial (leve, moderada o grave). Las leucoplasias se clasifican en: 1. Forma homognea: lesin blanca, uniforme, fina y plana que en ocasiones puede aparecer cuarteada. Suele ser asintomtica. 2. Forma no homognea: lesin blanca que puede tener reas rojizas y se puede presentar en forma plana, nodular o exoftica. El potencial de transformacin maligna es mayor en las leucoplasias no homogneas y con presencia de displasia epitelial.

Tratamiento Evitar factores irritantes como tabaco, alcohol y agentes mecnicos que lesionen la mucosa (prtesis, restos piezas dentarias). cido retinoico tpico. Vitamina A y E oral. Lser o crioterapia: en lesiones sin displasia. Ciruga: lesiones con displasia. ERITROPLASIA Es una lesin de la mucosa bucal de color eritematoso, aterciopelada que no se puede clasificar ni clnica ni anatomopatolgicamente como otra entidad. Por tanto al igual que las leucoplasias precisa estudio histolgico para su diagnostico, encontrando que en el 60-90 por ciento aparecen displasias epiteliales, carcinomas in situ o carcinomas epidermoides. La etiologa es similar a la leucoplasia, estando implicado el tabaco y el alcohol. Su prevalencia es pequea (menor 0,1 por ciento). Puede aparecer en el suelo de la boca, mucosa yugal, superficie ventral y lateral de la lengua y paladar blando. En ocasiones aparecen zonas blancas y rojas, a esta entidad se le denomina eritroleucoplasia. Suele ser asintomtica, aunque en ocasiones pueden producir escozor con la ingesta de alimentos especiados. El tratamiento consiste en la eliminacin de los agentes irritantes y la extirpacin quirrgica.

6.2.2. Candidiasis Atrfica

DEUTEROMICETOS

(CADA 20)

Las enfermedades provocadas por hongos han incrementado su frecuencia y su importancia clnica, a causa del aumento del uso de drogas inmunosupresoras potentes en trasplantes, en terapia anticancerosa y por la aparicin de infecciones virales que causan inmunodeficiencia (VIH).1 La moniliasis o candidiasis de la mucosa bucal (CMB) es una de las enfermedades ms frecuentes de la mucosa bucal y, sin dudas, la afeccin mictica ms comn en esta localizacin. La magnitud de la infeccin mictica depende fundamentalmente de las condiciones del hospedero, pues el establecimiento del padecimiento ocurre cuando se perturban los parmetros de equilibrio fisiolgico que mantienen la homeostasia del medio bucal.2

La especie ms importante desde el punto de vista mdico odontolgico como agente etiolgico de infeccin es la C. albicans, aunque de la cavidad bucal han sido aisladas otras especies como son: C. krusei, C. parakrusei, C. tropicalis, C. seudotropicalis, C. stellatoidea, C. glabrata, C. dubliniensis, C. parapsilosis y C. guillermondii.1,3-6 En una boca en perfecto estado higinico se encuentran un nmero infinito de bacterias y otros organismos en vida saprofita, y con ellas las distintas especies de Candida, pero sin desarrollar alteracin patolgica, de modo que tienen que incidir elementos anormales para quebrar este estado de acciones y reacciones y se motive la proliferacin mictica patgena.2 La etiologa de la CMB es muy amplia y diversa por la gran cantidad de factores predisponentes existentes.Santana2 menciona como principales trastornos del hospedero que desencadenan la patogenia de la enfermedad a los tratamientos prolongados con antibiticos, la diabetes, la anemia, la radioterapia y quimioterapia antineoplsicas, las drogas inmunosupresoras y, en general, todo medicamento o procedimiento que debilite los mecanismos de defensa del complejo bucal, especialmente en los nios y ancianos. El estomatlogo debe ser capaz de reconocer estos factores predisponentes para intentar controlarlos y/o eliminarlos, diagnosticar convenientemente las manifestaciones bucales de la CMB y establecer pautas de terapia para evitar complicaciones que puedan repercutir en un deterioro fsico de los pacientes y mejorar as su calidad de vida.

6.2.3. Eritoplasia
Es una enfermedad considerada premaligna, que originalmente fue descrita en 1911, como una lesin que se presento en el glande delpene de un paciente sifiltico, aunque ya hoy se sabe que la sfilis no guarda relacin directa con esta enfermedad, y si desde entonces se han descrito lesiones similares en la vulva y en la mucosa oral, siendo esta ltima zona de mayor asiento de dicha lesin, y a su vez de ms alta evolucin hacia la malignidad en comparacin con otras lesiones premalignas de la cavidad bucal. Es importante el diagnstico de estas lesiones porque presentan una elevada frecuencia de displasia epitelial (91 % son carcinomas in situ invasores) y ausencia de los signos clnicos especficos de la malignizacin.

Clasificacin Shear clasific las eritroplasias en 3 grupos: eritroplasia homognea (presenta coloracin rojiza y son ms circunscritas y delimitadas), eritroplasia "moteada" (son sobreelevadas) y la eritroleucoplasia plana y lisa (alternan focos lesionales rojizos y blanquecinos). Al respecto, la eritroplasia es una lesin preneoplsica, que aparece como una mancha o placa eritematosa (roja), aislada, de superficie lisa y aterciopelada, cuyo desarrollo no responde a un trastorno sistmico con manifestacin bucal. Etiopatogenia Es desconocida ya que se carecen de estudios epidemiolgicos y evolutivos fehacientes acerca de la misma, aunque se plantea que en este tipo de lesiones la etiologa es multifactorial, en su mayora y dentro de estas se encuentran combinacin de factores predisponentes y causales exgenos y endgenos. Exgenos

El consumo de alcohol y de tabaco son hbitos que elevan el riesgo en las personas. Prtesis dentale mal ajustada, que provoca friccin sostenida sobre la mucosa comportndose como un irritante.

Endgenos

Predisposicin gentica. Enfermedades hepticas. Mal nutricin. Factores humorales. El virus del Herpes simple (HSV-1) tipo 1. Infecciones sistmicas como la sfilis.

La eritroplasia es asintomtica, pero por estar asociada al consumo de tabaco y ser, en muchas ocasiones, una de las condiciones iniciadoras en este vicio, puede presentar sntomas como ardenta y sequedad bucal, producidos por el abuso de este nocivo hbito[1]. Epidemiologia La misma no presenta una predileccin importante por uno de los sexos y se presenta ms frecuentemente en la sexta y sptima dcada de vida. Caractersticas clnicas

Lesin premaligna. Presenta un color rojo intenso, aterciopelada de bordes irregulares aunque bien definido. Se plantea tambin que es la contrapartida roja de la leucoplasia y debe tratarse estrictamente con el significado de su sentido clnico es decir simplemente una placa roja. Puede existir una zona focal de enrojecimiento sola o acompaada de zona leucoplsica, cuando se superponen placas blancas queratsicas, multifocales sobre una base eritematosa denominada leucoplasia moteada. Deforma general los cambios originados en el epitelio mucoso pueden estar

influenciados a la accin de la hoja del tabaco, y el calor causado durante su combustin o por las sustancias qumicas incluidas. Localizacin ms frecuente Esta afeccin tiende a situarse profundamente en las superficies epiteliales, en cualquier sitio de la mucosa oral, y posee bordes bien circunscritos o definidos, con una extensin que vara desde milmetros a varios centmetros. Las lesiones aparecen en ambos sexo, pero muestran mayor incidencia en los hombres y en las edades comprendidas entre 40 y 60 aos. La ms comn de estas lesiones es en labio inferior, borde lateral de la lengua, suelo de boca, el trgono retromolar de la enca inferior y la zona de transicin entre el borde posterior de la lengua y el suelo de la boca. Histologa Son histolgicamente carcinomas epidermoides invasivos, carcinomas in situ o displasia epiteliales en el momento de la biopsia de la lesin ya sea leve, grave o moderada, por tanto sus caractersticas histolgicas tambin coinciden con la de los mismos, con marcada diferenciacin celular desde menos a bien diferenciados. Dicha displasia epitelial se observa a travs de todo el grosor del epitelio sin que se presente invasin dentro del tejido conectivo subyacente, con una falta importante de paraqueratina y ortoqueratina superficial, cuando mucho y mas una capa muy delgada, que facilita al color rojo de la lesin. Diagnstico diferencial En la mucosa oral se pueden manifestar, como reas rojas inflamadas asociadas a infecciones focales, con relacin a estomatitis asociadas, al uso de prtesis desajustadas, infecciones por hongos y carcinomas insipientes entre otras lesiones. Por lo que se deben de terner en cuenta las siguientes afecciones [2]:

Candidiasis atrfica. Reacciones alrgicas. Quemadura qumica. Hemangioma capilar. Liquen atrfico. Sarcoma de Kaposi.

Tratamiento y evolucin

Pequeas lesiones eritematosas. Una vez diagnosticada la lesin, clnica e histolgicamente, el tratamiento es quirrgico bastante traumtico en muchos de los casos, para poder alargar la vida del pacientes. Como se ha dicho hasta ahora debido a los cambios epiteliales de estas lesiones, incurren en un riesgo mucho mayor de transformacin maligna que la leucoplasia, por lo que tienen gran tendencia a desarrollar con gran frecuencia carcinomas in situs.como la displasia epitelial Consideraciones La eritroplasia como lesin premaligna, aunque poco frecuente, tiene una elevada tasa de malignizacin. Dentro de los principales factores de riesgo se identifican los exgenos, como el hbito de fumar, la ingestin de bebidas alcohlicas, el consumo de alimentos calientes de forma asidua y el uso de prtesis mal ajustadas. Todos los autores revisados coinciden en la necesidad de un diagnstico certero y temprano de estas lesiones para evitar su malignizacin. Es una entidad que a pesar de haber sido muy estudiada, todava persisten campos en los que es necesario profundizar.

6.2.4. Candidiosis Oral

La candidiasis bucal es una infeccin mictica de la boca causada por un crecimiento excesivo de la levadura Candida albicans . Por lo general, la candidiasis bucal comienza en la lengua y dentro de las mejillas y se puede propagar al paladar, encas, amgdalas, y garganta. En casos severos, la infeccin se puede propagar a la laringe (caja de voz), tracto digestivo, sistema respiratorio, o piel. * Causas Muchos microorganismos viven en la boca, incluyendo cndida y bacterias. La candidiasis bucal ocurre cuando se afecta el equilibrio normal de estos

organismos. Esta situacin permite el crecimiento excesivo de candida (una forma de levadura). * Factores de riesgo Un factor de riesgo es aquello que incrementa su probabilidad de contraer una enfermedad o condicin. En este caso, sus factores de riesgo son:

Edad:

Bebs y nios que comienzan a caminar Ancianos

Sistema inmune debilitado a causa de:

VIH/SIDA Cncer o tratamientos mdicos para el cncer, como quimioterapia

Estrs Enfermedad prolongada Uso de antibiticos Uso de corticosteroides, orales o inhalados Diabetes Cambios hormonales, como embarazo o uso de pastillas de control natal Dentaduras postizas Condiciones que causan una boca seca Tabaquismo

* Sntomas Los sntomas de candidiasis oral ocurren en la boca. Los sntomas incluyen:

Porciones blancas y protuberantes Porciones enrojecidas, ligeramente protuberantes Secrecin con una apariencia similar a grumos (como queso cottage) Cubierta gruesa, color caf oscuro en la boca Boca seca

Fisuras o agrietamientos en la boca

Si la infeccin se propaga hacia abajo de su esfago, usted tambin puede experimentar:

Dificultad o dolor al deglutir Sensacin de algo "atorado" en su garganta

Si la candidiasis bucal se propaga sistmicamene, usted puede desarrollar fiebre. * Diagnstico El mdico le preguntar acerca de sus sntomas y antecedentes clnicos, y examinar su boca. Se puede tomar una muestra de clulas del rea afectada mediante un raspado y examinarse bajo un microscopio. * Tratamiento El objetivo del tratamiento es restablecer el equilibrio normal de bacterias y cndida en la boca. Los tratamientos pueden incluir: Medicamentos Antimicticos La candidiasis bucal se debe tratar con pastillas, comprimidos (pastillas que se disuelven en la boca), pldoras o enjuagues bucales, con los que se hacen buches y luego se tragan. Los medicamentos que son activos contra la cndida incluyen:

Nistatina Clotrimazol Miconazo Violeta de genciana (ocasionalmente)

Las madres en lactancia de bebs con candidiasis bucal pueden usar un medicamento antimictico tpico sobre sus pezones para reducir la infeccin del beb. Tratamiento de Condiciones Mdicas Subyacentes Las condiciones subyacentes que pueden contribuir a la candidiasis bucal se pueden identificar y tratar. Mala Higiene Oral Las prcticas de higiene oral que pueden ayudar en la curacin incluyen:

Enjuagar su boca con agua tibia salada Raspar suavemente las porciones con un cepillo dental

Si se le diagnostica candidiasis bucal, siga las indicaciones de su mdico. * Prevencin Existen algunas medidas preventivas que se pueden tomar para reducir su riesgo de candidiasis bucal.

La candidiasis bucal en adultos est asociada con el SIDA. Realcese una prueba de VIH y siga las pautas de prevencin recomendadas: utilizar condones y otras protecciones, y evitar el uso de agujas no esterilizadas. Si usted est en alto riesgo o es propenso a la candidiasis bucal, puede recibir medicamentos antimicticos como una medida preventiva. Si usted es propenso a candidiasis bucal, evite el uso excesivo de enjuagues bucales y aerosoles bucales. Estos pueden alterar el equilibrio normal de cndida y bacterias en su boca. Si su beb tiene tendencia a desarrollar candidiasis bucal y usa bibern, use tetinas desechables. Evite el uso innecesario de antibiticos. Si usted debe tomar antibiticos, considere comer yogurt o usar tabletas de acidophilus durante el tratamiento antibitico durante varias semanas a partir de entonces. Disminuya el consumo de azcar y de alimentos y bebidas que contengan levadura, como pan, vino y cerveza. Si usted usa un inhalador de cortisona, enjuague su boca minuciosamente despus de cada uso.

6.2.5. Candidiosis Pseudomembranosa aguda

Son manchas blancas que pueden aparecer a cualquier edad, desde lactantes hasta la tercera edad. Es ms frecuente en pacientes inmunodeprimidos, o sea enfermos neoplsicos, con sida, con enfermedades hematolgicas o enfermedades en las que haya un descenso de la inmunidad. Las manchas blancas pueden ser desde puntiformes a placas extensas, no dan clnica y se despegan si las traccionamos (diagnstico diferencial con la leucoplasia y liquen). Al despegarse queda una zona enrojecida en la mucosa.

Origen

El origen del cuadro es incierto, aunque parece deberse a la influencia de mltiples factores etiolgicos:

Traumatismos continuados ejercidos por la presin de la prtesis, tanto en el perodo de adaptacin como en la fase de inadaptacin. Infecciones por diferentes microorganismos. Alergia a los materiales de la prtesis. Diabetes mellitus. Falta de higiene. Epidemiologia

La candidiasis es una enfermedad cosmopolita muy frecuente y una de las micosis ms importantes y de mayor frecuencia en la cavidad bucal; afecta a ambos sexos y a cualquier edad, aunque son ms frecuentes en los extremos de la vida. Los hongos del gnero Candida son habitantes habituales en boca, sistema gastrointestinal, piel y vagina, por lo que se consideran agentes infecciosos endgenos especficos. Son poco virulentos, no son transmisibles y solo producen infeccin de la mucosa en presencia de una predisposicin local o general manifiesta o ambas, de ah que sean considerados hongos oportunistas.

Clasificacin

Formas agudas :Candidiasis Pseudomembranosa o Muguet, Candidiasis eritematosa. Formas crnicas: Eritematosas, Hiperplsicas

Lesiones asociadas a las candidas

Estomatitis protsica Queilitis angular Lengua romboidal media Sintomas

La sintomatologa asociada es variable y generalmente mnima, desde asintomtica hasta cuadros de disgeusia, ardor o quemazn de variada intensidad.*Moniliasis.*Muget.*Algodoncillo.

Caractersticas clnicas

Placas blancas de consistencia blanda: Se desprende mecnicamente y deja descubierta un rea eritematosa. Ubicacin en cualquier rea de la mucosa bucal en especial la lengua. Los sntomas son leves en casos ms graves hay dolor, ardor y disfaga. Diagnostico

El diagnstico de las candidiasis en la mayora de los casos es clnico, pero debemos realizar {{pruebas histopatolgicas]], cultivos y frotis para diagnosticar la enfermedad, ejemplo de ellos:

Desprendimiento clnico de las placas blancas. Examen directo con Hidrxido de Potasio: evidencia de pseudohifas y esporas. Cultivos. Diagnstico diferencial

Quemadura qumica: El tejido necrtico pierde translucidez y adquiere una apariencia blanca que tiende a desprenderse; empero, la presencia de dolor y una adecuado interrogatorio procurarn pruebas para el diagnstico de quemadura de la mucosa. Leucoplasia: Placa blanca no desprendible. Liquen Plano: Reticular: placas blancas en forma de est Tratamiento El tratamiento de las candidiasis puede ser tpico y sistmico.

El tpico se basa en aplicar frmacos antimicticos. Los ms usados son:NISTATINA (Mycostatin),MICONAZOL (Fungisdin). Son muy efectivos los enjuagues y geles de clorhexidina (dentfricos y geles). Los tratamientos sistmicos son a base de KETOCONAZOL y FLUCONAZOL (Diflucan). Antimicticos tpicos y/o sistmicos. Remisin en una a dos semanas. Cuadro clnico Esta enfermedad se puede manifestar de diferentes formas. As, cuando se inspecciona la mucosa bucal, los signos principales sern el eritema y los depsitos blanquecinos. A veces podemos encontrar fisuraciones o queilitis asociadas. Se considera forma aguda aquella lesin de corta duracin y que desaparece con tratamiento. Distinguen dentro de este grupo 2 formas, una pseudomembranosa (muguet) y una forma eritematosa (lengua dolorosa antibitica); como forma crnica las de larga evolucin. Formas en que se presentan Forma pseudomembranosa: Se conoce bajo el nombre de "muguet". Se denominan as unas lesiones que recuerdan las gotas de yogourt o leche coagulada. Aparece en nios o en adultos. La forma infantil puede ser por una contaminacin a travs del canal del parto, o por el uso del chupete o bibern poco limpios, asociado con la deficiencia de la flora. Si el contagio ha sido por el canal del parto, la enfermedad aparece aproximadamente a los 7 das. Clnicamente se manifiesta por la aparicin de unas manchas blancas en toda la boca, especialmente en surcos, mucosa yugal, lengua, paladar, amgdalas, etc., que se desprenden fcilmente al pasar una gasa, dejando en la zona en la que se asentaba una superficie enrojecida. Se acompaa de halitosis. Forma eritematosa: Tambin conocida como lengua dolorosa antibitica. Tras un tratamiento con antibiticos, el enfermo sufre una depapilacin de la mucosa lingual, acompaada de la imposibilidad de ingerir alimentos cidos, picantes y calientes; disfagia y prdida del espesor de la lengua. Esta forma es muy poco frecuente, y no es consecuencia de la eliminacin de las manchas de una forma pseudomembranosa, ya que los enfermos no refieren en ningn momento la presencia de los acmulos blanquecinos. Ambas formas curan con tratamiento especfico en varios das, si no son tratadas o no curan, darn origen a las formas crnicas.

Forma eritematosa: Sobre la mucosa bucal, especialmente sobre las mejillas y sobre el paladar, aparecen unas zonas enrojecidas, bien delimitadas, ligeramente dolorosas al contacto con los alimentos, que pueden acompaarse de formas

pseudomembranosas, por lo que pueden ser una forma evolutiva de las anteriores. En la lengua cursa con depapilacin en reas. Son muy frecuentes en pacientes con SIDA. Leucoplasia-candidiasis: Esta forma de presentacin es una de las que plantean mayores problemas diagnsticos. Aparece sobre todo como una formacin retrocomisural, generalmente de forma triangular de base anterior, bilateral, o en forma de parches o placas alargadas o radiadas. En este sentido, puede confundirse a la hora del diagnstico con el liquen plano. Son indoloras. Al palpar encontramos una consistencia dura similar a la de una leucoplasia. Puede sufrir ulceraciones en su superficie, por lo que hay que realizar el diagnstico diferencial con una lesin cancerosa. Forma nodular: Es la forma ms rara de presentacin y que comporta mayores problemas diagnsticos. Suele localizarse en la regin retrocomisural, sobre la que aparecen unas formaciones nodulares, endurecidas, que no alteran la coloracin de la mucosa y que, a veces, estn recubiertas de una capa queratsica adherida, dando la impresin que se est ante una lesin leucoplsica, de la que clnicamente es muy difcil de diferencia.

6.2.6. Candidiosis Atrfica Crnica

Con el aumento de la implantacin de prtesis dentales y del uso de los aparatos de ortodoncia por los jvenes, se ha convertido en una forma muy comn. Afecta ms a las mujeres que a los hombres. Clnica: Se suele observar un eritema y edema crnico de la mucosa palatina que est en contacto con la prtesis dental o aparato de ortodoncia, as como queilitis angular.

La Candidiasis es la infeccin de las membranas mucosas, de la piel o de los tejidos profundos principalmente por el hongo Candida albicans, y ocasionalmente por otras especies del gnero Candida. C. albicans es una levadura que normalmente se encuentra como saprfito de la piel, en la mucosa oral y vaginal, en el rea perianal y en la mucosa del tubo digestivo. Son raras las especies de hongos patgenas para el ser humano, pero las patologas que causan suelen representar la mayor parte de las consultas al dermatlogo. Cuando el hongo invade solamente la piel, el pelo o las uas se habla de micosis superficiales, de micosis profundas cuando la lesin se produce en el lugar de inoculacin y existe una respuesta granulomatosa de la piel y del tejido subcutneo, y de micosis sistmicas cuando la infeccin primaria se produce en la

mucosa o en rganos internos, generalmente en los pulmones, y posteriormente se produce afectacin de la piel.

6.2.7. Candidiosis Crnica Hiperplsica

Caracterizada por reas adherentes, firmes, sobreelevadas en la mucosa bucal o en la lengua, blancas o translcidas con un eritema alrededor. Suele ser muy resistente al tratamiento farmacolgico. Son raras las especies de hongos patgenas para el ser humano, pero las patologas que causan suelen representar la mayor parte de las consultas al dermatlogo.

6.2.8. Candidiosis Mucocutnea

El afta es una candidiasis localizada nicamente en la piel o las mucosas (mucocutnea). Por consiguiente, por lo general, solo tiene lugar un tratamiento limitado: Si su piel est afectada por micosis, las pomadas y ungentos son de gran ayuda; si son las mucosas las afectadas, se utilizarn enjuagues bucales. Para tratar una candidiasis vaginal, se utilizan supositorios vaginales. Se recomiendan, por ejemplo, los antifngicos niastina o anfotericina B. Puesto que ambos medios no acceden al riego sanguneo sino directamente al tracto digestivo tras su ingesta por la boca, en forma de zumo o comprimidos, tambin se utilizan para tratar un afta intestinal. Si no tolera la niastina, su mdico puede administrarle clotrimazol o miconazol como alternativa.

6.3. Pigmentacin Oral 6.3.1. Melanosis Fisiolgica

La melanina es un pigmento endgeno. Los ms importantes de este grupo en patologa morfolgica son: la melanina, la lipofucsina, dos derivados de la hemoglobina: la bilirrubina y el pigmento de la melanina, y los pigmentos frricos correspondientes genricamente a la hemosiderina Melanina La melanina (de mlas, negro) es un pigmento pardo negruzco, intracelular. Al microscopio de luz se presenta en forma de grnulos pequeos. El color vara del amarillo pardusco al caf o negro. Las funciones principales de la melanina en el hombre son dos: proteccin frente a radiaciones, particularmente la ultravioleta y el poder de captacin de radicales citotxicos. Adems, los melanoblastos participan en la induccin de la diferenciacin de ciertas clulas (neuronas

sensoriales y simpticas, clulas cromafines de la mdula adrenal, gla y clulas de Schwann). Los melanocitos se originan en la cresta neural, de la cual, en forma de melanoblastos migran a tres sitios: la piel (epidermis y bulbos pilosos), el ojo (coroides, iris y retina) y, unas pocas, a la aracnoides. Adems, claro est, a la zona de enca en boca. La melanina se produce en los melanosomas a partir de la tirosina. La reaccin crtica es la conversin de la tirosina en dopa (3,4-hidroxifenilalanina) por hidroxilacin catalizada por la tirosinasa. Esta reaccin es muy lenta en ausencia de esta enzima. El melanosoma pasa por diversos estados a lo largo de la cadena de reacciones que terminan en la melanina (melanosoma IV). Los melanocitos secretan los granlos de melanina, que son fagocitados por queratinocitos, que los degradan y redistribuyen. La melanina tambin es transferida a la dermis, donde es captada por macrfagos (melanofgos). El pigmento fusco tiene su origen en productos de desecho celular que se acumulan primero en autofagosomas; a stos se unen lisosomas constituyndose los autofagolisosomas, en los que se realiza la degradacin a productos que se vuelven a utilizar por la clula. Este es un proceso fisiolgico donde tericamente no debiera sobrar nada. Sin embargo, por circunstancias no del todo aclaradas, se produce una desviacin hacia la peroxidacin de lpidos con formacin de cidos grasos insaturados, que se acumulan como residuos en autotelolisomas o cuerpos residuales de mayor tamao, visibles al microscopio de luz como grnulos de lipofuscina. La sudanofilia se va perdiendo en estos grnulos a medida que los cidos grasos no saturados se van transformando. Este pigmento es autofluorescente amarillo caf.

6.3.2. Mcula Melantica Oral

La macula melanotica es una lesin solitaria, bien circunscrita, se le domina oral si esta aparece en la cavidad oral y labial se aparece en los labios. La macula melanotica es una lesin permanente generalmente asintomtica y sin tendencia a convertirse en una lesin maligna. Al estudio histolgico se observan un nmero normal de melanocitos con un incremento en la produccin de la melanina. Tambin aparecen otras causas de melanosis como lo es durante el uso de los anticonceptivos orales, durante el embarazo, enfermedad de Adisson. Se desconoce el mecanismo que determina que los melanocitos produzcan una mayor cantidad de melanina. Existen mculas melanticas reactivas que se han descrito despus de un traumatismo, de la exposicin a radiaciones,durante la toma de algunos medicamentos pero en la mayora de los casos no se conoce ningn factor desencadenante.

6.3.3. Nevos Pigentados

Un nevo melanoctico o pigmentado es un parche de piel de color oscuro y a menudo peludo. El nevo congnito est presente al nacer o aparece en el primer ao de vida.

Un nevo congnito gigante es ms pequeo en bebs y nios, pero, por lo regular, contina creciendo con el nio. Un nevo pigmentado gigante tiene ms de 8 pulgadas una vez que deja de crecer.

Causas
Se piensa que estas marcas son causadas por defectos o problemas que ocurren a medida que el beb crece en el tero. En algunas familias, los nevos en calzn de bao pueden ser hereditarios. La afeccin puede ocurrir con: Proliferacin de clulas de tejido graso (lipomas) Neurofibromatosis Otros nevos Espina bfida

Los nevos melanocticos o pigmentados y congnitos ms pequeos son comunes en los nios y no causan problemas la mayora de las veces. Los nevos ms grandes o gigantes son poco comunes.

Sntomas
Un nevo aparecer como un parche de piel oscura con cualquiera de lo siguiente: Color caf a negro azulado Cabello Bordes irregulares o desiguales reas satlites pequeas (posiblemente) Superficie cutnea lisa, irregular o de apariencia verrugosa

Con frecuencia, los nevos se encuentran en las partes superiores o inferiores de la espalda o el abdomen. Tambin pueden encontrarse en: Brazos Piernas Boca Membranas mucosas Palmas de las manos o plantas de los pies

Pruebas y exmenes
Usted debe hacerse examinar todos los lunares o marcas de nacimiento por parte de un mdico. Se puede necesitar una biopsia de piel para buscar clulas cancerosas. Igualmente, se podra llevar a cabo una resonancia magntica del cerebro si el nevo est sobre la columna. Un nevo gigante en la columna puede estar asociado con problemas cerebrales.

El mdico medir el rea de piel oscura cada ao y tomar imgenes para verificar si la mancha se est agrandando.

Tratamiento
Usted necesitar hacerse exmenes frecuentes para ver si hay cnceres en la piel. Cuando sea posible, se har ciruga para extirpar el nevo. Cuando sea necesario, se realizarn injertos de piel. Los nevos ms grandes posiblemente se tengan que extirpar en varias etapas. Tambin se pueden usar lseres y dermoabrasin para mejorar la apariencia. Estos tratamientos tal vez no eliminen todo el lunar, as que puede ser ms difcil para los mdicos detectar el cncer de piel (melanoma). Hable con el mdico acerca de las ventajas y desventajas de la ciruga en su caso. El tratamiento puede ayudar si el lunar causa problemas emocionales debido a su apariencia.

Expectativas (pronstico)
El cncer de piel se puede desarrollar en 1 de cada 6 personas con nevos grandes o gigantes. El riesgo de cncer es ms alto para los nevos localizados en la espalda o el abdomen.

6.3.4. Melanoma
El melanoma es el tipo ms serio de cncer de piel. Con frecuencia el primer signo de un melanoma es un cambio de tamao, forma, color o textura de un lunar. La mayora de los melanomas tienen un rea negra o negra azulada. El melanoma tambin puede aparecer como un lunar nuevo. Puede ser negro, anormal o "de aspecto desagradable." Pensar en el "ABCDE" puede ayudarlo a recordar lo que debe vigilar: Asimetra: el contorno de una mitad no es igual al otro Bordes: los bordes son desiguales, borrosos o irregulares Color: el color es disparejo y puede incluir tonalidades negras, cafs y canela Dimetro: hay cambios en el tamao, generalmente se vuelven ms grandes. Evolucin: cualquier cambio en el lunar en las ltimas semanas o meses

La ciruga es el primer tratamiento para todos los diferentes estadios del melanoma. Otros tratamientos incluyen quimioterapia y radiacin, terapia biolgica y localizada. La terapia biolgica aumenta la propia capacidad del cuerpo para combatir el cncer. La terapia localizada usa sustancias que atacan clulas cancergenas sin daar clulas sanas. Melanoma es el nombre genrico de los tumores melnicos o pigmentados (mlas ( gr.) "negro" + -o-ma 1 (- gr.) "tumor") o una grave variedad de cncer de piel, causante de la mayora de las muertes relacionadas con el cncer de piel. Se trata de un tumor generalmente cutneo, pero tambin del intestino y el ojo (melanoma uveal) y altamente invasivo por su capacidad de generar metstasis. A pesar de varios aos de investigaciones extensivas, el
1 2

nico tratamiento efectivo es la reseccin quirrgica del tumor primario antes de que logre un grosor mayor de 1 mm. Cerca de 160.000 casos nuevos de melanoma se diagnostican cada ao alrededor del mundo y 3 resulta ms frecuente en hombres y personas deraza blanca que habitan regiones con climas 4 soleados. De acuerdo con el reporte de la Organizacin Mundial de la Salud, ocurren cerca de 5 48.000 muertes relacionados con el melanoma cada ao. Se estima que el melanoma maligno 6 produce un 75% de las muertes asociadas al cncer de piel. Por lo general, el riesgo de un individuo de contraer un melanoma depende de dos grupos de factores: intrnsecos y ambientales. Los factores intrnsecos incluyen la historia familiar y el genotipo heredado, mientras que el factor ambiental ms relevante es la exposicin a la luz solar.

6.3.5. Tatuaje por Amalgama

Los tatuajes por amalgama ocurren cuando pequeas partculas de amalgama, compuesta principalmente por plata y mercurio, se implantan en los tejidos blandos orales. Se consideran la causa ms frecuente de pigmentacin exgena localizada en la mucosa oral y oscila entre 0,4 y 8% de los casos, segn diferentes publicaciones. Estudio clnico -Son asintomticos y benignos. -A menudo muestran una decoloracin marrn griscesa o un color negro azulado ms oscuro. - Se sita en reas de enca libre, fondo del vestbulo, paladar y piso de boca. -Son pequeas mculas circunscritas, de bordes difusos. -El tamao puede varias entre 0.01 a 1.50 cm pero la mayora de las lesiones son menores a 0.40 cm. Estudio radiogrfico Es recomendable para confirmar la presencia de partculas metlicas, sin embargo cuando el tamao de las mismas es muy pequeo o est difusamente distribuido, no se pueden visualizar por este mtodo, por lo que la ausencia de hallazgos radiolgicos no excluye el diagnstico. Estudio histolgico

La histopatologa revela desde grnulos irregulares hasta fragmentos slidos entre las fibras de colgeno y perivascular. Tambin clulas gigantes multinucleadas las cuales fagocitan las partculas de amalgama e infiltrados. Por lo general, los tatuajes de amalgama se forman durante procedimientos dentales, se puede disminuir el riesgo utilizando diques de proteccin en la boca durante los procedimientos. La importancia de conocerlas y diagnosticarlas es que se podrn diferenciar de otros procesos pigmentados de la mucosa oral, tales como: melanoma maligno, nevus melanocticos pigmentados, mculas melanticas, melanoacantoma, sarcoma.

6.3.5. TATUAJE POR AMALGAMA Los tatuajes por amalgama ocurren cuando pequeas partculas de amalgama, compuesta principalmente por plata y mercurio, se implantan en los tejidos blandos orales. Se consideran la causa ms frecuente de pigmentacin exgena localizada en la mucosa oral y oscila entre 0,4 y 8% de los casos, segn diferentes publicaciones. Estudio clnico -Son asintomticos y benignos. -A menudo muestran una decoloracin marrn griscesa o un color negro azulado ms oscuro. - Se sita en reas de enca libre, fondo del vestbulo, paladar y piso de boca. -Son pequeas mculas circunscritas, de bordes difusos. -El tamao puede varias entre 0.01 a 1.50 cm pero la mayora de las lesiones son menores a 0.40 cm. Estudio radiogrfico Es recomendable para confirmar la presencia de partculas metlicas, sin embargo cuando el tamao de las mismas es muy pequeo o est difusamente distribuido, no se pueden visualizar por este mtodo, por lo que la ausencia de hallazgos radiolgicos no excluye el diagnstico. Estudio histolgico

La histopatologa revela desde grnulos irregulares hasta fragmentos slidos entre las fibras de colgeno y perivascular. Tambin clulas gigantes multinucleadas las cuales fagocitan las partculas de amalgama e infiltrados. Por lo general, los tatuajes de amalgama se forman durante procedimientos dentales, se puede disminuir el riesgo utilizando diques de proteccin en la boca durante los procedimientos. La importancia de conocerlas y diagnosticarlas es que se podrn diferenciar de otros procesos pigmentados de la mucosa oral, tales como: melanoma maligno, nevus melanocticos pigmentados, mculas melanticas, melanoacantoma, sarcoma

6.3.6. SNDROME DE PEUTZ-JEGHERS Es un trastorno a menudo transmitido de padres a hijos (hereditario) en el cual la persona desarrolla plipos intestinales y est en riesgo significativamente mayor de desarrollar ciertos cnceres. Causas No se conoce la forma como muchas personas resultan afectadas por el sndrome de Peutz-Jeghers (SPJ). Sin embargo, los Institutos Nacionales de la Salud (National Institutes of Health ) estiman que afecta alrededor de 1 de cada 25,000 a 300,000 nacimientos. Existen dos tipos de SPJ:

SPJ familiar que se debe a una mutacin en un gen llamado STK11. El defecto gentico se transmite de padres a hijos (hereditario) como un rasgo autosmico dominante. Eso significa que si uno de los padres tiene este tipo de SPJ, uno tiene una probabilidad de 50-50 de heredar el gen malo y padecer la enfermedad. SPJ espordico que no se transmite de padres a hijos y parece no tener relacin con la mutacin en el gen STK11.

Sntomas

Manchas pigmentadas de color marrn o azul grisceo en los labios, las encas, el revestimiento interior de la boca y la piel Dedos de manos y pies en palillo de tambor Clicos en el rea abdominal Pecas oscuras en y alrededor de los labios de un recin nacido Sangre en las (ocasionalmente) Vmitos heces que se puede observar a simple vista

Pruebas y exmenes Los plipos se desarrollan principalmente en el intestino delgado, pero tambin en el colon. Una colonoscopia mostrar los plipos en este ltimo. El intestino delgado se evala ya sea con una radiografa con bario (trnsito del intestino delgado) o una pequea cmara que uno se traga y toma luego mltiples imgenes a medida que viaja a travs del intestino delgado (endoscopia por cpsula). Los exmenes adicionales pueden mostrar:

Intususcepcin (parte del intestino que se introduce en s mismo) Tumores benignos en el odo (exostosis)

Los exmenes de laboratorio pueden abarcar:

Conteo sanguneo completo que puede revelar la presencia de anemia Pruebas genticas Guayacol en heces Capacidad total de fijacin del hierro (CTFH)

Tratamiento Es posible que se requiera ciruga para extirpar los plipos que causan problemas prolongados. Los suplementos del hierro ayudan a contrarrestar la prdida de sangre. Las personas que padecen esta afeccin deben ser monitoreadas por un mdico y examinadas peridicamente en busca de cambios cancerosos en los plipos. Pronstico

Puede haber un riesgo significativo de que estos plipos se vuelvan cancerosos. Algunos estudios vinculan este sndrome con los cnceres del tubo digestivo, el pulmn, las mamas, el tero y los ovarios Posibles complicaciones

Intususcepcin (parte del intestino se introduce en s mismo) Plipos que llevan a cncer Quistes ovricos Tumores de los cordones sexuales

Cundo contactar a un profesional mdico Solicite una cita con el mdico si usted o su beb presentan sntomas de esta afeccin. El dolor abdominal severo puede ser un signo de una situacin de emergencia como la intususcepcin. Prevencin Se recomienda la asesora gentica si usted est planeando tener hijos y tiene un antecedente familiar de esta afeccin. Nombres alternativos SPJ

6.3.7. NEUROFIBROMATOSIS Las neurofibromatosis son trastornos genticos del sistema nervioso que afectan principalmente al desarrollo y crecimiento de los tejidos de lasclulas neurales (nerviosas). Estos trastornos ocasionan tumores que crecen en los nervios y producen otras anormalidades tales como cambios en la piel y deformidades en los huesos. Las

neurofibromatosis ocurren en ambos sexos, en todas las razas y grupos tnicos. Se transmiten a la descendencia de formaautosmica dominante. Los cientficos han clasificado los trastornos como neurofibromatosis tipo 1 (NF1) y neurofibromatosis tipo 2 (NF2) cada una con una alteracin en un cromosoma diferente (171 y 222 respectivamente). Existen otros tipos o variantes de neurofibromatosis, pero stas no han sido definidas an. La Neurofibromatosis 1 o Enfermedad de Von Recklinghausen, fue descrita por vez primera en el 1882 por Friedrich Daniel Von Recklinghausen, un patlogo alemn. Desde entonces, est claro no tan slo que las neurofibromatosis son una de las enfermedades genticas ms comunes, sino tambin que hay diversas expresiones diferentes de la enfermedad. La forma descrita por Von Recklinghausen es, con diferencia, la ms comn, llegando aproximadamente al 85% de los casos. La neurofibromatosis tipo 1 (NF1) es el tipo ms comn de neurofibromatosis que ocurre aproximadamente en 1 de cada 4.000 personas en losEstados Unidos. Aunque muchas personas afectadas heredan este trastorno, entre el 30 y el 50 por ciento de los nuevos casos surgen espontneamente mediante mutacin (cambios) en los genes de una persona. Una vez que ha ocurrido este cambio, el gen mutante puede pasarse a generaciones sucesivas. Con anterioridad, la NF1 se conoca como neurofibromatosis perifrica, (o neurofibromatosis de von Recklinghausen) debido a que algunos de los sntomas, tales como manchas en la piel y tumores, parecan estar limitados a los nervios exteriores o al sistema nervioso perifrico de la persona afectada. Este nombre ya no es tcnicamente exacto debido a que ahora se sabe que en la NF1 ocurren tumores del sistema nervioso central. Es una alteracin gentica que provoca en los afectados, crecimiento descontrolado de tumores en casi todo el organismo, de una forma irregular. Este crecimiento est provocado por la falta de un "supresor" de crecimiento tumoral. Son tpicas las manchas "caf con leche" (en la piel), ndulos de Lisch (en el ojo), displasias (en los huesos largos), Schwanomas (en los nervios), Cataratas, etc. Existen 2 tipos de (NF): - NF 1 enfermedad de von Recklinghausen Neurofibromatosis perifrica. Que se caracteriza por la aparicin de manchas "caf con leche" y afectacin en el sistema nervioso perifrico (Gliomas pticos), si bien con el paso del tiempo pueden afectarse todos los tejidos y en otros casos la afectacin es mnima. - NF 2 Neurofibromatosis central, donde predominan los tumores en nervios craneales (nervios auditivos (VIII par), gliomas, meningiomas, etc.) Etiologa

En la NF 1 la mutacin es en el cromosoma 17, mientras que en la NF 2 la mutacin se da en el cromosoma 22. La herencia es autosmica dominante, lo que quiere decir que con tener un gen alterado de alguno de los padres aparecer la enfermedad; asimismo, existe un riesgo del 50% de transmitir la enfermedad a cada uno de los hijos. Hasta el momento se han descrito ms de 150 variaciones en la mutacin del gen. Existe tambin la mutacin espontnea "de novo" donde los padres no tienen ninguna alteracin cromosmica, se conocen casos de mutaciones "de novo" en varios hijos por lo que se habla de mutaciones en clulas germinales. En el momento actual se considera que el 50% de los casos diagnosticados de NF son de mutacin espontnea. Epidemiologa La incidencia de NF es:

NF1: 1 de cada 3000 nacidos,3 lo que indica una alta incidencia dentro de las enfermedades hereditarias. NF2: 1 de cada 25000 nacidos (segn estudio realizado en poblacin de Inglaterra4 )

Cuadro clnico

Beyonc junto a Reggie Bibbs un hombre con neurofibromatosis Los primeros sntomas pueden aparecer en la infancia como las manchas "caf con leche" o pecas en la axila, neurofibromas subcutneos y el crecimiento de las lesiones tiene distintas evoluciones, no se conoce exactamente por qu unos desarrollan la enfermedad muy pronto y otras personas no, incluso en el seno de la misma familia, el desarrollo tiene una velocidad de crecimiento totalmente distinta y los primeros sntomas pueden aparecer a los 40 50 aos o incluso ms. Se dan familias con hijos poco afectados y padres con gran afectacin y al contrario, padre solo con manchas y los hijos con mayor afectacin. Tambin se dan casos de familias con gliomas que se reabsorben con el paso del tiempo y lo

llamativo es que le ocurre lo mismo al hijo. Es importante saber que en la adolescencia y en los embarazos las lesiones sufren cambios importantes en cuanto a tamao y cantidad. Diagnstico Neurofibromatosis I Para diagnosticar un paciente afectado con esta enfermedad desde el punto de vista clnico debe cumplir unos criterios diagnsticos y est estipulado que deben cumplir DOS o ms de los que se detallan a continuacin:

Seis o ms manchas "caf con leche" mayores de 5 mm de dimetro en personas antes de la pubertad y ms de 15 mm si se miden despus de la pubertad. Dos ms neurofibromas de cualquier tipo. Pecas en las axilas y/o en ingles. Gliomas en vas pticas. Dos ms ndulos de Lisch (hamartomas benignos del iris). Una lesin sea caracterstica (como la escoliosis). Pariente de primer grado afectado de NF 1 (padre o hermano)

Neurofibromatosis II

Tumor bilateral del VIII par craneal (N. Vestibulococlear) Uno de los padres, un hermano o un hijo con NF-2 y un tumor del acstico unilateral. Uno de los padres, un hermano o un hijo con NF 2 y dos de las condiciones siguientes:

Glioma. Meningioma. Neurofibroma o Schwanoma. Catarata en edad precoz.

6.3.8. ENFERMEDAD DE ADDISON La enfermedad de Addison es una deficiencia hormonal causada por dao a la glndula adrenal lo que ocasiona una hipofuncin o insuficiencia corticosuprarrenal primaria. La descripcin original por Addison de esta enfermedad es: languidez y debilidad general, actividad hipocintica del corazn, irritabilidad gstrica y un cambio peculiar de la coloracin de la piel. Epidemiologa La enfermedad de Addison es muy rara, apareciendo a cualquier edad y afectando ms a mujeres que a hombres en relacin de 3 a 1. La insuficiencia suprarrenal secundaria es mucho ms frecuente debido al uso de corticoides y a su supresin brusca. Tiene una incidencia de <1 por cada 100.000 habitantes, con una prevalencia de 4-6 por cada 100.000 personas.4 Etiologa y patogenia

Destruccin anatmica de la glndula suprarrenal: para que aparezca la Enfermedad de Addison debe destruirse ms del 50% de las glndulas suprarrenales de forma bilateral. Entre las causas de destruccin de las suprarrenales destaca: ser infecciones granulomatosas

1. Infecciones: suelen crnicas tuberculosa, mictica o viral.5

1. Tuberculosis: en las primeras series de pacientes que relataban la insuficiencia suprarrenal, la tuberculosis era la causa del 70 al 90% de los casos.6 A partir de la dcada de1980, la tuberculosis con afectacin suprarrenal ocurre principalmente en pacientes con sida. 2. SIDA: siempre hay que sospechar una insuficiencia suprarrenal. El citomegalovirus afecta habitualmente a las suprarrenales, produciedo la adrenalitis necrotizante por citomegalovirus. Tambin hay afectacin suprarrenal por el Mycobacterium avium-

intracellulare, Cryptococcus, Sarcoma Kaposi, histoplasmosis, coccidiodomicosis.

de

3. Sndrome de Waterhouse-Friderichsen: se describe como un shock fulminante debido a la destruccin aguda de las glndulas suprarrenales.7 Ocurre sobre todo en nios pequeos afectados de meningitis meningoccica. En realidad la Enfermedad de Addison es una insuficiencia suprarrenal crnica. 2. Atrofia Idioptica: son de causa desconocida y a partir de la dcada de 1970 es la causa ms frecuente, siendo un mecanismo probablemente autoinmunitario. 1. Mecanismo autoinmunitario: la mitad de los pacientes tienen anticuerpos circulantes contra las glndulas suprarrenales, concretamente contra la P450. Entre las causas autoinmunitarias encontramos al Sndrome autoinmunitario poliglandular de tipo II: caracterizado por presentar dos o ms manifestaciones endocrinas autoinmunitarias en una misma persona como: tiroiditis linfocitaria crnica, insuficiencia ovrica prematura, diabetes mellitus tipo I, hipotiroidismo o hipertiroidismo, anemia perniciosa, vitligo, alopecia,esprue no tropical, y miastenia gravis por produccin de autoanticuerpos. Dentro de las familias se observan muchas generaciones que estn afectadas por una o ms de las enfermedades citadas. Se debe a un gen mutante situado en el cromosoma 6, y se asocia a los alelos B8 y DR3 del HLA. Suele manifestarse en la edad adulta. El Sndrome autoinmunitario poliglandular de tipo I se caracteriza por la combinacin de insuficiencia paratiroidea y suprarrenal y moniliasis mucocutnea crnica. Tambin puede aparecer anemia perniciosa, hepatitis crnica activa, alopecia, hipotiroidismo primario e insuficiecia gonadal prematura. Este sndrome se hereda de forma autosmica recesiva, y no est asociado al HLA. Al contrario que el sndrome tipo II, este sndrome aparece en la niez. Se desconoce los mecanismos por los que interacta la predisposicin gentica y la autoinmunidad en estos procesos. Aunque la mayora de los autoanticuerpos suprarrenales producen destruccin de las glndulas, algunos ocasionan insuficiencia suprarrenal al provocar bloqueo de la unin de la ACTH a sus receptores por autoanticuerpos. Otro proceso es la insuficiencia suprarrenal familiar autosmico recesivo que produce una falta de reactividad a la ACTH secundaria a mutaciones del receptor de la ACTH.

2. Adrenoleucodistrofia: produce una desmielinizacin intensa y la muerte prematura en nios, y la adrenomieloneuropata se asocia a una neuropata mixta, motora y sensorial, con parapleja espstica en los adultos. Ambos procesos cursan con niveles circulantes elevados de cidos grasos de cadenas muy largas que provocan insuficiencia suprarrenal. 3. Hemorragias bilaterales de las suprarrenales: ocurren sobre todo en pacientes tratados con anticoagulantes, en los que tienen anticoagulantes circulantes y en los estados de hipercoagulabilidad, como ocurre en el sndrome antifosfolpido. 4. Invasin de las suprarrenales: ocurre en las metstasis tumoral, sobre todo en el cncer de pulmn, en la amiloidosis y sarcoidosis. 5. Extirpacin quirrgica 6. Fallo metablico de la produccin hormonal 1. Hiperplasia suprarrenal congnita 2. Inhibidores enzimticos: la metirapona, ketoconazol, aminoglutetimida, rifampicina, fenitona y opiceos, pueden causar o potenciar una insuficiencia suprarrenal. 3. Agentes citotxicos: mitotano. Sintomatologa y signos clnicos La insuficiencia corticosuprarrenal por destruccin lenta de las glndulas suprarrenales tiene un comienzo insidioso, donde la identidad de la enfermedad en las primeras fases es muy difcil, siendo fcil de diagnsticar en los casos avanzados. Se caracteriza por:

Astenia o debilidad: aparece casi constantemente en la Enfermedad de Addison en el 99% de los casos. Al principio puede ser espordica y ms frecuente en momentos de estrs, pero a medida que la funcin suprarrenal se deteriora, el paciente est continuamente fatigado y necesita reposo en cama. Hiperpigmentacin cutnea y de mucosas: ocurre en el 98% de los casos. Normalmente aparece como un oscurecimiento difuso de color moreno, pardo o bronceado en ciertas regiones como los codos o los surcos de las manos, y en las zonas que estn normalmente pigmentadas como las aureolas mamarias. En las mucosas pueden aparecer placas de color negro

azulado en el 82% de los casos. Algunos pacientes presentan eflides oscuras y a veces paradjicamente reas irregulares de vitligo (9% de los casos). Esta hiperpigmentacin persiste tras la exposicin solar. Se debe a que en el proceso de sntesis de la ACTH se debe sintetizar previamente proopiomelanocortina (POMC). Pptido que, adems de dar lugar a la ACTH, tambin dar -MSH, hormona estimulante de la sntesis de melanina.

Prdida de peso o adelgazamiento: ocurre en el 97% de los casos, debido a la anorexia y alteracin de la funcin gastrointestinal. Alteracin de la funcin gastrointestinal: la anorexia, las nuseas y los vmitos aparecen en el 90% de los casos y a veces es la primera manifestacin de la enfermedad. En ocasiones (34% de los casos) puede aparecer un dolor abdominal impreciso, tan intenso que puede confundirse con un abdomen agudo. La diarrea ocurre en el 20% de los casos y el estreimiento en el 19%. Hipotensin arterial: descrita como menor de 110/70, ocurre en el 87% de los casos y se acenta la postura hasta ser menor de 80/50 o menos. El sncope puede ocurrir en el 16% de los casos. Trastornos perceptivos: existe refuerzo de las percepciones sensoriales gustativas, olfatorias y auditivas reversibles con el tratamiento. Tambin puede aparecer cambios en la personalidad como inquietud e irritabilidad excesiva. Prdida de vello: en la mujer puede haber prdida de vello axilar y pubiano por ausencia de andrgenos suprarrenales. Hipertermia: la glndula del hipotlamo no controla la homeostasis del cuerpo por ausencia de secrecin de corticoides

En algunos casos la enfermedad de Addison comienza con sntomas psiquitricos, pero esta presentacin no es tan frecuente como en los cuadros tiroideos y el sndrome de Cushing. En la mayora de los casos las alteraciones mentales suelen aparecer en forma de cambios de conducta y de personalidad.8 Por este motivo es fcil el diagnstico errneo de trastorno de la personalidad y trastorno somatomorfo de caractersticas hipocondracas. Los sntomas psicolgicos de aislamiento, apata, fatiga, trastorno del estado de nimo, afectacin de la memoria y pobreza global del pensamiento tambin suelen ser de inicio precoz, por lo que se puede confundir la enfermedad de Addison con una demencia o con una depresin. En la crisis suprarrenal aguda puede desarrollarse un sndrome cerebral con psicosis (alucinaciones) y delirium.8

Diagnstico

Datos necesarios de laboratorio

1. Hiponatremia: los niveles sricos bajos de sodio se debe a su prdida por la orina por dficit de aldosterona y al desplazamiento del sodio hacia el compartimento intracelular. Esta prdida de sodio extravascular reduce el volumen plasmtico y acenta la hipotensin. 2. Hiperkalemia: aumento de los niveles sricos de potasio. Se debe a los efectos combinados del dficit de aldosterona, la reduccin del filtrado glomerular y la acidosis. 3. Hipocortisolemia: los niveles de cortisol y aldosterona son bajos y no aumentan con la administracin de ACTH. 4. Hipercalcemia: aumento de los niveles sricos de calcio. Ocurre en un 1020% de los pacientes de causa desconocida. 5. Cambios electrocardiogrficos: suelen ser inespecficos, aunque con lentificacin generalizada del trazado. 6. Hemograma: puede haber anemia normoctica, eosinofilia moderada. linfocitosis relativa y

7. Prueba de estimulacin de ACTH: prueba principal que confirma el diagnstico de insuficiencia suprarrenal, al evaluar la capacidad de las suprarrenales para producir esteroides, que suelen estar ausentes o disminuidos tanto en sangre como en orina tras la estimulacin de ACTH. 8. Determinacin de la ACTH: en la insuficiencia suprarrenal primaria o Enfermedad de Addison, la ACTH y sus pptidos afines, estn elevados en plasma ante la prdida del mecanismo de retroalimentacin del eje hipotlamo-hipfisario-suprarrenal. 9. hipertermia: la hormona del hipotlamo no controla la homeostasis Tratamiento El tratamiento de la insuficiencia suprarrenal es el tratamiento hormonal sustitutivo basado en el cortisol o hidrocortisona (glucocorticoide) y fludrocortisona (mineralcorticoide).

Dosis de hidrocortisona: la dosis en los adultos es entre 20 a 30 mg al da.

Dosis de fludrocortisona: De 0,05 a 0,1 mg por va oral a da, junto con un aumento de la ingesta de sal diaria de 3 a 4 g Forma de administracin: el corticoide se debe administrar en las comidas, tomando dos tercios de la dosis por la maana y un tercio al finalizar la tarde. Monitorizacin del efecto de la medicacin: se debe conocer los niveles de sodio, potasio, urea y creatinina en sangre, junto con la toma de presin arterial que no se debe modificar en el cambio postural, adems de la mejora de todos los sntomas y control del peso corporal. Consideraciones especiales: todos los pacientes con insuficiencia suprarrenal crnica deben llevar una tarjeta identificativa que alerte al personal mdico ante un ingreso hospitalario o atencin mdica urgente, debido a que en situaciones de estrs, como ejercicio, fiebre, intervencin quirrgica, debe duplicarse o triplicarse la dosis de corticoides, y si no es posible administrarla por va oral, debera ser por va intravenosa a una dosis de 10 mg/h 250-300 mg/da, para ir disminuyendo de un 20-30% de la dosis diariamente, cuando la situacin estresante ceda. A partir de 100 mg/da de hidrocortisona, no es preciso administrar fludrocortisona. Efectos secundarios: el principal es la gastritis por exceso de acidez gstrica y trastornos de la mucosa del estmago, que se soluciona con anticidos. Si apareciera insomnio, irritabilidad o excitacin mental al comienzo del tratamiento habra que disminuir la dosis.

7.1. LCERA TRAUMTICA

GENERALIDADES La ulcera es la prdida del epitelio y puede ser causada por diferentes factores etiolgicos (agentes fsicos, qumicos y mecnicos); su apariencia clnica es muy parecida entre ellos; sin embargo, su causa puede ocasionar manifestaciones reactivas, neoplsicas o bucales de enfermedad dermatolgica o sistmicas y en algunos casos, ellos pueden ser el inicio de las manifestaciones clnicas bucales. El diagnstico es importante no slo para el paciente, sino tambin para el clnico. Las ulceras infecciosas son potencialmente transmisibles al personal odontolgico y deben tratarse con precaucin. ULCERA TRAUMATICA Etiologa Son producidas por agentes mecnicos como mordiscos, cepillados de diente, comidas crujientes, bordes de filosos dientes, bordes defectuosos de dentaduras, injurias por iatrogena durante los procedimientos dentales y lesiones causadas por el mismo paciente asociadas a trastornos psicolgicos son denominados lesiones facticias. Caractersticas Clnicas - Son de superficie ulcerativa con halo eritematoso - La superficie esta cubierta por una pseudo membrana blanca amarillenta - Alcanzan tamaos de milmetros hasta centmetros de dimetro - Se localizan principalmente en lengua, labios, mucosa vestibular, paladar duro y blando, carrillos y encas - Son usualmente dolorosas - Pueden durar hasta 2 semanas aproximadamente - Presentan antecedentes de episodios traumticos Diagnstico - Anamnesis (Historia Clnica) - Identificar y eliminar el factor traumtico

- Biopsia y respectivo estudio histopatolgico para confirmar diagnstico Diagnstico Diferenciales - Ulcera Aftosa Recurrente - Ulcera Tuberculosa - Ulceras por infeccin de Herpes Simple - Herpangina - Histoplasmosis Tratamiento Corticoesteroides, Analgsicos, Antinflamatorios, Eliminacin de factores etiolgicos, Antibiticos

Ulcera Aftosa Recurrente Menor GINGIVOESTOMATITIS HERPETICA PRIMARIA Etiologa Son producidas por el Virus Herpes Simple (tipo I) se presenta en individuos que no han tenido contacto con el virus y no presentan anticuerpos circulantes. Se produce el contagio por contacto directo a travs de la saliva contaminada. Caractersticas Clnicas - Mltiples vesculas que se rompen rpidamente para formar superficie ulcerosas - Son ulceras pequeas que aumentan de tamao - Aparecen en cualquier parte de la mucosa bucal (labios, lengua, paladar, carrillos y encas) - La enca adherida y marginal aumenta de tamao y se torna eritematosa con sangramiento espontneo

- Afecta la zona peribucal - Afecta principalmente a nios - Cursa con linfoadenopatas dolorosa y precede a las lesiones bucales - Presenta fiebre de 38C, dificultad para comer y tragar alimentos - Malestar general, irritabilidad del humor del paciente - Dura entre 7 y 14 das aproximadamente Diagnstico - Anamnesis (Historia Clnica) - Citologa para evidenciar la presencia de partculas virales Diagnostico Diferencial - Ulcera Aftosa Recurrente - Ulcera Traumtica - Herpangina - Estomatitis Estreptococcica - Herpes Intraoral Recurrente - Herpes Zoster - Eritema Multiforme Tratamiento Antivirales, Analgsicos, Antipirticos, Antinflamatorios, Antialrgicos, Antibiticos por infeccin secundaria Consideraciones importantes de la infeccin - Pueden sufrir en la mayora de los pacientes la enfermedad con curso asintomtico

- Luego de la infeccin primaria el Virus del Herpes Simple se mantiene latente en el Ganglio de passer del Nervio Trigmino y es reactivado por factores predisponentes (sol, estrs, fro, trastornos gastrointestinales, menstruacin, etc.) - Las lesiones herpticas son altamente infecciosas y contagiosas que son de riesgo para los profesionales de la salud bucal - Las personas inmunosuprimidas son de alto riesgo infeccioso para contraer el Virus de Herpes Simple

7.2. LCERA RECURRENTE Un afta (del griego antiguo , aphtai, "quemaduras") es una lcera superficial, pequea, redondeada, blanquecina y con borde rojo bien delimitado; de origen desconocido, que aparece durante el curso de ciertas enfermedades. Suele ser recurrente. Se forma en la mucosa de la boca o de otras partes del tubo digestivo, o en la mucosa genital; como la presentacin ms habitual es la orofarngea, se usa con frecuencia en un sentido ms restringido, referido tan solo al afta bucal. El afta bucal u oral o estomatitis aftosa o lcera bucal es una lesin o erosin mucosa, como una pequea herida o llaga, que se localiza generalmente en la mucosa oral de bordes planos y regulares y rodeada de una zona de eritema. Epidemiologa Las aftas son una de las lesiones ms frecuentes de la cavidad bucal con una prevalencia entre el 5 y 80% de la poblacin.4 Se presenta con gran frecuencia entre nios y adolescentes, especialmente entre los 10 y 19 aos de edad. Etiologa Frecuentemente las inflamaciones agudas causadas por afta son atribuidas a alergias a las nueces, chocolates y a irritantes como los ctricos,caf y patatas aunque la abstinencia de estos elementos no siempre

previene las recurrencias. Tambin se ha demostrado el papel contribuyente que desempea la tensin nerviosa y la malnutricin (en sus diferentes tipos) para que el afta se desarrolle. Las lceras aftosas pueden estar asociadas con padecimientos inflamatorios del intestino, la Enfermedad de Behet, mononucleosis infecciosa y fiebre de duracin prolongada. El diagnstico se establece rara vez con claridad y se basa en antecedentes de recurrencia, la inspeccin de la lcera y en la posibilidad de descartar enfermedades similares, pero ms fcilmente identificables. Clasificacin Por las manifestaciones clnicas, se establecen tres tipos de aftas: menores o leves, mayores o graves y ulceraciones herpetiformes recidivantes o estomatitis aftosa recidivante.

Cuadro clnico Afta Bucal cercana a las amgdalas La estomatitis aftosa se presenta con una o ms lesiones recubiertas de una capa amarillenta sobre una base roja, las cuales tienden a recurrir. No suele acompaarse con fiebre aunque a menudo son dolorosas. Por lo general comienzan con una sensacin de ardor en el sitio de la futura lcera. Al cabo de varios das progresan a una tumefaccin que se vuelve ulcerosa. El rea de color gris, blanca o amarillenta se debe a la formacin de fibrina, una protena asociada con la coagulacin de la sangre. Diagnstico diferencial Se puede confundir con el herpes simple, causado por el virus herpes hominis, pero no tienen relacin. Los herpes orales presentan ampollas pequeas y dolorosas principalmente en los labios y son contagiosas, sin embargo las aftas bucales aparecen en la zona interior de los labios, lasmejillas, las encas, o la lengua, y no son una enfermedad contagiosa.6

Tratamiento Antes de plantear el tratamiento de aftas conviene valorar la conveniencia de tratarlas, ponderando los beneficios y los riesgos. Deben considerarse cuatro parmetros para la indicacin teraputica:

Periodicidad de la recurrencia de las lesiones. Nmero de lesiones ulceradas por brote. Tamao de las lesiones. Duracin de las lesiones.7

Los lavados bucales suaves con enjuague bucal antimicrobiano y las pomadas de antibiticos-hidrocortisona disminuyen el dolor y contribuyen a la curacin. Es de especial utilidad lahidrocortisona en una base adhesiva. Indirectamente pueden ser de utilidad los sedantes, analgsicos y vitaminas. Los corticoesteroides por va general en dosis elevadas por un corto periodo pueden ser de mucha utilidad para los ataques graves y debilitantes de afta. Otro tratamiento til es el aplicar Betametasona en crema directamente en la lesion, repitiendo un par de veces durante el da, se recomienda la aplicacin de bicarbonato porque quema la membrana de fibrina que recubre a la herida, favoreciendo la cicatrizacin. Segn odontlogos, el mtodo ms efectivo es realizar enjuagues de agua caliente con sal de grano, repitiendo 2 3 veces al da.

7.3. LCERA DE ORIGEN INFECCIOSO

Infecciosa: Borde irregular, redondeada, con costra bajo la que hay pus, rodeada de eritema, flogosis y necrosis. Crece por persistencia de la causa y cura con relativa facilidad si se hace tratamiento especfico.

7.4. LCERA ASOCIADA A PADECIMIENTOS SISTMICOS Las alteraciones en el sistema inmunolgico pueden ocasionar frecuentemente lceras orales. La recurrencia es comn, y la gravedad puede variar desde procesos leves localizados y autolimitados a trastornos muy graves. El trastorno ms frecuente dentro de esta categora es la estomatitis aftosa recurrente, trastorno que ocurre en hasta el 25% de la poblacin. Otros trastornos incluidos en esta categora son: la sialometaplasia necrotizante, la enfermedad de Behcet, el sndromes de fiebre peridica, el lupus eritematoso, la artritis reactiva, la arteritis de clulas gigantes, la granulomatosis de Wegener, y la enfermedad de injerto contra husped.

Estomatitis aftosa recurrente (EAR)

Es una alteracin ulcerativa crnica de la mucosa oral muy comn. Puede afectar al 20% de la poblacin. Es un trastorno de etiologa desconocida, para el que se han propuesto mltiples etiologas; alteraciones inmunolgicas, infecciones, dficit nutricional, traumas de la mucosa, alergia alimentaria y de contacto, enfermedades autoinmunes y neoplasias junto con factores psiquitricos, genticos y medioambientales Pueden manifestarse de manera aguda, crnica o recurrente. La EAR comienza en la niez pero afecta, principalmente, a adolescentes y adultos jvenes, y debido a sus recurrencia puede llegar a deteriorar de manera importante la calidad de vida. Las lceras se caracterizan por ser dolorosas, de forma ovaladas y circunscritas por un halo eritematoso con un fondo amarillo-grisceo. Se clasifican en:

 lceras menores. Es la forma de presentacin mas frecuente de la EAR (7585% de los casos). Se caracteriza por ulceras pequeas (dimetro &lt; 1 cm), que curan en 7 a 14 das y recurren dos a cuatro veces por ao. Estas lesiones afectan, generalmente, el epitelio no queratinizado (mucosa labial, bucal y piso de la boca; rara vez afectan a las encas, el paladar y dorso de la lengua) lceras mayores. Afectan a un 15% de los pacientes con EAR. Son lceras que caracterizan por tener un dimetro mayor a 1 cm. Son ms profundas y dolorosas que las lceras menores, curan ms lentamente (en 10 a 30 das) y pueden dejar cicatriz. Afectan de preferencia a los labios y el paladar blando; sin embargo, pueden comprometer cualquier otro sitio. lceras herpetiformes: Constituyen el 10% de las formas de presentacin de la EAR. Se presentan como mltiples lesiones papulo-vesiculares (hasta 100) agrupadas, con dimetro menor a 3 mm, que pueden coalescer. Su nombre se debe a su aspecto semiolgico, sin estar relacionadas con una etiologa viral. Estas lesiones curan en 7-30 das, pudiendo dejar cicatriz y constituyen el 10% de las EAR.

La EAR no tiene tratamiento especfico y todos los que se utilizan estn enfocados a disminuir la sintomatologa, espaciar los brotes y evitar las recidivas. Las formas poco sintomticas con brotes muy espaciados no requieren tratamiento. La conducta teraputica a observar ante una EAR moderadamente o muy sintomtica, una vez controlados los factores desencadenantes, sera en primer lugar el tratamiento local con colutorios o geles de Clorhexidina, o con solucin acuosa de Triamcinolona o preparados en orabase de Triamcinolona al 0'1% o Fluocinolona al 0'1-0'05 %. Si con estas medidas no se obtiene mejora el paso

siguiente ser el tratamiento sistmico con corticoides (Prednisona 40 mg/da durante 5 das, seguida de 20 mg/da durante una semana ms) o con Talidomida (sobre todo en pacientes VIH-positivos), manteniendo asociada la terapia con el tratamiento local.

Las infiltraciones perilesionales estn indicadas en las aftas mayores, muy dolorosas y con lenta cicatrizacin. Se usa un preparado de Triamcinolona (0'5 mg por 2'5 cm2 de lesin = 25 mg/ml).

Adems de los anteriores se han intentado diversos tratamientos con: Colchicina en dosis de 0'6 mg, tres veces al da, Lisozima: a dosis de 500 mg cada 12 horas, Azatioprina 50 mg dos veces al da, Sulfato de zinc, 660 mg al da, o bien combinando 300 mg orales con pomada de sulfato de zinc al 1%, Interfern a dosis de 1.200 UI / da durante dos semanas (ser la ltima alternativa de tratamiento ya que produce muchos efectos secundarios), cido cromoglcico, cromoglicato disdico, aciclovir, etretinato, isoprinosina, longovital, anapsos, pentoxifilina, aloe vera en hidrogel, ciclosporina, hidroxiurea (sobre todo en pacientes HIV-positivos). Tambin la laserterapia: tanto con el lser HeNe como el de CO2 se ha observado efecto beneficioso sobre los signos y sntomas de las aftas.

Sialometaplasia necrotizante

Es una afeccin inflamatoria, autolimitada, que afecta a las glndulas salivales, ms frecuentemente a las menores. Si bien su etiopatogenia permanece an desconocida, diversos autores sugieren que una agresin fisico-qumica o biolgica sobre los vasos sanguneos producira isquemia, la cual conducira al infarto de la glndula y su posterior necrosis. Su aspecto clnico e histolgico tiene apariencias de malignidad. Clnicamente puede presentarse como una lcera de bordes irregulares, ligeramente elevados y lecho necrtico, mientras que histopatolgicamente se caracteriza por presentar metaplasia escamosa de conductos y acinos e hiperplasia pseudoepiteliomatosa del epitelio mucoso, caractersticas estas que pueden inducir a un diagnstico incorrecto de neoplasia maligna anexial. Es fundamental realizar un correcto diagnstico a los efectos de evitar tratamientos quirrgicos mutilantes, debido a que se trata de una patologa autoresolutiva.

Enfermedad de Behcet (EB)

La EB es un trastorno crnico, inflamatorio y recidivante poco frecuente. Se caracteriza por uvetis, lceras en la boca y genitales. La causa se desconoce; no est claro si se trata de una enfermedad autoinmune, pero hay una fuerte asociacin con el HLA B51. Tambin se pueden presentar sntomas y signos por la afeccin de otras localizaciones como las articulaciones, los vasos sanguneos (tromboflebitis superficiales), el sistema nervioso central o el tracto digestivo. En la piel, adems de las aftas bucogenitales se pueden ver lesiones de eritema nodoso, vasculitis pustulosa, vasculitis leucocitoclstica, etc.

El tratamiento, con frecuencia poco satisfactorio, es sintomtico y depende de las manifestaciones clnicas. A la hora de planificarlo hay que tener en cuenta que la enfermedad cursa con remisiones y exacerbaciones impredecibles. La participacin de rganos vitales determinara la actitud teraputica; resulta prioritario evitar las complicaciones gastrointestinales, las del sistema nervioso central y las de los grandes vasos que con frecuencia requieren dosis elevadas de corticoides e inmunosupresores y en ocasiones intervenciones quirrgicas. El comienzo a edad temprana y el sexo masculino son factores de mal pronstico, requirindose una intervencin precoz y enrgica que evite el dao estructural irreversible. Por el contrario, algunos pacientes con enfermedad leve no precisan tratamiento.

La lesiones mucocutneas responden en general al tratamiento con corticoides tpicos o intralesionales. En casos de enfermedad mucocutnea grave estn indicados los corticoides sistmicos. La colchicina tambien se muestra eficaz debido a su accin inhibitoria sobre la funcin de los neutrfilos. La talidomida, que a dosis de 100 mg/da muestra la misma efectividad que 300 mg/da, ha demostrado ser muy eficaz en la resolucin de las lesiones mucocutneas refractarias a otros tratamientos. Su mecanismo de accin es a travs de la inhibicin del TNF- y de la angiognesis. Su mayor inconveniente es la teratogenicidad y la neuropata perifrica que produce. La dapsona oral a dosis entre 50 y 100 mg/da tambin ha resultado ser til en pacientes con manifestaciones mucocutneas persistentes aunque su uso en la EB es muy restringido. En casos de enfermedad mucocutnea grave estn indicados los corticoides sistmicos. Recientes estudios han mostrado esperanzadores resultados con interfern-a aunque no se conoce la dosis adecuada y sabe que la enfermedad puede sufrir una reactivacin al suspender el tratamiento.

Sndrome de fiebre peridica

Sndrome crnico caracterizado por episodios peridicos de fiebre alta (&gt; 39 C) de 3 a 6 das de duracin, con recurrencia cada 3 a 8 semanas, acompaado de estomatitis aftosa, faringitis y adenopatas cervicales. Se emplea el acrnimo PFAPA para describir el sndrome: Periodic Fever, Aphthous stomatitis, Pharyngitis and Adenitis cervical

Las alternativas teraputicas propuestas son variadas. El tratamiento antitrmico se realiza con paracetamol y AINEs a dosis habituales, con escasa respuesta. La medida teraputica ms eficaz es la corticoterapia, ya que una dosis nica de prednisona de 1-2 mg/kg al inicio de la crisis tiene un efecto espectacular: el episodio es abortado y tanto la fiebre como las manifestaciones generales ceden en 2-4 horas y los signos de faringitis y estomatitis desaparecen en 48 horas. Es tan evidente el efecto de los esteroides que se ha utilizado como prueba de diagnstico, sin embargo, se ha descrito aumento en la frecuencia de cuadros febriles despus del uso de esteroides.

Artritis reactiva (sndrome de Reiter)

Una rara enfermedad autoinmune que se desarrolla en respuesta a una infeccin en otra parte del cuerpo. Los sntomas suelen incluir una combinacin artritis (por ejemplo, artritis de rodilla), inflamacin de los ojos (conjuntivitis y uvetis), y uretritis. Adems, algunos pacientes desarrollan lceras en la boca similares a los de EAR. Los reactantes de fase aguda (por ejemplo, la VSG o PCR) suelen estar elevados en la fase aguda, pero tienden a normalizarse si la enfermedad se vuelve crnica. Mientras que la presencia de HLA-B27 no es especfica o necesaria para el diagnstico, su presencia en el contexto clnico adecuado mejora la exactitud del diagnstico.

Lupus eritematoso (LE)

El LE es una enfermedad crnica autoinmune que afecta el tejido conectivo y tiene predileccin por mujeres en edad reproductiva. Aunque se manifiesta con un amplio espectro de lesiones, se ha clasificado dependiendo de sus caractersticas clnicas de presentacin en dos formas: sistmica (LES) y cutnea (LEC). Las lesiones bucales pueden manifestarse en ambos tipos de la enfermedad, de hecho la aparicin de lceras constituye un criterio diagnstico del LES. Son diversas las manifestaciones mucosas del lupus y conocer sus caractersticas clnicas, histopatolgicas e inmunohistolgicas es vital para definir la conducta a seguir y a la vez para diferenciarlo de otras entidades como el liquen plano oral, con el que frecuentemente hay que realizar el diagnstico diferencial.

Las lesiones orales en el LE suelen ser asintomticas, razn por la que generalmente pasan desapercibidas, de aqu la importancia del examen clnico de la boca sistematizado ante la sospecha de lupus. Cuando los pacientes refieren sintomatologa dolorosa, esta suele estar asociada al traumatismo por el cepillado de los dientes. Las lesiones orales, independientemente del tipo de la enfermedad, tienen caractersticas similares desde el punto de vista clnico y en un mismo paciente podramos encontrar combinaciones de de todas ellas: Se pueden presentar como una erosin de la mucosa, placas de superficie descamativa o fisuras con tendencia hemorrgica, ulceraciones, placas con ulceraciones o erosiones o estras blancas irradiadas (llamadas comnmente lesiones discoideas) y mculas eritematosas extensas que pueden o no estar acompaadas de reas ulcerativas o erosionadas.

Arteritis de clulas gigantes

Se trata una enfermedad de etiologa inmune que se caracteriza por infiltrados granulomatosos dentro de las paredes de las arterias de mediano y gran tamao, principalmente las arterias supraaorticas, con predileccin por ramas de la cartida externa, en especial a la arteria temporal. Es la ms comn de las vasculitis y con frecuencia se asocia a polimialgia reumtica. Los signos y sntomas clsicos son dolor de cabeza, claudicacin mandibular, sensibilidad del cuero cabelludo, o prdida de visin aguda. El diagnstico se establece por criterios clnicos, analticos e histolgicos (mediante la biopsia), requirindose la presencia de 3 de los siguientes 5 criterios: 1) Desarrollo de los sntomas a partir de los 50 aos. 2) Debut o aparicin de cefalea localizada. 3) Alteraciones en la arteria temporal tales

como una disminucin de la palpacin del pulso. 4) Velocidad de sedimentacin igual o mayor a 50 m/hr. 5) Alteraciones en la biopsia de la arteria temporal. En el estudio histopatolgico, habitualmente de la arteria temporal, se encuentra fragmentacin de la lmina elstica e infiltrado por linfocitos, macrfagos con o sin clulas gigantes. La presencia de ulceras orales es consecuencia de la afectacin de la arteria lingual, que puede llevar a la isquemia y ulceracin de la lengua e implica afectacin vascular generalizada y la presencia de una enfermedad grave. El tratamiento de eleccin son los corticoides va oral. Granulomatosis de Wegener Una rara enfermedad autoinmune, ocasionada por una vasculitis multisistmica granulomatosa que afectan a las vas respiratorias superiores e inferiores y glomerulonefritis, pero que tambin puede implicar a cualquier rgano. Los hallazgos de laboratorio incluyen anticuerpos anticitoplasma de los neutrfilos, anticuerpos antiproteinasa 3 y anti-mieloperoxidasa. Las manifestaciones otorrinolaringolgicas pueden ser lceras orales, hiperplasia gingival, perforaciones septales que pueden ocasionar deformidades nasales en silla de montar, rinitis, sinusitis e hipoacusia. Las lceras orales suelen aparecer cuando la enfermedad est evolucionada.

Sndrome de Sjgren

Es una enfermedad autoinmune idioptica que afecta a las glndulas salivares y lacrimales por infiltracin linfoctica, produciendo sequedad de boca (xerostoma) y ojos (xeroftalma). Debido a estas alteraciones, estos pacientes pueden tener prdida del gusto, erosiones y ulceraciones de la mucosa oral, caries dentales y queratoconjuntivitis seca, entre otra sintomatologa.

Estomatitis ulcerativa con ANA positivos Se presenta como una gingivitis descamativa. Los pacientes pueden tener o no lesiones en la mucosa oral y lingual. En la histologa se puede observar un infiltrado liquenoide y normalmente aparecen anticuerpos antinucleares dirigidos contra el epitelio escamoso (en concreto contra una protena nuclear.

Enfermedad injerto contra husped (EICH) crnica Afecta al 40% a 70% de los pacientes injertados. Es la principal causa de morbilidad y mortalidad de los pacientes que reciben trasplante de clulas madre hematopoyticas. Las caractersticas clnicas de la afectacin oral son similares al liquen plano oral (cambios liquenoides), la enfermedad de Sjgren (sequedad de boca), y la esclerodermia (fibrosis y reduccin de la amplitud del movimiento oral).

7.5. LCERAS NEOPLSICAS El cncer de boca es el sexto tumor ms frecuente en el mundo y el tercero en los pases en desarrollo. Carcinoma de clulas escamosas El carcinoma epidermoide es la neoplasia ms frecuente de la cavidad oral y est fuertemente relacionado con el hbito tabquico y enlico, el virus del papiloma humano (VPH), inmunosupresin, mutaciones genticas, y dietas bajas en frutas y verduras. Suele presentarse en varones de mediana edad y clnicamente se caracteriza por aparecer sobre todo en la cara lateral y ventral de la lengua y en el suelo de la boca. La manifestacin clnica ms frecuente es la presencia de una lcera indurada exoftica o endoftica dura, indolora, con fondo sucio y bordes irregulares, sin halo inflamatorio peritumoral, acompaada o no de adenopatas cervicales. Este tipo de neoplasia con frecuencia presenta un comportamiento ms agresivo que los carcinomas escamosos cutneos, y se diagnostica en muchas ocasiones en estadio avanzado, cuando ya est presente una afeccin ganglionar, y en general las tasas de supervivencia a 5 aos no exceden del 60%. El tratamiento de estas neoplasias se basa en la ciruga, la radioterapia o la quimioterapia, o una combinacin de ellas segn el estadio tumoral. Dado que el diagnstico precoz es vital para mejorar el pronstico de estos pacientes, ante una lcera oral que no desaparece en 3 semanas est indicada la realizacin de una biopsia, sobre todo en individuos fumadores y consumidores habituales de alcohol.

Tumores malignos de las glndulas salivales

Los tumores ms comunes de las glndulas salivales que se puede presentar como ulceraciones orales son el carcinoma mucoepidermoide y el carcinoma adenoide qustico. Son tumores poco frecuente caracterizados por un crecimiento rpido e invasin de tejidos adyacentes y en los que la mucosa que los recubre puede ulcerarse. La ciruga, seguida de radioterapia, es el tratamiento de eleccin si la enfermedad es resecable. No se dispone de quimioterapia efectiva.

Otros tumores malignos de la boca.

El melanoma oral, el sarcoma de Kaposi y los linfomas no Hodgkin puede manifestarse como ulceraciones orales

El melanoma oral es extremadamente raro, representando menos del 1% de los melanomas primarios. Se caracteriza por lesiones maculares de tamao variable (de 1 mm a 1 cm) pigmentas o amelantico (blanco, rojo, o de color de la mucosa), localizadas preferentemente en paladar y enca superior. Son asintomticos en las primeras etapas de la enfermedad, pero puede provocar un aflojamiento de los dientes, sangrado, ulceracin y dolor en los estadios avanzados.

Las lesiones orales en el sarcoma de Kaposi puede ser el lugar de inicio de la enfermedad en aproximadamente un 15% de los pacientes con SIDA. El sarcoma de Kaposi afecta al paladar duro, enca, y el dorso de la lengua y se presenta como mculas, ppulas, ndulos y masas exofticas de diverso tamao y color. Las lesiones avanzadas pueden ulcerarse e infectarse secundariamente.

7.6. ENFERMEDADES AMPOLLARES CRNICAS Existe una amplia variedad de enfermedades cutneas caracterizadas por la aparicin primaria de lesiones ampollosas. La forma clsica de clasificar estas enfermedades es en formas hereditarias, autoinmunes, infecciosas y reactivas. Asimismo, las lesiones ampollosas pueden aparecer como manifestacin infrecuente en el contexto de enfermedades cutneas comunes, no catalogadas como primariamente ampollosas, como son el eccema, la celulitis, el liquen, el lupus eritematoso, las picaduras de artrpodos, etctera, que no sern desarrolladas en la siguiente revisin. En este tipo de enfermedades debemos realizar una evaluacin minuciosa, debido a su potencial gravedad, particularmente en el perodo neonatal1. Para ello, es preciso examinar la extensin y la distribucin de las lesiones, si hay dificultad en la alimentacin y/o la respiracin, en caso de que haya afectacin de las mucosas, evaluar un posible contexto infeccioso o iatrognico, e investigar los antecedentes familiares. Enfermedades ampollosas hereditarias Epidemlisis ampollosas hereditarias Las epidermlisis ampollosas hereditarias (EAH) son un grupo de genodermatosis que afectan a la cohesin dermoepidrmica, y dan lugar a la formacin de ampollas y erosiones cutneas y/o mucosas2. Todas ellas se producen por alteraciones en protenas que intervienen en la unin de la epidermis con la dermis. Dependiendo del nivel del despegamiento en la regin dermoepidrmica, se dividen en 3 formas: simple, de la unin y distrfica3,4. En la forma simple, las ampollas se forman por la prdida de cohesin de los queratinocitos de la capa basal; en la EA de la unin, la separacin ocurre en la lmina lcida de la membrana basal; en las formas distrficas, la separacin tiene lugar justo por debajo de la membrana basal, en las fibrillas de anclaje de la dermis papilar. Las manifestaciones clnicas difieren segn el tipo de EA. Por lo general, todos los tipos de EA son ms graves en el perodo neonatal e incluso pueden ser mortales en los primeros meses.

Para el correcto diagnstico de estas enfermedades debemos realizar un anlisis con microscopio ptico (con estudio inmunohistoqumico incluido) y un examen ultraestructural con el microscopio electrnico5. Las caractersticas fundamentales de las EAH se describen en la tabla 1. En la actualidad, no existe ningn tratamiento curativo y debemos realizar un abordaje sintomtico de la enfermedad, desde un enfoque multidisciplinario. Los cuidados locales son de gran importancia y tienen 3 objetivos: proteger la piel contra los traumatismos, evitar las sobreinfecciones y sus complicaciones, e intentar mejorar la cicatrizacin de las lesiones7. Se debe manipular al paciente con muchas precauciones y evitar las fuerzas de cizallamiento. Se realizar un bao con empleo de antispticos cada 1 o 2 das. Los apsitos con gasas vaselinadas no adhesivas son aplicados sobre las ampollas y erosiones, anteriormente desinfectadas. Sobre las lesiones con signos de infeccin se utilizarn pomadas antibiticas tipo cido fusdico o mupirocina. En las formas distrficas recesivas, con el fin de evitar las sindactilias, se colocan pequeas bandas entre los dedos8. En las erosiones crnicas que no cicatrizan se han empleado, con xito variable, autoinjertos y aloinjertos de queratinocitos, que consiguen reepitelizaciones ms o menos duraderas. Otras medidas que se deben realizar son: - Fisioterapia y tratamiento quirrgico de las sindactilias. - Deteccin temprana de los tumores cutneos. - Dilatacin esofgica. - Cuidados dentales. - Valoracin y ajuste nutricional. - Cuidados oftalmolgicos. Eritrodermia ictiosiforme congnita Es una enfermedad ampollosa hereditaria debida a mutaciones en las queratinas 1 y 10, expresadas en las capas suprabasales de la epidermis, caracterizada por la aparicin de ampollas y erosiones durante los primeros meses de vida y el posterior desarrollo de lesiones hiperqueratsicas. El tratamiento durante los primeros meses es el mismo que en las EAH graves y, cuando la ictiosis se ha desarrollado, se emplean emolientes, y los retinoides orales se reservan para los casos graves9. Ictiosis ampollosa de Siemens

Causada por mutaciones del gen que codifica la queratina 2e. Se diferencia de la anterior por la ausencia de eritrodermia, zonas denudadas tpicas y presencia de ampollas intracrneas10. Enfermedad de Hailey-Hailey Conocida tambin como pnfigo benigno familiar. Es una enfermedad autosmica dominante, caracterizada por la formacin de ampollas y erosiones en los pliegues (fundamentalmente, axilas, ingles y regin cervical). Es raro que aparezca en los primeros 10 aos de vida, y habitualmente se inicia entre la segunda y la cuarta dcada11. Incontinentia pigmenti Enfermedad transmitida de forma dominante ligada al cromosoma X, por mutaciones del genNEMO. Afecta a mujeres, y da lugar a manifestaciones en la piel, el pelo, las uas, los dientes, los ojos y el sistema nervioso central (SNC)12. La clnica cutnea se caracteriza por presentar 4 fases: 1. Vesiculosa: formacin de vesculoampollas en las primeras semanas, que se distribuyen a lo largo de las lneas de Blaschko. Su localizacin ms frecuente es en los miembros inferiores. Hasta los 6 meses. 2. Placas verrugosas (6 meses-3 aos). 3. Hiperpigmentacin (6 meses-adolescencia). 4. Atrofia e hipopigmentacin cutnea. Porfirias Algunas porfirias pueden presentarse durante la infancia como erupciones ampollosas, como son la porfiria eritropoytica congnita, la porfiria cutnea tarda y la porfiria variegata13,14. Enfermedades ampollosas autoinmunes Las enfermedades ampollosas autoinmunes (EAI) se clasifican en 2 grandes grupos en funcin del nivel de formacin de las ampollas en la piel. En la familia de los pnfigos, la separacin se produce en el interior de la epidermis. En este grupo se incluyen el pnfigo vulgar, el pnfigo foliceo, el pnfigo IgA y el pnfigo paraneoplsico. Si las ampollas se forman por debajo de la epidermis, las enfermedades reciben el nombre de enfermedades ampollosas subepidrmicas, que incluyen el penfigoide ampolloso, penfigoide cicatrizal (o de mucosas), herpes gestationis, epidermlisis ampollosa adquirida, enfermedad ampollosa IgA lineal y dermatitis herpetiforme (DH). Slo se desarrollarn estas 2 ltimas, por su mayor implicacin en la edad peditrica. Dermatitis herpetiforme

La DH es una enfermedad infrecuente, caracterizada por la presencia de ppulas eritematosas y vesculas muy pruriginosas, localizadas simtricamente en las superficies de los miembros, las nalgas (fig. 2), los hombros, la nuca y el cuero cabelludo. Las vesculas aparecen excoriadas y es frecuente la aparicin de sobreinfecciones bacterianas. No hay afectacin de mucosas15.

Figura 1. Ampolla tensa y erosiones en la zona de traumatismo mecnico en una paciente con epidermlisis ampollosa simple de Weber-Cockayne.

Figura 2. Dermatitis herpetiforme: ppulas, vesculas y excoriaciones en la zona gltea. La enteropata sensible al gluten est presente en el 85-95% de los nios con DH. La mayora de stos presentarn distintos grados de atrofia de las vellosidades del intestino delgado. En un gran nmero de pacientes, la enteropata sensible al gluten es asintomtica o paucisintomtica. El 40% de los nios con DH han presentado cuadros diarreicos antes del diagnstico de la enfermedad y slo en el 10% se puede establecer el diagnstico de enfermedad celaca. En el estudio histolgico se observan ampollas subepidrmicas multiloculares, en cuyo contenido predominan neutrfilos, microabscesos de neutrfilos en las puntas de las papilas drmicas e infiltracin linfohistiocitaria perivascular en la dermis. El hallazgo patognomnico es la presencia en el examen mediante inmunofluorescencia directa de un depsito granular de IgA en la dermis papilar. En estudios recientes se ha postulado que la transglutaminasa epidrmica es el principal antgeno implicado. Los autoanticuerpos IgA circulantes antitransglutaminasa estn presentes en los pacientes con DH sin tratamiento y se correlacionan con el grado de afectacin de la mucosa intestinal 16. Asimismo, se

han encontrado con una incidencia antimicrosomales tiroideos y antinucleares.

mayor

anticuerpos

antirreticulina,

La base del tratamiento es la sulfona y una dieta libre de gluten 17. La utilizacin de sulfona sin seguir la dieta es til para controlar el cuadro dermatolgico, pero es ineficaz en la enfermedad intestinal. La dieta libre de gluten resuelve la enfermedad intestinal en el 100% de los casos y cura las lesiones cutneas en el 82%. La respuesta a la dieta es ms rpida en la infancia que en la edad adulta. El pronstico de la enfermedad es muy variable. Existen remisiones clnicas a corto y largo plazo, as como es posible la aparicin de recadas y la cronificacin de la enfermedad. Con la realizacin correcta de la dieta libre en gluten este riesgo de cronificacin se minimiza considerablemente18. Enfermedad ampollosa crnica de la infancia Tambin conocida como enfermedad ampollosa IgA lineal de la infancia. Se caracteriza por la presencia de un depsito lineal de IgA en la unin dermoepidrmica. Se presenta habitualmente en nios menores de 5 aos, con la aparicin brusca de vesculas y ampollas tensas, pruriginosas, que adoptan una distribucin policclica, asociadas a sntomas gripales. Las lesiones pueden aparecer en cualquier regin, pero las ms caractersticas son las zonas flexoras de la parte inferior de tronco, los muslos, y las zonas perineal y perioral. Las mucosas oral y conjuntival se afectan con frecuencia. A diferencia de la dermatitis herpetiforme, no se asocia a enteropata sensible al gluten19. El tratamiento de eleccin es la sulfona y, en casos resistentes, corticoides sistmicos o azatioprina20. Enfermedades infecciosas Sndrome de la piel escaldada estafiloccica (SPEE) Se produce por las toxinas exfoliativas A y B producidas por estafilococos del grupo fago 2 (tipos 71 y 55). Producen ampollas y denudacin de la piel (fig. 3) mediante la disrupcin de los desmosomas de la capa granulosa de la epidermis21,22.

Figuras 3a y b. Sndrome de la piel escaldada estafiloccica: sobre una piel eritematosa se produce el despegamiento cutneo de la piel. Los nios menores de 5 aos y, en especial, los neonatos son los afectados con mayor frecuencia. Esto se debe a la escasa capacidad de eliminacin renal de las toxinas en este grupo etario23. El cuadro clnico comienza como un exantema maculoso rojo-anaranjado asociado a un dolor cutneo caracterstico, acompaado de sntomas sistmicos como fiebre, malestar, irritabilidad, rinitis, conjuntivitis, etc. Posteriormente, la piel adquiere un aspecto arrugado caracterstico, con posterior formacin de ampollas flccidas en las axilas, las ingles y los orificios, con la generalizacin subsiguiente, similar a una escaldadura generalizada. El cuadro se resuelve en 5-7 das, dejando descamacin superficial. La histopatologa de las lesiones demuestra una hendidura en la capa granulosa de la epidermis. Los cultivos de las ampollas intactas suelen ser estriles, debido a que la enfermedad se produce por la diseminacin hematgena de la toxina producida en un foco a distancia. El tratamiento se realiza con antibiticos sistmicos como la cloxacilina o eritromicina, el cuidado y mantenimiento de la piel, reposicin hidroelectroltica y tratamiento analgsico. Imptigo ampolloso Como en el SPEE, est causado por Staphylococcus aureus de los fagos del grupo 2, que elaboran una toxina epidermoltica que da lugar a la formacin de ampollas subcrneas. Al romperse produce una abundante exudacin con formacin posterior de costras amarillentas. Las lesiones se localizan inicialmente alrededor de los orificios naturales de la cara, axilas y zonas de roce de nalgas. Aparece con mayor frecuencia en nios con dficit de higiene, en la poca estival. El tratamiento se basa en descostrar las lesiones con lquidos antispticos y la posterior aplicacin de antibiticos tpicos (mupirocina o cido fusdico). Si las lesiones son extensas se emplean antibiticos sistmicos.

Dactilitis distal ampollosa Est producida por estreptococos del grupo A, fundamentalmente. Se forma una ampolla grande, con lquido seropurulento, sobre una base eritematosa, localizada en el dorso de los dedos de las manos o de los pies, en su zona distal. El tratamiento se basa la limpieza local con antisptico y antibioterapia sistmica con penicilina o eritromicina24. Enfermedades reactivas Eritema exudativo multiforme-sndrome de Stevens-Johnson-necrlisis epidrmica txica El eritema exudativo multiforme es una dermatosis aguda autolimitada que aparece habitualmente tras un cuadro de infeccin por herpes simple 25. Se caracteriza por sntomas seudogripales y posterior aparicin de ppulas eritematoedematosas en diana que, cuando son intensas, estn centradas por una ampolla central. La distribucin es simtrica y acral, localizndose tpicamente en las manos y las extremidades superiores. Pueden aparecer erosiones y ampollas en las mucosas. Se resuelve de forma espontnea en 2-4 semanas26. El tratamiento es sintomtico, con antihistamnicos orales y corticoides tpicos27. El sndrome de Stevens-Johnson y la necrlisis epidrmica txica (tambin denominada sndrome de Lyell) se consideran trastornos que forman parte del espectro de la misma enfermedad, con diferente grado de gravedad. La etiologa es con frecuencia medicamentosa, y los antibiticos, los anticonvulsionantes y los antiinflamatorios no esteroideos son los frmacos implicados con ms frecuencia28. Es ms frecuente en adultos, pero tambin los nios pueden verse afectados. El cuadro presenta unos prdromos consistentes en fiebre, cefalea, artromialgias y molestias gastrointestinales. Posteriormente, aparece un exantema morbiliforme localizado en las axilas y las ingles, que se extiende a la cara y las extremidades, y se hace confluente. Sobre el eritema pueden aparecer lesiones en diana. Rpidamente, se transforman en ampollas flccidas que se rompen con facilidad y confluyen. El signo de Nikolski es positivo. Es frecuente la afectacin de la mucosa oral, genital y conjuntival, as como del tracto respiratorio y gastrointestinal. El cuadro es grave, debido fundamentalmente la prdida hidroelectroltica y el riesgo de infecciones, aunque en la edad infantil el pronstico es mejor que en adultos. El tratamiento debe realizarse "idealmente" en una unidad de quemados. El uso de corticoides orales es controvertido y la infusin de inmunoglobulinas intravenosas ha demostrado efectividad y seguridad (dosis de 3 g/kg repartidos en 2-3 das)

7.7. PNFIGO VULGAR El PV es la forma clnica ms comn de pnfigo y representa un 85% del total de casos. Se caracteriza por la aparicin de ampollas intraepidrmicas flcidas, que se originan por despegamiento de los queratinocitos (acantolisis), y erosiones localizadas en piel y mucosas de la boca, los ojos, nasofaringe, y el esfago. El PV es una enfermedad rara, potencialmente mortal, con una incidencia anual de 1 a 5 casos por milln de habitantes. Su causa es desconocida, pero se sospecha que es de naturaleza autoinmune; los pacientes presentan autoanticuerpos IgG circulantes en sangre perifrica dirigidos contra diferentes protenas de los desmosomas. No tiene predileccin por el sexo y la edad tpica de inicio es de los 40 a 60 aos. Alrededor del 90% de los casos se manifiestan con lceras crnicas orales, a menudo en las reas sometidas a traumatismos (por ejemplo, la mucosa bucal, lengua y paladar son las ms comnmente afectadas). Las lesiones orales son la primera manifestacin de la enfermedad en ms del 50% de los casos. La lesin oral tpica aparece como una erosin dolorosa / lcera con bordes irregulares de epitelio necrtico que est parcialmente cubierta por una membrana frgil. Debido a su fragilidad, es muy improbable ver ampollas intactas dentro de la cavidad oral. El signo de Nikolsky suele ser positivo en la mucosa sana contigua (ligeros roces de la mucosa exfolia la capa ms externa). Pueden concurrir lesiones cutneas, oculares (conjuntivitis, simblfaron,) en nasofaringe y en esfago. Dos autoanticuerpos estn asociados con el PV, el anti-desmoglena 1 se asocia con lesiones cutneas, y el anti-desmoglena 3 est asociado con las lesiones mucosas (oral).

Los corticoides orales son el tratamiento de primera eleccin, siempre que no exista una contraindicacin absoluta. La dosis inicial (prednisona 40 mg/da) se incrementa un 50% cada 4-7 das hasta que se consigue detener la aparicin de nuevas lesiones. A partir de este momento la dosis se reduce de forma paulatina, hasta conseguir la dosis mnima suficiente de mantenimiento.

7.8. PENFIGOIDE AMPOLLAR Casi siempre afecta a mayores de 60 aos. Se trata de una enfermedad ampollosa crnica autoinmune causada por la unin de autoanticuerpos tipo IgG y complemento C3 al antgeno del penfigoide, una glucoproteina transmembrana de 180 (antgeno menor) o 230 kD (antgeno mayor, desmoplaquina I) situada en los hemidesmosomas del queratinocito basal, a nivel de la lmina lcida. Aunque se haba dicho que el penfigoide poda ser paraneoplsico, existen estudios epidemiolgicos que demuestran que el incremento de carcinomas asociados se debe unicamente a que ambas patologas, el penfigoide y el cncer, se dan con mayor frecuencia al mismo grupo de edad. Patognesis Se cree que la unin de los auto anticuerpos IgG al antgeno del penfigoide produce activacin del complemento, lo que da lugar a la sntesis de C3a y C5a que causan desgranulacin de los mastocitos. stos a su vez liberan mediadores entre los que destaca el factor quimiotctico de los eosinfilos. Los eosinfilos reclutados liberan enzimas lisosomales que destruyen los hemidesmosomas y los filamentos de anclaje con lo que se separa la unin dermoepidrmica en la lmina lcida. Clnica Se caracteriza por lesiones ampollosas grandes y tensas de contenido seroso o serohemtico, localizadas o generalizadas, con distribucin preferente en flexuras y que curan sin dejar cicatriz residual. La aparicin de ampollas puede ir

precedida de un cuadro urticarial o eczematoso. Pueden ser o no pruriginosas. En cerca del 30% de los casos existe afectacin mucosa (generalmente mucosa oral). <<<

Penfigoide ampolloso

Penfigoide ampolloso Diagnstico El diagnstico se inmunopatolgicos. establece por criterios clnicos, histolgicos e

En el estudio histolgico de la biopsia cutnea de una ampolla se observa una hendidura subepidrmica en el interior de la cual se aprecia un rico infiltrado inflamatorio mixto con predominio de eosinfilos que tambin abundan en la dermis. Mediante inmunofluorescencia directa se comprueba la existencia de depsitos lineales de IgG y/o C3 en la regin de la membrana basal. La inmunofluorescencia indirecta, utilizando fluido de la ampolla u orina, pone de relieve en cerca de la mitad de los pacientes la existencia de IgG y/o C3

circulantes.

Ampolla subepidrmica. Infiltrado IFD: IgG lineal en la membrana eosinoflico basal Tratamiento La mayora de expertos recomiendan el uso de corticoides sistmicos como tratamiento inicial de un penfigoide extenso. Se recomienda prednisona (Dacortin), empezando por una dosis de 0.5 mg/kg/d. Esta dosis se incrementa de un 20 a un 50% cada 5-7 das hasta que se consigue detener la aparicin de nuevas lesiones. A partir de este momento la dosis se reduce de forma paulatina, a razn de unos 10 mg semanales hasta conseguir la dosis mnima suficiente de mantenimiento. Las dosis elevadas de corticoides no estn exentas de morbimortalidad, en especial en este grupo de edad. Pueden causar osteoporosis, sangrado digestivo, hiperglucemia, hipertensin y facilitar el desarrollo de una sepsis, responsable principal de la mortalidad de los pacientes con penfigoide durante el primer ao de evolucin de la enfermedad. Algunos autores recomiendan empezar el tratamiento con corticoides tpicos de elevada potencia, incluso en casos de penfigoide extenso. Se aplica una crema de propionato de clobetasol al 0.05% (Clovate) dos veces al da por toda la superficie cutnea. Este sistema produce ms efectos secundarios locales (atrofia, telangiectasias, hematomas) pero al parecer la mortalidad es ms baja y la recuperacin ms precoz. Muchos dermatlogos empiezan con corticoides tpicos en los casos de penfigoide localizado o poco extenso. Aunque existe mucha menor experiencia y no hay estudios randomizados, se han publicado algunas series de buena respuesta del penfigoide al tratamiento con antibiticos y nicotinamida. Podemos utilizar la eritromicina (Pantomicina) a dosis de 1000-3000 mg/dia en adultos, con la que se consigue una mejora clnica en un plazo de 1-3 semanas. Tambin se ha ensayado con buenos resultados la

doxiciclina (Vibracina) a dosis de 200-300 mg/da, la minociclina (Minocn) a dosis de 100-200 mg/da y la nicotinamida a dosis que oscilan entre 500 y 2500 mg/da. Se aconseja el uso de corticoides tpicos de modo concomitante. Si no se obtiene respuesta en 2 o 3 semanas, se aaden inmunosupresores. El ms utilizado es la azatioprina (Imurel). Suele utilizarse como adyuvante de los corticoides sistmicos, aunque tambin se ha descrito su utilizacin en monoterapia en algunas series. La dosis ms utilizada es 1-2 mg/kg/da. Previamente debemos determinar los niveles de la enzima tiopurin metiltransferasa (TPMT), de cuya actividad depende la eficacia y los efectos secundarios de la azatioprina. Una vez obtenida la estabilizacin del cuadro, cuando ya no aparecen nuevas ampollas y las existentes se han secado, se reduce la dosis de corticoides hasta llegar a la mnima suficiente (habitualmente 5-10 mg a das alternos). Seguidamente se reduce la dosis de azatioprina lo mximo posible (habitualmente 50 mg/48 horas). Estas dosis se mantienen durante unas semanas o meses hasta comprobar que el penfigoide no tiene actividad. En este caso podemos intentar suprimir ambos frmacos lentamente. No es raro que al cabo de unos meses el penfigoide se reactive y tengamos que empezar nuevamente el tratamiento. Tambin se ha descrito una buena respuesta a ciclofosfamida (Genoxal) a dosis de 100 mg/da, a metotrexate, 5-10 mg/semana, clorambucil (Leukeran) 0.1-0.15 mg/kg/dia durante 2 semanas con disminucin progresiva de la dosis, ciclosporina (Sandimmun Neoral) a dosis altas, superiores a 6 mg/kg/da, mofetil micofenolato (Cellcept) 0.5-1 gr 2 veces da e inmunoglobulinas intravenosas (Inmunoglobulina polivalente) 0.4 mg/Kg durante 5 das. En algunos casos se ha ensayado con buenos resultados la plasmafresis. Todos estos frmacos pueden producir efectos secundarios graves por lo que deben ser manejados por un experto. En algunos casos pueden ensayarse las sulfonas (Sulfona oral Esteve) a una dosis de 100-200 mg/d antes de iniciar los inmunosupresores, ya que su toxicidad es menor. Nosotros la utilizamos como frmaco de segunda lnea. Antes de comenzar debemos solicitar los niveles de glucosa 6 fosfato deshidrogenasa en sangre ya que, en caso de dficit, la sulfona puede producir una anemia hemoltica severa, muy superior a la hemlisis que causa habitualmente, que se detecta por una reduccin de los niveles de hemoglobina en 2 o ms puntos. La sulfona puede causar adems dao de la funcin renal y heptica y alteraciones neurolgicas. Para decidir el tratamiento se ha de tener en cuenta que el curso del penfigoide es ms benigno que el del pnfigo y en ocasiones es autolimitado.

Seguimiento El penfigoide ampolloso es una enfermedad de larga evolucin. Los pacientes deben ser controlados peridicamente hasta que se consiga la remisin, con el fin de reducir progresivamente los frmacos, hasta encontrar la dosis mnima suficiente para mantener al paciente libre de sintomatologa. En caso de tratamiento inmunosupresor, se realizarn controles analticos peridicos (cada 2 o 3 meses durante el mantenimiento) de hemograma, funcin heptica y funcin renal.

7.9. PENFIGOIDE CICATRIZAL Enfermedad ampollosa crnica autoinmune que afecta predominantemente mucosas con afectacin ocasional de la piel. Clnica Produce vesculas o ampollas que rpidamente se erosionan, curando con cicatriz residual. Puede afectar a cualquier mucosa, siendo las ms frecuentes la mucosa oral (85%), donde se manifiesta como una gingivitis descamativa, y conjuntival (64%) donde origina erosiones que dan lugar a sinequias (cicatrices) que producirn ceguera. No suele haber ampollas en el resto de la piel aunque pueden presentarse de forma ocasional.

Sinequias conjuntivales Diagnstico Histologa e IFD: similar

Erosiones en la mucosa oral

penfigoide

ampolloso.

No suelen detectarse anticuerpos circulantes, y si stos existen es a ttulos bajos. Tratamiento Corticoides tpicos: Indicados en casos de afectacin de mucosa oral principalmente. Triamcinolona acetnido al 1 por mil en orabase. Aplicar una capa fina de la crema con ligero masaje 3 veces al da, despus de cada comida. Ciclosporina tpica: Existen estudios que han probado la eficacia de una suspensin de ciclosporina tpica en lesiones orales. Corticoides sistmicos: Se utiliza en las mismas dosis que en el caso de penfigoide ampolloso. Estn indicados en caso de afectacin ocular, laringea o esofgica, enfermedad oral o cutnea que no responde a tratamiento tpico. Muchos autores consideran que la sulfona oral es el tratamiento de primera eleccin. Ciclofosfamida: Se utiliza en casos graves, con intensa afectacin oftalmolgica, asociada a corticoides. Adems Curso debern extremarse y los cuidados oculares. pronstico

El penfigoide cicatricial se considera una enfermedad ms grave que el penfigoide ampolloso, debido a sus secuelas que pueden llegar a ser incapacitantes. Como hemos dicho sigue un curso crnico y recidivante.

7.10. ERITEMA MULTIFORME Es un trastorno cutneo que proviene de una reaccin alrgica o a una infeccin. Causas El eritema multiforme es un tipo de reaccin de hipersensibilidad que se presenta en respuesta a medicamentos, infecciones o enfermedad. Los medicamentos que pueden causar esta reaccin abarcan:

Barbitricos Penicilinas Fenitona Sulfamidas

Entre las infecciones se pueden mencionar:

Herpes simple Micoplasma

Se desconoce la causa exacta. El trastorno puede comenzar con un dao a los vasos sanguneos de la piel, seguido de dao a los tejidos cutneos. Algunas formas de esta afeccin son ms graves que otras.

El eritema multiforme menor no es muy grave. La mayora de los eritemas multiformes son causados por herpes simple o infecciones por micoplasma. El eritema multiforme mayor es ms grave y tambin se conoce como sndrome de Stevens-Johnson. Esta forma es causada generalmente por reacciones a medicamentos, en lugar de infecciones.

El eritema multiforme ocurre principalmente en nios y adultos jvenes. Sntomas

Fiebre Sensacin de malestar general

Picazn en la piel Dolores articulares Lesiones cutneas mltiples que:

o o o

comienzan rpidamente y pueden retornar. pueden diseminarse. pueden aparecer como ndulo, ppula o mcula y pueden lucir como urticaria. tienen un ncleo central rodeada de anillos concntricos de palidez y enrojecimiento, tambin denominada "diana", "iris" o "blanco". pueden tener vesculas y ampollas de diferentes tamaos (bulas). estar localizadas en la parte superior del cuerpo, piernas, brazos, palmas, manos o pies. pueden comprometer la cara o los labios. generalmente iguales en ambos lados (simtricas).

o o

o o

Otros sntomas pueden ser:

Ojos inyectados en sangre Resequedad ocular Ardor, picazn y secrecin ocular Dolor ocular lceras bucales Problemas de visin

Pruebas y exmenes El mdico examinar la piel para diagnosticar este problema y preguntar si usted tiene antecedentes de factores de riesgo o enfermedades conexas. Los exmenes pueden abarcar:

Signo de Nikolsky Biopsia de lesin de piel

Examen del tejido cutneo bajo el microscopio

Tratamiento Los objetivos del tratamiento comprenden:

Controlar la enfermedad que est causando la afeccin. Prevenir la infeccin. Tratar los sntomas.

El mdico puede pedirle que deje de tomar cualquier medicamento que pueda estar causando el problema. Nunca deje de tomar ningn medicamento sin consultar primero con el mdico. El tratamiento de los sntomas leves puede abarcar:

Medicamentos como los antihistamnicos para controlar la picazn. Compresas hmedas aplicadas a la lesiones cutneas. Antivirales orales si es causada por herpes simple. Medicamentos de venta libre, como paracetamol, para disminuir la fiebre y el malestar. Anestsicos tpicos (especialmente para lesiones bucales) para aliviar el malestar que interfiere con las actividades de comer y beber.

El tratamiento de los sntomas graves puede abarcar:

Antibiticos para controlar las infecciones cutneas secundarias. Corticosteroides para controlar la inflamacin. Tratamiento en unidad de cuidados intensivos o unidad de quemados para casos graves, sndrome de Stevens-Johnson y necrlisis epidrmica txica. Inmunoglobulinas intravenosas (IGIV) para detener el proceso patolgico.

Una buena higiene y mantenerse alejado de otras personas puede ayudar a prevenir infecciones secundarias. Se puede necesitar injerto de piel si hay grandes reas del cuerpo afectadas. Expectativas (pronstico) Las formas leves del eritema multiforme generalmente mejoran en 2 a 6 semanas, pero pueden retornar, mientras que las formas ms graves pueden ser difciles de

tratar. El sndrome de Stevens-Johnson y la necrlisis epidrmica txica tienen tasas altas de mortalidad. Posibles complicaciones

Infeccin sistmica (sepsis) Prdida de lquidos corporales (shock) Ocasionalmente lesiones en rganos internos que producen:
o o o o

inflamacin del corazn (miocarditis) inflamacin del pulmn (neumonitis) inflamacin del rin (nefritis) inflamacin del hgado (hepatitis)

Dao y cicatrizacin permanente de la piel Infeccin cutnea (celulitis)

7.11. SNDROME DE STEVENS JONSON El sndrome de Stevens-Johnson es la eritema multiforme mayor, o sea, la ms grave de sus manifestaciones. La forma ms grave es causada generalmente por reacciones a medicamentos, en lugar de infecciones. Es una variante severa del eritema multiforme, consistente en una reaccin de hipersensibilizacin que afecta la piel y las membranas mucosas. Adicionalmente, pueden quedar implicados algunos otros rganos.

Marco terico El sndrome de Stevens-Johnson (SJS) y la necrlisis epidrmica txica (NET) son dos formas de una enfermedad de la piel que amenaza a la vida, en la que la muerte celular hace que la epidermis se separe de la dermis. El sndrome se cree que es un complejo de hipersensibilidad que afecta a la piel y a las mucosas. Aunque la mayora de casos sea idioptica (causa desconocida), la principal de las causas confirmadas es la medicacin, seguida de infecciones y, raras veces, cnceres. Historia El sndrome de Stevens-Johnson recibe su nombre por Albert Mason Stevens y Frank Chambliss Johnson, pediatras estadounidenses que en 1922 publicaron conjuntamente una descripcin del desorden en el American Journal of Diseases. Gentica Algunas poblaciones estudiadas del oriente asitico (los Han y los tailandeses), el SJS inducido por carbamazepina y fenitona est muy relacionado con HLAB*1502 (HLA-B75), un serotipoHLA-B del serotipo ms amplio HLA-B15. Un estudio en Europa sugiri que el marcador gnico solo era relevante para los asiticos orientales. Basndose en las conclusiones de Asia, estudios similares en Europa mostraron que un 61% de los pacientes con un SJS/TEN inducido por alopurinol presentaban el HLA-B58 (la frecuencia delfenotipo del alelo B*5801 en los europeos es normalmente del 3%). Un estudio concluy: incluso cuando los alelos HLA-B actan como fuertes factores de riesgo, en el caso del alopurinol, no son ni suficientes ni necesarios para explicar la enfermedad. Causas Se cree que el sndrome de Stevens-Johnson proviene de un desorden del sistema inmunolgico. La reaccin inmune puede ser provocada por infecciones, drogas o medicaciones. En algunos grupos, la reaccin a las drogas puede ser agravada por factores genticos. El sndrome de Stevens-Johnson es idioptico en el 50%. En el resto de los casos puede ser una reaccin alrgica a uno de los siguientes factores:

Virus (en particular herpes simple, virus de Epstein-Barr, virus de la varicela, Coxsackie, ecovirus, y virus de la poliomielitis) Infecciones bacterianas (especialmente por micoplasmas o por Yersinia, brucelosis, difteria, tularemia, tuberculosis e infecciones por protozoos)

Medicamentos (sobre todo sulfonamidas, oxicames, penicilinas, cefalosporinas, anticonvulsivante s y salicilatos) Vacunas (difteria, tifus, BCG, vacuna oral de la polio) Cambios hormonales de la menstruacin y embarazo maligno Artritis reactiva Sarcoidosis.

Infecciones El sndrome de Stevens-Johnson puede ser causado por infecciones. Esto por lo general incluye infecciones comunes como el herpes simple, la gripe, las paperas, la enfermedad por araazo de gato, la histoplasmosis, el virus de EpsteinBarr, mycoplasma pneumoniae o similares. Medicamentos/drogas Aunque el sndrome de Stevens-Johnson pueda ser causado por infecciones virales, malignidades o reacciones severas alrgicas a la medicacin, la causa principal parece ser el empleo de medicinas de sulfas y antibiticos. El SJS puede ser causado por la reaccin adversa a medicamentos como alopurinol, fenitona, cido valproico, levofloxacino, diclofenaco, etravirina, isotretinona, fluconazol, valdecoxi b,sitagliptina, oseltamavir, penicilinas, barbitricos, sulfamida, azitromicina, oxcarb azepina, zonisamida, modafinilo, lamotrigina, nevirapina, pirimetamina, ibuprofeno, etosuximida,carbamazepina, nistatina y medicamentos contra la gota. Entre los medicamentos que tradicionalmente se conoca que inducan al sndrome de Stevens-Johnson, eritema multiforme y la necrlisis epidrmica txica, se incluyen los sulfamidas, penicilinas, barbitricos, lamotriginas y fenitona. La combinacin de lamotrigina con valproato de sodio aumenta el riesgo de padecer el sndrome. Los antiinflamatorios no esteroideos son una causa rara del SJS en adultos; el riesgo es ms alto para pacientes de mayor edad, mujeres y aquellos que estn iniciando el tratamiento. Tpicamente, los sntomas del SJS inducidos por el consumo de drogas surgen una semana despus de comenzar la medicacin. Las personas con lupus o con infecciones de VIH son ms susceptibles al SJS inducido por drogas.12 El SJS tambin puede producirse por el consumo de cocana. Epidemiologa El sndrome de Stevens-Johnson es de condicin rara, con una incidencia relatada de alrededor de 2,612 a 6,119 casos por milln de personas por ao. En los

Estados Unidos, hay aproximadamente 300 nuevos diagnsticos por ao. La condicin es ms comn en adultos que en nios. Las mujeres se ven afectadas ms a menudo que los hombres, con casos que ocurren en una proporcin de dos a uno (2:1).19 Clnica Factores de riesgo Los factores de riesgo son: sexo femenino, historia previa de eritema multiforme o de Stevens-Johson.13 Sintomatologa

Descamacin de la mucosa de un afectado por el sndrome.

Conjuntivitis de una persona con el sndrome. El sndrome se caracteriza por un desarrollo sbito y progresivo de un rash pleomrfico con vesculas y vejigas en piel y membranas mucosas. 13 Por lo general comienza con fiebre de 39 a 40 C, ,cefalea severa, dolor de garganta y fatiga, que es mal diagnosticado y por lo general se trataba con antibiticos. El signo de Nikolsky est ausente. Las lceras y otras lesiones empiezan a aparecer en las mucosas, casi siempre en la boca y labios, pero tambin en las

regiones genitales y anales. Las que aparecen en la boca son por lo general sumamente dolorosas y reducen la capacidad del paciente de comer o beber. La conjuntivitis ocurre en aproximadamente el 30% de los nios que desarrollan el SJS. Un brote de heridas redondas de aproximadamente una pulgada surge sobre la cara, el tronco, brazos y piernas, y las suelas de los pies, pero por lo general no en el cuero cabelludo.12En los casos ms graves, pueden aparecer alteraciones del balance electroltico, Taquipnea y disnea, hematuria, albuminuria, Arritmias cardacas ,pericarditis, fallo cardaco congestivo, estupor y coma. Patologa

Micrografa mostrando el grosor de la necrosis epidrmica con un estrato crneocon aspecto de tejido de esterilla y separacin de la dermis y la epidermis.Biopsia de la piel. Tincin hematoxilina-eosina. El sndrome, al igual que la necrlisis epidrmica txica y el eritema multiforme, est caracterizado por la confluente necrosis epidrmica con la inflamacin mnima asociada. La agudeza es evidente observando el patrn de la capa crnea. Diagnstico diferencial Hay que diferenciarlo de: imptigo ampolloso, pnfigo vulgar, septicemia, penfigoide, enfermedad vascular del colgeno, meningococcemia, sndrome de Behet. Se deben hacer cultivos bacteriolgicos de las fuentes sospechosas de infeccin. Desde el punto de vista patolgico el hallazgo ms caracterstico es la necrolisis epidrmica, espongiosis, edema intracelular, cambios vacuolares en la unin dermoepidrmica, edema y extravasacin de eritrocitos. La biopsia de piel puede ser interesante para confirmar el diagnstico. Clasificacin Existe un consenso en la literatura mdica especializada que considera al sndrome de Stevens-Johnson como una forma ms suave de necrlisis epidrmica txica (NET). Estas condiciones se reconocieron por primera vez en 1922. Ambas enfermedades pueden confundirse con el eritema multiforme. El eritema multiforme a veces es causado por una reaccin a una medicacin, pero

es ms a menudo una reaccin de hipersensibilidad tipo III a una infeccin (causado con frecuencia por el herpes simple) y es relativamente benigno. Aunque tanto SJS como NET tambin pueden ser causados por infecciones, son ms a menudo los efectos adversos de medicaciones. Sus consecuencias son potencialmente ms peligrosas que las de eritema multiforme. Tratamiento El SJS constituye una emergencia dermatolgica. Debe ser hospitalizado para su vigilancia continua y manejo de las complicaciones que van surgiendo. Todas las medicaciones deberan ser interrumpidas, en particular aquellas que se sabe que causan reacciones del SJS. Los pacientes con infecciones documentadas del mycoplasma pueden ser tratados con macrlidos orales o doxiciclina oral. Al principio, el tratamiento es similar a esto para pacientes con quemaduras y el cuidado continuado solo puede ser de apoyo (por ejemplo terapia intravenosa y sonda nasogstrica o nutricin parenteral) y sintomtico (por ejemplo el aclarado analgsico de boca para la lcera bucal). Algunas veces requiere de analgesia con opiceos , las lesiones de la piel. Para aliviar los ardores de la cavidad oral, usar enjuages con suero salino templado o una solucin de difenhidramina. La conjuntivitis se puede tratar con lidocana. En las mucosas puede usarse una crema anestsica como la EMLA. Debera consultarse a un oftalmlogo inmediatamente, debido a que el SJS con frecuencia causa la formacin de tejido cicatrizado dentro de los prpados, llevando a una vascularizacin de la crnea, visin comprometida y una multitud de otros problemas oculares. Los dermatlogos y cirujanos tienden a discrepar sobre si la piel debera ser desbridada. Ms all de esta clase de cuidado de apoyo, no hay ningn tratamiento aceptado para el SJS. El tratamiento con corticosteroides es polmico. Recientes estudios retrospectivos sugirieron que los corticosteroides aumentan las permanencias en el hospital y los niveles de complicaciones. No hay ninguna prueba de corticosteroides para el SJS y puede ser manejado satisfactoriamente sin ellos. Se han utilizado otros agentes, incluyendo la ciclofosfamida y la ciclosporina , pero ninguno ha demostrado demasiado xito teraputico. El tratamiento con inmunoglobulina intravenosa (IVIG) ha mostrado algn avance a la hora de reducir la longitud de la reaccin y mejorar los sntomas. Otras medidas comunes de apoyo incluyen el empleo de anestsicos y antispticos para el tratamiento del dolor, manteniendo un entorno caliente, y analgsicos intravenosos.

Pronstico El SJS propiamente dicho (con menos del 10% de la superficie de cuerpo implicada) tiene un ndice de mortalidad de alrededor del 5 %. El riesgo de muerte se estima usando la escala de SCORTEN, que toma un nmero de indicadores de pronstico a tener en consideracin. Otras consecuencias pueden ser el fallo o dao de rganos, el rasgado de crnea y la ceguera. Complicaciones ms comunes

Sndrome de ojo seco Fotofobia Ceguera Sepsis (sndrome de respuesta inflamatoria sistmatica) Sndrome de Estrs Postraumtico

Las ms frecuentes son las infecciones secundarias y las complicaciones pulmonares. Tambin se han descrito deshidrataciones y alteraciones de los electroltos, necrosis tubular aguda, complicaciones oftlmicas y arrtmias. La muerte sobreviene en el 5 al 15% de los casos sin tratar. El riesgo de recurrencia es del 37% o ms.

CONCLUSIONES Una gran variedad de lesiones que se presentan en cavidad bucal y regin maxilofacial pueden ser diagnosticadas en base nicamente a la exploracin fsica e informacin que nos proporciona el paciente por medio del interrogatorio; sin embargo en muchas otras, esto no es suficiente, por lo cual tenemos que apoyarnos en los auxiliares de diagnstico que son de mayor utilidad para los cirujanos dentistas como son: la biopsia, citologa exfoliativa, estudios de imagen y de laboratorio. Por otra parte, es importante recordar que como profesionales de la salud estomatolgica debemos estar en estrecho contacto con diferentes especialistas con el propsito de brindar a los pacientes una atencin multidisciplinaria, tanto para llegar al diagnstico definitivo, como para realizar su tratamiento de la forma ms temprana y adecuada posible. Un ejemplo de estos especialistas es: el patlogo bucal, para poder llegar al diagnstico definitivo de dichas lesiones, ya que l es el responsable no slo de hacer diagnstico clnico en los pacientes, sino tambin histopatolgico del tejido enviado al laboratorio para su estudio; por otro lado, en caso necesario, tambin es importante remitir al paciente con el cirujano maxilofacial para que reciba un tratamiento oportuno, ya que existen patologas que pueden ser altamente expansivas y destructivas o bien tener alta probabilidad de sufrir transformacin maligna. En caso de que el paciente tenga como diagnstico una lesin invasiva de carcter maligno, inmediatamente se debe remitir a institutos especializados, en los cules se les pueda brindar tratamiento, como es el caso del Instituto Nacional de Cancerologa, a manera de evitar en la medida de lo posible la diseminacin de la misma hacia otros rganos. Si bien no siempre se encuentra en manos del cirujano dentista el llevar a cabo procedimientos resolutivos de una gran variedad de lesiones que afectan la regin bucal y maxilofacial, s tiene la responsabilidad de saber cules de ellas son de mayor prevalencia y por tanto saber identificarlas, adems de conocer los elementos y profesionales en los cuales puede apoyarse para establecer un diagnstico certero y tratamiento oportuno.

BIBLIOGRAFIAS

1. Giglio MJ, Nicolosi LN, Semiologa en la prctica de la odontologa. Mc Graw Hill Interamericana. Chile 2000 2. Bascones MA. Medicina bucal. 3 Edicin. Editorial Ariel. Barcelona 2004. 3. Reichart PA, Philipsen HP. Atlas de patologa oral. Masson.2000. 4. Castellanos SJL, Daz GLM, Gay ZO. Medicina en odontologa: manejo dental de pacientes con enfermedades sistmicas. El manual moderno.2. edicin. Mxico 2002.

ARTICULO 1 Acta Odontolgica Venezolana versin impresa ISSN 0001-6365 Acta odontol. venez v.47 n.4 Caracas dic. 2009 Eritema multiforme. Conducta odontolgica Yuni J. Salinas M* Ronald E. Milln I* *Odontlogo Especialista en Periodoncia, Egresado de Universidad del Zulia Venezuela, Miembro de la Sociedad Venezolana de Periodoncia Capitulo Zuliano. Queremos mostrar nuestra gratitud a la Dra. Ligia Prez Castro, partcipe y responsable de todos los conocimientos y por todo su apoyo. Resumen La incidencia excesivamente elevada de problemas periodontales entre la poblacin, dificulta que un nmero reducido de especialistas los pueda enfrentar. Se funda como premisa que el cuidado periodontal es, en esencia, labor del odontlogo general y que ste no puede pasar por alto la responsabilidad de proveer atencin a todo paciente. Las lesiones vesiculo-ampollares-erosivas a nivel bucal y de piel pueden ser causadas por un amplio grupo de patologas. La etiologa de stas mismas tambin es muy variable, desde causa traumticaqumica-por contacto, hasta una causa autoinmune. Ocasionalmente es difcil hacer un diagnstico diferencial para discernir la etiologa de las lesiones, es importante conocer los detalles clnicos y aspectos epidemiolgicos e histopatolgicos de cada ente. El eritema multiforme es una enfermedad eruptiva inflamatoria mucocutnea, aguda polimorfa y autolimitante, que puede aparecer en: mucosa bucal slo, varias mucosas, piel sola, o ambas. Puede no ser una entidad etiolgica, sino un complejo de sntomas o un patrn de reaccin que representa muchos factores posibles, como el estrs, medicamentos o enfermedad sistmica. Representa una urgencia en Odontologa. Es importante que el odontlogo, las identifique, as como las consecuencias que ocasiona si no se previenen o tratan a tiempo, as como las complicaciones. El propsito del reporte es describir las diferentes presentaciones clnicas, etiopatogenia, epidemiologa, diagnstico, diferenciales, tratamiento, pronstico, complicaciones y cuidados postoperatorios. Para ello se realiz basado en los lineamientos de la

investigacin descriptiva documental, una revisin de la literatura nacional e internacional. Palabras Claves: eritema multiforme, eritema multiforme mayor, eritema multiforme menor, Sndrome Stevens-Johnson, mucosa bucal. Abstract The excessively high incidence on periodontal problems in the population makes it difficult for a reduced number of specialists deal with them. The principal premise is that periodontal care is in essence, the general dentist work and he can not ignore the responsibility to provide adequate attention to every patient. The vesicular-ampulla-erosive lesions in the mouth and skin may be caused by a wide number of pathologies. The ethiology of theses is very variable too, from traumachemical contact to an immune cause. Occasionally, it is difficult to make a differential diagnose to know the origin of the injury, it s important to know all the clinical, epidemiological and histopathological of each entity. The multiforme erithema is an eruptive inflammatory mucocutaneous disease, acute polimorfe and and self-limited that may appear in the mouth mucose only, various mucoses, skin or both. It may not be an ethiological entity, but a group of symptoms or reaction patternthat represents many possible factors, like stress, medicines or systemic disease. It represents an emergency in dentistry. It is important that the dentist identify them as well as their consequences and complications, if they are not treated in time. The purpose of this report is to describe the different clinic presentation, etiology and pathogenesis, epidemiology diagnose, differentials, treatment, prognosis, complications and post surgery care. That s why a revision of the national and international literature was made based upon on documentary descriptive research techniques. Key Words: erythema multiforme, erythema multiforme major, erythema multiforme minor, Stevens-Johnson Syndrome, Oral Mucosa Recibido para Arbitraje:15/01/2007 Aceptado para publicacin: 06/10/2008 Sinonimias(1-4) Eritema Multiforme Exudativo, Eritema Polimorfo, Tipo Stevens Johnson, Mucocutneo Febril, Tipo Stevens Johnson,

 Sndrome de Dermatoestomatitis, Tipo Stevens Johnson, Eritema Multiforme Bulloso, Ectodermosis Erosiva Pluriorificial, Herpes del Iris, Tipo Stevens Jonson, Eritema multiforme mayor, Necrlisis epidrmica txica, Eritema multiforme oral Introduccin El Eritema multiforme histricamente se ha confundido esta enfermedad por muchos clnicos por dos razones: El diagnstico de "eritema multiforme" ha sido atribuido por muchos estadios de enfermedades asociados con lesiones bucales por lo que no es un nombre de diagnstico especfico. Un espectro de signos y sntomas clnicos puede ser visto; esto se relaciona con la gran variabilidad en las enfermedades severas. Por lo tanto, el diagnostico de un verdadero eritema multiforme tiene que cumplir criterios especficos, y una divisin en eritema multiforme menor y mayor es lo ms apropiado. (5,6) Esta entidad se encuentra en la clasificacin de las enfermedades periodontales y sus condiciones, dentro de los desordenes mucocutneos de las manifestaciones gingivales de condiciones sistmicas. (7) Es una enfermedad eruptiva inflamatoria mucocutnea, aguda polimorfa y autolimitante, (8) que puede aparecer en la mucosa bucal slo (9), en varias mucosas, (10) en piel sola, o en piel y mucosas. (11) Puede comportarse como crnica recurrente. (12-17) Su aspecto clnico vara y habitualmente se clasifica con el grado de afeccin de la piel o nmero de membranas mucosas afectadas. (18) Aunque el exantema es muy variable, en cada paciente suele ser uniforme. (19) Posee un amplio espectro de severidad y de manifestaciones clnicas. (20-22) El concepto actual, es que existen dos grupos de enfermedades que se sobreponen, uno de los cuales, es benigno y causado primariamente por agentes infecciosos e incluye al eritema multiforme menor y mayor. (23-27) El segundo grupo, que es de mayor severidad y que con mayor frecuencia es confundido por el inducido por drogas, corresponde al

Sndrome Stevens Johnson y Necrlisis Epidrmica Txica o sndrome de Lyell. (28-30) Epidemiologia Es un proceso de inicio y desarrollo agudo muy comn, que afecta con mayor frecuencia a nios, sobre todo a principios de la infancia, y jvenes sobre todo entre la segunda y tercera dcadas de la vida. (12,13,31,32) La incidencia del eritema multiforme mayor segn Nanda y colaboradores (32) de 0,8-6,0 por milln y ao. Es mas frecuente en los hombres que en las mujeres. (12,26,29,33,34) con una proporcin que oscila entre 3:2 a 2:115 y no parece existir predileccin tnica. (2,35) Algunas instituciones en el 2004, declararon que la prevalencia del sndrome de Stevens Johnson se estima en 1/1000000, siendo ms frecuente en nios y jvenes. (36) El eritema multiforme no tiene predominio por regin geogrfica o etnia alguna. En Mxico se ha reportado una frecuencia menor a 1% y constituye 5% de las dermatosis medicamentosas. (6) De acuerdo con las estadsticas reportadas por Ruiz-Maldonado y colaboradores del servicio de dermatologa del Instituto Nacional de Pediatra de Mxico, la frecuencia del eritema multiforme es por lo menos diez veces mayor que la del complejo Stevens-Johnson-necrlisis epidrmica txica. (37) Antecedentes Al parecer fue Celso quien primero reconoci la enfermedad (25 aC a 50 dC). A lo largo del siglo XIX y principio del XX se describieron varios cuadros clnicos que compartan lesiones eritematosas y ppulo-vesiculosas de evolucin aguda, con afeccin mucocutnea. Entre 1814 y 1835 destacan las descripciones del herpes iris por Bateman y la del eritema papuloso o eritema iris por Rayer. (37,38) El eritema multiforme fue descrito por primera vez por Ferdinand von Hebra en 1866 como un cuadro clnico donde aparecan lesiones cutneas con cambios concntricos de color (en diana o escarapela), simtricamente distribuidas al que denomin eritema exudativo multiforme. En 1875 Kaposi le da el nombre de eritema polimorfo (39) En 1922 Stevens y Johnson publicaron dos casos de nios con exantema generalizado con lesiones cutneas distintas a las descritas por von Hebra y afectacin de mucosas bucal (estomatitis) y oftlmica (conjuntivitis) as como fiebre. Dicho padecimiento fue descrito anteriormente por Fiessinger en 1817 como ectodermosis erosiva pluriorificial. (4) En 1950 Bernard Thomas sugiri que el eritema multiforme y el Sndrome de Stevens y Johnson eran variantes del mismo proceso patolgico, y propuso llamar eritema multiforme menor a la forma cutnea menos agresiva descrita por Hebra y eritema multiforme mayor a las formas cutneo-mucosas ms agresivas descritas por Stevens y Johnson. En

1956, Lyell public una serie de pacientes con una reaccin cutneomucosa grave que inclua un extenso eritema que evolucionaba rpidamente a necrosis, grandes ampollas con despegamiento dermo-epidrmico y que tena un grave pronstico. Es un cuadro que se conoce como necrlisis epidrmica txica. (13) Actualmente existe controversia en cuanto a la clasificacin clnica de la enfermedad. Gran parte de autores(12,16,17,25-27) siguen clasificando al eritema, al Sndrome de Stevens y Johnson y necrlisis epidrmica txica como expresiones distintas de una misma entidad clnico-patolgica, diferenciando, como ya se expreso, entre formas menores y mayores, que varan en cuanto a extensin, gravedad, y posible factor desencadenante (virus vs frmacos). Otros autores sin embargo consideran que el eritema multiforme es una entidad diferente del Sndrome de Stevens y Johnson y necrlisis epidrmica txica. Estas diferencias incluyen aspectos clnicos, etiolgicos e histopatolgicos. (4,28,30) En cuanto a la afectacin de la mucosa bucal en el eritema multiforme tambin existen discrepancias. As, aunque la entidad descrita por von Hebra no inclua afectacin bucal, la mayora de los autores aceptan que pueden existir ocasionalmente lesiones eritematosas o erosivas a nivel bucal formando parte del eritema multiforme, (4,26)y varios autores describen lesiones bucales tpicas de eritema multiforme como nica o como manifestacin principal del cuadro clnico de eritema multiforme. (4) Otros autores sin embargo opinan que no est justificado el diagnstico de eritema multiforme si no hay lesiones en piel, siendo las lesiones cutneas tpicas condicin sine qua non para el diagnstico de eritema multiforme. (4) Ayangco y Rogers, 2001 (13) realizaron una clasificacin clnica del eritema multiforme teniendo en cuenta las clasificaciones anteriores y las manifestaciones a nivel bucal. Distinguen: eritema multiforme menor, eritema multiforme mayor, Sndrome de Stevens y Jonson, necrlisis epidrmica txica y Eritema Multiforme bucal, con caractersticas clnicas, de evolucin y de pronstico diferentes pero que comparten dos caractersticas comunes: lesiones cutneas en diana tpicas o atpicas (los cuatro primeros) y necrosis epitelial de extensin variable. Aunque no es una clasificacin aceptada por todos los autores, nos servir de gua para describir las caractersticas clnicas de las lesiones cutneas y mucosas. Etiopatogenia Se ha relacionado con los antgenos de histocompatibilidad HLA-B15, DQW-3 y DQB1, aunque la verdadera etiologa permanece desconocida. Los factores precipitantes ms importantes son los frmacos, determinadas infecciones

bacterianas (Streptococcus Betahemolticos, Brucelosis, Difteria, Micobacteria, Micoplasma pneumoniae, Tularemia y Fiebre tifoidea), virales (VIH, Adenovirus, Coxsakie, Epstein-Barr, Hepatitis A B C, Herpes Simple 1 y 2, Herpes Zster, Influenza tipo A, linfogranuloma inguinal y venreo, Parotiditis, poiliomelitis, Psitacosis, Rickettsia, Vaccinia y Viruela) fungicas (Coccidioidomicosis, Dermatofitosis e Histoplasmosis) por protozoos (Malaria y Tricomoniasis) y del colgeno, en la mayora de los pacientes constituye una reaccin cutnea de causas mltiples: alergia a medicamentos como: arsnico, carbamacepina, cefalosporina, cotrimazol, clorpropamida, ciclofosfamida, diclofenaco, digitlicos, etambutanol, fluoquinolona, sales de oro, hidantonas, ibuprofenos, yoduros, ketoprofeno, mercuriales, naproxeno, mostaza nitrogenada, piroxicam, fenobarbital, fenilbutazona, fenitona, rifampicina, salicilatos, barbitricos, sulfonamidas, bromuros, penicilina, sulfas, vancomycna. Asociado a Inmunizaciones. Cncer visceral. Embarazo. (5,12,13,15,25,27,29,40,41) Recientemente, se sospech del papel del virus del herpes simple latente en los queratinocitos pero tambin por hepatitis o mononucleosis infecciosa. (16) Se ha demostrado por mtodos de reacciones de polimerasa en cadena la presencia de ADN del virus herpes simple (VHS) en las lesiones de la piel y tambin se ha hallado el ADN viral en las clulas epiteliales por mtodos de hibridacin in situ. (5) Puede no ser una entidad etiolgica, sino un complejo de sntomas o un patrn de reaccin que representa muchos factores posibles, como el estrs emocional, medicamentos o la enfermedad sistmica. (2) Las recurrencias son frecuentes (5,6) la mayor parte de los casos se presenta en adultos jvenes entre 20-40 aos de edad, pero los nios y adolescentes tambin pueden verse afectados. (6) El herpes es el principal factor de riesgo del eritema multiforme menor (forma recurrente) y se estima que entre el 15-63% de los casos de eritema multiforme son secundarios al VHS y que la mayora de casos considerados hasta ahora como idiopticos estaran relacionados con infecciones subclnicas por VHS. (13) por lo que algunos autores plantean que pueda tratarse de una entidad clnica diferente del Eritema Multiforme denominndola Eritema Multiforme asociado a VHS (EMAH). (10) Los frmacos se asocian sobre todo con las formas mayores (sndrome de Stevens-Johnson y sndrome de Lyell) (29,40) aunque tambin el eritema multiforme menor puede estar desencadenado por frmacos. (26) No hay evidencia objetiva de que la dosis del medicamento influya en el grado de intensidad del eritema multiforme (16,42) El nmero de frmacos que pueden provocar el cuadro es muy amplio y continuamente se describen nuevos casos de EM relacionados con los mismos, por lo que es un listado siempre abierto a nuevas aportaciones.

Casos de eritema multiforme y sndrome de Stevens Johnson con el uso de Bupropion (Zyntabac), utilizado como antidepresivo y para dejar de fumar. (26) Rodrguez Vzquez y colaboradores (15) reportan el caso de un eritema multiforme menor en una mujer de 39 aos inducido por tetracepam (Myolastan) y dicen que tambin puede producir, al igual que otras benzodiacepinas, un sndrome de Stevens-Johnson. Nanda y colaboradores (32)informan de un caso de eritema multiforme bulloso en una nia de nueve das tras la ingesta dos das antes de un tratamiento homeoptico para un resfriado comn. Han sido publicados algunos casos en los que la asociacin de un frmaco anticonvulsivante (fenitona) y radioterapia craneal ha desencadenado un brote de eritema multiforme. (42) Tambin con terapias antirretrovirales para el tratamiento de pacientes VIH+, como Zidovudina (AZT), Didanosina (DDI), Zalcitabina (DDC) o Abacavir (ABC), se han publicado casos de eritema multiforme con elevado porcentaje de afectacin bucal para algunos de ellos. (43) Se han descrito casos de necrlisis epidrmica txica (NET) con ofloxacino, ciprofloxacino y trovafloxacino (antibiticos quinolnicos). (44) Para este autor los frmacos implicados en la NET, en orden decreciente de riesgo relativo, son: Sulfonamidas, clormezanona, antiinflamatorios no esteroideos, antifngicos imidazlicos, cefalosporinas, anticonvulsivantes y alopurinol. Otras posibles causas implicadas en la NET y eritema multiforme son: inmunizaciones, infecciones vricas, enfermedad injerto contra hospedero, enfermedades malignas hematolgicas, lupus eritematoso sistmico, poliarteritis nudosa, tumores cerebrales, e infecciones del tracto respiratorio superior. (16,44) Tambin se han publicado casos en los que la progesterona endgena acta como antgeno, lo que provoca brotes de eritema multiforme con cada ciclo menstrual (45) y casos de reacciones a pldoras anticonceptivas. (13) Por otra parte, la fotodistribucin de las lesiones, o aumento en la densidad y confluencia de las mismas, en zonas de la piel expuestas al sol es un fenmeno descrito en relacin al eritema multiforme. Tambin se han publicado casos en los que una infeccin por virus del herpes simple o la ingestin de frmacos previa a la exposicin solar, han desencadenado un brote de eritema multiforme, incluso se han descrito dos casos en los que la radiacin solar por s sola ha provocado un cuadro de eritema multiforme, afectando tambin zonas de la piel no expuestas. (46) Como se ha comentado antes pueden aparecer casos coincidentes de eritema multiforme y lupus eritematoso sistmico. Si adems el paciente presenta un patrn moteado de anticuerpos antinucleares, factor reumatoide positivo y anticuerpos precipitantes al extracto salino de tejido humano, nos encontramos

ante un sndrome de Rowell. Es un sndrome raro descrito por Rowell y colaboradores, en 1963. (47) Patognicamente, aunque se acepta que las lesiones del eritema multiforme son debidas a una reaccin de hipersensibilidad a un antgeno (principalmente agentes microbianos o frmacos), para algunos autores (5,6,48,49)se trata de una reaccin tipo III mediada por inmunocomplejos que provocaran una vasculitis y secundariamente una necrosis isqumica del epitelio, mientras que para otros (16,26,41,42) se trata de una reaccin tipo IV mediada por clulas (linfocitos T), que producen la necrosis en mayor o menor grado de las clulas epidrmicas. La epidermis sufre una reaccin citotxica en la que el frmaco que ocasiona la reaccin o alguno de sus metabolitos se une a las protenas de membrana de los queratinocitos, convirtindoles en blanco del ataque celular. (30) La apoptosis parece ser el mecanismo por el que las clulas citotxicas inducen la muerte celular epidrmica. (30)Tambin se ha descrito una mayor susceptibilidad para el Eritema Multiforme en las personas que presentan el HLA-DQB. (4,13,42) En ocasiones se han implicado factores metablicos. (30) La fisiopatologa que se ha propuesto en la aparicin del cuadro secundario al uso de frmacos, sugiere que los metabolitos activos de estos medicamentos se comportan como haptenos unidos a protenas en las membranas de las clulas epidrmicas e inducen una toxicidad directa, mediada por linfocitos T (citotxicos) y macrfagos con liberacin de citoquinas. Esto genera as una necrosis celular directa o induce la expresin de protenas promotoras de la apoptosis de los queratinocitos (21,50) Histopatologa Desde el punto de vista histolgico, se encuentra edema intra e intercelular el eritema multiforme se caracteriza por una hendidura subepitelial, acumulacin de clulas mononucleares dentro de las paredes de los vasos sanguneos en la dermis superior y necrosis de los queratinocitos. Se identifican ortoqueratosis, vacuolizacin de la capa de clulas basales e infiltrado perivascular sin vasculitis linfoide escaso. (18) Estos signos pueden ser confusos en las lesiones ulceradas; desde el punto de vista inmunitario, se identifican depsitos de IgM de C3 y fibringenos en las paredes de vasos sanguneos superficiales en las lesiones. Junto con stos se presentan complejos inmunitarios en los sueros de hasta 50-70 de los casos. (5,18,51,52) En otros trminos, hay degeneracin por licuefaccin focal del epitelio superior y la produccin de vesculas intraepiteliales, pero sin la acantlisis registrada en el pnfigo. Los cambios degenerativos tambin ocurren en la membrana basal. La inmunofluorescencia tanto directa como indirecta es

negativa y sirve sobre todo para descartar otros procesos.(6,12,13,16,17,25,27,31,53) El examen histolgico revela intensa necrosis epidrmica eosinoflica que es discreta en el Sndrome de Stevens-Johnson. Hay casos en los cuales es imposible el diagnstico diferencial. Por esta razn fue propuesta la denominacin genrica de Necrosis epidrmica diseminada aguda, con tres tipos: el tipo I sera el aspecto caracterstico del Sndrome de Stevens Johnson y el tipo III la necrlisis epidrmica txica. El tipo II constituira las formas intermedias. El aspecto histolgico del eritema multiforme depende en parte sobre el estado de la lesin y el rea de la biopsia. (5) (Figuras 1-2) Inicialmente Los hallazgos ms caractersticos necrolisis epidrmica, espongiosis, edema intracelular, cambios vacuolares en la unin dermo-epidrmica, edema intersticial y extravasacin de eritrocitos.(36)

Clnica El eritema multiforme menor es la lesin aguda recurrente o no, forma cutnea, autolimitadas, menos grave, es la ms frecuente, y por lo general dura menos de 4 semanas sin secuelas. (Figura 3) (6,53,54) Es causado principalmente por infecciones virales herpticas, Herpes simple, o por Mycoplasma pneumoniae y slo en el 10% por drogas. (6,18)

La erupcin se desarrolla en 12-24 horas y en la mitad de los casos hay un prdromo similar a una infeccin de va respiratoria alta. Las lesiones cutneas patognomnicas son zonas concntricas de un eritema azulado con 3 anillos concntricos, muy variables tipo escarapela tpica objetivo iris o diana , con una vescula central o bula rodeada por una zona de urticaria de un tamao aproximado de 3mm., de dimetro de bordes mas definidos. (4,13)(Figura 4-5) Si las lesiones se localizan inicialmente en la cara extensora de las extremidades y dorso de manos(4,12,13,25,29,31) es ms probable que la causa sea de origen infeccioso, en cambio si se distribuyen ms en el tronco, puede deberse a drogas y con signo de Nikolsky negativo. (4,13) Cura sin secuelas y 1/3 de los casos pueden experimentar recurrencias. (6,51,53) (Figura 6) Existen dos subtipos: la eritemapapulosa cuya lesin fundamental es el eritema iris o lesin en escarapela y la vesiculoampollosa, donde las lesiones presentan una ampolla central, lo que constituye el herpes iris de Bateman. (51,52)

Se inician con un eritema mltiple sobre el que se desarrollan ampollas ppulas, ampollas rojo purpras que rompen rpidamente, dejando superficies erosivas cubiertas por pseudomembranas que caen en 8-10 das, para curar sin dejar cicatrices; costras serohemticas sobre la semimucosa labial son comunes y

caractersticas, as como lengua (mayormente afectada), enca y paladar que curan en 2-3 semanas. Cuando se localiza en los labios, es a nivel del borde bermelln de los labios. Las lesiones bucales son muy dolorosas y provocan una sialorrea abundante. Las lesiones pueden infectarse y complican el curso del proceso. (19,23,24) En un 80% de los casos, esta entidad provoca lesiones bucales. (5-7,9,46) Las lesiones bucales preceden, acompaan o siguen a las manifestaciones cutneas. Asientan en cualquier sitio de la mucosa. Se puede acompaar de fiebre antecedida por escalofro, dolor que alteran la masticacin y deglucin, y disfagia, pero no de afectacin sistmica. (5-7,9,46,51) Segn Marx (2003), Las lesiones bucales pueden sobrevenir en slo 50% de los casos con lesiones de piel y salir concurrentemente. Las lesiones bucales sugeridas de eritema multiforme sin lesiones de piel concomitante probablemente no representen un verdadero eritema multiforme. Muchos casos frecuentemente representan una erupcin liquenoide por drogas o una enfermedad inmune no documentada por una biopsia. Las lesiones de piel y las bucales producen dolor moderado, ms no debilitante y esta asociado con el eritema multiforme mayor. El dolor puede menguarse durante la primera semana y casi desaparecer lo restante a las 2-4 semanas de duracin de la lesin. (5) El eritema multiforme mayor es la forma mucocutnea ms grave y dura mucho ms de un mes, segn las complicaciones sistmicas. (5,6) Corresponde al 20% de los eritemas multiformes (55) pueden persistir hasta seis segn Lineberry y colaboradores, (26) y Nanda y colaboradores,(32) sin dejar secuelas pero pueden producirse nuevos brotes al cabo de un periodo variable por lo que se considera una enfermedad crnica manifestada por mltiples brotes agudos. (15-19,23) Suelen aparecer tras das o semanas tras la exposicin con el antgeno, brote de herpes recidivante, ingesta de frmacos. (19,32) Las lesiones en piel son similares slo que ms extensas, con signo de Nikolsky negativo. Afecta a nios y adultos jvenes. El inicio es abrupto con fiebre alta y sntomas prodrmicos intensos. Presenta lesiones cutneas en el tronco, similares al eritema multiforme menor, pero ms extensas y necrosantes. Cuando afecta ms de dos mucosas en forma severa. En l son caractersticas las erosiones costrosas profundas de los labios. (Figura 6-7) El curso es ms prolongado, especialmente con drogas de vida media ms prolongadas, extendindose de 3-6 semanas lo que deja secuelas, (56) lo que afecta tambin a la mucosa ocular y genital. Aparece de forma aguda con fiebre, malestar general y fotofobia. En la mucosa bucal aparecen grandes lesiones ampollares que se rompen y dejan reas cubiertas de exudado que producen disfagia. (6) que pueden ser la manifestacin ms importante del

cuadro clnico. La tasa de mortalidad en pacientes con sndrome de StevensJohnson sin tratamiento puede ser de 5-15%. (18)

De 40-60% de los pacientes tienen lesiones bucales que se localizan tpicamente en la parte anterior de la cavidad bucal y lengua, en mucosa no queratinizada, siendo infrecuente la afectacin gingival (4,13,17) aunque puede ocurrir aproximadamente en el 16% de pacientes con lesiones bucales. (6) Clnicamente las lesiones son variables, encontrando zonas

eritematosas, mculas hipermicas, ppulas o vesiculoampollas y erosiones superficiales cubiertas por una pseudomembrana de fibrina. Pueden aparecer lesiones en diana en los labios, que adems presentan de forma tpica erosiones y costras serohemticas. Las lesiones mucosas pueden preceder, aparecer simultneamente, o posteriormente a las lesiones en piel y curan sin cicatriz. Marinho y colaboradores, (14) presentan un caso excepcional en el que tras un brote de eritema multiforme mayor, un nio de ocho aos present cicatrices en las comisuras labiales que le impedan la correcta apertura bucal. Las lesiones cutneas pueden dejar tras su curacin una zona hiperpigmentada de larga duracin. (26) En ocasiones aparecen linfadenopatas (4,6,12,13,17,31,40) cervicales. El Sndrome Stevens-Johnson son lesiones agudas no autolimitadas, es una enfermedad grave con mal estado general que incluye manifestaciones viscerales adems de las de la piel y las mucosas. (12,25,29,31,54) En piel:pequeas vesculas diseminadas por la piel que evolucionan hacia mculas purpricas o lesiones en diana atpicas, localizadas sobre todo en el torso ms que en las extremidades, con despegamiento epidrmico en algunas zonas que no supera el 10% de la superficie corporal. Signo de Nikolsky positivo. A nivel de Mucosas la afectacin de una o ms mucosas (bucal, ocular, nasal, genital) con secuelas cicatriciales. Se afectan tpicamente la mucosa bucal y el paladar con ampollas y lceras profundas cubiertas por pseudomembranas, as como el bermelln de los labios con abundantes erosiones y costras serohemticas. Son lesiones muy dolorosas. En casos muy severos las lesiones pueden afectar a: encas, lengua, faringe, mucosa nasal, laringe, esfago y rbol respiratorio.(4,12,13,25,54) En un 40% de los casos se afectan tambin las mucosas anogenital, palpebral y conjuntiva. Las lesiones curan con cicatrices, sobre todo a nivel ocular lo que produce, incluso ceguera y en garganta, esfago, bronquios y mucosa anogenital. (4,13,31,54) La Necrlisis Epidrmica Txica son lesiones agudas no autolimitadas, sino progresivas. (57) Afectacin de la piel, las mucosas y rganos internos con un curso fulminante. Es una enfermedad extremadamente grave. (12,25,29,54)La Necrlisis Epidrmica Txica tpica desencadenada por un frmaco ocurre a las 3 semanas tras iniciar la toma del mismo, (44) aunque puede ocurrir pocos das despus si el paciente ya haba estado en contacto con el frmaco. (48) En piel la afectacin similar al Sndrome Stevens-Johnson pero ms extensa, con formacin de ampollas y desprendimineto epidrmico del 30-100% de la superficie corporal. Signo de Nikolsky positivo. (4,13,44)A nivel de mucosas la afectacin similar a la descrita en el Sndrome Stevens-Johnson pero ms severa que tambin cura con cicatrices. (4,12,13,25,29,54)

El Eritema multiforme mayor bucal son lesiones agudas recurrentes o no, o crnicas durante periodos de tiempo prolongados (semanas o meses). A nivel de piel son lesiones tpicas de eritema multiforme menor pueden hallarse en el 25% de los pacientes. En mucosas: Eritema, ampollas intrabucales y erosiones con o sin pseudomembrana, o placas hiperqueratsicas no especficas entremezcladas con reas eritematosas. Localizaciones variables, aunque se afectan con frecuencia la enca, y las mucosas labial y bucal y en menos ocasiones el bermelln de los labios.(3,4,13,54,58-62) Se considera todas las formas de eritema multiforme como parte de una misma entidad, se puede decir que alrededor del 50% de los casos el paciente tiene unos sntomas prodrmicos inespecficos parecidos a los de un resfriado comn, astenia, fiebre, cefalea, artralgias (12) que duran aproximadamente una semana o dos tras la exposicin a un frmaco u otros estmulos antignicos (26) y que dan paso de forma brusca a la aparicin de lesiones en la piel y/o la mucosa bucal. Para Fernndez-Garca y colaboradores (16) y Lineberry y (26) colaboradores los sntomas prodrmicos son raros en las formas menores y suelen darse en el Sndrome Stevens-Johnson y Necrlisis Epidrmica Txica. La incidencia de afectacin bucal vara considerablemente segn distintos autores. Para algunos slo el 25% de pacientes con afectacin en piel tendran lesiones bucales, otros sin embargo reportan un 65% (40), Farthing y colaboradores, (40) en un estudio sobre 82 pacientes encontraron un 70% de afectacin bucal, por tanto de acuerdo con Ayangco y Rogers (4,13), y Bowers y colaboradores, (31) reportan afectacin de la mucosa bucal entre el 40-60% de los casos o entre el 35-65% respectivamente. De forma exclusiva puede darse hasta en un 43% de los casos.(12) Diagnstico. Se realiza sobre todo por la clnica (13) combinado con la histologa, cuyos hallazgos no son patognomnicos. (5)El odontlogo debe estar pendiente de pacientes con lesiones mucosas en ausencia de lesiones cutneas, adems de los signos clnicos, la historia natural y los hallazgos histopatolgicos indistinguibles del eritema multiforme. Las encas rara vez se afectan, en un estudio de grandes dimensiones, un 70% de los casos cutneos presentaban lesiones bucales. (3) El eritema multiforme tiene tendencia a recurrir, y tales recidivas se relacionan a menudo con agentes infecciosos o medicamentos. Las infecciones por herpes simple se citan en hasta 65 % de los casos de eritema multiforme. (13) El eritema multiforme menor por lo general acontece casi 10 das despus de infecciones herpticas recurrentes (Figura 11). (63)

Los hallazgos de laboratorio en el eritema multiforme menor son normales. En el eritema multiforme mayor puede haber una tasa de sedimentacin globular aumentada, leucocitosis moderada y ligero aumento de transaminasas. En el Sndrome de Stevens Johnson y necrlisis epidrmica txica, hay fiebre y los hallazgos de laboratorio dependern del grado de afectacin de los rganos internos. (4,13) Diagnstico Diferencial. El diagnstico del eritema multiforme se establece con base en la historia, los parmetros clnicos e histolgicos.(4,13,40) Adems de una biopsia para el examen con microscopio de luz es importante otra para inmunofluorescencia, a fin de descartar un diagnstico de penfigoide benigno, pnfigo vulgar (hay compromiso cutneo y mucoso), penfigoide ampollar (puede o no haber lesiones mucosas). Ambas enfermedades ocurren en ancianos y tienen evolucin crnica y cuadro histolgico bien definido. pnfigo paraneoplsico, necrolisis epidrmica txica, Sndrome de Stevens Johnson, reacciones alrgicas, estomatitis aftosa recidivante, gingivoestomatitis herptica primaria, xerostoma liquen plano erosivo, exantemas virales, tia corporis, sndrome estaphylocccico de piel escaldada y dermatitis herpetiforme, imptigo ampolloso, septicemia, penfigoide, enfermedad vascular colagenosa, meningococcemia, as como Enfermedades ampollosas autoinmunes, Eritemas medicamentosos, Eritema figurado, Lupus eritematoso, Pitiriasis rosada, Urticaria, Urticaria-vasculitis y Exantemas (5,18,19,36,51,64) virales. Desde un punto de vista clnico, no es fcil el diagnstico diferencial con el sndrome de Reiter y el sndrome de Behet. (3) Las ampollas son subepiteliales lo que nos permite hacer el diagnstico diferencial con el pnfigo vulgar. (18,51) Las lesiones producidas por el eritema multiforme son circulares y pueden presentarse como anillos concntricos (se las conoce como lesiones de tiro al blanco). Estas lesiones tambin pueden asociarse con otras condiciones mdicas tales como infeccin por herpes, infeccin estreptoccica, tuberculosis, o como una reaccin a sustancias qumicas o medicamentos. (5,51) Algunas de las enfermedades o sndromes descritos en este artculo se deben basar en cada uno de los signos, sntomas, analtica alterada, descripcin, radiologa, tratamiento, imgenes, entre otras. El diagnstico diferencial con necrolisis epidrmica txica puede ser eventualmente imposible. Los siguientes elementos deben ser considerados. En el sndrome de Stevens Johnson la mucosa bucal est siempre comprometida, sntomas prodrmicos de infeccin preceden en general la aparicin del cuadro que se instal en algunos das de forma gradual. En la necrlisis epidrmica txica el compromiso de la mucosa bucal es menor y surge conjuntamente con la erupcin cutnea. La evolucin es aguda, el cuadro se desarrolla en horas o das con s ntomas prodrmicos discretos.

El examen histolgico revela intensa necrosis epidrmica eosinoflica que es discreta en el Sndrome de Stevens-Johnson. Hay casos en los cuales es imposible el diagnstico diferencial. Por esta razn fue propuesta la denominacin genrica de Necrosis epidrmica diseminada aguda, con tres tipos: el tipo I sera el aspecto caracterstico del Sndrome de Stevens Johnson y el tipo III la necrlisis epidrmica txica. El tipo II constituira las formas intermedias. Tratamiento Lindhe afirma que el eritema multiforme no tiene un tratamiento especfico. La teraputica parenteral con corticosteroides suprime los sntomas en tanto que la enfermedad corre su curso, pero podra ser cuestionada por la reciente observacin de que una recidiva herptica podra actuar como un factor desencadenante.(63) Ya que el eritema multiforme es un padecimiento autolimitante, la teraputica es de apoyo y se enfoca hacia la reduccin del dolor, la prevencin de infeccin (5,51) y acortar el proceso (12), pero parece ser que la tendencia actual es no utilizarlos (4,13,16) pues no est demostrado que acorte la duracin de la enfermedad (27) y pueden estar asociados a un aumento en la frecuencia de los brotes de eritema multiforme y su cronicidad. (40) Cuando se afectan regiones distintas de la cavidad bucal, el tratamiento ptimo consiste en coordinar los esfuerzos del mdico, preferiblemente dermatlogo, y del odontlogo. (64-66) Si es por un frmaco agresor es necesario interrumpir la administracin. En ambos tipos son apropiados el tratamiento sintomtico y la teraputica con antibiticos para la infeccin bacteriana secundaria. (4,13,11,18) El tratamiento de los sntomas leves puede incluir. (4,12,13,16,32,41,64,66) Compresas hmedas aplicadas a la lesiones cutneas Medicamentos como los antihistamnicos para controlar la picazn Medicamentos de venta libre como el acetaminofn para disminuir la fiebre y el malestar Anestsicos y lubricantes tpicos (especialmente para lesiones bucales) para aliviar el malestar que interfiere con las actividades de ingerir lquidos y alimentos. Pueden ser tiles los enjuagues son suero salino templado y los anestsicos locales para las lesiones mucosas dolorosas.

En la cavidad bucal pueden emplearse aplicaciones de anticidos lquidos, antihistamnicos lquidos y analgsicos a partes iguales 3-4 veces al da. Adems deben evitarse los alimentos cidos, muy condimentados o calientes y es preferible una dieta blanda. El uso de esteroides sistmicos es controversial y generalmente se deja para los casos ms severos. (63,65) Para prevenir las infecciones secundarias se recomienda una buena higiene y se puede necesitar aislamiento. El compromiso extenso de la piel puede producir la prdida de grandes cantidades de lquidos corporales, causando shock y riesgo de infeccin. Se puede requerir cuidado intensivo con soporte de los sistemas corporales. (66) Los injertos de piel pueden servir en casos en los que estn afectadas grandes reas del cuerpo. En los casos que sean causados por el virus del herpes, se prescriben medicamentos antivirales diarios para prevenir la recurrencia del eritema multiforme. (13,40,64,66,67) El tratamiento del episodio agudo con aciclovir slo est indicado cuando se instaura muy precozmente. (41) Las dosis varan algo segn distintos autores, Fernndez-Garca y (16) colaboradores, proponen 200-800 mg de aciclovir/da para ir disminuyendo progresivamente hasta encontrar la dosis menor capaz de prevenir las recidivas, Hernanz-Hermosa y colaboradores, (41) dan 200-400 mg/da durante periodos prolongados de cinco o seis meses, Bowers y colaboradores, (31) y Farthing y colaboradores, (40) pautan 400 mg dos veces al da de aciclovir, sin especificar la duracin del tratamiento. Existe controversia respecto al uso de corticoides sistmicos para el tratamiento del eritema multiforme, sobre todo en cuadros clnicos moderados (13,14,27) y los eritemas multiforme recurrentes debidos al herpes simple. Las dosis que proponen los distintos autores tambin varan. Bagn (12) recomienda dosis de 30-50 mg al da de prednisona o metilprednisolona durante varios das disminuyendo la dosis paulatinamente. Lineberry y colaboradores, (26) y Len-Ruiz y colaboradores, (27) pautan 1 mg/Kg/da durante una semana y luego disminuyen progresivamente. Rodrguez-Vzquez y colaboradores, (15) tratan el brote con la retirada del frmaco y prednisona 30 mg/da durante dos semanas. Barret y colaboradores (68) pautan 30 mg de prednisolona diaria durante 10 das y la van reduciendo hasta llegar a dosis de 10 mg a das alternos. El tratamiento con corticoides est contraindicado en pacientes con una funcin inmune comprometida o procesos infecciosos premrbidos en los cuales la induccin de una inmunosupresin por parte de los corticoides podra ser peligrosa. La tuberculosis podra ser un ejemplo de infeccin problemtica. (26)

Otros autores obtienen buenos resultados con 150 mg al da de levamisol durante tres das consecutivos solos o asociados con corticoides. (69,70) Otros frmacos reportados como efectivos en eritema multiforme recurrentes refractarios a otros tipos de tratamiento son la azatioprina (100-150mg/da), la talidomida (31,40), la dapsona, el metotrexate y el micofenolato. (4,13) Un pequeo porcentaje de pacientes han obtenido buena respuesta con frmacos antimalricos como la hidroxicloroquina. (40,46) Para el eritema multiforme mayor, se aconseja la hospitalizacin a fin de tratar las complicaciones graves frecuentes (63) en unidad de cuidados intensivos o unidad de quemados para casos severos. (65) Si bien el tratamiento con corticosteroides sistmicos para controlar la inflamacin es frecuente para los casos graves de eritema multiforme mayor, su empleo aumenta el tiempo de hospitalizacin sin eficacia clara. (63,65)Inmunoglobulinas intravenosas para detener el proceso y Antibiticos para controlar las infecciones cutneas secundarias. (40) Lozada (71) comunic que si se combinan 50-100 mg de azatioprina con prednisona es posible emplear dosis menores de esta ltima. Un corticoide, el elixir de dexametasona, utilizado como colutorio bucal puede lograr un alivio sintomtico en los casos leves. La tendencia actual es a no utilizarlos pues aumentan las complicaciones infecciosas y retrasan la cicatrizacin de las lesiones, pero los defensores aconsejan dosis de 40-60 mg diarios durante los tres primeros das para evitar la extensin de las lesiones. (72-75) Ante un Sndrome de Stevens Johnson o Necrlisis Epidrmica Txica el paciente precisa hospitalizacin en una unidad de quemados o de cuidados intensivos con control riguroso del equilibrio hidroelectroltico y tratamiento sistmico con corticoides (12,13,44) aunque este ltimo tambin provoca controversia entre distintos autores. (30) En casos desencadenados por frmacos debe retirarse inmediatamente el frmaco sospechoso. Se sospechar si es un frmaco que se instaur entre 1-3 semanas antes y si es de los que ocasionan Sndrome de Stevens Johnson y Necrlisis Epidrmica Txica con ms frecuencia que otros. (31) Ante requerimientos de frmacos esenciales se sustituirn por otros de similares efectos farmacolgicos pero de diferente estructura qumica. (48) Se realizar un tratamiento sintomtico monitorizando la funcin respiratoria, hemodinmica y de nivel de conciencia. Es necesario controlar diariamente la superficie corporal con desprendimiento epidrmico para valorar la necesidad de fluidos que se repondrn por va intravenosa. Se extremarn las condiciones de

antisepsia al emplear antibiticos sistmicos slo cuando sea necesario. Se puede hacer un desbridamiento de la piel necrtica y se extremarn los cuidados oculares para evitar secuelas y se utilizarn sprays de clorhexidina en la cavidad bucal. Adems de los corticoides sistmicos se han utilizado inmunosupresores, plasmafresis, agentes anticitocinas e infusin intravenosa de inmunoglobulinas aunque ninguno ha demostrado ser eficaz y existen dudas sobre la seguridad de muchos de ellos. (30) Las personas susceptibles a presentar eritema multiforme luego de infecciones recurrentes por herpes simple, reciben una dosis de conservacin de aciclovir para evitar las infecciones herpticas recurrentes. (6) Si se controlan las lesiones herpticas con el aciclovir, tambin se domina la produccin del eritema multiforme post-herptico. El aciclovir no es eficaz para tratar el eritema multiforme una vez que aparecen las lesiones de tal eritema. Las formas leves de eritema multiforme generalmente se resuelven sin dificultad en 2-6 semanas y pueden recurrir sin dejar secuela, mientras que las formas ms severas como el Sndrome de Stevens Johnson y Necrlisis Epidrmica Txica o sndrome de Lyell pueden ser difciles de tratar (71) y estn asociados con elevadas tasas de mortalidad 10% y 25-75% (4,13,66) (4,12,13,30,44,48) respectivamente o terminar con graves secuelas El tratamiento incluye medidas generales como la aplicacin de compresas hmedas en las lesiones cutneas, antihistamnicos para disminuir el prurito y anestsicos tpicos para disminuir el dolor. Se debe suspender cualquier medicacin sospechosa y tratar, cuando exista, la enfermedad infecciosa bacteriana subyacente con antibiticos por va intravenosa. Los corticoides sistmicos pueden ser tiles en los casos ms severos o que evolucionan con rapidez, aunque se discute su utilidad despus de la primera semana. El aciclovir puede ser eficaz si se identifica un herpes como enfermedad desencadenante. (36) Pronstico El eritema multiforme menor es muy limitante, puede durar de 2-4 semanas. Su recurrencia es frecuentemente notada espordica, en primavera y otoo. El eritema multiforme mayor puede durar de 2-4 semanas; sin embargo, usualmente puede no recurrir y estar asociado con algunas mortalidades debido la prdida de fluidos electrolticos y en algunos casos infecciones de piel sin responder a antibioticos. Adicionalmente, disminucin de la visibilidad, impotencia, y formacin de cicatriz desfigurante pueden verse y ser el resultado de discapacidad para toda la vida.(5)

En general hay recuperacin. Es necesaria la hospitalizacin y tratamiento adecuado precozmente. En casos muy graves y de tratamiento tardo o mal orientado puede ocurrir la muerte. Pueden quedar secuelas en las mucosas particularmente en el globo ocular. Complicaciones Son generalmente dao y cicatrizacin permanente de la piel, Infeccin cutnea secundaria (celulitis), infeccin sistmica, sepsis, prdida de lquidos corporales, shock, ocasionalmente lesiones en rganos internos que producen:(40) o neumonitis (inflamacin del pulmn) o miocarditis (inflamacin del corazn) o nefritis (inflamacin del rin) o hepatitis (inflamacin del hgado) La mortalidad durante la fase aguda es elevada, alrededor del 10% de los casos, especialmente en pacientes con afectacin pulmonar.(36) Prevencin Si alguna vez desarrolla eritema multiforme, ser importante entender qu lo desencaden. Evitar estos medicamentos o infeccin ayudar a prevenir su recurrencia. Si el virus del herpes simple es el desencadenante, su mdico puede prescribir un medicamento antiviral para prevenir esta condicin.(40) Discusin En el pasado se clasificaba en eritema polimorfo menor (eritema multiforme) y mayor (necrlisis epidrmica txica y sndrome de Stevens- Jonson), este ltimo a veces fatal con fiebre, sntomas sistmicos y lesiones bucales severas, lesiones cutneas en diana tpicas o atpicas, sobreelevadas, localizadas en las extremidades y/o cara; relacionado usualmente a frmacos. Actualmente se lo define en cinco cuadros clnicos:(76-81) Eritema poliformo ampolloso o Eritema poliformo recidivante

 Virus herpes simple Ms susceptibles: HLA B35, B62; B15 y DR53 Bacterias o Eritema poliformo persistente Enfermedad maligna Virus Epstein Barr Micoplasma Frmacos Virus de herpes simple Sndrome de Stevens-Johnson Sndrome de epidrmica txica soplamiento Sndrome de Stevens-Jhonson/Necrlisis

Necrlisis epidrmica txica com manchas (lesiones em diana) Necrlisis epidrmica txica sin manchas Los patrones de reaccin cutnea pueden ser diferentes, siendo los ms frecuentes aquellos en forma de erupcin maculopapular o erupciones urticariformes. Las reacciones de hipersensibilidad (Eritema Multiforme, StevensJonhson, Necrolisis Epidrmica Txica), las erupciones fijas y las vasculitis entre otras, constituyen presentaciones menos frecuentes. (64,67,81,82) Hasta hace poco el sndrome de Stevens Johnson se consideraba una forma grave de eritema multiforme, actualmente se considera una entidad diferente, ligada generalmente a una reaccin a frmacos. (28,83-85) El eritema multiforme o polimorfo, si bien puede presentarse como reaccin adversa al uso de medicamentos, se presenta con mayor frecuencia como consecuencia a una infeccin (86) por virus Herpes Simple, mycoplasma, histoplasmosis, adenovirus, mononucleosis, coxsakievirus B5, varicela. Puede aparecer raramente tras la ingesta de frmacos. No se sabe con seguridad la frecuencia y el tipo de frmaco, ya que hasta ahora se inclua el sndrome de Stevens Johnson en el grupo. Este se relaciona con sulfamidas, AINES, anticonvulsivos, salicilatos y penicilinas, sobre todo. Tambin puede

aparecer en el embarazo, enfermedades del colgeno y con la administracin de vacunas. Es una enfermedad cutnea autolimitada que dura entre 4-6 semanas, en ocasiones recurrente, que se caracteriza por lesiones "en diana" o "en tiro al blanco", (similares a un objetivo: centro rojo, anillo plido y anillo externo color rojo oscuro) (87-92) que se distribuye principalmente en extremidades y cara, aunque puede comprometer el tronco. Las lesiones tpicas son ppulas de menos de 3cm de dimetro, redondeadas, formadas por 3 anillos concntricos: un anillo eritematoso central que puede ser purprico o vesicular, rodeado de un rea ms plida y un halo perifrico eritematoso. En un porcentaje elevado puede comprometer una o ms mucosas. Clsicamente se ha subdividido en una forma menor y otra mayor, esta ltima con lesiones ms extensas y con mayor compromiso del estado general. (64,67,83-85) Los corticoides no estn indicados porque pueden agravar los casos asociados a infeccin. En el eritema multiforme recurrente de ms de 4 episodios al ao inducido por VHS el tratamiento con Aciclovir a dosis de 400mgrs/da disminuye el nmero de recadas. (28,93) Un factor de riesgo es aquello que incrementa su probabilidad de contraer una enfermedad o condicin. La exposicin a cualquiera de las causas conocidas de eritema multiforme incrementa el riesgo. La condicin ocurre con ms frecuencia en: Personas que la han tenido antes, Nios y adultos jvenes, Ms hombres que mujeres, Personas que son VIH positivas. (87) La incidencia de afectacin bucal vara considerablemente segn distintos autores. Para algunos slo el 25% de pacientes con afectacin en piel tendran lesiones bucales, otros sin embargo reportan un 65% (40,94), Farthing y colaboradores (40,94) en un estudio sobre 82 pacientes encontraron un 70% de afectacin bucal, por tanto de acuerdo con Ayangco y Rogers, (4,94) y Bowers y colaboradores (31,94) reportan afectacin de la mucosa bucal entre el 40%-60% de los casos o entre el 35% y 65% respectivamente. De forma exclusiva puede darse hasta en un 43% de los casos. (12,94) El uso de corticoides en el eritema multiforme mayor es controvertido. No encontramos ensayos clnicos controlados desde su separacin diagnstica del sndrome de Stevens Johnson en 1997. Aunque parece que mejoran la evolucin de las lesiones, pueden presentar complicaciones serias (28,83-85) Conclusiones En el mbito rural, al mdico de Atencin Primaria se le presentan casos que pese a ser poco frecuentes resultan muy interesantes. Y ms, si se trata de la dermatologa, especialidad tan complicada por la similitud de las lesiones. El Eritema Mutliforme es una reaccin de hipersensibilidad mediada por clulas.

Puede presentarse como una reaccin autolimitada con mnimo involucro de mucosas (Eritema Multiforme menor) o como una forma grave con involucro mucocutneo ms extenso (Eritema Multiforme mayor) que puede autolimitarse o progresar al complejo Sndrome Stevens-Johnson- la necrlisis epidrmica txica. Algunos autores no consideran prctica esta divisin (mayor y menor) y sugieren emplear el trmino de eritema multiforme como entidad nica. A diferencia de lo reportado para el Sndrome de Stevens-Johnson cuyo principal factor etiolgico son los medicamentos, en este trabajo se encontr a las infecciones virales como el factor etiolgico ms importante asociado a Eritema Multiforme, destacando la participacin del virus del herpes simple. Para fines prcticos y didcticos, el Eritema Multiforme se puede dividir en una forma menor y una mayor y debe considerarse como una entidad distinta del Sndrome Stevens-Johnson. Un diferencial reportado es el ectima contagioso, dermatitis pustulosa contagiosa u Orf humana es una enfermedad cutnea proliferante de ovejas y cabras que se transmite al hombre por contacto directo. El agente causal es un Parapoxvirus. La lesin humana, comnmente solitaria y situada en manos, brazos o cara, es maculopapulosa o pustulosa y avanza hasta ser un ndulo exudante con umbilicacin central. El eritema multiforme puede constituir una complicacin, si bien es raro, se origina por una reaccin mediada por inmunocomplejos. La variedad menor relacionada con infecciones virales (herpes simple, mononucleosis infecciosa, hepatitis B netre otras), suele ser autolimitada a piel sobre todo de miembros y mucosa bucal principalmente. Existen dos subtipos: la eritemapapulosa cuya lesin fundamental es el eritema iris o lesin en escarapela y la vesiculoampollosa, donde las lesiones presentan una ampolla central, lo que constituye el herpes iris de Bateman. La variedad mayor o sndrome de Stevens-Johnson se relaciona con infecciones por mycoplasma y con frmacos. Existe quebrantamiento del estado general, las lesiones de predominio troncal o generalizadas presentan un aspecto purprico con mayor tendencia a la aparicin de lesiones ampollosas con afectacin mucosa importante. El tratamiento es fundamentalmente sintomtico. En la variedad menor el uso de corticoides tpicos y va oral induce una mejora rpida. En los casos de eritema multiforme posherptico recidivante se debe tratar la infeccin herptica en cuanto aparezcan las lesiones con aciclovir va oral, con lo cual se evitar o atenuar el eritema multiforme subsiguiente. En la variedad mayor, el paciente debe ser ingresado en el hospital; el uso de los corticoides es discutido. La tendencia actual es a no utilizarlos pues aumentan las complicaciones infecciosas y retrasan la cicatrizacin de las lesiones, pero los defensores aconsejan dosis de 40-60 mg diarios durante los tres primeros das para evitar la extensin de las lesiones. LINK: http://www.scielo.org.ve/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S000163652009000400017 RECUPERACIN: 01 DICIEMBRE 2013

ARTICULO 2

Revista mdica de Chile

versin impresa ISSN 0034-9887

Rev. md. Chile v.132 n.9 Santiago sep. 2004

http://dx.doi.org/10.4067/S003498872004000900014
Rev Md Chile 2004; 132: 1115-1126 Artculo de Revisin

Avances en inmunoterapia celular contra el melanoma maligno

Advances in cellular immunotherapy for malignant melanoma

Mercedes Lpez1, Alejandro Escobar1a, Jorge Alfaro2, Miguel Fodor2, Milton Larrondo2, Carlos Ferrada2,3, Flavio Salazar-Onfray1b.
1

Programa Disciplinario de Inmunologa, Instituto de Ciencias Biomdicas Prof. Dr. Eduardo Cruz-Coke Lassabe, Facultad de Medicina, Universidad de Chile. Chile. 2 Hospital Clnico Jos Joaqun Aguirre, Universidad de Chile. Chile. 3 Clnica Alemana.Chile.
a

Mdico Veterinario, Magister en Inmunologa (MSc) Bilogo, Doctor en Ciencias Mdicas (PhD)

Direccin para Correspondencia :

An alternative strategy for cancer treatment is the manipulation of the immune system, denominated cancer immunotherapy. The immunotherapeutical use of cells of the immune system, like dendritic cells (DC), is being explored in different clinical protocols. Recently, we finalized a clinical phase I protocol, for the treatment of malignant melanoma, using DCs loaded with tumor lysates. Our results indicate that the subcutaneous application of DCs do not produce adverse effects. We also observed an increase of tumor spe-cific T lymphocytes precursors in the blood, associated to hypersensitivity reactions (DTH) in 60% of the treated patients. In most cases, an stability in the disease was observed, although without a significant association between vaccination and survival. Additionally, therapies based on Interleukin-2 (IL-2) have been used with relative success in the treatment of some kind of tumors since 1985. However, problems associated to the toxicity of IL-2 still restrict its massive use. Our direct experience with the use of IL-2, indicates that low doses and its subcutaneous application, maintains the beneficial effects for patients, eliminating the adverse effects. Based on the accumulated evidence during last the five years, we decided to implement an optimized clinical protocol, which alternatively combines dendritic cells vaccines with the use of low doses of IL-2 for the reinforcement of the immunological system (Rev Md Chile 2004; 132: 1115-26). (Key Words: Dendritic cells; Immunotherapy; Interleukin-2; Malignant melanoma)

El melanoma es un tumor maligno de origen neuroectodrmico, que se desarrolla a partir de melanocitos cutneos y de clulas pigmentarias del iris y uvea y cuya incidencia ha aumentado progresivamente en el ltimo siglo. La nica forma de curar un melanoma maligno es su deteccin precoz y un tratamiento quirrgico idneo, ya que una vez que llega a un estado avanzado, es altamente resistente al tratamiento convencional de radio y quimioterapia 1. Esta situacin tambin se repite en Chile, donde solamente en Santiago, entre los aos 1992 y 1996 se detectaron 318 casos de melanoma maligno, lo que equivale a 10,6% de todos los tipos de cncer de piel2. Debido a la ineficacia de los tratamientos convencionales en el tratamiento del melanoma avanzado, resulta indispensable la implementacin de nuevas terapias, especialmente en pacientes con melanoma en etapa III y IV.

Terapias inmunolgicas actuales en cncer

Pese al desarrollo de modernas tcnicas de ciruga y trasplantes, nuevas y ms efectivas drogas citotxicas y mejores mtodos de irradiacin, que han permitido tratar con xito algunas patologas neoplsicas, como la leucemia infantil 3, frecuentemente, algunas clulas malignas sobreviven a estas terapias y se diseminan en el organismo, haciendo necesario el desarrollo de nuevos tratamientos complementarios a los actuales. Uno de estos mtodos es la manipulacin del sistema inmune para combatir tumores, lo que se denomina inmunoterapia del cncer. A partir de la dcada 1980-89, cuando se logr aislar linfocitos T citotxicos (CTL) con actividad antitumoral de sangre perifrica, ganglios linfticos y tejido tumoral de pacientes con melanoma, se ha producido un creciente inters por utilizar el sistema

inmune como herramienta en el tratamiento del cncer. Citoquinas como interleuquina 2 (IL-2), interfern gamma (IFN-g) e interfern alfa (IFN-a) son comnmente utilizadas como terapias adyuvantes 4,5 en algunas neoplasias. Finalmente, terapias adoptivas utilizando CTL estimulados in vitro, han sido probadas en algunos protocolos clnicos, con respuestas clnicas variables6.

Los linfocitos T citotxicos y la respuesta inmune antitumoral

Experimentos pioneros demostraron que el crecimiento de tumores singnicos en ratones poda ser prevenido previa inmunizacin con el mismo tumor7,8. Guiados por estos estudios, se ha observado que los linfocitos T humanos tambin son capaces de lisar especficamente tumores autlogos in vitro9. Adems, las clulas T proliferan en respuesta a la estimulacin con clulas tumorales autlogas, secretando citoquinas como IL-2, IFN-g, factor estimulante de colonias de granulocitos y macrfagos (GMCSF) y factor de necrosis tumoral-alpha (TNF-a)10,11. Las clulas T antitumorales pueden ser expandidas en grandes cantidades in vitro y transferidas adoptivamente, con el fin de tratar grandes cargas tumorales6,9. Estas observaciones han posibilitado la identificacin de antgenos tumorales reconocidos por clulas T autlogas humanas, usando tcnicas de clonamiento molecular12,13. Estos resultados en conjunto, proveen evidencias innegables de la existencia de una respuesta, mediada por linfocitos T, contra tumores autlogos. CTL especficos contra melanoma reconocen fragmentos peptdicos de 8-10 aminocidos derivados de protenas citoplasmticas o nucleares asociadas al complejo mayor de histocompatibilidad (MHC) clase I14,15 y poseen capacidad teraputica, pudiendo inducir la regresin de tumores y sus micrometstasis6,13.

Antgenos asociados a melanoma

Durante los ltimos diez aos, varios antgenos asociados a melanoma (AAM), reconocidos por CTL, fueron identificados y sus epitopos peptdicos caracterizados mediante mtodos genticos12,13 y bioqumicos16,17. La primera categora est constituida por los antgenos tumor-especficos, entre los que destaca la familia de genes MAGE18-20. Estos antgenos derivan de productos gnicos activamente transcritos en varios tipos de tumores, pero no as en clulas normales y estn relacionados con las etapas primarias del desarrollo embrionario18-20. Otro grupo de antgenos est constituido por protenas codificadas por genes mutados, como el derivado de la mutacin de la ciclina 4 dependiente de quinasa21. El grupo de antgenos detectado ms frecuentemente en pacientes con melanoma, est formado por los antgenos de diferenciacin, tambin denominados antgenos asociados al tipo de tejido. A esta categora pertenecen los antgenos melanosomales MART-1/Melan A, gp100 y tirosinasa22-27. Los genes que codifican estos antgenos, no solamente se expresan en los melanomas, sino que tambin en melanocitos normales y en el epitelio pigmentario de la retina, por lo que pueden ser considerados como auto-antgenos22-27. Los CTL especficos contra este tipo de antgenos pueden ser aislados de los ganglios linfticos, de los linfocitos infiltrantes de tumor (TIL) o de los linfocitos de sangre perifrica (PBL) de pacientes con melanoma 25-27. Esto ha sido interpretado como un quiebre de la tolerancia inmunolgica contra antgenos propios, debido tal vez, a la sobreexpresin de estas protenas en las clulas tumorales. Otro antgeno de estas caractersticas es el receptor de melanocortina 1 (MC1R) expresado en melanomas y melanocitos. MC1R es el ligando natural de la hormona peptdica melanocito-estimulante-a, involucrada en la proliferacin, diferenciacin, pigmentacin y potencial metastsico de los melanomas28. A partir de la clonacin de

esta molcula28, hemos identificado tres pptidos nonamricos derivados de MC1R, que pueden generar CTL pptido especfico a partir de sangre perifrica de donantes normales HLA-A2+29. Por otro lado, hemos demostrado que este receptor se sobreexpresa en melanomas cutneos y oculares en comparacin con nevi pigmentados, tejidos normales y otros tumores30, fenmeno que podra ser regulado por citoquinas proinflamatorias como IFN-g y TNF-a, aparentemente de una forma post transcripcional (resultados no publicados). El estudio de la expresin y regulacin de MC1R y otros antgenos tumorales, es relevante por su potencial utilizacin en inmunoterapia celular contra el melanoma avanzado.

Clulas dendrticas: Principales clulas presentadoras de antgeno profesionales

La capacidad de activar in vitro o in vivo CTL especficos contra melanoma, requiere de una presentacin antignica en un contexto celular especial dado por las clulas presentadoras de antgenos (APC)31, entre ellas se incluyen los macrfagos, los linfocitos B y las clulas dendrticas (DC). Estas ltimas, juegan un papel fundamental en la generacin de una respuesta antitumoral mediada por linfocitos T, ya que poseen la capacidad de capturar antgenos tumorales y presentarlos asociados a las molculas MHC31,32. Adems, expresan gran cantidad de molculas coestimuladoras, las que proveen seales cruciales que garantizan la efectividad de la respuesta mediada por linfocitos T32,33. Las DC, tambin llamadas APC profesionales, se encuentran estratgicamente localizadas en los sitios de concentracin antignica, internalizan, procesan y presentan eficientemente antgenos solubles en el contexto de MHC clase I y II, siendo las ms eficientes en la induccin de una respuesta primaria de linfocitos T32-34. Las DC fueron ya visualizadas en la piel como clulas de Langerhans en 1868, pero su caracterizacin comenz hace solamente 25 aos 32-34. Los principales obstculos para la caracterizacin y utilizacin de DC (baja frecuencia relativa y la falta de marcadores celulares especficos), slo han podido ser superados recientemente. En efecto, cantidades relativamente altas de DC, pueden obtenerse in vitro a partir de monocitos de sangre perifrica estimulados con GM-CSF e interleuquina-4 (IL-4)34-36. Fisiolgicamente, las DC se originan en mdula sea a partir de progenitores hematopoyticos CD34+. Muchas citoquinas contribuyen al crecimiento y diferenciacin de las DCs, como el ligando de c-Kit y el de Flt-3, que corresponden a protenas de transmembra que se unen a receptores de tirosina-quinasa37. Presumiblemente, las DCs migran a travs del torrente sanguneo, desde la mdula sea hacia los tejidos no linfoides, donde se tornan clulas residentes en un estado de inmadurez, con alta capacidad fagoctica y endoctica38-40. Aunque estas DCs carecen de requisitos para estimular a las clulas T, tales como expresin de molculas coestimuladoras y poseen una baja expresin de MHC, estn extremadamente bien equipadas para capturar antgenos32,39-42, por mecanismos que incluyen la fusin de membranas43, la pinocitosis y endocitosis mediada por receptores Fcg tipo I (CD64) y II (CD32) (tomados de complejos inmunes o partculas opsonizadas)41, fagocitosis de fragmentos celulares apoptticos y necrticos a travs de CD36 y las integrinas a vb3 y avb542, y la endocitosis de estructuras virales y bacterianas40. Todos estos fenmenos constituyen un evento clave en la induccin de la maduracin de las DCs. Una vez capturado el antgeno, ellas migran a los rganos linfoides secundarios como ndulos linfticos y bazo, donde completan su maduracin y se convierten en clulas presentadoras de antgenos capaces de seleccionar y activar linfocitos antgeno-

especficos32-40. Esto permite la diversificacin de la respuesta y la activacin de efectores antgeno-especfico como CTL, clulas y tambin efectores no-especficos como clulas NK, macrfagos y eosinfilos44. Existen otros numerosos factores que inducen o regulan la maduracin de las DC, incluyendo LPS, ADN bacteriano y el balance entre las seales proinflamatorias y antiinflamatorias en el microambiente local45. El proceso de maduracin est asociado a una serie de eventos coordinados tales como, el aumento en la expresin de MHC clase I y II y de molculas coestimuladoras como CD40, CD58, CD80 y CD86, prdida de receptores fagocticos y endocticos, prdida de estructuras adhesivas y adquisicin de una alta motilidad celular32,34,40,45.

Celulas dendrticas y melanoma

La habilidad nica de las DC para inducir una respuesta inmune primaria, hace de ellas las mejores candidatas para ser usadas en protocolos de vacunacin en cncer 3240 . De hecho, DC cargadas adecuadamente con antgenos asociados a tumor han inducido una respuesta inmune protectora y eficaz en la eliminacin de los tumores en modelos animales46-50. Existen varios ensayos clnicos para el tratamiento de neoplasias avanzadas reportados en los ltimos 5 aos (Tabla 1)51. Muchos de los estudios pilotos de vacunacin con DC han sido realizados en melanoma, debido a que esta neoplasia posee antgenos inmunolgicamente bien definidos. Debido al limitado espacio hemos seleccionado algunos estudios. El primero, realizado por Nestle y cols 52, utiliz DC cargadas con pptidos o lisados tumorales y hemocianina de Keyhole Limpet (KLH) como adyuvante, las que fueron administradas intranodalmente a pacientes con melanoma52.

En este estudio fueron reportadas respuestas objetivas en 5 de los 16 pacientes evaluados (dos respuestas completas y tres respuestas parciales) 52. Menciones

actuales sobre este estudio51 muestran que la respuesta clnica se ha mantenido por algunos aos. Otros estudios que utilizaron el pptido MAGE-3, lograron una buena respuesta pptido especfica in vitro, sin embargo sta no se correlacion con una respuesta clnica, posiblemente por la baja presentacin de este pptido restringido a HLA-A2 en la mayora de las clulas de melanoma53. Recientemente, fue reportado que DC maduras y criopreservadas cargadas con mltiples pptidos restringidos a MHC clase I y clase II, inducan una respuesta rpida y especfica de clulas tipo Th1, productoras de IFN-g contra el antgeno MAGE-354.

Vacunacin de pacientes con melanoma utilizando clulas dendrticas pulsadas con extractos de melanoma alognico
Recientemente, hemos finalizado en Chile el primer ensayo clnico de fase I para tratamiento de melanoma maligno avanzado, utilizando vacunas de clulas dendrticas cargadas con lisados tumorales alognicos. Nuestro estudio consisti en una adaptacin del protocolo de Nestle y col52 y fue aprobada por el Comit de Biotica para estudios en seres humanos de la Universidad de Chile. Los 13 pacientes con melanoma avanzado incluidos, fueron informados de los alcances de este estudio y de las perspectivas reales de xito, antes de someterlos a una leucofresis. A partir de monocitos incubados durante 7 das en presencia de IL-4 y de GM-CSF se obtuvieron clulas dendrticas. El da 6, las DC fueron pulsadas con lisados tumorales provenientes de tres lneas de melanoma alognicas, y luego maduradas con TNF-a por 12 a 18 h. Las DC maduras fueron tipificadas por citometra de flujo. Aproximadamente entre 3,5 y 15 x106 DC pulsadas fueron inyectadas subcutneamente (sc). Esta rutina se repiti semanalmente por 4 veces. Luego de la cuarta dosis se evalu el estado general del paciente, las posibles regresiones clnicas, los efectos colaterales negativos y adems los efectos del tratamiento en el sistema inmune. Esto se realiz mediante ensayos in vivo de hipersensibilidad de tipo retardada (DTH), utilizando extractos de melanoma y sus respectivos controles. Los ensayos in vitro planificados incluyeron, la deteccin de precursores de linfocitos T especficos contra clulas tumorales mediante ELISPOT53, produccin de citoquinas, ensayos de proliferacin, y ensayos de cuantificacin de la relacin CD4/CD8 mediante citometra de flujo. En general los resultados obtenidos, que sern enviados a publicacin una vez completado su anlisis, se pueden resumir de la siguiente manera: - No se observaron efectos adversos a la aplicacin de clulas dendrticas subcutneamente, a excepcin de un paciente que mostr fiebre leve y artralgia, probablemente no asociada a la vacuna. - Se observ efectos inmunolgicos in vitro, medidos por ELISPOT, en 60% de los pacientes tratados, con un aumento de precursores de linfocitos T especficos contra clulas tumorales en la sangre de los pacientes. - Se observ reaccin DTH en 50% de los pacientes tratados al inyectarse extracto tumoral subcutneamente luego de las vacunaciones. - Se observ regresin parcial o respuesta mixta en 2 pacientes. Una regresin de

metstasis subcutneas pectorales y una regresin de metstasis cutnea. - En la mayora de los casos se observ estabilidad en la enfermedad, aunque no se puede concluir que exista una relacin significativa entre vacunacin y sobrevida de los pacientes tratados.

Interleuquina-2
La interleuquina 2 (IL-2) es una glicoprotena de 15 kDa sintetizada y secretada principalmente por linfocitos T ayudadores (Th) como efecto de la activacin mediada por mitgenos o por la interaccin entre el complejo TCR/CD3 con el complejo MHC, en la superficie de clulas presentadoras de antgenos55,56. La respuesta de los linfocitos T a la activacin es la induccin de la produccin de IL-2 y la expresin en la membrana de su receptor, teniendo como consecuencia la expansin clonal de los linfocitos T especficos para el antgeno. La IL-2 puede actuar como un factor autocrino o paracrino, estimulando la activacin de otras clulas del sistema inmunolgico como linfocitos T CD8+, clulas B57-59, clulas natural killer(NK)60 y los llamados linfocitos activados por citoquinas (LAK)61,62. Otros subtipos celulares influenciados por la IL-2 son los neutrfilos63, los linfocitos T gamma-delta64 y los monocitos65, que han mostrado efectos tales como activacin o aumento de su sobrevivencia cuando han sido expuestos a la citoquina. El gen de IL-2 fue posteriormente clonado y expresado en clulas eucariontes 66 y E coli67. El anlogo recombinante humano de la IL-2 (rhIL-2) es conocido como PROLEUKIN (aldesleukin). La IL-2 recombinante ha demostrado efectos promisorios como droga anticancergena, debido a la capacidad de inducir la activacin y proliferacin de las poblaciones celulares LAK y de TIL68,69. Desde 1985, los efectos mediados por IL-2 observados en carcinoma renal y melanoma, le han valido la reciente aprobacin por la Administracin de Frmacos y Alimentos de los Estados Unidos (FDA) para el tratamiento de estas neoplasias68-72. Aunque la utilizacin de rhIL-2 ha resultado ser una de las estrategias ms efectivas en el tratamiento del carcinoma renal y melanoma avanzado, la terapia basada en la aplicacin de dosis altas de IL-2 intravenosamente, no resulta apropiada para todos los pacientes. Su utilizacin est restringida a pacientes mayores de edad con un buen estado general73. En la mayora de los pacientes, los efectos colaterales aparecen solamente durante el tratamiento, siendo controlados en tres das luego de finalizado ste. Por esto, es recomendable que la aplicacin de IL-2 se realice en un centro que cuente con la supervisin mdica adecuada. Los efectos adversos de la rIL-2 se basan en la utilizacin de dosis altas (18x106 IU/m2) y en su administracin intravenosa (Tabla 2). La experiencia basada en estudios clnicos realizados en el Instituto Karolinska de Suecia, por miembros de nuestro equipo74 y la experiencia internacional75-77 indican que las dosis bajas (2,4x106 IU/m2) y la aplicacin subcutnea, mantiene los mismos efectos beneficiosos para los pacientes eliminando casi absolutamente los efectos adversos74,77.

Optimizacin de la vacunacin con DC en melanoma

Existen varios obstculos que deben ser vencidos para permitir que este tipo de tratamiento pueda ser efectivo en pacientes. Primero, la inmunizacin se ve dificultada debido al estado de inmunosupresin en que muchos pacientes se encuentran producto de la carga tumoral, de la quimioterapia78 u otros factores an no determinados. Otra dificultad, es la capacidad de los tumores de escapar al reconocimiento del sistema inmune79. Estas estrategias de escape, van desde la inhibicin de la presentacin antignica, hasta la produccin de sustancias inmunosupresoras como las citoquinas TFG-b e IL-1079. La importancia relativa de

estos posibles mecanismos en la reduccin del potencial de la inmunoterapia, an no ha sido establecida. Efectos adversos del grado 3 y 4 en > o igual a 3% de los pacientes tratados (n=525). Efectos adversos grado 4 son aquellos que comprometen la vida de los pacientes. La tasa de muerte relacionada al uso de la droga en 255 pacientes con carcinoma renal metastsico, que recibieron PROLEUKIN IL-2 fue de 4% (11/255). La tasa de muerte relacionada al uso de la droga en 270 pacientes con melanoma metastsico, que recibieron PROLEUKIN IL-2 fue de 2% (6/270). De todas maneras, resulta importante indagar en estos obstculos y desarrollar protocolos clnicos adecuados que desplieguen todo el potencial de la inmunoterapia basada en vacunas, la cual ha sido tan convicentemente demostrada en modelos murinos. Basados en los datos anteriores, hemos decidido aplicar un protocolo optimizado que combine alternadamente las vacunas de clulas dendrticas, con la utilizacin de dosis bajas de rhIL-2 para el fortalecimiento del sistema inmunolgico. Esta optimizacin est basada en estudios realizados por Rosenberg y cols del Instituto Nacional de Salud de los Estados Unidos de Amrica (NIH), que obtiene mejores respuestas al combinar vacunas de clulas dendrticas cargadas con pptidos antignicos modificados en presencia de IL-2, que en ausencia de sta80. Por otra parte, para evitar los efectos colaterales de las dosis altas de IL-2, que si bien son manejables, afectan momentneamente la calidad de vida de los pacientes, utilizaremos dosis bajas que no producen efectos adversos importantes 74-78. Muy pocos estudios en el mbito mundial se han desarrollado en el rea, los que en general demuestran que la IL-2 potenciara la capacidad de las vacunas de clulas dendrticas de inducir respuesta inmunolgica.

LINK http://www.scielo.cl/scielo.php?pid=s0034-98872004000900014&script=sci_arttext RECUPERACIN: 01 DICIEMBRE 2013