2.2. Cpsulas. Clasificacin. Definicin, ventajas y desventajas. Proceso de manufactura, controles de proceso, equipos e instalaciones.

Operaciones unitarias involucradas en la manufactura. Proceso de acondicionamiento. Validacin del proceso de manufactura.

Cuerpo hueco obtenido por moldeo de gelatina, dura o blanda; dentro de la cual se dosifica el o los frmacos y aditivos en forma slida (mezcla de polvos o microgrnulos) o lquida. Las cpsulas duras estn constituidas por dos secciones que se unen posteriormente a su dosificacin (se pueden volver a abrir con facilidad); las cpsulas blandas estn constituidas por una sola seccin y son selladas despus de su dosificacin (stas no se abren despus de haber sido selladas). Se fabrican en varios tamaos y formas. (oral o vaginal)

Son formas farmacuticas slidas de dosificacin nica, permiten la administracin de polvos, granulados, suspensiones, pastas, microesferas y soluciones; los cuales se encuentran contenidos en una cubierta generalmente de gelatina blanda o dura.

Llenado de Cpsulas
.- Polvos .- Grnulos .- Pellets .- Mini tabletas .- Semislidos .- Lquidos

Son fciles de deglutir, ya que se ablandan y vuelven resbaladizas al entrar en contacto con la saliva Atractivas para el paciente Fciles de administrar y transportar

Dosificacin exacta
Fciles de identificar debido a la variedad de colores y formas Requieren de un nmero reducido de excipientes y procesos

Enmascaran el mal sabor, olor y color de los frmacos

Protegen al frmaco del medio ambiente (luz, polvo, oxgeno; no humedad)

Estabilidad fsica, qumica y microbiolgica

Permiten la administracin simultnea de frmacos incompatibles

No pueden administrarse a personas inconscientes, bebes y ancianos. Difcil de dosificar (llenado depende de muchos factores) No pueden fraccionarse Son susceptibles a la humedad y a la temperatura (condiciones de almacenamiento) Se depende de proveedores nicos (restriccin)

No pueden dosificarse frmacos delicuescentes (gran afinidad por la humedad)

 Cpsulas convencionales (desintegran y liberan el frmaco en menos de 45 minutos)

Gelatina dura o rgida Gelatina blanda o flexible

Sistemas de liberacin modificada

Grnulos recubiertos Dispersiones gruesas

000(1.0 1.7 g) 5 (65 180 mg).

Cpsulas de gelatina dura

Cpsulas (envoltura)

Composicin

Componente principal: Gelatina (obtenida de tejido animal) disuelta en agua desmineralizada. Posibles sustancias auxiliares o coadyuvantes: plastificantes, colorantes, conservadores, humectantes y materiales gastrorresistentes. La gelatina debe de tener mnimo contenido microbiano, residuo en cenizas no superior al 1%, arsnico en cantidades inferiores a 1ppm, metales pesados no superiores a 50 ppm, agua no superior al 15% y pH entre 4.7- 6.0. Si el frmaco tiene algn grupo aldehido, la cpsula tendr que tener c. fumrico para evitar que stos interaccionen con la gelatina. Si hay sales de hierro (sulfatos, fumarato, malato) la cubierta deber llevar EDTA para evitar que la cubierta se manche. Plastificantes: dan elasticidad y flexibilidad alas cpsulas (< 5%), ej. glicerina Colorantes: colorean las cpsulas y como opacificante se utiliza xido de titanio Conservadores: previenen el crecimiento bacteriano y fngico durante la fabricacin (dixido de azufre <0.15% , incompatible con la gelatina y parabenos)

Cpsulas de gelatina dura

Composicin (envoltura) Humectantes: facilitan la aplicacin de los moldes de las cpsulas en la fabricacin y favorecen la disociacin en el estmago (laurilsulfato de sodio)

Materiales gastrorresistentes: se utilizan para controlar la liberacin intestinal de las cpsulas. Mezclados con la gelatina, proporcionan una cubierta entrica(Derivados de la celulosa y algunos copolimeros acrlicos)
Tamaos y Capacidades Las cpsulas de gelatina dura estn constituidas por dos partes cilndricas, llamadas cuerpo o caja la ms larga y en la que se aloja el frmaco, y tapa, tapadera o cabeza la que funciona como cierre de la cpsula. Se utilizan ochos tamaos

En veterinaria en aos recientes se ha incrementado la disponibilidad de cpsulas de mayor capacidad, encontrando del numero 10, 11 y 12, en las que podemos dosificar de un cuarto de onza a una onza (28.35 g)

Cpsulas de gelatina dura

Composicin de la cpsula (envoltura)

Cpsulas amilaceas (sellos u obleas) En su composicin entra el almidn, de varios tipos: maiz, arroz, trigo y agua salada. Limitaciones No se pueden lograr cpsulas con recubrimiento Debido a su tamao, dificultad para la deglucin No se pueden utilizar con sustancias higroscpicas, delicuescentes o sustancias fcilmente oxidables. Si ha de usarse este tipo de cpsula con sustancias higroscpicas hay que usar algn componente adsorbente: caoln, almidn, carbonato de magnesio, talco en la formulacin, sustancias de carcter hidrfobo que se formulan conjuntamente con sustancias humectantes, tensoactivas (sales de amonio cuaternario) que facilitan la solubilidad del principio activo en presencia de la sustancia de carcter adsorbente.

Cpsulas de gelatina dura

Composicin de la cpsula (envoltura) Para vegetarianos Para aquellos que no aceptan las cpsulas por provenir de un producto animal, se han desarrollado cpsulas vegetarianas o veggy caps, se fabrican con Hidroxipropilmetil celulosa (HPMC) que es un excipiente de origen vegetal proveniente de fibras de celulosa. Adems es un excipiente ampliamente usado en formulaciones farmacuticas y esta catalogado como excipiente no txico y no irritante. Las cpsulas de HPMC presentan una humedad del 5-6% y cumplen con las pruebas de brillo y resistencia a la ruptura.

Cpsulas de gelatina dura

Composicin de la cpsula (envoltura)

Cpsulas de gelatina dura

Composicin de la cpsula (envoltura)

Influencia de la envoltura en la velocidad de disolucin de la forma en el lugar de absorcin.

Las cpsulas son sustancias fisiolgicamente indiferentes, el principio activo se va a comportar igual en presencia o no de la cpsula, este es el modo ideal del comportamiento. La cpsula al desintegrarse puede ligar, aglomerar el polvo y retardar la disolucin, la absorcin. Este fenmeno se ha constatado en el caso de coloides con carga opuesta a la gelatina, para sustancias con afinidad a las proteinas, dando complejos que pueden ser poco solubles y por tanto poco absorbentes

Cpsulas de gelatina dura

Etapas de fabricacin

Fabricacin de Cpsula de Gelatina Dura

.- Preparacin de la solucin concentrada de gelatina (30- 40% en peso) en agua desmineralizada (60- 70 C). .- Mezclado con colorantes y opacificantes (gran control de temperatura y viscosidad) Formacin de las cpsulas por inmersin en la solucin de gelatina, mantenida a temperatura constante (45-55oC), con punzones de acero inoxidable. Sobre la superficie de punzones o moldes, se forma una pelcula por gelificacin. Secado de la pelcula en estufas de desecacin. Extraccin y ensamblado de los cuerpos y las tapas secos.

Cpsulas de gelatina dura

Fabricacin de Cpsula de Gelatina Dura

Etapas de fabricacin

Cpsulas de gelatina dura

Etapas de fabricacin

Cpsulas de gelatina dura

Fabricacin de Cpsula de Gelatina Dura

Etapas de fabricacin

Para que no se separen fcilmente el cuerpo y la tapa de las cpsulas se han ideado diversos sistemas de cierre, como:

Sellado con una gota de gelatina o colocacin de un precinto en la zona de contacto entre cuerpo y tapa.
Sistemas de autobloqueo, como Snap- Fix , Coni-Snap o StarLock, consistentes en la formacin de hendiduras y protuberancias complementarias en el cuerpo y en la tapa de la cpsula

Cpsulas de gelatina dura

Cpsulas de gelatina dura

Fabricacin de Cpsula de Gelatina Dura

Etapas de fabricacin

Cpsulas de gelatina dura

Fabricacin de Cpsula de Gelatina Dura

Etapas de fabricacin

Cpsulas de gelatina dura

Fabricacin de Cpsula de Gelatina Dura

Etapas de fabricacin

Cpsulas de gelatina dura

Cpsulas de gelatina dura

Control de calidad (vacas)

Fisicoqumicas.- Descripcin, dimensiones, peso promedio, variacin de peso, humedad (12 16%), Arsnico (no ms de 0.8 p.p.m.), Metales Pesados (no ms de 50 p.p.m.), Residuo a la Ignicin (no ms del 2%), Dixido de Azufre (no ms del 0.15%), solubilidad, resistencia a la fractura, olor, defectos de la cubierta.
Microbiolgicas.-Mesfilos aerobios: no ms de 1000 UFC/ gramo. Ausencia de E. coli, Salmonella sp.

Cpsulas de gelatina dura

Cpsulas (interior). Formulacin

Composicin

No deben de reaccionar con la gelatina o daar la integridad de la cubierta capsular. .- Principio activo Si son solubles, no hay problema de formulacin (accin inmediata) Si es necesario se disminuye el tamao; pero: Se afecta el flujo y el mezclado: adsorcin Si hay fenmenos de agregacin: Se adicionan tensoactivos

Cpsulas de gelatina dura

Cpsulas (interior). Formulacin

Composicin

.- Diluyentes : Lactosa, almidn, fosfato diclcico, manitol y almidn de maz pregelatinizado. Eleccin: segn el activo (solubilidad, incompatibilidadeshidantoina y sulfato clcico/lactosa; tetraciclina-fosfato diclcico)
.- Humectantes: Cuando en la formulacin aparece una sustancia hidrfoba (lauril sulfonatos (1-2%), compuestos de amonio cuaternario, polisorbato 80, etc.) , en pequeas cantidades. Pueden superponerse al efecto negativo de disolucin de los deslizantes .- Adsorbentes: retienen algo que pueda perjudicar al principio activo

Cpsulas de gelatina dura

Cpsulas (interior). Formulacin

Composicin

.-Desintegrantes: Facilitan la disgregacin y dispersin. Almidn, dv de celulosas, alginatos, PVP. Facilitan la entrada de agua y el hinchamiento de la mezcla. 4-8% .- Deslizantes. Ayudan al flujo grnulo-grnulo. Como el dixido de silicio coloidal con una concentracin optima generalmente < 1.0%, talco, estearatos, PEG. Disminuyen disolucin, ojo: sobremezclado. Mecanismos: - Eliminan la carga esttica externa de las partculas. -Cubren la superficie rugosa de las partculas haciendo que disminuya la friccin y rugosidad de stas. -Evita la cohesin y friccin entre las partculas al reducir las fuerzas de interaccin de Vander Waals.

Cpsulas de gelatina dura

Cpsulas (interior). Formulacin

Composicin

Llenado de las cpsulas

1.- Determinar el volumen total de la formulacin completa de la cpsula: principio activo y coadyuvantes. Transformar el peso a volumen, no se puede empezar a llenar una cpsula si no sabemos el volumen que tenemos. 2.- Decidir el tamao de la cpsula a utilizar

Problemas en el llenado
.- Tener un volumen de polvo superior al tamao Compresin (polimorfismo, tamao de disolucin) -Tener un volumen igual - Tener un volumen inferior: Diluyentes

partcula,

Llenado de las cpsulas

3.- Homogenizacin de la preparacin.

Homogeneizar es la distribucin uniforme del principio activo en el seno de la preparacin. Si tomamos alicuotas, todas ellas deben tener la misma composicin, habr que ver si hay uniformidad de contenido, con lo que habr buena dosificacin.
4.- Llenado de cpsulas (deslizante) El llenado se realiza en las capsuladoras.

Regla del siete

1.-Convierta el peso de su mezcla por dosificar en grain (1 grain = 0.065 g). 2.-Reste el nmero de grains al nmero 7. 3.-Compare los resultados obtenidos con la siguiente tabla:
S el nmero resultante es -3 -2 -1 o 0 +1 +2 +3 +4 +5 Cpsula seleccionada 000 00 0 1 2 3 4 5

Por ejemplo s el contenido de la cpsula es de 390 mg (equivalente a 6 grains), por lo tanto 7- 6 = +1, la cpsula que le corresponde es 1.

Capacidad Cpsula (ml)

Capacidad en mg material con r= 0.6 g/ml r= 0.8 g/ml r= 1.0 g/ml r= 1.2 g/ml

11 10 000

15.0 30.0 1.37 822 1096 1370 1644

00
0 1 2 3 4 5

0.95
0.68 0.50 0.37 0.30 0.21 0.10

570
408 300 222 180 126 78

760
544 400 296 240 168 104

950
680 500 370 300 210 130

1140
816 600 444 360 262 156

Proceso de manufactura

Equipos (mquinas llenadoras)

Caractersticas: 1. Fcil limpieza y mantenimiento 2. Pueden llenar diferentes materiales como son polvos, microgrnulos, tabletas y combinaciones de estos. 3. Control de peso preciso en el llenado. 4. Cuentan con PLC (Programador Lgico Computarizado) 5. Pueden ser usadas con diferentes tamaos de cpsulas.

Equipos (mquinas llenadoras)

Manuales

Equipos (mquinas llenadoras)

Semiautomtico.- Empleado durante la fase de desarrollo de la forma farmacutica, en la preparacin de materiales para estudios clnicos. Se emplean llenadoras que dosifican de 50 a 300 cpsulas a la vez. La encapsuladora Dott Bonapace es un ejemplo de ste tipo de mquinas.
Colocar las cpsulas en la base

Pesado de materias primas

Tamizado de materias primas

Mezclado de materias primas

Unir cabezas y cuerpos

Dosificar el polvo o granulado

Montar el soporte con las cpsulas en la base de la mquina

Desprender las cpsulas dosificadas

Limpieza

Acondicionamiento

Hand Made Gelatin Capsule

Fill loading tray with empty capsules. Place tray in bed. Operate cam handle to separate capsules cap from body. Place powder tray in position, fill with accurate quantity of powder and spread with scraper. Operate pin plate to compress and fill. Operate lever to lock capsules cap and body. Remove tray and empty filled capsules.

Automtico.- Se emplean mquinas automticas que en forma continua separan las cpsulas, dosifican el contenido, unen las cpsulas, las limpian y colectan en contenedores. En ambos casos una vez que se concluye el proceso de dosificado de cpsulas, el departamento de Aseguramiento de la Calidad procede al muestreo y anlisis de las mismas.

Hard Gelatin Capsule Machine

http://www.capplustech.com/main.html

Cpsulas de gelatina dura

Controles De Calidad Apariencia Color Olor .- Dimensiones Peso promedio Variacin de peso .- Contenido de frmaco .- Uniformidad de contenido Desintegracin Disolucin Humedad Lmite microbiano

Cpsulas de gelatina blanda

Cpsula elstica o flexible, formada por una cubierta de gelatina blanda y globulosa ms gruesa que las cpsulas de gelatina dura. Para obtener la capa de gelatina blanda (elstica) se adiciona a la mezcla de gelatina agentes plastificantes como sorbitol o glicerina (20-40 %)
Pueden contener disoluciones, suspensiones, polvos e incluso tabletas (geltabs)

Cpsulas de gelatina blanda

Ventajas Gran precisin de llenado Hermticamente selladas Eliminacin de polvo en las manufactura Disminucin de irritacin gstrica vs tabletas o cpsulas de gelatina dura

Cpsulas de gelatina blanda

Inconvenientes Los productos estn restringidos a ciertas casa comerciales: Scherer, Banner Ms costoso que producir tabletas o cpsulas de gelatina dura Mayor contacto entre receptculo y formulacin (estabilidad)

Cpsulas de gelatina blanda

Cpsulas de gelatina blanda

Formulacin (lquidos) Vehculos Lquidos no volatiles inmiscibles con agua Aceites vegetales Aceite mineral?. No recomendado Lquidos no volatiles, miscibles con agua Migliol 812 PEG de bajo PM Tensoactivos no inicos como Polisorbato 80 (Tween 80) Limitaciones en el contenido de lquidos: No mas del 5% de agua pH entre 2.5 y 7.5 No compuestos volatiles No aldehdos (entrecruzamiento) El contenido debe fluir por gravedad a temperaturas de 35 C

Cpsulas de gelatina blanda

Proceso de fabricacin

Proceso de la placa.- Es el mtodo ms antiguo, se emplean juegos de moldes. Se extiende una lmina caliente de gelatina preparada sobre la placa inferior y se vierte el lquido sobre ella. A continuacin se aplica con precaucin la segunda lmina de gelatina y encima se coloca la placa superior del molde. El conjunto se coloca en una prensa y mediante presin se forman las cpsulas

Cpsulas de gelatina blanda

Proceso de fabricacin

Proceso de matrices rotativas.- Creada por Robert Scherer en 1933, es una unidad integral que en forma continua permite la fabricacin de cpsulas de gelatina blanda. Mediante este proceso es posible fabricar cpsulas de gelatina blanda en las que se dosifican lquidos, semislidos y pastas.

Cpsulas de gelatina blanda

Proceso de fabricacin El proceso de manufactura consiste en la formacin de dos lminas de gelatina, que convergen entre un par de matrices giratorias y una cua de inyeccin. Como operaciones duales y coincidentes se produce el llenado exacto a presin y el cierre de la pared de la cpsula, cada una de ellas sincronizada en forma precisa y exacta.

Soft Gelatin Capsule Machine

Cpsulas de gelatina blanda

Proceso de fabricacin

Cpsulas de gelatina blanda

Caracterizacin .- Descripcin .- Dimensiones .- Peso promedio .- Variacin de peso .- Contenido de frmaco .- Uniformidad de contenido .- Peso .- Tempo de desintegracin .- % de disolucin del frmaco .- Humedad .- Limites microbianos.

Cpsulas de gelatina blanda

Problemas en el proceso de dosificado de cpsulas % de disolucin del frmaco inferior al especificado.- Exceso de lubricante. Contenido del frmaco fuera de especificaciones.-Mezclado deficiente, variacin en la distribucin del tamao de partcula de los componentes de la formulacin. Variacin de peso.-Es resultado de un flujo pobre de la mezcla por dosificar como consecuencia de variacin en la distribucin del tamao de partcula de los componentes de la formulacin, pobre lubricacin de la mezcla por dosificar, exceso de humedad de la mezcla, desajuste de la encapsuladora.

Cpsulas de gelatina dura vs blanda

Criterio Envoltura(plastificante) Contenido Manufactura Duras <5% Usualmente slidos Se forman y sellan por separado Hermtico Limitado Blandas 20-20% Usualmente lquidos Se forman y sella en una sola operacin Hendiduras, sellado, bandas Muchas

Cierre Tamaos y formas

Precisin de llenado

2-5%

1-3%

Protocolo de validacin
1.-Objetivo 2.-Alcance 3.-Responsabilidades 4.-Consideraciones preeliminares.-Indicar todos los factores que puedan afectar la calidad del producto; definir las caractersticas de los productos, traducir las caractersticas del producto en especificaciones.

5.-Prerrequisitos 5.1.-Calificacin de equipos, instalaciones, sistemas automatizados, personal 5.2.-Validacin de mtodos analticos y de muestreo 5.3.-Identificacin de equipos crticos 5.4.-Definir el plan de muestreo (frecuencia de muestreo) 5.5.-Establecimiento de criterios de aceptacin 5.6.-Anlisis estadstico

6.-Desarrollo experimental. Para la validacin prospectiva se requiere un mnimo de tres corridas (3 lotes) 7.-Elaboracin del reporte 8.-Resumen. De las condiciones de operacin obtenidas y como fueron controlados, anlisis de resultados, intervalo y grado en que se cumplen los criterios de calidad establecidos. 9.-Conclusiones y recomendaciones 10.-Bibliografa

Revalidacin
Es la repeticin del proceso de validacin o de una porcin especfica de l.

Cundo revalidar?
Cambio de materias primas criticas Cambio de equipos crticos Cambio en las instalaciones Cambio en el tamao de lote Cambio en el material de empaque primario Cambio de formulacin Cambio en la dosis Resultados frecuentes en el proceso con una variacin mayor a 2 sigma

Cambios en los procesos de los proveedores de materias primas criticas

Cambios de atributos o especificaciones del producto