AZOLES

AZOLES-1,2 Y AZOLES-1,3

AZOLES-1,2

PIRAZOL (1H-PIRAZOL)

ISOTIAZOL

ISOXAZOL

ISOXAZOLINA (4.5-DIHIDROISOXAZOLINA)

ISOXAZOLIDINA

AZOLES-1,2

PIRAZOL (1H-PIRAZOL)

ISOXAZOL

ISOTIAZOL

CELECOXIB (antiinflamatorio)

TARTRAZINA (amarillo 5)

LEFLUNOMIDA (enfermedades autoinmunes)

La fenilbutazona se ha utilizado por algn tiempo en el tratamiento de la artritis severa, la cual afect a personajes notables como Casanova, Goethe y Lutero

FENILBUTAZONA

Giacomo Casanova (1725 - 98)

Johann Wolfgang von Goethe (1749 1832)

Martn Lutero (1483 1546)

Entre los isoxazoles, se encuentran muchos compuestos biolgicamente activos. Algunos de ellos son drogas importantes o biocidas,

Sulfametoxazol Sulfonamida que tiene un tiempo de vida media muy largo

Leflunomida Antiinflamatorio

Isoxicam Antiartrtico y antirreumtico

3-hidroxi-5-metilisoxazol Fungicida

AZOLES-1,3

imidazol

tiazol

oxazol

Oxazolina (4,5-dihidrooxazol)

Oxazolidina

AZOLES-1,3

IMIDAZOL

OXAZOL

TIAZOL

AZOLES-1,3

Histidina

Histamina Histidina Abreviada His o H, es uno de los aminocidos naturales ms comunes. En el ARN mensajero est codificada por los codones CAU o CAC. Nutricionalmente, en humanos, la histidina est considerada un aminocido esencial, principalmente en nios. Es una amina biolgica involucrada en respuestas inmunes locales; tambin regula funciones fisiolgicas en el estmago y acta como neurotransmisor.

Vitamina B1 (Tiamina).

Esta vitamina participa en el metabolismo de los hidratos de carbono para la generacin de energa, cumple un rol indispensable en el funcionamiento del sistema nervioso, adems de contribuir con el crecimiento y el mantenimiento de la piel

Rosiglitazona Reduce la glucemia disminuyendo la resistencia a la insulina en el tejido adiposo, el msculo esqueltico y el hgado.

AZOLES-1,3
N n-Bu N Cl CO2H N N N NH N S Me N N H Losartn (antihipertensivo) OH Metronidazol (antibacteriano) O2N N Me

Me

H N N

H N CN

Cimetidina (lcera pptica)

PRTON MOBIL EN EL PIRAZOL Y EL IMIDAZOL

EN SOLUCIN SE PRESENTAN LOS SIGUIENTES EQUILIBRIOS

3(5)-metilpirazol

4(5)-metilimidazol

MTODOS DE OBTENCIN DE AZOLES-1,2

A PARTIR DE COMPUESTOS 1,3-DICARBONLICOS Y UTILIZANDO HIDRAZINAS O HIDROXILAMINA

SNTESIS DE ISOXAZOLES DE CLAISEN

Sntesis de Claisen de isoxazoles

Reacciones de cicloadicin [3+2] entre alquinos y N-xdos de nitro o diazocompuestos

SNTESIS DE QUILICO Los xidos de Nitrilo reaccionan como 1,3-dipolos con alquinos en una reaccin de cicloadicin [3+2] para formar isoxazoles

Una de las estructuras de resonancia de los xidos de nitrilo se representa como un 1,3-dipolo. Con los alquinos como dipolarfilos, ocurre una reaccin de cicloadicin [3+2] para formar isoxazoles

Una de las mejores manera de formar las clorooximas es la siguiente:

O H H HCl H N O H AcONa HO N H NaOCl NaOH NaOH HO N Cl

O C

O C

Reacciones de cicloadicin [3+2] entre diazocompuestos y alquinos

[
Diazometano

N-nitroso-N-metilurea

N-nitroso-N-metil-paratolunsulfonamida

N-nitroso-N-metil-Nnitroguanidina (DIAZALD)

Sntesis de isotiazoles

Reaccin de hidrogenlisis

Reactivo de Lawesson

Sntesis de isotiazoles

Tiosulfato de sodio:

La reaccin de ciclocondensacin de -cloroaldehdos vinlicos con dos equivalentes de tiocianato de amonio permite obtener isotiazoles 4,5-disustitudos

MTODOS DE OBTENCIN DE AZOLES-1,3

SNTESIS DE ROBINSON-GABRIEL -Acilaminocetonas, steres o amidas se ciclodeshidratan con H2SO4 o cido polifosfrico (APF) para formar oxazoles

MECANISMO DE LA REACCIN DE ROBINSON-GABRIEL

-aminocetona

Desde el punto de vista histrico, el primer agente de deshidratacin empleado fue el cido sulfrico, y en recientemente se ha descrito el uso del oxicloruro de fsforo.

Robinson, R. J. Chem. Soc. 1909, 95, 2167. Gabriel, S. Ber. 1910, 43, 134. Gabriel, S. Ber. 1910, 43, 1283.

Las 2-acilaminocetonas se pueden sintetizar por medio de la reaccin de Dakin-West

REACCIN DE DAKIN-WEST Consiste en la transformacin de un -aminocido en una -aminocetona, usando anhdrido actico y una base que usualmente es la piridina. Se nombra por Henry Drysdale Dakin 18801952) and Randolph West (18901949). La aminocetona obtenida siempre es racmica

-aminocido

-aminocetona

MECANISMO DE REACCIN

REACCIN DE DAKIN-WEST
Es usual que se requieran altas temperaturas para llevar a cabo la reaccin de Dakin-West utilizando piridina como el disolvente, pero la adicin de DMAP ayuda a la reaccin ya que esta se puede llevar a cabo a temperatura ambiente y con rendimientos ms altos (G. Hoefle, W. Steglich, and H. Vorbrueggen, Angew. Chem., Int. Ed. Engl., 17, 569 (1978))

Esta modificacin de la reaccin de Dakin-West se ha utilizado en el primer paso de una secuencia sinttica que consta de tres pasos para la conversin de N-acilaminocidos en enamidas

N-acilaminocidos

enamidas

G. Hoefle, W. Steglich, and H. Vorbrueggen, Angew. Chem., Int. Ed. Engl., 17, 569 (1978).

Se ha desmostrado que el cido glutmico se puede convertir en pirrolidona bajo las condiciones de la reaccin de Dakin-West en presencia de cantidades catalticas de DMAP (J. Lepschy, G. Hoefle, L. Wilschowitz, and W. Steglich, Annalen, 1753 (1974))

Se necesita obtener una pirrolopirimidina en una cantidad de 100 Kg para un desarrollo farmacolgico. Para lograr esto se requiere la preparacin de una acetilaminobutanona como intermediario la cual se podra obtener en el laboratorio con facilidad al tratar la alanina con anhdrido actico y piridina (por medio del procedimiento de Dakin-West). Sin embargo, este procedimiento no se pudo utilizar con seguridad en el laboratorio a un aescala tcnica, debido al desprendimiento espontneo de una cantidad estequiomtrica de dixido de carbono en el paso de la descarboxilacin. Los qumicos de la compaa Novartis AG desarrollaron un procedimiento que utiliza DMAP y TEA, as como el uso de cido actico adicional para proporcionar agua al medio de reaccin para promover la hidrlisis de la azalactona y facilitar la reaccin de descarboxilacin. La alanina se adicion como el reactivo limitante para controlar el desprendcimiento del dioxido de carbono. Todo esto dio como resultado la formacin de la acetilaminobutanona con seguridad (50 Kg en un reactor de 400 L) con un redimiento superior al 90 %, y tambin se disminuy la cantidad de anhdrido actico empleada

Buchanan, G. L. Chem. Soc. Rev., 1988, 17, 91 Hoefle, G.; Prox, A.; and Steglich, W. Chem. Ber., 1972, 105, 1718. Fischer, R. W.; Misun, M., Org. Proc. Res. Dev., 2001, 5, 581

-aminocido

-aminocetona

DESS-MARTIN PERYODANO

Cuando se tratan Aciloxicetonas con amoniaco se obtienen oxazoles. Las Aciloxicetonas se obtienen a partir de las -halocetonas y sales de cidos carboxlicos

POR MEDIO DE LA CICLIZACIN Y DESHIDRATACIN DE COMPUESTOS CARBONLICOS -ACILAMINO

SNTESIS DE ROBINSON-GABRIEL

Facile Generation of a Library of 5-Aryl-2-arylsulfonyl-1,3-thiazoles P. W. Sheldrake, M. Matteucci, E. McDonald, Synlett, 2006, 460-462.

Sntesis de Blmlein-Lewy -Halo y -hidroxicetonas se hacen condensar con amidas a travs de una O-alquilacin para obtener oxazoles

MTODOS DE SNTESIS
A partir de un compuesto -halocarbonilo (o un equivalente) y una unidad de tres tomos que aporte el C-2 y los dos heterotomos

Sntesis de Hantzsch
Mtodo de obtencin de tiazoles

Arthur Rudolf Hantzsch (1857-1935)

SNTESIS DEL TIAZOL NO SUSTITUDO No obstante que el rendimiento no es muy grande, el tiazol se puede obtener por medio de la reaccin de la tioformamida con el cloroacetaldehdo

Sntesis de Hantzsch

Aqueous-Phase One-Pot Synthesis of 2-Aminothiazole- or 2-Aminoselenazole-5carboxylates from -Keto Esters, Thiourea or Selenourea, and N-Bromo-succinimide under Supramolecular Catalysis M. Narender, M. S. Reddy, V. P. Kumar, B. Srinivas, R. Sridhar, Y. V. D. Nageswar, K. R. Rao, Synthesis, 2007, 3469-3472.

Modificacin de la sntesis de Hantzsch

Mtodo de obtencin de imidazoles

Modificacin de la sntesis de Hantzsch

Mtodo de obtencin de oxazoles

SNTESIS DE VAN LEUSEN Es una sntesis para obtener oxazol, empleando isocianuros como materias primas. Por ejemplo, el tosilmetil isocianuro (TosMIC) reacciona con aldehdos empleando catlisis bsica, e.g. en presencia de K2CO3.

A. M. van Leusen, J. Wildeman, O. H. Oldenziel, J. Org. Chem. 1977, 42, 1153 A. M. Van Leusen, Heterocycl. Chem. 1980, 5, S-111

TOSMIC is a versatile building block, undergoing many useful reactions. The red parts show the portions of the product originating from the TOSMIC starting material. A (Selective reductive cyanation of ketones): TOSMIC, t-BuOK; B (oxazole ring formation): 1. TOSMIC condensation with cyclohexanone, 2. cinnamic aldehyde, 2 eq. n-BuLi (-70 to 0 C, 2 h); C (4-alkoxy-2-oxazoline formation): 1. acetophenone, TOSMIC, EtOH; 2. H3O+; D (formation of substituted ,-unsaturated ketones): 1. TOSMIC condensation with cyclohexanone, 2. benzyl bromide, t-BuOK, DME; 3. H3O+; E (TOSMIC as connective reagent, reduction): 1. alkyl iodide, TOSMIC, PTC, 2. Li, NH3(liq.); F (TOSMIC as connective reagent, hydrolysis): 1. TOSMIC, dialkylation 2. H2SO4 (50%), sulpholane, 20 to 100 C, 2 h; G (pyrroles from Michael acceptors): benzyl-substituted TOSMIC, NaH, acrylonitrile; H (triazole formation): diazonium salt, TOSMIC, K2CO3, DMSO, MeOH, H2O,-10 C.

A PARTIR DE ISONITRILOS

J. Org. Chem. 2000, 65, 1516.

Fully Automated Continuous Flow Synthesis of 4,5Disubstituted Oxazoles Marcus Baumann, Ian R. Baxendale, Steven V. Ley, Christoper D. Smith, and Geoffrey K. Tranmer Org. Lett.; 2006; 8(23) pp 5231 5234. They react together in the first phase in a continuous flow reactor to the intermediate enol and then in the second phase in a phosphazene base (PSBEMP) induced cyclization by solid.phase synthesis

ACILACIN DEL ISOCIANOACETATO DE ETILO

Los 2-Aminoimidazoles se obtienen a partir de la guanidina (o sus derivados), mientras que la urea o la tiourea dan la imidazol-2(3-il)-ona o -tiona, respectivamente. Los Imidazoles no sustitudos en la posicin 2 se obtienen a partir de las -hydroxicetonas y la formamida (Sntesis de Bredereck).

A new consecutive three-component oxazole synthesis by an amidation couplingcycloisomerization (ACCI) sequence Eugen Merkul and Thomas J. J. Mller Chem. Commun., 2006, 4817 - 4819, doi:10.1039/b610839c

Scott E. Wolkenberg and co-workers from Merck (Org. Lett. 2004, 6, 1453 )

REACCIONES CIDO-BASE

AZOLES-1,2. PROPIEDADES CIDO BASE

se caracterizan por formar percloratos cristalinos

AZOLES-1,3. PROPIEDADES CIDO BASE

AZOLES-1,3. PROPIEDADES CIDO BASE

cafena

Xantina (base purica)

La cafena es un polvo cristalino blanco, amargo, que pertenece a los alcaloides derivados de la xantina. Es una droga estimulante psicoactiva.

Fue descubierta por el qumico alemn Friedrich Ferdinand Runge en 1819. El propuso el trmino kaffein, al ser un compuesto qumico que se encuentra dentro del caf (coffee), el cual se convirto en idioma ingls como caffeine.

Friedrich Ferdinand Runge

Planta y semillas de la especie Coffea arabica

La cafena tambin forma parte de mezclas qumicas y complejos insolubes de la guaranina que se encuentra dentro de la guaran, de la matena que se encuentra en el mate y de la tena que se encuentra en el t

Planta de Guaran, Brasil

Yerba mate (Sudamrica)

Planta del Te (Camellia sinensis) , Asia

Mate

Guaran,

LA CAFENA SE ENCUENTRA EN LAS HOJAS (SEMILLAS O POLVO) EN LA FORMA DE UN A SAL (MALEATO O CITRATO)

H O O 3

O O OH O

En el t tambin se encuentran otros alcaloides adicionales como los estimulantes cardiacos teofilina y teobromina.

TEOFILINA

TEOBROMINA (chocolate)

The ingredients in Diet Coke (as formulated in the United States), listed in order of greatest to least amount:[ Carbonated water Caramel color Aspartame Phosphoric acid Potassium benzoate (to protect taste) Natural flavors Citric acid Caffeine

Ingredients in Red Bull Water Sucrose Glucose Acidifier sodium citrates Carbon dioxide Taurine (0.4%) Glucuronolactone (0.24%) Caffeine (0.03%) Inositol Vitamins (niacin, pantothenic acid, B6, B12), Flavourings Colours (caramel, riboflavin).

La Taurina se encuentra en forma natural es alimentos, en frma especial es alimentos del mar y en la carne. La ingesta diaria en en las dietas de omnvoros se determin en alrededor de 58 mg (en un intervalo que va de 9 a 372 mg) Glucuronolactona es un compuesto qumico natural que se produce durante el metabolismo de la glucosa en el higado a naturally occurring chemical prohumano. Es un componente estructural importante en casi todos los tejidos conectivos. Tambin se encuentra en muchas gomas de plantas El Inositol es la base de diversoso molculas de sealizacin y mensajeros secundarios que estn involucrados en diversos procesos biolgicos

AZOLES-1,3. PROPIEDADES CIDO BASE

IMPORTANCIA BIOLGICA DEL IMIDAZOL

Enlaces peptdicos

Muchas

Cada protena tiene una secuencia especfica de diversos aminocidos, de tal modo que en cada protena, hay una secuencia distinta de grupos R' que cuelgan de la cadena principal. Esta secuencia

La mayora de las enzimas son especficas para determinados sustratos, mientras que las enzimas involucradas en la digestin como la papana atacan a muchos sustratos, hidrolizando la unin peptdica

Papana

QUIMOTRIPSINA

QUIMOTRIPSINA

EN LA QUIMOTRIPSINA SE ENCUENTRA LA HISTIDINA (57) Y LA SERINA (195), LOS NMEROS INDICAN LA POSICIN DE LOS AA EN LA CADENA DE LA PROTENA

SITIO ACTIVO DE LA ENZIMA

QUIMOTRIPSINA: SE ENCUENTRA EN EL ESTOMAGO

Dentro de la quimotripsina se encuentra la histidina (57) y la serina (195), los nmeros indican la posicin de los aa en la cadena de la protena

ANIMACINDELMECANISMODEHIDRLISIS DELAQUIMOTRIPSINA

SEA: C-4 y C-5 SNA: C-2

SEA: C-4 SNA: C-3 Y C-5

REACCIONES SEA

REACCIONES SEA NITRACIN

REACCIONES SEA SULFONACIN

REACCIONES SEA
HALOGENACIN
2 2

2 2

2 2 2 2

ACILACIN. REACCIN DE VILSMEIER

REACCIONES SEA MANNICH

3 3 3 3

REACCIONES SEA NITRACIN

N N H

HNO3 1% H2SO4

H N N H

H N N H

NO2

H N NO2

H N N H NO2

N N H 90%

NO2 N H

4(5)-nitroimidazol

REACCIONES SEA NITRACIN

REACCIONES SEA NITRACIN

REACCIONES SEA NITRACIN

REACCIONES SEA SULFONACIN

4
o

3 2

REACCIONES SEA HALOGENACIN

REACCIONES SEA HALOGENACIN

2 2 3

REACCIONES SEA ACILACIN

REACCIONES SEA MANNICH

REACCIONES SNA

REACCIONES SNA

REACCIONES SNA

REACCIONES SNA

REACCIONES SNA

REACCIONES SNA

REACCIONES SNA

REACCIONES SNA

REACCIONES DE N-ALQUILACIN

REACCIONES DE N-ACILACIN

REACCIONES DE N-ACILACIN

REACCIONES DE N-ACILACIN

Conversin de la pirazolilguanidina a un derivado doblemente protegido por el grupo ter-butoxicarbonil pirazolilguanidina el cual permite introducir otro sustituyente, e.g. la ter-butilamina para obtener guaninidinas doblemente protegidas

REACCIONES CIDO-BASE

REACCIONES DE N-ACILACIN

Iluros de N-acilimidazolio

Obtencin de furona utilizando tiamina como catalizador.

ClH. NH2 N CH3 O O 2 H N Cl N S

CH3 OH

CLORHIDRATO DE LA TIAMINA (VITAMINA B1) NaOH Et3N O

O
O

OH
FURONA

FURFURAL

1. REACCIN: CIDO-BASE. FORMACIN DE ENLACE CARBONO-CARBONO.

2. REACCIN. INVERSIN DE LA POLARIDAD (UMPOLONG):

3. REACCIN. ADICIN NUCLEOFLICA AL GRUPO CARBONILO Y POSTERIOR EQUILIBRIO CIDO-BASE:

H H N N H 3C N O C O H N S H 3C CH 3 OH N

H H N N N O C O H H O C O S CH 3 OH

H H N N H 3C N O N S H C O C H O H O H Na O O H CH 3 OH

4. REACCIN: FORMACIN DE LA FURONA Y REGENERACIN DEL CATALIZADOR:

REACCIONES CIDO-BASE

REACCIONES CIDO-BASE

REACCIONES CIDO-BASE

REACCIONES CIDO-BASE

REACCIONES CIDO-BASE

REACCIONES CIDO-BASE

REACCIONES CIDO-BASE

n-BuLi Et2O/THF -60 C

Cl

O C H

Cl S OH N 35%

REACCIONES CIDO-BASE

REACCIONES CIDO-BASE

REACCIONES CIDO-BASE

REACCIONES DE APERTURA DEL ANILLO ISOXAZOL

REACCIONES DE APERTURA DEL ANILLO ISOXAZOL

REACCIONES DE APERTURA DEL ANILLO ISOXAZOL

ISOTIAZOL

FORMACIN DE N-XIDOS

REACCIONES EN LA CADENA LATERAL

REACCIONES EN LA CADENA LATERAL

REACCIONES DE COPULACIN

REACCIONES DE DIELS-ALDER

REACCIONES DE DIELS-ALDER

REACCIONES DE DIELS-ALDER

REACCIONES DE DIELS-ALDER