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Sindromes genmicos Desordenes genmicos 1998-2003 grupo de enfermedades genticas causadas por re arreglos cromosmicos que incluyen del,

dup, inversiones la susceptibilidad de estos rearreglos del ADN se refleja por la arquitectura del genoma . los rearreglos esta flanqueados por regiones especificas que contienen LCRs o duplicaciones Los rearreglos se producen por recombinacin de homologo no allicas (NAHR) donde los LCRs son el sustrato Son manifestaciones clnicas CNV Cambios estructurales del genoma CNVs Deleciones y dup en el mismo segmento genmico se han asociado con condiciones que afectan al SNC , esquizofrenia , DI y autismo Anlisis del genoma genome wide functional de CNVs: detectan alteraciones en la expresiones de los genes dentro de losCNV influyen en la expresin de genes vecinos La presencia de cambios estructurales asociados con CNV es causal del fenotipo , independiente del dosage gentico Cada tipo de rearreglos involucra varios genes contiguos no relacionados genes contiguos (CGS) [ genes en distintos cromosomas} Catalogo de CNV asociados con fenotipos anormales Clasificacin enfermedades genmicas Arquitectura del genoma ( reareglos genmicos) Tri- nucletidos repetidos ( inestabilidad genmica) Roturas cromosmicas (inestabilidad genmica) No disyuncin (inestabilidad Genmica) Genmicas complejas ( variacin genmica SNPs/CNV)

Puntos de quiebre Secuencias palndromicas ricas en A-T Ej:

GAATTC CTTAAG

GAATTC CTTAAG

Regiones de repeticiones cortas (LCR) Las regiones de LCR pueden inducir recombinacin no allicas entre los homologos (NAHR) => duplicaciones y deleciones intersticiales.

Recombinacin Perdida Ganancia Disrupcin de genes (rearreglos que modificaran la ubicacin de reguladores que pierden su funcin y ocurrirn esto) La expresin fenotpica varia de acuerdo a la cantidad de secuencias codificantes presentes ( genes dosis sensibles) Variacin en el numero de copia CNVs Segmentos de DNA (kb o mas) de diferentes numero de copias en comparacin con un genoma de referencia 12% del genoma humano mas del 58% de los CNVs del genoma humano se solapa con algn gen (si se solapan sobre genes codificantes y aparecern enfermedades) 99% se solapan con regiones no codificantes conservadas del genoma diversidad de fenotipos y predisposicin a enfermedades Conceptos Sndrome: conjunto de signos y sntomas con una etiologa en comn Delecion: perdida de 5 a 10 millones de pb de adn detectable con cariotipos con gtg alta resolucion Microdelecion : pequeos cabios de menos de 1 milln pb deteccin por tcnica moleculares.

Ej: Sndrome de microdeleciones => DGS / VCFS regin critica 22q11.1 Prader wilis y angelman regin critica 15q11-q13 paterno o materno segn corresponda. charco maritu por duplicacin en la regin critica 17q11.2

Diagnostico microdeleciones FISH CGH aCGH MLPA Sondas fish Secuencias nicas (que se ubica solamente en nico lugar) Sec. Centromericas (alfa sat) Painting (WCP) Sndrome de Williams Sind. De genes contiguos Fenotipo variable F: 1/15000 RN Deleciones 1.55mb (26 genes ) (95%) 1.84mb (28 genes) + severo Genes ; ELN , LIMK1 , STX1A, GTF2I *EL GEN MAS IMPORTANTE EN EL FENOTIPO ES EL DE LAS ELATINA (ELN) UBICADO 7Q11.23 Y ES UNA DELECION Y PUEDE ESTAR INVOLUCRADO MAS DE UN GEN EN LA DELECION.

Fenotipo Facsie caractersticas (toscas y se vuelven mas evidente al crecer) Anomalas cardiacas y renales Hipercalcemia Retraso del desarrollo y aprendizaje Diagnostico sind prader willi y angelman Angelman cromosoma 15 mat y prader Willis cromosoma 15 pat Test de metilacin Citogentica Fsh Microsatelite origen gentico de sd pw/a la causa mas comn es por la delecion la disomia uniparental viene despus por ultimo mutacin en el centro del imprinting y en agelman tambin por la mutacion UBE3A Delecion 22q11.2 Sind. Velocardiofacial F: 1/4000 1/5000RN Secuencia de di George s. de Delecion 90% de 3MB (30 genes) 8% de 1.5 mb 24genes gen: TBX1 que codifica la prot TBX1 de la prot tbox

SVCF Anomalas cardiacas Inmunodeficiencia Facsie caractersticas ( rostro alargado , punta de naris y puente nasal prominentes ojos almendrados y ) Deleciones cromosoma 22 Del 22q11.2 Anillos del ( arsa) Del 22q13 Del subtelomerica Del 22q11- BCR En 22q11 exiten 4 secuencias repetidos (LCR22)+ esto lo hace inestable y labil a romperse Sonda espectro di George 22q11.2 LSI N25 Espectro orange R(22)(ARSA-) Fenotipo del 22q13.3 RDSM moderado severo Retraso ausencia del lenguaje Hipotona generalizado en periodo RN Dismorfia faciales S. Smith magemis (SMS) Amin 182290 Haploinsuficiencia de numerosos genes en 17q11.2: mutacin gen RAI1 ( ac. Retinoico) Microdelecion intersticial : 3.7-mb (90%) flanqueada pro LCRs aprox 200kb alta homologa Igual frec. De del en hombres y mujeres Dup en 17q11.2 Prevalencia 1/15000 1/20000

Alteraciones de neuroductuales agresividad conductas de autoinjuria Alteraciones de sueo Retraso del lenguaje y del desarrollo motor Hipoplasia mediofacial sndrome potocki lupski DI Trastornos del espectro autista Retraso del desarrollo Dismorfias faciales Alteraciones de conductas Hipotona Diag de sd genmicos Bandeos gtg Del dup trans>4kb fish microdelecione sy dup>4kb

Array genmicos Cambios en el numero de copias de partes despec del genoma : del y dup gen submicroscopica Array CGH Desbalances gen 103-108 pb MLPA Multiplex ligation probe aamplification Del dup de los exones de un gen , incluso cambios en el numero de sec. Genmicas .

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