Caso clnico - Diabetes mellitus neonatal.

Seguimiento a largo plazo de un paciente

RESUMEN Introduccin. La diabetes mellitus neonatal, es un desorden gentico debido a la alteracin del nmero o funcin de las clulas pancreticas. Ocurre en uno de cada 500 mil recin nacidos vivos. La edad promedio del diagnstico es de seis semanas. Para considerarse como diabetes mellitus congnita, el diagnstico a de acerse antes de los tres meses de edad, criterio para designarla diabetes mellitus. Presentacin del caso. !i"a de ## a"os$ naci a la semana %& de gestacin, por traba'o de parto espontneo, peso ( )g, talla *& cm.+pgar ,-,. + los (. d/as de nacida tuvo ipertermia, poliuria, des idratacin 0 cetoacidosis. 1u nivel de glucosa fue de 500 mg-dL. 2uvo cetoacidosis diabtica una ve3 al a"o. 4ue +ctualmente la diabetes se encuentra controlada. ospitali3ada asta (005.

6iscusin. La diabetes neonatal transitoria 768!29 remite espontneamente por lo general a las #( semanas. +lgunos casos, en la infancia temprana 0 otros en la adolescencia. :l problema se debe a una anormalidad en el locus &;(*. :l tratamiento con insulina tiene buen resultado. La evolucin de nuestra paciente con el tratamiento instituido no a sido suficiente, pues a presentado cetoacidosis al menos una ve3 al a"o asta el (005$ no tuvo resolucin inicial espontnea. Palabras clave< 6iabetes mellitus neonatal, cetoacidosis, insulina, cromosoma &;(*. ABS RAC Introduction. !eonatal diabetes mellitus, is a genetic disorder associated =it alteration in t e number or function of pancreatic cells. 2 e average age of diagnosis is si> =ee?s, and before & mont s of age. It@s diagnosis before t ree mont s of age 'ustifies t e designation of permanent neonatal diabetes 7P!69. 2ransient neonatal diabetes 72!69 resolves around #( =ee?s. Ae present a patient =it neonatal diabetes mellitus follo=ed for several 0ears. Beport of t e case. +n ## 0ear old female presented er first s0mptoms at (. da0s of life =it 0pert ermia, pol0uria, de 0dration, and ?etoacidosis$ s e =as born at %& =ee?s gestation$ s e =eig ed ( )g at birt and #..## in eig t. 6iscussion !eonatal diabetes mellitus, is a genetic disorder associated =it a mutation of c romosome &;(*. 2ransient neonatal diabetes 72!69 resolves spontaneousl0 around #( =ee?s of age. 2reatment =it insulin gives dramatic results in normal gro=t , over several =ee?s or mont s. )e0 =ords. !eonatal diabetes mellitus, ?etoacidosis, insulin, c romosome &;(*.

La diabetes mellitus neonatal es infrecuente, ocurre en uno por 500,000 recin nacidos$ su frecuencia estimada de ;uienes no an sido diagnosticados es de # por #00,000 recin nacidos #. :s un desorden gentico causado por la alteracin en el nmero o funcin de las clulas pancreticas. La diabetes neonatal transitoria remite alrededor de las #( semanas$ puede ser en la infancia temprana 0 algunos casos en la adolescencia. 1e debe generalmente a la anormalidad en el locus &;(* (,% La edad media de diagnstico es a las seis semanas 0 en ocasiones asta antes de los seis meses de edad. Otros se diagnostican antes de los tres meses, lo cual se a sugerido como criterio diagnstico para diabetes neonatal permanente. Con el diagnstico reali3ado asta los seis meses se separa la diabetes no autoinmune 0 la diabetes tipo #.% +cta Peditrica de 8>ico Dolumen %#, !m. &, noviembreEdiciembre, (0#0 (55 6iabetes mellitus neonatal 1e presenta el caso de una paciente con diabetes mellitus neonatal, vigilada cl/nicamente 0 con estudios de emoglobina glucosilada. 1e discuten los resultados despus de ## a"os de seguimiento.

!RESEN AC"#N DE CAS$ !i"a de ## a"os de edad originaria 0 residente de Pac uca Fidalgo. 8>ico. Producto de madre de (* a"os ;uien se vigil con ultrasonidos en el primero 0 se>to meses, ;ue fueron normales. La madre tuvo infeccin de v/as urinarias al cuarto mes del embara3o$ fue tratada con buen resultado. La ni"a nace a la semana %& por traba'o de parto espontneo, normal. Pes ( ?g 0 midi *& cm$ +pgar de ,-,. Inici su sintomatolog/a a los (. d/as de vida con al3a trmica de %.GC, poliuria 0 des idratacin. Por este motivo lleg al ospital donde se tom nivel de glucosa$ fue de 500 mg-dL. 1e le trat con insulina rpida, 0 fue referida al Centro 8dico !acional (0 de !oviembre del I1112: 8>ico. :>ploracin f/sica. Paciente con datos de des idratacin moderada, mucosa oral seca, prdida de turgencia de la piel. :>menes de laboratorio< Fb #5.* g-dL, Fto %&.( H$ leucocitos #,,500-mm%, linfocitos 50-mm%, polimorfonucleares (5-mm%, bandas (-mm%, monocitos #-mm%, eosinfilos (-mm%, glucosa *50 mg-dL, Irea #. mg-dL, creatinina 0.. mg-dL, !a #%# mmol-L, ) *., mmol-L, Cl ##0 mmol-L, gasometr/a arterial, acidosis metablica.

E%oluci&n. 6iagnstico de diabetes mellitus continuando el mane'o 0 control de glicemia de forma satisfactoria con tratamiento a base de insulina rpida e insulina de accin intermedia. :gres en buenas condiciones. +l a"o de edad tuvo un cuadro de cetoacidosis diabtica$ este problema se a repetido al menos una ve3 al a"o asta el (005, re;uiriendo ospitali3acin. + los nueve a"os de edad se ospitali3 0 fue tratada con insulina de accin prolongada< %* unidades por las ma"anas 0 por cada #5 gramos de idratos de carbono una unidad de insulina lispro. 6e acuerdo a la edad, la cifra de emoglobina glucosilada debe estar por deba'o de . mg, a pesar de ello, el seguimiento de oftalmolog/a, nefrolog/a, cardiolog/a 0 neurolog/a no an informado problemas aparentes en la microcirculacin. La paciente cursa con retraso en el crecimiento 0 desarrollo, manifestado con talla 0 peso ba'os para la edad, peso-talla adecuados, como se describe en la signolog/a en la diabetes congnita permanente. +ctualmente 74igura #9 pesa< (&.% ?g 0 mide #(% cm de estatura$ microcefalia, signos vitales normales, resto normal. 1u tratamiento actual es a base de insulina de tipo * de accin intermedia 7glargina9 %* unidades por las ma"anas en a0uno$ insulina lispro de acuerdo a ingesta de carbo idratos, #5 gramos por unidad. !o a tenido cetoacidosis. 1e a controlado emoglobina glucosilada cu0os niveles an persistido elevados con un m>imo de #. mg 0 m/nimo de #0 mg 74igura (9. 4igura (. 1eguimiento con FJ glucosilada. !iveles arriba de #0 mg en todas las tomas.

D"SCUS"#N La diabetes mellitus es la patolog/a ms frecuente de los trastornos endocrinoE metablicos a nivel mundial 0 sobre (5& +cta Peditrica de 8>ico Dolumen %#, !m. &, noviembreEdiciembre, (0#0 Kimne3EIscanga B6. La diabetes neonatal, no se a descrito frecuencia en 8>ico. :s un reto diagnstico, no por las caracter/sticas cl/nicas, si no por ser poco comn. La literatura mundial menciona ;ue se ve este problema en uno de cada 500 mil recin nacidos. 1e an descrito dos tipos, la forma transitoria 0 la permanente. :n los casos de la forma transitoria se a encontrado una mutacin en el cromosoma &;(*, estos pacientes adems presentan peso 0 talla ba'a como en nuestro caso, ;ue comparndola con las tablas de peso 0 talla para la edad aprobadas por la +cademia 8e>icana de Pediatr/a nuestra paciente est por deba'o del porcentil % 7peso-edad %5.5E **.5 )g, 0 edad-talla #50 cm L&9. La paciente ;ue describimos no parece tener problema intelectual$ se a descartado s/ndrome de 6:!6 7retraso en el desarrollo psicomotor, debilidad muscular 0 epilepsia9. Menot/picamente parece corresponder a una mutacin en el gen )C!K## en el sitio )ir &.(, 0a ;ue fue de peso 0 talla ba'os para edad gestacional. 1e reali3 prueba de reto, 0a ;ue no tenemos los medios para determinar los posibles genes afectados 0 as/ me'orar el control de sus niveles de insulina$ sin embargo, se decidi iniciar metformina nico ipoglucemiante aprobado por la 46+ en ni"os para el tratamiento de la diabetes mellitus, con disminucin paulatina de la insulina. !o ubo respuesta, 0 la glucemia se elev paulatinamente, de modo ;ue se suspendi la prueba de reto teraputica. La diabetes mellitus neonatal, es un desorden gentico asociado a la alteracin en el nmero o funcin de las clulas pancreticas.( La activacin de la mutacin del gen )C!K## es una causa comn de diabetes neonatal permanente, en el sitio )ir&.(, ;ue es una

subunidad sensible de +2P en la clula beta del pncreas.#,5 :n la diabetes mellitus transitoria a0 una mutacin en el cromosoma &;(*#E* 0 mutaciones del gen ;ue e>presa los canales de potasio sensibles a +2P *. :stos controlan las se"ales elctricas en diversos tipos de clulas con acoplamiento del metabolismo celular por movimiento del potasio al cru3ar la membrana celular. Como nuestro paciente, la ma0or/a de los recin nacidos con 68!P sufren retardo del crecimiento intrauterino, tuvo glucosuria, poliuria, des idratacin, falta de crecimiento 0 franca cetoacidosis diabtica en los primeros tres a seis meses de vida #. La edad media de diagnstico es a las seis semanas, 0 antes de los seis meses de edad. 1e e>ceptan algunos casos ;ue se an diagnosticado en la infancia o en adultos 'venes. :l diagnstico antes de los tres meses, se considera criterio diagnstico para diabetes neonatal permanente %. :l diagnstico reali3ado alrededor de los seis meses es lo ;ue diferencia la diabetes no autoinmune 0 la diabetes tipo #. +lgunas mutaciones tambin pueden causar un fenotipo grave< marcado retraso en el desarrollo, debilidad muscular 0 epilepsia 7s/ndrome de 6:!69. %,5,. :l tratamiento con insulina da resultados dramticos con ganancia de peso 0 talla, despus de varias semanas o meses. La respuesta de pacientes con diabetes mellitus neonatal 0 mutaciones ;ue afectan )ir&.(, a la tolbutamida, 7una sulfonilurea ;ue une el 1IB # 0 cierra los canales de )E+2P9 a sugerido ;ue este tratamiento v/a oral en algunos pacientes con diabetes mellitus neonatal permanente puede tener >ito. 4lanagan 0 cols, estudiaron ,5 pacientes menores de seis meses, en &, 75#H9 de ellos ab/a anormalidades en el locus &;(*, (5. 1e secuenciaron los genes )C!K## 0 +JCC. 0 se all ;ue (5 eran eterocigotos para la mutacin de los canales de potasio +2P, como causa de diabetes mellitus neonatal transitoria 768!29 ( :n contraste con la diabetes tipo # autoinmune, los pacientes con )C!K## no tienen marcadores serolgicos autoinmunes de destruccin de clulas beta pancreticas. :n estos pacientes la iperglucemia no se debe a la destruccin de clulas productoras de insulina, pero e>iste una disfuncin en la secrecin de insulina. +dems, la ma0or/a de los casos puede beneficiarse con sulfonilureas. Los portadores de la mutacin )C!K## ;ue son inmunonegativos al inicio, pueden tener anticuerpos contra los islotes de Langer ans en estadios ms avan3ados *. +lrededor de la mitad de los pacientes con diabetes mellitus neonatal evoluciona a la forma permanente. :n esta forma, se an identificado una gran variedad de causas genticas. :stas inclu0en mutaciones omocigotas inactivadoras como la pncreasE duodeno N ome bo> #N 7P6OE#9, ;ue tambin se conoce como factor promotor de insulina, ;ue afecta prote/nas implicadas en la formacin del pncreas, reguladores metablicos, tales como la en3ima glucocinasa. :l P6OE# tambin contribu0e al desarrollo de diabetes mellitus tipo ( en el adulto. % l )ir&.(, es un gen producto de )C!K##$ sirve como na subunidad formadora de poros

sensible de +2P en los anales de ) en mltiples te'idos, inclu0endo las clulas ancreticas. Cuatro subunidades del )ir&.( forman un poro tetramrico ;ue abren 0 cierran 7gating9 0 son +cta Peditrica de 8>ico Dolumen %#, !m. &, noviembreEdiciembre, (0#0 (55 6iabetes mellitus neonatal modulados por cuatro receptores reguladores de sulfonilureas 71IBs9. :l 1IB# se encuentra en la clula beta ;ue regula la actividad del canal de +2P %,&E.. :stos canales se vinculan con el metabolismo de la actividad elctrica de la membrana celular al responder a los cambios de los niveles de nucletidos de adenina, ;ue refle'an el estado energtico de la clula, 0 ;ue son consecuencia de los cambios en los niveles 0 en el metabolismo de la glucosa. Los nucletidos de adenina refle'an una accin dual sobre los canales de potasio +2P. :stos se vinculan con )ir&.( ;ue reduce la actividad de los poros. :sto significa ;ue a0 la probabilidad de apertura 7po9, mientras ;ue en el nucletido de magnesio se une o idroli3a el 1IB #$ por otro lado esta accin in ibitoria incrementa la probabilidad de apertura 7po9. :ste mecanismo en la mutacin de )ir&.( reduce la sensibilidad para in ibir el +2P, consecuentemente, el metabolismo incrementado conduce al cierre de los canales, despolari3acin de la membrana 0 a la actividad elctrica 0 viceversa< el metabolismo in ibido abre los canales )+2P 0 suprime la actividad elctrica, siendo responsable de la diabetes neonatal permanente 0 tambin en menor porcenta'e, de los casos de diabetes neonatal transitoria #,&E.. Los canales de potasio +2P sensible, controlan las se"ales elctricas en diversos tipos de clulas por acoplamiento del metabolismo celular, debido al movimiento del potasio al cru3ar la membrana celular. :n las clulas beta del pncreas, los canales )E+2P se vinculan con la concentracin de glucosa sangu/nea por la secrecin de insulina$ en el cerebro, esto contribu0e a la captacin de glucosa 0 su proteccin$ en el miocardio protege en contra del estrs 0 la is;uemia, 0 en el msculo es;ueltico influ0e en su tono &. La inactivacin de la mutacin del gen 1IB #, ;uien mantiene los canales cerrados, 0 as/ causa desregulacin en la secrecin de insulina, es causa de ipoglucemia iperinsulinmica familiar en la infancia. 8uc os casos con esta condicin son causados por la mutacin de 1IB # 0 solamente una minor/a es causada por inactivacin del gen )ir&.( %. 1egn 8an?ouri 0 cols. la endocitosis esta mediada por tirosina basada en una se"al locali3ada en el carbo>ilo terminal de )ir&.( 7%%0P1)4%%%9 0 1IB# no tiene participacin directa. :stas mutaciones de P%%0C 0 4%%%I, podr/an causar diabetes mellitus neonatal permanente. :l incremento resultante de la densidad en la superficie de los canales de +2P podr/a predisponer a las clulas beta a iperpolari3arse 0 reducir la secrecin de insulina en estos pacientes. :stos datos implican ;ue la endocitosis de los canales de +2P 'uega un papel crucial en la fisiopatolog/a de la secrecin de insulina 5.

La ma0or/a de los recin nacidos con diabetes mellitus neonatal sufre retardo del crecimiento intrauterino 7BCII9 cu0o grado es proporcional al grado de la deficiencia de insulina en el tero, lo ;ue confirma el importante papel de la insulina como un factor de crecimiento durante la gestacin %. :l fenotipo asociado con mutaciones )C!K## del gen +JCC. es similar, pero diferente a las mutaciones &;(* de ;uienes tuvieron ba'o peso al nacer 0 ;uienes fueron diagnosticadas 0 remitidas en forma temprana *. +lgunas mutaciones pueden tambin causar un fenotipo severo ;ue consiste en un marcado retraso en el desarrollo, debilidad muscular 0 epilepsia 7s/ndrome de 6:!69.%,5,. :n la clula beta pancretica, el metabolismo de la glucosa es causado por un incremento en los niveles intracelulares de +2P 0 disminucin de los niveles de +6P. :stos cambios en el nucletido de adenina ocasionan el cierre de los canales de +2P 0 finalmente la liberacin de insulina. Los pacientes con diabetes causada por la mutacin de )C!K## tienen canales de )E+2P con disminucin en la sensibilidad para la in ibicin de +2P, en consecuencia, estos canales permanecen abiertos ante la presencia de glucosa, lo cual reduce la secrecin de insulina. :stos pacientes sufren cetoacidosis diabtica o una marcada iperglucemia con ba'os niveles de insulina endgena. Las sulfonilureas, para el tratamiento de diabetes mellitus tipo (, cierran los canales por una ruta independiente de +2P, lo cual causa secrecin de insulina. :ste factor sugiere ;ue las sulfonilureas pueden usarse para el tratamiento de sustitucin para pacientes con la mutacin )C!K##,. :l tratamiento con insulina da resultados dramticos en la ganancia del crecimiento, despus de varias semanas o meses$ puede ser el tratamiento en apro>imadamente la mitad de estos pacientes, pero la diabetes mellitus puede reaparecer en la segunda o tercera dcada de la vida. La ma0or/a de estos casos de diabetes mellitus neonatal transitoria son causados por aumento de funcin de la mutacin en un gen dependiente de 3inc. :l estudio gentico de este tipo de pacientes es comple'o 0 dif/cil. !uestra paciente no tuvo respuesta satisfactoria con el uso de ipoglucemiantes orales 7metformina, nico aprobado por la 46+ (5. +cta Peditrica de 8>ico Dolumen %#, !m. &, noviembreEdiciembre, (0#0 Kimne3EIscanga B6 0 cols. en pediatr/a9 por lo cual se tuvo ;ue adecuar dosis 0 tipo de insulina. La rare3a de sta, es un reto diagnstico, de tratamiento 0 de estudio integral. :l presentar los casos aun cuando sean aislados es de suma importancia 0a ;ue la naturale3a de la enfermedad, as/ como la evolucin istrica 0 los casos publicados acen pensar ;ue en el futuro podr/amos enfrentarnos a la posibilidad diagnstica de esta entidad.