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Cuidados paliativos

ncer Caquexia en ca
Cancer cachexia
guez a,, Agne s Calsina-Berna a,b, Jesu s Gonza lez-Barboteo a Albert Tuca Rodr mez-Batiste Alentorn c y Xavier Go
a b c

n de Oncolog a, LHospitalet, Barcelona, Espan a Servicio de Cuidados Paliativos, Instituto Catala Cuidados Paliativos, San Diego Hospice and Palliative Care, San Diego, Estados Unidos n de Oncolog n Mundial de la Salud en Pol ticas Pu blicas de Cuidados Paliativos, Instituto Catala a, LHospitalet, Barcelona, Espan a Centro Colaborador de la Organizacio

N D E L A R T INFORMACIO ICULO

culo: Historia del art Recibido el 20 de abril de 2010 Aceptado el 1 de junio de 2010 On-line el 14 de julio de 2010

ndrome siste mico relacionado La caquexia es un complejo s directamente con una enfermedad subyacente, que provoca una rdida de peso. Es un proceso intensa anorexia, astenia y pe ncer, especialmente en fases frecuente en enfermos con ca avanzadas, y puede provocar un claro deterioro de la calidad de vida, la capacidad funcional, la autoimagen, la autoestima y la expectativa de supervivencia. n, basada en la El objetivo de este trabajo es la revisio a actualmente disponible, de la denicio n, los criterios bibliograf sticos, la epidemiolog a, la siopatolog a, la evaluacio n diagno nica y el tratamiento de la caquexia paraneopla sica. cl

Recientemente un grupo de consenso de expertos (Cachexia Consensus Conference, Washington 2008) ha propuesto una n operativa que comprende los siguientes criterios denicio sticos: a) la caquexia es un complejo s ndrome metabo lico diagno rdida asociado a enfermedad subyacente y caracterizado por la pe rdida de tejido adiposo; b) la de la masa muscular con o sin pe stica de la caquexia es la pe rdida de peso en los principal caracter cit de crecimiento en los nin os; c) la anorexia, los adultos y el de procesos inamatorios, la resistencia a la insulina y el aumento n frecuentemente asociados del recambio proteico tisular esta (tabla 1)1,2.

n y criterios diagno sticos de caquexia en ca ncer Denicio rmino caquexia procede etimolo gicamente del griego kakos El te sica es un complejo (malo) y hexis (estado). La caquexia paraneopla ndrome metabo lico, directamente vinculado a los mecanismos de s n ca ncer-hue sped, que provoca una intensa anorexia, interrelacio n de peso y pe rdida de masa muscular. astenia, disminucio gicos es frecuente la coexistencia de En los enfermos oncolo alteraciones digestivas estructurales o funcionales secundarias al menos siste micos de cara cter crecimiento tumoral y de los feno lico determinados por la interrelacio n tumor-hue sped metabo cos de la caquexia. Algunos autores proponen el te rmino espec licos paraneopla sicaquexia primaria cuando los factores metabo rmino caquexia secundaria cuando cos son los dominantes, y el te n o la absorcio n de los los factores que alteran la deglucio nutrientes son los dominantes.
Autor para correspondencia.

a de la caquexia en ca ncer Epidemiolog sica oscila entre La prevalencia global de caquexia paraneopla stica y el 7080% en la fase el 40% en los enfermos en la fase diagno n avanzada de la enfermedad39. La prevalencia de caquexia segu el origen tumoral primario es del 8385% en neoplasias ticas y ga stricas; del 5460% en neoplasias de pulmo n, pancrea stata y colon, y del 3248% en neoplasias de mama, sarcomas, pro ncer de esto mago, linfomas y leucemias10. La supervivencia en ca ncreas, pro stata, colon y mama de los enfermos que presentan pa criterios de caquexia es signicativamente inferior a la de los que no la presentan8. La caquexia puede ser la causa directa del s del 20% de estos casos8,11,12. fallecimiento del enfermo en ma

a de la caquexia en ca ncer Fisiopatolog ndrome caque ctico es un estado de metabolismo basal El s aumentado de forma persistente que no se compensa con a el aumento de la ingesta caloricoproteica. Su siopatolog

nico: atuca@iconcologia.net (A. Tuca Rodr guez). Correo electro

a, S.L. Todos los derechos reservados. 0025-7753/$ - see front matter & 2010 Elsevier Espan doi:10.1016/j.medcli.2010.06.003

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licos comprende una serie de complejos mecanismos metabo n tumor-hue sped, asociados vinculados directamente a la relacio o no a factores estructurales o funcionales digestivos (g. 1). n hue sped-tumor, Los mecanismos dependientes de la relacio sticos cambios metabo licos y endocrinolo gicausantes de los dra cos de la caquexia, comprenden factores tumorales (generados o modicados por el propio tumor) y factores humorales (generados gica del hue sped a la presencia del tumor). como respuesta biolo licas y endocrinolo gicas de la caquexia Las consecuencias metabo nesis hepa tica, se pueden resumir en: aumento de la gluconeoge n de captacio n aumento del recambio de glucosa, disminucio lisis, muscular de la glucosa, hiperlipidemia, aumento de la lipo ntesis proteica aumento del recambio proteico, aumento de la s tica, aumento de la degradacio n proteica muscular, resistenhepa n de secrecio n de insulina, aumento de cia a la insulina, reduccio n hormonas contrarreguladoras (catecolaminas, cortisol), activacio n de catecolaminas y factores inamatorios linfocitaria y liberacio pida. de respuesta ra

Tabla 1 sticos de caquexia Criterios diagno Criterio mayor Criterios menores

rdida de peso Z 5% en los Disminucio n de fuerza muscular Pe ltimos 12 meses u Astenia n del ndice de masa grasa corporal Disminucio Aumento de los marcadores inamatorios (IL-6) Anemia (Hb o 12 g/dl) mina o 3,2 g/dl) Hipoalbuminemia (albu stico de caquexia es necesario un criterio mayor asociado al menos a Para el diagno 3 criterios menores. Adaptado de Evans WJ2. Hb: hemoglobina; IL: interleuquina.

Los factores tumorales mediadores del proceso caquectizante mejor conocidos hasta la actualidad son el factor inductor de la lisis (PIF) y el factor de movilizacio n lip dica. Entre los proteo mediadores humorales de la caquexia destacan las citoquinas (factor de necrosis tumoral a [TNF-a], interleuquina [IL] 1 y 6, ptidos (neurope ptido Y, n gamma [IFN-g]), los neurope interfero n, serotonina, melanocortinas) y las hormonas (insulina, glucago leptina). El proteasoma es un complejo macromolecular localizado en el n proteol tica mediada por citosol celular, que tiene una funcio ptido ubiquitina. El PIF es una glucoprote na sulfatada el pe producida por algunas neoplasias, que activa el sistema protea lisis. El soma-ubiquitina causante de un incremento de la proteo n lip dica es una prote na similar a la cinc-a2 factor de movilizacio na siolo gica que activa el proceso de lipo lisis. glucoprote n llamado caquectina, fue uno de los primeros El TNF-a, tambie genos de la caquexia conocidos. Es una citoquina mediadores endo lulas del sistema inmunitario y por producida por diversas ce n cro nica de TNF-a en animales algunos tumores. La administracio n provoca pe rdida de peso, anorexia, anemia y de experimentacio rdida neta de masa magra y grasa. El TNF-a activa la pe n proteica en el sistema proteasoma-ubiquitina (accio n degradacio n MyoD, NF-kB) y disminuye la sobre los factores de transcripcio n muscular de glucosa y aminoa cidos. El IFN-g en captacio n de la n con el TNF-a contribuye a la reduccio combinacio n del factor MyoD. Las citoquinas implicadas en el expresio nesis y la captacio n de proceso caquectizante reducen la lipoge pidos circulantes (inhibicio n de la lipoproteinlipasa), y activan la l lisis y la movilizacio n de triglice ridos. En la caquexia se lipo n un aumento de melanocortina y de serotonina observa tambie como una reduccio n del neurope ptido Y, mediado por la IL-1, as n de la factores determinantes de la anorexia. La reduccio n de insulina esta mediada por la secrecio n de IL-1 e produccio n de insulina asociada al aumento de glucago n, IL-6. La reduccio cortisol y catecolaminas observado frecuentemente en enfermos

Tumor

Factores digestivos

Factores humorales

Factiores tumorales

Disgeusia Plenitud precoz Nuseas Disfagia Odinofagia Mucosistis Estreimiento pertinaz Infiltracin gstrica Obstruccin intestinal

Citocinas: TNF-, IL-1, IL-6 IFN- Neuropptidos: Neuropptido Y Serotonina Melanocortinas Hormonas: Insulina Glucagn Leptina

Factor inductor de protelisis (PIF) Factor de movilizacin lipdica (LMF)

Cambios metablicos: Aumento de la protelisis Aumento de la liplisis Aumento de la glucognesis Aumento del recambio de glucosa Resistencia a insulina

Reduccin ingesta

Anorexia Caquexia
a de la caquexia paraneopla sica. Figura 1. Fisiopatolog

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gicos favorece un balance metabo lico claramente oncolo lico. La leptina es una prote na de accio n homeosta tica catabo n liberada por el tejido adiposo. Cuando se produce una reduccio n de leptina, feno meno que de peso disminuye la liberacio n de apetito. estimula en el sistema nervioso central la sensacio En enfermos con caquexia se sospecha que el TNF-a y la IL-1 gena al descenso de leptina. Las intereren en la respuesta orex diferentes citoquinas (TNF-a, IL-1, IL-6 e IFN-g) intervienen como mico, no mediadores humorales de la anorexia a nivel hipotala s de su interaccio n con los neurope ptidos y las solo a trave n mediante la hormonas mencionadas anteriormente, sino tambie n de cambios en la actividad de los canales io nicos induccio micos7,8,13. neuronales hipotala

n cl nica de la caquexia Evaluacio tricos ma s utilizados en la evaluacio n Los valores antropome n de peso y el ndice de habitual de la caquexia son la reduccio n de peso superior al 10% global o del masa corporal. Una reduccio ltimo mes son indicadores de riesgo de caquexia. Un 5% en el u ndice de masa corporal (peso en kg dividido por la talla al cuadrado en metros) inferior a 20 kg/m2 se considera criterio de n. La reduccio n de la albu mina o de la prealbu mina y el desnutricio na C reactiva son claros marcadores de la aumento de la prote n proteica asociada a la respuesta inamatoria y la deplecio caquexia. n subjetiva global es un instrumento de evaluacio n La valoracio tricos, del estado nutricional que comprende aspectos antropome ntomas y signos cl nicos, estimacio n del estado funcional y s gicos (albu mina). Actualmente, la valoracio n subjevalores biolo validada en enfermos oncolo gicos y se considera el tiva global esta n en estos mejor instrumento indicador del riesgo de desnutricio enfermos1417. ltiples instrumentos A pesar de que se han desarrollado mu nicos de diagno stico y de clasicacio n de la intensidad de la cl ncer (Functional Assessment of Anorexia and caquexia en ca Cachexia Therapy shortened 12-question [A/CS-12]19, Functional Assessment Anorexia/Caquexia Therapy Questionnaire [FAACT]18, Simplied cachexia questionnaire20, Screening Nutritional Status in Oncology [SCRINIO]21, European Association Palliative Care [EAPC] Research Collaborative Group22), algunos autores indican ca con el objetivo de que es necesaria una mayor evidencia cient ndrome caquexia s consistente23. El s generar un consenso ma anorexia provoca un deterioro de la calidad de vida, del concepto n de autoimagen y de la autoestima. Por este motivo, la evaluacio de los aspectos emocionales es muy relevante para establecer la estrategia de soporte y tratamiento en estos enfermos2426.

ncer Tratamiento de la caquexia en ca ncer se basa en tratamiento El tratamiento de la caquexia en ca gico espec co si existen posibilidades de respuesta, oncolo gico de la anorexiasoporte nutricional y tratamiento farmacolo caquexia. No se ha demostrado que el soporte nutricional como nica en la caquexia paraneopla sica estrategia de tratamiento u n de peso ni los para metros de calidad de mejore la disminucio vida del paciente27. Las drogas ecaces en el tratamiento gico de la caquexia basan su accio n en la modulacio n farmacolo as metabo licas de las citoquinas, las hormonas o las diferentes v licas o anabo licas y han sido objeto de mu ltiples ensayos catabo nicos y metaana lisis2729. cl El acetato de megestrol (MA) y la medroxiprogesterona son rmacos progesta genos sinte ticos cuyo mecanismo de accio n esta fa n de las citoquinas proinamatorias relacionado con la inhibicio

n del neurope ptido Y en el (IL-1, IL-6, TNF-a) y con la estimulacio lamo. Diferentes metaana lisis concluyen que el MA hipota n aumenta el apetito, incrementa el peso no atribuible a retencio drica, no modica los para metros de calidad de vida, provoca h n con edemas, no aumenta los efectos secundarios en relacio placebo, excepto en edemas, y mantiene una ecacia dependiente nico a)2935. Es el u de la dosis (dosis entre 160 y 480 mg/d rmaco aprobado por la FDA en EE.UU. y en Europa para esta fa n. indicacio n de los glucocorticoiSe sospecha que el mecanismo de accio a deberse a la inhibicio n de la IL-6 y el des en la caquexia podr como la estimulacio n de la secrecio n del neurope ptido TNF-a, as ticas concluyen que los glucocorY. Diferentes revisiones sistema ticoides provocan aumento del apetito, ganancia de peso, n (menor de 4 semanas) y ma s efectos actividad de corta duracio secundarios a largo plazo comparados con placebo y MA. La a de los autores consideran que los glucocorticoides mayor ntomas de la caquexia pero durante un per odo de mejoran los s tiempo corto y con efectos secundarios relevantes, motivo por el que no recomiendan su uso prolongado27. cidos grasos omega 3 se han mostrado activos en la Los a n del PIF, el TNF-a y la IL-6)8. Sin embargo, 2 caquexia (inhibicio ticas concluyen que en monoterapia no derevisiones sistema muestran superioridad frente a placebo en el apetito, la masa muscular, la supervivencia y la calidad de vida3641. Los cannabinoides son ecaces en la anorexia pero no han n demostrado diferencias signicativas frente al MA, y su indicacio puede estar limitada por sus efectos en el sistema nervioso central8,30,42,43. ltiples propiedades inmunomoduladoLa talidomida tiene mu ras y antiinamatorias (efecto inhibidor en el TNF-a y la IL-6). Se nicos comparados con placebo en han efectuado 2 ensayos cl sica, en los que se demuestra que la caquexia paraneopla n de talidomida aumenta el apetito, el peso y la sensacio bienestar4446. La grelina es un antagonista de la leptina y posee un efecto geno. En ensayos cl nicos fase I y II, con pocos sujetos, se ha orex observado un relevante aumento de peso en los enfermos tratados n con los tratados con placebo47. con grelina en comparacio Los antiinamatorios no esteroideos e inhibidores COX-2 an inhibiendo la s ntesis de prostaglandinas. Dos ensayos actu nicos en caquexia en ca ncer demuestran que son ecaces en el cl aumento de peso y masa muscular, especialmente si se asocian a genos (MA)48,49. progesta El bortezomib es un inhibidor del sistema ubiquitina-protea n NF-kB utilizado en el soma y del factor de transcripcio ltiple, por lo que se lo considera un tratamiento del mieloma mu rmaco potencialmente activo pero que requiere la conrmacio n fa nicos27. en ensayos cl ticos (metoclopramida), la ciprohepLa ecacia de los procine tadina, el sulfato de hidracina y la pentoxilina no se ha nicos controlados13,5053. conrmado en ensayos cl n realizando estudios que muestran claros Actualmente se esta rmacos: antagonistas indicios de efectividad con los siguientes fa de la melanocortina, beta-2-antagonistas (clembuterol, formote logos moduladores de los rol), antagonistas de IL-6 y ana nico contro genos8,54. Un reciente ensayo cl receptores de andro n de fa rmacos es superior a lado ha demostrado que la asociacio rmacos utilizados aisladamente55,56. los fa

Conclusiones meno frecuente en ca ncer, especialmente La caquexia es un feno en fases avanzadas de la enfermedad. Se dene como un complejo lico, asociado a la presencia de ca ncer, que provoca proceso metabo

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n de peso, pe rdida de masa muscular y anorexia, disminucio rdida de masa grasa. Las consecuencias son un potencial pe metabolismo basal aumentado de forma persistente que no se compensa con un aumento del aporte caloricoproteico. Globalmente puede provocar un claro deterioro de la calidad de vida y de la expectativa de vida de los enfermos que la presentan. La a de la caquexia comprende un complejo proceso siopatolog mico determinado por la relacio n hue sped-tumor (factores siste tumorales y humorales). rmaco ma s estudiado y su ecacia esta El MA es el fa lisis; es el u nico aprobado para conrmada en diferentes metaana n. Los glucocorticoides son ecaces pero durante un esta indicacio odo de tiempo corto, y pueden provocar relevantes efectos per n de diferentes fa rmacos activos en la secundarios. La asociacio caquexia ha mostrado mayor ecacia que su uso aislado.

Conicto de intereses n conicto de intereses. Los autores declaran no tener ningu a Bibliograf
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