Enfermedades de Depsito Lisosomal (EDLs) Las enfermedades de depsito lisosomal son trastornos genticos, progresivos, que afectan diferentes

sistemas del organismo. La mayora de estas enfermedades son producidas por defectos genticos que causan la deficiencia o la falta total de alguna enzima en el lisosoma. En consecuencia, las macromolculas que normalmente son degradadas, se acumulan en los lisosomas. El exceso y depsito de estas molculas tienen un efecto txico para ciertos tejidos y rganos, siendo la causa de la enfermedad. Se han descripto ms de 40 enfermedades de depsito lisosomal. En general, las enfermedades lisosomales pueden agruparse de acuerdo a las familias de sustancias que se acumulan. La incidencia de cada una de ellas, por separado, es baja y puede establecerse de un caso por cada 100.000 nacidos vivos. Pero, consideradas en su conjunto, tienen una incidencia aproximada de 1 cada 5.000 nacidos vivos. Shire HGT se focaliza en las siguientes enfermedades de depsito lisosomal: Qu es la enfermedad de Fabry? La enfermedad de Fabry es una de las innumerables enfermedades de depsito lisosomal y la segunda ms frecuente. Es una condicin gentica, hereditaria, que causa la deficiencia de la enzima alfa-galactosidasa A en el organismo de sus portadores. Esta deficiencia interfiere en la capacidad de degradacin de una sustancia lipdica especfica, denominada globotriaosilceramida o Gb3 (a veces designada como ceramida trihexosidasa). La Gb3 est presente en muchos tipos de clulas del cuerpo, particularmente en las membranas de los glbulos rojos. Dado que cerca del 1% de los glbulos rojos en circulacin son sustituidos cada da, el cuerpo siempre tiene una cantidad significativa de Gb3 para descomponer. Una de las principales enzimas lisosmicas involucradas en esta degradacin es justamente la alfagalactosidasa A. En los pacientes con la enfermedad de Fabry, la alfa-galactosidasa A est parcial o totalmente inactiva. Como resultado, la Gb3 se acumula en los lisosomas en todo el cuerpo y perjudica la funcin de diversos rganos importantes, incluyendo los riones y el corazn. Esto puede tornarse un problema relevante en las partes del cuerpo que dependen de pequeos vasos sanguneos, puesto que stos pueden verse obstruidos por la Gb3 acumulada. Las reas ms afectadas por la oclusin de pequeos vasos sanguneos son: riones, corazn, sistema nervioso y piel. La incidencia de la enfermedad de Fabry varia entre 1 en 40.000 a 1 en 117.000 nacidos vivos. Se estima que, en el mundo existen ms de veinticinco mil personas afectadas por la enfermedad. La enfermedad de Fabry es un error innato del metabolismo, esto significa que el nio ya nace con la alteracin gentica, siendo as posible diagnosticarla precozmente. Vale destacar, sin embargo, que las manifestaciones clnicas pueden aparecer ms tardamente en la vida del individuo portador de la enfermedad.

Cuales son los signos y sntomas de la enfermedad? Las manifestaciones clnicas demoran en aparecer, por lo que se genera un largo perodo entre la aparicin de los primeros sntomas y el establecimiento del diagnstico. En promedio, la aparicin de los signos de la enfermedad en las mujeres ocurre seis aos ms tarde, si

comparamos con los hombres afectados por la patologa. Cuando la mayora de los pacientes con la enfermedad de Fabry alcanza sus 20 aos de vida, la Gb3 acumulada en todo el cuerpo empieza a provocar los sntomas ms graves. Normalmente, las manifestaciones iniciales ms frecuentes de la enfermedad de Fabry son dermatolgicas, neurolgicas y gastrointestinales. Los signos dermatolgicos ocurren en ms del 80% de los pacientes de Fabry, en la forma de angioqueratomas (angio viene de vaso sanguneo y queratoma significa endurecido o calloso). Otra seal precoz e incmoda de la enfermedad de Fabry es el dolor, presente en cerca del 77% de los pacientes. El dolor puede caracterizarse por perodos de intenso escozor en manos y pies, o por dolor agudo "lancinante", que alcanza todo el cuerpo. El ejercicio, la fiebre, la fatiga, el estrs o la exposicin a los cambios de temperatura pueden ser factores de desencadenamiento de las crisis de dolor en los portadores de Fabry. En la infancia, los perodos dolorosos son comunes. Adems, muchos pacientes con la enfermedad de Fabry tienen incapacidad para transpirar, causando mayor desaliento con el ejercicio o exposicin a altas temperaturas. Ms de la mitad de los pacientes tambin presenta problemas gastrointestinales. Sntomas como dolores abdominales, distensin, diarrea, estreimiento, falta de apetito, saciedad precoz, nuseas y vmitos son comunes en los pacientes con la enfermedad de Fabry. Anormalidades de la crnea, del cristalino, de la retina, y disfunciones cardacas como aumento del tamao del ventrculo izquierdo, son otros problemas de salud causados por la enfermedad. Es importante observar que los sntomas de la enfermedad son variables; nunca dos pacientes sern afectados exactamente de la misma forma. La mayora de los sntomas de la enfermedad de Fabry ocurre con ms frecuencia en el sexo masculino. Sin embargo, es importante observar, que un porcentaje significativo de pacientes del sexo femenino padece los mismos sntomas que los pacientes del sexo masculino. Muchos pacientes con Fabry son examinados por diversos especialistas antes de llegarse a un diagnstico exacto. Se estima que un 40% de los pacientes son tratados como portadores de reumatismo, debido a los dolores causados por la acumulacin de Gb3 en las articulaciones.

Cmo se hace el diagnstico? Muchos pacientes con la enfermedad de Fabry inicialmente son diagnosticados incorrectamente y pueden consultar diferentes especialistas antes de lograr un diagnstico preciso de la enfermedad. Entre los especialistas ms consultados estn el nefrlogo, el reumatlogo, el pediatra, el neurlogo y el dermatlogo. En el sexo femenino, el inicio de los sntomas ocurre, en promedio, seis aos ms tarde que en el sexo masculino. Se estima que en ambos sexos, transcurren 12 aos entre el inicio de los sntomas y el establecimiento de un diagnstico final. Es importante que el mdico piense en la enfermedad de Fabry cuando el paciente presente los signos y sntomas sugestivos de la enfermedad y solicite algunos anlisis para la confirmacin de la sospecha. En los hombres, la confirmacin del diagnstico de la enfermedad se hace a travs de un anlisis de sangre que mide la actividad de la enzima -galactosidasa A (alfa-Gal A) en el organismo de los pacientes. Como muchas mujeres presentan actividad de alfa-Gal A dentro de los lmites normales, es ideal que el mdico solicite el anlisis de ADN de las mujeres con sospecha de la enfermedad, para que el diagnstico pueda ser confirmado en el sexo femenino.

Adems, para ambos sexos, es importante el anlisis del rbol genealgico. Esto le dar al mdico la posibilidad de analizar a toda la familia y a la calidad de herencia de la enfermedad, adems de mostrar cules familiares tiene riesgo de desarrollar la enfermedad. El diagnstico prenatal est disponible y puede ser solicitado a criterio del mdico para hijos de pacientes con Fabry. La gentica de la enfermedad de Fabry Dado que la enfermedad de Fabry es una enfermedad hereditaria, se transmite de una generacin a otra de un modo especfico. Toda clula del cuerpo humano posee 46 cromosomas, 23 derivados del padre y 23 derivados de la madre. Los cromosomas sexuales se llaman X en las mujeres e Y en los hombres. El gen de -galactosidasa A (A-Gal A) se localiza en el cromosoma X. Las personas del sexo femenino poseen dos cromosomas X, uno heredado de cada progenitor, mientras que las del sexo masculino tienen un cromosoma X que heredaron de sus madres y un cromosoma Y, heredado de sus padres. Eso significa que, en el sexo femenino, hay dos ejemplares del gen de -Gal A, pero, en el sexo masculino hay solamente un ejemplar de ese gen. Es importante observar que el cromosoma Y masculino nunca se ve afectado en la enfermedad de Fabry. Cmo me puede afectar la enfermedad de Fabry? Hombre portador de un cromosoma X con el gen normal > individuo no afectado. Hombre portador de un cromosoma X con el gen anormal > individuo con la enfermedad de Fabry. Mujer portadora de dos cromosomas X, ambos con genes normales> individuo no afectado por laenfermedad. Mujer portadora de dos cromosomas X, uno con el gen anormal y otro con el gen normal> mujer portadora de la enfermedad de Fabry. Teniendo en cuenta un estudio completo, hay una quinta posibilidad: Una mujer puede tener dos cromosomas X, ambos con un gen anormal, sta ser una persona del sexo femenino afectada por la enfermedad de Fabry, pero las probabilidades de esa forma de herencia son muy pequeas. Puede ocurrir, por ejemplo, en la mitad de las hijas de un padre afectado por la enfermedad de Fabry y una madre portadora. Yo sufro de la enfermedad de Fabry y tengo un pariente o miembro de la familia con algunos sntomas anlogos. l/ella podra desarrollar la enfermedad? S. La enfermedad de Fabry ocurre en familias. Es importante que toda persona del sexo masculino o femenino, con sntomas asociados a la enfermedad de Fabry consulte con un mdico genetista, para que el mismo conduzca la asesora gentica. Esto es particularmente importante, considerando que hoy ya hay tratamiento para la enfermedad. Vea en el cuadro cmo la enfermedad de Fabry puede afectar a los hijos de los portadores. Un poco ms sobre la historia de la enfermedad de Fabry La enfermedad de Fabry fue descrita por primera vez por dos dermatlogos que trabajaban en diferentes lugares: uno en Inglaterra y el otro en Alemania, en el ao de 1898. Por la narrativa de la historia, la diferencia de la descripcin de los primeros casos de la enfermedad es de meses: Fabry habra descrito su primer caso en abril de 1897 y Anderson habra descrito el

primer paciente en diciembre de 1897. Por eso, aunque ms comnmente llamada enfermedad de Fabry, tambin es conocida como enfermedad de Anderson-Fabry. El primer paciente de Fabry Fabry tuvo contacto con su primer paciente en abril de 1897. Era un joven de 13 aos de edad. Cuatro aos antes de la consulta con Fabry, el joven haba desarrollado erupciones cutneas tpicas en la parte interna de su rodilla izquierda que se esparcan hacia el muslo y el tronco. Un ao antes de ser examinado por Fabry, el paciente tambin desarroll varices en la parte interna de las rodillas. Desde la ocurrencia del hecho, el paciente perdi peso y su estado fsico se debilit ms. Fabry hizo algunas importantes anotaciones durante la primera consulta, que hoy se describen como los principales signos y sntomas de la enfermedad. Este paciente de Fabry muri a los 43 aos de edad. En 1900, los dermatlogos concluyeron que los pacientes que sufran de angioqueratoma difuso tenan una expectativa de vida reducida. Sndrome de Hunter Acerca del sndrome de Hunter o mucopolisacaridosis tipo II Qu es el sndrome de Hunter? El sndrome de Hunter o mucopolisacaridosis tipo II (MPS II) es una enfermedad gentica hereditaria, ligada al cromosoma X, de la clase de las enfermedades de depsito lisosomal (EDLs). Afecta principalmente a los varones. Existen en el mundo muy pocos casos de mujeres que manifiestan la enfermedad. El sndrome de Hunter es causado por la deficiencia de una enzima llamada iduronato-2-sulfatasa. La enfermedad interfiere en la capacidad del organismo para descomponer y reciclar determinadas sustancias conocidas como mucopolisacridos, o glicosaminoglicanos (GAG) en el lisosoma, que da por resultado una disfuncin orgnica multisistmica. A medida que los GAG se acumulan en las clulas de todo el cuerpo, las seales del sndrome de Hunter se vuelven ms visibles. Las manifestaciones son diversas, como alteraciones faciales, cabeza con volumen mayor, abdomen aumentado, prdida auditiva, compromiso de las vlvulas del corazn, que lleva a una declinacin de la funcin cardaca, obstruccin de las vas respiratorias, apnea del sueo, aumento del hgado y del bazo. Puede, adems, afectar la movilidad por la acumulacin de GAG en las articulaciones (las "coyunturas"). En algunos casos, el sistema nervioso central puede resultar comprometido. No todas las personas portadoras del sndrome son afectadas de la misma manera. Sin embargo, la enfermedad es siempre grave, progresiva, crnica y, si no se diagnostica y trata a tiempo, puede ocasionar la muerte. Vale recordar que en el caso de MPS II el nio se presenta normal al nacer. Sin embargo, en los dos primeros aos de vida, la progresin de la enfermedad es muy rpida. Se estima que el tiempo para el diagnstico desde la aparicin de los primeros signos y sntomas es de 7 aos. Si la enfermedad no se diagnostica y se trata precozmente, la expectativa de vida para los portadores del sndrome es de aproximadamente 15 aos. Un poco de historia La MPS fue descripta por primera vez en la historia, por el mdico canadiense Dr. Charles Hunter en 1917. Se nota en los pacientes la ausencia o insuficiencia de enzimas responsables por la descomposicin de los mucopolisacridos, de all proviene el nombre mucopolisacaridosis. En el caso de la mucopolisacaridosis tipo II, por estar ligada al cromosoma X, el sndrome alcanza sobretodo a los hombres y muy raramente a las mujeres. La incidencia es de 1 en cada 155 mil

nacimientos. En el mundo, se estima que fueron diagnosticados cerca de 2 mil pacientes. Solo en EE.UU. son 500 los pacientes que padecen el sndrome de Hunter. Lnea de Tiempo - MPS II 1917 La enfermedad es descripta por primera vez por el profesor de medicina Charles Hunter, en Manitoba, Canad; 1952 Por primera vez en la descripcin de la enfermedad, se reconoce la acumulacin de mucopolisacridos en los pacientes con el sndrome; 1964 Se determina que la enfermedad es causada por un defecto de una enzima; 1965 Cultivos de clulas de pacientes de Hunter muestran la acumulacin de mucopolisacridos; 1971 Se crey que la enzima defectuosa sera la sulfatasa; 1974 Se determin que la enzima defectuosa en los pacientes de Hunter era iduronato-2sulfatasa (I2S); 1999 Se concede la patente a EE.UU. basada en el trabajo del mdico Dr. John Hopwood (WCH, Adelaida, Australia) que clon el gen cDNA para la produccin de la enzima I2S; 2000 La empresa de biotecnologa TKT registr AND (Aplicacin por Nueva Droga) para iniciar las pruebas clnicas de la enzima I2S para el sndrome de Hunter; 2001 TKT inicia la Fase I/II de las pruebas clnicas en 12 pacientes de Hunter; 2002 TKT logra el estatus de droga hurfana en Europa y en EE.UU. para I2S y completa las fases I/II con xito; 2003 TKT inicia estudio clnico piloto; 2005 Shire compra TKT y crea la unidad Shire Human Genetic Therapies. 2006 La idursulfasa es aprobada por Food and Drug Administration (FDA) en EEUU para el tratamiento del Sndrome de Hunter. 2007 La idursulfasa es aprobada por la EMEA (Agencia Europea de Medicamentos) y actualmente la terapia es usada por cientos de pacientes en EEUU, Europa, pases de Asia y Amrica Latina. Diagnstico Actualmente, el principal obstculo para el diagnstico y tratamiento de pacientes portadores del sndrome de Hunter y de enfermedades genticas raras, es el desconocimiento de los mdicos y profesionales de la salud en general, que trae como consecuencia un diagnstico tardo y, muchas veces, errneo de la enfermedad. Esto se debe al hecho de que los sntomas presentados por los pacientes son fcilmente confundidos con enfermedades comunes en nios. Existen dos mtodos disponibles para diagnosticar el sndrome de Hunter. El primero y ms utilizado es un examen de orina, para investigar los niveles de los glicosaminoglicanos (GAG). ste es el primer paso en la investigacin de la enfermedad. La confirmacin exacta del sndrome se hace solamente con una prueba para medir la actividad enzimtica de la sangre o de la piel del paciente.

La gentica del sndrome de Hunter Casi todas las clulas del cuerpo humano tienen 46 cromosomas, siendo 23 derivados de cada uno de los padres. El gen que codifica la produccin del I2S est localizado en el cromosoma X. Las personas del sexo femenino tienen dos cromosomas X, uno heredado del padre y otro de la madre; las personas del sexo masculino tienen un cromosoma X heredado de la madre y un cromosoma Y heredado del padre. Si un individuo tiene la copia anormal del gen para I2S desarrollar el sndrome de Hunter. El sndrome de Hunter posee un patrn de herencia ligado al cromosoma X. La madre portadora trasmitir el gen con la mutacin codificadora I2S, con una probabilidad de 50% en cada gestacin. El padre con sndrome de Hunter trasmitir el gen con la mutacin a todas sus hijas, pero no lo trasmitir a ninguno de sus hijos. La bioqumica del sndrome de Hunter El cuerpo humano depende de una amplia gama de reacciones bioqumicas para mantener sus funciones vitales, incluso para producir energa, crecer y desarrollarse, para las comunicaciones dentro del cuerpo y para proteccin contra infecciones. Otra funcin crtica es la descomposicin de biomolculas grandes. Es ah donde reside la base del problema del sndrome de Hunter (MPS II) y de otras enfermedades de depsito lisosomal. La bioqumica del sndrome de Hunter est ligada a un problema en una parte del tejido conjuntivo conocido como matriz extracelular. La matriz est constituida por varios azcares y protenas y ayuda a formar la estructura arquitectnica de soporte del organismo. La matriz circunda las clulas del organismo como una malla organizada, y funciona como una pegatina que mantiene las clulas del organismo unidas. Uno de los componentes de la matriz extracelular es una molcula denominada proteoglicano. Como muchos componentes del cuerpo, los proteoglicanos necesitan ser descompuestos y sustituidos. Cuando el organismo descompone los proteoglicanos, uno de los productos resultantes son los mucopolisacridos, tambin conocidos como GAG. Hay varios tipos de GAG, cada uno localizado en determinados lugares del organismo. En el sndrome de Hunter, el problema reside en la descomposicin de dos GAG: el dermatn sulfato y el heparn sulfato. La primera etapa de la descomposicin del dermatn sulfato y del heparn sulfato requiere la enzima lisosmica I2S. En personas que sufren el sndrome de Hunter, esa enzima est parcial o completamente inactiva. Como consecuencia, los GAG se acumulan en las clulas de todo el cuerpo, en particular en los tejidos que contienen dermatn y heparn sulfato. Como consecuencia de esa acumulacin ocurren interferencias en el modo de funcionamiento de determinadas clulas y rganos, lo que ocasiona una serie de sntomas graves. La tasa de acumulacin de GAG no es la misma para todas las personas con el sndrome de Hunter, lo que conduce a la aparicin de una serie de problemas mdicos. Tratamiento Se realizaron varios intentos para ayudar al organismo a producir enzimas I2S normales. Esos intentos incluyeron la transferencia de clulas de la sangre, de membranas amniticas, de la mdula sea, y trasplante de sangre del cordn umbilical de individuos no afectados hacia portadores del sndrome de Hunter. Sin embargo no fue posible comprobar la mejora en el estado clnico de los pacientes a largo plazo. A pesar de que el trasplante de clulas de la mdula sea en pacientes con formas graves de MPS tipo I tuvo un relativo grado de xito cuando se realiz precozmente, en MPS II la tcnica no present resultados satisfactorios,

siendo, por lo tanto, no indicada rutinariamente. Pueden resultar tiles terapias de soporte, incluyendo fonoaudiologa, fisioterapia y ciertos procedimientos quirrgicos. La terapia que trata la causa de la enfermedad, la falta de la enzima I2S, est aprobada en diversos pases. La terapia de reemplazo enzimtica (TRE) es un abordaje para el tratamiento del sndrome de Hunter, que implica la reposicin de la enzima deficiente por infusiones intravenosas en personas aquejadas por la enfermedad. Varios estudios demostraron que los pacientes tratados con esta enzima presentan una mejora significativa del cuadro clnico de la enfermedad. Enfermedad de Gaucher Acerca de la enfermedad de Gaucher Qu es la enfermedad de Gaucher? La enfermedad de Gaucher es la enfermedad de depsito lisosomal ms comn. Es una enfermedad autosmica recesiva causada por una mutacin en el gen GBA. Esta mutacin causa la deficiencia de la enzima beta-glucosidasa cida o beta-glucocerebrosidasa, que lleva a la acumulacin de glicoesfingolpidos en los macrfagos principalmente en bazo, hgado, mdula sea y pulmn. En un pequeo nmero de pacientes (aproximadamente 5%) hay compromiso del sistema nervioso central (SNC). Hay tres formas de la enfermedad de Gaucher: Tipo 1 (no neuroptica) Ms comn, caracterizada por la falta de compromiso neurolgico primario; Comienzo de la enfermedad en cualquier edad; Expectativa de vida puede ser normal. La visceromegalia (aumento del bazo y del hgado) es una caracterstica constante en esos pacientes. Tipo 2 (forma neuroptica aguda) El compromiso neurolgico ocurre en el comienzo de la progresin de la enfermedad; La enfermedad puede aparecer en la infancia o en la adolescencia; La expectativa de vida es baja (fallecen en promedio antes de los dos aos de vida). Tipo 3 (forma neuroptica subaguda) El compromiso neurolgico ocurre un poco ms tarde en este tipo; El inicio de la enfermedad puede presentarse en la infancia o en la adolescencia; Los pacientes con el tipo 3 pueden sobrevivir hasta la vida adulta. Sntomas La enfermedad de Gaucher Tipo 1 se caracteriza por diversos sntomas como:

Anemia Niveles inusualmente bajos en glbulos rojos resultan en fatiga crnica; Trombocitopenia niveles anormalmente bajos de plaquetas resultan en hemorragias en la nariz y en las encas; Hepatomegalia aumento del hgado; Esplenomegalia aumento del bazo; Lesiones seas dolores seos, fracturas patolgicas; Para los tipos 2 y 3 de la enfermedad, hay un compromiso significativo del Sistema Nervioso Central (SNC). Diagnstico Tradicionalmente, la enfermedad de Gaucher se diagnosticaba histolgicamente a travs de un examen de las clulas de la mdula sea o, en algunos casos, mediante biopsia de tejido del hgado o del bazo. Sin embargo, el diagnstico histolgico, no siempre es confiable y requiere de procedimientos invasivos. La enfermedad de Gaucher se diagnostica midiendo la actividad de la enzima beta-glucosidasa cida en los leucocitos presentes en la sangre perifrica. Una alternativa para el diagnstico es el examen de ADN para identificar la mutacin del gen; sin embargo, ese examen es ms comnmente usado para confirmar un caso en el cual ya se haya comprobado la deficiencia enzimtica, para asesoramiento gentico a las parejas, o para diagnstico prenatal.

Incidencia La enfermedad de Gaucher afecta aproximadamente de ocho a diez mil personas en el mundo. El tipo 1 de la enfermedad, la ms comn, afecta a 1 en cada 40-60 mil personas en la poblacin en general. Para los Judos Ashkenazi, la incidencia es ms alta, 1 en 450-500 individuos. Los tipos 2 y 3 de la enfermedad afectan a 1 de cada cien mil personas.

Tratamientos actuales y futuros Durante muchos aos, el tipo 1 de la enfermedad de Gaucher fue tratada con xito usando la Terapia de Reemplazo y, ms recientemente, la Terapia de Reduccin del Sustrato, que restringe la cantidad del sustrato presente en las clulas afectadas por la enfermedad a un nivel que puede ser hidrolizada por la actividad enzimtica existente. Esa nueva terapia recibi aprobacin de las entidades regulatorias y ya se utiliza como una alternativa de tratamiento. Utilizando su tecnologa exclusiva Gene-Activation, Shire Human Genetic Therapies est desarrollando una terapia de reemplazo enzimtico a partir de linaje totalmente humano, como una alternativa a la terapia de reemplazo enzimtico actual, proveniente de clulas de hmster chino. El nombre de la sustancia es velaglucerasa alfa y se han completado los estudios de la fase III de investigacin. Leucodistrofia Metacromtica (LDM) Acerca de la Leucodistrofia Metacromtica (LDM)

La Leucodistrofia Metacromtica (LDM) es la forma ms comn de las leucodistrofias, es una enfermedad gentica rara que afecta principalmente la mielina del cerebro y, algunas veces, la del sistema nervioso perifrico. La Mielina es la sustancia grasa que envuelve buena parte de las prolongaciones neuronales y favorece la conduccin de los impulsos nerviosos. La LDM se hereda de forma autosmica recesiva y es el resultado de la incapacidad para metabolizar el cerebrsido sulfato. En la mayora de los casos la deficiencia enzimtica es de arilsulfatasa A. Existen tres formas de la enfermedad: infantil tarda, juvenil y adulta. La forma infantil de LDM tiene una prevalencia estimada de 1 en 40 000. En la forma Infantil tarda de LDM los sntomas comienzan, en general, entre los 10 y los 25 meses de edad. Los familiares empiezan a observar irritabilidad y una cierta dificultad motora que, en los nios que ya caminan, se puede manifestar por falta de coordinacin y falta de equilibrio. Con la evolucin del cuadro comienza a manifestarse un endurecimiento de los miembros inferiores con la desaparicin de los reflejos. La regresin intelectual ocurre, generalmente, en fases ms avanzadas de la enfermedad. Podr aparecer tambin estrabismo y compromiso visual. El curso de la molestia es progresivo y ocurre la muerte, en general, de uno a cuatro aos despus del inicio del cuadro. El anlisis del lquido cfalo-raqudeo de esos pacientes revela, generalmente, un aumento en la tasa de protenas, y el estudio de los nervios perifricos revela una acentuada disminucin en la velocidad de conduccin de los estmulos motores y sensitivos. La forma Juvenil comienza entre los 4 y los 10 aos de edad. Los sntomas iniciales pueden ser regresin intelectual y trastornos del comportamiento. En otros casos, el cuadro comienza con sntomas de disfuncin motora. En la forma adulta, el inicio se da alrededor de los 15 aos de edad, aunque a menudo no hay un diagnstico hasta la edad adulta. Los signos clnicos incluyen tanto los trastornos motores como los psiquitricos, aunque con una progresin lenta. En todas las formas de la enfermedad la Tomografa Axial Computada y la Resonancia Magntica Nuclear del encfalo mostrarn alteraciones localizadas, principalmente en la sustancia blanca, prxima a los ventrculos cerebrales.

La confirmacin del diagnstico deber hacerse midiendo el nivel de actividad de la enzima arilsulfatasa A, que estar ausente, en general, en la forma infantil y se situar en niveles entre 10 y 20% en la forma juvenil. La evaluacin del nivel de actividad de la arilsulfatasa A puede servir para la identificacin de portadores del defecto enzimtico, as como para el diagnstico intrauterino. Sndrome de Sanfilippo Acerca del sndrome de Sanfilippo o mucopolisacaridosis tipo III Qu es el sndrome de Sanfilippo? El sndrome de Sanfilippo, o mucopolisacaridosis tipo III (MPS III) es una enfermedad gentica y de herencia autosmica recesiva. En las personas con MPS III hay carencia o defecto de una de las cuatro enzimas necesarias para descomponer la cadena de azcares de un glicosaminoglicanos (GAG) encontrado en nuestro cuerpo: el heparn sulfato.

Hay cuatro tipos de deficiencias enzimticas que pueden causar el sndrome de Sanfilippo. En la MPS III A, la enzima deficiente se denomina heparn-N-sulfatasa; en la MPS III B la enzima deficiente se llama alfa-N-acetilglucosaminidasa; en la MPS III C, la enzima deficiente se llama acetilCoA-alfa-glucosamina acetiltransferasa y en la MPS III D la enzima deficiente se denomina N-acetilglucosamina 6-sulfatasa. Cada individuo con MPS III presenta, por lo tanto, un tipo especfico de MPS III que se define a travs de pruebas bioqumicas. La diferencia clnica entre los tipos de MPS III es pequea.

La MPS III afecta a los nios de maneras diferentes. Los bebs generalmente no muestran seales de la enfermedad, pero los sntomas empiezan a aparecer entre los 2 y los 6 aos de edad. La enfermedad tiende a tener tres etapas principales, la primera de ellas se caracteriza por la presencia de retraso en el desarrollo, la segunda por la presencia de hiperactividad, trastornos de la conducta y del sueo y la tercera por regresin neurolgica.

Manifestaciones Clnicas De todas las MPS, la tipo III es la que produce anormalidades fsicas ms leves. Problemas simples y tratables como infecciones en los odos o dolores dentales son subdianogsticados. Otra caracterstica que llama la atencin es que los nios se queden cada vez ms "desconectados", especialmente en la tercera fase de la enfermedad, aquella del deterioro neurolgico, que les impide, muchas veces, que expresen quejas sobre su salud. Prdida progresiva de la capacidad mental, cabello grueso, hirsutismo, cejas oscuras y tupidas son caractersticas de estos pacientes. Otras manifestaciones que pueden aparecer son: tos, gripes frecuentes, apnea del sueo, aumento del volumen abdominal, debido a acumulacin en bazo e hgado, amgdalas y adenoides aumentadas, secrecin nasal crnica, lengua aumentada, problemas intestinales, manos y pies fros, convulsiones, hidrocefalia y sordera.

La MPS III fue descripta por el mdico Sylvester Sanfilippo, en 1963. La incidencia es de 1 en cada 70 000 nacimientos. En Argentina, parece haber un subdiagnstico de la MPS III con relacin a otras MPS, lo que puede ser explicado por el compromiso con predominio neurolgico de las MPS III (en las otras MPS, el compromiso fsico es ms importante, lo que facilitara la sospecha y diagnstico). Diagnstico Los mtodos utilizados para realizar el diagnstico de la MPS III son los mismos que para las otras enfermedades de depsito lisosomal. El primero y ms utilizado es un examen de orina para investigar los niveles de los glicosaminoglicanos (GAG). Este es el primer paso para averiguar la enfermedad. La confirmacin exacta del sndrome solo se hace con una prueba, para medir la actividad enzimtica de la sangre o de la piel del paciente. La gentica del sndrome de Sanfiippo

Las MPS III A, B, C y D son enfermedades autosmicas recesivas. Por lo tanto, en cada embarazo, existe una chance del 25% (o sea 1 en 4) de que un nio nazca afectado por la enfermedad. Se recomienda que la pareja que tenga un hijo con MPS III sea derivada a un genetista para asesoramiento y discusin acerca de los mtodos de diagnstico prenatal. Tratamiento Todava no hay en el mundo un tratamiento para el sndrome de Sanfilippo. Actualmente, Shire Human Genetic Therapies est investigando una terapia para el Sanfilippo A (MPS IIIA) mediada por una forma recombinante de la enzima humana heparn-N-sulfasa, producida mediante el uso de tecnologa propia y altamente sofisticada, y con auxilio de una enzima generadora de formilglicina (FGE). La investigacin se encuentra en la etapa inicial de desarrollo.