I

Psychiatria aneuronauka
Jerzy Mozrzymas

1. Wprowadzenie
Neuronauka (neuroscience lub neurosciences) to dziedzina zajmujca si badaniem ukadu nerwowego, a w szczeglnoci mzgu. W jzyku polskim termin neuronauka moe by postrzegany jako neologizm, ktrego stosowanie zostao zainspirowane angielskim odpowiednikiem neuroscience. Chocia celem tego rozdziau nie jest zagbianie si wkwestie jzykowe, to warto na samym pocztku powici chwil uwagi etymologii tego terminu, albowiem jego pojawienie si nie wynikao zzapotrzebowania na subtelne okrelenia bliskoznaczne lub synonimy, lecz zzarysowania si nowej jakoci wtej dziedzinie nauki. Bardzo powszechny wjzyku polskim termin neurobiologia nie jest synonimem neuronauki. Chocia zdarza si, e rwnie w jzyku angielskim terminy neuroscience i neurobiology (neurobiologia) s uywane zamiennie, to jednak pierwszy znich jest rozumiany znacznie szerzej. Oile przez neurobiologi rozumie si klasycznie pojmowan biologi ukadu nerwowego, otyle neuroscience obejmuje badania mzgu przez wszystkie dziedziny nauki, ktre tego zagadnienia si podjy. Neuronauka obejmuje zatem badania morfologiczne i anatomiczne, rozwojowe, genetyczne, biochemiczne, farmakologiczne, fizjologiczne, informatyczne, behawioralne, patologiczne itd. Azatem nie chodzi tu oniuans jzykowy, lecz opotrzeb zdefiniowania wspczesnych bada nad mzgiem jako interdyscyplinarnej dziedziny naukowej, obficie czerpicej zwielu, niekiedy (pozornie) bardzo luno ze sob powizanych kierunkw bada. W tym szerokim rozumieniu pojcia neuronauka mieszcz si zatem rwnie zagadnienia, dotyczce bada medycznych odnonie orodkowego ukadu nerwowego. Azatem, chocia psychiatria tradycyjnie funkcjonuje wnaszej wiadomoci jako dziedzina medycyny oprecyzyjnie okrelonej tematyce izadaniach, to powinna by rwnie postrzegana jako ga neuronauki. Wzwizku ztym, chocia tytu niniejszego rozdziau Neuronauka apsychiatria mgby sugerowa prb konfrontacji tych dziedzin jako rnych (cho zazbiajcych si) dyscyplin, to jednak celem bdzie podanie kilku przykadw spojrzenia na problemy wspczesnej psychiatrii wszerszym kontekcie neuronauki. Neuronauka, jak wspomniano, to bardzo szeroka dziedzina iw ramach niniejszego rozdziau warto nawiza tylko do kilku wtkw, dotyczcych komrkowych imolekularnych mechanizmw uczenia si izapamitywania, ktre zkolei organicznie wi si zzagadnieniem neuroplastycznoci, zarwno funkcjonalnej, jak i strukturalnej. Na pocztku zatem dokonane zostanie krtkie wprowadzenie do zagadnie neurplastycznoci, znawizaniem do funkcji kognitywnych, anastpnie podane zostanie kilka przykadw, jak nasza coraz szersza wiedza na

PSYCHIATRIA co nowego?

temat tych zjawisk moe by przydatna do peniejszego zrozumienia mechanizmw np. starzenia si mzgu ichoroby Alzheimera.

2. Neuronauka procesw kognitywnych ineuroplastyczno

Jednym z najbardziej podstawowych celw neuronauki kognitywnej s badania nad mechanizmami uczenia si izapamitywania zachodzcymi wmzgu. Wtym celu poszukuje ona korelacji pomidzy obserwacjami zachowa azjawiskami na poziomie molekularnym, komrkowym isieci neuronalnych. Zrozumienie mechanizmw zachowania wymaga syntezy ogromnej iloci szczegowych obserwacji, dotyczcych roli dziesitek lub setek rnych typw moleku, dziesitek rodzajw neuronw, uwzgldniajc ich morfologi, specyfik ich pocze imechanizmw transdukcji sygnaw midzy nimi (na kadym neuronie wystpuj od setek do setek tysicy synaps). Kady ztych problemw moe stanowi odrbne, rozlege zagadnienie badawcze. Zdrugiej jednak strony, do bada nad mzgiem podchodzi si zwewntrznym przewiadczeniem, e chocia jest on niezwykle zoony, to jednak wiemy, e funkcjonuje jako jedno. Przekonanie to zawarte jest najdobitniej wsynnym kartezjaskim ,,cogito ergo sum.

2.1. Korelacje midzy behawiorem (uczeniem si) afunkcj neuronw

Aby zilustrowa, jak neurobiolodzy badaj korelacje midzy zachowaniem (behawiorem) awaciwociami sieci neuronalnej, mona przytoczy klasyczny przykad badania behawioralnego, zwanego labiryntem Morrisa (Morris water maze; ryc. 1A). Due naczynie (basen) wypenia si zmtnion wod ogbokoci na tyle duej, e gryzo nie dosiga do dna. Wjednym miejscu, pod powierzchni wody znajduje si niewielka platforma, na ktrej zwierz moe odpocz, ale jest ona niewidoczna (woda jest zmtniona). Wok naczynia widoczne s przedmioty o rnych ksztatach, ktre peni rol wskazwek przestrzennych. Podczas pierwszej prby gryzo zostaje woony do basenu ipywa wlosowych kierunkach, a znajdzie platform. Przy kolejnych prbach czas poszukiwania platformy skraca si (ryc. 1B), gdy zwierz zapamituje jej lokalizacj wzgldem wskazwek przestrzennych. Dowiadczenie to pokazuje, jak w prostym eksperymencie moemy nie tylko zilustrowa proces uczenia si, ale rwnie opisa ilociowo jego postp.
RYCINA 1. Labirynt wodny Morrisa. Bezporednio pod wod znajduje si platforma, ktrej zwierz nie widzi. Gryzo woony do basenu po raz pierwszy losowo poszukuje miejsca odpoczynku iznajduje je po okrelonym czasie. Wok basenu ustawione s przedmioty ornych ksztatach, dziki ktrym zwierz moe orientowa si wprzestrzeni. Przy kolejnych prbach znalezienie platformy zajmuje mu coraz mniej czasu (postpuje proces uczenia si przestrzennego), co przedstawia wykres po prawej stronie.

B
Czas dopynicia [s]

40

30

20

10

10 Liczba prb

15

I Psychiatria aneuronauka

Zapamitywanie zada zwizanych zlokalizacj przestrzenn (tj. np. wlabiryncie wodnym Morrisa) ma miejsce whipokampie, strukturze ukadu limbicznego, ktra spenia rwnie kluczow rol wzapisie nowo nabytych ladw pamiciowych. Wikszo rzeczy, ktrych wiadomie si uczymy, na wczesnych etapach zapamitywania wymaga aktywnoci hipokampa. Obustronne uszkodzenie lub operacyjne usunicie tej struktury (w celu np. zaegnania kryzysw epileptycznych) niemal pozbawia pacjentw zdolnoci do przyswajania sobie nowych informacji. Tacy pacjenci nie s wstanie np. zapamita rysw twarzy nowo spotykanych osb, nawet gdyby przebywali wich obecnoci na co dzie, przez wiele godzin. Majc na uwadze t szczegln rol hipokampa wprocesach zapamitywania, jest on bardzo czsto badany wkontekcie mechanizmw pamici. Wjaki sposb przyswajane wtestach behawioralnych (lub podczas aktywnoci kognitywnej) zadania s zapamitywane na poziomie sieci neuronalnej hipokampa? Wstrukturze tej wystpuje tzw. trjsynaptyczny ukad glutaminianergicznych pocze pobudzajcych (ryc. 2), skadajcy si znastpujcych projekcji: a) z kory mzgowej (tzw. kory rdwchoCA1 wej) sygna przekazywany jest przez tzw. szlak przeszywajcy do tzw. komrek SC ziarnistych (czarne kka na rycinie 2) wzakrcie zbatym (dentate gyrus DG), do kory b) z zakrtu zbatego za porednictwem mf DG pp tzw. wkien mszystych (mossy fibers z kory CA3 mf) do tzw. komrek piramidowych (czarne trjkty), znajdujcych si wtzw. warstwie promienistej (stratum pyramiRYCINA 2. Schemat pocze neuronalnych dale, rzd czarnych trjktw na ryciwhipokampie. nie2), wobszarze CA3, Czarne okrgi komrki ziarniste wzakrcie zbatym (DG). Czarne trjkty komrki piramidowe w stratum piramic) z komrek piramidowych regionu CA3 dalne. SC kolaterale Schaeffera. CA1, CA3 obszary hido komrek piramidowych obszary CA1, pokampa, mf wkna mszyste (mossy fibers), pp cieka przeszywajca (perforant pathway). za porednictwem tzw. kolaterali Schaffera (SC), i ostatecznie sygna z obszaru CA1 jest transmitowany ponownie do kory mzgowej (rdwchowej). Kolaterale Schaffera (aksony komrek piramidowych obszaru CA3) tworz wwarstwie promienistej synapsy na dendrytach apikalnych neuronw piramidowych obszaru CA1. Cz postsynaptyczna synaps, na ktrej znajduj si receptory kwasu glutaminowego, ma najczciej ksztat tzw. kolca dendrytycznego (ryc. 3, 4). Wkolcu dendrytycznym mog znajdowa si 2rne typy receptorw kwasu glutaminowego, wykazujce bardzo rne waciwoci. Receptor typu AMPA charakteryzuje si bardzo szybk kinetyk odpowiedzi na neuroprzekanik, ale jego czas dziaania jest krtki, natomiast receptory NMDA wolniej reaguj na bodziec chemiczny, ale jeli ulegn aktywacji, to ich dziaanie jest bardziej dugotrwae i s ponadto przepuszczalne dla jonw wapniowych. Pobudzone glutaminianem receptory NMDA przy silnie ujemnych napiciach bonowych nie przewodz prdu jonowego, gdy ich por jest zablokowany jonami magnezu, ktry moe by usunity z tego kanau przez depolaryzacj bony. Bardzo wan cech pobudzajcych synaps glutaminianergicznych jest to, e do efektywnego ich funkcjonowania okrelona synapsa powinna zwiera zarwno receptory typy AMPA, jak i NMDA. Receptory AMPA zapewniaj krtkotrwa depolaryzacj, ktra uwalnia receptory NMDA od blokujcych je jonw magnezu. Wsytuacji, gdyby synapsa zawieraa tylko receptory typu NMDA, potencja postsynaptyczny nie moe by wygenerowany.


Potencja postsynaptyczny

PSYCHIATRIA co nowego?

LTP

Przed treningiem behawioralnym

Typ AMPA

Po treningu behawioralnym
Typ NMDA

RYCINA 3. Wymuszona stymulacj prdem elektrycznym aktywno synaptyczna wobszarze CA1 hipokampa prowadzi do wzrostu amplitudy potencjau synaptycznego wtej samej synapsie (porwnaj przebiegi wA iB ponad schematami kolcw dendrytycznych). Zjawisko wzmocnienia synaptycznego moe utrzymywa si przez wiele godzin inosi nazw dugotrwaego wzmocnienia synaptycznego (LTP). Na rycinie Ai Bprzedstawione s schematycznie kolce dendrytyczne (cz postsynaptyczna synapsy), ktre wwyniku indukcji zjawiska LTP ulegaj powikszeniu, czemu towarzyszy wzbogacenie puli receptorw postsynaptycznych przez dodatkowe receptory kwasu glutaminowego typu AMPA. C przykad dendrytu zkolcami dendrytycznymi, zrekonstruowany przy zastosowaniu techniki mokroskopii elektronowej.

Jaki wpyw na funkcjonowanie sieci neuA B ronalnej w hipokampie ma proces uczenia si zada, oktrych wiadomo, e wymagaj zaangaowania tej struktury? Ju przeszo 30 lat temu okazao si, e w warunkach in vitro intensywne pobudzanie prdem elektrycznym kolaterali Schaffera (SC, ryc. 2) prowadzi do wzmocnienia sygnaw synaptycznych synaps pobudzajcych midzy SC ikomrkami piramidowymi w obszarze CA1. Przy odpowiednio silnej stymulacji wzmocnienie synaptyczne utrzymuje si przez wiele godzin, anawet dni. Zjawisko to nazwano RYCINA 4. Graficzna reprezentacja zmian dugotrwaym wzmocnieniem synaptyczmorfologii dendrytw zneuronw od nym (long term potentiation LTP, ryc. 3A, B). dzieci normalnie rozwijajcych si (A) iu dzieci zniedorozwojem umysowym (B). Odkrycie zjawiska LTP nasuno przyNajbardziej uderzajca rnica dotyczy ksztatu puszczenie, e moe ono stanowi substrat (morfologii) kolcw dendrytycznych, ktre mechanizmw pamiciowych (na poziomie upacjentw zniedorozwojem umysowym maj nieproporcjonalnie duo kolcw wksztacie tzw. pojedynczych komrek nerwowych) uuczfilopodiw (taki ksztat maj synapsy wbardzo cych si zwierzt lub ludzi. Mino jednak kilwczesnym etapie ich tworzenia). ka dziesicioleci, zanim pojawiy si przekonywujce dowody na to, e wprocesy uczenia si izapamitywania rzeczywicie zaangaowane s zjawiska analogiczne do LTP. Przeomow prac, ktra wsposb przekonywujcy wskazaa na zwizek pomidzy procesem uczenia si i zjawiskiem LTP, bya publikacja grupy Marka Beara, w ktrej wykazano, e zadanie behawioralne, zwane awersyjnym unikaniem i wymagajce aktywnoci hipokampa, rzeczywicie wie si ze zjawiskiem LTP wobszarze CA1 [1]. Badajc neurony, wktrych indukowano zjawiska plastycznoci (tj. LTP), okazao si, e wzmocnieniu transmi-

I Psychiatria aneuronauka

sji synaptycznej towarzysz zmiany morfologiczne neuronw. Jak to pogldowo przedstawiono na rycinach 3A i3B, indukcja dugotrwaego wzmocnienia synaptycznego (LTP) wie si ze powikszeniem kolcw dendrytycznych. Kolec dendrytyczny najczciej nie zmienia swojej dugoci, ale istotnemu poszerzeniu ulega jego gowa, jak rwnie szyjka, czca go ze struktur dendrytu, co poprawia jego elektryczny kontakt zgazi dendrytu. Co wicej, procesowi zmiany geometrii kolca dendrytycznego towarzyszy wzbogacenie puli receptorw typu AMPA. Czsto zdarza si, e synapsy glutaminianergiczne posiadaj tylko receptory NMDA iwtedy, jak ju wspomniano, nie s wstanie wygenerowa sygnau synaptycznego. Czsto okrela si je synapsami cichymi (silent synapses). Wmontowanie do takiej synapsy receptorw typu AMPA sprawia, e wwyniku zjawisk plastycznoci cicha synapsa staje si synaps aktywn. Azatem jednym zaspektw plastycznoci synaptycznej jest konwersja pewnej puli synaps cichych w synapsy aktywne. Co ciekawe, hipokamp charakteryzuje si znacznie wiksz pul synaps cichych ni kora mzgowa. Kolce dendrytyczne s zatem tymi elementami strukturalnymi neuronw, wktrych pojawiaj si najwczeniej zjawiska plastycznoci iuwaa si, e to one wanie s najbardziej plastycznymi elementami komrek nerwowych. Procesy uczenia si wpywaj nie tylko na funkcj istruktur istniejcych kolcw dendrytycznych, ale stymuluj tworzenie nowych pocze synaptycznych. Kolce dendrytyczne s strukturami niezwykle dynamicznymi, ktre, oprcz szybko zachodzcych zmian strukturalnych ifunkcjonalnych, wykazuj du ruchliwo wzdu dendrytw. Wspomniane powyej fakty wskazuj na siln korelacj pomidzy procesami kognitywnymi a zjawiskami plastycznoci synaptycznej. W szczeglnoci konsolidacja procesw pamiciowych zapisywana jest w postaci zmian struktury neuronw i pocze midzy komrkami nerwowymi, przy czym najlepiej poznana iopisana jest korelacja pomidzy uczeniem si astanem synaps, ze szczeglnym uwzgldnieniem kolcw dendrytycznych. Uczenie si izapamitywanie to nie przejciowe zmiany wfunkcjonalnych waciwociach synaps (na podobiestwo tranzystorw wukadzie scalonym), lecz zazwyczaj trwaa przebudowa hardwareu sieci neuronalnych (gwnie pocze synaptycznych). Majc na uwadze t kluczow rol synaps wprocesach kognitywnych, nasuwa si bardzo podstawowe pytanie: jak poszczeglne patologie manifestuj si na poziomie synaptycznym? Badajc morfologi neuronw, pochodzcych od pacjentw cierpicych na rne formy niedorozwoju umysowego, okazao si, e najbardziej uderzajce rnice, wporwnaniu do osb zdrowych, wystpuj wanie wodniesieniu do kolcw dendrytycznych (jak rwnie drzewa dendrytycznego neuronw). Na rycinie 4 przedstawiono graficzn reprezentacj morfologii dendrytw neuronw uzdrowego pacjenta (A) icierpicego z tytuu niedorozwoju umysowego (B). Podczas gdy u normalnie rozwijajcych si osb kolce dendrytyczne maj typowy ksztat przypominajcy grzybki, upacjentw zniedorozwojem umysowym posiadaj one najczciej ksztat podunych wypustek (tzw. filopodiw). Ksztat filopodialny kolcw wystpuje wneuronach, wktrych synapsy znajduj si dopiero we wstpnych rozwoju. Co ciekawe, nadmierna liczba filopodiw upacjentw zniedorozwojem umysowym nie dotyczy tylko jednego, szczeglnego patomechanizmu, ale pojawia si przy rnych patologiach, tj. np. zesp Downa czy fenylketonuria. Obserwacja ta potwierdza, e synapsy, aw szczeglnoci kolce dendrytyczne, s newralgicznym elementem funkcjonowania sieci neuronalnej wmzgu ipeni podstawow funkcj wprocesach kognitywnych.

2.2 Neuroplastyczno sieci neuronalnych

Powyej przedstawione zostay przykady zjawisk plastycznoci synaptycznej, ktre dotycz pojedynczych synaps, neuronw lub co najwyej lokalnych sieci neuronalnych. Waciwoci

PSYCHIATRIA co nowego?

plastyczne mzgu wystpuj jednak nie tylko na poziomie komrek nerwowych, ale rwnie w odniesieniu do duych sieci neuronalnych, biorcych udzia wzoonych procesach fizjologicznych. Majc na uwadze t wielopoziomowo procesw plastycznych w ukadzie nerwowym, wprowadzono oglne pojcie neuroplastycznoci, ktr definiuje si jako waciwo ukadu nerwowego, ktra zapewnia jego zdolno do adaptacji, zmiennoci, samonaprawy oraz uczenia si i pamici. Poniej podane zostanie kilka przykadw zmian plastycznych wmzgu wrnych sytuacjach, zarwno fizjologicznych, jak ipatologicznych. Szeroko znany jest przykad zwikszenia wraliwoci na bodziec dotykowy (odbierany przez koniuszki palcw) pod wpywem treningu dotykowego, np. u osb, ktre straciy wzrok. Na czym jednak polega istota wzmocnienia zmysu dotyku: czy uwraliwieniu ulegaj receptory czuciowe, czy raczej zmiany nastpuj w reprezentacji korowej odpowiadajcej za dotyk? Stosujc nowoczesne techniki eksperymentalne (np. obrazowania technikami MRI, PET oraz elektrofizjologii mzgu na zwierztach poddawanych treningowi behawioralnemu), okazao si, e najwaniejsze zmiany zachodz wkorze mzgowej, odbierajcej bodce zokrelonego miejsca poddawanego treningowi behawioralnemu. Okazuje si, e ju kilkudniowy trening powoduje istotne powikszenie reprezentacji sensorycznych wkorze mzgowej. Niezwykle ciekawym przykadem, ilustrujcym ogromny potencja neuroplastycznoci, jest zdolno kory mzgowej do przeprogramowania jej funkcji wwarunkach deprywacji sensorycznej. Na szczegln uwag zasuguje tutaj sytuacja, wktrej dochodzi do trwaej deprywacji bodcw wzrokowych, wktrych odbir ianaliz zaangaowanych jest ok. 50% caej kory mzgowej. Dziki mechanizmom neuroplastycznoci ma miejsce stopniowe przeprogramowanie funkcji tej czci kory mzgowej. Okazuje si, e wwyniku tego procesu uosb, ktre utraciy wzrok wmodym wieku, wraenia suchowe aktywuj gwnie kor wpacie potylicznym, gdzie uosb normalnie widzcych zlokalizowana jest kora wzrokowa. Oznacza to, e kora mzgowa, szczeglnie uosb wmodym wieku, posiada zadziwiajco wydajny potencja neuroplastycznoci, pozwalajcy na skuteczne zagospodarowanie tych czci kory mzgowej, ktra w wyniku deprywacji sensorycznej nie moe spenia ju swojej pierwotnej funkcji. Rwnie zdumiewajcy jest przykad aktywnoci kory mzgowej w pacie potylicznym (obszar V1) u osb niewidomych od urodzenia. W tym przypadku kora wpacie potylicznym jest zaangaowana wtzw. pami werbaln (czyli uczenie si sw). Dziki wspomnianym metodom obrazowania aktywnoci kory mzgowej moemy stwierdzi nie tylko fakt zaangaowania tej jej czci wpami werbaln, ale przekona si, e ta aktywno jest cile skorelowana zintensywnoci przyswajania sobie nowych sw.

3. Neuroplastyczno wstarzejcym si mzgu

Najatwiejszym do stwierdzenia objawem starzenia si mzgu jest zmniejszenie jego masy. Ju wwieku 50lat obserwuje si zauwaalny iistotny statystycznie spadek masy mzgu ook. 10-20%, wzgldem masy mzgu uosb wwieku ok. 25lat. Wynik ten moe zaskakiwa, albowiem zdrowe 50-letnie osoby nie wykazuj na tyle duego osabienia funkcji kognitywnych, jakich mona by si spodziewa po tak duym ubytku masy mzgu. Rzeczywicie, zmiana masy mzgu wtym przedziale wiekowym nie wynika zdrastycznej redukcji liczby neuronw, lecz ze zmniejszenia iloci wody wtkance mzgowej. Nie ulega jednak wtpliwoci, e liczba neuronw zmniejsza si wraz z wiekiem. Pierwsze badania, dotyczce tego problemu, przeprowadzone w latach 50. ubiegego wieku, wskazyway przeszacowan liczb obumierajcych neuronw wwyniku fizjologicznego procesu starzenia si. Pniejsze, znacznie precyzyjniejsze oszacowa-

I Psychiatria aneuronauka

nia wskazay na to, e w starzejcym si mzgu ubytek neuronw z wiekiem nie jest na tyle duy, by wwieku rednim (40-60 lat), ani nawet pniej, zasadniczo wpyn na funkcje kognitywne. Szacuje si, e codziennie moe obumiera w mzgu dorosego czowieka od kilku do 10 tysicy neuronw (gwnie w patach czoowych kory mzgowej), co przy liczbie 100 mld neuronw nie wpywa znaczco na funkcje kognitywne. Naley podkreli te, e dziki mechanizmom neuroplastycznoci sie neuronalna jest wstanie przekonfigurowa si tak, e na poziomie funkcjonalnym niewielkie ubytki komrek nerwowych mog by skompensowane. Uwaa si, e dziki procesom plastycznoci, przynajmniej wpewnych granicach, ubytek funkcji kognitywnych jest mniejszy ni wzgldny ubytek liczby neuronw. Niezwykle wan funkcj wregulacji plastycznoci synaptycznej whipokampie ikorze przedczoowej peni projekcja neuronw cholinergicznych z jdra podstawnego i wysunito hipotez, e problemy kognitywne osb wpodeszym wieku mog wiza si zatrofi neuronw cholinergicznych. Cho pogarszanie si projekcji cholinergicznej wmzgach osb starych jest dobrze udokumentowane, to nowsze badania wskazuj raczej na dysfunkcj tych neuronw, spowodowan upoledzeniem syntezy acetylocholiny (niedobr acetylotransferazy cholinowej), ni na degeneracj neuronw cholinergicznych. Odkrycie to wskazao na obiecujc strategi terapeutyczn, polegajc na stymulacji tych neuronw czynnikiem wzrostu neuronw (nerve growth factor NGF). Jak ju wspomniano, procesy kognitywne wi si z przebudow struktury sieci neuronalnych, neuronw ipocze synaptycznych. Wikszo pocze synaptycznych (szczeglnie dla synaps pobudzajcych) jest umiejscowiona na drzewkach dendrytycznych neuronw. Azatem wanym elementem oceny morfologicznej neuronw jest zbadanie struktury ich dendrytw. Dobrze opisany wliteraturze jest np. fakt, e chroniczny stres lub depresja prowadz do atrofii drzewek dendrytycznych neuronw (gwnie w korze i w hipokampie). Okazuje si, e drzewka dendrytyczne neuronw korowych uosb wwieku 50-75 lat wykazuj nawet jeszcze wiksze rozgazienie ni uosb modszych. Moe to by zwizane zprocesami kompensacyjnymi po utracie poszczeglnych neuronw wlokalnej sieci neuronalnej. Plastyczno strukturalna, ktrej jednym zmiernikw moe by morfologia drzewek dendrytycznych neuronw, silnie zaley od bodcw, ktrym poddawane s osobniki. Zdowiadcze przeprowadzonych na gryzoniach wynika, e zwierzta hodowane wwarunkach zuboonego rodowiska zewntrznego (typowych dla chowu laboratoryjnego), wykazyway na staro znacznie mniejsz ilo synaps, jak rwnie mniejsze rozgazienie drzewek dendrytycznych ni zwierzta, ktrych rodowisko dostarczao wikszej liczby bodcw (np. klatki podzielone na wiele pomieszcze, koowrotki, rozwizania wymuszajce poszukiwania poywienia lub zapamitywania i kojarzenia bodcw). To bardzo wana wskazwka, zarwno ocharakterze poznawczym, jak imetodologicznym. Zwierzta trzymane przez cae ycie, lub jego wikszo, wskrajnie ubogim rodowisku (typowym dla wikszoci zwierztarni), zpunktu widzenia ich zdolnoci kognitywnych rni si zasadniczo od zwierzt dziko yjcych, ktrym rodowisko dostarcza bardzo duej iloci bodcw. Badania te wskazuj zatem na to, e dostpno rnego rodzaju bodcw iaktywno znimi zwizana mog by kluczowym warunkiem dla zachowania mzgu wdobrej kondycji wokresie starzenia si organizmu. Jest to cakowicie zgodne z naszymi codziennymi obserwacjami. Powszechnie wiadomo, e ci z naszych seniorw, ktrzy pozostaj aktywni, kontynuuj w miar swoich moliwoci aktywno nie tylko fizyczn, ale rwnie intelektualn, poprzez np. rozwijanie zainteresowa, aktywno spoeczn, podre, kontakty midzyludzkie, zaangaowanie intelektualne iemocjonalne w rne sprawy, zazwyczaj pozostaj znacznie duej w dobrej kondycji umysowej ni ci, ktrych aktywno jest niewielka lub radykalnie zmniejsza si np. po przejciu na emerytur. Jak na to wskazuj wspomniane wyej wyniki, kondycja mzgu wpodeszym wieku nie jest cakowicie

PSYCHIATRIA co nowego?

determinowana przez oglny stan zdrowia lub przez czynniki genetyczne, decydujce np. opredyspozycji do rnych chorb. Wtym kontekcie neuroplastyczno moe by postrzegana jako mechanizm, ktry sprzyja przedueniu funkcjonowania mzgu w okresie staroci, przy czym skuteczno jej korzystnego dziaania zaley wduej mierze od tego, na ile sami zadbamy odostatecznie du aktywno intelektualn. Wpyw czynnikw rodowiskowych na kondycj psychiczn osb w podeszym wieku jest coraz szerzej badany i jako czynniki sprzyjajce dugotrwaemu utrzymywaniu wysokiej zdolnoci poznawczej wymieniane s: wyksztacenie, wysoko wspczynnika IQ, intensywno kontaktw spoecznych. Intensywna aktywno intelektualna moe zatem przyczyni si do przeduenia okresu sprawnego funkcjonowania mzgu, lecz wmiar postpowania procesw starzenia si rwnie mechanizmy plastycznoci ulegaj osabieniu. Wpnej staroci funkcja imorfologia neuronw zaczyna ulega stopniowemu upoledzeniu wzwizku zpostpujcymi procesami neurodegeneracyjnymi. Najczciej po 80r.. nasila si zanikanie kolcw dendrytycznych, pojawiaj si coraz liczniejsze tzw. pytki starcze (gwnie wneuronach piramidowych), jak rwnie zogi nierozpuszczalnych pigmentw (np. neuromelanina). Plastyczno synaptyczna silnie zaley od poziomu syntezy iwydzielania neuroprzekanikw modulacyjnych, tj. np. wspomniana wyej acetylocholina lub serotonina, dopamina, noradrenalina, endogenne neuromodulatory. W wyniku fizjologicznego starzenia si dochodzi do stopniowego obniania poziomu tych neuroprzekanikw w mzgu, co z kolei upoledza funkcje poszczeglnych ukadw, jak rwnie mechanizmy neuroplastycznoci. Fizjologiczne procesy starzenia si wsposb nieuchronny prowadz do stopniowego obnienia funkcji kognitywnych mzgu. Jednak wanym wnioskiem z powyszych rozwaa jest to, e zjawiska plastycznoci s czynnikiem sprzyjajcym ochronie mzgu. Mona zatem stwierdzi, e podobnie jak wikszo cech osobowoci nie jest dziedziczona, lecz nabywana, m.in. wwyniku oddziaywania zczynnikami rodowiskowymi, podobnie poprzez aktywno mona mie wpyw na to, wjakim tempie procesy starzenia si wpywaj na aktywno intelektualn.

4. Choroba Alzheimera
Powyej wspomniano okorzystnych aspektach neuroplastycznoci wkontekcie fizjologicznych procesw starzenia si mzgu. Chocia zwiekiem, percepcja wielu bodcw (np. dwikw o wysokiej czstotliwoci, adaptacja do zmieniajcego si natenia wiata) lub procesy uwagi ulegaj osabieniu, to jednak generalnie zdolnoci poznawcze nie zmieniaj si dramatycznie. Wzalenoci od wybranej metodologii bada szacuje si, e ubytek zdolnoci poznawczych wfizjologicznie starzejcym si mzgu moe wynie wpodeszym wieku (70-80 lat) od 10 do najwyej kilkudziesiciu procent. Sytuacja ta moe zmieni si w sposb dramatyczny wprzypadku chorb neurodegeneracyjnych. Jedn znajpowszechniejszych tego typu chorb jest choroba Alzheimera. Nie jest celem tego rozdziau szczegowe omawianie aktualnego stanu wiedzy na temat etiologii ikonsekwencji tej choroby na poziomie molekularnym, komrkowym ibehawioralnym. Warto natomiast zwrci uwag na do szczegln rol mechanizmw neuroplastycznoci wtej chorobie. Zmiany neuropatologiczne, szczeglnie we wczesnych etapach choroby, dotycz gwnie patw skroniowych ihipokampa. Wmiar jej rozwoju dochodzi do istotnego ubytku masy mzgu, ktrej, wprzeciwiestwie do wczesnych etapw fizjologicznego starzenia si, towarzyszy intensywna utrata komrek nerwowych. Uwaa si, e gwn, bezporedni przyczyn obumierania neuronw wchorobie Alzheimera jest pojawianie si wprzestrzeniach zewntrzkomrkowych tzw. zogw amyloidowych, jak rwnie tzw. kbkw

I Psychiatria aneuronauka

neurofibrylarnych wewntrz komrek nerwowych. Kbki te zbudowane s gwnie z biaka tau i wystpowanie ich jest spowodowane przede wszystkim zmianami w drzewku dendrytycznym. Tworzenie si tych patologicznych struktur biaka tau jest spowodowane ich nadmiernym ufosforylowaniem, czynic je niezdolnym do wizania si zmikrotubulami. Jak wiadomo, pierwszymi objawami tej choroby s pocztkowo niewinne, lecz coraz czciej pojawiajce si przypadki zapominania prostych, codziennie stosowanych nazw, zdarzaj si rwnie urojenia lub brak zdolnoci do obiektywnej oceny sytuacji. Zczasem deficyt pamici pogbia si wraz ze stopniow utrat orientacji w przestrzeni, jak rwnie rozpoznawania przedmiotw i osb. W pierwszej kolejnoci zapominane s zdarzenia niedawne, za pami dotyczca zdarze odlegych przez jaki czas pozostaje dostpna. Jednak wmiar postpu choroby, erozji ulega rwnie pami daleka ichoroba wchodzi wfaz otpienn, gdy pacjenci nie poznaj ju nawet swoich najbliszych, stajc si niezdolnymi do samodzielnego ycia. Jak ju wspomniano, choroba Alzheimera wie si zobumieraniem neuronw wmzgu, ktre nastpuje zdecydowanie szybciej ni wprzypadki fizjologicznego starzenia si mzgu. Okazuje si jednak, e proces stopniowego zmniejszania si liczby komrek nerwowych wmzgach pacjentw chorych na chorob Alzheimera wpocztkowych jej stadiach nie skutkuje wspomnianymi wyej zmianami behawioralnymi. Niekiedy utrata komrek nerwowych w wyniku procesu chorobowego moe sign nawet kilkudziesiciu procent i nie wpywa to na stan pacjentw wtakim stopniu, aby jednoznacznie zdiagnozowa chorob otpienn na podstawie ich zdolnoci kognitywnych. Przyczyn opnienia w wystpieniu objaww chorobowych jest zdolno mzgu do buforowania zmian wynikajcych zobumierania neuronw dziki zjawiskom neuroplastycznoci. Jak wczeniej zasygnalizowano, zjawisko to wystpuje rwnie podczas fizjologicznego starzenia si ipozwala osobom wpodeszym wieku zachowa funkcje intelektualne na zadowalajcym poziomie, pomimo stopniowo postpujcego ubytku komrek nerwowych. Obumieranie pojedynczych neuronw, bd ich niewielkich grup moe wystpowa rwnie u ludzi modych, np. w wyniku drobnych urazw, incydentw nadmiernego spoycia alkoholu, zatru itp. Dziki mechanizmom neuroplastycznoci, wypadnicie zgry pojedynczych neuronw w wielkiej sieci neuronalnej nie jest problemem, gdy posiada ona zdolnoci do takiego przekonfigurowania si, by wdalszym cigu spenia swoj funkcj (podobnie jest wpocztkowych fazach choroby Alzheimera). Jednak wmomencie gdy nastpuje strata np. 50% neuronw, mechanizmy neuroplastycznoci okazuj si healthy advanced brain Alzheimers niewystarczajce, by wdalszym cigu buforowa efekty zmniejszajcej si liczby neuronw iwtedy wanie zaczyna si faza objawowa choroby. Mechanizmy neuroplastycznoci chroni pacjentw przez duszy czas przed konsekwencjami zmniejszajcej si liczby komrek nerwowych i jest to niewtpliwie korzystne. Zdrugiej jednak strony maskuj one objawy choroby, opniajc tym samym podjcie dziaa, mogcych przynajmniej opni jej rozwj. Faktycznie, w moRYCINA 5. Porwnanie mzgu zdrowego mencie gdy zaczynaj si ujawnia objawy czowieka (healthy brain) imzgu pacjenta zzaawansowan chorob Alzheimera (advanced behawioralne choroby Alzheimera, mzg Alzheimers). Reprodukcja za zgod: 2009 pacjenta znajduje si wstanie skrajnego wyAlzheimers Association., www.alz.org. All rights niszczenia (ryc. 5) inie ma moliwoci cofnireserved. Image credit: Jannis Productions. Stacy Jannis.

10

PSYCHIATRIA co nowego?

cia jej objaww, gdy duej czci neuronw ju od dawna nie ma, amechanizmy neuroplastycznoci wyczerpay swj potencja buforowania zmian patologicznych. Dlatego te wzapobieganiu skutkom tej choroby podstawowe znaczenie ma jak najwczeniejsze jej rozpoznanie, kiedy objaww behawioralnych jeszcze nie wida.

5. Uwagi kocowe
Niezwykle dynamiczny rozwj neuronauki w ostatnich dziesicioleciach zaowocowa powstaniem bardzo szerokiej platformy poznawczej, pozwalajcej na wielostronne poznawanie funkcji mzgu, zarwno wwarunkach fizjologicznych, jak ipatologicznych. Coraz wicej wiemy o molekularnych i komrkowych mechanizmach tworzenia ladw pamiciowych w mzgu. Co wicej, niemal rwnolege badania behawioralne ifunkcjonalny monitoring sieci neuronalnych (np. poprzez zaimplantowane wmzgu elektrody) nie stanowi ju bariery, ato otworzyo nowe horyzonty bada. Wiele informacji moemy te uzyska dziki technikom obrazowania mzgu (jak np. fMRI, PET) u ywych zwierzt, poddawanych treningowi behawioralnemu. Wostatnim dziesicioleciu coraz wicej badaczy korzysta ztechnik pozwalajcych na badanie (np. technik patch-clamp) aktywnoci pojedynczych komrek nerwowych danego typu (wyznakowanych np. biakiem GFP przy uyciu techniki knock-in) u zwierzcia, ktre reaguje na okrelone bodce (np. wzrokowe). Wydaje si zatem, e mozolnie ipo woli, ale zbliamy si do coraz peniejszego zrozumienia funkcjonowania sieci neuronalnych w kontekcie, niektrych przynajmniej, funkcji behawioralnych. Przykadowo, badania ostatnich 5-10 lat ogromnie wzbogaciy nasz wiedz na temat roli poszczeglnych typw neuronw (gwnie interneuronw GABA-ergicznych) wgeneracji rytmw mzgowych, tj. np. rytmy , lub , ktrych wystpowanie koreluje z rnymi funkcjami behawioralnymi, tj. np. czuwanie, eksploracja czy fazy snu. Najbardziej zadziwiajca waciwo mzgu, ktra skupia uwag ogromnej rzeszy badaczy to neuroplastyczno. Niewyobraalna pojemno mzgu, jeli idzie o zapamitywanie, zdarze, sytuacji czy umiejtnoci, wynika nie tyle zogromnej liczby neuronw ijeszcze wielokrotnie wikszej liczby synaps oraz pocze midzy neuronami, lecz, jak si wydaje, gwnie zplastycznoci, ktra dotyczy zarwno poszczeglnych synaps, jak izoonych sieci neuronalnych. Wydaje si zatem, e rozwj neuronauki osign pewn mas krytyczn, pozwalajc na znacznie szersze ni dotd spojrzenie na fizjologi mzgu, psychologi ipsychiatri. Wszczeglnoci ten dynamiczny i, jak si wydaje, cigle nabierajcy rozpdu interdyscyplinarny rozwj neuronauki daje due nadzieje na rozwj tej ostatniej. Poznanie np. molekularnych mechanizmw obumierania neuronw wchorobach neurodegeneracyjnych jest jednym zpodstawowych warunkw wybrania odpowiedniej strategii terapeutycznej leczenia tych chorb. Rozwj metod badawczych stosowanych w neuronauce pozwala na coraz lepsze testowanie czynnikw farmakologicznych jako potencjalnych lekw. Naley jednak pamita, e pomimo ogromnego postpu w stosowaniu tych metod oczywicie nie mog one zastpi prb in vivo na zwierztach, anastpnie prb klinicznych. Naley si spodziewa, e dalszy rozwj neuronauki bdzie si wiza zdalszym pogbianiem interdyscyplinarnego charakteru tych bada.

Pimiennictwo
1. Whitlock J.R., Heynen A.J., Shuler M.G., Bear M.F.: Learning induces long-term potentiation in the hippocampus. Science, 2006, 313,1093-1097.

II
Genetyka psychiatryczna
Anna Grzywacz, Jerzy Samochowiec

1. Wprowadzenie
Wspczesna psychiatria posiada dostp do caego wachlarza technik, zarwno diagnostycznych wywiad lekarski, rezonans magnetyczny, tomografowa komputerowa, elektroencefalogram, jaki iterapeutycznych farmakoterapia, psychoterapia, elektrowstrzsy, magnetyczna stymulacja przezczaszkowa, stymulacja nerwu bdnego iwiele innych. Jednak czy badanie DNA pacjenta nie stanie si tak samo wane jak wstpny wywiad? Czy na izbie przyj lekarz psychiatra pobierze krew lub inny materia biologiczny od pacjenta w celu identyfikacji jego materiau genetycznego? Jakie wnioski bdzie mona wycign zoceny genotypu ido czego one posu? Czy nie bdzie to ju nadmierna genetyzacja wpsychiatrii? Gwnym zaoeniem autorw jest ukazanie najwaniejszych zalenoci pomidzy genetyk apsychiatri, przeoenie bada genetycznych na dobr leczenia poprzez biologiczne zrozumienie podstaw choroby oraz opis prymarnych metod badawczych w genetyce psychiatrycznej.

2. Istota genetyki psychiatrycznej

Badanie materiau genetycznego genotypowanie stao si bardziej powszechne, wydajne itasze. Ztego powodu czciej wykonywane s badania asocjacyjne (badania genw kandydujcych1) w obrbie caego genomu. W dzisiejszych czasach moe je przeprowadzi wikszo laboratoriw zdostpem do prbek klinicznych [1]. Charakteryzujc wpyw czynnikw dziedzicznych na procesy zachodzce woun, mona zauway biologiczne mechanizmy, ktre, jeli badany wariant genetyczny tworzy znim asocjacj, czymy zryzykiem zaburze psychicznych. Aby zrozumie istot genetyki psychiatrycznej, naley rozpocz rozwaania od powizania genotypu zfenotypem (endofenotypem)2.
1

Gen kandydujcy gen o znanej sekwencji i lokalizacji, ktry poprzez swoj fizjologiczn funkcj odgrywa rol wpatogenezie choroby. Endofenotyp biologiczny marker zwizany z chorob, dziedziczny i wystpujcy czciej u zdrowych krewnych osb chorych ni wpopulacji oglnej.

12

PSYCHIATRIA co nowego?

Psychiatrw interesuje nie tylko to, na co chorujemy (jednostki chorobowe), ale rwnie to, kim jestemy (przestrzenne aspekty naszego poznania i osobowoci), jak si zachowujemy, oraz jaki wpyw wywieraj na nas czynniki rodowiskowe. Wwielu przypadkach analiza zmiennoci wybranych genw rzuca nowe wiato na zrozumienie etiologii chorb i zaburze psychicznych. Geny s pierwszymi ogniwami wdugim acuchu, prowadzcym od biologii molekularnej do zoonych zmian funkcji i/lub budowy biaek. Genetyka dysponuje potn technik, ktra pozwala nam bada wpyw dziedzicznej wariancji na zmiany stanu psychicznego, nawet bez uprzedniego posiadania wiedzy o biorcych w nich udzia przemianach biologicznych. Nadal jednak nie znamy wielu procesw imechanizmw biochemicznych majcych wpyw na choroby psychiczne [2].

3. Metody bada
Odkrycie genw wpywajcych na wystpienie lub przebieg choroby stao si istotnym celem poszukiwa wpsychiatrii. Przeszo ono przez wiele etapw metodologicznych.

3.1. Analiza sprze

Wikszo wstpnych bada genetyki statystycznej wpsychiatrii stosowao analiz sprze. Jest to technika, wktrej markery genetyczne wznanych pozycjach chromosomalnych wgenomie uywane s do identyfikacji regionw chromosomu zawierajcych geny chorobowe [3]. Pomimo e ta metoda okazaa si skuteczna dla wielu jednogenowych (Mendlowskich) zaburze, np. niektrych form raka, choroby Huntingtona irodzinnych form choroby Alzheimera, badania sprze nie dostarczyy odkry o wysokiej powtarzalnoci dla wikszoci chorb psychicznych, co sugeruje, e te choroby nie maj natury Mendlowskiej [4-7].

3.2. Badanie asocjacji

W przeciwiestwie do analizy sprze, metody asocjacji genetycznych sprawdzaj, czy konkretny wariant genu (taki gen, ktry rni si wswojej formie: moe to by zmiana jednego nukleotydu, powtrzona sekwencja, delecja/insercja, duplikacja itd.) wystpuje czciej uosb chorych, wporwnaniu ze zdrowymi zgrupy kontrolnej. Metody asocjacji genetycznej badaj zwizek midzy dziedzicznymi wariantami a rnicami fenotypowymi u ogu populacji. Wykazano te, e takie podejcie metodyczne pozwala skuteczniej ustali genetyczn cz zoonych mechanizmw powstawania zaburze psychicznych. Spord chorb uwarunkowanych dziedzicznie, wrd nich zaburzenia psychiczne, wikszo charakteryzowana jest nie tylko przez pojedyncze, gwne geny, atwo identyfikowane wanalizie sprzenia, lecz przez wiele wariantw wrnych genach, ktre same wsobie powoduj tylko minimalne ryzyko, ale w poczeniu ze sob, i wraz z wpywem rodowiska, mog wywoa chorob [9]. Istotnie zwikszona frekwencja danego allelu w grupie chorych jest liczb niemianowan okrelajc relatywne ryzyko. Wskazuje ono, oile wzrasta ryzyko wystpienia choroby wprzypadku posiadania tego specyficznego allelu chorobotwrczego (ryc. 1).

II Genetyka psychiatryczna
Grupa badana Grupa kontrolna

13
RYCINA 1. Badanie asocjacji [8]

A3A5

A3A4

A2A6 A3A6

A5A6

A3A2 A4A6 A5A2

A2A4 A2A6 A3A6 A6A6

A5A6

Asocjacja allelu A6 z chorob

A2A6

3.3. Rola haplotypw3 wbadaniu genw kandydujcych

Wbadaniach nad genomem czowieka dy si do opracowania systemu analizy zespou genw kandydujcych i zmiennoci w nich. Zasadne wydaje si tu tworzenie haplotypw, czyli ukadw markerw lecych blisko siebie, dziedziczcych si zwykle razem. Tylko sporadycznie dochodzi do rekombinacji wobrbie takiego haplotypu ipojawia si nowy, zrekombinowany ukad poszczeglnych markerw. Analiza dziedziczenia zestawu polimorfizmw pojedynczych nukleotydw wrodzinach obcionych chorob genetyczn pozwala na precyzyjne okrelenie, pomidzy ktrymi markerami danego haplotypu znajduje si poszukiwany gen [10]. Wedug Clarka istniej 3podstawowe przyczyny rozpatrywania organizacji zmiennoci haplotypw: 1. To, e cz biologicznych procesw, geny kodujce biaka, produkcja biaek iich sekwencja odpowiadaj matczynemu iojcowskiemu. 2. To, e zmienno wpopulacji wynika ze struktury haplotypw w tej samej mierze, co przekaz przez jednostk. 3. Ze wzgldu na motyw genetyczny populacji haplotypy ostro redukuj wymiarowo problemu badania asocjacji ico wicej mog zwiksza moc tych bada. Ponadto definiuj one funkcjonalne jednostki genw [11, 12].

3.4. Model nierwnowagi sprze wludzkim genomie

Poszczeglne allele wssiadujcych ze sob loci maj tendencj do wsplnego dziedziczenia. Wprzypadku pooonych blisko siebie miejsc (loci) moe to prowadzi do asocjacji pomidzy allelami wpopulacji. LD (linkage disequlibrium) wostatnim czasie stao si gwnym ogniskiem bada iszans na to, e moliwe stanie si uatwienie mapowania zespou zaburze jako miejsc wcaym genomie. Sukcesy wmapowaniu zaburze genetycznych zawdziczamy wielu faktom, takim jak ten, e pierwsze genetyczne zaburzenie byo badane u ludzi jako do proste, monogenetyczne, wysoce penetrujce zaburzenie podlegajce zasadom dziedziczenia Mendlowskiego. Wikszo

Haplotyp zestaw polimorfizmw pojedynczych nukleotydw (SNP) pooonych na jednej chromatydzie, ktry dziedziczy si jako zestaw sprzonych ze sob alleli.

14

PSYCHIATRIA co nowego?

bya identyfikowana przez analiz sprze. Wyniki pochodziy z materiau genetycznego rodzin obcionych chorob, aregion zidentyfikowano przez kosegregacj zzaburzeniem wwielu niezalenych rodzinach lub wwielu generacjach rodowodw. Generalnie geny mog by zlokalizowane tylko wbardzo obszernych odstpach, poniewa miejsce kosegregacji fragmentu DNA moe jedynie ustala zakres po przeledzeniu crossingover pomidzy markerem ilocus choroby. Kierunek bada by skierowany na poszukiwanie najmniejszych interwaw genowych. Rodzinne badania day satysfakcjonujce wyniki owyszej mocy statystycznej dla mapowania wsplnych zaburze genetycznych, wporwnaniu ztradycyjnymi metodami. Jest to podbudowa do ustanowienia duego zbioru SNP-w jako identyfikatorw [13-15].

3.5. Test nierwnowagi transmisji (transmission disequilibrium test TDT) badanierodzin

Poniewa badania asocjacyjne oparte na modelu case-control czsto przynosz niespjne wyniki, zasadnym jest uywanie w analizach metody alternatywnej: badania caych triosw rodzin (probant+rodzice) iuycia testu nierwnowagi transmisji (TDT). Test ten wykrywa przekazywanie alleli (lub/i haplotypw) chorobotwrczych od heterozygotycznych rodzicw do osoby chorej, bdcej ich potomkiem. Jeli dystrybucja allelu (haplotypu) wynosi 50%, znaczy to, e asocjacji nie ma. Gdy przekazywanie danego allelu ronie znamiennie, jest to wiadectwo jego zwizku zdan cech (chorob, zaburzeniem).

3.6. GWAS (genome-wide association studies) badanie asocjacyjne caego genomu

Badania GWAS s stosunkowo nowym sposobem identyfikowania genw odpowiedzialnych za choroby uludzi. Metoda ta pozwala znale wgenomie mae zmiany, polimorfizmy pojedynczych nukleotydw SNP, ktre wystpuj czciej u osb z grupy badanej (cechujcych si danym zaburzeniem czy chorob) ni uosb zgrupy kontrolnej (bez zaburzenia czy choroby). Podczas kadego badania mona wtym samym czasie analizowa setki lub tysice SNP. Naukowcy wykorzystuj dane ztego typu bada na okrelenie genw, ktre mog przyczyni si do wystpienia niektrych chorb lub zwikszy ryzyko ich pojawienia si. Poniewa badania GWAS analizuj SNP caego genomu, stanowi one obiecujcy sposb badania zoonych, czsto wielogenowych chorb, w ktrych rnice dziedziczne przyczyniaj si do ryzyka wystpienia choroby. Badania tego typu okreliy ju SNP zwizane zwieloma zoonymi zaburzeniami, jak: cukrzyca, choroby serca, choroba Parkinsona oraz choroba Leniowskiego-Crohna. Naukowcy maj nadziej, e przysze badania GWAS pozwol wytypowa wicej SNP zwizanych zchorobami przewlekymi, atake zmian, ktre dotycz odpowiedzi na niektre leki (farmakogenetyka), i interakcji midzy wpywem genw oraz rodowiska. Pamitajmy, e wielogenowo utrudnia jasne rozpoznanie zalenoci pomidzy okrelonym feneotypem igenotypem. Czste warianty wiadcz omaym efekcie pojedynczego genu, natomiast rzadkie warianty o silniejszym efekcie. Rezultat addycyjny prowadzi do zwikszenia ryzyka choroby. Dlatego wanie w badaniu dziedzicznych podstaw chorb psychicznych potrzebujemy duej liczebnoci prby, przy uyciu najbardziej wyrafinowanych metod dostpnych genetyce.

II Genetyka psychiatryczna

15

3.7. Epigenetyka nowy aspekt bada genetycznych

Epigenetyka to pojcie oznaczajce badanie dziedziczenia pozagenowego. Epigenetyczne modyfikacje zwizane z metylacj DNA oraz potranslacyjnymi zmianami histonw reguluj ekspresj genw, rnicowanie irozwj komrek. Wyrazem tych modyfikacji s indywidualne, midzyosobnicze rnice, ktre mog dotyczy nawet par blinit monozygotycznych. Pomimo identycznoci wzoru genetycznego blinit monozygotycznych mechanizmy epigenetyczne sprawiaj, e ekspresja genw i poziomy ich poszczeglnych produktw s rne. Nawet mae zmiany sprawiaj, e tworzy si indywidualny fenotyp, ktry pogbia si z wiekiem. Choroby psychiczne s chorobami zoonymi, wktrych mamy do czynienia zinterakcj czynnikw genetycznych irodowiskowych, natomiast mechanizmy epigenetyczne s pomidzy nimi elementem sprzgajcym. Zjawiska epigenetyczne wydaj si mie ogromne znaczenie wetiologii chorb psychicznych [16]. Istniej 3 podstawowe mechanizmy regulacji epigenetycznej, ktre przedstawimy poniej jedynie punktowo: 1. Metylacja DNA ktra jest endogenn modyfikacj DNA. Polega na dodaniu grupy metylowej do cytozyny, podczas reakcji katalizowanej, przez metylotransferaz DNA (DNMT). Wkonsekwencji, wwyniku zmiany stopnia kondensacji chromatyny obnia si lub wycisza ekspresja genu, co znacznie zmniejsza dostpno DNA dla czynnikw transkrypcyjnych. 2. Potranslacyjne modyfikacje histonw obejmuj acylacj, metyzacj, fosforylacj, ubikwitynacj i koniugacj z czsteczkami SUMO (small ubiquitin-like modifier). Gwnym ich efektem s zmiany struktury ikonformacji chromatyny. 3. Small RNA odpowiedzialny za utrzymanie struktury chromatyny oraz wyciszenie dziaania genw na poziomie mRNA. Wykorzystanie kilku zdostpnych strategii badawczych (np. analizy SNP izmian wepigenomie) umoliwi lepsze zrozumienie podoa wielu chorb. Polimorfizmy sekwencji DNA mog modulowa funkcjonowanie enzymw i kompleksw remodelujcych chromatyn, co skutkuje modyfikacj ekspresji genu. Jednak bardziej rnorodne i dajce silniejszy efekt od przeobrae polimorficznych DNA s zamiany na poziomie epigenomu. Zmiany w nim spowodowane, pod wpywem rodowiska i metabolizmu, skutkuj przeobraeniami w replikacji DNA i specyficznej tkankowo syntezie RNA. Dotychczasowe badania ukazay wpyw lekw psychiatrycznych na ekspresj genw docelowych poprzez modyfikacje na poziomie epigenetycznym, co stwarza moliwo powstania nowej dziedziny farmakoepigenetyki. Epigenetyka ma szans zrewolucjonizowa leczenie chorb zoonych (w tym neuropsychiatrycznych). Uzupeni ona take dotychczasowy stan wiedzy oetiopatologii chorb izaburze psychicznych [16].

4. Trudnoci wbadaniach genetycznych wpsychiatrii

Badacz spotyka si zszerokim spektrum objaww, nie majc potwierdzenia diagnozy przez testy laboratoryjne lub badanie fizyczne. Wwielu przypadkach nieznany jest rwnie dokadny model dziedziczenia choroby. Ponadto moe wystpi heterogenno, czyli obecno innych genw zwizanych zchorob (nawet wrodzinach). Prawdopodobna jest rwnie obecno fenokopii form choroby, ktre nie s spowodowane czynnikami genetycznymi, agwnie rodowiskowymi.

16

PSYCHIATRIA co nowego?

Dziedzicz si natomiast symptomy (szeroka gama objaww opisanych fenotypem schizofrenia), ewentualne inne nakadajce si choroby (zwaszcza choroba schizoafektywna, ChAD) oraz endofenotypy.

4.1. Endofenotyp biologiczny marker

Zrozumienie izdefiniowanie endofenotypu jest wyjciow bada genetycznych wpsychiatrii. Endofenotyp definiujemy jako zaburzenie neurofizjologiczne, endokrynologiczne, biochemiczne, neuropsychologiczne, nazywane czsto podtypem choroby. Jest to dziedziczny marker zwizany z chorob. Wystpuje on czciej u zdrowych krewnych ni w ogle populacji [17]. Moemy zada sobie pytanie: po co waciwie rnicowa endofenotyp, majc ju rozpoznana jednostk chorobow? Zobrazujemy to na przykadzie schizofrenii paranoidalnej: przy zoonym fenotypie czeka nas wielopoziomowa analiza genetyczna i niewtpliwie wicej genw. Gdy jednak wyrnimy endofenotyp (np. schizofrenia ubytkowa), otrzymamy mniej zoony fenotyp, prostsz analiz genetyczn imniej genw [18]. Endofenotypy zdecydowanie wykraczaj poza chorobowe czy behawioralne klasyfikacje.

4.2. Poszukiwanie fenotypw behawioralnych genetyka obrazowa

Nowe podejcie do genetyki obrazowej jest podsycane przez bogaty icigle poszerzany zestaw genw asocjowanych z chorobami psychicznymi. Podczas ostatniego spotkania wiatowego Kongresu Genetyki Psychiatrycznej ogoszono oficjaln deklaracj, wktrej okrelono: katecholo-O-metylotransferaz (COMT), biako strukturalne owysokiej ekspresji whipokampie (DISC1), gen G72 kodujcy aktywator oksydazy D-aminokwasowej (DAOA), oraz gen transportera dopaminy (DAT1) jako geny ryzyka psychiatrycznego [2]. Przyjto takie stanowisko, pomimo e asocjacje tych genw s dosy zrnicowane irozcigaj si na mnogo cech, chorb czy parametrw behawioralnych. Ogem: pene 70% wszystkich genw znajduje swoj ekspresj w mzgu i moe znaczco przyczynia si do powstania fenotypw behawioralnych. Te asocjacje midzy polimorfizmami genetycznymi ibehawioralnymi lub ilociowymi fenotypami psychicznymi stanowi punkt wyjcia dla bada podstawowych mechanizmw neurologicznych. Wyniki bada genetycznych, czy to asocjacji, czy analizy sprze, pokazuj nam zwizki izalenoci zjednostk chorobow. Aby wprzyszoci wyniki pozytywnych asocjacji przeoy na dziaanie praktyczne (np. dopasowanie leczenia do konkretnego genotypu pacjenta przez celowany dobr leku), musimy zrozumie zasadnicze mechanizmy biologiczne. Na tym etapie naley stosowa metody, ktre umoliwi scharakteryzowanie struktury i funkcji mzgu oraz odniesienie ich do zmiennoci dziedzicznej [2].

4.3. Przykad definiowania fenotypu

Dobrym przykadem obrazowania zmiennoci genetycznej, ijednoczenie definiowania fenotypu, jest modulacja dopaminergiczna funkcji przedczoowych, ktre s niezbdne w interakcjach ze rdmzgowiem iprkowiem dla motywowania zachowania, pamici funkcjonalnej oraz uczenia si zwizanego znagrodami [19, 20]. Genetyka obrazowa pozwolia pozna funkcje przedczoowe wpoczeniu zwariacj genu kodujcego COMT, enzymu rozkadajcego korow dopamin. Dziaanie dopaminy wsynapsie

II Genetyka psychiatryczna

17

jest przerwane albo przez jej ponowny wychwyt przez transporter dopaminy, albo przez jej dyfuzj na zewntrz synapsy, lub te przez katabolizm przy udziale COMT. Jako e transportery dopaminy s rzadkie wkorze przedczoowej COMT jest bardzo wanym determinantem przedczoowego strumienia dopaminy, co zostao potwierdzone przez badania na myszach imikrodializ in vivo [21, 22]. Gen jest zlokalizowany w 22q11.2 regionie powizanym ze schizofreni. Zmiana pojedynczego nukleotydu prowadzi do substytucji aminokwasu val158met, ktra ma wpyw na stabilno biaka COMT iprowadzi do znacznego zmniejszenia aktywnoci enzymu wmzgu oraz limfocytach [23]. Ten wariant kodujcy wywiera wpyw na aktywacj kory przedczoowej. Zgodnie z tym wynikiem stwierdzono te, e wariancja COMT moduluje, w powizaniu zkor przedczoow, procesy neuropsychologiczne [24, 25]. Mattay i wsp. wykazali, e podczas przeprowadzania wymagajcych zada z wykorzystaniem pamici funkcjonalnej pacjenci homozygotyczni val/val mieli zwikszon wydajno reakcji patw czoowych pod wpywem amfetaminy, podczas gdy zarwno efektywno aktywacji przedczoowej i wykonanie zadania pogorszyy si u osobnikw homozygotycznych pod wzgldem allelu met, ktrym podano narkotyk. Wynik ten sugerowa zaburzone przetwarzanie informacji, co obrazuje ryc. 2 [26].

Pobudzenie Agonista D1 poprawia Starzenie si

przedstawienia funkcjonowania pamici operacyjnej

Inhibicja D1 antagonista poprawia Optimum Stres, psychoza amfetaminowa

PO

Zakres normalny
Poziomy korowej dopaminy/aktywacja receptora D1

val /val wysoka aktywno st enie dopaminy w synapsie

met/met niska aktywno st enie dopaminy w synapsie

RYCINA 2.

Przewidywany skutek reakcji kory przedczoowej na amfetamin [2]

To odkrycie wskazao, e amfetamina zwikszya poziomy dopaminy u tych osobnikw przez aktywacj mechanizmw inhibicyjnych, tj. aktywacja kanaw Ca2+ typu N, aktywacja neuronw GABA-ergicznych oraz presynaptycznej ipostsynaptycznej redukcji odpowiedzi synaptycznych przekazywanych przez kwas glutaminowy. Odkryto wic poredni reakcj, ktr mona zmodyfikowa ibada pod ktem terapeutycznym, tzw. fenotyp mzgu. Jest to zaledwie pocztek powizania biologii molekularnej, neuroobrazowania ipsychiatrii [27-29]. Naley jednak pamita okoncepcji wielokrotnych, wpywajcych na siebie wzajemnie wariantw okrelajcych cech ilociow. Inne allele ryzyka dziedzicznego maj rwnie wpyw na funkcje przedczoowe genu kodujcego metabotropowy receptor kwasu glutaminowego, modulujcy synaptyczny kwas glutaminowy (GRM3), ktry zosta zaproponowany jako gen kandydujcy wschizofrenii [30].

18

PSYCHIATRIA co nowego?

5. Genetyka wybranych zaburze

5.1. Schizofrenia
Podstaw do rozpoczcia poszukiwa asocjacji byy badania blinit i badania adopcyjne. Wykazano, e udzia czynnikw dziedzicznych stanowi tu 25-82% [31]. Genetyk zajmujcy si badaniem schizofrenii musi przeanalizowa i dokadnie zrozumie hipotezy neurorozwojowe, dopaminergiczne iinne koncepcje tej jednostki chorobowej. Badania genetyczno-molekularne opieraj si na podstawowych koncepcjach schizofrenii: 1. Hipoteza neurorozwojowa schizofrenii: geny rozwoju mzgu zwizane gwnie z ukadem glutaminergicznym. 2. Hipoteza dopaminergiczna schizofrenii: geny ukadu dopaminergicznego zwizane zobjawami wytwrczymi, ubytkowymi idziaaniem lekw neuroleptycznych. 3. Inne koncepcje schizofrenii: a) ukad cholinergiczny (receptor nikotynowy 7), b) ukad serotoninergiczny (receptor 5HT2A), c) ukad odpornociowy (ukad HLA), d) czynno bon komrkowych (fosfolipaza A2). To wanie podstawy koncepcyjne stay si baz do wyodrbnienia genw schizofrenii. Stefansson i wsp. analizowali gen neureguliny (NRG1), znajdujcy si na chromosomie 8p, jako gen kandydujcy [32]. Kolejnym genem jest gen G72 na chromosomie 13q igen oksydazy d-aminokwasw (DAOA) na chromosomie 12q, powodujcy aktywacj receptora NMDA. Gen G72 koduje aktywator oksydazy D-aminokwasowej (d-amino acid oxidase activator DAOA). Oksydaza D-aminokwasowa (DAOA) metabolizuje D-seryn, agonist receptora NMDA. Badany przez Stefanssona iwsp. gen neureguliny (NRG1) chromosom 8p aktywuje receptory NMDA ijest rwnie genem kandydatem wtym zaburzeniu [32]Niektre badania sugeruj, e zaburzenia przekazu glutaminergicznego s zwizane z patogenez schizofrenii. Dlatego gen receptora glutaminowego typu kwasu kainowego 3(GRIK3) na chromosomie 1p, aszczeglnie funkcjonalny polimorfizm (T928G), prowadzcy do zastpienia alaniny seryn wpozycji 310sekwencji biaka, jest te genem kandydujcym. Begni iwsp. w2002 r. przeprowadzili badanie zwizku pomidzy polimorfizmem GRIK3 ser310ala aschizofreni (99 chorych na schizofreni i116 kontroli). Stwierdzono istotn rnic w dystrybucji genotypu, w szczeglnoci biorc pod uwag allel dominujcy ala (P = 0,0105, iloraz szans (OR) 2,031, 95% przedzia ufnoci (CI) 1.177-3.504). To odkrycie sugeruje potencjaln rol GRIK3 wpodatnoci na schizofreni [33]. Przeprowadzono rwnie liczne badania sprze. Regiony wytypowane jako podejrzane w schizofrenii to: 1q21-22, 6p24-22i 13q32-34. Inne regiony bdce przedmiotem bada to: 1q42, 5q21-33, 6q21-25, 8p21-22, 10p15-11 i22q11-12 [34]. Loci zwizane ze schizofreni mog si znajdowa na chromosomach: 1p-q, 2p-q, 5q, 6p,8p, 11q, 14pter-q13 i22q11. Wobrbie tych regionw wystpuj geny, ktrym przypisuje si znaczenie wetiologii schizofrenii, np. DRD3, DNTBP, NRG1, DAO, HTR2A, G72/G30 czy COMT [35].

5.1.1. Dwie dekady bada genetyczno-molekularnych wschizofrenii. Podsumowanie

Do zachorowania na schizofreni wymagana jest interakcja wielu (kilkunastu, kilkudziesiciu) genw midzy sob iz czynnikami rodowiskowymi, podczas gdy pojedynczy gen wyjania tylko 2-4% wariancji danej cechy.

II Genetyka psychiatryczna

19

Wsplne s niektre geny schizofrenii ichoroby afektywnej dwubiegunowej. Podczas charakteryzowania innych genw odkryto, e BDNF (neurotropowy czynnik pochodzenia mzgowego), DISC1 (biako strukturalne owysokiej ekspresji whipokampie) iG72 miay wpyw na zaburzenia dwubiegunowe i/lub schizofreni. Odkryto rwnie wpyw tych genw na dysfunkcj hipokampu izmienne neurokognitywne wpamici funkcjonalnej ikrtkotrwaej [36-39]. Potwierdza to zwizek genw schizofrenii z genami chorb organicznych i stanowi przyczynek do klasyfikacji wymiarowej/kategorialnej zaburze oraz chorb psychicznych.

5.2. Choroba afektywna dwubiegunowa

Wpyw czynnikw genetycznych w etiologii choroby afektywnej dwubiegunowej wynosi okoo 80%. Przeprowadzone badania sprze wyodrbniy gwnie chromosomy 12i 21oraz 3q29, 5q31-33,11p15, 15q11-13, 18q22-23. Badajc geny na chromosomie 12q24.31, stwierdzono asocjacj z lecymi tam genami KIAA1595, FLJ22471 i HM74. Przeanalizowano rwnie zwizek zinnymi jednostkami dziedzicznymi, zlokalizowanymi wobszarach sprze, jednak niezbadany jest jeszcze ich udzia wetiologii choroby [40-42]. Badanie genw kandydujcych CHAD pozwolio na wyodrbnienie najmocniejszych jednostek dziedzicznych na podstawie metaanalizy. Wrd nich badacze wskazuj na: DISC1 SNP 13, BDNF val/met, 5HTT s/l, MAOA RFLP [43-46]. Badania GWAS potwierdziy wczeniejsze asocjacje i wskazay na nowe geny. Jak najbardziej podstawne jest poszukiwanie dziedzicznych zalenoci CHAD poprzez GWAS, poniewa musimy wzi pod uwag zoono genetycznej architektury zaburze psychicznych w grupie chorych moe wystpi duy efekt pojedynczego rzadkiego wariantu genu oraz setki czstych wariantw, ktrych ekspresja zwizana jest ze rodowiskiem [47]. Opisujc genetyk CHAD, naley wspomnie o dwch aspektach podtypach CHAD oraz plejotropowym efekcie genw. 1. Podtypy CHAD: depresja wprzebiegu choroby asocjacja 5HT2A, 5HTT (allel S) [48, 49], psychotyczna CHAD DRD2, DRD4, GRM3 [50], CHAD zszybka zmian faz BDNF val66met (allel Val). 2. CHAD czsto wystpuje zinnymi zaburzeniami psychicznymi u 42% pacjentw obserwujemy zaburzenia lekowe, u40% zauwaalne jest uzalenienie od substancji psychoaktywnych. Pamita tu naley oplejotropowym efekcie genw.

5.3. Choroba afektywna jednobiegunowa

Dokadne okrelenie komponenty genetycznej jest trudne w przypadku tego zaburzenia, ale wzrasta ono wraz ze stopniem pokrewiestwa zosob chor. Dla krewnych Istopnia wynosi ono 1530%. Wytypowane regiony chromosomowe to gwnie: 1p36 (gen MTHFR), 12q23. 3-q24.11 (gen DAO) i13q31.1-q31.3 oraz 15q25.3-26.2 [51].

5.3.1. Powizania
Jak wczeniej wspomniano, choroby psychiczne nie dziedzicz si wedug praw Mendla, nie s chorobami warunkowanymi przez jeden gen, co komplikuje analiz genetyczn. Zoono

20

PSYCHIATRIA co nowego?

problemu przekada si dodatkowo na fakt, e niektre geny warunkuj nie tylko jedno zaburzenie. Mog to wyjani wsplne objawy kliniczne czy czsto wystpowania tych chorb. W schizofrenii i chorobie afektywnej dwubiegunowej takim wsplnym genem jest DISC1, odgrywajcy rol wrozwoju ifunkcjonowaniu mzgu. Rwnie BDNF gen wpywajcy na rozwj orodkowego ukadu nerwowego ma zwizek ze schizofreni oraz chorob afektywn dwubiegunow. Na wsplne podoe dziedziczne tych chorb wskazuj wyniki bada sprze, typujce te same obszary chromosomw, np. 13q32 lub 22q11 [52, 53]. Wsplne to genetyczne opisanych zaburze nie ma jednak przeoenia na praktyk kliniczn.

5.4. Zesp Zalenoci Alkoholowej (ZZA)

Wyniki bada blinit i bada adopcyjnych potwierdzaj udzia czynnikw genetycznych ZZA. Wpyw elementw dziedzicznych ocenia si na 50-60% [54, 55]. Typowano kilka obszarw, gwnie na chromosomie 4i 11, oraz regiony chromosomw: 1, 6, 7, 8, 10,15-17 i19 [56, 57]. Chromosom 4 to gwnie: GABA 1, chromosom 11p geny receptora dopaminowego D4 oraz hydroksylazy tyrozyny. Jednostkami kandydujcymi wbadaniach asocjacyjnych ZZA s geny m.in. enzymw uczestniczcych w metabolizmie alkoholu. Badania polimorfizmw genw ADH2 (dehydrogenazy alkoholowej 2) iALDH2 (dehydrogenazy aldehydu octowego 2) okazay si niezwykle wane. Ich rola zwizana jest ze zmian aktywnoci tych enzymw [58]. Warianty powodujce wysok aktywno ADH2 i nisk aktywno ALDH2 mog si czy z ZZA, poniewa wi si z wytworzeniem niskich ste aldehydu octowego o dziaaniu awersyjnym. Kolejnym genem kandydujcym jest gen cytochromu P450IIE1, ktry pobudzany przez spoycie alkoholu odpowiada za 10% metabolizmu u osb przewlekle pijcych. Wykazano jego zwizek zuszkodzeniem wtroby. Ponadto jednostkami kandydujcymi s geny biaek ukadu dopaminergicznego, serotoninergicznego i cholinergicznego, COMT i transporterw neuroprzekanikw geny receptora GABAA [59-61].

5.4.1. GWAS wZZA

Wbadaniach GWAS, dotyczcych ZZA, istotny jest region na chromosomie 2q35, ktry by sprawdzany wanalizie sprze wposzczeglnych fenotypach alkoholizmu. Wytypowano 10SNP wrnych genach, wtym CDH13 igeny ADH1C. Odkryto ich zwizek z uzalenieniem od alkoholu. By to pierwszy GWAS, niemniej konieczne s dalsze badania wcelu okrelenia caego genomu ijego powizania zuzalenieniem od alkoholu [62].

5.5. Zaburzenia lkowe

Problemem w badaniach genetycznych zaburze lkowych jest fakt, i zwykle zaburzenia lkowe wspwystpuj ze sob, czsto te wspistniejc zzaburzeniami nastroju inaduywaniem rodkw psychoaktywnych. Moemy zatem zada pytanie: co si dziedziczy? Prawdopodobnie dotyczy to symptomw, czyli szerokiej gamy objaww opisanych jako fenotyp lkowoci. Zaburzenie lkowe nie jest zjawiskiem jednorodnym. Czsto wie si ono zinnymi chorobami, zwaszcza afektywnymi iuzalenieniami, co zkolei czy si zkoniecznoci tworzenia endofenotypw iwydzielenia homogennych podgrup.

II Genetyka psychiatryczna

21

Wieloletnie badania pozwoliy wyodrbni geny kandydujce dla poszczeglnych podgrup klinicznych: zesp lku napadowego: receptor adenozyny A2A (ADORA2A), COMT, cholecystokinina (CCK), 5HT2A, MAOA, geny podjednostek GABAA receptora np. GABRB3, GABRA5 [63-68], geny fobii spoecznej: gen SERT (SLC6A4), COMT allele Val oszybkim metabolizmie amin katecholowych (zwizane s zpodatnoci na lk spoeczny) [69], geny kandydujce do fobii specyficznych: COMT, MAOA [67].

6. Genetyczne predyktory leczenia

Istnieje wiele przykadw odkry predyspozycji do chorb genetycznych i wykorzystania tego wterapii. Postpuj odkrycia nowych lekw oraz technologia wykrywania patologicznych SNP. To wanie rnice genetyczne mog powodowa brak skutecznoci leku lub wraliwo na niego (silne objawy uboczne). Powinny one pomc wustaleniu waciwych dawek dla poszczeglnych pacjentw, albo powodowa rn odpowied na leczenie. Jednak prby znalezienia wariantw genw s limitowane ma iloci badanych osb, czsto obejmuj 1marker (1 gen). S to najczciej prby kliniczne nierandomizowane.

6.1. Farmakogenetyka
Stosowanie technik farmakogenetycznych w psychiatrii daje nadziej na podniesienie leczenia psychiatrycznego do poziomu terapii chorb somatycznych. Podobnie jest wprzypadku zaburze ichorb kardiologicznych, wktrych leczymy zalene od genw, modyfikowalne cechy ryzyka, co ma na celu obnienie prawdopodobiestwa rozwinicia si powanych stanw patologicznych [70]. Przewidywanie potencjalnych dziaa niepodanych, okrelanie wraliwoci receptorowej, a take moliwych interakcji z innymi lekami w tych wszystkich zagadnieniach znajduje zastosowanie farmakogenetyka. Ma ona jednak pewne ograniczenia nie pozwala na jednoznaczne prognozowanie remisji, reakcji lub wszystkich skutkw ubocznych zwizanych ze stosowaniem konkretnego leku. Popularyzowanie nowych metod jest procesem, w ktrym kluczowe znaczenie posiadaj rzetelno analiz genetycznych, dostpno bada i przydatno interpretacji ich wynikw. Worodkach klinicznych na powyszy proces skadaj si: akceptacja, wprowadzenie iodpowiednie wykorzystanie bada genetycznych. Wykorzystywanie informacji o genotypie moe posuy wyborowi leczenia, szczeglnie odpowiedniego dla danego pacjenta. Postpowanie to nosi nazw medycyny zindywidualizowanej. Ostatecznym jego celem jest identyfikowanie osb, ktre s zagroone procesem patofizjologicznym oraz zapobieganie wystpieniu objaww tego zjawiska. Podstawy teoretyczne takiego podejcia nadal nie s dobrze rozwinite, dlatego wytycza si cele: opnienie, zatrzymanie iw kocu odwrcenie procesu patofizjologicznego. Badanie implementacyjne polegaj na ocenie metod wykorzystywania wynikw bada opartych na dowodach do rutynowej praktyki lekarskiej. Ma to poprawi jako iskuteczno ochrony zdrowia oraz leczenia. Przed wprowadzaniem innowacyjnych technologii, opartych na dowodach, czeka nas wyzwanie dopasowanie waciwej technologii do waciwej osoby i jej wykorzystanie w odpowiedni sposb, w celu osignicia efektw klinicznych, zdefiniowanych wsplnie przez lekarza i pacjenta [71].

22

PSYCHIATRIA co nowego?

7. Przyszo
Midzynarodowe Towarzystwo Genetyki Psychiatrycznej wydao opini na temat istniejcych na rynku testw genetycznych, dotyczcych chorb psychicznych. Takie testy mog by wykorzystywane do wczesnego diagnozowania zaburze rozwoju albo wcelu przewidywania odpowiedzi pacjenta na konkretne leczenie, lub te w celu uniknicia objaww ubocznych. Bardzo wana jest analityczna idiagnostyczna przydatno tych testw. Zanim jednak zostan wprowadzone do diagnostyki, musimy dokadnie ustali, czy faktyczne potwierdz one diagnoz. Obecnie nie istniej testy genetyczne do diagnozowania wikszoci zaburze psychicznych. Podkreli naley wano dyskusji na temat testw genetycznych wpsychiatrii. Zpewnoci mog one wnie wiele dobrego do diagnostyki ileczenia, aponadto przypieszy odpowied na wybrane leki, przewidzie objawy uboczne. Ale jest to rwnie bardzo niebezpieczne narzdzie. Naley waciwie zinterpretowa informacje ogenotypie pacjenta ijego podatnoci na chorob psychiczn, zachowa wytyczne dotyczce poufnoci oraz dopracowa odpowiednie procedury przekazywania wyniku pacjentowi oraz rodzinie. Wynik nie bdzie wyrokiem, ale jedynie wskazwk, okrelajc stopie ryzyka (uwzgldniajc wielogenowo, wpyw rodowiska itd.). Reasumujc: testy genetyczne bd wpowszechnym uyciu dopiero wtedy, gdy ich przydatno kliniczna znacznie przewyszy ryzyko zwizane z konsekwencj ich wykonywania [72].

Pimiennictwo
1. Buxbaum J., BaronCohen S., Devlin B.: Genetics in psychiatry: common variant association studies. Mol. Autism, 2010, 16. 2. Kempf L., MeyerLindenberg A.: Imaging genetics focus. Am. Psychiatric Association, 2006, 4, 327338. 3. Strachan T., Read A.P.: Human Molecular Genetics, 3rd ed. New York. Garland Publishing, 2004, 913. 4. Hall J.M., Friedman L., Guenther C. iwsp.: Closing in on abreast cancer gene on chromosome 17q. Am. J. Hum. Genet., 1992, 50,12351242. 5. Gusella J.F., Wexler N.S., Conneally P.M. iwsp.: Apolymorphic DNA marker genetically linked to Huntingtons disease. Nature, 1983, 306, 234238. 6. St. GeorgeHyslop P.H., Tanzi R.E., Polinsky R.J. i wsp.: The genetic defect causing familial Alzheimers disease maps on chromosome 21. Science, 1987, 235, 885890. 7. Harrison P.J., Weinberger D.R.: Schizophrenia genes, gene expression, and neuropathology: on the matter of their convergence. Mol. Psychiatry, 2005, 10, 4068. 8. Kullo I.J., Ding K.: Mechanisms of disease: the genetic basis of coronary heart disease. Nat. Clin. Pract. Cardiovasc. Med., 2007, 4, 558569. 9. Risch N., Merikangas K.: The future of genetic studies of complex human diseases. Science, 1996, 273, 15161517. 10. Jarmoowski A.: Poszukiwanie zmutowanego genu. Genetyka molekularna chorb ukadu nerwowego. XVIII Zimowa Szkoa Instytutu Farmakologii PAN, Mogiliany 2001, 2131. 11. Clark A.G.: The role of of haplotypes in candidate gene studies. Genet. Epidemiol., 2004, 27, 321333. 12. Leabman M.K., Huang C.C., De Young J.: Nature variation in human membrane transporter genes reveals evolutionary and functional constrains. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 2003, 100, 58965901. 13. Ardilie K.G., Kruglyak L., Seielstad M.: Patterns of linkage disequilibrium in the human genome. Nat. Rev. Genet., 2002, 3, 200309. 14. Cardon L., Abecasis G.: Using haplotype blocks to map human complex trait loci. Trends Genet., 2003, 19, 135140. 15. Devlin B., Risch N.: Acomparison of linkage disequilibrium measures for finescale mapping. Genomics, 1995, 29, 311322. 16. DmitrzakWglarz M., Hauser J.: Mechanizmy epigenetyczne w chorobach psychicznych i zaburzeniach funkcji poznawczych. Psychiatria, 2009, 6, 5161.

II Genetyka psychiatryczna

23

17. Leboyer M., Bellivier F., NostenBertrand M.: Psychiatric genetics: search for phenotypes. Trends Neurosci., 1998, 21, 102105. 18. Gottesman I.I., Gould T.D.: The endophenotype concept in psychiatry: etymology and strategic intentions. Am. J. Psychiatry, 2003, 160, 636645. 19. Williams G.V., GoldmanRakic P.S.: Modulation of memory fields by dopamine D1 receptors in prefrontal cortex. Nature, 1995, 376, 572575. 20. Schultz W.: Predictive reward signal of dopamine neurons. J. Neurophysiol., 1998, 80, 127. 21. Prasad K.M., Chowdari K.V., Nimgaonkar V.L. i wsp.: Genetic polymorphisms of the RGS4 and dorsolateral prefrontal cortex morphometry among first episode schizophrenia patients. Mol. Psychiatry, 2005, 10, 213219. 22. Tunbridge E.M., Harrison P.J., Weinberger D.R.: CatecholOmethyltransferase, cognition, and psychosis. Val158Met and beyond. Biol. Psychiatry, 2006, 60, 141151. 23. Chen J., Lipska B.K., Halim N. iwsp: Functional analysis of genetic variation in catecholOmethyltransferase (COMT): effects on mRNA, protein, and enzyme activity in postmortem human brain. Am. J. Hum. Genet., 2004, 75, 807821. 24. Hariri A.R., Goldberg T.E., Mattay V.S. iwsp: Brainderived neurotrophic factor val66met polymorphism affects human memoryrelated hippocampal activity and predicts memory performance. J. Neurosci., 2003, 23, 66906694. 25. Egan M.F., Goldberg T.E., Kolachana B.S. iwsp.: Effect of COMT val108/158met genotype on frontal lobe function and risk for schizophrenia. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 2001, 98, 69176922. 26. Mattay V.S., Goldberg T.E., Fera F. iwsp.: Catechol Omethyltransferase val158met genotype and individual variation in the brain response to amphetamine. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 2003, 100, 61866191. 27. Yang C.R., Seamans J.K.: Dopamine D1 receptor actions in layers VVI rat prefrontal cortex neurons in vitro: modulation of dendriticsomatic signal integration. J. Neurosci., 1996, 16, 19221935. 28. Seamans J., Gorelova N., Durstewitz D. iwsp.: Bidirectional regulation of GABAergic inhibition in the prefrontal cortex by dopamine. Soc. Neurosci., 2000, 30, 1430. 29. MeyerLindenberg A., Kohn P.D., Kolachana B. iwsp.: Midbrain dopamine and prefrontal function in humans: interaction and modulation by COMT genotype. Nat. Neurosci., 2005, 8, 594596. 30. Egan M.F., Straub R.E., Goldberg T.E. iwsp.: Variation in GRM3 affects cognition, prefrontal glutamate, and risk for schizophrenia. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 2004, 101, 1260412609. 31. Shih R.A., Belmonte P.L., Zandi P.P.: Areview of the evidence from family, twin and adoption studies for agenetic contribution to adult psychiatric disorders. Int. Rev. Psychiatry, 2004, 16, 260283. 32. Stefansson H., Sigurdsson E., Steinthorsdottir V. iwsp.: Neuregulin 1and susceptibility to schizophrenia. Am. J. Hum. Genet., 2002, 71, 877892. 33. Begni S., Popoli M., Moraschi S. iwsp: Association between the ionotropic glutamate receptor kainate 3(GRIK3) ser310ala polymorphism and schizophrenia. Mol. Psychiatry, 2002, 7, 416418. 34. Owen M.J., Williams N.M., ODonovan M.C.: The molecular genetics of schizophrenia: new findings promise new insights. Mol. Psychiatry, 2004, 9, 1427. 35. Lewis C.M., Levinson D.F., Wise L.H. iwsp.: Genome scan metaanalysis of schizophrenia and bipolar disorder, part II: Schizophrenia. Am. J. Hum. Genet., 2003, 73, 3448. 36. Egan M.F., Kojima M., Callicott J.H. iwsp.: The BDNF val66met polymorphism affects activitydependent secretion of BDNF and human memory and hippocampal function. Cell, 2003, 112, 257269. 37. Hariri A.R., Goldberg T.E., Mattay V.S. i wsp.: Brainderived neurotrophic factor val66met polymorphism affects human memoryrelated hippocampal activity and predicts memory performance. J. Neurosci., 2003, 23, 66906694. 38. Goldberg T.E., Straub R.E., Callicott J.H. iwsp.: The g72/g30 gene complex and cognitive abnormalities in schizophrenia. Neuropsychopharmacology, 2006, 31, 20222032. 39. Callicott J.H., Straub R.E., Pezawas L. iwsp.: Variation in DISC1 affects hippocampal structure and function and increases risk for schizophrenia. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 2005, 102, 86278632. 40. Shih R.A., Belmonte P.L., Zandi P.P.: Areview of the evidence from family, twin and adoption studies for agenetic contribution to adult psychiatric disorders. Int. Rev. Psychiatry, 2004, 16, 260283. 41. Kato T.: Molecular genetics of bipolar disorder and depression. Psychiatry Clin. Neurosci., 2007, 61, 319. 42. Craddock N., Jones I.: Molecular genetics of bipolar disorder. Br. J. Psychiatry, 2001, 41supl., 128133. 43. Thomson P.A., Harris S.E., Starr J.M. iwsp.: Association between genotype at an exonic SNP In DISC1 and normal cognitive aging. Neurosci. Lett., 2005, 389, 4145. 44. Lohoff F.W., Sander T., Ferraro T.N. iwsp.: Confirmation of association between the val66met polymorphism in the brainderivad neurothropic factor (BDNF) gene and bipolar I disorder. Am. J. Med. Genet. B Neuropsychiatr. Genet., 2005, 139, 5153.