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UNIVERSIDAD PRIVADA ANTENOR ORREGO FACULTAD DE MEDICINA HUMANA ESCUELA PROFESIONAL DE MEDICINA HUMANA ASIGNATURA: GENETICA E HISTOEMBRIOLOGIA Prof.

Blgo. Dr. Jorge Vid l Fer!"!de# LA OSTEOGENESIS IMPERFECTA Dado que la osteogenesis imperfecta es una patologa que se origina por la deficiencia de colgena en los huesos, nos ocuparemos de tratar en primer lugar esta protena. LA COLAGENA DEFINICION La colgena no es una nica protena, sino una familia de protenas que comparten una estructura similar y que se encuentran presentes en todos los animales pluricelulares, siendo la protena ms abundante en el caso de los vertebrados. En todos los rganos y te idos del cuerpo. FUCIONES La colgena cumple funciones de soporte mecnico, manteniendo a las c!lulas agrupadas en unidades discretas. La distribucin de esta protena en el organismo es muy diversa, ya que constituye el principal elemento fibroso de la matri" de la piel, los huesos, los tendones, el cartlago, los vasos sanguneos y los dientes #dentina$. %uando el colgeno se desnaturali"a por ebullicin, se convierte en una sustancia bien conocida, la gelatina. ESTRUCTURA El colgeno est formado por una protena precursora llamada tropocolgeno que mide alrededor de &'' nanmetros de largo y (,) nm de dimetro. El tropocolgeno est formado por tres cadenas polipeptdicas llamadas cadenas alfa, cada una de un peso molecular de alrededor de (''''' daltons. Estas cadenas tienen una configuracin helicoidal levgira, h!lice de colgeno, estructura secundaria que solo lo posee el colgeno. Las tres cadenas se enrollan entre si y se fi an mediante enlaces transversales para formar una triple h!lice de*trgira con una distancia entre las vueltas de +,, monmeros. La estabilidad se mantiene por los enlaces de hidrgeno entre el grupo amino de los enlaces peptdicos en los que participa la glicina y el carbonilo de cualquier enlace peptdico. Los enlaces se establecen tanto en cada hebra como entre hebras, por lo tanto son enlaces intermoleculares intercatenarios. -ambi!n contribuyen a la estabilidad las fuer"as de .an Der /aals, estas interacciones son de tipo fsico #por atraccin entre aminocidos$. -ambi!n se pueden formar enlaces covalentes entre restos de aminocidos #lys$. Estos suelen ser entre cadenas, se forma de manera espontnea y se puede destruir con el calor. El colgeno tiene una composicin de aminocidos especial. %ontiene gran cantidad de glicina y prolina, as como aminocidos que no fueron insertados directamente en el ribosoma, como la hidro*iprolina y la hidro*ilisina, que forman un gran porcenta e del total de aminocidos. Estos aminocidos son derivados de la prolina y de la lisina por medio de procesos en"imticos de modificaciones postraduccionales en los que se requiere la vitamina %. Ti$o% de &ol"ge!o El colgeno en lugar de ser una protena nica, se considera una familia de mol!culas estrechamente relacionadas pero gen!ticamente distintas, describi!ndose varios tipos de colgeno, siendo los principales cuatro, de estas solo consideraremos a la colgena de tipo 0 por estar relacionada con la osteogenesis imperfecta. Col"ge!o 'i$o I: 1e encuentra abundantemente en la dermis, el hueso, el tendn y la crnea. 1e presenta en fibrillas estriadas de 2' a ('' nm de dimetro, agrupndose para formar fibras colgenas mayores. 1us subunidades mayores estn constituidas por cadenas alfa de dos tipos, que difieren ligeramente en su composicin de aminocidos y en su secuencia. 3 uno de los cuales se designa como cadena alfa( y al otro, cadena alfa2. Es

sinteti"ado por fibroblastos, condroblastos y osteoblastos. 1u funcin principal es la de resistencia al estiramiento. L gli&i! ( l $roli! e! l e%'r)&')r de l &ol"ge! La estructura primaria de cada polip!ptido est compuesta por la repeticin de la secuencia de tres aminocidos Gly-X-Y, donde X y Y por lo general corresponden a los aminocidos prolina #4ro$ y 4-hidroxiprolina #5yp$ respectivamente6 de hecho, prcticamente un tercio de los residuos de la colgena son 7ly mientras que del (8 al &'9 restantes corresponden a 4ro o 5yp. En mucho menor cantidad tambi!n se encuentran los aminocidos modificados 3hidroxiprolina y 5-hidroxilisina #5yl$ que se locali"a siempre en la tercera posicin de la secuencia. %omo ya se mencion, los tres monmeros de la colgena forman una estructura helicoidal6 en dicha estructura cada tercer aminocido de cada polip!ptido ocupa el centro de la triple h!lice. El espacio en la regin central es tan estrecho y atestado que nicamente la peque:a cadena lateral de la 7ly puede acomodarse. De ah la necesidad de que la tercera posicin de los polip!ptidos sea siempre una 7ly; ningn otro aminocido podra a ustarse al espacio disponible en el centro de la triple h!lice sin afectar la estructura secundaria. 4or su parte, los residuos que ocupan las posiciones X y Y se locali"an en las partes e*ternas de las cadenas de colgena, donde es posible acomodar las voluminosas cadenas laterales de la prolina y cualquier otro aminocido. 3dems, los tres polip!ptidos se acomodan de manera escalonada uno con respecto al otro, de tal forma que un residuo de 7ly en una cadena se alinea con el residuo X de la segunda y el residuo Y de la tercera cadena. <ucha de la estabilidad de la estructura helicoidal de la colgena se debe a la amplia red de puentes de hidrgeno que se establece entre los grupos amino de los residuos de 7ly en una cadena y los grupos carbo*ilo del aminocido en la posicin X de cualquiera de las cadenas adyacentes. 3simismo, los grupos hidro*ilo de la 5yp contribuyen a estabili"ar la estructura mediante puentes de hidrgeno intramoleculares con mol!culas de agua, mientras que la infle*ibilidad conformacional tanto de la 4ro y como de la 5yp confieren rigide" a toda la estructura. %uando =debido a mutaciones= se incorpora cualquier otro aminocido en la posicin que le corresponde a la 7ly, la estructura helicoidal se desestabili"a y desensambla, produci!ndose padecimientos como la osteognesis imperfecta, que se caracteri"a por huesos frgiles y>o deformidades seas. L &ol"ge! &o*o e+e*$lo de $ro'e,! % -)e %)fre! *odifi& &io!e% $o%'r d)&&io! le% La colgena se sinteti"a en los ribosomas del retculo endoplsmico rugoso #?E?$ y es transportada a trav!s tanto del ?E? como del aparato de 7olgi antes de ser secretada al medio e*tracelular. Durante su trayecto, la colgena sufre modificaciones postraduccionales como son la hidroxilacin de los residuos de 4ro y Lys y la glicosilacin. 4revio a la secrecin, las tres cadenas polipeptdicas reci!n sinteti"adas se ensamblan para formar la triple h!lice que aqu se denomina procolgena. Esta mol!cula se secreta al medio e*tracelular del te ido conectivo donde los e*tremos amino y carbo*ilo terminal #llamados pptidos de extensin, con una longitud de ('' a &'' aminocidos$ de la mol!cula trim!rica son eliminados por la accin de peptidasas, para formar la mol!cula llamada tropocolgena. Estos p!ptidos contienen residuos de cistena que =mediante puentes disulfuro entre los tres polip!ptidos= contribuyen a alinear correctamente la h!lice de procolgena. 3simismo, los p!ptidos de e*tensin evitan que la procolgena se aglutine prematuramente dentro de la c!lula. La polimeri"acin de la tropocolgena en microfi ras da origen a la colgena madura #@igura ($. Estas microfibras tienen un dimetro de ('' a 2'' angstroms, dependiendo de los tipos de colgena que la conforman y del te ido donde se forma.

Fig)r .. Bio%,!'e%i% de l &ol"ge! . -omado de 5ames, A.D. y 5ooper, B.<. !nstant "otes# $iochemistry. 2C edicin. 1pringer=.erlag. 2'''. pp )8. Los aminocidos hidro*ilados )=hidro*iprolina y 8=hidro*ilisina se encuentran e*clusivamente en la colgena y su sntesis parte de la 4ro y la Lys por accin de las dio*igenasas prolina
hidroxilasa y lisina hidroxilasa respectivamente. 3mbas en"imas emplean como cofactor al ion @e 2D, requieren cido ascrbico #vitamina %$ como antio*idante para mantener al @e 2D en su estado reducido, nicamente son capaces de hidro*ilar a sus sustratos cuando !stos se encuentran incorporados en la procolgena y slo si se encuentran adyacentes al e*tremo amino terminal de la 7ly. %uando hay deficiencia de vitamina % no se sinteti"an la 5yp ni la 5yl, lo que produce una disminucin en la estabilidad de la colgena que se manifiesta como lesiones cutneas, fragilidad de vasos sanguneos y disminucin en la cicatri"acin, sntomas de la enfermedad escor uto.

Gli&o%il &i/! ( e!'re&r)# *ie!'o


La glicosilacin en el caso de la colgena consiste en la adicin de a"cares #glucosa, galactosa y sus correspondientes disacridos$ al grupo hidro*ilo de los residuos de hidro*ilisina. La cantidad de a"cares que se incorpora vara entre el '.) y el (29 en peso dependiendo del te ido. La fuer"a y rigide" de las fibras de colgena es consecuencia de los entrecru"amientos de naturale"a covalente tanto intramoleculares como intermoleculares entre mol!culas de tropocolgena. Los enlaces covalentes se forman entre la lisina en una cadena y el derivado aldehdo de la lisina # alilisina$ locali"ado en una cadena opuesta. La alilisina se forma por accin de la monoo*igenasa lisil oxidasa que emplea como factor prost!tico al ion cobre y como coen"ima al piridoxal fosfato #derivado de la vitamina A,$. La formacin del puente entre la lisina y la alilisina es un proceso espontneo6 sin embargo, los sitios donde se establecen los enlaces no son aleatorios, ya que se forman preferentemente en la cercana de los e*tremos amino y carbo*ilo terminal de la mol!culas de colgena. Las estructuras que adoptan las microfibras de colgena van desde cables hasta redes tridimensionales, aunque no se conoce cmo se produce el ensambla e de !stos arreglos espaciales.

OSTEOGENESIS IMPERFECTA Defi!i&i/! Es una enfermedad cong!nita #presente al nacer$ que se caracteri"a porque los huesos de las personas que la sufren son frgiles, se rompen muy fcilmente, con frecuencia tras un traumatismo mnimo e incluso sin causa aparente.

C )% %0 i!&ide!&i ( f &'ore% de rie%go Este trastorno seo generalmente se presenta en el nacimiento como una enfermedad hereditaria. La osteog!nesis imperfecta se clasifica en cuatro grandes tipos #y otros subtipos$, todas ellas son ocasionadas por defectos en la cantidad o estructura del colgeno -ipo (, el cual es una parte importante de la matri" del hueso. La calidad del colgeno en los pacientes que sufren de E0 es mala. Los resultados son huesos quebradi"os que se rompen con facilidad y que no crecen en forma adecuada. El problema con el colgeno usualmente resulta de un defecto gen!tico dominante que puede ser adquirido por diversos y diferentes mecanismos; Here!&i )'o%/*i& do*i! !'e. El defecto puede ser heredado en un patrn autosmico dominante de un padre afectado. Esto significa que un padre afectado que porta un gen nico para este trastorno tiene un 8' 9 de posibilidades de tener hi os que lo pade"can y cualquier ni:o que lo herede resultar afectado. M)' &i/! de No1o; por una mutacin espontnea que se presenta en el vulo o espermato"oide individual que form al ni:o. En este caso, ninguno de los padres porta el gen para el trastorno o est afectado por el mismo. Los padres, en este caso, no tienen ms riesgo que la poblacin general para tener otro hi o con dicho problema. Mo% i&i%*o de l l,!e ger*i! 'i1 . Este fenmeno se presenta cuando un padre no est afectado, pero es portador de un porcenta e de espermato"oides u vulos que portan el trastorno gen!tico. 4or lo tanto, aunque los padres no est!n afectados, algunos de sus hi os pueden tener el trastorno y otros no. 1e estima que ms o menos del 2 al F9 de las familias no afectadas que han tenido un hi o con osteog!nesis imperfecta tendrn otro hi o con esta enfermedad debido al fenmeno de mosaicismo.

S,!'o* % -odos los huesos de una persona con osteog!nesis imperfecta #E0$ son anormalmente d!biles. La severidad de esta anomala vara enormemente desde la E0 -ipo 2, que es generalmente letal en la infancia #o inclusive antes$, hasta la E0 -ipo (, que puede ser tan leve que el diagnstico no se hace ni siquiera en la edad adulta. Los tres sntomas clsicos de la E0 incluyen fragilidad sea, p!rdida temprana de la audicin y esclerticas con apariencia a"ulosa #esclerticas a"ules$. 1in embargo, no todas las personas afectadas por la E0 tienen esclerticas a"ules o p!rdida de la audicin. -odos sufren de fragilidad sea, pero no todos sufren de fracturas en los huesos. En los diversos tipos de E0 se puede encontrar una variedad de otros sntomas; @ractura sea #hueso fracturado$ o presencia de ms de un hueso fracturado en un slo episodio #mltiple$ o presente en el nacimiento o despu!s de un trauma menor Deformidad de las e*tremidades o e*tremidades cortas #deformidades en las piernas o en los bra"os$ 1ordera #la p!rdida de la audicin conductiva se puede presentar en adolescentes y adultos$ %ifosis %ifoescoliosis Aa a estatura Deformidades dentales 4uente nasal ba o 4ectus carinatum #tra* en quilla$ 4ectus e*cavatum #tra* e*cavado$ 4ies planus #pie plano$ La*itud de las articulaciones 5ipermovilidad -endencia a la formacin de hematomas 4iernas en arco

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