R O Z D Z I A

29
Rozdzia 29

Biologia nowotworw i markery nowotworowe

Marcus C.B. Tan, Peter S. Goedegebuure i Timothy J. Eberlein

Biologia nowotworw i

Epidemiologia Biologia nowotworw Karcinogeneza Markery nowotworowe

Przez pojcie nowotwr (dosownie nowy twr) rozumiemy niekontrolowan proliferacj przeksztaconych komrek. Okrelenie guz, stosowane najczciej do zmian zapalnych, jest uywane niekiedy naprzemiennie zpojciem nowotwr. Pojcie transformacji oznacza wielostopniowy proces, wczasie ktrego prawidowe komrki nabieraj cech zoliwoci. Kady ze stopni odzwierciedla zmiany genetyczne prowadzce do zaburze wzrostu komrek prawidowych. Wfizjologii komrki obserwuje si liczne zmiany odpowiedzialne za rozrost nowotworowy [1, 2]: samowystarczalno sygnaw wzrostowych, unikanie zaprogramowanej mierci komrki (apoptozy), unikanie destrukcji ukadu immunologicznego, ograniczanie zdolnoci reprodukcyjnych, podtrzymywanie angiogenezy, inwazji tkanek i przerzutowania. Powysza charakterystyka odnosi si do wikszoci, aby moe iwszystkich nowotworw uludzi.

nikiem ryzyka azachorowaniem na analizowany nowotwr mianem ryzyka wzgldnego (tj. uwzgldniajcego porwnanie zachorowalnoci w grupie eksponowanej do zachorowalnoci wgrupie nieeksponowanej). Szacuje si, e w 2006 roku zostanie rozpoznanych wUSA okoo 1,4 mln nowych zachorowa na nowotwory zoliwe, aoprcz tego ponad 1mln nowych zachorowa na podstawnokomrkowego i paskonabonkowego raka skry (ryc. 29-1). Najczstszym umiejscowieniem nowotworw zoliwych u mczyzn s: stercz, puco, jelito grube ipcherz moczowy. Ukobiet najczstszymi umiejscowieniami s: pier, puco, jelito grube imacica (szyjka itrzon) (tab. 29-1) Nowotwory zoliwe s drug co do czstoci przyczyn zgonw wUSA istanowi okoo 25% ogu zgonw (ryc. 29-2). W 2006 roku okoo 564 800 mieszkacw USA zmaro na raka.

Czsto nowotworw zoliwych na wiecie

Jedna sma zgonw na wiecie jest spowodowana nowotworami zoliwymi. Do 2020 roku 70% zgonw na raka pojawi si w krajach rozwijajcych si, gdzie przeycia (2030%) s o poow nisze ni w krajach rozwinitych [3]. W krajach rozwijajcych si 8090% chorych na nowotwory zoliwe ma rozpoznawanego raka wstadium zaawansowanym, a nawet terminalnym [3]. Tak wic wikszo zgonw na nowotwory zoliwe pojawia si wkrajach gorzej wyposaonych do walki zrakiem.

EPIDEMIOLOGIA
Zachorowalno okrela liczb nowych zachorowa wokrelonym czasie ijest zwykle wyraana jako roczna liczba nowych zachorowa na 100 tysicy ludnoci. Chorobowo oznacza liczb chorych na dan chorob wpopulacji. Ryzyko nabawienia si choroby czy te zgonu na raka okrela si te mianem ryzyka yciowego albo okrelajc zaleno midzy specyficznym czyn-

Nowotwory zoliwe awiek

Nowotwory zoliwe pojawiaj si gwnie uludzi wwieku 65 lat i starszych. W tej grupie wiekowej w USA rozpoznaje si 56% zachorowa na raka i71% zgonw [4]. Mediana wieku w chwili zgonu na nowotwory zoliwe u obu pci (cznie z rakiem puc, jelita grubego, trzustki, odka i pcherza moczowego) mieci

297

298

Cz V Chirurgia onkologiczna

260 240 220

Zachorowalno na 100 tysicy

Mczyni Stercz

260 240 220 200 180 160 140 120

Kobiety

200 180 160 140 120 100 80 60 40 20 0 Pcherz moczowy Choniaki nieziarnicze Czerniak skry Puco, oskrzele Okrnica i odbytnica

Pier

100 80 60 40 20 0 Okrnica i odbytnica Puco, oskrzele Jajnik Trzon macicy Choniaki nieziarnicze 1975 1977 1979 1981 1983 1985 1987 1989 1991 1993 1995 1997 1999 2001 2002 Rok rozpoznania

Rycina 29-1 Standaryzowana wzgldem wieku zachorowalno mczyzn ikobiet wUSA na nowotwory zoliwe wwybranych umiejscowieniach wlatach 19752002. (Zgoda na publikacj: Jemal A, Siegel R, Ward E, et al: Cancer statistics, 2006. CA Cancer JClin 56: 106130, 2006).

1975 1977 1979 1981 1983 1985 1987 1989 1991 1993 1995 1997 1999 2001 2002 Rok rozpoznania

si w przedziale 7177 lat [4]. W cigu nastpnych 25 lat liczba osb wtej grupie wiekowej podwoi si do 70 mln (co pita osoba), co jest wynikiem wyu demograficznego z lat 19461964 (tzw. baby boom) [4]. Podobny trend dotyczy wszystkich krajw rozwinitych. W miar starzenia si populacji wzronie liczba zachorowa na raka i obcienie spoeczestwa nowotworami zoliwymi. W dodatku opieka nad chorymi na nowotwory zoliwe bdzie coraz bardziej skomplikowana. Wie si to z tym, e ludzie starzy maj wiele chorb wspistniejcych, czsto o powanym rokowaniu, wykazuj malejc rezerw fizjologiczn, maj trudnoci z dostpem do waciwej opieki oraz problemy zopiek socjaln. Zasady leczenia nowotworw uludzi starych s gorzej opracowane, a ludzie starsi nie s wystarczajco reprezentowani w kontrolowanych badaniach klinicznych [57]. Wlicznych doniesieniach wykazano rzadsze stosowanie leczenia uzupeniajcego zarwno wpostaci chemioterapii, jak i radioterapii u ludzi starszych. OConnel i wsp.[8] na podstawie danych z Programu Nadzoru, Epidemiologii iWynikw Kocowych (Surveillance, Epidemiology and End Results SEER) zlat 1988 1997 wykazali, e chocia starsi chorzy na raka jelita grubego czy piersi otrzymuj waciwe leczenie chirurgiczne, to sytuacja jest gorsza wprzypadku innych nowotworw, takich jak rak puca, przeyku, odka, wtroby itrzustki, wktrych leczenie chirurgiczne nie jest rekomendowane. Kady chirurg musi rozway indywidualnie ryzyko operacyjne w kontekcie trud-

noci, dugoci i miertelnoci procedury, jak rwnie jakoci ycia istatusu funkcjonalnego oraz miertelnoci pooperacyjnej iwyleczenia.

Otyo anowotwory zoliwe

Czsto wystpowania nadwagi (wskanik masy ciaa BMI = 2530) iotyoci (BMI ponad 30) wwikszoci krajw rozwinitych, jak iw populacjach miejskich krajw rozwijajcych si istotnie wzrosa wostatnim 20-leciu. WUSA otyo dotyczy co trzeciego obywatela. Chocia otyo uwaana bya od dawna za jedn z wanych przyczyn cukrzycy oraz chorb ukadu krenia, do zalenoci midzy otyoci a rakiem przywizywano mniej wagi. Badania epidemiologiczne wskazuj, e otyo zwiksza ryzyko zachorowania izgonu na raka jelita grubego, pomenopauzalnego raka piersi, raka trzonu macicy, nerki, gruczolakoraka przeyku, wpustu, trzustki, pcherzyka ciowego i pierwotnego raka wtroby. Szacuje si, e 1520% zgonw na nowotwory zoliwe wUSA moe by przypisane nadwadze iotyoci [9]. Mechanizm wzrostu ryzyka nowotworw w nastpstwie otyoci jest jak si wydaje zwizany ze zmianami metabolicznymi iendokrynnymi poprzez zmian wpoziomach hormonw peptydowych i steroidowych. Na przykad wiksza ilo tkanki tuszczowej prowadzi do podwyszenia poziomu wolnych kwasw tuszczowych, ktre powoduj zwikszone zuycie tuszczw przez wtrob, minie iinne tkanki wcelu uzyskania energii iredukcj ich zapotrzebowania na glukoz imetabolizmu glukozy.

Rozdzia 29 Biologia nowotworw i markery nowotworowe

299

Tabela 29-1 Dziesi najczstszych nowotworw zoliwych wUSA wystpujcych umczyzn ikobiet*
OSZACOWANE ZACHOROWANIA Mczyni (%) Kobiety (%)

Stercz Puco, oskrzele Okrnica, odbytnica Pcherz moczowy Czerniak skry Choniaki nieziarnicze Nerka imiedniczka nerkowa Jama ustna, gardo Biaaczki Trzustka Inne
OSZACOWANE ZGONY

33 13 10 6 5 4 3 3 3 2 18

Pier Puco, oskrzele Okrnica, odbytnica Trzon macicy Choniaki nieziarnicze Czerniak skry Tarczyca Jajnik Pcherz moczowy Trzustka Inne
Kobiety (%)

31 12 11 6 4 4 3 3 2 2 22

Mczyni (%)

Puco, oskrzele Okrnica, odbytnica Stercz Trzustka Biaaczki Wtroba iwewntrzwtrobowe drogi ciowe Przeyk Choniaki nieziarnicze Pcherz moczowy Nerka Inne

31 10 9 6 4 4 4 3 3 3 23

Puco, oskrzele Pier Okrnica, odbytnica Trzustka Jajnik Biaaczki Choniaki nieziarnicze Trzon macicy Szpiczak mnogi Mzg Inne

26 15 10 6 6 4 3 3 2 2 23

* Nie uwzgldniono podstawnokomrkowego i kolczystokomrkowego raka skry oraz nowotworw in situ, poza rakiem pcherza moczowego. Zgoda na publikacj: Jemal A, Siegel R, Ward E, et al: Cancer Statistics, 2006. CA Cancer JClin 56: 106130, 2006.

Nastpstwem tego jest hiperglikemia i wzrost wydzielania insuliny. Przewleka hiperinsulinemia zwiksza ryzyko raka okrnicy, trzonu macicy iprawdopodobnie trzustki inerki. cile powizany z otyoci jest poziom estrogenw w krcej krwi. Wzrost ryzyka pomenopauzalnego raka piersi oraz raka trzonu macicy jest wynikiem podwyszonego poziomu estrogenw w nastpstwie otyoci. Otyo u chorych na raka piersi wpywa na pogorszenie przeycia iwiksze prawdopodobiestwo wznowy. Efekt ten jest niezaleny od stopnia zaawansowania nowotworu, stanu receptorw hormonalnych ileczenia uzupeniajcego.

BIOLOGIA NOWOTWORW
Uzyskano wiele informacji dotyczcych procesu transformacji nowotworowej. Rozwj nowotworu jest do-

brze poznany wprzypadku czerniaka skry(tab. 292). Transformacja melanocytw wkierunku czerniaka moe by podzielona histopatologicznie i klinicznie na 5 okrelonych, gwnych etapw. Postpujce zmiany genetyczne odpowiadaj za przeksztacenie prawidowych komrek w komrki nowotworowe. Proces ten jest zwizany z rnymi zmianami w fizjologii komrki, a szczeglnie z samowystarczalnoci w wytwarzaniu sygnaw do wzrostu, niewraliwoci na inhibitory sygnaw wzrostu, unikaniem programowanej mierci komrek, nieograniczonym potencjaem replikacyjnym, dugotrwa angiogenez, inwazj tkankow, przerzutami oraz procesem immunoediting (ryc. 29-3) [1, 2]. Chocia lece upodstawy tych zmian mechanizmy genetyczne mog rni si midzy poszczeglnymi nowotworami, to zmiany fizjologiczne s wsplne dla wikszoci z nich. Kade ztych zagadnie zostao osobno omwione wposzczeglnych podrozdziaach.

300

Cz V Chirurgia onkologiczna

Tabela 29-2 Wielostopniowa progresja od melanocytu do rozsianego czerniaka

STOPIE* CHARAKTERYSTYKA

1 2 3 4 5

znami barwnikowe znami dysplastyczne faza radialna wzrostu czerniaka faza wertykalna wzrostu czerniaka czerniak rozsiany

* Wrodzone inabyte znamiona barwnikowe bez cytologicznej atypii (stopie 1) mog rozrasta si do znamion dysplastycznych zatypowym obrazem cytologicznym ihistologicznym (stopie 2). Wikszo tych zmian zachowuje si stabilnie, ale cz przechodzi wzoliwego czerniaka, rozrastajcego si promienicie wobrbie znamienia (stopie 3). Niektre zguzkw wobrbie znamienia, rozrastajcego si wkierunku wertykalnym, naciekaj skr inaskrek (stopie 4). Ostatecznie powstaje nowotwr (stopie 5) ze zdolnoci do przerzutowania. Za: Clark WH: Astudy of tumor progression. The precursor lesions of superficial spreading and nodular melanoma. Hum Pathol 15:1147, 1984.

Niezaleno od sygnaw wzrostu

Komrki wobrbie zdrowej tkanki s stymulowane do wzrostu przez ssiednie komrki (sygnay parakrynne) lub drog endokrynn. Podobne oddziaywania midzykomrkowe wystpuj rwnie wznacznej wikszoci nowotworw. Bezporednie rodowisko nowotworw (podcielisko) zawiera znajdujce si tam niezoliwe komrki, tj. komrki parenchymalne, nabonkowe, fi-

broblasty, komrki rdbonkowe oraz mastocyty. Dodatkowo wikszo nowotworw charakteryzuje si naciekami zkomrek ukadu odpornociowego, tj. limfocytw, komrek wielojdrzastych oraz makrofagw. W niektrych nowotworach te wspdziaajce ze sob komrki mog ostatecznie same ulec transformacji i ewoluowa z komrkami nowotworu podtrzymujc ich wzrost. Ostatecznie bona podstawna tworzy macierz zewntrzkomrkow (ECM), ktra zapewnia rusztowanie do proliferacji fibroblastw i komrek rdbonkowych. Komrki nowotworowe razem zpodcieliskiem wytwarzaj czynniki (czynniki auto- i parakrynne), ktre porednio lub bezporednio wpywaj na rozwj nowotworu przez graniczce komrki, graniczc macierz lub w postaci rozpuszczalnej. Czynniki autokrynne, wydzielane przez komrki nowotworowe, powoduj zarwno wzrost komrek nowotworowych, jak i stymulowanie komrek ssiednich. Dodatkowo komrki nowotworowe wydzielaj czynniki parakrynne, ktre wpywaj na komrki organu, wktrym znajduje si nowotwr, lub na ECM, wytwarzajc mikrorodowisko wspierajce rozwj. Przykadowo TGF- (transformujcy czynnik wzrostu) moe indukowa angiogenez, produkcj czsteczek ECM i wytwarzanie innych cytokin przez fibroblasty i komrki rdbonkowe. Upraszczajc mona stwierdzi, e wzrost komrek nowotworowych zaley od ich odpowiedzi na czynniki auto- iparakrynne (ryc. 29-4), czyli: czynniki angiogenezy, czynniki wzrostu, chemokiny (polipeptydowe czynniki sygnalizacyjne mogce wywoywa chemotaksj), cytokiny, hormony, enzymy, czynniki cytolityczne itak dalej, ktre mog pobudza lub hamowa wzrost nowotworu (tab. 29-3).

ica

100 90 Umieralno na 100 tysicy 80 70 60 50 40 30 20 10 0 Biaaczki odek

Mczyni Puco, oskrzele

100 90 80 70 60 50

Kobiety

Stercz Okrnica, odbytnica

40 30

Puco, oskrzele Pier Macica Okrnica, odbytnica Trzustka

Trzustka Wtroba

20 10 0

odek Jajnik

1930 1932 1934 1936 1938 1940 1942 1944 1946 1948 1950 1952 1954 1956 1958 1960 1962 1964 1966 1968 1970 1972 1974 1976 1978 1980 1982 1984 1986 1988 1990 1992 1994 1996 1998 2000 2002

Lata

Rycina 29-2 Roczna standaryzowana wzgldem wieku umieralno mczyzn ikobiet na nowotwory wwybranych umiejscowieniach wlatach 19302002. Standaryzacja wedug populacji USA w2000 roku. (Zgoda na publikacj: Jemal A, Siegel R, Ward E, et al: Cancer statistics, 2006. CA Cancer JClin. 56, 106130, 2006).

1930 1932 1934 1936 1938 1940 1942 1944 1946 1948 1950 1952 1954 1956 1958 1960 1962 1964 1966 1968 1970 1972 1974 1976 1978 1980 1982 1984 1986 1988 1990 1992 1994 1996 1998 2000 2002

Lata

Rozdzia 29 Biologia nowotworw i markery nowotworowe

301

Oporno na sygnay ze strony inhibi bito tor rw w cz zyn ynnikw wzrostowych

Unikanie mie m i rci komrk rki i

Inwazje e tkanek ek i przerz zuty

Przeycia i ekspresja guza

Samowystar arczalno w sy ygnaach wz zrostu

Ograni nicz c enia potencja jau replikacyjne ego o Po Podtrzymywanie ie angiogenezy

Un nika anie des strukcji st s imm immu munologicznej un

Rycina 29-3 Zmiany wfizjologii komrki zwizane zkonwersj komrek normalnych wkomrki nowotworowe. Zaznaczone cechy s wsplne dla wikszoci nowotworw u ludzi i odpowiadaj zarwno za przeycie, jak i ekspresj nowotworu. (Za: Hanahan D, Weinberg RA: Hallmarks of cancer. Cell 100;5770, 2000).

Komrki autokrynne Monocyty Komrki paraendokrynalne Komrki rdbonkowe Fibroblasty Keratynocyty ECM Limfocyty T Limfocyty B Makrofagi/monocyty Komrki dendrytowe Komrki NK/NKT Komrki polimorfojdrzaste Pytki krwi

Cz. parakrynne Podcielisko

Guz

Cz. parakrynne Naciek

Rycina 29-4 Parakrynny iautokrynny mechanizm wzrostu. Komrki podcieliska inaciekajce wydzielaj czynniki parakrynne, ktre oddziauj na wymienione komrki. Dodatkowo komrki guza wydzielaj czynniki autokrynne i parakrynne, ktre oddziauja na komrki naciekajce, jak i komrki podcieliska. ECM macierz pozakomrkowa; NK natural killer.

Podczas wzrostu nowotworu zmienia si jego odpowied na czynniki wzrostu. We wczesnym etapie wzrostu nowotworu dominuje mechanizm oparty na czynnikach parakrynnych. Nowotwory uzyskuj odporno na dziaanie inhibitorw czynnikw parakrynnych, jednoczenie zyskujc moliwo odpo wiedzi na promotory tych czynnikw. Wpniejszym okresie wzrostu nowotworu zaczyna dominowa wpyw czynnikw autokrynnych. Obserwacje nowo -

tworw w zaawansowanym stadium rozwoju oraz nowotworw przerzutujcych sugeruj, e wpyw czynnikw autokrynnych jest bardziej dominujcy ni czynnikw parakrynnych. Przykadem moe by rak sutka, ktry w zaawansowanym stadium traci zdolno odpowiedzi na hormony. Moliwy jest nawet cakowicie autonomiczny wzrost nowotworu (acrine state), niezaleny od czynnikw wzrostu iod ich inhibitorw (ryc. 29-5).