Microsoft PowerPoint - Nowotwory Patogeneza Genetyka

Nowotwory, patogeneza, genetyka
dr n. med. Bogusaw Nedoszytko
WSZPIZU Wydzia w Gdyni
Podstawy biologii i genetyki

Program wykadw: 1. Cechy organizmw ywych, podstawowe prawa i terminy biologiczne 2. Budowa molekularna organizmw ywych. Pierwiastki ycia, budowa biaek, lipidw, wglowodanw i kwasw nukleinowych. 3. Struktura i funkcje DNA i RNA, replikacja, transkrypcja. 4. Kod genetyczny i biosynteza biaka. 5. Genetyka mendlowska prawa Mendla, cechy jednogenowe, wielogenowe, plejotropia, penetracja i ekspresja genu, wspdziaanie genw, geny sprzone. 6. Mutacje, czynniki mutagenne i mechanizmy naprawy uszkodze DNA. 7. Genetyka czowieka prawidowy kariotyp czowieka, choroby spowodowane aberracjami chromosomowymi. 8. Genetyczna determinacja pci, zaburzenia determinacji i rnicowania pci u czowieka. 9. Genetyka czowieka dziedziczenie grup krwi, dziedziczenie cech prawidowych. 10. Genetyka czowieka choroby jednogenowe autosomalne dominujce i recesywne, choroby sprzone z chromosomem X. 11. Genetyka czowieka choroby wielogenowe, ekogenetyka, farmakogenetyka, 12. Genetyka zachowania, genetyczne podstawy onkogenezy. 13. Modyfikacje genw inynieria genetyczna, terapia genowa. 14. Ekologia podstawowe pojcia, wpyw rodowiska na organizm czowieka. 15. Parazytologia wybrane choroby czowieka wywoane przez pasoyty. Bogusaw Nedoszytko bned@amg.gda.pl 2
Nowotwory, patogeneza, genetyka

Bogusaw Nedoszytko bned@amg.gda.pl 3
Rak to utrata zdolnoci do regulacji organizmu podziaw komrkowych

Komrki rosn w sposb niekontrolowany tworzc guzy Komrki guza odrywaj si atakujc inne czci ciaa tworzc przerzuty inicjacja promocja -progresja
Podzia komrki
Mitoza (M):
profaza (kondensacja chromatyny) metafaza ( uoenie chromosomw na wrzecionie podziaowym) anafaza ( segregacja chromatyd do przeciwlegych biegunw komrki)
Interfaza
: synteza DNA (S) G1 faza po mitozie (przerwa pomitotyczna) G0 G2 faza spoczynkowa przerwa midzy syntez DNA (dojrzewanie i rnicowanie a kolejn mitoz komrki) (przerwa przedmiototyczna)
Regulacja cyklu komrkowego: Kinazy zalenie od cyklin Cykliny

A. pierwsza mutacja mutacje
B. druga mutacja
C. nastpne
A. Czynnik mutagenny:
promieniowanie jonizujce, nitrozaminy, zwizki alkilujce zwikszenie czstoci podziaw komrkwych sprzyja drugiej mutacji promotory maj dziaanie dranice i pobudzaj regeneracj tkanki Bogusaw Nedoszytko
bned@amg.gda.pl
B. Wystpienie dwch
mutacji w somatycznej linii komrek powoduje tak due przyspieszenie ich tempa podziaw, e liczba komrek szybko przekracza milion powstaje
C. Prawdopodobiestwo
wystpienia kolejnych mutacji powodujcych dalsze zoliwienie klonu znacznie si zwiksza.
KLON ZMUTOWANYCH KOMREK.
Nowotwr - definicja
Nieprawidowa tkanka rosnca niezalenie od mechanizmw kontroli komrkowych Sygnay do przeycia i rozmnaania
Transformacja nowotworowa:
I zmieniona wraliwo na czynniki wzrostowe
- zdolno do nieograniczonej liczby podziaw (niemiertelno) oporno na apoptoz - utrata zdolnoci do zahamowania wzrostu komrek II powstanie unaczynienia (angiogeneza) III ucieczka spod nadzoru immunologicznego
Bogusaw Nedoszytko bned@amg.gda.pl
10
11
12
13
Nowotwr - ryzyko wystpienia

Ryzyko wystpienia nowotworu w ciagu ycia: Mczyni ~1 in 2 (~ 50%) Kobiety ~ 1 in 3 (~ 33%) 3/4 wszystkich nowotworw jest diagnozowanych po 55 r..
15
Jeeli masz nowotwr...

5-letni czas przeycia ~ 60%
Rak jest choroba genetyczn komrek somatycznych

Mutacje specyficznych genw przeksztacaj komrki prawidowe w nowotworowe (transformacja nowotworowa)
Mutacje somatyczne
Zachodz czsto
~ 1 mutacja /podzia komrki 3 bdy polimerazy / replikacja
W wikszoci przypadkw bez konsekwencji:

Nie s dziedziczone przez nastpne pokolenie Mutacja jednej komrki np. w genie czynnika VIII bez konsekwencji dla organizmu
Jeeli jednak mutacje zachodz w genach powodujcych powstawanie nowotworu moe prowadzi to do choroby nowotworowej Organizm czowieka posiada mechanizmy obronne przed powstawaniem nowotworw
Znanych jest ~150 genw, zwizanych z nowotworzeniem S to geny kodujce biaka regulujce: cykl komrkowy
Onkogeny Geny supresorowe
proliferacj i rnicowanie si komrek mechanizmy naprawy DNA apoptoz

Mutacje genw kontrolujcych podziay komrkowe prowadz do powstania nowotworw

Onkogeny
Peda gazu dla proliferacji komrek Mutacja --> peda gazu na stale wcinity
Geny supresji nowotworw (geny supresorowe, antyonkogeny)

Blokuj podziay komrek (hamulec) Mutacja --> Brak hamulca dla podziaw
Protoonkogeny - geny komrkowe kodujce biaka, ktre funkcjonuj jako:

- czynniki wzrostu, cytokiny - powierzchniowe receptory dla czynnikw wzrostu - wewntrzkomrkowa kaskada sygnalizacyjna czyli czynniki cytoplazmatyczne transmitujce sygnay biochemiczne do jdra komrkowego - czynniki regulujce transkrypcj i replikacj DNA - regulatory cyklu komrkowego -regulatory procesu starzenia si i apoptozy komrki
mutacja
Protoonkogen
Onkogen
21
Geny zaangaowane w powstanie nowotworu

1. ONKOGENY (prawidowe geny mogce doprowadzi do transformacji nowotworowej) peni funkcj we wzrocie i rnicowaniu komrek Ujawnienie potencjau onkogennego poprzez: mutacje punktowe Zwielokrotnienie materiau genetycznego (amplifikacje np. MYC, ERB-B) Nadmierna ekspresja czynnikw translokacyjnych Utrata materiau genetycznego np.: jednego z alleli i utrata heterozygotycznoci (LOH) Zmiany strukturalne onkogenu
Myc w neuroblastoma
22
Dla powstania komrki nowotworowej potrzeba kilku mutacji, dlatego czsto nowotworw wzrasta z wiekiem
23
24
Powstawanie nowotworw: Mutacje spontaniczne Mutacje indukowane

intensywne opalanie--> UV -> melanoma
Palenie papierosw-> benzopyrene --> rak puc
25
Mutacje powodujce raka

Aberracje chromosomowe (strukturalne, liczbowe) Mutacje genowe
Substytucje zasad Mae delecje/duplikacje/insercje
Amplifikacja (zwielokrotnienie genu) >100 kopii regionu o d. 50-300 kb

Amplifikacja Genu N-myc
Normal chrm 1
Chrm1 w neuroblastoma
26
Aberracje chromosomowe w raku

Komrki raka s zawyczaj aneuploidalne z licznymi aberracjami chromosomowymi Cz z tych aberracji ma znaczenie w powstawaniu raka, dajc komrkom przewag, cz jest neutralna Komrki nowotworu stanowia genetycznie niestabiln populacj, w ktrej dochodzi do powstawania nowych aberracji. Chromosom Philadelphia t(9;22)(q34;q11) pierwsza aberracja zwiana ze specyficznym typem nowotworu: przewlek biaaczk szpikow chronic myelogenous leukemia (CML) --> deregulacja genu ABL.
Niektre aberracje chromosomowe s przyczyn powstania nowotworu

t(X;18) maziwczak zoliwy t(12;22) misak jasnokomrkowy +12 rak jajnika (thecoma)
28
Stadia raka
Guz agodny (znami)
Zlokalizowany
Guz zoliwy:
Invazyjny
Guz nacieka otaczajce tkanki
przerzuty
Komrki raka kolonizuj odlege od guza pierwotnego miejsca ciaa
Przerzut raka puc do wtroby
30
Karcinogeneza=tumorigenesis
Powstanie komrki zdolnej do tworzenia guza (transformacja nowotworowa)
progresja raka
Progresywna ewolucja raka od postaci agodnej do bardziej zoliwej
31
Komrki raka s klonalne

Pochodz od jednej komrki macierzystej Mog mie identyczne aberracje Nie maj takiego samego genotypu s niestabilne genetycznie Zmienno -> Selekcja = odporno na leczenie wznowy nowotworu
Progresja nowotworu
Ewolucja komrek nowotworu Przeywaj komrki guza ktre maj najlepsze cechy potrzebne dla:
Wzrostu guza Angiogenezy (tworzenia nowych naczy) Inwazji (naciekania tkanek) Tworzenie przerzutw Odpornoci na terapi (leki) Kady etap -> nowacja
33
Zasadniczym jest wczesne wykrycie

Terapia nowotworu
Zabieg chirurgiczny Radioterapia ( nawietlanie prom. Rtg, alfa, beta) Chemioterapia
Moe nie zniszczy wszystkich komrek Wikszo metod dziaa na komrki dzielce si poprzez powodowanie bdw w DNA, zahamowanie podziaw komrkowych (cytostatyki) --> efekty uboczne (wypadania wosw, anemia)
W czasie karcinogenezy moe doj do genetycznego zaburzenia systemw kontrolnych w komrce odpowiedzialnych za
Napraw DNA/integralno genomu Regulacj cyklu komrkowego Regulacj podziaw i wzrostu komrek Samobjstwo komrek (apoptoza)
35
36

1. ONKOGENY (prawidowe geny mogce doprowadzi do transformacji nowotworowej) peni funkcj we wzrocie i rnicowaniu komrek Ujawnienie potencjau onkogennego poprzez: mutacje punktowe Zwielokrotnienie materiau genetycznego (amplifikacje np. MYC, ERB-B) Nadmierna ekspresja czynnikw translokacyjnych Utrata materiau genetycznego np.: jednego z alleli i utrata heterozygotycznoci (LOH) Zmiany strukturalne onkogenu
Myc w neuroblastoma

2. GENY SUPRESOROWE (antyonkogeny) resesywne geny supresorowe promuj transformacj nowotworow, gdy aba allele zostan unieczynnione. Np. 1/ dziedziczna posta retinoblastoma: dwie nastpujce po sobie mutacje unieczynnione oba allele genu I mutacja w komrkach rozrodczych II mutacja somatyczna Produkt genu RB-1 odgrywa wan rol regulatora cyklu komrkowego 2/ guz Wilmsa geny supresorowe * WT-1 (rami krtkie chromosomu 11) jest czynnikiem transkrypcyjnym * WT-2
APOPTOZA
programowana fizjologiczna mier komrki
Sygnay stresu - uszkodzenie DNA - wadliwa proliferacja - niedotlenienie - aktywacja onkogenw Sygnay przeycia Sygnay mierci - cytokiny - kontakt z cytotoksycznymi limfocytami T lub komrkami NK
Recepcja sygnaw
aktywacja enzymw (proteazy cysteinowe, kaspazy)
APOPTOZA
39
APOPTOZA
INDUKOWANIE
bax p53 (stranik genomu) reguluje cykl komrkowy przeycie komrki odpowied na zniszczenie DNA inicjacja procesw naprawczych DNA aktywacja genw efektorowych cyklu komrkowego i apoptozy supresja proliferacji komrek nowotworowych
HAMOWANIE
bcl-2 (bcl-x, bad, bag, bak, bik) lektyna surwiwina (IAP)
Apoptoza erytrocyta i limfocyta
40
Geny nowotworowe
(Proto)-oncogeny and antyonkogeny (tumor suppressor genes)
Onkogeny
peda gazu przyspieszajcy podziay komrek Obecne w kadej komrce w postaci protoonkogenw Mutacja --> zniszczeni pedau gazu Mutacja dziaa dominujco (wystarczy jedna) W efekcjie powstaje produkt biakowy o zaburzonej funkcji ktry stymuluje komrki do staych podziaw
Antyonkogeny geny hamujce nowotwr (tumor suppressor genes)

hamulce (blokuj) dla podziaw komrkowych lub stranicy integralnoci genomu Mutacja --> wyczenie hamulca lub wystepouje nagromadzanie mutacji/rearanacji chromosomowych (niestabilno genetyczna) Mutacje antyonkogenw s recesywne Produkt genu nie dziaa
Rak nie jest jedn chorob, lecz wieloma rnymi schorzeniami

W rnych tkankach do powstawnia nowotworu dochodzi przez mutacje rnych genw
Genu ABL w biaaczkach, lecz nie w raku jelita APC w raku jelita , lecz nie w biaaczkach
BRCA1 w raku sutka i jajnika , lecz nie w raku jelita Nie ma jednaj terapii dla leczenia rznych nowotworw
Niektre geny sa zaangaowane w powstawanie wielu rnych typw nowotworw Gen p53
Mutacje w ok. 50% nowotworw czowieka Mutacje znajduje si w ponad 50 rznych typach nowotworw: mzgu, sutka, raku szyjki macicy, jelita, wtroby, puc, jajnika, prostaty, skry, itp.
Geny RAS genes

Mutacje w ~ 20-30% of nowotworw czowieka
45
46
Progresja raka jelita grubego

Inaktywacja obu Kopii genu APC Dominujca mutacja genu K-ras
Prawidowy nabonek jelita Pne st. gruczolaka

(lagodne)
Wczesny Gruczolak (adenoma) Gruczolakorak (Adenocarcinoma -zoliwy)
Porednie st. gruczolaka
Przerzuty
Utrata obu Kopii genu DCC
Utrata p53
Inne zmiany
Normal colon
Late adenoma
Carcinoma
polyp
Lumen of Colon Basement Membrane Wall of Colon

Blood vessel
Invasion
Metastasis
48
Czerniak czasami rozwija si na podou znamienia
49
Znami (naevus pigmentosus)
50
Znami
Czerniak
51
Znami
Czerniak
52
53
Melanoma malignum
Czerniak
skra prawidowa
54
Czerniak (melanoma malignum)
55
Predyspozycja do niektrych typw nowotworw moe by dziedziczna

Dziedziczne raki
5-10% wszystkich nowotworw Zazwyczaj dziedziczenie autosomalnie dominujce Kada komrka osoby dotknitej ma zmutowan jedn kopi genu Druga mutacja zachodzi w jednej komrce somatycznej, tej z ktrek powstaje rak W komrkach raka zachodz kolejne mutacje somatyczne
58
59
60
61
Niektre dziedziczne nowotwory i geny

Glejak siatkwki (Retinoblastoma) - RB gene Rodzinny rak jelita grubego (Familial adenomatous polyposis) - APC gene Dziedziczny nieHNPCC - mismatch repair genes Czerniak zoliwy (melanoma malignum - p16/INK4 Dziedziczny rak sutka i jajnika- BRCA 1 & 2 Nerwiakowkniakowato (neurofibromatosis) - NF 1 & 2 Guz nerki (Wilms Tumor) - WT1 Zesp Peutz- Jeghers - STK11=LKB1
62
Rodzinny rak jeliat (FAP)
>100s polipw jelita (adenomas)
Niektre polipy zosliwiej
HNPCC
63
Zesp Peutz-Jeghersa
64
Zmiany barwnikowe pojawiaj si najczciej w I dekadzie ycia, mog te nie ujawni si wcale, bd by bardzo dyskretne. S to plamy soczewicowate o ksztacie owalnym, jednolicie niebiesko-brunatno wybarwione wielkoci 1-5 mm.
65
Lokalizacja: wargi, luzwka policzkw, rzadziej luzwka dzise i podniebienia , skra doni i stp, palce rk i stp po stronie grzbietowej, okcie,okolica ppka, okolica okooodbytnicza Hist-pat due melanocyty w warstwie podstawnej naskrka
66
Polipowato w II dekadzie ycia Lokalizacja: Czstojelito cienkie, okrnica,odek, odbytnica Rzadko- jama ustna,przeyk, pcherz moczowy,macica, miedniczki nerkowe,oskrzela, nos,zatoki szczkowe, sutki
Polipy maj charakter guzw typu hamartoma rnej wielkoci i ksztatu.
Objawy kliniczne: ble brzucha, zaparcia, biegunki,kwawienia z przewodupokarmowego, skrt polipa, niedrono. rednia liczba polipw kilka kilka tysicy, rednia liczba polipektomii 5-10
Szczeglne zainteresowanie zespoem PJS wynika ze stwierdzenia zwikszonego ryzyka zachorowania na nowotwory gwnie przewodu pokarmowego, ale take innych narzdw. Czciej na nowotwory zapadaj kobiety Najczstsze nowotwory: rak okrnicy, odka, jelita cienkiego, trzustki. Rzadziej: sutkw, jajnika, jder, szyjki macicy.
Wystpuj te guzy niezoliwe: fibroadenoma, cystoadenoma ( np.jajnikw , piersi) Guzy koloidalne tarczycy Gruczolaki oskrzeli
70
Badania genetyczne: Choroba autosomalna dominujca, o niepenej penetracji i zmiennej ekspresji. Przyczyna: mutacja prowadzca do utraty funkcji genu STK11=LKB1 (locus 19p13.3), ktrego funkcja jest nie do koca poznana. Przypuszcza si, e ma on funkcj protoonkogenu i koduje kinaz ser/tre. By moe produkt genu PJS funkcjonuje jako supresor rozwoju guzw std jego mutacja powoduje wiksz skonno do powstawania nowotworw.
Gen STK11=LKB1 (locus 19p13.3) - koduje kinaz Ser/Thr aktywujc (deaktywujc) rne enzymy. Wysoki poziom kinazy w guzach wystpujcych w PJS (protoonkogen? Gen supresorowy?).
72
Hereditary interstitial cances syndromes

Syndrome Polyposes Familial adematous polyps Peutz-Jeghers syndrome Juvenile polyposis Cowden Syndrome Neurofibromatosis I Inflammatory polyposis Ulcerative colitis Non-polyposes Hereditary Bogusaw Nedoszytko nonpolyposis bned@amg.gda.pl colorectal cancer Gene (locus) APC (5q21) LKB1 (19p13.3) SMAD4 (18q21.1) PTEN (18q21.1) NF1 (17q11.2) ?, HLA assoc
MSH2 (2p26), MLH1 (3p21),PSMS2(7p22) , MSH6(2p16), TGF RIII (3p22)
73
19p13
STK11= LKB1
PSORS6 IBD6 Ch. Crohna ICAM1
74
Zwizek PJS i uszczycy Dotychczas opisano pojedyncze przypadki wspistnienia uszczycy i PJS. Moe by to zalene od wsplnej lokalizacji w 19 chromosomie genw odpowiedzialnych za te dwie jednostki chorobowe. U osb z uszczyc i zespoem PJS oprcz zmian pigmentacyjnych w typowych miejscach mog si pojawia one w obrbie zmian uszczycowych w rejonach naraonych na urazy mechaniczne (poladki, okcie, kolana, brwi)
Tworzenie zmian barwnikowych moe by zwizane z procesem zapalnym, ktry blokuje transport ziaren melaniny z melanocytw do keratynocytw plamy barwnikowe. Plamy ustpuj wraz ze stanu zapalnego Hist-pat: liczby melanosomw w melanocytach z dugimi wypustkami i liczby melanosomw w keratynocytach.
76
Przypadek wasny Pacjentka lat 28: W okresie niemowlcym pojawiy si zmiany barwnikowe w obrbie warg i luzwki policzkw. W wieku przedszkolnym i szkolnym zmian barwnikowych przybywao-pojawiy si wok ust,na skrze powiek, w obrbie skry palcw . Po okresie dojrzewania zmiany barwnikowe stopniowo ustpuj. Obecnie bardzo dyskretne zmiany typu plam soczewicowatych w obrbie warg, wok ust i na powiekach.
78
79
W 18 r wysiew uszczycy o charakterze uszczycy zwyczajnej . Kolejne nawroty o rnym nasileniu kilkanacie razy w roku. Leczona dotychczas miejscowo metodami konwencjonalnymi. W 2003 roku kolejny nawrt uszczycy . Zmiany bardzo nasilone, uoglnione , nie reagujce na terapi miejscow. Po zastosowaniu metody PUVA ( 30 zabiegw, 75J/cm2 ) cakowita remisja zmian uszczycowych.
uszczyca
81
Od 21 r czterokrotne zabiegi chirurgiczne usunicia polipw w obrbie odka, jelita cienkiego i grubego poprzedzone objawami niedronoci mechanicznej i krwawienia z przewodu pokarmowego. Wszystkie polipy o typie hamartoma bez cech transformacji nowotworowej.
82
BR, 60l, matka probandki Operacje 2x Niedrono jelit, Polipy odka i jelit Matka BR, czerniak pachwiny
83
Pedigree of the Peutz-Jeghers Syndrome family

I II
III
IV
Peutz-Jeghers Syndrome Psoriasis Bogusaw Nedoszytko bned@amg.gda.pl melanoma malignum

84
uszczyca jest chorob wieloczynnikow, w ktrej powstawaniu odgrywaj rol czynniki rodowiskowe, zaburzenia farmakologiczne,i immunologiczne i interakcje wielu nieallelicznych genw.
Genetic prediposition
Immunoregulatory abnormalities
Environmental factors
Proliferacja KC- IFN, Il- 3, 6, GMCSF Akumulacja neutrofili w naskrku Il-8 mastocytw w skrze IL-
3, 5 Synteza defensyny - TNF
85
W cigu ostatnich 10 lat , przeprowadzonych zostao w rnych populacjach dziesi analiz sprze, ktre wykazay obecno w genomie czowieka 19 miejsc rozmieszczonych na 15 rnych chromosomach, ktre mog zawiera geny podatnoci na uszczyc.
PJS
86
Wniosek Przedstawiony przypadek rodzinnego wspistnienia zespou PJS i uszczycy jest bardzo rzadki. Analiza dziedziczenia chorb w tej rodzinie wskazuje na lokalizacje genw warunkujcych te choroby w rnych miejscach genomu. Prawdopodobnie pacjentka odziedziczya dwa zmutowane geny - gen warunkujcy zesp PJS po matce, a gen (geny?) podatnoci na uszczyc po ojcu.
STK1
PSORS6
87
Palenie tytoniu
Odpowiedzialne za 20% zgonw w USA Najatwiej podlegajca prewencji przyczyna mierci czowieka
Palenie tytoniu i jego skutki
osoby niepalcej
osoby palcej
89
Palenie papierosw i jego skutki
90
91
Rak sutka
92
Dziedziczne nowotwory
Szacuje si, e okoo 30% wszystkich nowotworw powstaje w wyniku wysokiej, genetycznie uwarunkowanej predyspozycji . wiadcz o tym przede wszystkim analizy zgodnoci zachorowa wrd bliniakw jednojajowych, a wic identycznych genetycznie. Jeli jeden z nich zachoruje np. na raka prostaty czy piersi, to prawdopodobiestwo, e drugi bliniak bdzie dotknity nowotworem tego samego narzdu wynosi odpowiednio ok. 40 i 30% ). Ponadto jeli uwzgldnimy rwnie przypadki zachorowa na nowotwory, ale o innej lokalizacji, np. raka piersi u jednej osoby, a raka odka u drugiej, to zgodno wrd bliniakw jednojajowych jest jeszcze wysza. Przyjmuje si, e nowotwory dziedziczne powstaj najczciej w wyniku predyspozycji jednogenowej lub wielogenowej.
93
http://www.genetyka.com/
Zespoy HBC-ss, HBOC, HOC s heterogenne klinicznie i molekularnie. Do najczstszych przyczyn ich powstawania nale mutacje konstytucyjne w genach BRCA1 i BRCA2. Ryzyko raka sutka u nosicieli mutacji BRCA1 szacowane jest na 36-87%. Rak piersi u mczyzn z mutacja BRCA1 wynosi 5%. Ryzyko raka piersi u nosicieli mutacji BRCA2 wynosi 45-84%. BRCA2 mutations are associated with a 6% lifetime risk of male breast cancer.
Zesp BRCA1
W zespole tym stwierdza si u pacjentki konstytucyjn mutacj genu BRCA1. U nosicielek mutacji tego genu obserwuje si okoo 50-80% ryzyko rozwoju raka piersi i okoo 40% ryzyko rozwoju raka jajnika . W populacji polskiej na podstawie badania kolejnych rakw piersi/jajnika powysze wielkoci wynosz odpowiednio okoo 75% dla raka sutka i 47% dla raka jajnika
Zesp BRCA2
W zespole tym stwierdza si u pacjentki konstytucyjn mutacj genu BRCA2 (55). U nosicielki mutacji BRCA2 ryzyko raka piersi siga 31-56% a raka jajnika 11-27% Jak wykazay badania 200 polskich rodzin z siln agregacj rakw piersi/jajnika, mutacje konstytucyjne genu BRCA2 wystpuj w tej grupie rzadko z czstoci okoo 4%.
Wybrane rzadkie zespoy genetyczne ze zwikszonym ryzykiem wystpowania raka piersi i/lub jajnika.
-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------Schorzenie Obraz kliniczny Mutacje genu/ Dziedziczenie -----------------------------------------------------------------------------------------------------------Zesp Raki piersi, misaki, guzy p53, Li-Fraumeni mzgu, biaaczka, raki nadwysoka penetracja; nercza AD -----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------Choroba Wieloogniskowe zaburzenia PTEN Cowdena luzowoskrne, agodne AD Choroby proliferacyjne rnych organw, raki tarczycy, raki piersi/jajnika -----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------HNPCC Raki jelita grubego, trzonu macicy MSH 2, MLH 1; i innych organw wczajc AD raka piersi/jajnika -----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------Zesp luzowoskrna pigmentacja STK11; Peutz-Jeghers melaninowa, polipy jelitowe, AD raki kolorektalne i jelita cienkiego, guzy gonadalne, rak piersi -----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------.
97
Dziedziczny rak piersi

dziedziczny rak piersi (hereditary breast cancer site specific; HBC-ss) - u czonkw rodzin wystpuj raki piersi a nie stwierdza si rakw jajnika, dziedziczny rak piersi-jajnika (hereditary breast-ovarian cancer; HBOC) - wrd krewnych rozpoznawane s zarwno raki piersi jak i jajnika dziedziczny rak jajnika (hereditary ovarian cancer; HOC HOC) w rodzinach wystpuj raki jajnika natomiast nie stwierdza si rakw piersi.
98
Kryteria rodowodowo-kliniczne rozpoznawania zespow HBC-ss, HBOC i HOC

Liczba przypadkw raka piersi lub jajnika w rodzinie: A trzy (diagnoza definitywna) 1. Przynajmniej 3 krewnych dotknitych rakiem piersi/jajnika rozpoznanym w dowolnym wieku; B dwa (diagnoza z duym prawdopodobiestwem) 2 raki piersi lub jajnika wrd krewnych Io (lub IIo przez mczyzn); 1 rak piersi i 1 rak jajnika rozpoznane w dowolnym wieku wrd krewnych Io (lub IIo przez mczyzn); C jeden (diagnoza z duym prawdopodobiestwem) Wystpienie raka piersi poniej 40 roku ycia; Wystpienie raka piersi obustronnego; jeden z nich rozpoznany przed 50 rokiem ycia; Wystpienie raka piersi rdzeniastego lub atypowego rdzeniastego; Wystpienie raka piersi i jajnika u tej samej osoby; Wystpienie raka piersi u mczyzny; Wystpienie raka jajnika w wieku 46-50 lat, o stopniu morfologicznej zoliwoci komrek G3, i/lub w III lub IV stopniu zaawansowania klinicznego; Wystpienie raka jajnika w wieku 51-60 lat o stopniu morfologicznej zoliwoci komrek G1/2, i/lub I lub II stopniu zaawansowania klinicznego.
99
Ov47
d80 d80 d80 d48
24
25
31
32
Ov55
d55
Ov45
d45
26
27
30
2 1938
3 1934
33
34
35
36
Ov40
d42
Ov37
d38
1 1958*/+/
5 1961
6 1956
7 1969*/+/
4 1960
100
101
102
103
Rodzina z zespoem HOC oraz stwierdzon mutacj konstytucyjn genu BRCA1 4153delA
Ov47
d80 d80 d80 d48
24
25
31
32
Ov55
d55
Ov45
d45
26
27
30
2 1938
3 1934
33
34
35
36
Ov40
d42
Ov37
d38
1 1958*/+/
5 1961
6 1956
7 1969*/+/
4 1960
104
105
Objawy raka sutka:

Pierwsz zapowiedzi raka sutka jest powstanie zgrubie w tkance sutka. Wiele kobiet wpada w panik po wykryciu obmacywaniem takiego guzka. Jak wyej wspomniano, na szczcie wikszo guzkw to zmiany agodne, w postaci torbieli lub nagromadzenia tkanki tuszczowej. Dalszym, do czstym objawem jest pojawienie si wydzieliny z sutka lub krwawienia. Inny objaw to wystpienie na piersi zagbienia w postaci doka.
106
Schemat bada kontrolnych w rodzinach z zespoami dziedzicznego raka sutka/jajnika. --------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------Narzd Badanie Wiek rozpoczcia (lata) Czsto --------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------Pier samokontrola 20 miesic palpacyjne badanie 20-25 lekarskie USG 25 12 miesicy mammografii) mammografia 35 --------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------Narzd USG dopochwowe 30-35 co 12 miesicy rodny CA 125 30-35 co 12 miesicy USG) ---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
co co 6 miesicy co (6 miesicy po co 12 miesicy
(6 miesicy po
107
Jak ustrzec si raka

Nie palimy Zdrowe odywianie Antyoksydanty =wit C, E, F, czerwone wino, bonnik. Pektyny Badania kontrolne unikanie promieniowania UV, rtg, Wirusy Kosmetyki Leki samoocena

Microsoft PowerPoint - Nowotwory Patogeneza Genetyka

Uploaded by

Document Information

Original Title

Copyright

Available Formats

Share this document

Share or Embed Document

Sharing Options

Did you find this document useful?

Is this content inappropriate?

Copyright:

Available Formats

Microsoft PowerPoint - Nowotwory Patogeneza Genetyka

Uploaded by

Copyright:

Available Formats

Nowotwory, patogeneza, genetyka

dr n. med. Bogusaw Nedoszytko

WSZPIZU Wydzia w Gdyni

Podstawy biologii i genetyki

Nowotwory, patogeneza, genetyka

Rak to utrata zdolnoci do regulacji organizmu podziaw komrkowych

Regulacja cyklu komrkowego: Kinazy zalenie od cyklin Cykliny

A. pierwsza mutacja mutacje

KLON ZMUTOWANYCH KOMREK.

Bogusaw Nedoszytko bned@amg.gda.pl

Bogusaw Nedoszytko bned@amg.gda.pl

Bogusaw Nedoszytko bned@amg.gda.pl

Bogusaw Nedoszytko bned@amg.gda.pl

Bogusaw Nedoszytko bned@amg.gda.pl

Bogusaw Nedoszytko bned@amg.gda.pl

Nowotwr - ryzyko wystpienia

Bogusaw Nedoszytko bned@amg.gda.pl

Jeeli masz nowotwr...

Rak jest choroba genetyczn komrek somatycznych

W wikszoci przypadkw bez konsekwencji:

proliferacj i rnicowanie si komrek mechanizmy naprawy DNA apoptoz

Mutacje genw kontrolujcych podziay komrkowe prowadz do powstania nowotworw

Geny supresji nowotworw (geny supresorowe, antyonkogeny)

Protoonkogeny - geny komrkowe kodujce biaka, ktre funkcjonuj jako:

Geny zaangaowane w powstanie nowotworu

Bogusaw Nedoszytko bned@amg.gda.pl

Bogusaw Nedoszytko bned@amg.gda.pl

Bogusaw Nedoszytko bned@amg.gda.pl

Powstawanie nowotworw: Mutacje spontaniczne Mutacje indukowane

Bogusaw Nedoszytko bned@amg.gda.pl

Mutacje powodujce raka

Amplifikacja (zwielokrotnienie genu) >100 kopii regionu o d. 50-300 kb

Amplifikacja Genu N-myc

Aberracje chromosomowe w raku

Niektre aberracje chromosomowe s przyczyn powstania nowotworu

Bogusaw Nedoszytko bned@amg.gda.pl

Przerzut raka puc do wtroby

Bogusaw Nedoszytko bned@amg.gda.pl

Komrki raka s klonalne

Zasadniczym jest wczesne wykrycie

Bogusaw Nedoszytko bned@amg.gda.pl

Bogusaw Nedoszytko bned@amg.gda.pl

Geny zaangaowane w powstanie nowotworu

Geny zaangaowane w powstanie nowotworu

aktywacja enzymw (proteazy cysteinowe, kaspazy)

Bogusaw Nedoszytko bned@amg.gda.pl

Apoptoza erytrocyta i limfocyta

Antyonkogeny geny hamujce nowotwr (tumor suppressor genes)

Rak nie jest jedn chorob, lecz wieloma rnymi schorzeniami

Geny RAS genes

Bogusaw Nedoszytko bned@amg.gda.pl

Bogusaw Nedoszytko bned@amg.gda.pl

Progresja raka jelita grubego

Prawidowy nabonek jelita Pne st. gruczolaka

Wczesny Gruczolak (adenoma) Gruczolakorak (Adenocarcinoma -zoliwy)

Porednie st. gruczolaka

Utrata obu Kopii genu DCC

Lumen of Colon Basement Membrane Wall of Colon

Czerniak czasami rozwija si na podou znamienia

Bogusaw Nedoszytko bned@amg.gda.pl

Znami (naevus pigmentosus)

Bogusaw Nedoszytko bned@amg.gda.pl

Bogusaw Nedoszytko bned@amg.gda.pl