You are on page 1of 56

Spis treci

JANUSZ RYBAKOWSKI Editorial . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 67 Artyku specjalny ADAM BILIKIEWICZ , L ESZEK BIDZAN Aktualny stan leczenia choroby Alzheimera . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 69 Praca oryginalna MACIEJ JANKOWSKI, KATARZYNA DRAGAN, ZENON JAKUBOWSKI, MIROSAWA SZCZEPASKA-KONKEL Analiza rozkadu wynikw stenia litu w surowicy krwi w zalenoci od wieku . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 75 Prace pogldowe PAWE ZATORSKI, HALINA SIENKIEWICZ-JAROSZ, AGNIESZKA KORKOSZ, PRZEMYSAW BIEKOWSKI Interakcje farmakokinetyczne kwasu walproinowego . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 83 MARCIN SIWEK, DOMINIKA DUDEK, ANDRZEJ ZIBA, GABRIEL NOWAK Laboratoryjne markery depresji . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 89 KAMILA KRAWCZYK, JANUSZ RYBAKOWSKI Zastosowanie kwasw tuszczowych omega-3 w leczeniu depresji . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 101 ADAM HAMED, ANNA SKRZEWSKA, MAGORZATA L EHNER, ADAM PANIK Tozopam. W poszukiwaniu mechanizmw dziaania 2,3-benzodiazepin . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 109 Aneks . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 118 Informacje dla autorw . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 119

Contents
JANUSZ RYBAKOWSKI Editorial . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 67 Only for Pharmacotherapy in Psychiatry and Neurology ADAM BILIKIEWICZ , L ESZEK BIDZAN Current trends in Alzheimers Disease pharmacotherapy Original paper MACIEJ JANKOWSKI, KATARZYNA DRAGAN, ZENON JAKUBOWSKI, MIROSAWA SZCZEPASKA-KONKEL The analysis of age-dependent distribution of lithium concentration . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 75 Reviews PAWE ZATORSKI, HALINA SIENKIEWICZ-JAROSZ, AGNIESZKA KORKOSZ, PRZEMYSAW BIEKOWSKI Pharmacokinetic interactions of valproic acid . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 83 MARCIN SIWEK, DOMINIKA DUDEK, ANDRZEJ ZIBA, GABRIEL NOWAK Laboratory markers of depression . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 89 KAMILA KRAWCZYK, JANUSZ RYBAKOWSKI The use of omega-3 fatty acids in the treatment of depression . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 101 ADAM HAMED, ANNA SKRZEWSKA, MAGORZATA L EHNER, ADAM PANIK Tosopam. The investigation of the mechanism of 2,3-benzodiazepines (homoftalazines) action . . . . . . . . . . . . . . . . 109 Annex . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 118 Instructions for Authors . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 119 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 69

EDITORIAL

67

Editorial
Obecny numer otwiera artyku na temat leczenia choroby Alzheimera napisany przez prof. Adama Bilikiewicza oraz jego ucznia i nastpc na stanowisku kierownika II Kliniki Chorb Psychicznych w Gdasku, prof. Leszka Bidzana. Adam Bilikiewicz (1933-2007), ktrego niedawno poegnalimy na zawsze, by jednym z najwybitniejszych polskich psychiatrw okresu powojennego. Jego zasugi dla polskiej psychiatrii zarwno badawcze, organizacyjne, jak i dydaktyczne s ogromne. W ostatnich latach prof. Bilikiewicz by redaktorem podrcznika z psychiatrii dla studentw oraz wspredaktorem 3-tomowego podrcznika psychiatrii dla specjalistw. Prof. Bilikiewicz zawsze ywo interesowa si leczeniem farmakologicznym zaburze psychicznych i jest autorem zarwno prac badawczych, jak i opracowa ksikowych w tym zakresie. Od wielu lat by czonkiem komitetu redakcyjnego Farmakoterapii w Psychiatrii i Neurologii. Wrd wielu zagadnie psychiatrycznych, gdzie stanowi wielki autorytet, prof. Bilikiewicz by rwnie wybitnym ekspertem w zakresie patogenezy i leczenia zaburze otpiennych, gwnie choroby Alzheimera. Pierwszy artyku niniejszego numeru dotyczcy leczenia tej choroby dedykujemy przeto Jego pamici. Dwie prace powicone s lekom normotymicznym, tzw. lekom I generacji. Pierwsza z nich, oryginalna, pochodzca z Akademii Medycznej w Gdasku (Jankowski i wsp.), dotyczy analizy stenia litu w surowicy krwi u pacjentw z chorobami afektywnymi. Przy okazji, warto przypomnie psychiatrom prowadzcym terapi litem, e dla prolaktyki nawrotw chorb afektywnych naley utrzymywa stenie litu w zakresie 0,5-0,8 mmol/l, natomiast w leczeniu stanu maniakalnego stenia mog by wysze, aczkolwiek nie powinno si przekracza wartoci 1 mmol/l. Druga praca, pogldowa, z Zakadu Farmakologii i Fizjologii Ukadu Nerwowego IPiN, omawia interakcje farmakokinetyczne kwasu walproinowego zarwno z lekami psychotropowymi, jak i rodkami farmakologicznymi stosowanymi w rnych chorobach somatycznych (m.in. leki hipotensyjne, przeciwnowotworowe, przeciwwirusowe). Mona tutaj doda, e w roku obecnym obchodzimy 40. rocznic wprowadzenia do lecznictwa preparatu walproinianu sodu, znanego pod nazw Depakine. W kontekcie lekw normotymicznych, chciabym zwrci uwag na propozycj ich klasykacji, jak przedstawiem w ostatnim numerze International Journal of Neuropsychopharmacology 2007, 10, 709-711. Proponuj, aby ze wzgldu na czas wprowadzenia do lecznictwa psychiatrycznego uzna lit, walproiniany i karbamazepin jako leki normotymiczne I generacji, a atypowe leki neuroleptyczne i lamotrigin, jako leki normotymiczne II generacji. Uwaam ponadto, e spord atypowych lekw neuroleptycznych kryteria leku normotymicznego speniaj, jak dotychczas, klozapina, olanzapina i kwetiapina. Artyku jest dostpny na stronie internetowej obecnego numeru Farmakoterapii w Psychiatrii i Neurologii. Dwie kolejne prace pogldowe zamieszczone w tym numerze powicone s problematyce depresji. Pierwsza z nich, ktrej autorami s psychiatrzy i farmakolodzy z orodka krakowskiego (Siwek i wsp.), dotyczy laboratoryjnych markerw depresji. Autorzy omawiaj zaburzenia biochemiczne i immunologiczne towarzyszce epizodowi depresyjnemu oraz testy laboratoryjne zwizane z aktywnoci osi neuroendokrynnych, ktre u czci chorych na depresj przynosz wyniki nieprawidowe. Druga praca, pochodzca z Kliniki Psychiatrii Dorosych UM w Poznaniu (Krawczyk i Rybakowski), podejmuje interesujce obecnie zagadnienie biologicznej roli wielonienasyconych kwasw tuszczowych omega-3 w czynnoci mzgu i moliwoci ich zastosowania terapeutycznego w leczeniu zaburze nastroju, gwnie w depresji. Wasnoci pochodnych benzodiazepiny jako lekw przeciwlkowych s powszechnie znane. Mniej popularne s natomiast atypowe pochodne 2,3-benzodiazepiny zwane homoftalazynami, ktrych gwnym

68

EDITORIAL

przedstawicielem jest tozopam. Autorzy z Zakadu Farmakologii Klinicznej IPiN (Hamed i wsp.) omawiaj farmakologiczne wasnoci tozopamu istotnie wykraczajce poza prol klasycznych pochodnych benzodiazepiny i stwarzajce nowe moliwoci terapeutyczne. W obecnym zeszycie zamieszczono komunikat II konferencji pt. Postpy neuropsychiatrii i neuropsychologii, ktra odbdzie si w Poznaniu w dniach 29-30 listopada 2007 roku. Naley si spodziewa, e podobnie, jak w roku ubiegym, przysporzy ona wielu wrae naukowych uczestniczcym w niej psychiatrom, neurologom i wszystkim zainteresowanym problemami neuroscience. Zamieszczono rwnie przypominajcy komunikat CINP-Monachium. ycz przyjemnej lektury i jak zwykle gorco zachcam wszystkich psychiatrw i neurologw do nadsyania prac do naszego pisma. Prof. dr hab. med. Janusz Rybakowski

FARMAKOTERAPIA W PSYCHIATRII I NEUROLOGII, 2007, 2, 6974

Specjalnie dla Farmakoterapii w Psychiatrii i Neurologii Only for Pharmacotherapy in Psychiatry and Neurology

ADAM BILIKIEWICZ , L ESZEK BIDZAN Aktualny stan leczenia choroby Alzheimera Current trends in Alzheimers Disease pharmacotherapy
Klinika Psychiatrii Rozwojowej, Zaburze Psychotycznych i Wieku Podeszego Akademii Medycznej w Gdasku

W pracy dokonano przegldu rodkw farmakologicznych obecnie stosowanych lub mogcych mie zastosowanie w najbliszej przyszoci w leczeniu choroby Alzheimera. Obecne strategie terapeutyczne polegaj na stosowaniu inhibitorw acetylocholinesterazy (donepezil, galantamina, riwastygmina), ktre stabilizuj poziom neuroprzekanika w szczelinie synaptycznej oraz antagonisty receptora NMDA memantyny. Obecna terapia choroby Alzheimera polega na dziaaniu objawowym i przynosi jedynie ograniczone klinicznie wyniki, a stosowane rodki nie wpywaj na mechanizmy procesu chorobowego. W trakcie bada klinicznych znajduje si wiele rodkw o potencjalnym wpywie na proces chorobowy. Szczegln uwag powica si oddziaywaniu na zogi Abeta, biako tau oraz mechanizmom oksydacyjnym i zapalnym zaangaowanym w proces chorobowy. Dotychczasowe wyniki daj nadziej na wprowadzenie w cigu najbliszych lat lekw znacznie skuteczniej wpywajcych na proces chorobowy. We analyzed pharmacological means which are currently in use of Alzheimers disease and those which may soon come in use. Current treatments include the acetylcholine esterase inhibitors (eg, donepezil hydrochloride, galantamine hydrobromide and rivastigmine tartrate), which stabilize the neurotransmitter acetylcholine in the synaptic cleft, and the Nmethyl-D-aspartate receptor antagonist memantine, which counteracts the deleterious effects of high brain concentrations of the excitatory amino acid, glutamate. Unfortunately current symptomatic treatments of AD are of limited benet, as they are not directed at the underlying biological basis of the disease. Many new drugs are currently in clinical trials. The experiments with drugs targeting A pathology, targeting tau pathology or targeting oxidation and inammation will may ultimately lead to tailored treatment strategies. It is hoped that new drugs will enter the market within the following years to effectively treat patients with Alzheimers disease.

STRESZCZENIE

SUMMARY

Sowa kluczowe: Choroba Alzheimera, farmakoterapia Key words: Alzheimers disease, pharmacotherapy

70 Od kilku lat trudno mwi o znaczcym postpie w terapii choroby Alzheimera. Nadal w standardach postpowania dominuj inhibitory acetylocholinesterazy oraz memantyna, wprowadzone do lecznictwa jeszcze w latach dziewidziesitych dwudziestego wieku. Niemniej jednak okres, w ktrym rodki te s stosowane na szerok skal umoliwia postawienie bardziej wywaonej oceny w odniesieniu zarwno do ich efektywnoci, jak i bezpieczestwa. Na polskim rynku s dostpne inhibitory acetylocholinesterazy: donepezil, galantamina i riwastigmina, ktre utrzymuj poziom acetylocholiny w szczelinie midzysynaptycznej oraz antagonista receptora NMDA memantyna.

ADAM BILIKIEWICZ, L ESZEK BIDZAN jcych funkcje poznawcze (zwykle stosuje si skal ADAS-kog). Kryterium porwnujcym grupy leczone substancj czynn (5 mg lub 10 mg) i placebo by fakt instytucjonalizacji pacjenta lub te wyrane upoledzenie w funkcjonowaniu (do precyzyjnie zdeniowane w oparciu o Bristol Activities of Daily Living Scale (BADLS). Wyniki nie potwierdziy skutecznoci leku. Nie uzyskano znamiennych rnic pomidzy donepezilem (5 lub 10 mg) a placebo, zarwno w odniesieniu do pierwszorzdowych dla badania kryteriw (instytucjonalizacja lub pogorszenie funkcjonowania), jak rwnie w stosunku do dodatkowych zmiennych ocenianych w badaniu: zaburze zachowania i objaww psychotycznych, zaburze psychopatologicznych u opiekunw, kosztw leczenia i opieki, objaww ubocznych oraz miertelnoci. (6) W raporcie przygotowanym przez AAN (American Academy of Neurology) dostrzeono wprawdzie korzyci wynikajce ze stosowania IAchE, ale efekt uznano za niewielki. (9) Z podsumowania szeregu bada, wykonanych zgodnie z obowizujca metodologi (podwjnie lepa prba, kontrola placebo), moe wynika, e czynna substancja przewysza efekt uzyskany w grupach placebo zaledwie o ok. 10% (15). Terapia IAche w stosunku do placebo przynosi rnic zaledwie kilku punktw w powszechnie stosowanej w badaniach klinicznych skali ADAS kog, ktrej zakres wynosi 0 (bez zaburze) 70 punktw. Oznacza to, e stosowanie substancji czynnej w istocie przynosi efekt jedynie w pojciu matematycznym, niekoniecznie natomiast klinicznym. Przeprowadzone w ostatnim okresie czasu kilka bada nansowanych ze rde rzdowych wskazuj na bardzo ograniczony efekt IAche w odniesieniu do oceny jakoci ycia, zarwno chorych jak i ich opiekunw, oraz wpywu na instytucjonalizacj. IAche (riwastigmina, donepezil oraz galantamina) nie uzyskay rekomendacji, np. NICE committee (National Institute for Clinical Excellence) do stosowania w ogle od przypadkw agodnych do umiarkowanych chA; zwrcono natomiast uwag na konieczno identykacji pewnych grup pacjentw, u ktrych odpowied bdzie rzeczywicie korzystna (13, 18). Osobnym problemem jest stosowanie IAche u osb z otpieniem typu Alzheimera, ale ze wspistniejcymi czynnikami naczyniowymi. Jest to o tyle wane, e w praktyce prawdopodobnie znaczna cz (jeeli nie wikszo) osb z AD wykazuje rwnie pewn patologi naczyniow. W ostatnich latach pojawio si wiele sugestii wskazujcych na korzystny efekt dziaania IAchE u tej kategorii chorych. Opublikowano kilka bada klinicznych, w ktrych w odniesieniu do

INHIBITORY ACETYLOCHOLINESTERAZY Inhibitory acetylocholinesterazy niewtpliwie nale obecnie do najbardziej znanych i najczciej akceptowanych rodkw stosowanych w leczeniu choroby Alzheimera (Alzheimers Disease AD). (2) Zastosowanie w praktyce znalazy cztery inhibitory. Takryna bya pierwszym inhibitorem acetylocholinesterazy zarejestrowanym przez FDA (Food and Drug Administration) jako lek w AD. Z uwagi na istotne objawy uboczne i powikania, przede wszystkim hepatotoksyczno, lek nie jest stosowany w Europie. Pozostae trzy inhibitory acetylocholinesterazy: donepezil, riwastigmina oraz galantamina charakteryzuj si lepszym prolem bezpieczestwa. W szeregu bada klinicznych kontrolowanych placebo, opartych na podwjnie lepej prbie, wykazano wyszo IChE w odniesieniu do placebo. Pocztkowy entuzjazm jaki towarzyszy wprowadzaniu IChE na rynek w cigu ostatnich lat znacznie jednak zmala. Obecnie mona doj do przekonania, e ich efekt w odniesieniu do funkcji poznawczych sprowadza si do przejciowego spowolnienia procesu, jednak nie u wszystkich leczonych. Faktem jednak jest, e w kilku badaniach opartych na podwjnie lepej prbie, kontrolowanej placebo (RCT Randomized Clinical Trial) wykazano matematycznie wyszo czynnych form leku nad placebo (21, 22). Z uwagi na charakter procesu szczeglnie cenne s badania oparte na dugotrwaej prbie, do ktrych mona zaliczy opublikowane w 2004 r. badania powicone wielomiesicznemu stosowaniu donepezilu (dawka 5 lub 10 mg na dob) w grupie 486 pacjentw przez moliwie jak najduszy okres. Przy czym za kryteria oceny nie przyjto jak w wikszoci bada ocen metryczn uzyskan w jednej ze skal ocenia-

AKTUALNY STAN LECZENIA CHOROBY ALZHEIMERA riwastygminy i galantaminy obserwowano korzystny efekt kliniczny (14, 10). Natomiast w dwch badaniach powiconych zastosowaniu donepezilu u pacjentw z demencj z czynnikami naczyniowymi uzyskano nieznaczny efekt (4, 27). Istotn trudnoci w przenoszeniu wynikw bada RCTs jest i to, e oparte s one na selekcjonowanych grupach chorych. Za przykad moe posuy wymg wczania pacjentw wycznie z ustabilizowanymi schorzeniami towarzyszcymi (cukrzyca, nadcinienie, choroby serca), co jest zupenie rne od praktyki klinicznej. Dobrym podsumowaniem bada dotyczcych zastosowania IAchE w chorobie Alzheimera jest najnowszy przegld literatury dokonany przez Birksa (2006). Wskazano tam, e wszystkie trzy inhibitory (donepezil, riwastygmina, galantamina) wykazuj pewien efekt w chorobie Alzheimera. Brak jest danych, e wpywaj w istotny sposb na aspekty spoeczne choroby, w tym nie redukuj kosztw nansowych choroby. Nie ma obecnie moliwoci identykacji osb przed rozpoczciem leczenia, u ktrych uzyska si pozytywn odpowied terapeutyczn IChE. Pomimo pewnych rnic w mechanizmach dziaania poszczeglnych IAchE nie ma podstaw do twierdzenia, e ktrykolwiek z nich jest skuteczniejszy. Wydaje si, e galantamina oraz riwastygmina wykazuj nieco wicej dziaa ubocznych w porwnaniu z donepezilem, ale jak konkluduje autor, moe to by zwizane z wymogiem powolnego zwikszania dawki, co nie zawsze jest stosowane (5).

71 Inventory modied for severe dementia (ADCS-ADLsev). Przyjcie takiej metodologii oznacza odejcie od standardu opierania oceny efektywnoci na wybranych funkcjach psychicznych, na rzecz oglnej oceny klinicznej i oceny stopnia funkcjonowania pacjenta, co jest blisze uywanej w praktyce denicji poprawy. Rwnie godne podkrelenia jest uwzgldnienie w analizie statystycznej osb, ktre nie ukoczyy przewidywanego protokoem okresu badania. Badanie trwajce 28 tygodni ukoczyo 181 osb, co porednio wiadczy o dobrej tolerancji leku. W ocenie obydwiema pierwszorzdowymi skalami lepsze wyniki zanotowano w grupie leczonej substancj czynn (20 mg memantyny) (20). W innym badaniu dokonano oceny skutecznoci i bezpieczestwa memantyny, jako leku dodanego do wczeniejszej, ustabilizowanej terapii IAchE (donepezil). Z liczby 404 pacjentw wczonych do badania 322 ukoczyo badanie, w ktrym za gwne kryteria poprawy przyjto wyniki w skalach Severe Impairment Battery (SIB) (ocena funkcji poznawczych) oraz Activities of Daily Living Inventory (ADCSADL19). Uzyskane wyniki przemawiaj na korzy memantyny (dodanej do donepezilu) chocia, a dotyczy to praktycznie wszystkich bada kontrolowanych placebo w przebiegu AD, rnice maj charakter bardziej matematyczny ni kliniczny. Przykadowo wynik w skali ADCS-ADL19 wynis -2 pkt. dla memantyny i -3,4 pkt. dla placebo (rnica pomidzy wynikiem wyjciowym a kocowym) przy zakresie skali 054 pkt. (26) Problem dodawania memantyny do wczeniej stosowanych IAchE podjto te w badaniu, w ktrym pocztkowo wczono riwastigmin u pacjentw, u ktrych nie notowano pozytywnej odpowiedzi po leczeniu donepezilem lub galantamin. W dalszym etapie u osb, ktre nie zareagoway w cigu 16 tygodni na riwastygmin (312 mg) doczono memantyn (512 mg na okres 12 tygodni). czona terapia pozwolia uzyska lepszy efekt terapeutyczny (78% pacjentw zdeniowano jako reagujcych na leczenie wobec 46% leczonych wycznie riwastigmin) (7). Memantyna uwaana bya (tak uzyskaa rejestracj w wikszoci pastw) za lek zalecany w umiarkowanych a do cikich postaci AD, tymczasem w cigu ostatnich lat ukazay si prace, ktre wskazuj na korzystne dziaanie memantyny rwnie w agodnych stanach. Jako przykad mona zacytowa prac Peskinda (19) opart na 24 tygodniowej obserwacji 403 pacjentw z agodnym i umiarkowanym otpieniem, w ktrej wykazano korzystny wpyw dawki 20 mg na dob. Ciekawym spostrzeeniem wypywajcym z pracy Gauthier i wsp. (11) jest korzystny wpyw memantyny

MEMANTYNA Istnieje kilka randomizowanych bada, w ktrych porwnujc memantyn do innych metod terapii (zwykle inhibitorw acetylocholinesterazy) lub do placebo wykazano spowolnienie postpu zaburze otpiennych w ocenie zarwno globalnego decytu poznawczego, codziennego funkcjonowania, jak i niektrych objaww tzw. pozapoznawczych (11). Ocen wpywu memantyny na przebieg procesu otpiennego w ostatnim okresie przeprowadzono w dwch badaniach opartych na duej populacji pacjentw. W pierwszym z tych bada oceny dokonano w oparciu o badanie 252 pacjentw, jednak na podkrelenie zasuguje raczej to, e do pierwszorzdowych miernikw oceny skutecznoci zaliczono skal Clinicians Interview-Based Impression of Change Plus Caregiver Input (CIBIC-Plus) oraz skal Alzheimers Disease Cooperative Study Activities of Daily Living

72 na szczeglnie dokuczliwe dla otoczenia pacjenta objawy: zachowania agresywne oraz pobudzenie. Dziki powyszemu efektowi u pacjentw z zachowaniami impulsywnymi otrzymujcych memantyn moliwa jest redukcja innych lekw, np. przeciwpsychotycznych. Obecnie zalecanymi dawkami dla memantyny jest 20 mg na dob. Naley pamita, e istnieje kilka stanw chorobowych, do czsto wystpujcych szczeglnie w okresie staroci, ktre zmuszaj do ostronoci, a niekiedy nawet uniemoliwiaj podanie memantyny. Lek jest wydalany gwnie poprzez nerki i dlatego stany prowadzce do zmniejszenia klirensu musz by uwzgldnione przy dawkowaniu leku, ktry zwykle wtedy stosuje si w dawce 10 mg na dob. Generalnie memantyna jest postrzegana jako lek o dobrym prolu bezpieczestwa, jednak nie naley zaniedbywa stopniowego podnoszenia dawki poczynajc od 5 mg i podnoszc o kolejne 5 mg w cigu kolejnych tygodni. Brak jest danych wskazujcych na gorszy prol bezpieczestwa w wypadku cznego stosowania memantyny i IAchE. Naley jednak zwrci uwag, e niektrzy zalecaj w przypadku decyzji o odstawieniu IChE a wczeniu memantyny utrzymanie tych ostatnich w cigu pierwszego miesica terapii memantyn. Celem utrzymania przez pewien okres dotychczasowego leczenia, nawet jeeli nie byo ono skuteczne, jest przeciwdziaanie obserwowanemu w niektrych badaniach do gwatownemu pogorszeniu stanu pacjenta po odstawieniu IChE (12).

ADAM BILIKIEWICZ, L ESZEK BIDZAN Immunizacja poprzez podanie A beta wydaway si by efektywn metod terapii w modelu zwierzcym. W 1999 r., Schenk i wsp. wykazali, e podanie A beta powoduje u myszy zmniejszenie stenia patologicznych acuchw A beta. Notowano rwnie popraw w zakresie funkcji poznawczych w modelu zwierzcym. Wydawao si, e bdzie mona uzyska aktywn immunizacj u ludzi. Pocztkowo bardzo dynamiczny kierunek bada uleg na pewien czas zahamowaniu po wystpieniu meningoencefalitw u ludzi. Prawdopodobnie za te cikie powikania odpowiedzialna bya reakcja komrek T przeciwko biaku A beta. Z uwagi na notowany pozytywny efekt kliniczny w pierwszych eksperymentach badania nad szczepionk zostay wznowione. Obecnie wprowadza si materia m.in. pozbawiony punktw uchwytu dla komrek T (17). Prowadzone s badania nad rnymi strategiami stosowania szczepionki A beta i wydaje si, e po opracowaniu w peni bezpiecznej procedury moe by to pierwszy lek dziaajcy bezporednio na kaskad amyloidow w AD (8). Kolejnym punktem docelowym w terapii choroby Alzheimera moe by biako tau. Szczeglne zainteresowanie wzbudza inhibicja fosforylacji biaka tau. Wrd kinaz regulujcych fosforylacj biaka tau podstawow rol peni wspomniana powyej GSK3. Na rnych etapach bada klinicznych znajduje si przynajmniej kilka inhibitorw GSK3. Przykadami rodkw dziaajcych w powyszym kierunku jest walproinian sodu oraz CEP-1347. Inn strategi zwizan z biakiem tau jest prba stosowania substancji majcych dziaanie stabilizujce mikrotubulle. Od do dawna zauwaono pozytywny efekt niektrych rodkw o dziaaniu antyoksydacyjnym oraz przeciwzapalnym, ktre to procesy le u podoa patologii zarwno biaka A beta jak i tau. Jednak potencjalnie pozytywne doniesienia dotyczce zastosowania takich klas lekw wynikaj w wikszym stopniu z przeprowadzonych bada epidemiologicznych dotyczcych czynnikw ryzyka AD, ni z prb klinicznych z tymi lekami. Ze stosunkowo mniej licznych prb klinicznych mona przykadowo przytoczy ocen dwch rodkw przeciwzapalnych: selektywnego inhibitora COX-2 rofecoxibu oraz naproksenu (klasyczny lek niesteroidowy) w odniesieniu do placebo. Do badania trwajcego rok wczono 351 osb. U osb leczonych substancjami czynnymi (rofecoxibu lub naproksenu) nie stwierdzono jednak znaczcych rnic w porwnaniu z grup otrzymujc placebo (1). W procesach neurodegeneracyjnych oraz w starzeniu si ukadu nerwowego odgrywaj rol wolne rodniki. Zwizki zmniejszajce stenie wolnych rodnikw, nazywane wymiataczami wolnych rodnikw

INNE RODKI
Z uwagi na niesatysfakcjonujce wyniki dotychczasowego leczenia ch.A. podejmowane s prby wprowadzenia rodkw, ktre oparte bd na bezporednim dziaaniu na mechanizmy zwyrodnienia o.u.n. obserwowane w ch.A. Bardzo owocny w poszukiwaniu metod leczenia opartych na mechanizmach patogenetycznych choroby Alzheimera wydaje si model oparty na myszach transgenicznych. Obecnie na rnych etapach prb klinicznych i przedklinicznych znajduje si kilkadziesit rodkw. Poniej podano kierunki ich potencjalnego dziaania. Dziaanie na patologiczne zogi A beta poprzez poredni inhibicj gamma-sekretazy odgrywajc obok beta-sekretazy jedn z kluczowych rl w ujawnianiu toksycznej proteiny A beta. Inhibicja taka wydaje si moliwa poprzez zahamowanie kinazy 3 beta syntetazy glikogenu, ktr to waciwo wykazuje zwizek GSK3.

AKTUALNY STAN LECZENIA CHOROBY ALZHEIMERA lub przeciwutleniaczami, mog by przydatne w leczeniu chorb przebiegajcych z otpieniem. Zalicza si tutaj alfa-tokoferol (wit. E), ale wasnoci te ma te posiada wspomniana ju selegilina czyli inhibitor MAO typu B. Z innych rodkw uwag ju od dawna zwracaj substancje o waciwociach immunomodulacyjnych. Czynione prby zarwno z interferonem jak i z TNFalfa (tumor necrosis factor) zdaj si wskazywa na hamujcy wpyw na tworzenie zogw amyloidu i przez to protekcyjne dziaanie wobec neuronw. Interesujce wyniki uzyskano badajc kompleks polipeptydowy bogaty w prolin, wykryty w siarze owiec przez M. Janusz i J. Lisowskiego z Instytutu Immunologii we Wrocawiu. Wysoce prawdopodobne jest przypuszczenie, e kolostrynina posiada hamujcy wpyw na powstanie zogw betaamyloidu. Dziki swoim waciwociom immunotropowym moe mie rwnie wpyw na komrki mikrogleju, ktre z kolei mog hamowa procesy zapalne i zwyrodnieniowe w o.u.n. Wyniki leczenia polipeptydem osb z ch.A. s zachcajce (16, 3, 23, 25). Z innych metod, do ktrych by moe bdzie naleaa przyszo lecznictwa, wymieni naley klonowanie terapeutyczne. Kontrolowany proces laboratoryjny dot. tzw. komrek macierzystych mgby stanowi now i obiecujc strategi w leczeniu rnych chorb, a w tym przypadku choroby Alzheimera. Wszczepienie do mzgu pacjentw komrek produkujcych acetylocholin mogoby zrewolucjonizowa leczenie tej choroby. Nie s to tylko rozwaania futurologiczne, gdy wspczesna neurobiologia i genetyka dysponuje ju odpowiednimi narzdziami aeby program ten urzeczywistni. Przyszociowe strategie terapeutyczne zwizane s z postpami genetyki starzenia i dugowiecznoci. Nie ulega wtpliwoci, e dugo ycia organizmw ywych i starzenie s procesami nierozerwalnie zwizanymi z udziaem tlenu w metabolizmie podstawowym i generacji reaktywnych form tlenu. Wiadomo, e mutacje prowadzce do obnienia podstawowego poziomu metabolizmu, a wic zmniejszenia zuycia tlenu i produkcji reaktywnych form tlenu, a take mutacje prowadzce do zwikszonej odpornoci na stres oksydacyjny, maj opniajcy wpyw na procesy starzenia rnych organizmw i wyduaj nawet kilkakrotnie maksymaln dugo ycia tych organizmw. Trzeba doda, e mechanizmy odpowiedzialne za starzenie si czowieka na poziomie komrkowym s bardzo podobne, a nawet tosame, z mechanizmami regulujcymi ten proces u jednokomrkowych drody. wiadczy to o uniwersalnym charakterze owego mechanizmu. Wydaje si, e trwajce na wiecie badania nad osobami dugowiecznymi mog dostarczy

73 informacji, ktre przyczyni si do rozwoju nowego kierunku leczenia choroby Alzheimera. Choroba ta, jak wiele innych, np. zesp Downa, naley do schorze przebiegajcych z przyspieszonym starzeniem. Wsplna dla tych dwch zespow trisomia 21 chromosomu moe by kluczem do poszukiwania sposobu spowolnienia procesu starzenia. Na chromosomie 21 znajduje si nie tylko gen odpowiedzialny za powstawanie prekursora beta-amyloidu, tj. APP , ale rwnie gen dysmutazy ponadtlenkowej nalecej do systemu obronnego przeciw reaktywnym formom tlenu. Aeby enzym ten by skuteczny w wymiataniu reaktywnych form tlenu musi wspdziaa z katalaz, poniewa katalizuje reakcj produkujc nadtlenek wodoru, tj. reaktywn form tlenu. Jednym sowem dodatkowy allel genu dysmutazy powoduje nadmiern generacj reaktywnych form tlenu. Pod koniec lat 90. udao si wyhodowa myszy o cechach przyspieszonego starzenia przebiegajcego z objawami podobnymi do procesu starzenia si czowieka (24). Moe warto przypomnie, e w procesach neurodegeneracyjnych oraz w starzeniu si ukadu nerwowego odgrywaj rol wolne rodniki. Zwizki zmniejszajce stenie wolnych rodnikw, nazywane wymiataczami wolnych rodnikw lub przeciwutleniaczami, mog by przydatne w leczeniu chorb przebiegajcych z otpieniem. Zalicza si tutaj alfa-tokoferol (wit. E), ale wasnoci te ma te posiada wspomniana ju selegilina, czyli inhibitor MAO typu B. W podsumowaniu wypada stwierdzi, e pomimo znaczcego postpu w badaniach nad etiologi i patogenez choroby Alzheimera nadal metody terapii farmakologicznej dalekie s od postpowania przyczynowego. W najlepszym wypadku oczekiwa mona pewnego zwolnienia lub w pewnym okresie czasu zahamowania procesu. Niemniej jednak zaistniae w ostatnich latach zmiany w leczeniu choroby Alzheimera naley uzna za znaczce gwnie poprzez ich wpyw na rozbudzenie oczekiwa spoecznych na skuteczn terapi tej choroby. Wydaje si rwnie, e nauki podstawowe poczyniy w cigu ostatnich kilkunastu lat bardzo istotny postp w kierunku poznania mechanizmw procesw zwyrodnieniowych. Problemem pozostaje jednak wykorzystanie tych osigni w praktyce klinicznej.

PIMIENNICTWO
1. Aisen PS, Schafer KA, Grundman M, Pfeiffer E, Sano M, Davis KL, Farlow MR, Jin S, Thomas RG, Thal LJ. Alzheimers Disease Cooperative Study: Effects of rofecoxib or naproxen vs placebo on Alzheimer disease progression: a randomized controlled trial. JAMA 2003; 4, 289: 2819-2826.

74
2. Bilikiewicz A, Opala G, Podemski R, Puyski S, Lapin J, Soltys K, Ochudlo S, Barcikowska M, Pfeffer A, Biliska M, Paradowski B, Parnowski T, Gabryelewicz T. An open-label study to evaluate the safety, tolerability and efcacy of rivastigmine in patients with mild to moderate probable Alzheimers disease in the community setting. Med Sci Monit 2002; 8: PI9-15. Bilikiewicz A, Gaus W. Colostrinin (a naturally occurring, proline-rich, polypeptide mixture) in the treatment of Alzheimers disease. J Alzheimers Dis 2004; 6: 17-26. Black S, Roman GC, Geldmacher DS, Salloway S, Hecker J. Efcacy and tolerability of donepezil in vascular dementia. Positive results of a 24-week, multicenter, international, randomized, placebo-controlled clinical trial. Stroke 2003; 34: 23232332. Birks J. Cholinesterase inhibitors for Alzheimers disease. Cochrane Database Syst Rev 2006; 25: CD005593. Courtney C, Farrell D, Gray R, Hills R, Lynch L, Sellwood E, Edwards S, Hardyman W, Raftery J, Crome P , Lendon C, Shaw H, Bentham P . AD2000 Collaborative Group. Long-term donepezil treatment in 565 patients with Alzheimers disease (AD2000): randomised double-blind trial. Lancet 2004; 26, 363: 2105-2115. Dantoine T, Auriacombe S, Sarazin M. Rivastigmine monotherapy and combination therapy with memantine in patients with moderately severe Alzheimers disease who failed to benet from previous cholinesterase inhibitor treatment. Int J Clin Pract 2006; 60: 110-118. Dasilva KA, Aubert I, McLaurin J. Vaccine Development for Alzheimers Disease. Curr Pharm Des 2006; 12: 4283-4293. Doody RS, Stevens JC, Beck C, Dubinsky RM, Kaye JA. Practice parameter: Management of dementia (an evidencebased review). Report of the Quality Standards Subcommittee of the American Academy of Neurology. Neurology 2001; 56: 1154-1166. Erkinjutti T, Kurz A, Gauthier S, Bullock R, Lilienfeld S. Efcacy of galantamine in probable vascular dementia and Alzheimers disease combined with cerebrovascular disease: A randomized trial. Lancet 2002; 359: 12831290. Gauthier S, Wirth Y, Mbius HJ. Effects of memantine on behavioural symptoms in Alzheimers disease patients: an analysis of the Neuropsychiatric Inventory (NPI) data of two randomised, controlled studies. Int J Geriatr Psychiatry 2005; 20: 459-464. Gauthier S. Managing discontinuation syndrome in patients with dementia. J Psychiatry Neurosci 2006; 31: 72. Kmietowicz Z. NICE proposes to withdraw Alzheimers drugs from NHS. BMJ 2005; 330: 495. Kumar V, Anand R, Messina J, Hartman R, Veach J. An efcacy and safety analysis of Exelon in Alzheimers disease patients with concurrent vascular risk factors. Eur J Neurol 2000; 7: 159169.

ADAM BILIKIEWICZ, L ESZEK BIDZAN


15. Lanctt KL, Herrmann N, Yau KK, Khan LR, Liu BA. Efcacy and safety of cholinesterase inhibitors in Alzheimers disease: A meta-analysis. CMAJ 2003; 169: 557564. 16. Leszek J, Bidzan L, Bilikiewicz A, Kiejna A., Janusz M, Dubowska-Inglot A, Georgiades J, Lisowski J Colostrinina potencjalne moliwoci zastosowania w przypadku choroby Alzheimera. Rocznik Psychogeriatryczny 2000; 3: 13-23. 17. Maier M, Seabrook TJ, Lazo ND, Jiang L, Das P , Janus C, Lemere CA. Short amyloid-beta (Abeta) immunogens reduce cerebral Abeta load and learning decits in an Alzheimers disease mouse model in the absence of an Abeta-specic cellular immune response. J Neurosci 2006; 3, 26: 2817. 18. Appaisal consultation document: Alzheimers disease Donepezil, rivastigmine, galantamine and memantine. National Institute for Clinical Excellence [NICE], London, 2006. Available: http://www.nice.org.uk/page. 19. Peskind ER, Potkin SG, Pomara N, Ott BR, Graham SM, Olin JT, McDonald S. Memantine treatment in mild to moderate Alzheimer disease: a 24-week randomized, controlled trial. Am J Geriatr Psychiatry 2006; 14: 704-715. 20. Reisberg B, Doody R, Stofer A. Memantine in moderate-tosevere Alzheimers disease. N Engl J Med 2003; 348: 13331341. 21. Rogers SL, Fralow MR, Doody RS, Mohs R, Friedhoff LT. A 24-week, double-blind, placebo-controlled trial of donepezil in patients with Alzheimers disease. Neurology 1998; 50: 136145. 22. Rosler M, Anand R, Cicin-Sain A, Gauthier S, Agid Y. Efcacy and safety of rivastigmine in patients with Alzheimers disease: International randomised controlled trail. BMJ 1999; 318: 633640. 23. Schuster D, Rajendran A, Hui SW, Nicotera T, Srikrishnan T, Kruzel ML. Protective effect of colostrinin on neuroblastoma cell survival is due to reduced aggregation of beta-amyloid. Neuropeptides 2005; 39: 419-426. 24. Sikora E. Genetyka starzenia i dugowiecznoci. W: Mzg a starzenie. Strosznajder J, Mossakowski M (red.), UN-O, Warszawa, 2001; 11-21. 25. Stewart MG, Banks D. Enhancement of long-term memory retention by Colostrinin in one-day-old chicks trained on a weak passive avoidance learning paradigm. Neurobiol Learn Mem 2006; 86: 66-71. 26. Tariot PN, Farlow MR, Grossberg GT. Memantine treatment in patients with moderate to severe Alzheimer disease already receiving donepezil: a randomized controlled trial. JAMA 2004; 291: 317-324. 27. Wilkinson D, Doody R, Helme R, Taubman K, Mintzer J. Donepezil in vascular dementia. A randomized, placebo-controlled study. Neurology 2003; 61: 479486.

3.

4.

5. 6.

7.

8. 9.

10.

11.

12. 13. 14.

Adres korespondencyjny: Klinika Psychiatrii Rozwojowej, Zaburze Psychotycznych i Wieku Podeszego Akademii Medycznej ul. Srebrniki 1, 80-282 Gdask tel./fax: + 48 58 344 60 85 e-mail: kpsych@amg.gda.pl

FARMAKOTERAPIA W PSYCHIATRII I NEUROLOGII, 2007, 2, 7581 Praca oryginalna Original paper

MACIEJ JANKOWSKI, KATARZYNA DRAGAN, ZENON JAKUBOWSKI, MIROSAWA SZCZEPASKA-KONKEL Analiza rozkadu wynikw stenia litu w surowicy krwi w zalenoci od wieku The analysis of age-dependent distribution of lithium concentration
Zakad Terapii Monitorowanej i Farmakogenetyki, Katedra Analityki Klinicznej Akademii Medycznej w Gdasku

STRESZCZENIE Warunkiem prowadzenia skutecznej terapii z zastosowaniem soli litu jest utrzymanie stenia tego jonu w przedziale terapeutycznym. Zadanie to jest utrudnione, gdy dochodzi do zmiany waciwoci farmakokinetycznych soli litu, np. u pacjentw w podeszym wieku. Dlatego te, celem obecnej pracy bya analiza rozkadu wynikw oznacze stenia litu w surowicy krwi w zalenoci od wieku pacjentw. Analizie poddano 532 wyniki oznaczania stenia litu w surowicy krwi pochodzcej od 289 pacjentw z okresu trzech lat (2004-2006 r.). Wykazano, e 88% wszystkich wynikw stenia litu miecio si w zakresie ste terapeutycznych, tj. 0,3-1,3 mmol/l, natomiast 10% wynikw naleao do zakresu ste subterapeutycznych a 2% do supraterapeutycznych. Rozkad liczby wynikw w zalenoci od stenia przebiega podobnie u kobiet i mczyzn. Najwicej oznacze stenia litu w surowicy przeprowadzono u pacjentw w wieku 51-60 lat (127 wynikw). W grupie tej stwierdzono te najwyszy odsetek wynikw nalecych do zakresu ste subterapeutycznych. Pomiar stenia litu w surowicy u poszczeglnych pacjentw przeprowadzano jedno- (59% pacjentw) lub wielokrotnie. Stwierdzono, e przy wielokrotnym pomiarze stenia litu w surowicy krwi procentowy udzia wynikw mieszczcych si w zakresie terapeutycznym by wyszy o okoo 8% ni przy jednokrotnym pomiarze. Podsumowujc, przeprowadzona analiza ste litu wskazuje, e u znacznej czci pacjentw stenie litu w surowicy znajduje si poza zakresem ste terapeutycznych a zwikszenie czstoci oznacze stenia litu moe przyczyni si do zwikszenia efektywnoci terapii. SUMMARY Therapeutic drug monitoring (TDM) for lithium is supported on the basis of clearly dened therapeutic range. TDM is of particular importance in individuals whose pharmacokinetic behaviour is changing as the result of aging and maturation. The objective of our retrospective study was to evaluate possible association between the lithium concentration and patient age. The study sample was drawn from a data set of 289 patients who had serum lithium estimations between March 2004 and April 2006. 88% of 532 results were maintained at therapeutic range (0.3-1.3 mmol/l) and 10% results were lower than 0.3 mmol/l. There was no difference in the age-dependent distribution of results between females and males. The patients aged 51-60 years had the greatest percentages of results lower than 0.3 mmol/l. Most of the patients (59%) had only single serum lithium estimation. The increased numbers of serum lithium estimations was associated with greater percentages of lithium concentration at therapeutic range (91 vs. 83). The results of our analysis show the signicant part of patients receiving lithium has serum lithium concentration below the therapeutic range. Regular monitoring of lithium serum concentration is likely to improve treatment adherence.

Sowa kluczowe: krew, lit, surowica, terapia monitorowana Key words: blood, lithium, monitoring therapy, serum

76 WSTP

MACIEJ JANKOWSKI, KATARZYNA DRAGAN, ZENON JAKUBOWSKI, MIROSAWA SZCZEPASKA-KONKEL (AMG). Analizie poddano 532 wyniki oznacze stenia litu w surowicy z okresu 10.03.2004 - 26.04.2006 r. Okoo 75% oznacze stenia litu w surowicy krwi przeprowadzono u pacjentw ambulatoryjnych spoza AMG, a pozostae 25% u pacjentw Kliniki Chorb Psychicznych i Zaburze Nerwicowych AMG i poradni przyklinicznej. Wyniki bada przeprowadzonych u pacjentw Kliniki Chorb Wewntrznych i Ostrych Zatru AMG odrzucono. Poddane retrospektywnej analizie wyniki pochodziy od 289 pacjentw (181 kobiet i 108 mczyzn) w wieku od 17 do 80 lat (tabela 1). Stenie litu w surowicy krwi pobranej
Tabela 1. Bezwzgldna i wzgldna liczba pacjentw (kobiet i mczyzn) oraz wynikw stenia litu w surowicy Kobiety Mczyni Razem 289 (100%) 532 (100%) Liczba pacjentw 181 (63%) 108 (37%) n, (%) Liczba wynikw 327 (62%) 205 (38%) n, (%)

Sole litu s stosowane w prolaktyce afektywnych psychoz oraz leczeniu faz maniakalnych (4, 8). Postulowany obecnie molekularny mechanizm dziaania litu polega na hamowaniu aktywnoci fosfomonoesteraz (np. fosfatazy monofosforanu inozytolu), 3-kinazy syntazy glikogenu oraz na modykacji wewntrzkomrkowego przekanictwa informacji zalenego od cAMP lub neurotron (12). Po podaniu doustnym jony litu s szybko i niemal cakowicie wchaniane z przewodu pokarmowego. Maksymalne stenie litu we krwi jest osigane po 4 godzinach od podania per os (1, 18). Lit nie jest wizany z biakami osocza a jego dystrybucja w pynach ustrojowych jest nierwnomierna, np. zwikszon akumulacj stwierdza si w tarczycy (5). Objto dystrybucji litu wynosi 0,5 L/kg 1,2 L/kg i zmniejsza si wraz z wiekiem. Z organizmu czowieka lit jest usuwany gwnie z moczem (w okoo 95%), z potem w 4-5%, a mniej ni 1% wydalany jest z kaem. Niedobr sodu w diecie lub odwodnienie organizmu prowadz do zwikszonej reabsorpcji litu w cewkach nerkowych, a to z kolei do zwikszonego stenia leku we krwi (3). Okres ptrwania litu wynosi 24 godziny i ulega zwikszeniu do 36 godzin u pacjentw w podeszym wieku, a nawet do 40-50 godzin u pacjentw z upoledzon funkcj nerek (2). Do dziaa niepodanych litu, jakie mog wystpi przy dugotrwaej terapii nale: nudnoci, biegunka, zaburzenia koncentracji, zaburzenia funkcji nerek, arytmia, niedoczynno tarczycy, nadczynno przytarczyc, zmiany skrne oraz przyrost ciaru ciaa (2, 3). Ze wzgldu na wski indeks terapeutyczny oraz istnienie szeregu czynnikw wpywajcych na wielko stenia litu we krwi, kontrola jego stenia jest niezbdna do prowadzenia skutecznej terapii przy jednoczesnej minimalizacji wystpowania dziaa niepodanych (10, 13). Dlatego te, celem obecnej pracy byo wyodrbnienie grupy wiekowej pacjentw leczonych litem, u ktrych stenie litu we krwi najczciej nie miecio si w przedziale terapeutycznym. Uzyskane wyniki mog przyczyni si do prowadzenia cilejszej kontroli stenie litu we krwi w okrelonej grupie wiekowej.

w godzinach porannych, oznaczono w Centralnym Laboratorium Klinicznym Samodzielnego Publicznego Szpitala Klinicznego nr 1 ACK AMG metod absorpcyjnej spektrometrii atomowej przy uyciu analizatora Analyst 200 rmy Perkin Elmer (11). Przyjty w Centralnym Laboratorium Klinicznym zakres ste terapeutycznych litu wynosi 0,3-1,3 mmol/l.

WYNIKI Jak przedstawiono na rycinie 1, 88% wszystkich wynikw stenia litu w surowicy krwi miecio si w zakresie ste terapeutycznych (0,3-1,3 mmol/ l). Najwicej wynikw miecio si w zakresie ste 0,5-0,7 mmol/l (172 wyniki) oraz 0,3-0,5 mmol/l (149 wynikw), czyli w dolnym zakresie ste terapeutycznych. Rozkad liczby wynikw w zalenoci od stenia wykazywa podobny przebieg u kobiet i mczyzn (rycina 2A i B). Odsetek wynikw mieszczcych si w zakresie ste terapeutycznych wynosi u kobiet 90 (rycina 2A), natomiast u mczyzn 86 (rycina 2B). Stwierdzono, e 8% wynikw oznacze stenia litu w surowicy krwi u kobiet i 12% u mczyzn miecio si w zakresie ste subterapeutycznych. Z kolei odsetek wynikw nalecych do zakresu supraterapeutycznego, zarwno u kobiet jak i mczyzn, wynosi 2. Tak jak przedstawiono na rycinie 3, najwicej oznacze stenia litu w surowicy krwi przeprowadzono u pacjentw w wieku 51-60 lat (127 wynikw), a nastpnie 41-50 lat (112 wynikw) i 21-30 lat (108 wynikw). Najmniejsza liczba wyni-

MATERIA I METODY Materia badawczy stanowiy wyniki stenia litu w surowicy krwi, pochodzce z komputerowej bazy danych Akademickiego Centrum Medycyny Laboratoryjnej, Szpitala Akademii Medycznej w Gdasku

ANALIZA ROZKADU WYNIKW STENIA LITU W SUROWICY KRWI W ZALENOCI OD WIEKU

77

200

150 Liczba wynikw

Zakres subterapeutyczny 10%

Zakres terapeutyczny 88%

Zakres subterapeutyczny 2%

100

50

<0,1 0,1-0,3 0,3-0,5 0,5-0,7 0,7-0,9 0,9-1,1 1,1-1,3 1,3-1,5 >1,5

Stenie litu [mmol/l]


Rycina 1. Liczba wynikw oznacze litu w zalenoci od stenia litu w surowicy krwi

A
Liczba wynikw u mczyzn 150 Zakres subterapeutyczny 8% Zakres terapeutyczny 90% Zakres subterapeutyczny 2%

100

50

<0,1 0,1-0,3 0,3-0,5 0,5-0,7 0,7-0,9 0,9-1,1 1,1-1,3 1,3-1,5 >1,5

Stenie litu [mmol/l]

B
150 Liczba wynikw u mczyzn Zakres subterapeutyczny 12% Zakres terapeutyczny 86% Zakres subterapeutyczny 2%

100

50

<0,1 0,1-0,3 0,3-0,5 0,5-0,7 0,7-0,9 0,9-1,1 1,1-1,3 1,3-1,5 >1,5

Stenie litu [mmol/l]


Rycina 2. Liczba wynikw oznacze litu u kobiet (A) i mczyzn (B) w zalenoci od stenia litu w surowicy krwi

78

MACIEJ JANKOWSKI, KATARZYNA DRAGAN, ZENON JAKUBOWSKI, MIROSAWA SZCZEPASKA-KONKEL cy ponad sze razy (maksymalnie 12). Jak wynika z danych przedstawionych na rycinie 4, przy oznaczeniach wykonywanych jednokrotnie 83% wynikw naleao do zakresu terapeutycznego a 17% wynikw wykraczao poza zakres terapeutyczny, podczas gdy przy oznaczeniach wielokrotnych 91% wynikw naleao do zakresu terapeutycznego, a 9% byo wynikami spoza tego zakresu.

kw pochodzia od pacjentw poniej 20. roku ycia (21 wynikw) i powyej 71. roku ycia (16 wynikw). Tabela 2 przedstawia rozkad liczby wynikw w zalenoci od wieku pacjentw z uwzgldnieniem dwch zakresw ste: subterapeutycznych i supraterapeutycznych. Najwicej wynikw 15, nalecych do zakresu ste subterapeutycznych, tj. poniej 0,3 mmol/l, pochodzio od pacjentw w wieku 51-60 lat, stanowiy one 11,8% wynikw w tym przedziale wiekowym. Natomiast najwikszy odsetek wynikw, tj. 8,2 nalecych do zakresu supraterapeutycznego (powyej 1,3 mmol/l) stwierdzono u pacjentw w wieku 41-50 lat.
Tabela 2. Bezwzgldna i wzgldna liczba wynikw stenia litu w surowicy krwi mieszczcych si poniej (<0,3 mmol/l) i powyej zakresu terapeutycznego (>1,3 mmol/l) dla poszczeglnych grup wiekowych Przedzia wiekowy (lata) < 30 3140 41 50 5160 > 60 Liczba wynikw < 0,3 mmol/l > 1,3 mmol/l n, (%) n, (%) 11 (8,5%) 1 (0,8%) 8 (11%) 2 (2,7%) 8 (7,1%) 6 (8,2%) 15 (11,8%) 0 () 9 (9,6%) 3 (3,2%)

OMWIENIE Stosowane w lecznictwie sole litu charakteryzuj si zmiennoci waciwoci farmakokinetycznych, czego efektem moe by brak korelacji pomidzy dawk przyjtych soli litu a steniem litu we krwi pacjenta. Z drugiej strony, sole litu cechuj si niewielk zmiennoci waciwoci farmakodynamicznych, zatem efekt terapeutyczny jest zaleny od stenia litu we krwi. Powysze zalenoci le u podstaw monitorowania stenia litu, polegajce na okresowym pomiarze stenia litu w surowicy krwi po 120.5 godzinach od przyjcia ostatniej dawki soli litu, a nastpnie na tej podstawie w sposb retrospektywny i indywidualny dla danego pacjenta ustala si tak dawk, przy ktrej stenie litu we krwi bdzie znajdowao si w zakresie terapeutycznym. Naley doda, e dawk terapeutyczn mona ustali rwnie na podstawie nomogramw uwzgldniajcych stenie litu w surowicy krwi po 24 godzinach od podania pojedynczej dawki soli litu, jednake metoda ta nie jest powszechnie stosowana (10). Przedstawione dane w obecnej pracy wskazuj, e stenia litu w surowicy krwi jest monitorowane u pacjentw w szerokim przedziale wiekowym (rycina 3). Znamiennie mniejsz liczb pomiarw stenia litu w surowicy przeprowadzono w dwch grupach wie-

Oznaczenia stenia litu w surowicy krwi u poszczeglnych pacjentw przeprowadzano jedno- lub wielokrotnie. U 59% pacjentw przeprowadzono oznaczenia stenia litu w surowicy jednokrotnie, u pozostaych pacjentw wielokrotnie. Wrd pacjentw z wielokrotnym oznaczeniem stenia litu przewaali pacjenci z oznaczeniami dwu- i trzykrotnymi, odpowiednio 21% i 10%. Odsetek pacjentw, u ktrych oznaczenia przeprowadzono cztero- lub piciokrotnie wynosi odpowiednio 5 i 2. Natomiast u 3% pacjentw wykonano badania stenia litu w surowi-

150

Liczba wynikw

100

50

<20

21-30

31-40

41-50

51-60

61-70

>71

Wiek pacjentw [lata]


Rycina 3. Liczba wynikw oznacze stenia litu w surowicy krwi w zalenoci od wieku pacjentw

ANALIZA ROZKADU WYNIKW STENIA LITU W SUROWICY KRWI W ZALENOCI OD WIEKU kowych, tj. poniej 20. oraz powyej 70. roku ycia. Wydaje si, e mniejsza liczba oznacze stenia litu u pacjentw poniej 20. roku ycia wynika z faktu statystycznie rzadszego rozpoznawania choroby dwubiegunowej poniej 20. roku ycia. Mniejsza liczba wynikw w tej grupie pacjentw moe by rwnie efektem prowadzenia mniej intensywnej terapii monitorowanej wrd osb modych. Natomiast mniejszy odsetek wynikw oznaczania stenia litu surowicy u pacjentw w podeszym wiek wynika moe z faktu czstszego stosowania alternatywnych lekw z powodu obnionej funkcji wydalniczej nerek. Z przeprowadzonej analizy wynika, i 88% wszystkich wynikw miecio si w zakresie ste terapeutycznych aczkolwiek ich wartoci, zarwno u kobiet jak i u mczyzn, naleay do dolnego zakresu ste terapeutycznych, tj. 0,3-0,7 mmol/l. Naley zwrci uwag, i przyjty zakres ste litu jako terapeutyczny jest zakresem szerokim, ktry obejmuje rekomendowane zakresy ste litu dla pacjentw w ostrej fazie, czy te leczonych prolaktycznie. W leczeniu ostrej fazy choroby Amerykaskie Towarzystwo Psychiatryczne rekomenduje utrzymywane stenia litu w zakresie 0,5-1,2 mmol/l (10), natomiast w prewencji nawrotw choroby zaleca si stenie litu w surowicy krwi od 0,5 do 0,8 mmol/l (14). Uwzgldniajc fakt, i okoo 75% poddanych w obecnej pracy analizie oznacze stenia litu, wykonano u pacjentw ambulatoryjnych, a wic leczonych prolaktycznie, mona sdzi, e u wikszoci badanych pacjentw
Czynniki zmniejszajce [Li+]s zwikszona ltracja kbuszkowa (np. u dzieci oraz podczas ciy) dieta bogatosodowa leki (metyloksantyny, diuretyki osmotyczne) brak wsppracy pacjenta

79

u ktrych stenie litu miecio si w zakresie 0,3-0,8 mmol/l ni u pacjentw, u ktrych stenie litu miecio si w przedziale 0,8-1,4 mmol/l (19). Jednoczenie u pacjentw z niszymi steniami litu czsto wystpowania dziaa niepodanych bya mniejsza, przy jednoczesnej zwikszonej liczbie epizodw nawrotu choroby (7). Tak, wic stwierdzenie stenia litu w zakresie terapeutycznym nie daje pewnoci, co do efektywnoci prowadzonej terapii, czy te wystpienia dziaa niepodanych litu (17). Z drugiej strony mona zauway, e 12% wynikw stenia litu w surowicy krwi nie mieci si w zakresie terapeutycznym a wikszo tych wynikw bya nisza od zakresu ste terapeutycznych (tabela 2). Najliczniejsz grup pacjentw (11,8%), u ktrych stenie litu w surowicy krwi miecio si poniej zakresu ste terapeutycznych (<0,3 mmol/l) to pacjenci w wieku 51-60 lat, aczkolwiek odsetek omawianych wynikw w pozostaych grupach wiekowych by zbliony do siebie (7,1-9,6). Z drugiej strony najwyszy odsetek, tj. 8,2 wynikw wikszych od zakresu ste terapeutycznych (>1.3 mmol/l) stwierdzono wrd pacjentw w wieku 41-50 lat. Potencjalne czynniki wpywajce na stenie litu w surowicy krwi to midzy innymi zawarto sodu i potasu w diecie, przyjmowane leki, wsppraca pacjenta z lekarzem oraz stan czynnociowy nerek i wtroby (tabela 3). Wydaje si, e zbliony odsetek wynikw subterapeutycznych stwierdzony we wszystkich grupach wiekowych prawdopodobnie wynika z niedoCzynniki zwikszajce [Li+]s zmniejszona ltracja kbuszkowa (np. u osb w podeszym wieku) dieta niskosodowa, niskopotasowa odwodnienie (wymioty, biegunka, nadmierne pocenie, skrajny wysiek) marsko wtroby przewleka terapia litem leki (tiazydy, inhibitory ACE, NSAID)

Tabela 3. Czynniki wpywajce na stenie litu w surowicy krwi

ACE: enzym konwertujcy angiotensyn, [Li+]s: stenie litu w surowicy krwi, NSAID: niesterydowe leki przeciwzapalne.

stenie litu utrzymywane byo w zakresie ste, jakie jest rekomendowane przy stosowaniu prolaktycznym. Obserwowany rozkad liczby wynikw stenia litu, z przesuniciem maksimum w kierunku dolnych wartoci ste terapeutycznych jest najprawdopodobniej wynikiem takiego sposobu leczenia pacjentw, aby zapewniajc efektywno terapii ograniczy jednoczenie wystpowanie dziaa niepodanych litu. Takie podejcie terapeutyczne znajduje swoje uzasadnienie w pimiennictwie. Wykazano na przykad wiksz liczb nawrotw choroby u pacjentw,

statecznej wsppracy pacjenta z lekarzem prowadzcym. Z drugiej strony, znamienny wyszy odsetek wynikw >1,3 mmol/l u pacjentw w wieku 41-50 lat moe by rezultatem powszechnie przyjmowanych, z powodu wspistniejcych chorb w tej grupie wiekowej, lekw zwikszajcych stenie litu we krwi, np. lekw obniajcych cinienie ttnicze krwi z grupy inhibitorw enzymu konwertujcego, czy te tiazydowych lekw moczopdnych. Analiza zalenoci pomidzy czstoci oznacze stenia litu w surowicy krwi a odsetkiem wynikw

80

MACIEJ JANKOWSKI, KATARZYNA DRAGAN, ZENON JAKUBOWSKI, MIROSAWA SZCZEPASKA-KONKEL


Wyniki spoza zakresu terapeutycznego Wyniki w zakresie terapeutycznym

17% 83%
Oznaczenie stenie litu jednokrotne

9% 91%

Oznaczenie stenie litu wielokrotne

Rycina 4. Procentowy udzia wynikw oznacze litu w surowicy krwi wykraczajcych poza zakres terapeutyczny przy oznaczeniu jednokrotnym i wielokrotnym

mieszczcych si w przedziale terapeutycznym dostarcza cennych argumentw wspierajcych stosowanie terapii monitorowanej (9, 13, 16). Wykazano, e zwikszenie czstoci wykonywania oznacze stenia litu jest zwizane ze zwikszeniem odsetka wynikw (z 83 na 91) mieszczcych si w zakresie terapeutycznym, a to z kolei moe wpywa na lepsz efektywno zastosowanego leczenia. Z uwagi na fakt, i stenie litu u pacjentw moe wzrosn bez wspistniejcych czynnikw wpywajcych na jego stenie, prowadzenie regularnej kontroli stenia litu nabiera szczeglnego znaczenia. Pozostaje pytanie jak czsto oznacza stenie litu w surowicy krwi? Zalene jest to przede wszystkim od indywidualnego stanu klinicznego pacjenta. Jednake rekomenduje si, aby przy podawaniu soli litu w celu prolaktycznym kontrolowa stenie litu w surowicy krwi nie rzadziej ni raz na 4-6 miesice (10). Z przeprowadzonej obecnie analizy danych laboratoryjnych wynika, e prawie u 60% pacjentw oznaczono stenie litu tylko raz w okresie 3 lat, co nie wyklucza, i u czci pacjentw stenie litu w surowicy krwi byo wykonane w innym orodku diagnostycznym. Wykazano, e na liczb zlecanych oznacze stenia litu u pacjentw ambulatoryjnych, podobnie jak i innych lekw podlegajcych monitorowaniu, pozytywnie wpywa liczba wizyt pacjenta u lekarza prowadzcego (13). Uwaa si, e zwikszenie liczby wizyt pacjentw ambulatoryjnych u lekarza prowadzcego z jednej strony prowadzi do lepszego prowadzenia monitorowania terapii litem a z drugiej strony do edukacji pacjentw, co jest jednym z kluczowych czynnikw warunkujcych skuteczne prowadzenie przewlekej terapii z zastosowaniem soli litu. Na uwadze naley mie rwnie fakt, i przyjte przedziay terapeutyczne nie s bezwzgldnymi

wartociami ste terapeutycznych dla wszystkich pacjentw. Pojawiaj si pimiennictwie doniesienia, wskazujce na to, i bezwzgldny podzia pacjentw ze wzgldu na zakres ste leku, tj. subterapeutyczne, terapeutyczne oraz supraterapeutyczne moe nie w peni odzwierciedla indywidualn odpowied pacjenta na dany lek (15). Dlatego te stosowanie terapii monitorowanej, wsparte o parametry biochemiczne, wiadczce o dysfunkcji narzdw wewntrznych wraliwych na ekspozycj na jony litu, tj. nerek i tarczycy, powinno suy personalizacji terapii, polegajcej na ustaleniu indywidualnego przedziau terapeutycznego dla litu (16).

WNIOSKI 1. Znaczca cz wynikw stenia litu znajduje si poza zakresem terapeutycznym. 2. Zwikszenie czstoci wykonywania analiz stenia litu sprzyja utrzymywaniu jego stenia w zakresie terapeutycznym.

PIMIENNICTWO
1. 2. 3. 4. Amdisen A. Serum level monitoring and clinical pharmacokinetics of lithium. Clin Pharmacokinet 1977; 2: 73-92. Amdisen A. Clinical features and management of lithium poisoning. Med Toxicol 1988; 3: 18-32. Aronson JK, Reynolds DJM. Lithium. Br Med J 1992; 305: 1273-1276. Baumann P , Hiemke C, Ulrich S, Eckermann G, Kuss HL, Laux G i wsp. The AGNP-TDM export group consensus guidelines: Therapeutic drug monitoring in psychiatry. Pharmacopsychiatry 2004; 37: 243-265.

ANALIZA ROZKADU WYNIKW STENIA LITU W SUROWICY KRWI W ZALENOCI OD WIEKU


5. 6. Cates ME, Sims PJ. Therapeutic drug management of lithium. Am J Pharm Educ 2005; 69: 1-5. Eagles JM, McCann I, MacLeod TNN, Paterson N. Lithium monitoring before and after the distribution of clinical practice guidelines. Acta Psychiatr Scand 2000; 101: 349-353. Gelenberg AJ, Kane JM, Keller MB, Lavori P , Rosenbaum JF, Cole K, Lavelle J i wsp. Comparison of standard and low serum levels of lithium for maintenance treatment of bipolar disorder. N Engl J Med 1989; 321:1489-1493. Goodwin FK, Ghaemi SN. The course of bipolar disorder and the nature of agitated depression. Am J Psychiatry 2003; 160: 2077-2079. Linder M, Keck P . Standards of laboratory practice: antidepressant drug monitoring. Clin Chem 1998; 44: 1073-1084. Mitchell PB. Therapeutic drug monitoring of psychotropic medications. Br J Clin Pharmacol 2000; 49; 303-312. Pybus J, Bowers GN. Measurement of serum lithium by atomic absorption spectroscopy. Clin Chem 1970; 16: 139-143. Quiroz JA, Gould TD, Manji HK. Molecular effects of lithium. Mol Interv 2004; 4: 259-272. Raebel MA, Carroll NM, Andrade SE, Chester EA, Lafata JE, Feldstein A i wsp. Monitoring of drugs with a narrow thera-

81

14. 15.

7.

8.

16.

9. 10. 11. 12. 13.

17.

18. 19.

peutic range in ambulatory care. Am J Manag Care 2006; 12: 268-274. Schou M. Lithium prophylaxis: myths and realities. Am J Psychiatry 1989; 146: 573-576. Schumacher GE, Barr JT. Using population-based serum drug concentration cutoff values to predict toxicity: test performance and limitations compared with Bayesian interpretation. Clin Pharm 1990; 9: 788-796. Jaquenoud Sirot E, van der Velden JW, Rentsch K, Eap CB, Baumann P . Therapeutic drug monitoring and pharmacogenetic tests as tools in pharmacovigilance. Drug Saf 2006; 29: 735-768. Sproule B. Lithium in bipolar disorder. Can drug concentrations predict therapeutic effect? Clin Pharmacokinet 2002; 41: 639-660. Ward ME, Musa MN, LaGenia B. Clinical pharmacokinetics of lithium. J Clin Pharmacol 1994; 34: 280-285. Waters B, Lapierre Y, Gagnon A, Cahudhry R, Tremblay A, Sarantidis D i wsp. Determination of the optimal concentration of lithium for the prophylaxis of manic-depressive disorder. Biol Psychiatry 1982; 17: 1323-1329.

Adres korespondencyjny: Maciej Jankowski Zakad Terapii Monitorowanej i Farmakogenetyki Katedra Analityki Klinicznej, Akademia Medyczna w Gdasku ul. Dbinki 7, 80-211 Gdask tel.: (+48 58) 349 27 76, fax: (+48 58) 349 27 84 e-mail: majank@amg.gda.pl

FARMAKOTERAPIA W PSYCHIATRII I NEUROLOGII, 2007, 2, 8388 Praca pogldowa Review

PAWE ZATORSKI1, HALINA SIENKIEWICZ-JAROSZ2, AGNIESZKA KORKOSZ1, PRZEMYSAW BIEKOWSKI1 Interakcje farmakokinetyczne kwasu walproinowego Pharmacokinetic interactions of valproic acid
1 2

Zakad Farmakologii Instytutu Psychiatrii i Neurologii w Warszawie I Klinika Neurologii Instytutu Psychiatrii i Neurologii w Warszawie

STRESZCZENIE
Kwas walproinowy (i jego pochodne) jest wci szeroko stosowany w leczeniu padaczki oraz choroby afektywnej dwubiegunowej. Lek jest czsto podawany przez dugi czas w kombinacji z innymi lekami, co rzutuje na ryzyko interakcji farmakodynamicznych i farmakokinetycznych. Celem artykuu jest przegld najwaniejszych waciwoci farmakokinetycznych kwasu walproinowego, ze szczeglnym uwzgldnieniem interakcji z lekami wykorzystywanymi w medycynie wewntrznej.

SUMMARY
Valproic acid (and its derivatives) is still widely used in the treatment of epilepsy and bipolar disorder. The drug is often administered on a long-term basis in combination with other therapeutics, and that is what generates a risk of pharmacodynamic and pharmacokinetic interactions. The aim of the present paper is to review major pharmacokinetic properties of valproic acid with special emphasis on its interactions with drugs used in internal medicine.
Sowa kluczowe: kwas walproinowy, waciwoci farmakokinetyczne, interakcje lekowe Keywords: valproic acid, pharmacokinetic properties, drug-drug interactions

WPROWADZENIE Leki przeciwpadaczkowe (LP) s z zaoenia stosowane przez dugie lata, czasami towarzysz pacjentowi do koca ycia. Wie si to czsto z koniecznoci czenia LP z lekami z innych grup, w tym przede wszystkim z lekami stosowanymi w medycynie wewntrznej. Starsi pacjenci (>65 r..) chorujcy na padaczk przyjmuj poza LP rednio a 7 innych lekw (31). W zwizku z powyszym, ryzyko wystpienia istotnych klinicznie interakcji farmakokinetycznych midzy LP a lekami stosowanymi z innych wskaza jest w tej grupie wiekowej szczeglnie due. Jednym z czciej stosowanych LP w populacji osb starszych jest ju od prawie 40 lat kwas

walproinowy i jego pochodne (36). Lek ten jest te chtnie stosowany w dugoterminowej prolaktyce choroby afektywnej dwubiegunowej. Mechanizm przeciwdrgawkowego dziaania kwasu walproinowego nie zosta dokadnie poznany. Wiadomo, e lek nasila syntez i uwalnianie oraz spowalnia katabolizm kwasu -aminomasowego (GABA) w niektrych regionach mzgu (24), zmniejsza te aktywacj receptorw glutaminianergicznych NMDA, kanaw wapniowych typu T oraz zalenych od potencjau kanaw sodowych (20, 11, 23, 8). Modulujcy wpyw kwasu walproinowego na przekanictwo dopaminergiczne i serotoninergiczne moe mie pewne znaczenie w terapii choroby afektywnej dwubiegunowej (19).

84

PAWE ZATORSKI, HALINA SIENKIEWICZ-JAROSZ, AGNIESZKA KORKOSZ, PRZEMYSAW BIEKOWSKI niowym do stenia w osoczu leku niezwizanego z biakami przyjmuje warto 0,6-1,0 (8, 24, 17). Metabolizm i eliminacja Niewielka cz podanej dawki kwasu walproinowego ulega wydaleniu w postaci niezmienionej z moczem. Wiksza cz podanej dawki ulega licznym przemianom metabolicznym, gwnie w wtrobie, poprzez sprzganie z kwasem glukuronowym w mikrosomach, -oksydacj w mitochondriach oraz -oksydacj zalen od cytochromu P-450 (CYP2C9) (24, 13). Okres biologicznego ptrwania kwasu walproinowego wynosi okoo 9-18 godzin. Krtsze wartoci (5-12 godzin) obserwuje si u chorych przyjmujcych rwnolegle LP indukujce enzymy wtrobowe, takie jak: fenytoina, karbamazepina czy barbiturany. Wspomniany wyej spadek wizania z albuminami, w poczeniu z naturalnym zwolnieniem metabolizmu u osb starszych, moe sprzyja zwikszeniu stenia wolnego kwasu walproinowego i pojawianiu si efektw toksycznych, pomimo zasadniczo niezmienionego stenia cakowitego (13, 17, 27).

Ze wzgldu na szerokie stosowanie preparatw kwasu walproinowego istotne jest zwrcenie uwagi na farmakokinetyk leku oraz moliwe interakcje farmakokinetyczne z lekami stosowanymi z innych wskaza.

WACIWOCI FARMAKOKINETYCZNE KWASU WALPROINOWEGO Absorpcja Kwas walproinowy (kwas N-di-propylooctowy) jest dostpny w rnych dawkach, w formie preparatw doustnych i pozajelitowych. Wszystkie dostpne preparaty doustne (dojelitowe tabletki powlekane oraz tabletki i granulat o przeduonym uwalnianiu) charakteryzuj si niemal cakowit dostpnoci biologiczn, rni si natomiast rozpuszczalnoci, a co za tym idzie szybkoci wchaniania. W przypadku syropu maksymalne stenie leku w osoczu obserwuje si zwykle po 2-3 godzinach, dla dojelitowych tabletek powlekanych po 3-5 godzinach, a w przypadku preparatw o przeduonym uwalnianiu dopiero po 5-10 godzinach (13, 17). Preparaty o przeduonym uwalnianiu, podawane raz lub dwa razy na dob, pozwalaj na zmniejszenie waha ste leku w surowicy midzy kolejnymi dawkami. Podawanie powlekanych tabletek dojelitowych wraz z posikiem moe powodowa pozostawanie tabletki w odku przez kilka godzin i opnia wchanianie leku. Po przedostaniu si tabletki do jelit rozpuszczenie substancji czynnej nastpuje jednak szybko i bez przeszkd dochodzi do wchonicia leku. W przypadku preparatw o przeduonym uwalnianiu nie obserwuje si opnionego wchaniania leku po przyjciu go z pokarmem, poniewa uwalniaj one substancj czynn ju w odku. Stan stacjonarny podczas podawania kwasu walproinowego drog doustn osigany jest w cigu 3-4 dni (26, 36). Dystrybucja Kwas walproinowy wie si w ponad 90% z biakami osocza gwnie z albuminami. Stopie wizania z biakami zmniejsza si wraz ze zwikszeniem dawki leku, jednak zaleno midzy dawk leku a steniem wolnego leku w osoczu nie odbiega znaczco od zalenoci liniowej. U osb starszych wizanie z biakami osocza zmniejsza si (13, 28). Objto dystrybucji dla kwasu walproinowego wynosi 0,13-0,19 l/kg. Stosunek stenia leku w o.u.n. do stenia w osoczu charakteryzuje si znaczn zmiennoci osobnicz i wynosi okoo 0,1 (dla stenia cakowitego w osoczu) i 0,5 (dla stenia leku wolnego). Stosunek stenia w pynie mzgowo-rdze-

WPYW KWASU WALPROINOWEGO NA WACIWOCI FARMAKOKINETYCZNE INNYCH LEKW W przeciwiestwie do wikszoci LP pierwszego rzutu, kwas walproinowy jest w zasadzie pozbawiony waciwoci indukowania enzymw wtrobowych. Z drugiej strony, lek moe sabo hamowa metabolizm innych lekw metabolizowanych w wtrobie, a tym samym zwiksza ich stenia w osoczu. Kwas walproinowy jest inhibitorem izoenzymu CYP2C9 biorcego udzia w metabolizmie np. fenobarbitalu, a take transferazy glukuronowej odpowiedzialnej za sprzganie ksenobiotykw, np. lorazepamu i lamotryginy, z kwasem glukuronowym. W przypadku lamotryginy, interakcja z kwasem walproinowym prowadzi do wzrostu jej stenia w osoczu, czego skutkiem jest zwikszone ryzyko dziaa ubocznych, szczeglnie reakcji skrnych (24, 27). Innym enzymem hamowanym przez kwas walproinowy jest hydrolaza epoksydowa odpowiedzialna za eliminacj 10,11-epoksydu karbamazepiny (36, 28). Leki przeciwdepresyjne i neuroleptyki Kwas walproinowy moe zwiksza stenie amitriptyliny, nortriptyliny, klomipraminy, paroksetyny i uoksetyny, przede wszystkim poprzez hamowanie ich metabolizmu wtrobowego. U pacjentw otrzy-

INTERAKCJE FARMAKOKINETYCZNE KWASU WALPROINOWEGO mujcych kwas walproinowy oraz amitriptylin lub nortriptylin moe doj do wzrostu stenia tych ostatnich lekw nawet o 50-60%. Dlatego te u osb otrzymujcych tak kombinacj lekow naley monitorowa potencjalne objawy toksycznoci (25). Kwas walproinowy zwiksza o okoo 20% stenie chlorpromazyny w osoczu. Dane dotyczce wpywu kwasu walproinowego na stenie klozapiny w osoczu s sprzeczne. Kwas walproinowy zmniejsza natomiast stenie metabolitu klozapiny norklozapiny. Interakcje te s prawdopodobnie mao istotne klinicznie, jednak opisywano nasilenie dziaa niepodanych u chorych otrzymujcych rwnolegle kwas walproinowy i klozapin (26). Benzodiazepiny Kwas walproinowy zwiksza stenie lorazepamu w surowicy o okoo 20%, przede wszystkim w wyniku hamowania wspomnianej wyej glukuronizacji (33). Diazepam jest wypierany przez kwas walproinowy z biaek osocza. Do wzrostu stenia diazepamu w surowicy przyczynia si take hamowanie jego metabolizmu. Ze wzgldu na umiarkowanie szeroki indeks terapeutyczny benzodiazepin interakcje te rzadko przekadaj si na efekty toksyczne (10). Leki hipotensyjne Kwas walproinowy hamujc metabolizm nimodypiny doprowadza do wzrostu stenia tego leku w osoczu o okoo 50%. W praktyce naley rozway moliwo nasilania przez kwas walproinowy dziaania nimodypiny, a by moe take innych pochodnych dihydropirydyny (40). W tabeli 1 zestawiono najwaniejsze interakcje kwasu walproinowego (i karbamazepiny) z lekami stosowanymi w medycynie wewntrznej. Leki przeciwzakrzepowe Kwas walproinowy powoduje przejciowy wzrost dziaania przeciwzakrzepowego warfaryny, przede wszystkim w wyniku wypierania tego leku z pocze z biakami osocza (36). Leki przeciwnowotworowe Kwas walproinowy hamuje metabolizm nitrozomocznika stosowanego cznie z cisplatyn, a take etopozydu. Doprowadza to do wzrostu stenia tych lekw w surowicy oraz nasilenia ich toksycznego oddziaywania na szpik kostny (4, 43). Moliwo wystpienia opisanej wyej interakcji powinna by przesank do kontrolowania stenia lekw w surowicy. Patsalos i Perucca (25) zalecaj

85 stosowanie u osb przyjmujcych leki przeciwnowotworowe LP nowszej generacji. Leki przeciwwirusowe Kwas walproinowy moe 2-3-krotnie zwiksza stenie zydowudyny w surowicy poprzez hamowanie jej sprzgania z kwasem glukuronowym. Pacjentw otrzymujcych zydowudyn i kwas walproinowy powinno si monitorowa pod ktem toksycznoci zydowudyny. Nie opisano znaczcych interakcji z innymi inhibitorami odwrotnej transkryptazy (didanozyna, lamiwudyna, zalcytabina) (18, 1994; tabela 1).

WPYW INNYCH LEKW NA WACIWOCI FARMAKOKINETYCZNE KWASU WALPROINOWEGO Leki przeciwdepresyjne i neuroleptyki Opisywano zwikszenie ste kwasu walproinowego w surowicy po podaniu sertraliny i uoksetyny (35, 3). Chocia dane te pochodz z opisw pojedynczych przypadkw, chorych otrzymujcych te leki naley monitorowa pod ktem toksycznoci kwasu walproinowego. Chlorpromazyna zwiksza stenie kwasu walproinowego w surowicy, co moe przekada si na potrzeb redukcji dawki walproinianu (36). Niesteroidowe leki przeciwzapalne Kwas acetylosalicylowy, naproksen i fenylbutazon wypieraj kwas walproinowy z pocze z biakami osocza (tabela 1). Kwas acetylosalicylowy moe rwnie konkurowa z kwasem walproinowym w reakcjach oksydacji mitochondrialnej. O ile interakcja z naproksenem i fenylbutazonem jest prawdopodobnie nieistotna klinicznie, o tyle chorych leczonych rwnolegle kwasem acetylosalicylowym, w dawce co najmniej 325 mg na dob, naley uwanie obserwowa ze wzgldu na moliwo toksycznoci kwasu walproinowego (12, 5, 34). Pomiar cakowitego stenia leku we krwi moe nie odzwierciedla wzrostu stenia wolnego (aktywnego farmakologicznie) kwasu walproinowego u chorych przyjmujcych kwas acetylosalicylowy. Antagonici receptora H2 i leki zobojtniajce Cymetydyna poprzez wpyw na metabolizm (prawdopodobnie na oksydacj mitochondrialn) zwiksza stenie kwasu walproinowego (27). Leki zmniejszajce pH soku odkowego nie wywieraj natomiast istotnego wpywu na biodostpno kwasu walproinowego (22).

86

PAWE ZATORSKI, HALINA SIENKIEWICZ-JAROSZ, AGNIESZKA KORKOSZ, PRZEMYSAW BIEKOWSKI

Tabela 1. Porwnanie istotnych klinicznie interakcji farmakokinetycznych kwasu walproinowego i karbamazepiny z lekami stosowanymi w medycynie wewntrznej (w nawiasach numery prac, cytowania u dou tabeli) Grupa lekw Inhibitory ACE Leki moczopdne Kwas walproinowy (VPA) Brak danych Zwikszenie stenia furosemidu w surowicy (1) Wzrost stenia nimodypiny Znaczenie kliniczne Moliwo nasilenia dziaania furosemidu Karbamazepina (KBZ) Brak danych Brak danych Znaczenie kliniczne

Antagonici kanaw wapniowych

Wzrost ryzyka Moliwe nasilenie dzia- Wzrost stenia dziaa toksyczania nimodypiny karbamazepiny w nych KBZ surowicy po podaniu diltiazemu lub werapamilu (2)

Leki przeciwzakrzepowe

Przejciowy wzrost stenia warfaryny

Bez znaczenia klinicznego

Znamienny wzrost stenia 10-hydroksywarfaryny (3)

Azotany Statyny

Brak danych, patrz (4) Przy cznym stosowaniu z simwastatyn wzrost ryzyka hepatotoksycznoci (5) Kwas acetylosalicylowy wypiera VPA z pocze z biakami VPA moe interferowa z wtrobowym metabolizmem insuliny podnoszc jej stenie (8)

Brak danych, patrz - (4) Pojedyncze doniesienie Spadek stenia simkazuistyczne wastatyny o 75% (6)

Jeli nie jest moliwe odstawienie KBZ, naley czsto monitorowa poziom warfaryny Naley unika rwnoczesnego stosowania lub zwikszy dawk simwastatyny Pojedyncze doniesienie kazuistyczne

Leki przeciwpytkowe

Wzrost ryzyka dziaa niepodanych VPA Prawdopodobny zwizek z przyrostem masy ciaa

Tiklopidyna zwiksza stenie KBZ (7) Brak danych

Insuliny

1. Takamura i wsp. (1998); 2. Bahls i wsp. (1991); Macphee i wsp. (1986); 3. Herman i wsp. (2006); 4. Kwas walproinowy i karbamazepina mog zwiksza stenie metabolitw endogennego NO w surowicy dzieci (Karabiber i wsp., 2004); 5. Cordato i wsp. (1997); 6. Ucar i wsp. (2004); 7. Brown i Cooper (1997); 8. Pylvanen i wsp. (2006)

Antybiotyki, leki przeciwgrulicze i leki przeciwnowotworowe Karbapenemy powoduj powany spadek stenia kwasu walproinowego w osoczu, dlatego te jednoczesne stosowanie tych lekw jest odradzane (9, 37). Wstpne dowody, pochodzce z bada przedklinicznych, wskazuj, i podoem tej interakcji jest hamowanie absorpcji kwasu walproinowego z przewodu pokarmowego (41). Izoniazyd moe powodowa zwikszenie stenia kwasu walproinowego poprzez hamowanie jego metabolizmu (15). Z kolei ryfampicyna, poprzez indukcj metabolizmu, zmniejsza stenie kwasu walproinowego (1). Obie interakcje mog mie pewne znaczenie kliniczne. Stosowanie izoniazydu wymaga rozwaenia zmniejszenia dawki kwasu walproinowego, podawanie ryfampicyny odwrotnie zwikszenia dawek walproinianu. Cisplatyna i me-

totreksat mog redukowa stenie kwasu walproinowego w osoczu (26, 43).

PODSUMOWANIE Dziesitki lat bada i dowiadcze klinicznych pozwalaj stwierdzi, e preparaty kwasu walproinowego charakteryzuje korzystny prol bezpieczestwa, w tym relatywnie niskie ryzyko interakcji z lekami stosowanymi w innych ni neurologia i psychiatria dziedzinach medycyny (27). Kwas walproinowy jest jednym z nielicznych klasycznych LP , ktry moe by rekomendowany jako lek pierwszego rzutu u osb w podeszym wieku. Inne korzystne cechy leku w tej populacji obejmuj: moliwo szybkiego zwikszania dawki w razie potrzeby (postpowanie niestandardowe i wymagajce duej ostronoci), moliwo poda-

INTERAKCJE FARMAKOKINETYCZNE KWASU WALPROINOWEGO wania leku drog doyln, brak wyranego dziaania kardiotoksycznego i sedatywnego w porwnaniu odpowiednio z karbamazepin i fenobarbitalem (32, 39, 29). Na zakoczenie wypada podkreli rzecz z pozoru oczywist: medycyna nie jest nauk cis. Przewidzenie wszystkich interakcji lekw, a zwaszcza interakcji farmakokinetycznych, nie jest i zapewne nigdy nie bdzie moliwe. Podawanie kwasu walproinowego z lekami stosowanymi z innych wskaza powinno by przesank do wsppracy lekarza neurologa (psychiatry) z lekarzami innych specjalnoci oraz do starannej obserwacji klinicznej pod ktem wystpowania dziaa niepodanych.

87
a case of valproate overdosage. Eur J Clin Pharmacol 1991; 40: 197-198. Karabiber H, Yakinci C, Durmaz Y, Temel I, Mehmet N. Serum nitrite and nitrate levels in epileptic children using valproic acid or carbamazepine. Brain Dev 1991; 26: 15-18. Lagace DC, OBrien WT, Gurvich N, Nachtigal MW, Klein PS. Valproic acid: how it works. Or not. Clin Neurosci Res 2004; 4: 215-225. Lertora JJ, Rege AB, Greenspan DL, Akula S, George WJ, Hyslop NE i wsp. Pharmacokinetic interaction between zidovudine and valproic acid in patients infected with human immunodeciency virus. Clin Pharmacol Ther 1994; 56: 272-278. Lscher W. Valproate: reappraisal of its pharmacodynamic properties and mechanism of action. Prog Neurobiol 1999; 58: 31-59. Lscher W. Effects of the antiepileptic drug valproate on metabolism and function of inhibitory and excitatory amino acids in the brain. Neurochem Res 1993; 18: 485-502. Macphee GJ, McInnes GT, Thompson GG, Brodie MJ. Verapamil potentiates carbamazepine neurotoxicity: a clinically important inhibitory interaction. Lancet 1986; 29: 700-703. May CA, Garnett WR, Small RE, Pellock JM. Effects of three antacids on the bioavailability of valproic acid. Clin Pharm 1982; 1: 244-247. McLean MJ, Macdonald RL. Sodium valproate, but not ethosuximide, produces use- and voltage-dependent limitation of high frequency repetitive ring of action potentials of mouse central neurons in cell culture. J Pharmacol Exp Ther 1986; 237 (3): 1001-1011. McNamara JO. Drugs effective in the therapy of the epilepsies. In: Hardman JG, Limbird LE (eds.). The Pharmacological Basis of Therapeutics. McGraw-Hill, New York, 2001. Patsalos PN, Perucca E. Clinically important drug interactions in epilepsy: interactions between antiepileptic drugs and other drugs. Lancet Neurol 2003; 2: 473-81. Perucca E. Pharmacological and therapeutic properties of valproate: a summary after 35 years of clinical experience. CNS Drugs 2002; 16: 695-714. Perucca E. Clinically relevant drug interaction with antiepileptic drugs. Br J Pharmacol 2005; 61: 246-255. Perucca E, Aldenkamp A, Tallis R, Krmer G. Role of valproate across the ages. Treatment of epilepsy in the elderly. Acta Neurol Scand Suppl. 2006; 184: 28-37. Pohlmann-Eden B. Issues when treating epilepsy in the elderly. Acta Neurol Scand 2005; 112: 40-46. Pylvanen V, Pakarinen A, Knip M, Isojarvi J. Characterization of insulin secretion in Valproate-treated patients with epilepsy. Epilepsia 2006; 47: 1460-1464. Ramsay RE, Rowan J, Pryor FM Special considerations in treating the elderly patient with epilepsy. Neurology 2004; 62: 24-29. Read CL, Stephen LJ, Stolarek IH, Paul A, Sills GJ, Brodie MJ. Cognitive effects of anticonvulsant monotherapy in elderly patients: a placebo-controlled study. Seizure 1998; 7: 159-162. Samara EE, Granneman RG, Witt GF, Cavanaugh JH. Effect of valproate on the pharmacokinetics and pharmacodynamics of lorazepam. J Clin Pharmacol 1997;37: 442-450. Sandson NB, Marcucci C, Bourke DL, Smith-Lamacchia R. An interaction between aspirin and valproate: the relevance of plasma protein displacement drug-drug interactions. Am J Psychiatry 2006; 163: 1891-1896. Sovner R, Davis JM. A potential drug interaction between uoxetine and valproic acid. J Clin Psychopharmacol 1991; 11: 389. Stephen LJ. Drug treatment of epilepsy in elderly people: focus on valproic acid. Drugs Aging 2003; 20: 141-152. Yamagata T, Momoi MY, Murai K, Ikematsu K, Suwa K, Sakamoto K i wsp. Panipenem-betamipron and decreases in se-

16.

17.

18.

19.

20.

21.

PIMIENNICTWO
1. Bachmann KA, Jauregui L. Use of single sample clearance estimates of cytochrome P450 substrates to characterize human hepatic CYP status in vivo. Xenobiotica 1993; 23: 307315. Bahls FH, Ozuna J, Ritchie DE. Interactions between calcium channel blockers and the anticonvulsants carbamazepine and phenytoin. Neurology 1991; 41: 740-742. Berigan TR, Harazin JA. A sertraline/valprioc acid drug interaction. Int J Psychiat Clin Pract 1999; 3: 287-288. Bourg V, Lebrun C, Chichmanian RM, Thomas P , Frenay M. Nitroso-urea-cisplatinum-based chemotherapy associated with valproate: increase of hematologic toxicity. Ann Oncol 2001; 12: 217-219. Brouwers JR, de Smet PA. Pharmacokinetic-pharmacodynamic drug interactions with nonsteroidal anti-inammatory drugs. Clin Pharmacokinet 1994; 27; 462-85. Brown RI, Cooper TG. Ticlopidine-carbamazepine interaction in a coronary stent patient. Can J Cardiol 1997; 13: 853-854. Cordato D, Sharpe D, Barnes P . Valproate toxicity in adult patient taking simvastatin. J Clin Neurosci 1997;4: 500-502. Davis R, Peters DH, McTavish D. Valproic acid: a reappraisal of its pharmacological properties and clinical efcacy in epilepsy. Drugs 1994; 47: 332-72. De Turck BJ, Diltoer MW, Cornelis PJ, Maes V, Spapen HD, Camu F i wsp. Lowering of plasma valproic acid concentrations during concomitant therapy with meropenem and amikacin. J Antimicrob Chemother 1998;42: 563-564. Dhillon S, Richens A. Valproic acid and diazepam interaction in vivo. Br J Clin Pharmacol 1982 ; 13: 553-560. Gean PW, Huang CC, Hung CR i wsp. Valproic acid suppresses the synaptic response mediated by the NMDA receptors in rat amygdalar slices. Brain Res Bull 1994; 33 (3): 333-336. Goulden KJ, Dooley JM, Cameld PR, Fraser AD. Clinical valproate toxicity induced by acetylsalicylic acid. Neurology 1987; 37: 1392-1394. Grunze H, Walden J. Kwas walproinowy w zaburzeniach afektywnych dwubiegunowych. Wydawnictwo Medyczne Urban & Partner, Wrocaw, 2002. Herman D, Locatelli I, Grabnar I, Peternel P , Stegnar M, Lainscak M i wsp. The inuence of co-treatment with carbamazepine, amiodarone and statins on warfarin metabolism and maintenance dose. Eur J Clin Pharmacol 2006; 62: 291296. Jonville AP , Gauchez AS, Autret E, Billard C, Barbier P , Nsabiyumva F i wsp. Interaction between isoniazid and valproate:

22.

23.

2.

24.

3. 4.

25.

26.

5.

27. 28.

6.

7. 8.

29. 30.

9.

31.

10. 11.

32.

12.

33.

13.

34.

14.

35.

36. 37.

15.

88

PAWE ZATORSKI, HALINA SIENKIEWICZ-JAROSZ, AGNIESZKA KORKOSZ, PRZEMYSAW BIEKOWSKI


modypine bioavailability in epileptic patients. Br J Pharmacol 1991; 32: 335-340. 41. Torii M, Takiguchi Y, Izumi M, Fukushima T, Yokota M. Carbapenem antibiotics inhibit valproic acid transport in Caco-2 cell monolayers. Int J Pharm 2002; 233: 253-256. 42. Ucar M, Neuvonen M, Luurila H, Dahlqvist R, Neuvonen PJ, Mjorndal T. Carbamazepine markedly reduces serum concentrations of simvastatin and simvastatin acid. Eur J Clin Pharmacol 2004; 59: 879-882. 43. Vecht CJ, Wagner GL, Wilms EB. Interactions between antiepileptic and chemotherapeutic drugs. Lancet Neurol 2003; 2: 404-409.

rum valproic acid concentration. Ther Drug Monit 1998; 20: 396-400. 38. Takamura N, Shinozawa S, Maruyama T, Suenaga A, Otagiri M. Effects of fatty acids on serum binding between furosemide and valproic acid. Biol Pharm Bull 1998; 21: 174176. 39. Takayanagi K, Hisauchi I, Watanabe J, Maekawa Y, Fujito T, Sakai Y i wsp. Carbamazepine- induced sinus node dysfunction and atrioventricular bolck in elderly women. Jpn Heart J 1998; 39: 469-479. 40. Tartara A, Galimberti CA, Manni R et al. Differential effects of valproic acid and enzyme-inducing anticonvulsants on ni-

Adres korespondencyjny: Przemysaw Biekowski Zakad Farmakologii i Fizjologii Ukadu Nerwowego Instytut Psychiatrii i Neurologii ul. Sobieskiego 9 02-957 Warszawa tel.: 22 45 82 676, e-mail: bienkow@ipin.edu.pl

FARMAKOTERAPIA W PSYCHIATRII I NEUROLOGII, 2007, 2, 8999 Praca pogldowa Review

MARCIN SIWEK1, DOMINIKA DUDEK1, ANDRZEJ ZIBA1, GABRIEL NOWAK2,3 Laboratoryjne markery depresji Laboratory markers of depression
Klinika Psychiatrii Dorosych Collegium Medicum UJ w Krakowie Zakad Cytobiologii i Histochemii Collegium Medicum UJ w Krakowie 3 Instytut Farmakologii PAN w Krakowie
1 2

STRESZCZENIE
Istotnym problemem dotyczcym bada na zaburzeniami afektywnymi jest fakt, e do tej pory nie znaleziono markerw biologicznych, ktre w codziennej praktyce klinicznej mogyby sygnalizowa o ryzyku rozwoju depresji czy zagroeniu nawrotem choroby, pozwoliyby na oszacowanie stopnia odpowiedzi na leczenie i informowayby o zjawisku lekoopornoci. Artyku stanowi przegld aktualnego stanu wiedzy o laboratoryjnych markerach depresji. Przedstawione zostay wyniki dotychczasowych bada, ktrych przedmiotem bya analiza zaburze biochemicznych (zmiany poziomu lipidw osoczowych, aminokwasw, mikroelementw) i immunologicznych towarzyszcych epizodowi depresyjnemu. Omwiono rwnie testy laboratoryjne oparte o mechanizmy hormonalne (test hamowania deksametazonem, test stymulacji tyreoliberyn, test stymulacji fenuramin, oznaczenia poziomu hormonw sterydowych w linie i pynie mzgowo-rdzeniowym) oraz moliwo wykorzystania markerw krwinkowych.

SUMMARY
One of the main problems in the therapy of depression is the lack of markers indicating: the acute state of depression, the drug resistance or helpful in foreseeing the therapeutic response. This article is a literature review of current knowledge concerning laboratory markers of depression. Authors discussed the results of clinical trials investigating the immunological and biochemical disturbances (changes in serum level of trace elements, aminoacids and lipids) concomitant with depression. Hormonal tests (e.g. dexamethasone suppression test, fenuramine challenge test, TRH stimulation test, assay of serum and CSF level of steroid hormons), platelet and leukocyte markers were also presented.

Sowa kluczowe: depresja , marker Key words: depression, marker

WPROWADZENIE Pod pojciem markerw laboratoryjnych depresji mona rozumie takie parametry wykrywane w badaniach krwi, moczu, liny (czy innych prbkach laboratoryjnych), ktre albo stanowi sta cech depresji jako choroby i w postaci niezmienionej wystpuj zarwno w ostrej fazie choroby, jak i w fazie remisji (marker cechy, z ang.- trait marker), albo maj charakter dynamiczny i ulegaj zmianie wraz ze zmian

nasilenia objaww i procesw patozjologicznych towarzyszcych ostremu epizodowi choroby (marker stanu, z ang. state marker). Dokadne poznawanie markerw cechy moe potencjalnie przyczyni si do moliwoci wykrywania podatnoci na depresj przed jej wystpieniem i wczesnego rozpoznawania choroby. Opracowywanie rzetelnych markerw stanu moe natomiast pozwoli na prognozowanie stopnia i szybkoci odpowiedzi terapeutycznej oraz szacowanie zagroenia nawrotem.

90

MARCIN SIWEK, DOMINIKA DUDEK, ANDRZEJ ZIBA, GABRIEL NOWAK Innym testem, ktry pomimo intensywnych bada nie mg znale zastosowania klinicznego, jest test stymulacji tyreoliberyn (TRH), polegajcy na pomiarze maksymalnego wzrostu stenia TSH we krwi po doylnym podaniu 500 ug TRH. Zjawiskiem typowym dla depresji ma by osabiony wzrost syntezy TSH po stymulacji TRH (22, 58-60, 102). Taki dodatni wynik testu TRH obserwuje si jednak zaledwie u 2530 % pacjentw z rozpoznaniem duej depresji i jest obecny rwnie w przebiegu innych zaburze psychicznych (epizod maniakalny, uzalenienie od alkoholu, zaburzenia osobowoci typu borderline, zesp lku napadowego) (60, 109, 144). Interesujcym, ale wysoce niepraktycznym sposobem na zwikszenie wartoci klinicznej testw DST i stymulacji tyreoliberyn jest ich rwnoczesne wykonanie, pozwalajce na prognozowanie odpowiedzi na leczenie z 50% czuoci i 100% swoistoci (46). Postulowana w latach osiemdziesitych, moliwo prognozowania braku odpowiedzi terapeutycznej lub nietrwaoci remisji na podstawie wyniku testu stymulacji tyreoliberyn, nie znalaza potwierdzenia w nowszych badaniach (3, 14, 125, 139). Osobnym zagadnieniem s badania dotyczce zmian poziomu hormonw sterydowych, w tym neurosterydw i sterydw neuroaktywnych w pynie mzgowo-rdzeniowym. Wykazano m.in.: skorelowany z nasileniem depresji (HDRS), okoo 60% spadek poziomu 3-alfa-hydroxy-5alfa-pregnan-20-onu (3alfa5alfa-ALLO neurosteroid modulujcy allosterycznie receptory GABA-A), ulegajcy normalizacji po skutecznej 8-10 tygodniowej terapii uwoksamin lub uoksetyn (140). Obecnie prowadzone s badania nad opracowaniem nowych, mniej kopotliwych w oznaczaniu, markerw depresji zwizanych z zaburzeniami hormonalnymi. Przykadem tego mog by oznaczenia kortyzolu i dehydroepiandrosteronu (DHEA) w prbkach liny. Jak wynika z pierwszych obserwacji, wspczynnik ste kortyzol/DHEA w linie pacjentw z penoobjawowym zespoem depresyjnym jest znaczco wyszy w porwnaniu do zdrowych ochotnikw i dodatnio skorelowany z dugoci trwania epizodu choroby, a obnienie bezwzgldne poziomu DHEA jest dodatnio skorelowane z nasileniem objaww (9, 145). Kolejnym testem opartym na mechanizmach hormonalnych, bdcym przedmiotem wieloletnich bada by test stymulacji fenuramin (fenuramine challenge test FCT). Jak wiadomo, podanie fenuraminy wie si ze zwikszonym wydzielaniem prolaktyny. U osb zdrowych nasilenie tego zjawiska zalenego od mechanizmw serotoniner-

adna z wykrywanych dotd w depresji nieprawidowoci czy odmiennoci w badaniach laboratoryjnych nie moe zosta uznana za uyteczny klinicznie marker. Cz z nich po wieloletniej werykacji zostaa odrzucona, pozostae wykazane zostay w pojedynczych badaniach i na tak werykacj dopiero oczekuj. Poniszy artyku stanowi przegld dotychczasowych bada dotyczcych poszukiwania laboratoryjnych markerw depresji, z wyczeniem bada genetycznych.

MARKERY HORMONALNE Najbardziej znanym i wielokrotnie badanym laboratoryjnym markerem stanu depresyjnego jest test hamowania deksametazonem (DST) (23, 37). Polega on na doustnym podaniu pacjentowi 1mg deksametazonu o godzinie 2300, po czym przez nastpn dob trzykrotnie (800, 1600, 2300) oznacza si stenie kortyzolu we krwi. Jeeli w ktrymkolwiek z pomiarw stenie kortyzolu wynosi 140nmol/l wynik testu uwaa si za pozytywny. Taki pozytywny wynik DST, wiadczcy o osabieniu ujemnego sprzenia zwrotnego w obrbie osi stresu, stwierdza si jednak zaledwie u 4050% chorych (nieco wyszy odsetek pozytywnych wynikw charakteryzuje subpopulacj pacjentw z depresj melancholiczn lub psychotyczn). Jego niskiej czuoci w zespoach depresyjnych towarzyszy rwnie niezadowalajca swoisto. Znaczce odsetki pozytywnych wynikw DST stwierdza si w anoreksji, schizofrenii, uzalenieniu od alkoholu, w stanach chronicznego stresu oraz pod wpywem niektrych lekw. Z tych wanie przyczyn test DST nie moe znale praktycznego zastosowania. Od wielu lat prowadzone s badania nad jego usprawnieniem, czego przykadem moe by, charakteryzujcy si znacznie wiksz czuoci, test deksametazon CRH. Polega on na wielokrotnym pomiarze stenia kortyzolu we krwi po doylnym podaniu 500 ug CRH osobie, ktra wczeniej otrzymaa doustnie 1 mg deksametazonu (54, 109, 144). DST oraz jego modykacje maj potencjaln warto prognostyczn (54, 109, 144). Wykrywana przez nie, uporczywa i utrzymujca si mimo pozytywnej odpowiedzi na leczenie hiperstymulacja HPA wskazuje na wysokie ryzyko zaostrzenia lub nawrotu objaww depresyjnych. Z drugiej strony sabiej wyraona wzmoona aktywno osi podwzgrze-przysadka-nadnercza oraz normalizacja aktywnoci w przebiegu terapii zapowiadaj wczesn i pen reakcj na leczenie oraz lepsz prognoz dugoterminow (40, 110, 114).

L ABORATORYJNE MARKERY DEPRESJI gicznych i blokowanego przez antagonistw receptorw 5-HT2a/2c- jest: 1) zalene od dawki fenuraminy, 2) ujemnie skorelowane z wiekiem, 3) wiksze u modych kobiet. W wikszoci bada obejmujcych pacjentw z rozpoznaniem duej depresji zaobserwowano osabienie odpowiedzi prolaktynowej po stymulacji fenuramin, majce odzwierciedla zaburzenia przekanictwa serotoninowego. W kilku badaniach zaobserwowano zaleno pomidzy nasileniem objaww depresyjnych a stopniem osabienia odpowiedzi prolaktynowej oraz jej normalizacj po zastosowaniu skutecznego leczenia przeciwdepresyjnego z uyciem lekw przeciwdepresyjnych lub elektrowstrzsw (72, 85, 89, 90). Ponadto Malone i wsp. (71) zaobserwowali i mniej osabiona odpowied na fenuramin moe zapowiada lepsz reakcj na farmakoterapi lub psychoterapi, natomiast skuteczno EW nie koreluje z wynikiem FCT. Dane te mogyby wskazywa na uyteczno FCT jako markera stanu depresji oraz markera odpowiedzi na leczenie. Zastosowanie FCT w praktyce wie si jednak z powanymi ograniczeniami. Przede wszystkim naley podkreli, i cz najnowszych bada dotyczcych pacjentw z rozpoznaniem depresji nie potwierdza przedstawionych powyej obserwacji. Ponadto wynik FCT moe zalee od poziomu kortyzolu oraz wedug niektrych autorw od wyjciowego poziomu PRL i zawartoci tryptofanu w diecie. Naley rwnie bra pod uwag potencjalne dziaanie kardiotoksyczne fenuraminy (85, 95, 102, 104).

91 receptora IL-6 (sIL-6R), rozpuszczalnego receptora interleukiny 2 (sIL-2R), receptora transferyny (TfR) (53, 66, 123, 133, 135, 136). Obserwowano rwnie spadek poziomu IL-2, IL-6 oraz Sil-6R w pynie mzgowo-rdzeniowym (56, 138). Wyniki bada sugeruj, e: 1) osoczowe poziomy: sIL-6R, sIL-2R, TfR (a take IL-1 i haptoglobiny w subpopulacji pacjentw z objawami melancholicznymi) nie ulegaj normalizacji w okresie remisji i mog stanowi stay marker depresji (53), 2) stenie osoczowe IL-6 moe ulega normalizacji po skutecznej terapii przeciwdepresyjnej (15, 134), 3) bardzo wysoki wzrost aktywnoci kwanej alfa-1-glikoproteiny we krwi wskazuje na due prawdopodobiestwo braku odpowiedzi na leczenie (86), 4) poziom DPP IV ujemnie koreluje z nasileniem depresji (64), 5) aktywno PMNE, INF i CRP ulegaj normalizacji w przebiegu skutecznej farmakoterapii i mog stanowi markery nasilenia depresji i/lub ustpowania stanu depresyjnego. Wszystkie te wyniki wymagaj dalszych potwierdze (16). Ciekaw, aczkolwiek raczej nie kwalikujc si do powszechnego klinicznego stosowania propozycj, wydaje si poczenie bada markerw immunologicznych i hormonalnych. Przykadem tego moe by badanie Kaestnera i wsp. (47), w ktrym u pacjentw z cechami melancholicznymi duej depresji wykazano, w porwnaniu do osb zdrowych, podwyszenie poziomu osoczowego kortyzolu oraz ACTH, nie notowane w podgrupie osb z depresj bez cech melancholicznych. Z drugiej strony u pacjentw nie wykazujcych cech melancholicznych zaobserwowano znaczce, w porwnaniu do osb zdrowych oraz pacjentw z cechami melancholii, podwyszenie poziomu IL-1beta oraz obnienie wspczynnika IL-1RA (antagonista receptora IL-1)/L-1beta. Zaburzone parametry w obydwu grupach ulegay normalizacji po zastosowaniu skutecznego leczenia, co sugerowaoby odrbno markerw depresji jako stanu dla depresji melancholicznej (markery aktywacji osi HPA) lub nie-melancholicznej (markery aktywacji immunologicznej).

MARKERY IMMUNOLOGICZNE Liczne badania dowiody, i depresja wie si w z wystpowaniem zaburze funkcji systemu odpornociowego, typowych dla procesw zapalnych i/lub autoimmunologicznych (53, 134-136). Do najczciej obserwowanych nale: 1) wzrost liczby aktywnoci makrofagw, 2) zwikszenie wspczynnika limfocytw CD4/CD8, 3) obnienie aktywnoci proliferacyjnej limfocytw na mitogeny, 4) spadek bezwzgldnej liczby limfocytw T i B, 5) obnienie aktywnoci cytotoksycznej komrek NK, 6) zwikszenie wydzielania elastazy polimorfonuklearnej (PMNE) i neopteryny, 7) wzrost poziomu osoczowego pozytywnych biaek ostrej fazy (haptoglobiny, alfa-1-antytrypsyny, ceruloplazminy, kwanej alfa-1-glikoproteiny, biaka c-reaktywnego, alfa-1-antyhymotrypsyny), 8) spadek poziomu peptydazy dipeptydylowej IV (DPP IV) oraz negatywnych biaek ostrej fazy (albuminy, transferyny) we krwi, 9) wzrost osoczowego poziomu interleukin 1 (IL-1) i 6 (IL-6), rozpuszczalnego

LIPIDY OSOCZOWE Badania eksperymentalne sugeruj, i aktywno neuroprzekanikowego ukadu serotoninergicznego jest zalena midzy innymi od zawartoci cholesterolu w bonach neuronalnych oraz caym orodkowym ukadzie nerwowym. W przypadku zmniejszonej zawartoci cholesterolu ma miejsce zwikszenie pynnoci bon komrkowych, pocigajce za sob spadek gstoci i aktywnoci receptorw 5-HT w szczelinie

92

MARCIN SIWEK, DOMINIKA DUDEK, ANDRZEJ ZIBA, GABRIEL NOWAK presyjnego i/lub odpowiedzi na leczenie. W przebiegu depresji stwierdzano m.in. zwikszon gsto lub nadwraliwo pytkowych receptorw 5-HT2A (18-20, 99); objawiajc si znaczcym wzrostem wewntrzkomrkowego poziomu wolnego wapnia po stymulacji serotonin (99). Biegon i wsp. (18-20) zaobserwowali, e wzmoona aktywno serotoninowych receptorw pytkowych ulega normalizacji w miar zmniejszania si nasilenia depresji po zastosowaniu skutecznego leczenia. Nie potwierdzaj tego jednoznacznie nowsze badania, wedug ktrych nadwraliwo receptorw 5-HT2a w niezmienionym stopniu utrzymuje si nadal w okresie remisji po zastosowaniu farmakoterapii, natomiast elektrowstrzsy prowadz do znaczcej redukcji reaktywnoci pytek na serotonin (55, 80). U pacjentw cierpicych na depresj wykrywano rwnie zwikszon gsto lub zdolno wizania ligandw pytkowych receptorw adrenergicznych 2, zalen od nasilenia depresji i ulegajc normalizacji w miar ustpowania objaww (24, 33, 38, 74, 137, 143). Brak spadku zagszczenia receptorw 2 oraz ich zmniejszona zdolno do czenia si z biakiem Gi wydaj si by potencjalnymi predyktorami braku odpowiedzi na leczenie (38). Kolejnym zjawiskiem, zachodzcym w przebiegu depresji, jest podwyszenie poziomu markerw aktywacji pytek. Przykadem tego jest wzmoona ekspresja: selektyny P, czynnika pytkowego 4, czy beta-tromboglobuliny. Ich aktywno ulega wyranemu obnieniu po zastosowaniu lekw z grupy SSRI (100, 126), nie zmienia si jednak po skutecznej terapii bupropionem lub nortryptylin (97, 100). Dalszych bada pod wzgldem uytecznoci w charakterze markerw wymagaj, obserwowane u pacjentw z rozpoznaniem depresji: zwikszona wraliwo pytkowych receptorw glutaminianowych, zmniejszona aktywno pytkowej cyklazy adenylowej oraz syntazy tlenku azotu i zwikszona zawarto wewntrzpytkowej serotoniny. Jak dotd zaobserwowano, i bardzo znaczne podwyszenie wewntrzpytkowej serotoniny wie si ze znacznym ryzykiem opnionej i/lub osabionej odpowiedzi terapeutycznej (17, 26, 43). W badaniach limfocytw pobranych od pacjentw w ostrej fazie depresji stwierdzono spadek zarwno iloci, jak i aktywnoci biaek G (Gs i Gi) oraz spadek aktywnoci beta-arrestyny-1 (biorcej udzia w zjawiskach desensytyzacji receptorw zwizanych z biakami G). Parametry te, pozostajce w dodatniej korelacji z nasileniem objaww chorobowych, stanowi potencjalne markery obecnoci i ustpowania stanu depresyjnego (11, 12). Kolejnym kandydatem do roli markera depresji wydaje si by mRNA lim-

postsynaptycznej; nasilaj si rwnie procesy presynaptycznego wychwytu zwrotnego (41, 42). Obserwacje przeprowadzone na zwierztach wykazay, i przy zastosowaniu diety ubogiej w tuszcz (cholesterol wie si z osabieniem odpowiedzi prolaktynowej po stymulacji fenuramin) pojawia si rwnie skonno do zachowa impulsywnych i samobjczych (83). W niektrych badaniach klinicznych, obejmujcych pacjentw kardiologicznych, u ktrych w ramach leczenia zastosowano diet redukujc stenie cholesterolu we krwi obserwowano zwikszenie miertelnoci z powodu samobjstw (82). Istniej doniesienia, wedug ktrych zmiany poziomu cholesterolu osoczowego (najczciej jego spadek) s charakterystycznym zjawiskiem w trakcie epizodu depresyjnego oraz mog stanowi marker zachowa samobjczych (91). Przykadowo, w badaniach Maesa i wsp. (62, 68) u pacjentw depresyjnych stwierdzono znaczco nisze, w porwnaniu do osb zdrowych i nie ulegajce normalizacji po skutecznym leczeniu, wartoci cholesterolu cakowitego (C), cholesterolu HDL i wspczynnika HDL/C. Poziomy HDL byy najnisze u pacjentw z histori zachowa samobjczych. W badaniu Rybakowskiego i wsp. (116) stenie cholesterolu cakowitego, LDL, trjglicerydw i lipidw cakowitych byo istotnie obnione zarwno u chorych z rozpoznaniem depresji, jak i schizofrenii czy manii, przejawiajcych zachowania samobjcze w okresie przed hospitalizacj psychiatryczn, w porwnaniu do chorych bez takich zachowa. Kim i Myint (51) na podstawie porwnania duej grupy pacjentw z rozpoznaniem depresji i aktualnymi zachowaniami samobjczymi z pacjentami depresyjnymi nie wykazujcymi takich zachowa ustalili, e poziom cholesterolu cakowitego poniej 180 mg/dl moe stanowi czuy (82%), a poziom poniej 150 mg/dl specyczny (72%) marker zagroenia samobjstwem w depresji. Z drugiej strony jednak dwa ostatnio przeprowadzone badania, obejmujce due grupy pacjentw i zdrowych ochotnikw, nie wykazay adnych zalenoci pomidzy poziomami lipidw osoczowych a nasileniem depresji, jej przebiegiem czy te obecnoci zachowa samobjczych (28, 45).

MARKERY KRWINKOWE Przypuszcza si, i niektre obserwowane w przebiegu depresji zaburzenia metabolizmu i aktywnoci krwinek mog odzwierciedla obecno procesw patologicznych w orodkowym ukadzie nerwowym (m.in. zaburzenia przekanictwa monoaminowego i glutaminianergicznego) i stanowi marker stanu de-

L ABORATORYJNE MARKERY DEPRESJI focytarnego receptora D4, ktrego poziom, w jedynym do tej pory przeprowadzonym badaniu, znaczco obniony u nieleczonych pacjentw z rozpoznaniem epizodu duej depresji, wzrasta do wartoci porwnywalnych z grup zdrowych ochotnikw po skutecznym leczeniu przeciwdepresyjnym (111).

93 zawarto N-CAM w CSF pacjentw z rozpoznaniem jednobiegunowej depresji nawracajcej oraz depresji w przebiegu choroby dwubiegunowej wycznie typu I.

AMINOKWASY Wiele danych, pomimo swojej niejednoznacznoci oraz czsto sprzecznego charakteru, wskazuje na to, i w przebiegu depresji zarwno w orodkowym ukadzie nerwowym, jak i we krwi dochodzi do zmian poziomw oraz wzajemnych proporcji aminokwasw, co ma odzwierciedla udzia zaburze przekanictwa aminokwasowego (ze szczeglnym uwzgldnieniem transmisji glutaminianergicznej) w patozjologii i terapii depresji. Jak do tej pory w trzech badaniach wykazano, i pacjenci cierpicy na depresj, w porwnaniu do zdrowych ochotnikw oraz osb z rozpoznaniem schizofrenii lub zaburze lkowych, maj znaczco wyszy poziom glutaminianu w surowicy (2, 49, 77). Dwa inne badania Maesa i wsp. (70) oraz Altamury i wsp. (1) nie potwierdziy takich obserwacji, co jednak ciekawe w badaniu Maesa i wsp. zanotowano znaczce podwyszenie osoczowego poziomu seryny, asparaginy, asparaginianu oraz glutaminy w grupie pacjentw lekoopornych. Kolejnym zjawiskiem wystpujcym w przebiegu depresji jest znaczco podwyszony, w porwnaniu do zdrowych ochotnikw, poziom glutaminy w pynie mzgowo-rdzeniowym (1, 17, 49, 56). W badaniu Maesa i wsp. (70) zmiany poziomu licznych aminokwasw, w tym: seryny, asparaginianu i asparaginy, wizay si z wystpieniem odpowiedzi terapeutycznej u pacjentw lekoopornych.

BDNF (BRAIN DERIVED NEUROTROPIC FACTOR), MARKERY NEURODEGENERACJI Koncepcja depresji jako wyniku zaburze mechanizmw neuroportekcji oraz dane wskazujce na wzrost syntezy BDNF w centralnym ukadzie nerwowym, nastpujcy u zwierzt dowiadczalnych po zastosowaniu lekw przeciwdepresyjnych, skoniy do bada zmian poziomu BDNF we krwi pacjentw cierpicych na depresj. Badania te wydaj si uzasadnione, rwnie ze wzgldu na fakt, i jak niedawno wykazano, BDNF dziki specjalnym systemom transportowym moe swobodnie penetrowa barier krew-mzg, a jego stenie osoczowe odpowiada jego poziomowi w CSF (25, 92). Trzy przeprowadzone do tej pory badania pokazay, e w trakcie epizodu depresyjnego ma miejsce znaczce, w porwnaniu do grup zdrowych ochotnikw, obnienie surowicowego lub osoczowego stenia BDNF (13, 48, 129). Poziom ten jest negatywnie skorelowany z nasileniem depresji mierzonym HDRS i ulega normalizacji pod wpywem skutecznego leczenia (13, 129). Ponadto Kim i wsp. (50) wykazali, i osoczowe stenie BDNF u pacjentw z obecnoci tendencji samobjczych jest znaczco nisze w porwnaniu do pacjentw depresyjnych nie wykazujcych zachowa samobjczych, aczkolwiek nie jest skorelowane z nasileniem takich zachowa mierzonym skalami: Risk-Rescue-Rating i Lethality Suicie Attempt Rating Scale. Koncepcja depresji jako wyniku procesw neurodegeneracyjnych staa si rwnie podstaw do badania markerw stresu oksydacyjnego, takich jak 8-hydroxy-2deoxyguanozyna (OHdG) czy te markerw zaburzonej neuroplastycznoci lub neurogenezy (np. molekua adhezyjna N-CAM zaangaowana w interakcje neuronw). Forlenza i Miller (30) wykazali, e pacjenci z rozpoznaniem duej depresji maj znaczco wyszy poziom OHdG we krwi w porwnaniu do osb zdrowych oraz pacjentw z ma depresj. Ponadto rozpoznanie depresji nawracajcej wizao si z wyszymi steniami OHdG w porwnaniu do osb z pierwszym epizodem choroby. Ptorak i wsp. (101) zaobserwowali podwyszon, w porwnaniu do zdrowych ochotnikw i nie ulegajc normalizacji po zastosowaniu leczenia przeciwdepresyjnego,

CYNK, MAGNEZ I MIED Cynk, magnez oraz mied s wanymi modulatorami przekanictwa glutaminianergicznego powizanego z etiopatogenez depresji. Wiadomo rwnie, e zjologiczne stenia miedzi i cynku odgrywaj istotn rol w aktywacji zalenych od tych pierwiastkw enzymw, zaangaowanych w przekanictwo katecholaminowe. Co rwnie istotne, poziom cynku w surowicy pozostaje w cisym zwizku z procesami zapalnymi, ktrych aktywacja ma miejsce w przebiegu depresji. Poza tym zarwno niedobory cynku czy magnezu, jak i zaburzenia spichrzania miedzi wi si z wystpowaniem licznych objaww psychopatologicznych, czsto skadajcych si na obraz depresji. Dane te uzasadniaj badania zmian obwodowych ste wyej wymienionych pierwiastkw w przebiegu epizodu depresyjnego (130, 131).

94

MARCIN SIWEK, DOMINIKA DUDEK, ANDRZEJ ZIBA, GABRIEL NOWAK n dobowego rytmu ste MHPG, 3) zmiany ste 5-HIAA, MHPG lub HVA po skutecznej terapii SSRI (uoksetyna, citalopram, uwoksamina, klomipramina) (5, 27, 75, 96). Badania zmian stenia MHPG w moczu stay si podstaw do wyrnienia na przeomie lat 70. i 80. trzech, odmiennych pod wzgldem zaburze metabolizmu noradrenaliny, podtypw depresji: 1) dwubiegunowej lub schizoafektywnej, 2) jednobiegunowej, 3) depresji zwizanej ze schizofreni (112, 118122). Poza tym wykazywano, e obnienie poziomu MHPG w moczu moe zapowiada sab odpowied na LPD dziaajce gwnie poprzez blokad wychwytu zwrotnego serotoniny oraz dobr odpowied na leki noradrenergiczne. Natomiast podwyszona zawarto MHPG wie si z ryzykiem sabej reakcji na leki przeciwdepresyjne dziaajce poprzez mechanizmy noradrenergiczne (34, 35, 93, 113, 120). W zwizku z koncepcjami depresji jako wyniku zaburze przekanictwa monoaminowego badano rwnie zmiany aktywnoci osoczowej enzymw zaangaowanych w metabolizm dopaminy, noradrenaliny i serotoniny. Zmiany te, podobnie jak zaburzenie aktywnoci monoaminowych receptorw krwinkowych, mog odzwierciedla obecno procesw patologicznych w OUN. Puyski i wsp. (107) wykazali u pacjentw z rozpoznaniem depresji endogennej obnienie aktywnoci beta-hydroxylazy dopaminowej (DBH, enzym przeksztacajcy dopamin w noradrenalin), najsilniej zaznaczone u mczyzn z rozpoznaniem dwubiegunowym i obcieniem rodzinnym chorobami afektywnymi. Aktywno DBH ulegaa normalizacji w okresie remisji. W innym badaniu zesp pod kierownictwem Puyskiego (108) zaobserwowa spadek wspczynnika MAO/DBH i podwyszenie aktywnoci DBH u pacjentw z depresj oporn na leczenie preparatami trjpiercieniowymi. W pozostaych badaniach dotyczcych DBH wykazywano zarwno podwyszenie aktywnoci enzymu (76), jak i brak rnic pomidzy pacjentami z rnymi podtypami depresji i w rnych jej fazach (okres ostrych objaww, remisja) a zdrowymi ochotnikami (31, 52, 115, 117). Interpretacj powyszych wynikw oraz ocen uytecznoci oznaczania aktywnoci BDH w charakterze markera depresji utrudnia dodatkowo fakt bardzo maej liczebnoci i znacznej niejednorodnoci grup. Badania dotyczce aktywnoci obwodowej enzymw metabolizujcych monoaminy monoaminooxydazy (MAO) i metylotlenotransferazy katecholowej (COMT) rwnie nie potwierdziy nadziei na znalezienie pewnego markera zaburze depresyjnych. W niektrych obserwacjach wykazywano

Do tej pory przeprowadzono kilka bada stenia miedzi w surowicy u osb cierpicych na depresj. Ich wyniki nie s jednoznaczne, chocia wedug wikszoci z nich pacjenci z rozpoznanym epizodem depresyjnym maj podwyszone stenie miedzi we krwi, ulegajce normalizacji po skutecznej farmakoterapii (67, 73, 84, 124). Badania osoczowego poziomu magnezu s bardzo niejednoznaczne. Wykazywano zarwno brak rnic, jak i obnione, a niekiedy podwyszone wartoci w porwnaniu do zdrowych ochotnikw (21, 32, 57, 141, 142). Spord wymienionych pierwiastkw badania ste cynku s najbardziej obiecujce i wydaj si mie najmocniejsze podstawy teoretyczne i eksperymentalne (130). Wikszo bada klinicznych wskazuje na obnienie stenia cynku w surowicy u pacjentw z rozpoznaniem epizodu depresji, w niektrych badaniach poziom ten ulega normalizacji po ustpieniu objaww depresyjnych, w innych badaniach, obejmujcych przede wszystkim pacjentw lekoopornych, pozostawa niski pomimo uzyskania odpowiedzi na leczenie (63, 65, 69, 73, 78, 84, 87, 88, 130).

MONAMINY ORAZ ICH METABOLIZM Wiele przeprowadzonych do tej pory laboratoryjnych bada klinicznych, zdaje si potwierdza istnienie zaburze neuroprzekanictwa monoaminowego w przebiegu depresji, jednak wyniki tych bada czsto s niejednoznaczne i niejasne, a w zwizku z tym ich uyteczno kliniczna wtpliwa. Badania pynu mzgowo-rdzeniowego (SCF) pacjentw z rozpoznaniem depresji, w porwnaniu do osb zdrowych, najczciej wykazyway spadek lub wzrost stenia kwasu 5-hydroksyindolooctowego (5-HIAA, gwny metabolit serotoniny) (6, 8, 93). Podwyszenie jego poziomu na og wskazywao na ryzyko sabej odpowiedzi terapeutycznej po zastosowaniu serotoninergicznych LPD, a obnienie poziomu zapowiadao ogln lekooporno bd niezadowalajc reakcj na LPD, dziaajce poprzez blokad wychwytu zwrotnego noradrenaliny (8, 93). Jak si wydaje obniona zawarto 5-HIAA lub serotoniny w SCF ma rwnie zwizek z wiksz skonnoci do zachowa samobjczych, agresywnych czy impulsywnych, rwnie nie zwizanych bezporednio z symptomatyk depresyjn (6-8, 44). W CSF w przebiegu depresji wykazywano ponadto: 1) obnienie poziomu noradrenaliny i 3-metoksy4 hydroksyl-fenyloglikolu (MHPG, gwny metabolit noradrenaliny) oraz kwasu homowanilinowego (HVA, gwny metabolit dopaminy) w wielu badaniach jednak nie potwierdzony (4, 98), 2) zmia-

L ABORATORYJNE MARKERY DEPRESJI midzy innymi spadek stenia MAO oraz wzrost aktywnoci COMT, dotyczcy przede wszystkim kobiet z histori zaburze afektywnych u krewnych pierwszego i drugiego stopnia i nie ulegajcy normalizacji w okresie remisji objawowej (29, 105, 106).

95
nal uid and platelet [3H]imipramine binding. Ciba Found Symp 1986; 123: 57-83. Assies J, Visser I, Nicolson NA, Eggelte TA, Wekking EM, Huyser J, Lieverse R, Schene AH. Elevated salivary dehydroepiandrosterone-sulfate but normal cortisol levels in medicated depressed patients: preliminary ndings. Psychiatry Res 2004; 128: 117-122. Auer DP , Putz B, Kraft E, Lipinski B, Schill J, Holsboer F. Reduced glutamate in the anterior cingulate cortex in depression: an in vivo proton magnetic resonance spectroscopy study. Biol Psychiatry 2000; 47: 305-313. Avissar S, Matuzany-Ruban A, Tzukert K, Schreiber G. Betaarrestin-1 levels: reduced in leukocytes of patients with depression and elevated by antidepressants in rat brain. Am J Psychiatry 2004; 161 (11): 2066-2072. Avissar S, Nechamkin Y, Roitman G, Schreiber G. Reduced G protein functions and immunoreactive levels in mononuclear leukocytes of patients with depression. Am J Psychiatry 1997; 154: 211-217. Aydemir O, Deveci A, Taneli F. The effect of chronic antidepressant treatment on serum brain-derived neurotrophic factor levels in depressed patients: a preliminary study. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry 2005; 29: 261-265. Banki CM, Arato M, Papp Z. Thyroid stimulation test in healthy subjects and psychiatric patients. Acta Psychiatr Scand 1984; 70 (4): 295-303. Basterzi AD, Aydemir C, Kisa C, Aksaray S, Tuzer V, Yazici K, Goka E. IL-6 levels decrease with SSRI treatment in patients with major depression. Hum Psychopharmacol 2005; 20 (7): 473-476. Bekaroglu M, Deger O, Karahan SC, Bilici M, Soylu C, Orem A. Effects of antidepressant treatments on polymorphonuclear elastase levels in patients with depression.. J Affect Disord 2000; 59: 175-182. Berk M, Plein H, Ferreira D. Platelet glutamate receptor supersensitivity in major depressive disorder. Clin Neuropharmacol 2001; 24: 129-132. Biegon A, Essar N, Israeli M, Elizur A, Bruch S, Bar-Nathan AA. Serotonin 5-HT2 receptor binding on blood platelets as a state dependent marker in major affective disorder. Psychopharmacology (Berl) 1990; 102 (1): 73-75. Biegon A, Grinspoon A, Blumenfeld B, Bleich A, Apter A, Mester R. Increased serotonin 5-HT2 receptor binding on blood platelets of suicidal men. Psychopharmacology (Berl) 1990; 100 (2): 165-167. Biegon A, Weizman A, Karp L, Ram A, Tiano S, Wolff M. Serotonin 5-HT2 receptor binding on blood platelets--a peripheral marker for depression? Life Sci 1987; 41 (22): 2485-2492. Bjorum N: Electrolytes in blood in endogenous depression. Acta Psychiatr Scand 1972; 48: 59-68. Butler PW, Besser GM. Pituitary-adrenal function in severe depressive illness. Lancet 1968; 1 (7554): 1234-1236. Carroll BJ, Martin FI, Davies B. Resistance to suppression by dexamethasone of plasma 11-O.H.C.S. levels in severe depressive illness. Br Med J 1968; 3 (5613): 285-287. Carstens ME, Engelbrecht AH, Russell VA, Aalbers C, Gagiano CA, Chalton DO, Taljaard JJ. Alpha 2-adrenoceptor levels on platelets of patients with major depressive disorders. Psychiatry Res 1986; 18 (4): 321-331. Chiaretti A, Piastra M, Polidori G, Di Rocco C, Caresta E, Antonelli A, Amendola T, Aloe L. Correlation between neurotrophic factor expression and outcome of children with severe traumatic brain injury. Intensive Care Med 2003; 29: 13291338. Chrapko W, Jurasz P , Radomski MW, Archer SL, Newman SC, Baker G, Lara N, Le Melledo JM. Alteration of decreased plasma NO metabolites and platelet NO synthase activity by paroxetine in depressed patients. Neuropsychopharmacology 2006; 31(6): 1286-1293.

9.

10.

PODSUMOWANIE Poszukiwanie markerw depresji ze wzgldu na niejednoznaczno dotychczasowych wynikw wydaje si by wci aktualnym i obiecujcym kierunkiem badawczym, o potencjalnie bardzo duym znaczeniu klinicznym. Powanym problemem, pojawiajcym si niemal zawsze w badaniach markerw depresji, jest niemono znalezienia optymalnej proporcji pomidzy swoistoci i czuoci opracowywanych testw laboratoryjnych. Zjawisko to podkrelajce w sposb dobitny heterogenno zjawisk patozjologicznych lecych u podoa depresji oraz zachodzcych w jej przebiegu wskazuje na konieczno dalszych pogbionych bada pozwalajcych na wyrnienie odmiennych pod wzgldem biochemicznym czy immunologicznym podtypw depresji, charakteryzujcych si swoistymi markerami nasilenia choroby oraz markerami odpowiedzi na leczenie. W tej sytuacji najbardziej uzasadnione wydaj si by jak na razie badania, w ktrych stosuje si poczenie kilku testw uwzgldniajcych rnego typu parametry laboratoryjne.
11.

12.

13.

14.

15.

16.

17.

18.

PIMIENNICTWO
1. Altamura C, Maes M, Dai J, Meltzer HY. Plasma concentrations of excitatory amino acids, serine, glycine, taurine and histidine in major depression. Eur Neuropsychopharmacol 1995; 5 (Suppl.): 71-75. Altamura CA, Mauri MC, Ferrara A, Moro AR, DAndrea G, Zamberlan F. Plasma and platelet excitatory amino acids in psychiatric disorders. Am J Psychiatry 1993; 150: 17311733. Amsterdam JD, Fava M, Maislin G, Rosenbaum J, Hornig-Rohan M. TRH stimulation test as a predictor of acute and longterm antidepressant response in major depression. J Affect Disord 1996; 38 (2-3): 165-172. Asberg M, Bertilsson L, Martensson B, Scalia-Tomba GP , Thoren P , Traskman-Bendz L. CSF monoamine metabolites in melancholia. Acta Psychiatr Scand 1984; 69 (3): 201-219. Asberg M, Ringberger VA, Sjoqvist F, Thoren P , Traskman L, Tuck JR. Monoamine metabolites in cerebrospinal uid and serotonin uptake inhibition during treatment with chlorimipramine. Clin Pharmacol Ther 1977 Feb; 21 (2): 201-207. Asberg M, Traksman L, Thoren P . 5HIAA in cerebrospinal uid: a biochemical suicide predictor? Arch Gen Psychiatry 1976; 33: 1193-1197. Asberg M, Traskman L. Studies of CSF 5-HIAA in depression and suicidal behaviour. Adv Exp Med Biol 1981; 133: 739-752. Asberg M, Wagner A. Biochemical effects of antidepressant treatment studies of monoamine metabolites in cerebrospi-

19.

20.

2.

21. 22. 23.

3.

4.

24.

5.

25.

6.

7. 8.

26.

96

MARCIN SIWEK, DOMINIKA DUDEK, ANDRZEJ ZIBA, GABRIEL NOWAK


test and combined dexamethasone/corticotropine-releasing hormone test for severity evaluation and outcome prediction in patients with major depressive disorder. J Psychiatr Res 2005; 39: 467-473. Kaestner F, Hettich M, Peters M, Sibrowski W, Hetzel G, Ponath G, Arolt V, Cassens U, Rothermundt M. Different activation patterns of proinammatory cytokines in melancholic and non-melancholic major depression are associated with HPA axis activity. J Affect Disord 2005; 87 (2-3): 305-311. Karege F, Bondol G, Gervasoni N, Schwald M, Aubry JM, Bertschy G. Low brain-derived neurotrophic factor (BDNF) levels in serum of depressed patients probably results from lowered platelet BDNF release unrelated to platelet reactivity. Biol Psychiatry 2005; 57 (9): 1068-1072. Kim JS, Schmid-Burgk W, Claus D, Kornhuber HH. Increased serum glutamate in depressed patients. Archiv fr Psychiatrie und Nervenkrankheiten 1982; 232: 299-304. Kim YK, Lee HP , Won SD, Park EY, Lee HY, Lee BH, Lee SW, Yoon D, Han C, Kim DJ, Choi SH. Low plasma BDNF is associated with suicidal behavior in major depression. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry 2007; 31(1): 78-85. Kim YK, Myint AM. Clinical application of low serum cholesterol as an indicator for suicide risk in major depression. J Affect Disord 2004; 81: 161-166. Kjellman BF, Beck-Friis J, Ljunggren JG, Ross SB, Unden F, Wetterberg L. Serum dopamine-beta-hydroxylase activity in patients with major depressive disorders. Acta Psychiatr Scand 1986; 73 (3): 266-270. Kubera M. Immunologiczne aspekty zaburze homeostazy cynku w depresji. W: Cynk w zjologii oraz patozjologii i terapii depresji. Nowak G (red.). Instytut Farmakologii PAN, Krakw, 2001; 65-89. Landowski J. Badania laboratoryjne w psychiatrii. W: Psychiatria. Tom I. Podstawy psychiatrii. Bilikiewicz A, Puyski S, Rybakowski J (red.), Wydawnictwo Medyczne Urban & Partner, Wrocaw, 2002; 591-602. Lestra C, dAmato T, Ghaemmaghami C, Perret-Liaudet A, Broyer M, Renaud B, Dalery J, Chamba G. Biological parameters in major depression: effects of paroxetine, viloxazine, moclobemide, and electroconvulsive therapy. Relation to early clinical outcome. Biol Psychiatry 1998; 44: 274-280. Levine J, Panchalingam K, Rapoport A, Gershon S, McClure RJ, Pettegrew JW. Increased cerebrospinal uid glutamine levels in depressed patients. Biol Psychiatry 2000; 47: 586-593. Linder J, Brismar K, Beck-Friis J, Saaf J, Wetterberg L. Calcium and magnesium concentrations in affective disorder: difference between plasma and serum in relation to symptoms. Acta Psychiatr Scand 1989; 80: 527-537. Loosen PT, Prange AJ Jr, Wilson IC, Lara PP , Pettus C. Thyroid stimulating hormone response after thyrotropin releasing hormone in depressed, schizophrenic and normal women. Psychoneuroendocrinology 1977; 2 (2): 137-148. Loosen PT, Prange AJ Jr, Wilson IC, Lara PP . Pituitary responses to thyrotropin releasing hormone in depressed patients: a review. Pharmacol Biochem Behav 1976; 5 (Suppl. 1): 95-101. Loosen PT. The TRH-induced TSH response in psychiatric patients: a possible neuroendocrine marker. Psychoneuroendocrinology 1985; 10: 237-260. Levine J, Barak Y, Chengappa KR, Rapoport A, Antelman SM, Barak V. Low CSF soluble interleukin 2 receptor levels in acute depression. Short communication. J Neural Transm 1999; 106 (9-10): 1011-1015. Maes M, Christophe A, Delanghe J, Altamura C, Neels H, Meltzer HY. Lowered omega3 polyunsaturated fatty acids in serum phospholipids and cholesterol esters of depressed patients. Psychiatry Res 1999; 85: 275-291. Maes M, DHaese PC, Scharpe S, DHondt P , Cosyns P , De Broe ME. Hipozincemia in depression. J Affect Disord 1994; 31: 135-140.

27. De Bellis MD, Geracioti TD Jr, Altemus M, Kling MA. Cerebrospinal uid monoamine metabolites in uoxetine-treated patients with major depression and in healthy volunteers. Biol Psychiatry 1993; 33 (8-9): 636-641. 28. Deisenhammer EA, Kramer-Reinstadler K, Liensberger D, Kemmler G, Hinterhuber H, Fleischhacker WW. No evidence for an association between serum cholesterol and the course of depression and suicidality. Psychiatry Res 2004; 121: 253261. 29. Fahndrich E, Coper H, Christ W, Helmchen H, Muller-Oerlinghausen B, Pietzcker A. Erythrocyte COMT-activity in patients with affective disorders. Acta Psychiatr Scand 1980; 61 (5): 427-437. 30. Forlenza MJ, Miller GE. Increased serum levels of 8-hydroxy-2-deoxyguanosine in clinical depression. Psychosom Med 2006; 68 (1): 1-7. 31. Friedman MJ, Stolk JM, Harris PQ, Cooper TB. Serum dopamine-beta-hydroxylase activity in depression and anxiety. Biol Psychiatry 1984; 19 (4): 557-570. 32. Frizel D, Coppen A, Mark V. Plasma magnesium and calcium in depression. Br J Psychiatry 1969; 115: 13751377. 33. Garcia-Sevilla JA, Zis AP , Hollingsworth PJ, Greden JF,Smith CB. Platelet alpha 2-adrenergic receptors in major depressive disorder. Binding of tritiated clonidine before and after tricyclic antidepressant drug treatment. Arch Gen Psychiatry 1981; 38 (12):1327-1333. 34. Garvey M, DeRubeis RJ, Hollon SD, Evans MD, Tuason VB. Does 24-h urinary MHPG predict treatment response to antidepressants? II. Association between imipramine response and low MHPG. J Affect Disord 1990; 20 (3): 181-184. 35. Garvey M, Hollon SD, DeRubeis RJ, Evans MD, Tuason VB. Does 24-h urinary MHPG predict treatment response to antidepressants? I. A review. J Affect Disord 1990; 20 (3): 173179. 36. Geracioti TD Jr, Loosen PT, Ekhator NN, Schmidt D, Chambliss B, Baker DG, Kasckow JW, Richtand NM, Keck PE Jr, Ebert MH. Uncoupling of serotonergic and noradrenergic systems in depression: preliminary evidence from continuous cerebrospinal uid sampling. Depress Anxiety 1997; 6 (3): 89-94. 37. Gibbons JL. Corticosteroid metabolism in depressive illness. Psychiatr Neurol Neurochir 1969; 72 (2): 195-199. 38. Gurguis GN, Vo SP , Grifth JM, Rush AJ. Platelet alpha2Aadrenoceptor function in major depression: Gi coupling, effects of imipramine and relationship to treatment outcome. Psychiatry Res 1999; 89 (2): 73-95. 39. Hansen CR, Malecha M, Mackenzie TB, Kroll J. Copper and zinc deciencies in association with depression and neurological ndings. Biol Psychiatry 1983; 18: 395-401. 40. Hatzinger M, Hemmeter UM, Baumann K, Brand S, Holsboer-Trachsler E. The combined DEX-CRH test in treatment course and long-term outcome of major depression. J Psychiatr Res 2002; 36: 287-297. 41. Hawton K, Cowen P , Owens D. Low serum cholesterol and suicide. Br J Psychiatry 1993; 162: 818-825. 42. Heron D, Sminitzky M, Hershkowitz M. Lipid uidity markedly modulates the binding of serotonin to mouse brain membranes. Proc Natl Acad Sci 1980; 77: 7463-7467. 43. Hines LM, Tabakoff B. Platelet Adenylyl Cyclase Activity. A Biological Marker for Major Depression and Recent Drug Use. Biol Psychiatry 2005; 58 (12): 955-962. 44. Hou C, Jia F, Liu Y, Li L. CSF serotonin, 5-hydroxyindolacetic acid and neuropeptide Y levels in severe major depressive disorder. Brain Res 2006; 1095 (1): 154-158. 45. Huang TL. Serum lipid proles in major depression with clinical subtypes, suicide attempts and episodes. J Affect Disord 2005; 86: 75-79. 46. Isogawa K, Nagayama H, Tsutsumi T, Kiyota A, Akiyoshi J, Hieda K. Simultaneous use of thyrotropin-releasing hormone

47.

48.

49.

50.

51.

52.

53.

54.

55.

56.

57.

58.

59.

60.

61.

62.

63.

L ABORATORYJNE MARKERY DEPRESJI


64. Maes M, De Meester I, Vanhoof G, Scharpe S, Bosmans E, Vandervorst C, Verkerk R, Minner B, Suy E, Raus J. Decreased serum dipeptidyl peptidase IV activity in major depression. Biol Psychiatry 1991; 30: 577-586. 65. Maes M, De Vos N, Demeds P , Wauters A, Neels H. Lower serum zinc in major depression in relation to changes in serum acute phase proteins. J Affect Disord 1999; 56: 189-194. 66. Maes M, Meltzer HY, Bosmans E, Bergmans R, Vandoolaeghe E, Ranjan R, Desnyder R. Increased plasma concentrations of interleukin-6, soluble interleukin-6, soluble interleukin-2 and transferrin receptor in major depression. J Affect Disord 1995; 34: 301-309. 67. Maes M, Scharpe S, van Grootel L, Uyttenbroeck W, Cooreman W, Cosyns P , Suy E. Higher a l-antitripsin, haptoglobin, coeruloplasmin, and lower retinol binding protein plasma levels during depression: Further evidence for existence of an inammatory response during that illness. J Affect Disord 1992; 24: 183192. 68. Maes M, Smith R, Christophe A, Vandoolaeghe E, Van Gastel A, Neels H, Demedts P , Wauters A, Meltzer HY. Lower serum high-density lipoprotein cholesterol (HDL-C) in major depression and in depressed men with serious suicidal attempts: relationship with immune-inammatory markers. Acta Psychiatr Scand 1997; 95: 212-221. 69. Maes M, Vandoolaeghe E, Neels H, Demedts P , Wauters A, Meltzer H.Y, Altamura C. Lower serum zinc in major depression is a sensitive marker of treatment resistance and of the immune/inammatory response in that illness. Biol Psychiatry 1997; 42: 269274. 70. Maes M, Verkerk R, Vandoolaeghe E, Lin A, Scharpe S. Serum levels of excitatory amino acids, serine, glycine, histidine, threonine, taurine, alanine and arginine in treatment-resistant depression: modulation by treatment with antidepressants and prediction of clinical responsivity. Acta Psychiatr Scand 1998; 97: 302-308. 71. Malone KM, Thase ME, Mieczkowski T, Myers JE, Stull SD, Cooper TB, Mann JJ. Fenuramine challenge test as a predictor of outcome in major depression. Psychopharmacol Bull 1993; 29 (2): 155-161. 72. Mann JJ, McBride PA, Malone KM, DeMeo M, Keilp J. Blunted serotonergic responsivity in depressed patients. Neuropsychopharmacology 1995; 13 (1): 53-64. 73. Manser WW, Khan MA, Hazan KZ. Trace elements studies on Karachi population. Part IV: Blood copper, zinc, magnesium and lead levels in psychiatric patients with depression, mental retardation and seizure disorders. J Pak Med Assoc 1989; 39: 269274. 74. Marazziti D, Baroni S, Masala I, Di Nasso E, Giannaccini G, Betti L, Lucacchini A, Cassano GB. Correlation between platelet alpha(2)-adrenoreceptors and symptom severity in major depression. Neuropsychobiology 2001; 44 (3): 122-125. 75. Martensson B, Wagner A, Beck O, Brodin K, Montero D, Asberg M. Effects of clomipramine treatment on cerebrospinal uid monoamine metabolites and platelet 3H-imipramine binding and serotonin uptake and concentration in major depressive disorder. Acta Psychiatr Scand 1991; 83 (2): 125133. 76. Matuzas W, Meltzer HY, Uhlenhuth EH, Glass RM, Tong C. Plasma dopamine-beta-hydroxylase in depressed patients. Biol Psychiatry 1982; 17 (12): 1415-1424. 77. Mauri MC, Ferrara A, Boscati L, Bravin S, Zamberlan F, Alecci M, Invernizzi G. Plasma and platelet amino acid concentrations in patients affected by major depression and under uvoxamine treatment. Neuropsychobiology 1998; 37 (3): 124-129. 78. McLoughlin IJ, Hodge JS. Zinc in depressive disorder. Acta Psychiatr Scand 1990; 82: 451-453. 79. Michael N, Erfurth A, Ohrmann P , Arolt V, Heindel W, Peiderer B. Metabolic changes within the left dorsolateral pre-

97
frontal cortex occurring with electroconvulsive therapy in patients with treatment resistant unipolar depression. Psychol Med 2003; 33: 1277-1284. Muck-Seler D, Pivac N, Sagud M, Jakovljevic M, MihaljevicPeles A. The effects of paroxetine and tianeptine on peripheral biochemical markers in major depression. Progress in Neuro-Psychopharmacology and Biol Psychiatry 2002; 26: 1235-1243. Mulder RT, Porter RJ, Joyce PR. The prolactin response to fenuramine in depression: effects of melancholia and baseline cortisol. J Psychopharmacol 2003; 17 (1): 97-102. Muldoon MF, Manuck SB, Matthews K. Lowering cholesterol concentrations and mortality: a quantitative review of primary prevention trails. BMJ 1990; 301: 309-314. MuldoonMF, Kaplan JR, Manuck S, Mann J. Effects of a lowfat diet on brain serotoninergic responsivity in cynomolgus monkeys. Biol Psychiatry 1992; 31: 739-742. Narang RL, Gupta KR., Narang AP , Singh R. Levels of cooper and zinc in depression. Indian J Physiol Pharmacol 1991; 35: 272-274. Newman ME, Shapira B, Lerer B. Evaluation of central serotonergic function in affective and related disorders by the fenuramine challenge test: a critical review. Int J Neuropsychopharmacol 1998; 1(1): 49-69. Nieto E, Vieta E, Alvarez L, Torra M, Colom F, Gasto C. Alpha-1-acid glycoprotein in major depressive disorder. Relationships to severity, response to treatment and imipramine plasma levels. J Affect Disord 2000; 59: 159-164. Nowak G, Schlegel-Zawadzka M. Alterations in serum and brain trace element levels after antidepressant treatment. Part I. Zinc. Biol Trace Elem Res 1999; 67: 85-92. Nowak G, Ziba A, Dudek D, Kroniak M, Szymaczek M, Schlegel-Zawadzka M. Serum trace elements in animal models and human depression. Part I. Zinc. Hum Psychopharmacol 1999; 14: 83-86. OKeane V, Dinan TG. Prolactin and cortisol responses to d-fenuramine in major depression: evidence for diminished responsivity of central serotonergic function. Am J Psychiatry 1991; 148 (8): 1009-1015. OKeane V, McLoughlin D, Dinan TG. D-fenuramine-induced prolactin and cortisol release in major depression: response to treatment. J Affect Disord 1992; 26 (3): 143-150. Oxenkrug GF, Branconnier RJ, Harto-Truax N, Cole JO. Is serum cholesterol a biological marker for major depressive disorder? Am J Psychiatry 1983; 140 (7): 920-921. Pan W, Banks WA, Fasold MB, Bluth J, Kastin AJ. Transport of brain-derived neurotrophic factor across the blood-brain barrier. Neuropharmacology 1998; 37: 15531561. Petit M, Dollfus S. [Biochemical factors of resistance to antidepressants]. Encephale 1986: 207-15 (abstrakt). Peiderer B, Michael N, Erfurth A, Ohrmann P , Hohmann U, Wolgast M, Fiebich M, Arolt V, Heindel W. Effective electroconvulsive therapy reverses glutamate/glutamine decit in the left anterior cingulum of unipolar depressed patients. Psychiatry Res 2003; 122: 185-192. Pike JL, Irwin MR. Dissociation of inammatory markers and natural killer cell activity in major depressive disorder. Brain Behav Immun 2006; 20 (2): 169-174. Piletz JE, DeMet E, Gwirtsman HE, Halaris A. Disruption of circadian MHPG rhythmicity in major depression. Biol Psychiatry 1994; 35 (11): 830-842. Piletz JE, Zhu H, Madakasira S, Pazzaglia P , Lindsay DeVane C, Goldman N, Halaris A. Elevated P-selectin on platelets in depression: response to bupropion. Psychiatry Res 2000; 34: 397-404. Placidi GP , Oquendo MA, Malone KM, Huang YY, Ellis SP , Mann JJ. Aggressivity, suicide attempts, and depression: relationship to cerebrospinal uid monoamine metabolite levels. Biol Psychiatry 2001; 50 (10): 783-791.

80.

81.

82.

83.

84.

85.

86.

87.

88.

89.

90.

91.

92.

93. 94.

95.

96.

97.

98.

98

MARCIN SIWEK, DOMINIKA DUDEK, ANDRZEJ ZIBA, GABRIEL NOWAK


116. Rybakowski J, Ainiyet J, Szajnerman Z, Zakrzewska M. Badania zalenoci midzy steniem cholesterolu i lipidw a zachowaniami samobjczymi u chorych na schizofreni i choroby afektywne. Psychiatr Pol 1996; 30 (5): 699-712. 117. Sapru MK, Rao BS, Channabasavanna SM. Serum dopamine-beta-hydroxylase activity in clinical subtypes of depression. Acta Psychiatr Scand 1989; 80 (5): 474-478. 118. Schatzberg AF, Orsulak PJ, Rosenbaum AH, Kruger ER, Schildkraut JJ, Cole JO. Catecholamine measures for diagnosis and treatment of patients with depressive disorders. J Clin Psychiatry1980; 41: 35-39. 119. Schatzberg AF, Orsulak PJ, Rosenbaum AH, Maruta T, Kruger ER, Cole JO, Schildkraut JJ. Toward a biochemical classication of depressive disorders, V: Heterogeneity of unipolar depressions. Am J Psychiatry 1982; 139 (4): 471-475. 120. Schatzberg AF , Rosenbaum AH, Orsulak PJ, Rohde WA, Maruta T, Kruger ER, Cole JO, Schildkraut JJ. Toward a biochemical classication of depressive disorders. III: Pretreatment urinary MHPG levels as predictors of response to treatment with maprotiline. Psychopharmacology (Berl) 1981; 75 (1): 34-38. 121. Schildkraut JJ, Orsulak PJ, Schatzberg AF, Gudeman JE, Cole JO, Rohde WA, LaBrie RA. Toward a biochemical classication of depressive disorders. I. Differences in urinary excretion of MHPG and other catecholamine metabolites in clinically dened subtypes of depressions. Arch Gen Psychiatry 1978; 35 (12): 1427-1433. 122. Schildkraut JJ. The biochemical discrimination of subtypes of depressive disorders: an outline of our studies on norepinephrine metabolism and psychoactive drugs in the endogenous depressions since 1967. Pharmacopsychiatry 1982; 15 (4): 121-127. 123. Schlegel-Zawadzka M, Ziba A, Dudek D, Szymaczek M, Kroniak M, Nowak G. Efect of depression and of antidepressant therapy on serum zinc levels.W: Roussel A M, Anderson R A, Favrier A E (red.). Trace Elements in Man and Animals 10. Kluwer Academic/Plenum Publishers, New York, 2000; 607-610. 124. Schlegel-Zawadzka M, Ziba A, Dudek D, Kroniak M, Szymaczek M, Nowak G. Serum trace elements in animal models and human depression. Part II. Copper. Hum Psychopharmacol Clin Exp 1999, 14: 447-451. 125. Schule C, Baghai TC, Alajbegovic L, Schwarz M, Zwanzger P , Eser D, Schaaf L, Moller HJ, Rupprecht R. The inuence of 4-week treatment with sertraline on the combined T3/TRH test in depressed patients. Eur Arch Psychiatry Clin Neurosci 2005; 255 (5): 334-340. 126. Serebruany VL, Suckow RF, Cooper TB, OConnor CM, Malinin AI, Krishnan KR, van Zyl LT, Lekht V, Glassman AH. Sertraline Antidepressant Heart Attack Randomized Trial. Relationship between release of platelet/endothelial biomarkers and plasma levels of sertraline and N-desmethylsertraline in acute coronary syndrome patients receiving SSRI treatment for depression. Am J Psychiatry 2005; 162 (6): 1165-1170. 127. Sharma RP , Javaid JI, Faull K, Davis JM, Janicak PG. CSF and plasma MHPG, and CSF MHPG index: pretreatment levels in diagnostic groups and response to somatic treatments. Psychiatry Res 1994; 51 (1): 51-60. 128. Sheline Y, Bardgett ME, Csernansky JG. Correlated reductions in cerebrospinal uid 5-HIAA and MHPG concentrations after treatment with selective serotonin reuptake inhibitors. J Clin Psychopharmacol 1997; 17 (1): 11-14. 129. Shimizu E, Hashimoto K, Okamura N, Koike K, Komatsu N, Kumakiri C, Nakazato M, Watanabe H, Shinoda N, Okada S, Iyo M. Alterations of serum levels of brain-derived neurotrophic factor (BDNF) in depressed patients with or without antidepressants. Biol Psychiatry 2003; 54: 70-75. 130. Siwek M, Wrbel A, Dudek D, Nowak G, Ziba A. Udzia cynku w patogenezie i terapii zaburze afektywnych. Psychiatr Pol 2005; 34 (5): 899-909.

99. Plein H, Berk M. Changes in the platelet intracellular calcium response to serotonin in patients with major depression treated with electroconvulsive therapy: state or trait marker status. Int Clin Psychopharmacol 2000; 15: 93-98. 100. Pollock BG, Laghrissi-Thode F, Wagner WR. Evaluation of platelet activation in depressed patients with ischemic heart disease after paroxetine or nortriptyline treatment. J Clin Psychopharmacol 2000; 20 (2): 137-140. 101. Ptorak M, Frye MA, Wright R, Hemperly JJ, George MS, Pazzaglia PJ, Jerrels SA, Post RM, Freed WJ. Increased neural cell adhesion molecule in the CSF of patients with mood disorder. J Neurochem 1996; 66 (4): 1532-1538. 102. Porter RJ, Mulder RT, Joyce PR. Baseline prolactin and Ltryptophan availability predict response to antidepressant treatment in major depression. Psychopharmacology (Berl) 2003; 165 (3): 216-221. 103. Prange AJ Jr, Lara PP , Wilson IC, Alltop LB, Breese GR. Effects of thyrotropin-releasing hormone in depression. Lancet 1972; 11, 2 (7785): 999-1002. 104. Prochazka H, Sjogren M, Agren H. Oral d-fenuramine test in treatment-refractory depression. Plasma prolactin response compared in patients with and without suicide attempts and in a healthy reference group. J Affect Disord 2000; 57(1-3): 201-208. 105. Puyski S, Bidziski A, Mrozek S, Zauska M. Studies on biogenic amine metabolizing enzymes (DBH, COMT, MAO) and pathogenesis of affective illness. II. Erythrocyte catecholO-methyltransferase activity in endogenous depression. Acta Psychiatr Scand 1983; 67 (2): 96-100. 106. Puyski S, Hauptmann M, Zauska M. Studies on biogenic amine metabolizing enzymes (DBH, COMT, MAO) and pathogenesis of affective illness. III. Platelet monoamine oxidase activity in endogenous depression. Acta Psychiatr Scand 1983; 67 (2): 101-108. 107. Puyski S, Rode A, Zauska M. Studies on biogenic amine metabolizing enzymes (DBH, COMT, MAO) and pathogenesis of affective illness. I. Plasma dopamine-beta-hydroxylase activity in endogenous depression. Acta Psychiatr Scand 1983; 67 (2): 89-95. 108. Puyski S, Hauptmann M, Rode A, Kalinowski A, Bidziska E, Bersewicz M, Bidziski A. Wskanik MAO/DBH we krwi, a wyniki leczenia depresji typu endogennego. Psychiatr Pol 1990; 24 (3): 202-208. 109. Puyski S, Rybakowski J. Neurobiologia zaburze psychicznych. W: Psychiatria. Tom I. Podstawy psychiatrii. Bilikiewicz A, Puyski S, Rybakowski J (red.), Wydawnictwo Medyczne Urban & Partner, Wrocaw, 2002; 151-178. 110. Ribeiro SC, Tandon R, Grunhaus L, Greden JF: The DST as a predictor of outcome in depression: a meta-analysis. Am J Psychiatry 1993; 150: 16181629. 111. Rocc P , De Leo C, Eva C, Marchiaro L, Milani AM, Musso R, Ravizza L, Zanalda E, Bogetto F. Decrease of the D4 dopamine receptor messenger RNA expression in lymphocytes from patients with major depression. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry 2002; 26: 1155-1160. 112. Rosenbaum AH, Maruta T, Schatzberg AF , Orsulak PJ, Jiang NS, Cole JO, Schildkraut JJ. Toward a biochemical classication of depressive disorders, VII: urinary free cortisol and urinary MHPG in depressions. Am J Psychiatry 1983; 140 (3): 314-318. 113. Rosenbaum AH, Schatzberg AF, Maruta T, Orsulak PJ, Cole JO, Grab EL, Schildkraut JJ. MHPG as a predictor of antidepressant response to imipramine and maprotiline. Am J Psychiatry 1980; 137 (9): 1090-1092. 114. Rothschild AJ, Samson JA, Bond TC, Luciana MM, Schildkraut JJ, Schatzberg AF. Hypothalamic-pituitary-adrenal axis activity and 1-year outcome in depression. Biol Psychiatry 1993; 34: 392400. 115. Roy A, Brockington K. Plasma dopamine-beta-hydroxylase in depressed patients and controls. Neuropsychobiology 1987; 18 (2): 57-59.

L ABORATORYJNE MARKERY DEPRESJI


131. Siwek M, Wrbel A, Dudek D, Nowak G, Ziba A. Udzia miedzi i magnezu w patogenezie i terapii zaburze afektywnych. Psychiatr Pol 2005; 34 (5): 911-920. 132. Suewska A, Rybakowski J, Bosmans E, Sobieska M, Berghmans R, Maes M, Wiktorowicz K. Indicators of immune activation in major depression. Psychiatry Res 1996; 64 (3):161-167. 133. Suewska A, Rybakowski JK, Laciak M, Mackiewicz A, Sobieska M, Wiktorowicz K. Interleukin-6 serum levels in depressed patients before and after treatment with uoxetine. Ann N Y Acad Sci 1995; 21, 762: 474-476. 134. Suewska A, Rybakowski JK, Sobieska M, Bosmans E, Pollen H, Wiktorowicz K. Increased levels of alpha-1-acid glycoprotein and interleukin-6 in refractory depression. Depression 1995, 3: 170-175. 135. Suewska A, Rybakowski JK, Sobieska M, Wiktorowicz K. Concentration and microheterogeneity glycophorms of alpha-1-acid glycoprotein in major depressive disorder. J Affect Disord 1996; 39 (2): 149-155. 136. Suewska A, Rybakowski J, Sobieska M. Aktywacja ukadu immunologicznego w depresji endogennej. Psychiatr Pol 1996; 30 (5): 771782. 137. Smith CB, Hollingsworth PJ, Garcia-Sevilla JA, Zis AP . Platelet alpha 2 adrenoreceptors are decreased in number after antidepressant therapy. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry 1983; 7 (2-3): 241-247. 138. Stubner S, Schon T, Padberg F, Teipel SJ, Schwarz MJ, Haslinger A, Buch K, Dukoff R, Lasser R, Muller N, Sunderland

99
T, Rapoport SI, Moller HJ, Hampel H. Interleukin-6 and the soluble IL-6 receptor are decreased in cerebrospinal uid of geriatric patients with major depression: no alteration of soluble gp130. Neurosci Lett 1999; 259 (3): 145-148. Targum SD. Persistent neuroendocrine dysregulation in major depressive disorder: a marker for early relapse. Biol Psychiatry 1984; 19 (3): 305-318. Uzunova V, Sampson L, Uzunov DP . Relevance of endogenous 3alpha-reduced neurosteroids to depression and antidepressant action. Psychopharmacology (Berl) 2006; 186 (3): 351-361. Widmer J, Bovier P , Karege F, Rafn Y, Hilleret H, Gaillard JM, Tissot R. Evolution of blood magnesium, sodium and potassium in depressed patients followed for three months. Neuropsychobiology 1992, 26: 173-179. Widmer J, Henrotte JG, Rafn Y, Bovier P , Hilleret H, Gaillard JM. Relationship between erythrocyte magnesium, plasma electrolytes and cortisol and intensity of symptoms in major depressed patients. Journal of Affective Disorders 1995; 34: 201-209. Wolfe N, Cohen BM, Gelenberg AJ. Alpha 2-adrenergic receptors in platelet membranes of depressed patients: increased afnity for 3H-yohimbine. Psychiatry Res 1987; 20 (2):107116. Wolkowitz OM, Reus VI. Treatment of depression with antiglucocorticoid drugs. Psychosom Med 1999; 61: 698-711. Young AH, Gallagher P , Porter RJ. Elevation of the cortisol-dehydroepiandrosterone ratio in drug-free depressed patients. Am J Psychiatry 2002; 159: 1237-1239.

139.

140.

141.

142.

143.

144. 145.

Adres korespondencyjny: Marcin Siwek Klinika Psychiatrii Dorosych CM UJ 31-501 Krakw ul. Kopernika 21 a tel.: 12-424-87-28, fax : 12-424-87-45 e-mail: siwekm@interia.pl

FARMAKOTERAPIA W PSYCHIATRII I NEUROLOGII, 2007, 2, 101107 Praca pogldowa Review

KAMILA KRAWCZYK, JANUSZ RYBAKOWSKI Zastosowanie kwasw tuszczowych omega-3 w leczeniu depresji The use of omega-3 fatty acids in the treatment of depression
Klinika Psychiatrii Dorosych Uniwersytetu Medycznego w Poznaniu

STRESZCZENIE
Wielonienasycone kwasy tuszczowe omega-3 i omega-6 odgrywaj znaczc rol w organizmie czowieka zapewniajc prawidowe funkcjonowanie komrek nerwowych, wpywaj na przekanictwo midzykomrkowe, s skadnikiem budulcowym bon komrkowych oraz bior udzia w produkcji eikozanoidw, takich jak prostaglandyny, tromboksany, leukotrieny i lipoksyny. Zarwno dane epidemiologiczne, jak i wyniki bada neurobiologicznych potwierdzaj zwizek niedoboru kwasw tuszczowych typu omega-3 z depresj. Rezultaty szeregu bada klinicznych wskazuj, e dodanie kwasw tuszczowych do standardowego leczenia przeciwdepresyjnego zwiksza skuteczno leczenia depresji, wystpujcej zarwno w przebiegu zaburze afektywnych jednobiegunowych jak i dwubiegunowych. Istniej rwnie badania stwierdzajce terapeutyczne dziaanie kwasw tuszczowych omega-3 stosowanych jako monoterapia w depresji poporodowej. Dotychczasowe obiecujce wyniki wskazujce na korzyci stosowania kwasw tuszczowych w leczeniu depresji wymagaj potwierdzenia w dalszych badaniach.

SUMMARY
Polyunsaturated fatty acids omega-3 and omega-6 play an important role in human organism, providing normal functioning of nervous cells, inuence neurotransmission, make building elements of cellular membranes and take part in the productions of eicasonoids such as prostaglandins, thromboxanes, leukotrienes and lipoxins. Both epidemiological data and the results of neurobiological studies point to an association between a deciency of fatty acids of omega-3 type, and depression. The outcome of a number of clinical studies may indicate that the addition of fatty acids to antidepressant treatment augments the efcacy of the therapy of depression, occurring in the course of the both unipolar and bipolar affective disorders. There are also studies demonstrating therapeutic effect of fatty acids of omega-3 type used as monotherapy, in postpartum depression. The promising results obtained so far on the favorable effects of fatty acids in the treatment of depression need conrmation in further studies.
Sowa kluczowe: kwasy tuszczowe omega-3, depresja, leczenie Key words: fatty acids omega-3, depression, treatment

ROLA KWASW TUSZCZOWYCH W ORGANIZMIE Macierzystymi kwasami tuszczowymi w rodzinie omega-3 i omega-6 s odpowiednio kwas alfa-linolenowy (alpha-linolenic acid ALA) i kwas linolowy (linoleic acid LA). S to jedyne kwasy, o ktrych wiadomo, e s niezbdnymi skadnikami poywienia dla wielu gatunkw zwierzt i dla czowieka i musz by dostarczane w diecie, dlatego nazywa si je niezbd-

nymi nienasyconymi kwasami tuszczowymi (NNKT). Metabolizm wymienionych kwasw przeksztaca je w dusze i bardziej nienasycone odmiany kwas eikozapentaenowy (eicosapentaenoic acid EPA), kwas dokozaheksaenowy (docosahexaenoic acid DHA) i kwas gamma-linolenowy (gamma-linolenic acid GLA). W tym procesie bierze udzia kilka enzymw, z ktrych najwaniejsza jest delta-6-desuteraza (D6D). Kwasy omega-3 rni si od omega-6 konguracj podwjnych wiza midzy atomami wgla.

102 Omega-3 EPA jest kwasem tuszczowym niezbdnym dla przekazywania informacji midzy komrkami mzgowymi. Zwikszone stenie EPA zmniejsza aktywno fosfolipazy A2 (phospholipase A2 PLA2), enzymu odpowiedzialnego za uwalnianie DHA z bon komrek nerwowych. Omega-3 DHA jest kwasem tuszczowym strukturalnym i budulcem neuronw oraz innych komrek. Jest rwnie bardzo wanym skadnikiem podczas ciy i w wieku niemowlcym. Omega-6 GLA jest metabolizowany do kwasu dihomo-gamma-linolenowego (dihomo-gamma-linolenic acid DGLA) i kwasu arachidonowego (arachidonic acid AA). Pierwszy z nich peni rol przeciwzapaln, a drugi odgrywa rol w czynnociach orodkowego ukadu nerwowego, w tym w procesach odpowiedzialnych za pami. AA jest rwnie substratem do produkcji eikozanoidw, zjologicznie i farmakologicznie czynnych zwizkw, znanych jako prostaglandyny (PG), tromboksany (TX), leukotrieny (LT) i lipoksyny (LX). Szlaki syntezy serii PG2 i TX2 oraz LT4 I LX4 s znane odpowiednio jako szlak cyklooksygenazy i szlak lipooksygenazy. Istniej trzy grupy eikozanoidw (kada zawierajca PG, TX, LT i zapewne LX), ktre s syntetyzowane z kwasw ikozanowych pochodzcych od LA i ALA, lub bezporednio z arachidonianu i ikozapentaenoanu zawartych w diecie. ALA i LA s dostpne w diecie. ALA jest skadnikiem niektrych zielonych warzyw, jak rwnie nasion, natomiast rdem LA s orzech, ziarna sezamu i sonecznika oraz wikszo olejw rolinnych. Proces wykorzystywania ALA i LA z diety jest mao efektywny poniewa tylko 0,2 2% ALA zawartego w oleju lnianym jest przez organizm przeksztacane w EPA (41, 33). Suplementy diety na bazie olejw rybnych lub tuste ryby i owoce morza dostarczaj kwasy omega-3 EPA i DHA bezporednio do organizmu (omijajc blok enzymatyczny) i dlatego s najwygodniejszym rdem tych niezbdnych czynnikw odywczych. W przypadku, gdy aktywno enzymu D6D ktry jest kluczowy przy przemianie ALA w EPA i DHA, a LA w GLA jest w jaki sposb zmniejszona lub zatrzymana, moe doj do wyranych niedoborw tych niezbdnych kwasw. Do czynnikw zmniejszajcych aktywno enzymu D6D nale: wysokie spoycie alkoholu, kofeina, palenie papierosw, starzenie si organizmu, wyszy poziom cholesterolu, wyszy poziom nasyconych kwasw tuszczowych, wysokie spoycie cukrw oraz niedobory kluczowych witamin czy mineraw, takich jak cynk, chrom, kwas foliowy. Infekcje wirusowe i cukrzyca rwnie mog wywiera hamujcy wpyw na aktywno tego enzymu. W ostatnich latach w wielu badaniach stwierdzono, e u niektrych osb w surowicy krwi oraz bo-

KAMILA KRAWCZYK, JANUSZ RYBAKOWSKI nach erytrocytw wystpuj obnione stenia kwasw DHA i AA. Dotyczyo to pacjentw chorujcych na depresj (1, 7, 25, 35), schizofreni (37), a take na dysleksj i dyspraksj (39), zesp decytu uwagi z nadruchliwoci ADHD (39, 2 ) oraz autyzm (52, 3). Poniewa DHA jest najpowszechniej wystpujcym wielonienasyconym kwasem tuszczowym w mzgu przypuszczano, e podawanie DHA powinno mie znaczenie terapeutyczne. Badania nad depresj (38, 34), schizofreni (37), dysleksj i ADHD (16, 53) pokazay, e tak nie jest. Okazao si, e waniejsza jest zwikszona poda EPA, ktry jest nastpnie przeksztacany w DHA. EPA ma te dziaanie ochronne przed uwalnianiem DHA z bon komrek nerwowych w mzgu.

KWASY TUSZCZOWE A DEPRESJA Zwizek pomidzy kwasami tuszczowymi omega-3 oraz depresj moe mie wiele aspektw. Dane epidemiologiczne wskazuj na zaleno midzy spoyciem ryb w poszczeglnych regionach wiata, a wystpowaniem depresji. Zwikszona zachorowalno na depresj ma miejsce w regionach, w ktrych wystpuje niskie spoycie kwasw omega-3 (54). W swej przekrojowej analizie Hibbeln (14) opisa siln negatywn korelacj midzy spoyciem ryb a wystpowaniem depresji wrd populacji rnych narodowoci. Zaleno taka dotyczya take depresji poporodowej. W tym samym artykule wskaza rwnie na odwrotn zaleno miedzy poziomem DHA w mleku matki, a objawami depresji poporodowej. W depresji wystpuje obniony poziom kwasw omega-3. Maes i wsp. (25, 26) opisali negatywn korelacj midzy stopniem cikoci depresji a poziomem omega-3 w bonach erytrocytw. W kilku kolejnych badaniach (1, 7, 35, 51) stwierdzono, e u pacjentw z depresj wystpuje podwyszony stosunek omega-6 do omega-3 oraz niskie cakowite stenie omega-3 w fosfolipidach bon komrkowych. Sugeruje to cisy zwizek depresji z decytem kwasw omega-3, a niektrzy uwaaj, e taki decyt moe stanowi biochemiczny marker depresji. Decyt ten jest kompensowany przez zwikszenie stenia jednonienasyconych kwasw tuszczowych i kwasw omega-6 w fosfolipidach bon komrkowych. Zmiany w zakresie stenia poszczeglnych kwasw tuszczowych w bonie komrkowej wpywaj na jej pynno, a w konsekwencji na struktur i funkcje enzymw bonowych i kanaw jonowych, odpowiedzialnych za szereg wanych procesw zjologicznych.

ZASTOSOWANIE KWASW TUSZCZOWYCH OMEGA-3 W LECZENIU DEPRESJI Kolejny mechanizm zwizany z rol kwasw tuszczowych wie si z makrofagow (immunologiczn) teori depresji (45, 27). Chorzy na depresj cechuj si wzmoon odpowiedzi systemu immunologicznego, m.in. zwikszon sekrecj prozapalnych cytokin i eikozanoidw (22, 27, 45, 46). Kwasy: omega-3 EPA i DHA wpywaj na zmniejszenie produkcji zapalnych cytokin z kwasu arachidonowego. Dzieje si tak przez wspzawodnictwo tych kwasw z kwasem arachidonowym o inkorporacj do bony fosfolipidw, w wyniku czego dochodzi do obnienia poziomu kwasu arachidonowego zarwno w komrkach jak i w osoczu. EPA wspzawodniczy natomiast z kwasem arachidonowym w szlaku cyklooksygenazy hamujc produkcj prozapalnych eikozanoidw, m.in. prostaglandyny E2 i tromboksanu B2. DHA oraz EPA take hamuj sekrecj prozapalnych cytokin, takich jak interlukiny 1 (IL-1), IL-2, IL-6, interferon gamma (IFN) oraz czynnik martwicy nowotworw (tumor necrosis factor TNF alfa). Badania neurobiologiczne wykonane w latach 90. w orodku poznaskim potwierdziy zwizek midzy depresj a cechami nadmiernej aktywacji ukadu immunologicznego o charakterze zapalnym (44). Wiele danych wskazuje, e kwasy tuszczowe maj zwizek z aktywnoci ukadu serotoninergicznego (11, 26). Badania przeprowadzone na ludziach (10, 14, 12) i na zwierztach (5, 20) wykazay wpyw kwasw omega-3 na funkcje receptorw, poziom neuroprzekanika czy te jego metabolizm. Hibbeln i wsp. (13) podkrelaj potencjalny zwizek pomidzy niskim steniem omega-3 DHA oraz nisk koncentracj kwasu 5-hydroksyindolooctowego (5-hydroxyindolacetic acid 5-HIAA) w pynie mzgowo-rdzeniowym. 5-HIAA jest gwnym metabolitem serotoniny. Niskie stenie 5-HIAA w pynie mzgowo-rdzeniowym obserwuje si u osb po gwatownych prbach samobjczych, w stanach agresji, osabienia kontroli impulsw, zwaszcza u chorych z depresj, schizofreni, uzalenieniem od alkoholu i zaburzeniami adaptacyjnymi. Moe to sugerowa, i niskie stenia kwasw omega-3 DHA jest zwizane z osabieniem neuroprzekanictwa serotoninergicznego. Kwasy tuszczowe wpywaj na przekanictwo wewntrzkomrkowe zwizane z takimi wtrnymi przekanikami, jak cykliczny adenozynomonofosforan (cAMP) oraz system fosfatydyloinozytolu. Hipoteza nieprawidowej sygnalizacji wewntrzkomrkowej zalenej od cAMP postuluje, e w patogenezie depresji oraz zaburze afektywnych dwubiegunowych moe odgrywa rol nieprawidowy metabolizm fosfolipidw (17). Wpyw kwasw omega-3 na stabilizacj nastroju moe nastpowa poprzez mechanizmy hamowania systemu fosfatydyloinozytolu (21). EPA

103

i DHA wywieraj podobny wpyw modulujcy na szlak przepywu sygnau w tym systemie, jak sole litu czy walproiniany, co zostao stwierdzone w badaniach na zwierztach (4, 48). W chorobie afektywnej dwubiegunowej wystpuje prawdopodobnie wzmoona aktywno systemu fosfatydyloinozytolu, co jest poczone z szybkim uwalnianiem wapnia i aktywacj licznych procesw komrkowych, mogcych odgrywa rol w patogenezie stanw maniakalnych (6). Badania na zwierztach wskazuj rwnie, e kwasy omega-3 wywieraj modulujcy i hamujcy wpyw na kanay jonowe zalene od wapnia (55). Lit i walproiniany, a take EPA i DHA wywieraj hamujcy wpyw na aktywno kinazy biakowej C (protein kinase C PKC), ktra jest zalena od wapnia i fosfolipidw. PKC odgrywa wan rol w pre- i postsynaptycznej regulacji transmisji sygnau, przez wpyw na uwalnianie neuroprzekanikw, funkcjonowanie receptorw, kanaw jonowych, pobudliwo neuronaln oraz ekspresj genw. Logan (24) wskazuje rwnie na zwizek midzy kwasami tuszczowymi omega-3 a neurotrofowym czynnikiem pochodzenia mzgowego (brain derived neurotrophic factor, BDNF). Opisuje zaleno pomidzy niskim spoyciem kwasw omega-3, a obnieniem stenia BDNF. Leki przeciwdepresyjne mog zwiksza stenie BDNF, podczas gdy dieta bogata w nasycone kwasy tuszczowe oraz stres hamuj produkcj tej neurotrony. Mechanizmy wewntrzkomrkowe, w ktre zaangaowany jest BDNF zwizane s z drogami transdukcji sygnaw w komrce, midzy innymi z kaskad kinazy biakowej aktywowanej przez mitogen oraz kaskad zwizan z c-AMP (40).

ZASTOSOWANIE KWASW OMEGA-3 W LECZENIU DEPRESJI Dane wskazujce na niskie stenia kwasw tuszczowych omega-3 w depresji stay si podstaw do prb stosowania tych substancji w leczeniu depresji, zwaszcza potencjalizacji dziaania lekw przeciwdepresyjnych. Dotychczas przeprowadzono 10 randomizowanych bada metod podwjnie lepej prby, kontrolowanych placebo, z uyciem kwasw omega-3 w leczeniu epizodu depresji zarwno w przebiegu zaburze afektywnych jedno- jak dwubiegunowych. Kwasy omega-3 byy dodawane do standardowego leczenia przeciwdepresyjnego, normotymicznego czy przeciwpsychotycznego. Stoll i wsp. (47) podawali przez 16 tygodni EPA w dawce 6,2 g i DHA w dawce 3,4 g 30 pacjentom

104 z rozpoznan chorob afektywn dwubiegunow I lub II typu. Z aktualnym epizodem depresji byo 4 pacjentw w grupie z suplementacj kwasami omega-3 oraz 7 pacjentw w grupie z placebo. Wszyscy otrzymywali standardowe leczenie normotymiczne i przeciwdepresyjne. U wszystkich 4 pacjentw w pierwszej grupie uzyskano remisj objaww. W grupie z uyciem placebo zaobserwowano nasilenie depresji. Nements i wsp. (30) zastosowali EPA w dawce 2 g przez 4 tygodnie u 20 pacjentw z rozpoznaniem duej depresji (wg DSM IV) rwnie z korzystnym efektem. Depresja bya mierzona skal Hamiltona (Hamilton Depression Rating Scale Score, HAM-D) i wynosia rednio 22,3 w grupie z placebo oraz 24 w grupie z uyciem kwasw omega-3. Po 4 tygodniach leczenia rednia punktacja mierzona HAM-D wynosia odpowiednio 20 oraz 11. Wyrana jest zatem rnica midzy obiema grupami. Pett i Horrobin (34) porwnali potencjalizujce dziaanie przeciwdepresyjne (do standardowego leczenia) rnych dawek EPA (1 g, 2 g i 4 g) u pacjentw z rozpoznanym epizodem depresji. Przez 12 tygodni podawano 70 pacjentom wymienione dawki kwasw omega-3 lub placebo. Wykazano przewag omega-3 w dawce 1,2 g w porwnaniu z placebo mierzon znaczcym zmniejszeniem nasilenia depresji przy uyciu skali HAM-D oraz skali depresji Montgomery-Asberg (Montgomery Asberg Deprassion Rating Scale, MADRS). Dla dawki 2 g i 4 g nie odnotowano rnicy istotnej statystycznie. Marangell i wsp. (28) stosowali DHA w dawce 2 g u 35 pacjentw z du depresj (wg DSM IV) i w tym badaniu nie zaobserwowano rnic w stosunku do placebo. Su i wsp. (49) uyli kombinacji omega-3 EPA 4,4 g oraz DHA 2,2 g u 22 pacjentw z epizodem depresji. Badanie trwao 8 tygodni a nasilenie depresji mierzone HAM-D byo znaczco nisze w grupie z zastosowaniem kwasw omega-3. Silvers i wsp. (43) zastosowali niskie dawki EPA 0,6 g i DHA 2,4 g u 77 pacjentw z epizodem depresji. Nie stwierdzono rnicy w stosunku do placebo. Wreszcie Frangou i wsp. (8) uyli EPA w dawce 1 g i 2 g u pacjentw z rozpoznan depresj w przebiegu choroby afektywnej dwubiegunowej. Grupy pacjentw liczyy odpowiednio 37 i 38 osb. Przewaga omega-3 nad placebo dotyczca znacznego obnienia punktacji w HAM-D dotyczya tylko dawki 1 g. Dla dawki 2 g EPA nie wykazano rnicy w porwnaniu do placebo. Metaanaliza wynikw 10 bada, ktrymi objto 329 pacjentw potwierdzia skuteczno potencjalizacji leczenia przeciwdepresyjnego przy uyciu kwasw typu omega-3 (32). Biorc pod uwag wyniki omwionych bada wysze dawki EPA >1g miay znaczco wiksz efektywno w porwnaniu z placebo, czego nie mo-

KAMILA KRAWCZYK, JANUSZ RYBAKOWSKI na powiedzie o niskich dawkach <1g/d oraz DHA. Na uwag zasuguje fakt, i dodanie kwasw omega-3 do standardowego leczenia przeciwdepresyjnego jest skuteczne, dobrze tolerowane i bezpieczne. Pacjenci zgaszali niewielk liczb objaww ubocznych, gwnie rybny posmak, agodne zaburzenia gastryczne, lune stolce. Pewn niespjno przedstawionych wynikw mona tumaczy zrnicowaniem nasilenia epizodu depresji, stosowanego leczenia przeciwdepresyjnego, zmiennym stosunkiem EPA/DHA, czasem trwania badania a take samym faktem epidemiologicznych rnic w spoyciu ryb w badanych populacjach. Powysze badania wykazay skuteczno kwasw omega-3, jako leczenia dodatkowego w epizodzie depresji. Dziaanie tych substancji zapobiegajce nawrotom choroby afektywnej dwubiegunowej, jak rwnie okrelenie odpowiedniej dawki nie zostao jeszcze wystarczajco potwierdzone. Badania, ktre przeprowadzili Stoll i wsp. (47) obejmowao 30 pacjentw z zaburzeniami afektywnymi dwubiegunowymi, ktrzy byli randomizowani do grupy z EPA 6,2 g/d i 3,4 g/d oraz placebo. Badanie trwao 4 miesice, a pacjenci otrzymujcy kwasy omega-3 pozostali w remisji znaczco duej ni pacjenci otrzymujcy placebo. W badaniach, ktre przeprowadzili Keck i wsp. (18, 19), stosowano EPA 6 g/d lub placebo przez 4 miesice u 59 pacjentw z chorob dwubiegunow oraz u 62 pacjentw z zaburzeniami afektywnymi dwubiegunowymi z szybk zmian faz EPA byy dobrze tolerowane w obu badaniach, jednak nie odnotowano rnic pomidzy efektami EPA oraz placebo.

ZASTOSOWANIE KWASW OMEGA-3 W LECZENIU I PROFILAKTYCE DEPRESJI POPORODOWEJ W depresji poporodowej wystpuje obniony poziom kwasw tuszczowych zarwno w mleku matki jak i w surowicy krwi. Otto i wsp. (31) oznaczyli poziom fosfolipidw w osoczu u kobiet rodzcych oraz w 32 tygodniu po porodzie. U kobiet, u ktrych wystpiy zaburzenia nastroju stwierdzono niszy stosunek DHA do kwasw omega-6. Pilotaowe badania typu otwartego przeprowadzone przez Freemana i wsp. (9) sugeruj dobr tolerancj oraz potencjalne korzyci stosowania kwasw tuszczowych w leczeniu depresji poporodowej. Badaniem tym objto 16 kobiet ze stwierdzon depresj okooporodow, ktrym podawano EPA i DHA w rnych dawkach 0,5 g (N=6), 1,4 g (N=3) oraz 2,8 g/d (N=7). Stosunek EPA do DHA wynosi 1,5:1. Po 8 ty-

ZASTOSOWANIE KWASW TUSZCZOWYCH OMEGA-3 W LECZENIU DEPRESJI godniach leczenia w trzech grupach chorych stwierdzono zmniejszenie nasilenia depresji ocenianej przy pomocy Edynburgskiej Skali Depresji Poporodowej (Edinburgh Postnatal Depression Scale, EPDS) o 52% oraz HAM-D o 49 %. Llorente i wsp. (23) podawali 138 zdrowym kobietom DHA (w dawce 200 mg/d) lub placebo przez 4 miesice, poczwszy od porodu. Nie stwierdzono rnic pomidzy grupami, co wskazywaoby na brak roli w dziaaniu prolaktycznym kwasw omega-3. Jednak zwraca uwag fakt, e suplementacja DHA bya rozpoczta pod koniec ciy lub po porodzie, by moe za pno, aby skutecznie zapobiega depresji poporodowej. Podobnie Marangell i wsp. (29) nie potwierdzili skutecznoci kwasw omega-3 w dziaaniu prolaktycznym depresji poporodowej. W grupie 7 pacjentek, u ktrych wystpi epizod depresji po poprzedniej ciy, rozpoczynano podawanie kwasw omega-3 midzy 34 a 36 tygodniem ciy w kombinacji EPA i DHA w dawce 2,96 g/d. U 4 pacjentek pojawi epizod depresji mimo stosowanej suplementacji. Tak wic, mimo obiecujcych danych, w celu okrelenia roli omega-3 w leczeniu i prolaktyce depresji poporodowej, wymagane s kolejne, poprawne metodologicznie badania, wykonane na wikszej grupie kobiet. Wyniki dotychczasowych bada, w ktrych oceniano wpyw suplementacji kwasw omega-3 u kobiet w ciy i po porodzie jako monoterapii w leczeniu zaburze nastroju, daj obiecujce wyniki w odniesieniu do ich dziaania leczniczego, nie potwierdzaj jednak dziaania prolaktycznego.

105

i dwubiegunowych, jak rwnie monoterapii w leczeniu depresji poporodowej. Efektywno jest najwysza przy stosowaniu duych dawek omega-3, zwaszcza kwasu eikopentaenowego EPA . W celu jednoznacznej oceny roli kwasw omega-3 w leczeniu zaburze nastroju, ustalenia optymalnej dawki oraz stosunku EPA do DHA, wymagane s kolejne poprawne metodologicznie badania wykonane na wikszej grupie pacjentw.

PIMIENNICTWO
1. Adams PB, Lawson S, Sanigorski A, Sinclair AJ. Arachidonic acid to eicosapentaenoic acid ratio in bloodcorrelates positively with clinical symptoms of depression. Lipids 1996; 31: 157-161. Antalis CJ, Stevens LJ, Campbell M, Pazdro R, Ericson K, Burgess JR i wsp. Omega-3 fatty acid status in attention-decit/hyperactivity disorder. Prostaglandins Leukot Essent Fatty Acids 2006; doi:10.1016/j.plef.2006.07.004. Bell JG, Mac Kinlay EE, Dick JR, Mac Donald DJ, Boyle RM, Glen ACA. Essential fatty acids and phospholipase A2 in autistic spectrum disorders. Prostaglandins Leukot Essent Fatty Acids 2004; 7: 201-204. Carraso YS, Mostofsky DI. Essential fatty acid preparation (SR-3) raises the seizure threshold in rats. Eur J Pharmacl 1994; 254:193-8. Delion S, Chalon S, Herault J,Guilloteau D, Besnard J, Durand G. Chronic dietary alpha-linolenic acid deciency alters dopaminergic and serotonergic neurotransmission in rats. J Nutr 1994; 124: 2466-2476. Dubovsky SL, Thomas M, Hijazi A, Murphy J. Intracellular calcium signaling in peripheral cells of patients with bipolar affective disorder. Eur Arch Psychiatry Clin Neurosci 1994; 243: 229-34. Edwards R Peet M, Shay J, Horrobin D. Omega-3 polyunsaturated fatty acid levels in the diet and in red blood cell membranes of depressed patients. Journal of Affective Disorders 1998; 48: 149-155. Frangou S, Lewis M, McCrone P . Efcacy of ethyl-eicosapentaenoic acid in bipolar depression: randomized double-blind placebo-controlled study. Br J Psychiatry 2006; 188: 46-50. Freeman MP , Hibbeln JR, Wisner KL, Watchmann M, Gelenberg AJ. An open trial of Omega-3 fatty acids for depression in pregnancy, Acta Neuropsychiatr 2006; 18: 21-24. Hibbeln JR, Linnoila M, Umhau JC, Rawlings R, George DT, Salem JR. Essential fatty acids predict metabolites of serotonin and dopamine in cerebrospinal uid among healthy control subjects and early- and late-onset alcoholics. Biol. Psychiatry 1998a; 44: 235-242. Hibbeln JR, Salem NJ. Dietary polyunsaturated fatty acids and depression: when cholesterol does not satisfy. Am J Clin Nutr 1995; 62: 1-9. Hibbeln JR, Salem NJ. Omega-3 fatty acids and psychiatric disorders. In: Mostofsky DJ, Yehuda S. Salem NJ. (Red.) Fatty acids: Physiological and Behavioral Functions. Humana Press Inc., Totowa, New Jersey, 2001; 311-330. Hibbeln JR, Umhau JC, George DT, Salem NJ. Do plasma polyunsaturates predict hostility and violence? World Rev Nutr Diet 1996; 82:175-86.

2.

3.

4.

5.

6.

7.

PODSUMOWANIE Zwizek midzy wielonienasyconymi kwasami tuszczowymi omega-3 a depresj jest poparty zarwno hipotezami neurobiologicznymi, przeprowadzonymi badaniami z uyciem pomiaru ste NNKT w bonach komrkowych oraz wynikami bada terapeutycznych. W ostatnich latach zauwaa si wzrastajce zainteresowanie uyciem kwasw omega-3 w leczeniu chorb afektywnych, zwaszcza wtedy, kiedy pojawiaj si trudnoci zwizane z zastosowaniem standardowych lekw przeciwdepresyjnych, np. u kobiet w ciy, matek karmicych, dzieci, a take, jako potencjalizacji leczenia przeciwdepresyjnego, np. w depresji lekoopornej. Na uwag zasuguje take bezpieczestwo stosowania tych substancji i stosunkowo niewielka liczba objaww niepodanych. Do tej pory udowodniono korzyci stosowania kwasw omega-3 jako dodatku do standardowego leczenia przeciwdepresyjnego zarwno w zaburzeniach afektywnych jednobiegunowych jak
8.

9.

10.

11.

12.

13.

106
14. Hibbeln JR. Fish consumption and major depression. Lancet 1998; 351, 1213. 15. Hibbeln JR. Seafoood consumption, the DHA content of mothers` milk and prevalence rates of postpartum depression: a cross-national ecological analysis, J Affect Disord 2002; 69: 15-29. 16. Hirayama S, Hamazaki T, Terasawa K. The effect of docosahexaenoic acid-containing food administration on symptoms of attention- decit/hyperactivity disorder a placebo controlled, double-blind study. Eur J Clin Nutrition 2004; 58: 467473. 17. Horrobin DF, Bennett CN. Depression and bipolar disorder: relationship to impaired fatty acids and phospholipid metabolism and to diadetes, cardiovascular disease, immunological abnormalities, cancer, ageing and osteoporosis. Possoble candidate genes. Prostaglandins Leukot Essent Fatty Acids 1999; 60: 217-234. 18. Keck PE Jr, McErloy SL, Freeman MP , Mintz J, Suppes T, Frye MA, i wsp. Randomized, placebo-controlled trial of eicosapentaenoic acid in bipolar depression. Bipolar Disord 2003; 5(suppl 1): 58. 19. Keck PE Jr, McErloy SL, Freeman MP , Mintz J, Suppes T, Frye MA,i wsp. Randomized, placebo-controlled trial of eicosapentaenoic acid in rapid cyclingbipolar depression. Bipolar Disord 2003a; 5(suppl 1): 58. 20. Kodas E,Galineau L, Bodard S, Vancassel S, Guilloteau D, Besnard JC, Chalon S. Serotoninergic neurotransmission is affected by n-3 polyunsatured fatty acids in the rat. J Neurochem 2004; 89: 695-702. 21. Leviel V, Naquet R. A study of the action of valproic acid on the kindling effect. Epilepsia 1997; 18: 229-34. 22. Lieb J, Karmali R, Horrobin D. Elevated levels of prostaglandyn E2 and thromboxane B2 In depression. Prostaglandins Leukot Med 1983; 10: 361-367. 23. Llorente AM, Jensen CL, Voigt RG, Fraley JK, Berrett MC, Heird WC. Effect of maternal DHA supplementation on postparum depression and iformation processing. Am J Obset Gynecol 2003; 188: 1348-1353. 24. Logan AC. Neurobehavioral aspects of omega-3 fatty acids: possible mechanism and therapeutic value in major depression. Altern Med Rev 2003; 8: 410-425. 25. Maes M, Christophe A, Delanghe J, Altamura C, Neels H, Meltzer HY. Lowered omega-3 polyunsaturated fatty acids in serum phospholipids and cholesteryl esters of depressed patients. Psychiatry Res 1999; 85: 275-291. 26. Maes M, Smith R, Christophe A, Cosyns P , Desnyder R, Meltzer HY. Fatty acid composition in major depression: decreased omega-3 fractions in cholesteryl esters and increased C20: 4 omega-6/C20: 5 omega-3 ratio in cholesteryl esters and phospholipids. J Affect Disord 1996; 38: 35-46. 27. Maes M, Smith RS, Scarpe S. The monocyte-T-lymphocyte hypotesis of major depression. Psychoneuroendocrinology 1995; 20: 111-116. 28. Marangell LB, Martinez JM, Zboyan HA, Chong H, Puryear LJ. A double-blind, placebo-controlled study of omega-3 fatty acid docosahexaenoic acid in the treament of major depression. Am J Psychiatry 2003; 160: 996-998. 29. Marangell LB, Martinez JM, Zboyan HA, Chong H, Puryear LJ. Omega-3 fatty acids for the prevention of postpartum depression: negative data from a preliminary, open-label pilot study. Depress Anxiety 2004; 19: 20-23. 30. Nements B, Stahl Z, Belmaker RH. Addition of omega-3 fatty acid to maintenace medication treatment for reccurent uni-

KAMILA KRAWCZYK, JANUSZ RYBAKOWSKI


polar depreesive disorder. Am J Psychiatry 2002; 159: 477479. Otto SJ, de Groot RH, Hornstra G. Increased risk of postpartum depressive symptoms is associated with slower normalization after pregnancy of the functional docosahexaenoic acid status, Prostagland. Leukot. Essent. Fatty Acids 2003; 69: 237-243. Pao-Yen Lin MD, Kuan-Pin Su MD. A Meta-Analytic Review of Double-Blind, Placebo-Controlled Trials of Antidepressant Efcacy of Omega-3 Fatty Acids. J Clin Psychiatry 2007; 68: 1056-1061. Pawlowsky RJ. Hibbeln JR, Novotny JA, Salem NJ. Physiological compartmental analysis of alpha-linolenic acid metabolism in adult humans. Journal of Lipid Research 2001; 42: 1257-1265. Peet M, Horrobin DF. A dose ranging study of the effects of ethyl eicosapentaeonate in patients with ongoing depression in spite of apperently adequate treatment with standard drugs. Arch Gen Psychiatry 2002; 59: 913-919. Peet M, Murphy B, Shay J, Horrobin D. Depletion of omega-3 fatty acid levels in red blood cell membranes of depressive patients. Biol Psychiatry 1998; 43: 315-319. Pepe S, Bogdanov K, Hallag H, Spurgeon H, Leaf A, Lakatta E. Omega-3 poluunsaturated fatty acids modulates dihydropyridine effects on L-type Ca+ channels, cystolic Ca+ and contraction in adult rat myocytes. Proc Natl Acad Sci USA 1994; 91: 8832-8836. Puri BK, Richardson AJ, Horrobin DF, Easton T, Seaod N, Oatridge A i wsp. Eicosapentaenoic acid treatment in schizophrenia associated with symptoms remissin, normalizatin of blood fatty acids, reduced neuronal membrane phospholipid turnover, and structural brain changes. Int J Clin Pract 2000; 54; 57-63. Puri BK, Counsell SJ, Hamilton G, Richardson AJ, Horrobin DF. Eicosapentaenoic acid in treatment-resistant depression associated with symptom remission, structural brain changes and reduced neuronal phospholipid turnover. J Clin Pract 2001; 55: 560-563. Richardson AJ, Ross MA. Fatty acid metabolism in neurodevelopmental disorder: a new perspective on associations between ADHD, dyslexia, dyspraxia and the autistic spectrum. Prostaglandins Leukot Essent Fatty Acids 2000; 63: 1-9. Rybakowski J, Filus J. Czynniki neurotroczne i ich rola w patogenezie zaburze afektywnych. Psychiatria Polska 2005; 39: 883-897. Salem N Jr i wsp. In vivo conversion of linoleic acid to arachidonic acid in human adults. Prostaglandins Leukot Essent Fatty Acids 1999; 60: 407-410. Sanders-Bush E, Tsutsumi M, Burris K. Serotonin receptors and phosphatidylinositol turnover. Ann NY Acad Sci 1990; 600: 224-35. Silvers KM, Woolley CC, Hamilton FC.Watts PM, Watson RA. Randomized double-blind placebo-controlled trial of sh oil in the treatment of depression. Prostaglandins Leukot Essent Fatty Acids 2005; 72:211-218. Suewska A, Rybakowski J, Sobieska M. Aktywacja ukadu immunologicznego w depresji endogennej. Psychiatria Polska 1996; 30:771-782. Smith RS. The macrophage theory of depression. Med Hypotheses 1991; 35, 298-306. Song C, Lin A, Bonaccouso S, Heide C, Verkerk R, Kenis G i wsp. The inammatory response system and the availability of plasma tryptophan in patients with primary sleep disorders and major depression. J Affect Disord 1998; 49: 211-219.

31.

32.

33.

34.

35.

36.

37.

38.

39.

40.

41.

42.

43.

44.

45. 46.

ZASTOSOWANIE KWASW TUSZCZOWYCH OMEGA-3 W LECZENIU DEPRESJI


47. Stoll AL, Severus WE, Freeman MP , Rueter S, Zboyan HA, Diamond E i wsp. Omega-3 fatty acids in bipolar disorder: a preliminary double-blind, placebo-controlled trial. Arch Gen Psychiatry 1999; 56: 407-412. 48. Stoll AL, Severus WE. Mood stabilizers: shared mechanisms of action at post synaptic signal transduction and kindling processes. Harvard Rev Psychiatr 1996; 4: 77-89. 49. Su KP , Huang SY, Chiu CC, Shen WW. Omega-3 fatty acids in major depressive disorder: a preliminary double-blind, placebo controlled trial. Eur Neuropsychopharmacol 2003; 13: 267-271. 50. Sublette ME, Russ MJ, Smith GS. Evidence for a role of the arachidonic acid cascade in affective disorders: a review. Bipolar Disord 2004; 6: 95-105. 51. Tiemeier H, van Tuijl HR, Hofman A. Kiliaan AJ, Breteler MM. Plasma fatty acid composition and depression are associated in the elderly: the Rotterdam study. AM J Clin Nutr 2003; 78: 40-46.

107

52. Vancassel S. Durand G, Barthelemy C, Lejeune B, Martineau J, Guilloteau D i wsp. Plasma fatty acid levels in autistic children. Prostaglandins Leukot Essent Fatty Acids 2001; 65: 1-7. 53. Voigt RG, Llorente AM, Beretta MC, Jensen CL, Fraley JK, Heird WC i wsp. A randomized double-blind, placebo-controlled trial of docosahexaenoic acid supplementation in children with attention decit/hyperactivity disorder. The Journal of Pediatrics 2001; 139, 2: 189-196. 54. Weissman MM , Bland RC, Canino GJ, Faravelli C, Greenwald S, Hwu HG i wsp. Cross-national epidemiology of major depression and bipolar disorder. JAMA 1996; 276: 293-299. 55. Xiao YF, Gomez AM, Morgan JP , Lederer WJ, Leaf A. Supression of voltage-gated L-type Ca++, currents by polyunsaturated fatty acids in adult and neonatal rat ventricular myocytes. Proc Natl Acad Sci USA 1997; 98: 4182-7.

Adres korespondencyjny: Kamila Krawczyk, Klinika Psychiatrii Dorosych A.M Pozna, ul. Szpitalna 27/33, 60-572 Pozna tel. 061 8491508, fax 061 8480392 e-mail: krawczyk.kamila@poczta.onet.pl

FARMAKOTERAPIA W PSYCHIATRII I NEUROLOGII, 2007, 2, 109117 Praca pogldowa Review

ADAM HAMED1, ANNA SKRZEWSKA2, MAGORZATA L EHNER2, ADAM PANIK1,2 Tozopam. W poszukiwaniu mechanizmw dziaania 2,3-benzodiazepin Tosopam. The investigation of the mechanism of 2,3-benzodiazepines (homoftalazines) action
1 2

Zakad Farmakologii Klinicznej i Dowiadczalnej Akademii Medycznej w Warszawie Zakad Neurochemii Instytutu Psychiatrii i Neurologii w Warszawie

STRESZCZENIE
Wikszo stosowanych w klinice lekw przeciwlkowych to substancje strukturalnie zwizane z 1,4-benzodiazepinami. Tozopam by pierwsz z pochodnych rnicych si od tzw. klasycznych benzodiazepin ulokowaniem atomw azotu, tzn. w przypadku tozopamu atomy azotu ssiaduj ze sob w pozycji 2,3-. Ta rnica w strukturze czsteczki prawdopodobnie odpowiedzialna jest za odmienny prol farmakologiczny oraz kliniczny tozopamu. Od lat 60. zsyntetyzowano szereg substancji z rodziny 2,3-benzodiazepin i nazwano t grup homoftalazynami. Niektre z tych substancji np. tozopam, girizopam, nerizopam wykazuj efekt przeciwlkowy oraz przeciwpsychotyczny. Miejsca wizania homoftalazyn rni si od tych, z ktrymi si wi klasyczne 1,4-benzodiazepiny. Lezje chemiczne systemu striato-pallido-nigralnego, uszkodzenie chirurgiczne szlakw strato-nigralnych oraz ekspresja biaka c-Fos w zwojach podstawy mzgu po podaniu 2,3-benzodiazepiny wskazuje, e homoftalazyny strukturalnie zwizane z tozopamem wi si z neuronami projekcyjnymi prkowia. Mechanizm dziaania 2,3-benzodiazepin pozostaje nie znany. Tozopam zwiksza powinowactwo 1,4-benzodiazepin do miejsca benzodiazepinowego w receptorze GABA-A. Przypuszcza si, e efekt dziania tozopamu moe wiza si wpywem na transmisj GABA-ergiczn, jednake w porwnaniu w 1,4-benzodiazepinami nie wykazuje on waciwoci przeciwdrgawkowych. Tozopam wywiera rwnie wpyw depresyjny na ukad dopaminergiczny. Inne badania nad mechanizmem dziaania homoftalazyn wskazuj na prawdopodobn rol w transdukcji sygnau opioidowego. Artyku ten podsumowuje wiedz na temat farmakologii 2,3-benzodiazepin strukturalnie zwizanych z tozopamem.

SUMMARY
A great number of anxiolytics used in the clinical practice is structurally related to 1,4-benzodiazepines. Tosopam is the rst derivative which differs from the so-called classical benzodiazepines in the position of the nitrogen atoms i.e. in the case of tosopam they are vicinals (2,3-).The difference in its structure is suspected to be responsible for the different pharmacological and clinical prole of tosopam. Since 60, several members of the 2,3-benzodiazepine (homophtalazines) family have been synthesized. Some of this compounds- tozopam (Grandaxin), girizopam, narizopam exert anxiolytic and antipsychotic activites. Sites in the brain where actions homophtalazines are mediated differ from those of 1,4-benzodiazepines. Chemical lesioning of the striato-pallido-nigral system, surgical transactions of the striato-nigral pathway and activation of c-fos expression in basal ganglia after application of 2,3-benzodiazepines suggest that these compounds mainly bind to projecting neurons in the striatum. The mechanism of homophtalazines action is still unknown. Tozopam increases the afnity of benzodiazepine receptors (a benzodiazepine binding site on GABA-A receptors) for 1,4-benzodiazepines. The psychoactive effect of tozopam seems to be mediated by inuencing GABAergic transmission, however, in contrast to

110

ADAM HAMED, ANNA SKRZEWSKA, MAGORZATA L EHNER, ADAM PANIK

1,4-benzodiazepines, tozopam has no anticonvulsive potency. Toopam also exert an inhibitory inuence on the dopaminergic system. Few studies on the mechanism of action of 2,3-benzodiazepines indicate their possible role in opioid signal transduction. The present paper summarizes the main pharmacological actions of the 2,3-benzodiazepines family.
Sowa kluczowe: leki przeciwlkowe, 2,3-benzodiazepiny, homoftalazyny, tozopam, badania przedkliniczne Key words: anxiolytic drugs, basal ganglia, 2,3-benzodiazepines, homoftalazines, tosopam, preclinical studies

TOFIZOPAM. W POSZUKIWANIU MECHANIZMW DZIAANIA 2,3-BENZODIAZEPIN Pocztek bada przedklinicznych nad pochodnymi 2,3-benzodiazepin (2,3-BDZ) datuje si na lata 60., kiedy Krsi i Lng zsyntetyzowali szereg zwizkw chemicznych wykazujcych zdolno redukcji zachowa o typie agresywnym oraz o waciwociach sedatywnych, jednoczenie pozbawionych waciwoci miorelaksacyjnych oraz przeciwdrgawkowych (7). Zsyntetyzowane w latach 70. 2,3-benzodiazepiny stanowi niejednorodn pod wzgldem mechanizmu dziaania grup substancji. Aby zaznaczy odrbno 2,3-benzodiazepin od klasycznych banzodiazepin (BDZ) nazwano je homoftalazynami. W odrnieniu od znanych, klasycznych 1,4-bezodiazepin, 2,3-benzodiazepiny charakteryzuje odmienna budowa czsteczki. Atomy azotu w bicyklicznym ukadzie benzodiazepiny umiejscowione s w pozycji 2 oraz 3 (w klasycznych benzodiazepinach atomy azotu wystpuj w pozycjach 1 oraz 4). Benzodiazepiny s maymi heterocyklicznymi czsteczkami przyjmujcymi posta centroidw, mona je otrzyma rnymi metodami, co pozwala na rnicowanie podstawnikw, a to z kolei umoliwia dokadne zbadanie przestrzeni konformacyjnej. Przestrze konformacyjn bicyklicznego centroidu zarwno 1,4- jak i 2,3- benzodiazepiny mona bada zmieniajc pi rnych podstawnikw (5). W zwizku z wyej wymienionymi waciwociami struktury chemicznej benzodiazepin, uzyskano na

drodze syntezy kombinatorycznej wiele pochodnych zarwno 1,4- jak i 2,3-benzodiazepin o rnej aktywnoci biologicznej. Mechanizm dziaania 2,3-benzodiazepin nie jest poznany. Badania przedkliniczne wykazay, e 2,3benzodiazepiny w odrnieniu od 1,4-benzodiazepin nie wi si z miejscem benzodiazepinowym receptorw dla kwasu 4-aminobutanowego (-aminomasowego, GABA). Rdze czsteczki, w zalenoci od miejsca ulokowania oraz rodzaju podstawnika (grupy funkcyjnej) wykazuje odmienne efekty farmakologiczne zarwno na poziomie komrkowym jak i behawioralnym. Na podstawie analizy zalenoci aktywnoci od struktury chemicznej (Chemistry and Stucture Activity Relationships Analysis) pochodne 2,3-BDZ uszeregowano w trzy odrbne podgrupy: 1) zwizki podobne do macierzystej pochodnej tozopamu. Spord nich najwysz aktywnoci biologiczn charakteryzuj si girizopam oraz nerizopam. Tozopam (EGYT-341) wykazuje dziaanie anksjolityczne, stabilizujce nastrj oraz niewielkie dziaanie pobudzajce (7). Tozopam, nerizopam oraz girizopam (ryc. 1) wykazuj powinowactwo do specycznych miejsc wizania 2,3-BDZ zlokalizowanych w szlaku pallidonigro-striatalnym. Badacze wgierscy (7) sugeruj, e efekt przeciwlkowy zwizany jest z wpywem na endogenny system opioidowy (patrz niej). Najlepiej poznan 2,3-benzodiazepin o dziaaniu przeciwlkowym jest tozopam (Grandaxin); 2) Zwizki o waciwociach hamowania wychwytu zwrotnego dopa-

Rycina 1. Wzory strukturalne benzodiazepin. Od lewej 2,3-BDZ: tozopam, nerizopam, girizopam oraz klasyczna pochodna 1,4-benzodiazepina unitrazepam

TOFIZOPAM. W POSZUKIWANIU MECHANIZMW DZIAANIA 2,3-BENZODIAZEPIN

111

Rycina 2. Wzory strukturalne przedstawicieli trzech subgrup homoftalazyn

miny nie wykazuj powinowactwa do miejsc wizania [3H]-nerizopamu (tzn. miejsc w szlaku pallido-nigrostriatalnym). Przykadem tej grupy pochodnych jest GYKI-52895 (ryc. 2); 3) Zwizki o silnych waciwociach przeciwdrgawkowych oraz miorelaksacyjnych, podobnie jak substancje subgrupy drugiej nie wykazuj powinowactwa do miejsc wizania klasycznych 2,3benzodiazepin ([3H]-nerizopamu). Badania elektrozjologiczne wykazay waciwoci niekompetycyjnego antagonisty AMPA. Najbardziej aktywny zwizek tej subgrupy to talampanel (LY 300164; GYKI-52895), potencjalny lek przeciwdrgawkowy (ryc. 2). Zwizkiem rokujcym najwiksze nadzieje wrd homoftalazyn okaza si tozopam (Grandaxin), ktry w niedugim czasie po przeprowadzeniu bada przedklinicznych (20, 14, 33, 24), oraz klinicznych (35, 4, 19, 17), zosta zarejestrowany w 1974 r. na Wgrzech jako lek przeciwlkowy pozbawiony dziaania sedatywnego. Obecnie jest take jednym z najczciej stosowanych lekw przeciwlkowych w Japonii. Ponadto tozopam zosta zarejestrowany i wprowadzony do lecznictwa we Francji, Hiszpanii, Finlandii i w kilku nowych krajach Unii Europejskiej (Republika Czech, Sowacja, otwa, Litwa) oraz w Japonii, Korei Pd. i Argentynie. Tozopam nie wykazuje podobiestwa do mechanizmw dziaania klasycznych lekw przeciwlkowych. Do tej pory, pomimo przeprowadzonych wielu bada nie mona jednoznacznie okreli mechanizmu dziaania tozopamu i strukturalnie zwizanych z nim girizopamu oraz nerizopamu.

wpywa na co najmniej trzy orodkowe ukady neuroprzekanikowe: dopaminergiczny, GABA-ergiczny oraz opioidowy. Poniej opisujemy wpyw badanych lekw na czynno podstawowych systemw neuroprzekanikowych, przy pomocy metod psychofarmakologii eksperymentalnej: badanie wizania receptorowego, zmian w biochemii mzgu oraz efekty w testach behawioralnych na zwierztach eksperymentalnych (modelach zmian aktywnoci psychomotorycznej, w modelach reakcji lkowych czy koordynacji ruchowej i dziaania kataleptycznego). Jest to wana faza bada przedklinicznych, kwalikujca leki do prb z udziaem ludzi. Wpyw homoftalazyn na orodkowy ukad dopaminergiczny Wykazano, e niektre substancje o rdzeniu 2,3benzodiazepinowym pomimo hamowania transportera zwrotnego dopaminy (tzn. zwikszania stenia dopaminy w synapsach), wykazuj antagonistyczny wpyw wzgldem dziaania amfetaminy (tozopam). Badania przedkliniczne wykazay hamowanie przez tozopam (w dawce 84,0 mg/kg) nadmiernej ruchliwoci indukowanej amfetamin (w dawce 7,5 mg/kg), u myszy. Silniejsze dziaanie o charakterze zalenym od dawki zaobserwowano po zastosowaniu wyszych dawek (14). Analizowano take wpyw tozopamu na efekty dootrzewnowego stosowania kokainy u myszy. Dwadziecia minut po doustnym podaniu tozopamu podawano kokain w dawce 12,5 mg/kg. Zaobserwowano 50% redukcj nadmiernej aktywnoci lokomotorycznej po zastosowaniu tozopamu w dawce 54,0 mg/kg. Podobnie jak w przypadku amfetaminy ten efekt by zaleny od dawki. Szczeglnie interesujce wyniki uzyskano w badaniu wpywu tozopamu na toksyczno amfetamino-

WPYW TOFIZOPAMU I INNYCH POCHODNYCH NA PODSTAWOWE SZLAKI NEUROPRZEKANIKOWE Na przestrzeni 40 lat uzyskano dane wskazujce, e tozopam, podobnie jak girizopam oraz nerizopam,

112

ADAM HAMED, ANNA SKRZEWSKA, MAGORZATA L EHNER, ADAM PANIK czstotliwoci, interwaami czasowymi, dugoci emisji oraz stabilnoci (zmiennoci) czstotliwoci. Pierwsza cieka emisji dwiku to wokalizacja awersyjna, oscylujca w pamie czstotliwoci 18-27 kHz (tzw. 22-kHz). Emisja wokalizacji w pamie awersyjnym bezporednio wyraa negatywny stan emocjonalny zwierzcia i wywoywana jest najczciej bodcami stresowymi. Drug ciek emisji dwiku jest wokalizacja apetytywna emitowana w pamie 39-79.2 kHz, najczciej w pamie czstotliwoci okoo 55-kHz. Apetytywna wokalizacja rni si w parametrach akustycznych od pasma awersyjnego i odzwierciedla pozytywny stan emocjonalny zazwyczaj zwizany w interakcjami socjalnymi. Pasmo apetytywne wystpuje zawsze powyej czstotliwoci 39 kHz, epizody s krtkie czas trwania epizodu zazwyczaj nie przekracza 100 ms (zakres 12-103 ms), rnice w czstotliwoci w pojedynczym epizodzie mog wynosi nawet 18 kHz. Badanie wokalizacji ultradwikowej wykazao, e tozopam w dawce 150 mg/kg nie redukowa awersyjnej wokalizacji, jak rwnie jej nie wzmacnia. Natomiast lek referencyjny buspiron w dawce 3,0 mg/kg istotnie statystycznie redukowa wokalizacj awersyjn (pasmo 18-25 kHz), to znaczy dziaa przeciwlkowo. W kolejnym badaniu wykazano, e tozopam w dawce 150 mg/kg istotnie statystycznie redukowa wokalizacj ultradwikow apetytywn w pamie 55-kHz. Emisja dwikw w pamie 55-kHz prawdopodobnie wie si ze zwikszon aktywacj orodkowego ukadu dopaminergicznego, to znaczy, przeywaniem przyjemnoci (36). Lek referencyjny buspiron w dawce 3,0 mg/kg nie redukowa wokalizacji w tym pamie. Opisane wasne dane potwierdzaj dziaanie antydopaminergiczne tozopamu (dane nie opublikowane). Aby jednoznacznie wykaza kierunek zmiany w czynnoci ukadu dopaminergicznego przez tozopam konieczne jest przeprowadzenie kolejnych bada. Planowane eksperymenty badajce wpyw tozopamu na stenia neuroprzekanikw oraz ich metabolitw w strukturach mzgu, prawdopodobnie wyka w bardziej precyzyjny sposb rol tozopamu w regulacji czynnoci ukadu dopaminergicznego (wpyw na ukad nigro-striatalny). Wpyw 2,3-bezodiazepin na czynno ukadu GABA-ergicznego Przeprowadzono liczne badania oceniajce wpyw tozopamu na ukad GABA-ergiczny mzgu, miejsce dziaania 1,4-benzodiazepin. Tozopam wykazuje odmienny prol farmakologiczny od klasycznych 1,4-benzodiazepin, nie powoduje sedacji ani miorelaksacji, nie dziaa przeciwdrgawkowo, jednake wywouje u ludzi efekt przeciwlkowy. Tozopam nie

w u myszy. Dootrzewnowe podawanie amfetaminy w dawce 12,5 mg/kg wywoywao efekt letalny. Natomiast podanie doustne tozopamu (100 mg/kg) przed injekcj amfetaminy ujawniao waciwoci protekcyjne tego leku. Badania kliniczne potwierdzajce opisany kierunek wpywu na ukad dopaminergiczny przeprowadzono przy pomocy metody wysokosprawnej chromatograi cieczowej (HPLC). Badano ludzki pyn mzgowo-rdzeniowy i stwierdzono, e tozopam w dawce 100 mg/kg podany drog doustn obnia poziom metabolitu dopaminy HVA (kwasu homowanilinowego). Nie odnotowano natomiast wpywu leku na poziomy 5-HIAA (5hydroksyindolo-3-octan metabolit serotoniny) oraz MHPG (3-metoksy-4-hydroksyfenyloglikol metabolit adrenaliny oraz noradrenaliny) (11). Odmienne efekty wpywu tozopamu na ukad dopaminergiczny otrzyma Chopin i wsp. (2). Tozopam zwiksza liczb zachowa charakterystycznych dla dziaania ligandw dopaminergicznych (amfetaminy, amineptyny), takich jak skoki i wspinanie objawy stereotypii (jumping behavior, climbing behavior), tzn. potgowa zachowania dopaminergiczne. Powysze badania wyranie wskazuj na istotny udzia tozopamu, podobnie jak nerizopamu oraz girizopamu, w regulacji czynnoci orodkowego ukadu dopaminergicznego. Aby lepiej zrozumie mechanizm tego zjawiska w naszym laboratorium przeprowadzono badania waciwoci tozopamu przy uyciu agonisty receptorw dopaminergicznych D2 kwinpirolu (quinpirolu), podanego szczurom w dawce 1,0 mg/kg. W tym badaniu oceniano parametry lokomotoryczne (przebyty dystans, stopie eksploracji nowego otoczenia, liczb i czas epizodw znieruchomienia) pomidzy grup zwierzt, ktrym podawano kwinpirol (1,0 mg/kg) oraz grup zwierzt, ktrym podawano kwinpirol (1,0 mg/kg) cznie z tozopamem (150 mg/kg). Tozopam redukowa pobudzenie eksploracji (liczb odwiedzonych sektorw klatki miara aktywnoci motorycznej) wywoane kwinpirolem, nie wpywajc na przebyty dystans. Nie wykazano istotnych statystycznie rnic pomidzy wymienionymi grupami w liczbie oraz czasie trwania epizodw znieruchomienia. W badaniach wasnych oceniany by take wpyw tozopamu na awersyjn oraz apetytywn wokalizacj ultradwikow zwierzt (modele zaburze emocjonalnych). Analiza wokalizacji ultradwikowej szczurw pozwala badaczom okreli stan emocjonalny zwierzcia. Szczury emituj dwiki niesyszalne dla czowieka, ktre moemy zaobserwowa w formie spektrogramw. W zapisie spektrogramu w szerokim pamie czstotliwoci (5-120kHz) wyodrbni mona dwie gwne cieki emisji dwikw rnicych si

TOFIZOPAM. W POSZUKIWANIU MECHANIZMW DZIAANIA 2,3-BENZODIAZEPIN czy si z miejscem benzodiazepinowym w receptorze GABA, ale jednoczenie porednio zwiksza powinowadztwo ligandw GABA-ergicznych do receptora GABA-A (33, 20). Cz autorw, np. Saano i wsp. (28, 29, 30) sugeruj, e efekt psychoaktywny tozopamu wie si z wpywem na transmisj GABA-ergiczn w orodkowym ukadzie nerwowym (OUN). Badania Stengerta i wsp. z 1983 roku wykazay zwikszony efekt przeciwlkowy diazepamu po dodaniu tozopamu w testach karanego picia oraz w tecie koniktowym (Geller-Seifter conict test). W badaniach in vitro tozopam zwiksza (o 30%) zdolno wizania [3H]-unitrazepamu do podjednostki benzodiazepinowej receptora GABA-A zarwno w hipokampie jak i mdku (20). Ponadto, wykazano potencjalizacj dziaania 1,4-BDZ przez tozopam w modelu drgawek rozniecanych pentylenetetrazolem (PTZ). Tozopam nie znosi drgawek indukowanych przez PTZ, ale w znaczcy sposb (o 35%) zwiksza dziaanie przeciwdrgawkowe dizepamu (Mennini, 1982). Potencjalizacja dziaania diazepamu nie bya wywoana interakcj farmakokinetyczn, o czym wiadczy brak rnic w steniu zarwno diazepamu jak i desmethyldiazepamu (DDZ) (metabolitu diazepamu) w mzgu, w obu badanych grupach (20). Wpyw tozopamu na potencjalizacj dziaania 1,4-BDZ wykazano rwnie w modelu drgawek wywoywanych 1-metylo-9H-pirydo-[3,4-b]indolem (harman). Harmana indukuje drgawki u myszy w 20 do 40 sekund po injekcji. Tozopam (w dawkach 50-300 mg/kg) nie wpywa na prg drgawkowy, natomiast diazepam (7,5 mg) znaczco zmniejsza drgawki indukowane przez harman. Efekt przeciwdrgawkowy diazepamu wzmacniany by nawet o 70% u zwierzt premedykowanych tozopamem w dawce 300 mg/kg. Podobne wyniki otrzymano w modelu drgawek idukowanych bodcami elektrycznymi. Diazepam w dawce 10 mg/kg dziaa przeciwdrgawkowo, a efekt ten wzrasta o 65% w przypadku kiedy by podawany cznie z tozopamem (300 mg/kg) (33). Stwierdzono take, e tozopam nasila wizanie [3H]-muscimolu (agonisty receptora GABA-A) do receptorw GABA w mzgach gryzoni (29). Inne 2,3-benzodiazepiny, takie jak: nerizopam oraz girizopam wykazuj podobne waciwoci nasilania wizania 1,4-BDZ do receptora GABA-A. Jedynym ligandem, ktrego wizanie z receptorem GABA-A jest blokowane przez tozopam jest Ro-54684 (ligand obwodowych receptorw benzodiazepinowych) (24). Tozopam w dawce 100 mg/kg znosi drgawki indukowane 1,4-benzodiazepin Ro-5-4864, o waciwociach antagonistycznych (24, 12). Nie odnotowano

113

natomiast waciwoci przeciwdrgawkowych leku w modelach drgawkowych z uyciem pentylenetetrazolu lub pikrotoksyny. Wart zaznaczenia jest fakt, e tozopam w dawkach 25, 30 mg/kg skraca czas do wystpienia drgawek wywoanych pentylenetetrazonem (60 mg/kg) lub pikrotoksyn (6,0 mg/kg) (24). Wyej opisane badania wykazuj, e tozopam potencjalizuje dziaania 1,4-benzodiazepin, jednake mechanizm molekularny tego zjawiska pozostaje niewyjaniony. Tozopam nasila powinowactwo nie tylko agonistw ale rwnie i antagonistw receptorw GABA, takich jak PTZ (tozopam zmiejsza wielko dawki PTZ-u potrzebn do wywoania drgawek). Prbujc wytumaczy to zjawisko, warto zaznaczy, e homoftalazyny, zwizane strukturalnie z tozopamem wykazuj waciwoci selektywnego inhibitora fosfatazy 2A. W wyniku inhibicji tego enzymu (defosforylujcego) zwiksza si stopie ufosforylowania receptora GABA-A, co prawdopodobnie nasila zdolno wizania ligandw z tym receptorem. Tozopam dawkozalenie hamowa aktywno lokomotoryczn, interakcje socjalne oraz zachowania eksploracyjne szczurw w tecie holeboard (otwarte pole z otworami w pododze). Natomiast antagonista miejsca benzodiazepinowego receptora GABA-A, CGS 8216, w dawce 10 mg/kg, znosi efekty dziaania tozopamu (26). Oceniano rwnie wpyw tozopamu na parametry snu wywoanego podaniem dootrzewnowym pentobarbitalu, w dawce 25,0 mg/kg (14). Dawka 25,0 mg/kg leku nie powodowaa wystpienia snu u myszy, jednake podanie tozopamu (50 mg/kg) 45 minut przed injekcj pentobarbitalu, w sposb zaleny od dawki zwikszao odsetek zwierzt zapadajcych w sen. wiadczy to o potencjalizacji dziaania nasennego pentobarbitalu. Tozopam w dawce 70 mg/kg o 100% wydua rwnie czas snu wywoany heksobarbitalem (75 mg/kg Evipan; i.p.) u myszy (14). Natomiast podana dawka 200 mg/kg tozopamu wyduaa o 281,5% czas snu wywoany heksobarbitalem. Podobne dowiadczenie przeprowadzono na szczurach stosujc tozopam w dawkach 100; 200; 300 mg/kg (14). Nie zaobserwowano znamiennej potencjalizacji dziaania heksobarbitalu przez tozopam u szczurw; wyduenie czasu snu nie przekraczao 100% nawet po dawce 400 mg/kg. Badania cytowane w tym rozdziale wykazuj, e tozopam wpywa pobudzajco na czynno orodkowego ukadu GABA-ergicznego. Zwiksza powinowactwo radioligandw GABA-A ([3H]-unitrazepamu), potencjalizuje dziaania diazepamu u szczurw, oraz barbituranw (heksobarbitalu oraz pentobarbitalu) u myszy. Mechanizm potencjalizacji efektw ligan-

114

ADAM HAMED, ANNA SKRZEWSKA, MAGORZATA L EHNER, ADAM PANIK pliwie moe mie istotny wpyw na kliniczny efekt anksjolityczny oraz przeciwdepresyjny tozopamu. Redukcja spontanicznej ruchliwoci u myszy po podaniu tozopamu oraz jego waciwoci antagonistyczne w stosunku do orodkowych substancji stymulujcych wywoujcych pobudzenie lokomotoryczne, dowodz take silnego dziania uspokajajcego tego leku.

dw receptora GABA-A pozostaje jednak niewyjaniony i wymaga dalszych bada. Wpyw 2,3-benzodiazepin na ukad opioidowy Przeprowadzono szereg bada oceniajcych wpyw tozopamu na czynno ukadu opioidowego. Badania na myszach i kotach wykazay antagonistyczne dziaanie leku w stosunku do morny. Podskrne podanie morny (10 mg/kg) powodowao u kotw silne pobudzenie, ktre manifestowao si wzmoon aktywacj motoryczn, nasilonym miauczeniem. Natomiast tozopam w dawkach 50; 75; 100 mg/kg podany 1h przed injekcj morny osabia efekty morny, a dawka 200 mg/kg cakowicie znosia efekty leku opioidowego (14). U myszy, tozopam w dawce 210 mg/kg zmniejsza o poow indukowan przez morn reakcj polegajc na uniesieniu ogona (Straub tail reaction, spowodowan skurczem minia krzyowo-guziacznego) efekt ten jest charakterystyczny dla opioidw. Wpyw tozopamu mia charakter zaleny od dawki. Z drugiej strony, zaobserwowano wzrost efektu przeciwblowego morny po podaniu cznym z tozopamem (14). W eksperymentach przeprowadzonych w latach 90. wgierscy badacze wykazali potencjalizacj katalepsji indukowanej morn przez nerizopam i girizopam (7). Nastpnie, badacze ci stwierdzili, e nerizopam i girizopam zwikszaj indukowany naloksonem spadek konsumpcji roztworu sacharozy w wodzie. Redukcja konsumpcji sacharozy w wodzie moe wiadczy o hamowaniu zachowa apetytywnych. Nerizopam w badaniach in vitro zwiksza take liczb miejsc wizania [3H]-naloxonu do receptora opioidowego, w prkowiu. Prbujc wytumaczy mechanizm potencjalizacji efektw ligandw receptorw opioidowych przeprowadzono badania, ktre pokazay, e pochodne 2,3-benzodiazepiny wykazuj waciwoci selektywnego inhibitora fosfatazy 2A. Hamowanie tego enzymu defosforylujcego fosfatazy 2A (PP-2A) zwiksza stopie ufosforylowania receptora opioidowego , co prawdopodobnie nasila zdolno wizania ligandw z receptorem opioidowym. Sugerowano rwnie, e efekt farmakologiczny tozopamu moe by zwizany ze zmian wewntrzkomrkowej transdukcji sygau opioidowego w ukadzie striato-pallido-nigralnym. Z opisanych bada analizujcych wpyw homoftalazyn na ukady neuroprzekanikowe wynika, e 2,3-benzodiazepiny (na przykadzie tozopamu) modykuj czynno ukadu: dopaminergicznego, GABAergicznego oraz opiodowego. Sposb modykacji tych ukadw pozostaje jednak niewyjaniony, ale niewt-

TOPOGRAFIA MIEJSC WIZANIA HOMOFTALAZYN (2,3-BENZODIAZEPIN) Rozwj technik laboratoryjnych na przestrzeni 30. ostatnich lat umoliwi lokalizacj miejsc wizania [3H]-girizopamu radioligandu strukturalnie zwizanego z tozopamem w OUN. Tozopam, nerizopam oraz girizopam wi si z tymi samymi substratami biakowymi (enzymami lub receptorami) w szlaku nigrostriatalnym (prkowie). Badania autoradiograczne z uyciem [3H]girizopamu wykazay wysok gsto miejsc wizania w nastpujcych strukturach: guzek wchowy (tubercullum olactorium), jdro plece (accumbens nucleus), jdro ogoniaste (caudate nucleus), skorupa (putamen), gaka blada (globus pallidus), jdro wewntrzkonarowe (entopeduncular nucleus), istota czarna (substantia nigra). Nie stwierdzono wizania tego radioligandu w innych strukturach orodkowego ukadu nerwowego (8). Najwysza gsto wizania wystpowaa w gace bladej (globus pallidus), jdrze ogoniastym (caudate nucleus), skorupie (putamen) oraz w istocie czarnej (substantia nigra). Due zagszczenie miejsc wizania 2,3-BDZ zaobserwowano take w jdrze plecym (accumbens nucleus), brzusznej czci gaki bladej (globus pallidus) z substancj bezimienn (substantia innominata) wcznie, guzku wchowym (tubercullum olactorium) oraz w jdrze wewntrzkonarowym (entopeduncular nucleus) .

LOKALIZACJA AUTORADIOGRAFICZNA MIEJSCA WIZANIA RADIOLIGANDU Naley podkreli, e rozmieszczenie miejsc wizania 2,3-benzodiazepin w mzgu pokrywa si z lokalizacj receptorw GABA-A-ergicznych, dopaminergicznych, kanabinolowych i opioidowych. Ilociowe badanie autoradiograczne nirizopamu, girizopamu oraz tozopamu nie wykazao istotnych rnic midzy nimi w liczbie miejsc wizania w szlaku stratopallido-nigralnym (zwojach podstawy mzgu- basal ganglia). Wszystkie trzy zwizki silnie wizay si

TOFIZOPAM. W POSZUKIWANIU MECHANIZMW DZIAANIA 2,3-BENZODIAZEPIN z biakami (enzymami lub receptorami) tego szlaku neuronalnego (9, 7). W badaniach z uyciem [3H]girizopamu dowiedziono, e tozopam, girizopam oraz nerizopam silnie wypieraj radioligand z miejsca wizania, co wskazuje na podobn lokalizacj miejsc wizania tych zwizkw. Diazepam wykazywa rwnie, lecz w niewielkim stopniu, zdolno wypierania [3H]-girizopamu (7). Natomiast serotonina, dopamina, GABA oraz kwas glutaminowy nie byy w stanie wyprze radioligandu z miejsca jego wizania. Dodatkowo przeprowadzono szczegowe badania autoradiograczne, po wykonaniu selektywnych lezji chemicznych mzgu. Lezje dokonywano za pomoc zwizkw cytotoksycznych, kwasu -amino-3-hydroksy-5-metylo-4-izoksazolopropionowego (AMPA) (10, 50 i 100 nM), oraz kwasu kainowego, wstrzykiwanego szczurom do prkowia, gaki bladej oraz istoty czarnej (10, 23). Uszkodzenie gowy jdra ogoniastego (gowowej czci prkowia) powodowao spadek miejsc wizania 2,3-benzodiazepin, znakowanych [3H]-girizopamem (8). Lezja gaki bladej powodowaa zmniejszenie liczby miejsc wizania 2,3-benzodiazepin w skorupie oraz w samej gace bladej. Nie zaobserwowano zmian w wizaniu radioligandu w istocie czarnej. Jednostronne uszkodzenie istoty czarnej powodowao natomiast zmniejszenie liczby miejsc wizania [3H]-girizopamu tylko w substancji czarnej, a nie wpywao na wizanie w prkowiu, gace bladej, jdrze wewntrzkonarowym, oraz w nieuszkodzonej istocie czarnej (10, 23). Natomiast injekcje neurotoksyny 6-hydroksydopaminy (6-OHDA), selektywnie uszkadzajce neurony katecholaminergiczne, do substancji czarnej, nie wpywao na miejsca wizania 2,3-benzodiazepin w prkowiu oraz gace bladej (23). Jednostronne chirurgiczne przecicie pczka przyrodkowego przodomzgowia (medial forebrain bundle), wcznie ze szlakami zstpujcymi strato-nigralnymi oraz wstpujcymi nigrostriatalnymi, powodowao zanik miejsc wizania [3H]girizopamu (radioligandu 2,3-benzodiazepinowego) w istocie czarnej, natomiast nie wpywao na miejsca wizania w prkowiu, gace bladej, brzusznym prkowiu czy jdrze plecym (23, 7). Powysze dane wskazuj na cise powizanie 2,3-benzodiazepin z zstpujcymi szlakami stratonigralnymi (7). Ponadto, wyniki bada przy uyciu lezji chemicznych dowodz, e 2,3-benzodiazepiny w prkowiu s ulokowane postsynaptycznie, na neuronach projekcyjnych szlaku striato-nigralnego. Warto nadmieni, e jedna z izoform enzymu cyklazy adenylowej izoforma V wykazuje charakterystyczny schemat rozmieszczenia w mzgu, pokrywajcy si z miejscami wizania [3H]-2,3-benzodiazepin. Dotych-

115

czas poznano dziewi izoform cyklazy adenylowej i tylko jeden jej podtyp cyklaza adenylowa V wystpuje wycznie w ukadzie strato-nigralnym, gdzie wystpuj redniej wielkoci neurony GABA-ergiczne, wykazujce rwnie ekspresj receptorw D1-dopaminergicznych (7). Te dane potwierdzaj zwizek homoftalazyn z orodkowym unerwieniem dopaminergicznym i GABA-ergicznym.

ANALIZA IMMUNOCYTOCHEMICZNA EKSPRESJI BIAKA C-FOS Biako c-Fos jest produktem genu c-fos, przedstawiciela genw tzw. wczesnej odpowiedzi komrkowej. W komrkach nie pobudzonych poziom mRNA dla c-fos jest prawie niewykrywalny, natomiast stymulacja rnorodnymi bodcami wywouje szybk i siln ekspresj tego genu. Immunocytochemiczne oznaczenie biaka c-Fos pozwala na mapowanie aktywacji neuronalnej (tzw. transkrypcyjej) mzgu (16). Analiza immunocytochemiczna ekspresji biaka c-Fos dwie godziny po podaniu nerizopamu (lub girizopamu) wskazuje na aktywacj gowowej, grzbietowo-przyrodkowej oraz bocznej czci prkowia (22). Komrki Fos-pozytywne wystpoway rwnie w gace bladej, guzku wchowym, stoku (cone) oraz upinie (shell), ale nie w rdzeniu (core) jdra plecego (accumbens nucleus). Natomiast nie wykazano ekspresji biaka c-Fos w istocie czarnej (substantia nigra), jdrze wewntrzkonarowym oraz w jdrach podwzgrzowych. Pi godzin po podaniu nerizopamu liczba neuronw Fos-pozytywnych zmniejszya si znaczco w prkowiu, gace bladej oraz w jdrze plecym, jednak co ciekawe, Fos-pozytywne neurony ujawniy si w warstwie zbitej (compact) i siateczkowatej (reticular) istoty czarnej (22). Wyniki bada ekspresji biaka c-Fos wskazuj, e 2,3-benzodiazepiny pocztkowo aktywuj prkowie, gak blad, guzek wchowy oraz upin jdra plecego, a nastpnie proces aktywacji koncentruje si na warstwie zbitej i siateczkowatej istoty czarnej.

PRZEGLD BADA KLINICZNYCH Tozopam stosowany jest w zaburzeniach lkowych od 1976 roku. Szybko wchania si z przewodu pokarmowego (tmax 1-1,5h), okres ptrwania wynosi 6 godzin. Klinicznie nie wywiera dziaania nasennego, przeciwdrgawkowego, miorelaksacyjnego, nie pogarsza koncentracji, nie potguje sedatywnego dziaania alkoholu (27). Pierwsza praca na temat ba-

116

ADAM HAMED, ANNA SKRZEWSKA, MAGORZATA L EHNER, ADAM PANIK Efekt terapeutyczny wykazano u pacjentw z pobudzeniem psychomotorycznym, wykazujcych objawy lku oraz u pacjentw z zaburzeniami psychosomatycznymi. W licznych badaniach odpowiadajcych fazom IIIb i IV przeprowadzonych na Wgrzech, we Francji, w Japonii oraz Polsce w latach 70., 80., 90. a take w 2003 roku, stwierdzono skuteczno tozopamu w leczeniu zaburze lkowych z towarzyszcymi dolegliwociami somatycznymi, obejmujcymi dysfunkcje ukadu autonomicznego: serca i ukadu krenia, przewodu pokarmowego, a take w zaburzeniach somatyzacyjnych zwizanych z klimakterium oraz w innych zaburzeniach lkowych i neurastenii. Jednoczenie, w wielu badaniach obserwowano waciwoci tozopamu odmienne wzgldem 1,4-benzodiazepin. Istniej doniesienia na temat korzystnych waciwoci tozopamu, takich jak: brak osabienia sprawnoci psychomotorycznej, brak dziaania miorelaksacyjnego, niewielka czsto wystpowania dziaa niepodanych oraz brak objaww wskazujcych na ryzyko uzalenienia. Niestety, tylko nieliczne badania kliniczne odpowiadaj przyjtym standardom Dobrej Praktyki Klinicznej (GCP), co jednak nie wyklucza ich wiarygodnoci i rzetelnoci.

da klinicznych tozopamu ukazaa si w roku 1979 w American Journal of Psychiatry (13). Dotyczya badania metod podwjnie lepej prby z uyciem placebo, przeprowadzonego w grupie 57 chorych leczonych ambulatoryjnie z powodu wspwystpujcych objaww lku i depresji (4). W badaniu tym tozopam okaza si skuteczniejszy ni placebo. Z kolei badania przeprowadzone w Diamant Laboratories na grupie 47 pacjentw z objawami depresji i lku, pokazay istotne dziaanie anksjolityczne tozopamu, stosowanego w dawce dobowej 200-300 mg (13). Przeprowadzono te kilka otwartych 4-tygodniowych bada u osb z zaburzeniami lkowymi i lkowo-depresyjnymi. Wykazay one przewag dziaania leku nad placebo (35, 4). W kilku kolejnych badaniach wykazano skuteczno tozopamu w hamowaniu zaburze psychicznych (dysforii) wystpujcych podczas klimakterium (18, 3, 17, 19) . U pacjentek stosujcych w okresie menopauzy tozopam w dawce 3 x 50 mg wykazano spadek poziomu adrenaliny oraz noradrenaliny we krwi (hormony stresu). Natomiast u tych samych pacjentek poziom prolaktyny we krwi uleg nieznacznemu zmniejszeniu, a poziom folikulostymuliny (FSH) oraz hormonu luteinizujcego (LH) nie uleg zmianie (18). Dane z bada klinicznych wykazuj na bardzo dobr tolerancj leku i skuteczno zarwno w zaburzeniach lkowych, jak i w stanach lku wystpujcych na podou organicznym (1), w zespoach przedmajaczeniowych, w zaburzeniach klimakterycznych (19) i lku wspistniejcym z innymi zaburzeniami psychicznymi (21). Dziaanie przeciwlkowe 150-300 mg/dob tozopamu nie rnio si od dziaania 6-9 mg diazepamu, ale tozopam nie wywiera wpywu nasennego ani miorelaksacyjnego (cyt. za Rzewuska, 2003) (27). We wszystkich badaniach kontrolowanych placebo bardzo rzadko (nie czciej ni w grupie placebo) obserwowano wystpowanie objaww niepodanych (27). Wrd dziaa niepodanych odnotowano zaburzenia odkowo-jelitowe, alergiczne reakcje skrne, ble gowy, drtwienie koczyn, pobudzenie, sucho w ustach, zawroty gowy. Wyniki bada z roku 2003 wskazuj, e u osb z lkiem uoglnionym poprawa po stosowaniu tozopamu, hydroksyzyny i diazepamu bya bardzo podobna (27). Kady z lekw powodowa istotn redukcj nasilenia objaww lkowych w skali Hamiltona zarwno po 2 tygodniach, jak i po 6 tygodniach leczenia. Nie stwierdzono rnic czstoci wystpowania objaww niepodanych podczas stosowania wszystkich trzech ocenianych lekw (27). Do lat 80. w Europie przeprowadzono 29 bada w grupie 1200 pacjentw z uyciem tozopamu. Dziki tym badaniom wykazano charakter uspokajajcy oraz przeciwlkowy leku.

PODSUMOWANIE Wyniki szeregu bada behawioralnych oraz biochemicznych wykonanych na przestrzeni czterdziestu lat powikszyy nasz wiedz na temat mechanizmu dziaania oraz efektw klinicznych 2,3-benzodiazepin. Konieczne jest przeprowadzenie kolejnych analiz w celu jednoznacznego okrelenia mechanizmu dziaania homoftalazyn, strukturalnie zwizanych z tozopamem. Homoftalazyny, ze wzgldw podanych powyej, pozostaj interesujc grup lekw psychotropowych o efekcie uspokajajcym i przeciwlkowym, pozbawionych potencjau uzaleniajcego. Ich wielokierunkowe dziaanie hamujce na ukad dopaminergiczny, i modulujce czynno endogennych ukadw opioidowych, moe przypomina do pewnego stopnia nowe leki neuroleptyczne, ktrych czciowy agonizm wzgldem ukadu dopaminergicznego i serotoninergicznego zaowocowa bardzo ciekawym prolem dziaania antypsychotycznego. Homoftalazyny pozostaj bardzo interesujc i nie odkryt do koca grup lekw psychotropowych, o cigle istotnym potencjale klinicznym. Potrzebne s jednak dalsze intensywne badania, wymagajce bardzo duych rodkw nansowych, co w wiecie konkurujcych rm oraz istnie-

TOFIZOPAM. W POSZUKIWANIU MECHANIZMW DZIAANIA 2,3-BENZODIAZEPIN nia duej grupy lekw konkurencyjnych jest bardzo trudne i wymaga duej determinacji waciciela patentu. Brak dalszych bada moe przekreli szans na karier kliniczn homoftalazyn.

117

PIMIENNICTWO
1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. Banki CM. Comprative study with Grandaxin and diazepam in alcohol withdrawl syndrome and gerontopsychiatric disorders. Therapia Hungarica 1983; 31, 3: 120-126. Chopin P , Stenger A, Couzinier JP , Briley M. Indirect dopaminergic effects of tosopam, a 2,3-benzodiazepine, and their inhibition by lithium. Jurnal Pharm Pharmacol 1985; 37, 12: 917-919 . Csillag M, Gimes G, Kiss C, Sebo J, Toth F, Bolla K. The treatment of climateric syndrome with tosopam. Ther Hung 1975; 23, 4: 164-169. Goldberg HL, Finnerly RJ. Comparative efcacy of tozopam and placebo. Am J Psychiatry 1979; 136, 2: 196-199. Graham L Patrick. Chemia medyczna podstawowe zagadnienia 2003, second edition. Oxford University Press. Wydawnictwa Naukowo-Techniczne, Warszawa, 2003. Horvath K. Highlights of CNS research at IDR: 2,3-benzodiazepines. Institute for Drug Research, Budapest, Hungary, 2001; 56: 56-60. Horvath EJ, Horvath K, Harmori T, Fetke MI, Slyom S, Palkivits M. Anxiolitic 2,3-benzodiazepines, their specic binding to the basal ganglia. Progress in Neurobiology 2000; 60, 4: 309-342. Horvath EJ, Salomon C, Bakonyi A, Fetke MI, Palkovits M. [3H]-girisopam, a novel selective benzodiazepine for the 2,3benzodiazepine binding site. Brain Research Protocols 1999; 4: 230-235. Horvath EJ, Hudak J, Palkovits M, Lankei Z, Gyure KI, Fetke MIK, Aranyi P . Autoradiographic localization and quantitative determination of specic binding sites of anxiolytic homophtalazines (formerly called 2,3-benzodiazepines) in the striato-pallido-nigral system of rats. Molecular Brain Research 1994; 22: 211-218. Horvath E, Hudak J, Palkovits M, Lenkei Z, Fekete IK, Aranyi P . A novel specic binding site for homophtalazines in rat brain. European Journal of Pharmacology 1993; 236: 151-153. Hovi-Viander M, Kanto J, Scheinin H, Scheinin M. Tozopam and midazolam: differences in clinical effects and in changes of CSF monoamine metabolites. British Journal of Clinical Pharmacology 1985; 20, 5: 492-496. Kenessey A, Graf L, Paldi-Haris P , Iang T. Interaction of 2,3benzodiazepines with peripheral benzodiazepine receptors. Pharmacol Research 1987; 19, 1: 1-14. Kokoszka A, Brya LA. Tozopam przegld pimiennictwa. Psychofarmakoterapia Wiadomoci Psychiatryczne 2001; 4, 1: 21-24. Komls E, Kosczky L, Petcz L, Vargha A, Grasser K. Pharmacology of 1-(3,4-dimethoxy-phenyl)-4-methyl-5-ethyl-7,8dimethoxy-5H-2,3-benzodiazepine (EGYT-341). Pharmacological Laboratory of EGYT Pharmacochemical Works Budapest, Hungary, 1968; 373-471 . Kanto J, Kangan I, Leppenen T, Manstkka M, Sivakov I. Tozopam: a benzodiazepine derative without sedative effect. International Journal of Clinical Pharmacology 1982; 20, 7: 309-312. Lehner M, Wisowska A, Taracha E, Zienowicz M, Panik A. The application of c-Fos-immunoreactivity in neuropsychopharmacology. Post Psychiatr Neurol 2003; 12, 3: 335-345. Libus J, Libusova E. Therapy and pseudoneurotic symptoms with tosopam. Agressologie 1981; 22 (D): 21-22.

8.

9.

10. 11.

12. 13. 14.

15. 16. 17.

18. Magyar Z, Bze T, Szecsenyi I, Gyopar E, Kardos G, Nemeskeri F. Stydy on the anxyolitic effect of tozopam (Grandaxin) in reliving the psychical and vegetative symptoms in menopause. Postgradual Review for Doctors 2000; 5: 74-76. 19. Mashima S i wsp. EGYT-341 (Tosopam) Evaluation on the effects on climacteric disorders. A multicentere, double blind comparison trial with diazepam and estriol as contrast drugs, 1992. 20. Mennini T, Abbiati A, Caccia S, Cotecchia S, Gomez A.,Granatini S. Brain levels of tozopam in the rat and relationship with benzodiazepine receptors. Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol 1982; 321, 2: 112-115. 21. Molcan J, Novotny V, Korinkova V, Konikova M. Tosopam in therapy of anxious-depressive syndromes. Agressologie 1981; 22: 23-24. 22. Palkovits M, Baf JS, Berzsenyi P , Horvath EJ. Anxiolytic homoftalazines increase Fos-like immunoreactivity in selected brain areas of the rat. European Journal of Pharmacology 1997; 331: 53-63 . 23. Palkovits M, Lovas G, Horvath E. Binding of girisopam (a 2,3-benzodiazepine derivative) to the substantia nigra is prevented by lesions of the striatonigral pathway. Neuroscience 1998; 83, 3: 799-806. 24. Pellow S, File SE Behavioral actions of Ro 5-4864: a peripheral-type benzodiazepine? Life Sci 1984; 35, 3: 229-240. 25. Pellow S, File SE. Is tosopam an atypical anxiolitic? Neurosci Bioehav Rev 1986; 10, 2: 221-227. 26. Pellow S, File SE. Anxiolytic and anxiogenic drug effects on exploratory activity in an elevated plus-maze: a novel test of anxiety in the rat. Pharmacol Biochem Behav 1986; 24, 3: 525-529. 27. Rzewuska M. Porwnanie skutecznoci i bezpieczestwa lekw w zaburzeniach lkowych uoglnionych. Wieloorodkowa randomizowana podwjnie lepa prba porwnujca dziaanie tozopamu, hydroksyzyny i diazepamu. Farmakoterapia w Psychiatrii i Neurologii 2003; 3: 53-65. 28. Saano V, Urtti A. Tosopam modulates the afnity of benzodiazepine receptors in the rat brain. Pharmacol Biochem Behav 1982; 17, 2: 367-369. 29. Saano V. Tozopam affects binding of [3H]muscimol to gamma-amino-butyric acid receptors in rat and mouse brains. Pharmacol Res Commun 1982; 14, 8: 745-757. 30. Saano V. Tozopam selectively increases the afnity of benzodiazepine binding sites for [3H]-unitrazepam but not for beta[3H]-carboline-3-carboxilic acid ethyl ester. Pharmacol Res Commun 1982; 14, 10: 971-81. 31. Saano V, Urtii A, Airaksnen MM. Increase in 3H-unitrazepam binding in vitro and in vivo to rat brain benzodiazepine receptors by tozopam, a 3,4-benzodiazepine. Pharmacol Res Commun 1981; 13, 1: 75-85. 32. Saano V. Tozopam selectively increases the action anticonvulsants. Med Biol 1986; 64, 4: 201-206. 33. Saano V, Tacke U, Sopanen L, Airaksinen MM. Tozopam enhances the action of diazepam against tremor and convulsions. Med Biol 1983; 61, 1, 49-53. 34. Salomon C, Horvath EJ, Fekete MI, Aranyi P . A novel specic binding site for anxiolytic homophtalazines in the rat brain. FEBS Lett 1992; 308, 2: 215-217. 35. Sladka R, Dostalova J, Haskovcova V, Jarosova M, Faltus F, Slanska J, Filip V. A placebo-controlled clinical trial with tosopam in the treatment of anxiety neurosis. Therapia Hungarica 1979; 27, 4: 176-180. 36. Wintink J, Brudzyski SM. The related roles of dopamine and glutamate in the initiation of 50-kHz ultrasonic calls in adult rats. Pharmacology, Biochemistry and Behavior 2001: 70: 317-323.

Adres korespondencyjny: Zakad Neurochemii Instytut Psychiatrii i Neurologii. ul. Sobieskiego 9, 02-957 Warszawa

Aneks
W 1 numerze Farmakoterapii w Psychiatrii i Neurologii z roku 2007, w artykule Postpowanie w depresji lekoopornej na str. 25, w podrozdziale Trjjodotyronina (T3) winien by dodany nastpujcy aneks: Ostatnio polscy autorzy opisali korzystne wyniki potencjalizacji tyroksyn, stosowan w dawkach 100g/ dob przez 28 dni w grupie kobiet z depresj oporn na leki serotoninergiczne (klomipramina, SSRI) ( ojko i Rybakowski, 2007). Pimiennictwo dotyczce aneksu cytowane jest jako pozycja 126.

FARMAKOTERAPIA W PSYCHIATRII I NEUROLOGII, 2007, 2, 119120

Informacje dla Autorw Instructions for Authors

Farmakoterapia w Psychiatrii i Neurologii jest kwartalnikiem publikujcym prace naukowe z zakresu szeroko rozumianej neuropsychofarmakologii klinicznej i eksperymentalnej. Czasopismo jest skierowane do wszystkich zainteresowanych informacjami i wynikami bada naukowych w tym zakresie, tj. psychiatrw, neurologw, farmakologw, psychologw i przedstawicieli innych pokrewnych specjalnoci. Przedmiotem szczeglnego zainteresowania pisma s nastpujce zagadnienia: Farmakologiczne leczenie chorb i zaburze psychicznych Farmakologiczne leczenie chorb neurologicznych Badania skutecznoci i tolerancji nowych lekw psychotropowych i lekw stosowanych w chorobach neurologicznych Farmakologia przedkliniczna lekw psychotropowych i lekw stosowanych w chorobach neurologicznych Neuropsychofarmakologia dzieci i modziey Neuropsychofarmakologia wieku podeszego Mechanizm dziaania lekw psychotropowych Wpyw leczenia farmakologicznego na czynnoci poznawcze i funkcjonowanie psychospoeczne Metody psychometrycznej oceny dziaania lekw Objawy niepodane dziaania lekw psychotropowych i lekw stosowanych w chorobach neurologicznych Aspekty farmakogenetyczne chorb neuropsychiatrycznych i ich leczenia Neuroobrazowanie stosowania lekw w psychiatrii i neurologii Problemy etyczne zwizane ze stosowaniem lekw w psychiatrii i neurologii Standardy leczenia farmakologicznego w psychiatrii i neurologii Czasopismo przyjmuje do druku: Prace oryginalne Prace pogldowe Krtkie doniesienia Prace kazuistyczne (opisy przypadkw) Listy do redakcji Sprawozdania z konferencji naukowych Omwienia ksiek Preferowane jest przesyanie elektroniczne pracy na adres: farmakoterapia@amp.edu.pl. Prace mona take przesya w dwch kopiach wraz z dyskietk lub pyt CD o identycznej treci na adres: Redakcja Farmakoterapii w Psychiatrii i Neurologii: Klinika Psychiatrii Dorosych Akademii w Poznaniu, ul. Szpitalna 27/33, 60-572 Pozna W licie przewodnim doczonym do pracy powinno znale si owiadczenie pierwszego autora, e: 1. Praca nie bya dotychczas publikowana, z wyjtkiem streszcze zjazdowych 2. Praca nie zostaa skierowana do druku w innym czasopimie 3. Wszyscy wymienieni autorzy zaakceptowali skierowanie jej do druku

Medycznej

Wszystkie prace oryginalne, pogldowe, krtkie doniesienia oraz prace kazuistyczne s oceniane przez dwch recenzentw pozostajcych anonimowymi w stosunku do Autorw.

120

INSTRUKCJA DLA AUTORW

Przygotowanie maszynopisu Tekst winien by jednostronnym wydrukiem komputerowym na papierze formatu A4 (czcionka 12 pkt, podwjne odstpy midzy wierszami, marginesy 2,5 cm). Kada cz pracy powinna zaczyna si od nowej strony, ktre winny by numerowane. Cakowita objto pracy oryginalnej i pogldowej (wczajc tabele, ryciny, pimiennictwo i materiay uzupeniajce) nie moe przekracza 5000 sw, krtkiego doniesienia i pracy kazuistycznej 2000 sw, listu do redakcji 1000 sw. Strona tytuowa powinna zawiera tytu w jzyku polskim i angielskim, list imion i nazwisk wszystkich autorw, nazwy instytucji, z ktrych pochodz autorzy, adres korespondencyjny, telefon, faks oraz e-mail autora korespondujcego. Strona druga powinna zawiera streszczenie w jzyku polskim, o objtoci minimum 200, a maksimum 250 sw, a w przypadku prac pogldowych, kazuistycznych i krtkich doniesie do 150 sw. Streszczenie pracy oryginalnej powinno mie budow strukturaln tj. zawiera: cel pracy, materia i metody, wyniki oraz wnioski. Pod streszczeniem naley umieci 3-6 sw kluczowych, zgodnych z Index Medicus. Strona trzecia powinna zawiera streszczenie w jzyku angielskim, zorganizowane podobnie jak streszczenie polskie. Pod streszczeniem naley umieci 2-6 sw kluczowych w jzyku angielskim. Strona czwarta i kolejne powinny zawiera tekst pracy. W pracach oryginalnych i krtkich doniesieniach naley wyrni nastpujce czci: wstp, metody, wyniki, omwienie i wnioski. W przypadku krtkich doniesie wyniki i omwienie mona przedstawi w jednej czci. W czci metodycznej naley poda informacje o zgodzie waciwej komisji bioetycznej na przeprowadzone badania i wiadomej zgodzie osb badanych, jak rwnie dane na temat stosowanych testw statystycznych. Prace kazuistyczne powinny zawiera nastpujce czci: wstp, opis przypadku (w), omwienie. W tekcie pracy naley uywa wycznie midzynarodowych nazw lekw. Na kocu pracy naley poda wszelkie informacje na temat rde nansowania (np. numery grantw). Autorzy powinni ujawni w tym miejscu wszelkie zalenoci nansowe i inne informacje, ktrych nie umieszczenie mogoby budzi podejrzenie koniktu interesw. Pimiennictwo powinno by uoone alfabetycznie i cytowane w systemie harwardzkim (nazwisko i rok). W przypadku dwch autorw naley poda oba nazwiska, za w przypadku trzech lub wicej autorw naley poda nazwisko pierwszego autora, a nastpnie i wsp. oraz rok. W spisie pimiennictwa naley cytowa nazwiska pierwszych szeciu autorw. W przypadku liczby autorw wikszej ni szeciu, naley po szstym nazwisku doda i wsp. Naley uywa skrtw nazw czasopism wg Index Medicus. Pozycje pimiennictwa powinny mie nastpujcy ukad: Artykuy w czasopismach Bilder RM, Volavka J, Czobor P , Malhotra AK, Kennedy JL, Ni X i wsp. Neurocognitive correlates of the COMT Val (158)Met polymorphism in chronic schizophrenia. Biol Psychiatry 2002; 52: 701-707. Streszczenia z konferencji: Groening L, Olivier B. Translation of animal models to human psychopathology. 8th ECNP Regional Meeting, Moscow, Russia, April 14-16 2005. Eur Neuropsychopharmacol 2005; 15 (suppl 2): S93-S94.

Ksiki: Maruszewski T. Pami autobiograczna. Gdaskie Wydawnictwo Psychologiczne, Gdask, 2005. Rozdziay w ksikach: Nasierowski T. Dzieje psychiatrii. W: Psychiatria. Tom I. Bilikiewicz A, Puyski S, Rybakowski J, Wcirka J (red), Wydawnictwo Medyczne Urban & Partner, Wrocaw, 2002; 1-46. Tabele i ryciny powinny by umieszczone na osobnych stronach i odpowiednio opisane. Korzystajc z elektronicznej formy przesyania pracy, tabele i ryciny mona przesa jako osobny plik, odpowiednio opisany. Akceptowany format przesyania rycin i zdj: Word, Power Point, JPG.

You might also like