Revista Neurolgica Argentina - Volumen 29 - N 3, 2004 166

CASUISTICA
Revista Neurolgica Argentina 2004; 29: 166-168
ISSN 0325-0938
SNDROME DE LEIGH
DIAGNSTICO DIFERENCIAL EN LESIONES DE TRONCO CEREBRAL
CARLOS ROMERO
1
, MARCELA GARCA ALVAREZ
2
, OSVALDO STORINO
3
, ANA LA TARATUTO
4
,
JOAQUN MACI ALFONSO
3
, MARIO MASSARO
2
, FRANCISCO MELI
1
1
Servicio de Resonancia Magntica,
2
Servicio de Neuropediatra,
3
Servicio de Anestesologa,
4
Servicio de
Neuropatologa. F.L.E.N.I Instituto de Investigaciones Neurolgicas Ral Carrea
Resumen Se comunica el caso de una nia de 4 aos de edad portadora de una encefalopata de inicio in-
fantil tardo y primer descompensacin metablica a los 16 meses de edad, con compromiso
piramidal y extrapiramidal asociado a hipotona axial severa. En su evolucin agrega compromiso de la motilidad
ocular, trastorno del sueo y episodios recurrentes de pseudo-oclusin intestinal. Estudio metablico normal
en sangre y orina, e incremento de cido lctico en LCR. La biopsia muscular mostr estructura conservada,
identificndose alteracin en la actividad oxidativa mitocondrial. La RM cerebral evidenci lesiones focales y
simtricas, a lo largo del tronco encefalico, siendo hipointensas en T1 y brillantes en difusin y SE-T2. Los
hallazgos mencionados se interpretan compatibles con la forma infantil de Sndrome de Leigh.
Palabras clave: enfermedades de la cadena respiratoria-Mutacin ADN mitocondrial-RM cerebral
Summary Leigh syndrome. Differential diagnosis in brainstem lesions. We report the case of a 4 year-
old-girl with a late infatile onset encephalopathy and first metabolic crisis at the age of 16 months
resulting in pyramidal and extrapyramidal involvement associated with severe axial hypotonia.Later she developed
ocular movement and sleep abnormalities and recurrent intestinal pseudo-occlusive epidoses. Metabolic work-
up was normal in blood and urine, with high lactate on CSF. Muscle histopathologic and histochemical revealed
normal structure with evidences of increased oxidative mitocondrial activity. MRI showed symmetrical and bila-
teral brain stem lesions with low signal in T1 and high signal in T2 and difusion-weighted images. The clinical
evolution and radiological abnormalities are consistent with the infantile form of Leigh Syndrome.
Key words: respiratory chain diseases-mtDNA mutation-Brain MRI
Recibido: 17/05/04 Aceptado: 05/08/04
Direccin postal: Montaeses 2325, 1428 Buenos Aires
e-mail: cromero@fleni.org.ar
Introduccin
El sndrome de Leigh representa un trastorno neurode-
generativo secundario a deficiencias enzimticas diver-
sas, incluyendo las alteraciones de la fosforilacin
oxidativa (OXPHOS), con afectacin predominante de
tejidos de alto requerimiento energtico tales como sis-
tema nervioso y msculo
1, 4, 6, 9, 11, 28
.
En 1951 Denis Leigh describe, desde el punto de vis-
ta antomo-patolgico, las tpicas lesiones putaminales
bilaterales y simtricas, consideradas desde entonces
como caractersticas del sndrome homnimo; si bien la
ausencia de las mismas no excluye el diagnstico.
Las lesiones descriptas pueden presentarse en for-
ma aislada o asociadas a otras de topografa talmica
y/o bulbo-mesencfalo-pontina
5, 10, 11, 15
.
Si bien la forma de presentacin ms frecuente es la
infantil tanto temprana como tarda, existen formas juve-
niles y del adulto, con un amplio espectro de manifesta-
ciones.
La gravedad del cuadro clnico depende de la magni-
tud del compromiso enzimtico; entre la acidosis lctica
neonatal fatal y la oftalmoplega externa del adulto, to-
das las combinaciones son posibles
1, 4, 6, 11, 14, 16, 17, 18, 20, 23,
25, 28, 32, 33, 35, 36, 40
.
El motivo de la presentacin es destacar que el Sn-
drome de Leigh debe considerarse en el diagnstico di-
ferencial de lesiones de tronco cerebral, particularmen-
te en nios con alteraciones metablicas compatibles.
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Caso clnico
Nia de 4 aos de edad, nacida de parto eutcico luego de
un embarazo de curso normal.
Neurodesarrollo normal hasta los 6 meses de vida cuan-
do evidencia discreto retraso en la adquisicin de pautas
motoras. A los 16 meses de edad presenta cuadro de com-
promiso agudo del estado de conciencia en el contexto de
vmitos recurrentes de ms de doce horas de evolucin. El
examen inicial evidencia compromiso encefaloptico, mani-
festaciones piramidales bilaterales a predominio derecho y
signos extrapiramidales con rigidez generalizada. Con la
mejora del estado de conciencia instala irritabilidad pertinaz
que se incrementa en forma progresiva asociando insomnio
significativo.
En su evolucin posterior suma distona, trastornos en la
ejecucin de los movimientos oculares rpidos asociados a
nistagmus horizontal espontneo y cierto componente de
oftalmopleja extrnseca incompleta, severa hipotona axial y
signos de liberacin piramidal bilateral. Como manifestacin
sistmica asociada presenta crisis de dolor abdominal recu-
rrente secundarias a episodios de pseudo-oclusin confirma-
dos por estudios radiolgicos especficos.
Resultados
Estudio metablico normal en sangre y orina incluyendo
perfil de cidos orgnicos urinarios, sulfocistena
plasmtica, niveles cuantitativos de biotinidasa en san-
gre, y perfil de acil carnitinas en gotas de sangre en pa-
pel de filtro. La determinacin de cido lctico en LCR
mostr un valor de 3.2 mmol/l para un rango de referen-
cia normal de hasta 2.2.
En la biopsia de msculo se observ estructura relati-
vamente preservada con alteracin en la actividad
oxidativa mitocondrial sin constituir fibras ragged red. El
estudio de la cadena respiratoria en homogenado de
msculo mostr incremento de la actividad enzimtica
residual de citrato sintetasa, marcador de proliferacin
mitocondrial, asociado a deficiencia de mltiples com-
plejos incluyendo complejos I-III y IV.
No se detectaron mutaciones especficas en el ADN
mitocondrial.
Se realiz RM del encfalo bajo anestesia, en un equi-
po Signa 1.5 T GE (Milwaukee-Wi), segn el siguiente
protocolo: Cortes axiales y coronales de 5 mm de espe-
sor, cada 2 mm en: T1; 540, 18, 2 (TR/TE/Nex), FOV: 40
cm x 40 cm, matriz: 256 x 192; T2-FSE: 3500; 98-ef; 3
(TR/TE/Nex), FOV: 40 cm. x 40 cm, matriz: 512 x 224; F-
FLAIR: 9000/159-ef/TI 2000/1 (TR/TE/TI/Nex), FOV: 24
x 24 cm y matriz de 256 x 160.
Se complet con cortes axiales de 5 mm de espesor, sin
intervalo intercorte, ponderando difusin del agua utilizan-
do secuencia de echo-planar imaging (EPI): 6000; 96-ef;
1 (TR/TE/Nex); FOV: 40 cm x 40 cm y matriz de 160 x 160.
A lo largo del tronco enceflico se observan lesiones
bilaterales y simtricas, de lmites netos, con seal
hipointensa en T1 e hiperintensa en T2 y difusin.
En algunas reas, el coefficiente aparente de difusin
(ADC) es bajo, indicando que el movimiento del agua se
encuentra restringido debido al origen reciente de las
mismas.
Dado el contexto clnico las imgenes se correspon-
den con el diagnstico de sndrome de Leigh.
Discusin
La mitocondria posee su propio ADN, y es capaz de sin-
tetizar un pequeo nmero de protenas esenciales para
la fosforilacin oxidativa.
Las encefalomiopatas mitocondriales pueden as -
dividirse, desde el punto de vista gentico en dos gru-
pos: formas debidas a mutacin del ADN mitocondrial, y
aquellas por defecto del ADN nuclear con herencia
mendeliana.
Los defectos enzimticos ms frecuentes afectan los
complejos piruvatodehidrogenasa (PDH), con la deficien-
cia de E-1 alfa como la alteracin ms frecuente y heren-
cia dominante ligada al cromosoma X; y citocromo-c-oxi-
dada (COX) secundaria a mutaciones en los genes de
protenas de ensamblado incluyendo SURF1 y SCO2;
pero en hasta 25% de casos el defecto no resulta identi-
ficado
4, 6, 7, 8, 9, 13, 15, 16, 19
.
De manera constante, hay dficit de produccin ener-
gtica dado que el metabolismo oxidativo es anormal.
Este desorden metablico explica la acidosis lctica en
plasma, orina y lquido cefaloraqudeo(LCR); que no est
invariablemente presente.
La espectroscopa cerebral puede demostrar presen-
cia cido ltico,y eventualmente piruvato; pero su nor-
malidad no excluye el diagnstico
4, 5, 9, 10, 15, 16, 17
.
Clnicamente, la disfuncin del tronco es el rasgo cons-
tante del sndrome neonatal-infantil, generalmente de
transmisin autosmica recesiva, y que cursa con:
hipotona, retraso en el neurodesarrollo, nistagmus, v-
mitos recurrentes, apneas episdicas de origen central y
potenciales evocados auditivos anormales; siendo el pro-
nstico ominoso
1, 7, 9, 10, 13, 15, 16, 18, 19
.
En RM, aparecen lesiones bilaterales putaminales
simtricas, caractersticas pero inconstantes, con seal
brillante en SET2, flair, e incluso difusin
4, 11, 18, 15, 16, 18, 19
.
En forma aislada o asociada, pueden observarse ex-
tensas lesiones bilaterales, alargadas y simtricas a lo
largo del bulbo que, en caso de interesar el ncleo soli-
tario, pueden desencadenar hipertensin arterial severa
y trastornos respiratorios.
Imgenes similares suelen aparecer en el mesenc-
falo, afectando sustancia nigra, subtlamo, y teg-
mentum. Tambin puede haber compromiso adicional
de ncleos grises cerebelosos y de la sustancia blanca
subcortical
1, 4, 14, 15, 16, 18, 19
.
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En el caso que motiva la presentacin se destaca el
extenso compromiso mesencefalopontino, con lesiones
brillantes en T2 y flair; que deben inducir a incluir al sn-
drome de Leigh en el diagnstico diferencial de lesiones
de tronco descubiertas durante la infancia.
Desde el punto de vista anatomopatolgico, stas le-
siones predominan en sustancia gris, particularmente, y
tal como ya se dijo, a lo largo del tronco cerebral (tegmen-
tum), donde se observa: prdida de neuronas y mielina,
con gliosis, y necrosis
4, 7, 11, 14
.
La biopsia muscular frecuentemente normal como
ocurri en nuestro caso; en forma espordica suele mos-
trar tpicas fibras ragged-red por acumulacin perifrica
e intermiofibrilar de mitocondrias anormales.
Los estudios bioqumicos en las mitocondrias del
msculo suelen revelar cada de algn complejo enzim-
tico; siendo ste hallazgo crtico para el diagnstico en
ausencia del patrn histolgico ya mencionado
1, 9, 10
.
Otras encefalopatas mitocondriales (ej: MELAS),
encefalopata anxica, encefalopata txica, y acidurias
metablicas son causa de lesiones bilaterales y simtri-
cas de estructuras grises. Los antecedentes y el cuadro
clnico facilitan el diagnstico diferencial
1, 2, 3, 10, 12
.
Conclusin
El sndrome de Leigh puede cursar con tpicas lesiones
del tronco cerebral, que necesitan ser consideradas en
el contexto clnico apropiado de manera de poder ser
atribuidas a un origen mitocondrial.
Al mismo tiempo alteraciones de seal a lo largo del
tallo cerebral, observadas en pacientes peditricos, obli-
gan a incluir al sndrome de Leigh en la lista de diagns-
tico diferencial.
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