Tema 1

Introduccin a la Toxicologa.
Aspectos bsicos

La toxicologa es una disciplina
cientfica muy joven en la que los
cientficos llamados toxiclogos
han llegado a serlo a travs de su
experiencia, ms que por un
entrenamiento formal.

Su objetivo es entender cmo afectan
ciertas sustancias qumicas al organismo de
los seres vivos y encontrar los niveles de
estas sustancias a partir de los cuales un
compuesto pasa de ser seguro a no serlo.
Esta meta es muy difcil de alcanzar puesto
que lo que es inocuo para una persona
podra ser letal para otra.

Introduccin a la Toxicologa. Aspectos bsicos
Actualmente existe una cierta
incertidumbre en el establecimiento
de los efectos que determinados
compuestos qumicos pueden tener ,
establecindose diferentes niveles de
toxicidad
Por tanto, hay que establecer,
umbrales desde un punto de vista
toxicolgico, para delimitar una lnea
divisora entre nivel de exposicin-
efecto y nivel de exposicin-no efecto.
Este umbral de referencia (NOAEL),
hace alusin a la mnima cantidad de
una sustancia capaz de provocar un
efecto en el organismo o la mxima
concentracin del compuesto que no
produce efectos adversos detectables.

El conocimiento de la toxicidad de las sustancias, solo puede obtenerse, a
partir de las previsiones tericas, por 2 vas: estudios retrospectivos de
casos de intoxicacin y mediante ensayos experimentales con animales y
plantas. Slo en muy contadas ocasiones, se efecta experimentacin con
humanos debido a las implicaciones ticas y legales que ello tiene; de
estudios retrospectivos de intoxicaciones ocurridas en humanos, se
obtienen los datos de toxicidad estimada.

PLAGUICIDAS

Generalmente, los ensayos de
toxicidad se llevan a cabo sobre
animales, de manera que con el
propsito de extrapolar la
informacin animal a los
humanos, los toxiclogos usan el
mximo nivel de exposicin que
no provoca efectos adversos
detectables de ninguna clase, en
cualquier ensayo animal, y luego
establecen el denominado
margen de seguridad, que es
una separacin establecida
arbitrariamente entre el umbral
de una sustancia encontrada por
medio de experimentos sobre
animales, y el nivel de exposicin
estimado como seguro para los
humanos.

La Administracin de Alimentos y Drogas, en EE.UU. establece un
margen de seguridad de 100 en cuanto a las cantidades de aditivos,
admitidas en alimentos. Las suposiciones que estn por detrs del
margen cien veces mayor son que los seres humanos son diez veces
ms sensibles a los efectos adversos de estas sustancias qumicas que
los animales de ensayo, y que los dbiles entre la poblacin humana
son diez veces ms sensibles que los saludables.
EJEMPLO

Hay que recalcar que la tolerancia del
organismo hacia un compuesto txico vara
entre diferentes grupos de individuos e
incluso entre distintos individuos entre s,
pertenecientes a una misma identidad
grupal.

Principios Generales de toxicologa:
CLASES DE INTOXICACIONES
La accin de un agente txico sobre un organismo se traduce en una alteracin del
estado fisiolgico o de salud. Segn el grado de alteracin del individuo, la
intoxicacin se puede calificar como aguda, crnica o recidivante.

Aguda: consiste en la aparicin de un cuadro clnico patolgico, a veces dramtico, por la adsorcin de
una o varias dosis o exposiciones a un agente durante un perodo de exposicin inferior a 24 horas. En
algunos casos como lo que ocurre con el fsforo, los efectos podran aparecer a la semana de su ingestin
o exposicin.

Subaguda: significa un menor grado de aparatosidad de la intoxicacin, produciendo algunos trastornos a
nivel biolgico pero sin manifestarse de forma aparente y clara. Generalmente como consecuencia de un
tiempo de exposicin no demasiado grande al agente.

Crnica: se produce como consecuencia de la repetida absorcin de un txico, siendo el tiempo de
exposicin especialmente alto (>90 das). A veces esta intoxicacin se produce por la absorcin de
cantidades pequeas de agente txico pero, ante las sucesivas exposiciones, se produce acumulacin en
algn rgano o tejido. No suele manifestarse (estado subclnico) hasta que llega el momento en que, por
un estado fisiolgico ms bajo o un posible movimiento del agente txico, se manifiesta a largo plazo.
Generalmente, esto suele ocurrir en nuestros das con el uso de plaguicidas, ciertos compuestos qumicos
y por efecto de la Contaminacin Ambiental.

Recidivante: conducen al individuo a un estado de carencia biolgica cada vez mayor que va mermando
su capacidad de recuperacin de manera que su restitucin es cada vez ms deficiente.
Definiciones y conceptos

Txico: Toda sustancia qumica que, incorporada al organismo vivo a
determinada concentracin, produce en virtud de su estructura qumica a
travs de mecanismos fisicoqumicos y bioqumicos, alteraciones de la
fisicoqumica celular, transitorias o permanentes, siempre incompatibles
con la salud y en algunos casos con la vida.

Sustancias exgenas al organismo: XENOBITICOS
Sustancias producidas por seres vivos: TOXINAS

Dosis: es la cantidad total de una sustancia a la cual el organismo es
expuesto y en la cual se ha de contabilizar la cantidad de txico total por
las diferentes vas de entrada. Cualquier efecto txico, es proporcional a la
dosis.
* Dosis potencial (externa)(DP); es la cantidad de una sustancia contenida
en el material ingerido, en el aire inspirado o en el material aplicado a la
piel.
* Dosis interna (dosis absorbida)(DA); es la cantidad de una sustancia que
atraviesa una barrera de absorcin (Lmite de intercambio) de un
organismo, ya sea por medio de mecanismos fsicos o biolgicos
(mg/Kg/da)


Donde:
C: concentracin promedio durante el perodo de exposicin
T: tasa de contacto; cantidad de medio contactado por unidad de tiempo
F: frecuencia de la exposicin
D: duracin
M: masa corporal
P: tiempo promedio

Dosis umbral (DU): nivel de exposicin por encima del cual no se
observan efectos nocivos para la poblacin.

Dosis suministrada (DS): es la cantidad de sustancia txica que
desemboca en un determinado punto de la ruta metablica por
unidad de masa corporal y por unidad de tiempo (mg/kg/da).

Dosis letal (DL): es aquella que produce la muerte; as el DL50
refleja la dosis necesaria, obtenida estadsticamente, en mg
contaminate/kg de peso corporal para matar el 50% de una
poblacin de animales (50% de muerte en 14 das). Cuando nos
interesa registrar la produccin de muerte, se maneja el
denominado tiempo letal (TL) y tiempo letal medio (TLM); este
ltimo es el tiempo promedio transcurrido en los diferentes
individuos, desde la aplicacin del txico hasta su muerte. El
parmetro con mayor exactitud es el TL50, referido al 50% de los
individuos experimentados. Tambin se podr hablar de
concentracin letal.

Dosis efectiva media (DEM); es la cantidad de una sustancia que causa
trastorno en la mitad de los animales ensayados. Se expresa en mg de
txico/kg de peso corporal. Esta cantidad es siempre ms baja que la
dosis letal. Tambin se podr hablar de concentracin efectiva media.
Dosis txica: es aquella que produce algn efecto daino.
Intensidad de una exposicin (E): es funcin de la concentracin de la
sustancia en contacto con la superficie externa del organismo y la
duracin del contacto (tiempo). Por tanto, segn la regla de Habers,
E=f(ct).
- Los efectos txicos se producen cuando el agente qumico ha
alcanzado el receptor apropiado en una concentracin y tiempo
suficientes como para producir el efecto nocivo.
- Dosis fraccionadas reducen la intensidad del efecto producido,
porque:
El agente qumico es biotransformado entre dosis sucesivas.
El agente qumico es eliminado.
El efecto producido por cada administracin es neutralizado antes de la
siguiente administracin.

ndices biolgicos de exposicin (IBE); parmetro que pretende reflejar la
incidencia de un txico en el organismo. Uno de estos ndices es el qumico
(concentracin del txico o sus metabolitos en los fluidos o tejidos biolgicos).

Ingesta diaria admisible (IDA); es la mxima cantidad de sustancia que puede
ingerirse diariamente sin que se produzcan efectos txicos a largo plazo.
Aparece un IDA temporal o un IDA especfico segn se haya establecido
finalmente o no, respectivamente.

Valores gua; valores cuantitativos (en concentracin o nmero) de un
constituyente del ambiente, cuya no superacin asegura una agradable calidad
del aire, agua o alimentos y de los que no se deriva un riesgo significativo para
el usuario.

Mxima concentracin admisible (MCA); concentracin mxima de
txico que no debe ser sobrepasada en ningn momento.
Valor umbral lmite (TLV); Threshold limit value. Se refiere a niveles
permisibles de agentes qumicos o fsicos en el ambiente laboral
propuestos por la American Conference of Governmental Industrial
Hygienists, 1993. Actualmente incluye tres tipos de umbrales:
TLV-TWA; media ponderada en el tiempo. Concentracin media a la
que puede estar expuesto un trabajador durante 8 horas diarias o 40
horas semanales sin sufrir efectos adversos.
TLV-C; valor techo (ceiling). Concentracin ambiente que no puede ser
sobrepasada en ningn momento de la jornada laboral.
TLV-Stel; lmites para cortos perodos de tiempo (15 minutos) y sin que
se repita ms de 4 veces al da ni con menor intervalo de 1 hora.

A) EFECTOS INDEPENDIENTES
Ejemplo 1
Concentracin
mxima permitida
B) EJEMPLO DE EFECTOS ADITIVOS
Cuando se analiza el aire para determinar el contenido de cada componente, el
valor lmite umbral de la mezcla es:

Ejemplo 2: El aire contiene 400 ppm de acetona (CMP, 500 ppm), 150
ppm de acetato de secbutilo (CMP, 200 ppm) y 100 ppm de
metiletilcetona (CMP, 200 ppm).
Concentracin ambiental de la mezcla = 400+150+100 = 650 ppm de
la mezcla.

400/500 + 150/200 + 100/200 = 0.80 + 0.75 + 0.5 = 2.05

Se sobrepasa el valor lmite umbral de la mezcla. Existe riesgo en el
ambiente laboral

TLV-TWA= (781,25+342,93+894,32+20,5+181,16)/8=75,435
EJEMPLO 1
Se pretende analizar la exposicin diaria (TLV), durante un periodo de
8 horas, por parte de un trabajador, al Pb inorgnico y sus derivados:
con los datos ofrecidos en la Tabla, calcule el TLV-TWA.

Concentracin (ppm)
78 34 89 2 18 SUMA
tiempo (horas)
1,25 2,93 4,32 0,5 1,16 10,16
Concentracin x tiempo
97,5 99,62 384,48 1 20,08 602,68
Nota: la jornada realizada fue de 10,16 horas y el clculo se
realiza para 8 horas.
Tiempo normalizado
TLV-TWA= (781,25+342,93+894,32+20,5+181,16)/8=75,435
EJEMPLO 2
Se pretende analizar la exposicin diaria (TLV), durante un periodo de
8 horas, por parte de un trabajador, al Pb inorgnico y sus derivados:
con los datos ofrecidos en la Tabla, calcule el TLV-stel.

Concentracin (ppm)
112 86 89 32 6 SUMA
tiempo (minutos)
2,5 3 5 2,5 2 15
Concentracin x tiempo
280 258 445 8 12 1075
stel
TLV-TWA= (781,25+342,93+894,32+20,5+181,16)/8=75,435

Los valores lmite admisibles para gases y vapores vienen expresados
en mL/m
3
(ppm), valor independiente de las variables P y T, pero
tambin se puede expresar en mg/m
3
para una temperatura de 20 C y
una presin de 101, 3 kPa, que depende de las citadas variables.

Pm: peso molecular del agente qumico en gramos
Cuando slo se dispone del dato de TLV de exposicin diaria (TLV-
TWA), se puede estimar el valor del TLV-stel de la siguiente
manera:
TLV-TWA x 3 : no sobrepasar durante ms de 3 minutos
TLV-TWA x 5: en ningn momento de la jornada laboral
TLV-TWA= (781,25+342,93+894,32+20,5+181,16)/8=75,435

EJEMPLO 3
Calcule el riesgo a la exposicin de un determinado contaminante cuya
concentracin se sita en 270 mg/m
3
, su TLV-TWA es de 269 mg/m
3
y
el tiempo de exposicin es de 6 horas/da.

Si % de Exposicin Mxima Admisible o permitida es:
>100 %: existe riesgo
50-100%: el riesgo es dudoso
<50%: no existe riesgo

Por lo que existe riesgo dudoso
Muestra 1 120 minutos 40 ppm
EJEMPLO 4
Los xilenos tienen asignado un valor lmite de exposicin diaria de 50 ppm, tanto
si se trata de una mezcla de los tres ismeros o de alguno de ellos por separado.
En un determinado puesto de trabajo se han realizado tres mediciones sucesivas
cuyos tiempos de muestreo y resultados son los que se indican a continuacin:

Determinar si se ha superado el citado valor lmite y si habra que
tomar medidas correctoras.
Como se supera el lmite de exposicin diaria (50 ppm para 8 horas) habra
que tomar medidas de reduccin de la exposicin inmediatas
N de muestra
Intervalo (h) Tolueno
(ppm)
Xileno
(ppm)
Isopropanol
(ppm)
Muestra 1
De 8:00-9:00
7 4 14
Muestra 2
De 9:00-12:00
12 8 20
Muestra 3
De 12:00-15:00
20 10 24
Muestra 4
De 15:00-16:00
20 12 26
EJEMPLO 5
En una seccin de una fbrica, donde se realizan varias operaciones sucesivas,
se mide la exposicin a varias sustancias (tolueno, xileno e isopropanol) cuyos
valores lmite para 8 horas son respectivamente: 50 ppm, 50 ppm, y 400 ppm,
encontrndose los siguientes valores de exposicin junto a los tiempos
correspondientes:

Considerando que sus efectos son aditivos, se deberan tomar
medidas preventivas para mejorar el nivel de prevencin?

Como la exposicin no supera el valor lmite separadamente para cada
agente ni para el conjunto, no existe riesgo grave, aunque supera
levemente el ndice de exposicicin 0,5, por lo que se deben tomar
medidas preventivas (por ejemplo, uso de ropa adecuada, limpieza e
higiene personal para evitar la entrada de contaminantes en el
cuerpo)
Como los efectos son aditivos,

EJEMPLO 6
Un trabajador est sometido a un ambiente contaminante en una
medida de 4 mg durante media jornada continuada. El nivel de
contaminante segn TLV-STEL es de 4 mg. Existe riesgo para el
trabajador?

S porque los valores de TLV-stel son peligrosos para exposiciones
que superan 15 minutos seguidos, con un mximo de 4
exposiciones al da separadas entre s por perodos de, al menos, 1
hora

Etapas del fenmeno txico

Medio de
exposicin
Tipo de
contaminante
Concentracin de
contaminante
Etapas del fenmeno txico

Las principales vas de ingreso son: inhalacin,
ingestin o contacto epidrmico. En el primer caso,
habra que tener en cuenta subfactores como estado
fsico de los agentes (vapor o gas), proceso respiratorio
en s (L /min que se introducen por vas respiratoria),
rea pulmonar (m
2
) y permeabilidad (capacidad de
retencin superior).
reas de la toxicologa

Toxicologa ambiental; Estudia las sustancias qumicas que contaminan
alimentos, suelo, agua, atmsfera; una rama o vertiente de sta es la
Ecotoxicologa que considera el dao de contaminantes a determinadas
poblaciones.

Toxicologa Industrial o tecnolgica; pretende proteger a los
trabajadores de sustancias especialmente contaminantes.

Toxicologa Reglamentaria; genera normas para establecer una
exposicin segura.

Toxicologa Alimentaria; ofrece seguridad en cuanto al consumo de
determinados alimentos

Toxicologa Clnica; analiza enfermedades relacionadas con la exposicin
de sustancias txicas.

Toxicologa forense; considera aspectos mdico-legales del uso de
txicos).

-metales pesados
- solventes y vapores-
- radiacin y materiales radiactivos
- dioxinas y furanos
- pesticidas y toxinas animales y vegetales
GRUPOS MS IMPORTANTES DE TXICOS SON
los correspondientes a:

Clasificacin y efectos de los agentes txicos
Los txicos se clasifican en funcin de mltiples criterios, principalmente los
siguientes:

- Segn el estado fsico: Gas, Lquido o slido
- Segn su composicin qumica: (inorgnicos y orgnicos); hidrocarburos, alcoholes,
aminas, hidrocarburos halogenados.
- Segn su origen: animal, vegetal, bacteriano, mineral.
- Segn su uso: plaguicidas, disolventes, aditivos para alimentos
- Segn el ambiente: contaminantes de reas de trabajo, contaminantes del medio
ambiente
- Segn el rgano al que afecta: hgado, rin
Segn su efecto: carcinognico, mutagnico, teratognico
- Segn su efecto de accin biolgica: interferencia en el transporte de oxgeno,
inhibidores de azcares, inhibidores de un activador o cofactor de enzimas,
estimuladores de la actividad enzimtica.
- Segn su potencial txico: extremadamente txico, muy txico, ligeramente txico.

Clasificacin de los efectos

La capacidad de acumulacin del txico no es ilimitada
Segn su capacidad de acumulacin
Acumulativos: tienen una velocidad de eliminacin despreciable o
nula; pueden acumularse en un rgano interno (pesticidas en el
tejido adiposo) o en un rgano externo (slice en los pulmones).

No acumulativos: su velocidad de eliminacin es alta. Ejemplo,
algunos disolventes.

Parcialmente acumulativos: se eliminan lentamente; por ejemplo,
algunos metales.

Segn su modo de accin en el
organismo
Efecto aditivo: producido por la suma de dos efectos individuales; dos
insecticidas organosfosforados producen una inhibicin aditiva de la
acetilcolina (2+2=4). Ejemplo ms comn para contaminantes atmosfricos.

Efecto sinrgico: cuando el efecto producido en el organismo por
diferentes sustancias txicas que confluyen es mucho mayor que el previsto
para la suma de los efectos de las distintas sustancias cuando actan de
manera independiente. (2+4)=20

Efecto de potencia: cuando una sustancia no es txica en un determinado
rgano blanco pero que, ante la presencia de otra, se vuelve mucho ms
txica.(0+4=15)

Segn su modo de accin en el
organismo
Efecto antagnico: cuando dos sustancias suministradas
simultneamente ejercen efectos opuestos en el organismo, ejerciendo
efecto neutralizante (3+(-3)=0) generando otro compuesto menos txico
(3+3=1).
ste puede ser competitivo, cuando el txico se une a un determinado
receptor e impide que otra sustancia se una y acte, as como no
competitivo, cuando dos txicos actan sobre diferentes receptores
ejerciendo efectos contrarios.
Clasificacin de los txicos

Corrosivos: son aquellas sustancias, que cuando entran en contacto con
los tejidos vivos, pueden llegar a producir destruccin de los mismos.

Irritante; son aquellos que producen una inflamacin en la zona de
contacto, que suele ser la piel y las mucosas ocular y respiratoria.

Neumoconitico; son los que producen neumoconiosis (alteracin
pulmonar debida a sustancias slidas insolubles que se depositan en el
pulmn).

Anestsicos y narcticos; producen depresin del sistema nervioso
(provocan la prdida de sensibilidad).
En funcin de la alteracin que el txico puede llegar a causar, se
pueden subdividir de la siguiente manera (trasposicin de la
Directiva 93/21/CEE):


Sensibilizantes; en pequeas cantidades, producen efectos alrgicos,
que pueden manifestarse de forma diversa (asma, dermatitis).

Cancergenos, mutagnicos y txicos para la reproduccin; segn
produzcan cncer, cambios en el material gentico o prdida de fertilidad,
respectivamente.

Asfixiantes; son los que producen anoxia (falta de oxgeno, oxigenacin
insuficiente). Los asfixiantes pueden ser de dos tipos:
- Fsicos: son los que producen anoxia por desplazamiento de
oxgeno en el aire.
- Qumicos: son los que producen anoxia por alteracin de los
mecanismos oxidativos biolgicos.



Compuestos txicos para
la reproduccin y el
desarrollo (Teratognicos y
reproductivos)

Compuestos txicos para
el Medio Ambiente (sobre
ecosistemas: Ecotoxicologa
sobre ambientes aislados:
Toxicologa Ambiental).
Etapas de la evaluacin del riesgo

Etapas de la evaluacin del riesgo para la salud humana
Valoracin Dosis-Efecto-Respuesta

La aparicin como la evolucin de la toxicidad, depender de diversos
factores que pueden modificar el grado de toxicidad de una sustancia.
Existen dos tipos diferentes de factores:

Factores inherentes al agente txico: toxicidad del compuesto y propiedades
fsico-qumicas (solubilidad, volatilidad).
Factores ambientales: humedad, temperatura, hora del da, administracin
simultnea de otros agentes qumicos, tensin emocional (distress).
Factores biolgicos: reactividad de los receptores, especie, edad, sexo, peso
corporal, diferencias genticas, estado de salud, condiciones metablicas
(reposo, trabajo), estado de nutricin.

La valoracin de la toxicidad se realizar con tres objetivos fundamentales:
Conocer los efectos y los mecanismos de accin de los xenobiticos sobre los
seres vivos
Evaluar el riesgo de exposicin en la poblacin
Combatir los efectos txicos generados
efecto
Relacin dosis-efecto -respuesta

I
n
t
e
n
s
i
d
a
d

d
e
l

e
f
e
c
t
o

Dosis
Individuo 1
Individuo 2
La relacin dosis-efecto es la correspondencia entre la dosis de
exposicin y la magnitud de un efecto especfico en un
individuo determinado.

La relacin dosis-efecto, al tener cada
individuo diferente sensibilidad, los
efectos diferirn de manera que se
representarn en funcin de una
campana de Gauss donde se podr
encontrar una zona de mxima
respuesta correspondiente a individuos
normales.
Poco resistentes
resistentes
dosis
Relacin dosis-efecto-respuesta

Respuesta
% de individuos
que presentan
un efecto
determinado

Grupo 1
Grupo 2
Por otra parte, la relacin dosis-respuesta (RDR) pone de manifiesto la
correspondencia entre la dosis de exposicin y la proporcin de individuos, dentro de
un grupo de sujetos definido, que presentan un efecto especfico con una magnitud
determinada.
Ambas relaciones, por tanto, pueden representarse de modo grfico, como curvas
dosis-efecto y dosis-respuesta.

Si hacemos la representacin logartmica (respuesta, como n de animales) s
log de la dosis, tendremos una lnea; cuanto ms vertical sea la lnea, ms
activa ser la sustancia. Si queremos calcular la DL
50
, una lnea representar los
que sobreviven y otras los que mueren; el punto de interseccin ser la DL
50.

Dosis
Relacin dosis-efecto-respuesta

El conocimiento completo de estas relaciones
permite la determinacin de la dosis mxima a
la que no se observa respuesta en unas
condiciones definidas, es decir, el umbral de
respuesta, de evidente inters en prevencin
de riesgos
Desde el punto de vista preventivo, interesan los estudios de toxicidad
crnica para conocer cul es la dosis ms alta a la que no es observable el
efecto txico. Esto se conoce como NOAEL (no-observed-adverse-effect-
level, nivel sin efecto adverso observado). Este valor NOAEL permite
estimar unos niveles por debajo de los cuales, una sustancia no sera
txica para el hombre; esto se calcula utilizando unos factores de
incertidumbre, que son unos valores por los que se divide el NOAEL
obtenido en estudios de experimentacin animal.
PROBLEMTICA DE LOS PLAGUICIDAS:
aspectos ambientales y toxicolgicos

ORIGEN DEL PROBLEMA

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