Metabolismo del etanol

El etanol, parte de la dieta de los humanos por cientos de aos, es metabolizado en el

cuerpo luego de cada ingesta, pues no existen mecanismos para excretarlo
El etanol es metabolizado principalmente en el hgado, puesto que ste contiene tanto la
alcohol deshidrogenasa, como el sistema microsomal de oxidacin del etanol; dos de las
enzimas responsables del metabolismo del etanol.
2

Vas metablicas del metabolismo del etanol
El metabolismo del etanol incluye dos pasos; de etanol a acetaldehdo y de acetaldehdo a
acetato. Este ltimo, pasa a ser acetil-CoA, el cual puede ser metabolizado en el ciclo de
Krebs o puede ser utilizado en la sntesis de cidos grasos. El etanol puede ser convertido a
acetaldehdo por tres enzimas; la alcohol deshidrogenasa, el sistema microsomal de
oxidacin del etanol y la catalasa.
2

Alcohol deshidrogenasa
Artculo principal: Alcohol deshidrogenasa
El metabolismo del etanol en el hgado y en el estmago comienza principalmente con la
enzima citoslica dependiente de NAD
+
: la alcohol deshidrogenasa (ADH). Existen varias
isoenzimas de la ADH, todas con un distinto Km por el etanol. La reaccin catalizada por la
ADH es la siguiente:
etanol + NAD
+
acetaldehdo + NADH + H
+

El NADH que se produce puede ser enviado a la mitocondria, donde participa en la sntesis
de ATP.
2

Sistema microsomal de oxidacin del etanol
Este sistema se encuentra principalmente en el hgado. A diferencia de la ADH, este
sistema utiliza NADPH, el cual tambin es oxidado. El principal componente oxidante del
etanol del MEOS tiene un Km por el etanol mucho ms alto que la ADH, razn por la cual
este sistema slo funciona cuando hay una gran concentracin de etanol presente. La
oxidacin del etanol catalizada por MEOS se observa en la siguiente reaccin:
2

etanol + NADPH + H
+
+ O
2
acetaldehdo + NADP
+
+ 2H
2
O
Catalasa
Artculo principal: Catalasa
La oxidacin del etanol por medio de la catalasa utiliza perxido de hidrgeno:
etanol + H
2
O
2
acetaldehdo + 2H
2
O
El perxido de hidrgeno utilizado para esta reaccin se deriva principalmente la reaccin
mediada por la xantina oxidasa del catabolismo de purinas:
2

hipoxantina + H
2
O + O
2
xantina + H
2
O
2

Metabolismo del acetaldehdo
El acetaldehdo es oxidado a acetato mediante la enzima acetaldehdo deshidrogenasa
dependiente de NAD
+
. Esta enzima se encuentra tanto en el citosol como en la mitocondria.
La reaccin catalizada es la siguiente:
2

acetaldehdo + NAD
+
acetato + NADH + H
+

Metabolismo del acetato resultante del metabolismo del etanol[editar]
El acetato resultante de la oxidacin el acetaldehdo pasa a ser acetil-CoA gracias a la
reaccin con la coenzima A mostrada a continuacin:
acetato + CoASH + ATP acetil-CoA + AMP + PPi
El acetil Co-A resultante se utiliza principalmente en la sntesis de cidos grasos y
colesterol, especialmente cuando el etanol se consume con carbohidratos. Por el contrario,
cuando hay un consumo de etanol sin carbohidratos, el acetil Co-A generado es oxidado a
CO2 y agua.
Regulacin del metabolismo del etanol
Cuando hay un gran consumo de etanol, el sistema microsomal de oxidacin del etanol se
activa y se empieza a acumular acetaldehdo, ya que la velocidad de produccin de ste es
mayor a la velocidad a la cual la acetaldehdo deshidrogenasa puede actuar. Esta
acumulacin de acetaldehdo puede llegar a causar dao heptico.
2

Existen diferencias tanto genticas como de gnero al momento de metabolizar el etanol.
Por ejemplo, las mujeres pre menopusicas tienen, por lo general, niveles de alcohol
deshidrogenasa gstrica menores que los hombres, lo cual sumado a la masa corporal se
cree que es lo que ocasiona que las mujeres sean, generalmente, menos tolerantes al alcohol
que los hombres.
2

Se han encontrado varios polimorfismos relacionados con las enzimas que metabolizan el
etanol dentro de los cuales se encuentra una variacin en la isoenzima de la acetaldehdo
deshidrogenasa heptica, lo que hace que las personas con esta variante sean ms
susceptibles a efectos tales como nuseas y dolores de cabeza, debido a la acumulacin de
acetaldehdo, puesto que no lo pueden metabolizar con la misma rapidez que las otras
personas.
2

Consecuencias del consumo del etanol
Hipoglucemia, acidosis y cetoacidosis
Las reacciones catalizadas tanto por la ADH como por la acetaldehdo deshidrogenasa
producen NADH, lo que hace que la concentracin de NAD
+
disminuya. Al haber una baja
concentracin de NAD+, la lactato deshidrogenasa se inhibe, lo que evita la entrada de
lactato a la gluconeogenesis.
2
Si la gluconeogenesis no tiene sustrato suficiente, no habr
produccin de glucosa, lo que resulta en hipoglucemia. Adicionalmente, como el lactato no
puede entrar a la gluconeogenesis, el nivel de lactato en el plasma aumenta, lo que resulta
en acidosis.
2

Altas cantidades en el consumo de etanol tambin puede producir cetoacidosis. Una gran
parte del acetato producido en la oxidacin del acetaldehdo permanece en el hgado, donde
es activado a acetil Co-A. El acetil-CoA no puede entrar al ciclo de Krebs debido a la baja
concentracin de NAD
+
, la cual reduce la actividad de la malato deshidrogenasa,
reduciendo as la cantidad de oxaloacetato presente. Por esta razn el acetil Co-A pasa a
producir acetoacetato, el cual despus se reduce a -hidroxibutirato, el cual genera la
acidosis.
2

Hgado graso
La gran concentracin de NADH en comparacin con NAD+ inhibe la oxidacin de cidos
grasos. Adems, la sntesis de cidos grasos aumenta debido a que se acumula citrato en el
citosol (gracias a que el ciclo de Krebs se encuentra inactivo), lo que hace que se active la
acetil-CoA carboxilasa; la primera enzima de la sntesis de cidos grasos. Adicionalmente,
las grandes concentraciones de NADH hacen que se produzca NADPH, el cual tambin
estimula la sntesis de cidos grasos. Gracias a distintas hormonas, como el glucagn y la
hidrocortisona, se estimula la liplisis en el tejido adiposo, lo que genera la entrada de tanto
glicerol como cidos grasos en el hgado, haciendo posible la formacin de triglicridos en
ste.
Metabolismo del etanol y cncer
El consumo de alcohol puede aumentar el riesgo de desarrollar cncer, debido a la
toxicidad del acetaldehdo.
El acetaldehdo tiene varios efectos dainos en el cuerpo, dentro de los cuales se encuentra
la interferencia en la replicacin del ADN, ya que inhibe el proceso por medio del cual el
cuerpo repara el DNA defectuoso.
3


ACETALDEHIDO
El etanal o acetaldehdo es un compuesto orgnico de frmula CH
3
CHO. Es un lquido voltil,
incoloro y con un olor caracterstico ligeramente afrutado. Es un metabolito heptico del etanol y
principal factor para la aparicin de la resaca alcohlica y el rubor facial. Es 20 veces ms txico
que el alcohol y un posible carcingeno.

La oxidacin del etanol a etanal en el metabolismo del cuerpo humano se considera como
principal factor para la aparicin de la resaca tras la ingesta de bebidas alcohlicas, tambin
provoca varios efectos negativos sobre el organismo, por lo que el mismo intenta eliminarlo a
travs de la piel, el aliento, la metabolizacin heptica y la excrecin del compuesto a travs de la
orina. El etanal tambin se transforma en grasa en la parte abdominal del cuerpo, lo cual provoca
obesidad en personas que son consumidoras de cerveza en forma frecuente, esto es
coloquialmente conocido como "barriga cervecera" o "panza chelera".
Efectos Agudos de Metabolismo del Etanol
Los principales efectos agudos del consumo de etanol son el resultado de la alteracin de
NADH / NAD
+
relacin que es la consecuencia tanto de la ADH y ALDH reaccin
catalizada. Los efectos agudos como resultado del metabolismo de etanol son tambin
debido al hecho de que el acetaldehdo forma aductos con protenas, nucleico cidos y otros
compuestos resultantes de la actividad alterada de los compuestos afectadas. adicional
aguda consecuencias del metabolismo del etanol incluyen el dficit de oxgeno (hipoxia es
decir,) en el hgado y la formacin de altamente reactivas que contienen oxgeno (es decir,
molculas, especies reactivas de oxgeno; siglas en Ingls: ROS) que pueden daar otros
componentes celulares.
Como se ha indicado anteriormente, tanto la ADH y ALDH reacciones de oxidacin
catalizadas conducir a la reduccin concomitante de NAD
+
a NADH. La mayora de los
efectos metablicos aberrantes de etanol la intoxicacin se derivan de las acciones de la
ADH y ALDH y la resultante celular desequilibrio en la NADH / NAD
+
relacin. El
NADH producido en el citosol por la ADH se debe reducir a NAD
+
ya sea a travs de la
lanzadera malato-aspartato o el glicerol-fosfato lanzadera. As, la capacidad de un
individuo para metabolizar el etanol es dependiente de la capacidad de los hepatocitos para
llevar a cabo cualquiera de estas dos lanzaderas, que a su vez se ve afectada por la tasa de la
ciclo de Krebs en el mitocondrias. La tasa de flujo a travs del ciclo de Krebs es en s
mismo siendo afectada negativamente por el NADH producido por las reacciones ADH y
ALDH. La reduccin de NAD
+
dificulta el flujo de la glucosa a travs de gluclisis en el
gliceraldehdo-3-fosfato deshidrogenasa de reaccin, lo que limita la produccin de energa.
Adems, hay un aumento en la tasa de produccin heptica de lactato debido al efecto del
incremento de NADH en la direccin de heptica del lactato deshidrogenasa (LDH) de
reaccin. Esta inversin de la reaccin de la LDH en los hepatocitos desva piruvato de
gluconeognesis que conduce a una reduccin en la capacidad del hgado para entregar la
glucosa a la sangre.
Adems de los efectos en las reacciones bioqumicas que acabamos de mencionar, el
NADH / NAD
+
relacin, y como consecuencia el estado rojo-buey de la clula, tambin se
alter dramticamente como resultado del metabolismo de etanol. Las alteraciones en
celular rojo-ox estado se sabe que afectan el nivel de expresin de ciertos genes. Para
apreciar este hecho, uno puede mirar a la investigacin realizada en las dietas de restriccin
calrica. La investigacin sobre la ingesta de alimentos reducida (restriccin calrica) ha
demostrado que el NAD
+
niveles puede actuar como un sensor que regula la actividad de
ciertos genes. La activacin de estos genes, a su vez, se ha demostrado estar relacionada
con periodos de vida extendidos en una amplia variedad de organismos. Adems, el NAD
+
-
redes de genes regulados han demostrado reducir la incidencia de enfermedades
relacionadas con la edad, tales como la diabetes, el cncer, inmunodeficiencias y trastornos
cardiovasculares. Por lo tanto, alteraciones en la NADH / NAD
+
relacin (en particular, la
reduccin de NAD
+
) como resultado del metabolismo de etanol puede dar lugar a que se
altera negativamente la expresin de las redes de genes promover que las clulas sanas.
En ltima instancia, el NADH producido por la ADH y ALDH se oxida en la mitocondria
travs de la va de la fosforilacin oxidativa que requiere una entrada de oxgeno. Para tener
suficiente oxgeno disponible para aceptar los electrones desde el NADH, hepatocitos debe
tomar ms oxgeno de lo normal de la sangre. De hecho, estudios han demostrado que el
metabolismo del etanol resulta en la absorcin de oxgeno por aumento de los hepatocitos.
Los hepatocitos que residen cerca de la arteria que suministra sangre rica en oxgeno al
hgado tienden a ocupan ms de su cuota normal de oxgeno. Esto se traduce en
limitaciones a la cantidad de oxgeno que queda en la sangre para suministrar
adecuadamente otras regiones del hgado. La evidencia experimental muestra que el
consumo de alcohol en efecto, dar lugar a la hipoxia significativa en los hepatocitos
perivenosos (hepatocitos que se encuentran cerca de la vena por donde sale sangre limpia el
hgado). Los hepatocitos perivenosos tambin son los primeros que muestran evidencias de
daos por el consumo crnico de alcohol, indicando las posibles consecuencias nocivas de
la hipoxia inducida por el metabolismo del etanol.
Adems de incrementar directamente el consumo de oxgeno por los hepatocitos, el
metabolismo del etanol aumenta indirectamente De oxgeno de clulas de Kupffer usar. Las
clulas de Kupffer son clulas inmunes especializadas que residen en el hgado. Cuando las
clulas de Kupffer se activan en respuesta al consumo de etanol, liberan varios molculas
estimulantes como la prostaglandina E2 (PGE
2
). La liberacin de PGE
2
resultados aumento
de la actividad metablica de los hepatocitos que conducen al consumo de oxgeno incluso
ms. Como resultado, inducida por el alcohol activacin de las clulas de Kupffer tambin
contribuye a la aparicin de la hipoxia.
El acetaldehdo producido por la reaccin de ADH, as como la producida a travs de ROS
CYP2E1 oxidacin, tanto puede interactuar con protenas y otras biomolculas en la clula
para formar tanto estable y aductos inestables. El acetaldehdo preferiblemente interacta
con ciertos aminocidos en las protenas pero no todos aminocidos son igualmente
susceptibles a la formacin de aductos con acetaldehdo. Lisina, cistena, y los aminocidos
aromticos son comnmente alterado por la interaccin de acetaldehdo. Adems, ciertas
protenas son particularmente susceptible a la formacin de aductos con acetaldehdo. Estos
incluyen las protenas que se encuentran en las membranas de clulas sanguneas rojas, las
lipoprotenas, hemoglobina, albmina, colgeno, tubulina, y varios citocromos incluyendo
CYP2E1. Formacin de aductos con hemoglobina puede resultar en la reduccin de
oxgeno capacidad de unin. La albmina es una protena principal de la sangre y entre sus
funciones es transporte de los cidos grasos del tejido adiposo. Por lo tanto, la funcin
alterada albmina podra perjudicar el acceso a la energa de tejido oxidacin de cidos
grasos. Tubulina est implicado en la formacin de microtbulos que son necesarias para el
transporte intracelular y la divisin celular. El colgeno es la protena ms abundante en el
cuerpo formando una porcin significativa del tejido conectivo.
El acetaldehdo-lisina aductos pueden contribuir indirectamente a daos en el hgado,
porque el cuerpo las reconoce como extraas resultando en una respuesta inmune y la
produccin de anticuerpos. La presencia de estos anticuerpos se ha demostrado tras
consumo crnico de alcohol. La produccin de estos anticuerpos conduce a la del sistema
inmune mediada por destruccin de los hepatocitos que contienen estos aductos. Este
proceso se conoce como inmune mediada por anticuerpos o hepatotoxicidad dependiente-
citotoxicidad mediada por clulas (siglas en Ingls: ADCC). Aductos formados por la
interaccin de acetaldehdo con eritrocitos Las membranas pueden estar asociados con
etanol inducida macrocitosis, una condicin caracterizada por inusualmente grande nmero
de eritrocitos agrandados en la sangre. De hecho, macrocitosis es un marcador de abuso de
alcohol. El acetaldehdo tambin puede formar aductos con aminas biognicas tales como
los neurotransmisores serotonina y dopamina. Estos aductos pueden tener efectos
farmacolgicos sobre el sistema nervioso.
Como se discuti anteriormente, etanol metabolismo por oxidacin CYP2E1 y NADH por
el transporte de electrones de la cadena generan ROS que conducen a la peroxidacin
lipdica. El etanol inducida por la peroxidacin de lpidos est asociada con la formacin de
malondialdehdo (MDA) y 4-hidroxi-2-nonenal (HNE), ambos de los cuales pueden formar
aductos con protenas. El acetaldehdo y MDA juntos pueden reaccionar con las protenas
para generar una estable MDA-acetaldehdo-protena aducto (MAA). Al igual que los
aductos de cido amino-acetaldehye, peroxylipid-aductos de acetaldehdo puede inducir
inmunidad respuestas resultantes en la formacin de anticuerpos. Es importante destacar
que, aductos MAA puede inducir procesos inflamatorios en estrelladas y Las clulas
endoteliales del hgado. Por lo tanto, existe una estrecha relacin entre la produccin de
MDA y HNE, y el formacin de aductos MAA y el desarrollo posterior de la enfermedad
heptica.
El metabolismo del etanol a travs de los resultados de la va de CYP2E1 en un aumento de
la produccin de ROS, incluyendo dismutasa, perxido de hidrgeno (H
2
O
2
), y los
radicales hidroxilo. La produccin de ROS se asocia con el desarrollo del cncer,
aterosclerosis, la diabetes, la inflamacin, el envejecimiento y otros procesos nocivos. La
clula regula los niveles de ROS a travs de numerosos sistemas de defensa que implican
una variedad de compuestos antioxidantes diferentes (por ejemplo, el glutatin, GSH). bajo
condiciones normales, un equilibrio entre la produccin de ROS y la eliminacin
antioxidante que existe en las clulas, pero este equilibrio puede ser alterado. Durante la
oxidacin del etanol la produccin de ROS se incrementa de manera espectacular debido a
la induccin de CYP2E1 y por la activacin de Kupffer Las clulas en el hgado. El
consumo de alcohol, tanto aguda como crnica, puede aumentar ROS la produccin y dar
lugar a estrs oxidativo.
Regreso al inicio

Efectos Crnicos de Metabolismo del
Etanol
Adems de los efectos negativos de la alteracin NADH / NAD
+
relacin de la
gluconeognesis heptica, la oxidacin de cidos grasos es tambin se reduce ya que este
proceso requiere NAD
+
como cofactor. Concomitante con la reduccin de oxidacin de
cidos grasos se mejora la sntesis de cidos grasos y el aumento de la produccin de
triglicridos en el hgado. En la mitocondria, la produccin de acetato de acetaldehdo
conduce a mayores niveles de acetil-CoA. Dado que la mayor generacin de NADH
tambin reduce la actividad de el ciclo de Krebs, el acetil-CoA se desva a la sntesis de
cidos grasos. la reduccin de la citoslica de NAD
+
conduce a la reduccin de la actividad
de la glicerol-3-fosfato deshidrogenasa (en el glicerol 3-fosfato a DHAP direccin) que
resulta en aumento de los niveles de glicerol-3-fosfato, que es la columna vertebral de la
sntesis de la triacilglicridos. Ambos de estos dos eventos llevan a la grasa deposicin
cida en el hgado que conduce al sndrome de hgado graso y los niveles excesivos de
lpidos en la sangre, conocido como la hiperlipidemia.

Trastornos metablicos en el hgado debido al metabolismo del alcohol: metabolismo
heptico de de etanol (alcohol) da como resultado la generacin de grandes cantidades de
citoslica y NADH mitocondrial que conduce a alteraciones en el normal, los procesos
metablicos en el hgado. Etanol resultados metablicos agudos y crnicos de la alteracin
de la gluconeognesis que conduce a la hipoglucemia potencialmente grave. Los elevados
niveles de NADH citoslicas conducen a desviacin de piruvato en lactato, as como una
incapacidad para convertir el lactato a piruvato que representa la interrupcin importante en
la gluconeognesis heptica normal. El aumento de la produccin de lactato a su vez resulta
en excesiva lactato de entrega a la sangre y una acidemia lctica. Adems, el metabolismo
del etanol crnico conduce a alteracin de la oxidacin de cidos grasos y un desvo de
carbonos en grasas que se traduce en un aumento de los triglicridos y de la produccin de
VLDL causando infiltracin grasa y, finalmente, daos en el hgado y el fracaso. Contribuir
a la progresin a dao en el hgado y el fracaso es el aumento de la produccin de reactivos
especies de oxgeno (siglas en Ingls: ROS) dentro de la mitocondria, como consecuencia
del aumento niveles de NADH mitocondrial. El ROS causa estrs mitocondrial que
conduce a la la activacin de la va de la apoptosis mitocondrial y la muerte de hepatocitos.

Debido a que el metabolismo del etanol por la ADH y ALDH se produce esencialmente
slo en el hgado, alguno de los efectos adversos se ha descrito anteriormente que estn
asociados con el metabolismo del etanol por estas enzimas, y el ROS asociado la
produccin, afectan principalmente a ese rgano. En contraste, CYP2E1 se encuentra en
muchos tejidos, adems de en el hgado, incluyendo el cerebro, el corazn, los pulmones,
los neutrfilos y los macrfagos. Por consiguiente, consecuencias metablicas de la
oxidacin del etanol CYP2E1 mediada afectar a numerosos tejidos. Los efectos dainos
asociados con el CYP2E1 mediada por el metabolismo del etanol se relacionan
principalmente con la produccin de ROS, principalmente superxido y los radicales
hidroxilo. En el hgado, el estrs oxidativo como resultado del metabolismo de etanol
CYP2E1 mediada por juega un papel importante en el desarrollo relacionado con el alcohol
de cncer de hgado.
El consumo crnico de etanol el metabolismo y el alcohol tambin afecta negativamente a
otras varias rutas metablicas, contribuyendo con ello a todo el espectro de trastornos
metablicos frecuentes en alcohlicos. Estos trastornos incluyen sndromes de hgado
graso, tales como hgado graso no alcohlico y NASH, la hiperlipidemia, la acidosis
lctica, la cetoacidosis e hiperuricemia. La primera etapa del dao heptico tras el consumo
crnico de alcohol es la aparicin de hgado graso, que es seguido por la inflamacin, la
apoptosis, la fibrosis y la cirrosis por ltimo.
Consumo crnico de alcohol tambin se ha demostrado que mejora significativamente el
riesgo de desarrollar cncer del esfago y la cavidad oral as como jugar un papel
importante en el desarrollo de cncer de hgado. Como se indic anteriormente
metabolismo de los resultados de etanol en aumento produccin de acetaldehdo y ROS.
Aductos de acetaldehdo se sabe que promueven el desarrollo del cncer. Adems, la
induccin de CYP2E1 resultados en aumento de la produccin de ROS y todas las
perturbaciones celulares asociados asociado con estas sustancias reactivas incluyendo el
cncer.