FARMACOLOGIA

FARMACOLOGIA
DEL DOLOR
DEL DOLOR
AINES
INFLAMACIN
Es una reaccin defensiva local integrada por alteracin,
exudacin y proliferacin, desencadenada por estmulos
nocivos de muy diversa naturaleza:
Fsicos
Qumicos
Microorganismos
Traumaticos
Caracterizada por la Ttrada de Celso:
Tumor + Calor + Rubor + Dolor
El calor y el rubor se explican por la hiperemia que se produce en
la inflamacin;
La tumoracin es por el exudado
El dolor es por la irritacin de las terminaciones nerviosas
producida por la alteracin y el descenso del pH que acompaa al
exudado y la accin irritativa nerviosa de los autacoides
ACTiVACIN DE FLA
2
INDUCCIN DE COX
2
Produccin de eicosanoides ACTIVACIN DE
MACRFAGOS Y PMN
FAGOCITOSIS
RAD. LIBRES DEL O
2
NOXA
LIBERACIN DE
CITOKINAS
ACTIVACIN DE
MASTOCITOS Y
BASFILOS
ACTIVACIN DEL C
ENZ.
LISOSMICAS
ACT. DEL ENDOTELIO Y DE
EXPRESIN DE ICAM Y SELECTINAS
PG LT
LIBERACIN DE
PAF
HISTAMINA
BRADIQUININA
INFLAMACIN
TERMINALES LIBRES
SUSTANCIA P
R
E
C
L
U
T
A
M
I
E
N
T
O
C
E
L
U
L
A
R
BRADIQUININA
VD venular Permeab. capilar VD arteriolar
Fiebre
Inflamacin
Dolor
Recep. Perifricos
de la va del Dolor
FL
FLA
2

AA
COX
2

PGE
2
Reflejo
antergrado
Estallido respiratorio
Mecanismos involucrados en la produccin de fiebre,
inflamacin y dolor
SNTESIS DE MEDIADORES
PROSTAGLANDINAS TROMBOXANOS Y
LEUCOTRIENOS
Dieta ( Dieta (Ac.Linoleico Ac.Linoleico, , Ac.Eicosapentaenoico Ac.Eicosapentaenoico) )
Ac.Araquid Ac.Araquid nico nico
PGG2 PGG2
PGH2 PGH2
PGI2 PGI2
Tx Tx A2 A2
TxB2 TxB2
PGE2 PGE2 PGF2 PGF2 PGD2 PGD2
Sintetasa Sintetasa
5 5- -HPETE HPETE 5 5- -HETE HETE
LTA4 LTA4
LTB4 LTB4
LTC4 LTC4
LTD4 LTD4
LTE4 LTE4
COX COX LOX LOX
EICOSANOIDES
EICOSANOIDES
PGE2 PGI2 PGF2 TxA2 LT
CV
Vasodilat
Hipo TA
Hipo Flujo
Vasodilat
Hipo TA
Hipo Flujo
Vasodilat
Vasoconstr
pulmonar
Vasoconstr Vasoconstr
Sangre
Vasodilat
Menor
agregacion
plaquet
Vasoconstr
Mayor agregacion
plaquetaria
EICOSANOIDES
EICOSANOIDES
PGE2 PGE2 PGI2 PGI2 PGF2 PGF2 TxA2 TxA2 LT LT
M M sc sc. liso . liso
Bronquial Bronquial
Relajacion Relajacion Relajacion Relajacion Contraccion Contraccion Contraccion Contraccion
Contraccion Contraccion
LTD LTD
4 4
LTC LTC
4 4
GI GI
Proquinetica Proquinetica
Contraccion Contraccion
muscular. muscular.
Diarrea Diarrea
acuosa acuosa
Menor Menor
secrecion secrecion
acida acida
Menor Menor secrecion secrecion
acida acida
Mayor Mayor perfusion perfusion
PGE2 PGI2 PGF2 TxA2 LT
Rin
Vasodilata
Mayor flujo
Natriuretica
Calciuretica
Menor Reabs de agua y Cl-
Mayor liberacin de Renina
Mayor
flujo
Mayor
liberacin
de renina
tero
Normal: Relajacin Contraccin Contraccin
Gestante:
Menor concentracion: Contrae
Mayor concentracion: relaja
Relajacin
Contraccin
Maduracin
del
cuelloTrabaj
o de parto
EICOSANOIDES
EICOSANOIDES
EICOSANOIDES
EICOSANOIDES
PGE2 PGI2 PGF2 TxA2 LT
Inflama-
cion
Edema
Menor pasaje de LB a
Plasmocito
Menor liberacion de Citokinas
Menor Hipersens tarda
Edema
Quimiotaxis PMN
EO + MONO
Degranulacin PMN
Fiebre Hipertermia (hipotalamo)
Otros
Act. Osteoltica
Hipercalcemia
Hipersensibilidad
Hiperalgesia
DOLOR
DOLOR
Experiencia personal, consciente e
intransferible, de carcter displacentero,
producto de la actividad del sistema
nervioso, que seala una injuria
Las caractersticas personales e intransferibles
del dolor sealan la necesidad de una
adecuacin individual en la teraputica
Posee: componente perifrico y componente
central
TIPOS DE DOLOR
TIPOS DE DOLOR
DOLOR AGUDO
DOLOR
CONTINUO
DOLOR
INTERMITENTE
DOLOR
SUBINTRANTE
tiempo
Intensidad
tiempo
Intensidad
tiempo
Intensidad
TIPOS DE DOLOR
TIPOS DE DOLOR
DOLOR CRONICO
Cuando persiste por ms de 6 meses.
Los pacientes experimentan deterioro fsico, debido a
perturbacin del sueo y apetito; la medicacin excesiva
contribuye a agravar este cuadro.
El mundo de estos pacientes se reduce a su casa y al
consultorio mdico. Pierden inters por las actividades
sociales.
Difcil tratamiento.
DOLOR REFERIDO
Se origina en un rea y es percibido en otra zona o
estructura.
Se basa en la regla de los dermatomas.
FARMACOLOGIA
FARMACOLOGIA
INFLAMACION
FIEBRE
DOLOR
OBJETIVOS
OBJETIVOS
Disminuir el dolor
Frenar el dao tisular
GENERALIDADES
GENERALIDADES
La mayoria (salvo 1 farmaco) son cidos
dbiles.
Se Biotransforman por reacciones de fase I y
II
CYP3A y CYP2C (p450)
La va de excrecion preferencial es la renal
Sin embargo, muchos presentan Circulacin
Enteroheptica.
Tienen una ligadura proteica alta (albumina)
GENERALIDADES
GENERALIDADES
La accin antiinflamatoria se debe a la inhibicin de
la Biosntesis de PG
Inhibicin COX
Selectivos COX-2 vs. no selectivos
Disminuyen la sensibilidad del vaso a la histamina y
Bradiquinina, afectan la produccin y diferenciacin de LT,
revierten la vasodilatacin por inflamacin
Muchos AINES tienen efectos adicionales
(analgesicos y/o antipireticos) mediante:
Inhibicin quimiotaxis.
Disminucion de la produccion de IL-1
Disminucion de produccin de Radicales libres.
Interferencia con procesos celulares calcio dependientes.
GENERALIDADES
GENERALIDADES
Los COX no selectivos generan disfuncin
plaquetaria
Irreversible (aspirina)
Reversible (resto de los AINE)
Los selectivos COX-2 no generan disfuncin
plaquetaria
Los AINES presentan como efectos adversos
en comn:
Nefrotoxicidad ( mas COX-2 que no selectivos)
Gastropatia irritativa (mas no selectivos que COX-
2)
SUBTIPOS DE COX
SUBTIPOS DE COX
Constitutiva (I)
En el RE
En todas las clulas
Sntesis de PG
Efecto Protector
celular y
regenerador
Inducible (II)
En el ncleo celular
Mayor rango de
sustratos
Estimulable por
Citoquinas.
Aumenta en la
INFLAMACION
SUBTIPOS DE COX
SUBTIPOS DE COX
COX III
Variante genetica de
la COX-I
Solo en SNC
DROGAS QUE ACT
DROGAS QUE ACT

AN SOBRE
AN SOBRE
LA INFLAMACI
LA INFLAMACI

N, EL DOLOR Y LA FIEBRE
N, EL DOLOR Y LA FIEBRE
Antipirticos:
AINES
Analgsicos:
AINES
Opioides
Drogas auxiliares
Antinflamatorios
Inespecficos:
No esteroideos:
AINES
Esteroideos: GCC
Especficos:
Sales de oro
Colchicina
Enlicos y cetnicos
Alcanonas: Nabumetona
Pirazolonas: Dipirona
Oxicamos: Piroxicam,
Tenoxicam, Meloxicam
Acidos carboxlicos
Derivados del ac. Benzoico
Salicilatos: Ac Acetil Saliclico
Derivados del acido
antranlico
Ac Mefenmico, Nifmico,
Clonixinato de Lisina
Derivados del acido
actico
Diclofenac, ketorolac,
Indometacina, Etodolac
Derivados arilpropinicos
Ibuprofeno, Naproxeno,
Flurbiprofeno, Ketoprofeno
AINES
AINES
CLASIFICACION
CLASIFICACION

COMPUESTOS ACIDOS
COMPUESTOS ACIDOS
AINES
AINES
CLASIFICACION
CLASIFICACION

COMPUESTOS BASICOS
COMPUESTOS BASICOS

Derivados de la
Derivados de la
Anilina
Anilina
Fenacetina Fenacetina
Paracetamol Paracetamol

Sulfonanilidas
Sulfonanilidas
Nimesulida Nimesulida
CLASIFICACION SEG
CLASIFICACION SEG

N SELECTIVIDAD
N SELECTIVIDAD
NO SELECTIVOS (COX
NO SELECTIVOS (COX
1 1
/COX
/COX
2 2
)
)
Aspirina
Diclofenac
Ketorolac, etodolac
Ibuprofeno, fenoprofeno, flurbiprofeno, ketoprofeno, naproxeno
Indometacina
Diflunisal
Acido mefenamico
Nabumetona
Oxaprozin
Sulindac
Piroxicam, Tenoxicam
Paracetamol
CLASIFICACION SEG
CLASIFICACION SEG

N SELECTIVIDAD
N SELECTIVIDAD
SELECTIVOS COX
SELECTIVOS COX
2 2
Celecoxib
Etoricoxib
Meloxicam
Valdecoxib
Rofecoxib
PROPIEDADES GENERALES
DE LOS AINES
ACIDOS BSICOS
Antipirtico Eficaz Eficaz
Analgsico Eficaz Eficaz
Antiinflamatorio Altamente Poco
Efecto gstrico Importante Poco
Unin Proteica Alta Baja
ACIDO ACETILSALICLICO
(AAS)
Unico AINE Acetilado
AAS pka: 3 vs Ac. Salicilico (As) pka: 3.5
Igual potencia antiinflamatoria
AAS mayor potencia analgesica
Pico plamatico 1-2 hs.
Absorcin en ESTOMAGO e INTESTINO por difusin pasiva
Biotransformacion
Desacetilacin en mucosa intestinal, sangre (plaquetas) e hgado
Acido Saliclico (es su metabolito activo) + Acido Actico.
Eliminacin Presistmica: del 30-40%
Fraccin BD 60-70%
Vida media:
AAS: 15 minutos Dosis Independiente.
AS: Dosis y pH urinario dependiente.
ACIDO ACETILSALICLICO
(AAS)
Mecanismo de accin:
El AAS inhibe irreversiblemente la COX.
A bajas dosis se comporta como selectivo de
COX-
1
(COX
1
> COX
2
).
El As inhibe reversiblemente la COX
Menor potencia anti que AAS
Con mayor preferencia sobre la COX-2
ACIDO SALICLICO
(As)
Amplio volumen de distribucin
Ligadura proteica alta (80-90%) - albmina
Metabolismo:
Conjugacin con Glicina (Ac.Salicilrico)
La eliminacin es dosis dependiente ( orden 0)
Con dosis bajas representa el 70 % del metabolismo
Conjugacin con Glucurnico
La eliminacin es dosis independiente ( orden 1)
Representa 30 % metabolismo urinario.
Eliminacin renal
En TCP por mecanismo Na+ dependiente de secrecin de
cidos orgnicos.
AAS + As
AAS + As
Efectos
Efectos
Analgesia
Antipirticas
Inhibicin de COX central + menor
liberacin macrofgica de IL-1.
Antiinflamatorias
Antiagregacion plaquetaria
AAS irreversible vs As reversible
EFECTOS ADVERSOS
EFECTOS ADVERSOS
Acidosis metablica
Desacople de la fosforilacin oxidativa
Hiperventilacin.
Convulsiones.
Hepatitis txica.
NTA/IRA.
Hemorragias (digestivas)
Gastritis/Ulcera gastrica.
Tinnitus, acfenos.
Nuseas.
Sme de Reye.
AAS + As
AAS + As

Indicaciones:
Indicaciones:
Inflamaci Inflamaci n /fiebre / dolor (procesos agudos) n /fiebre / dolor (procesos agudos)
Inflamaciones espec Inflamaciones espec ficas (FR, pericarditis, ficas (FR, pericarditis, etc etc) )
Antiagregante plaquetario (prevenci Antiagregante plaquetario (prevenci n de ACV., n de ACV.,
IAM) IAM)

Contraindicaciones:
Contraindicaciones:
Embarazo, enfermedad Embarazo, enfermedad ulcerop ulcerop ptica ptica, ,
enfermedad renal, trastornos enfermedad renal, trastornos hemorrag hemorrag cos cos. .
INTOXICACION SALIC
INTOXICACION SALIC

LICA
LICA
1 ) Desacople de la fosforilacin oxidativa
Aumenta la gluclisis anaerbica
2) Alcalosis respiratoria
Secundaria a acidosis del medio.
Estimula al centro respiratorio: hiperventilacin.
Aumentan el consumo de O2 y la produccin de CO2 .
Aumenta la gluclisis anaerbica que perpeta la acidosis.
3) Fiebre Saliclica
Hipertermia por todo lo que ocurre en el paso 2
4) Acidosis metablica
Acidosis metablica de mltiples causas.
Fallo multiorgnico.
Muerte.
AAS
AAS
En nios:
50/75 mg/kg/dia en dosis mltiples.
En adultos:
45 mg/kg/da en dosis mltiples.
A partir de los 600 mg de concentracin
corporal total cambia la t
1/2
3-5 hs (600 mg/dia)
12-16 hs (> 3.6 gr/dia)
La alcalinizacin de la orina aumenta la
excrecion de salicilatos
INDOMETACINA
INDOMETACINA
Derivado Derivado Indol Indol. .
Inhibidor no selectivo COX con: Inhibidor no selectivo COX con:
Inhibici Inhibici n preferencial e n preferencial e irreversiblemente irreversiblemente hacia hacia COX COX- -1 1
Inhibici Inhibici n de fosfolipasa A y C n de fosfolipasa A y C
Reduccion Reduccion de de migracion migracion de de neutrofilos neutrofilos. .
Disminucion Disminucion de de proliferacion proliferacion de LB y LT. de LB y LT.
Tiene acci Tiene acci n analg n analg sica a nivel central y perif sica a nivel central y perif rica rica
Buena BD va oral
Alta ligadura proteica
Circulacin enteroheptica
INDOMETACINA
INDOMETACINA
Efectos adversos dosis dependiente
Cefaleas frontales intensas (15 Cefaleas frontales intensas (15- -25%). 25%).
Excitaci Excitaci n, v n, v rtigo obnubilaci rtigo obnubilaci n, confusi n, confusi n mental n mental
Neutropenia Neutropenia y y trombocitopenia trombocitopenia. .
Rash Rash, prurito, crisis asm , prurito, crisis asm tica. tica.
Psicosis. Psicosis.

Contraindicada en:
Contraindicada en:
Pacientes con trastornos psiqui Pacientes con trastornos psiqui tricos. tricos.
Epilepsias. Epilepsias.
Ni Ni os y embarazadas. os y embarazadas.
DERIVADOS DEL ACIDO
ACETICO
Diclofenac
Ketorolac
Etodolac
DICLOFENAC
DICLOFENAC
Inhibidor no selectivo de la COX
BD va oral 50% por alta eliminacin
presistmica
Tiene alta ligadura proteica 99%
Buena acumulacin en tejido sinovial
Metabolismo heptico
Excrecion renal con t
1/2
de 1.1 hs
DICLOFENAC
DICLOFENAC
20% de efectos adversos
Gastritis/Ulcera gastrica
Sangrado gastrointestinal
Sangre Oculta en Materia fecal.
Disminucion del flujo renal con IRA
Elevacion de TGO/TGP
KETOROLAC
KETOROLAC
Gran poder analgsico y menor
antiinflamatorio.
BD via oral 80%.
Excrecin renal con t
1/2
de 4-10 hs.
Su uso se asocia con somnolencia, cefalea y
efectos gastrointestinales severos.
Su uso asociado a opioides disminuye el
requerimiento de estos en un 25-50%.
ETODOLAC
ETODOLAC
Derivado racmico del acido actico
Mas selectivo hacia COX-2
COX-2/COX-1: 10
t
1/2
: 6.5 hs
Baja unin proteica (< 1%)
DIFLUNISAL
DIFLUNISAL
Es un derivado del acido salicilico
Tiene circulacion enterohepatica
Metabolismo heptico
Excrecion renal con t
1/2
de 13 hs
Se han descripto casos de porfiria asociados a
su uso.
DERIVADOS DEL ACIDO
PROPIONICO
Ibuprofeno
Naproxeno
Ketoprofeno
Fenoprofeno*
Flurbiprofeno
*Nefritis Nefritis Intersticial Intersticial. .
IBUPROFENO
IBUPROFENO
Es un derivado simple del acido propinico.
2,4 gr equivalen a 4 gr de AAS (efecto
antiinflamatorio)
Metabolismo heptico.
Excrecion renal con t
1/2
de 2 hs.
El uso concomitante con aspirina reduce el efecto
antiinflamatorio y reduce el efecto irreversible
antiplaquetario.
Raramente produce agranulocitosis o anemia
aplasica y hepatitis txica.
NAPROXENO
NAPROXENO
Inhibidor no selectivo de la COX.
Alta unin proteica
Doble de efectos grastointestinales que el
ibuprofeno.
Metabolismo Heptico.
Excrecion renal con t
1/2
de 14 hs.
Raramente produce vasculitis
leucocitoclastica, neumonitis alergica,
pseudoporfiria.
FLURBIPROFENO
FLURBIPROFENO
Es un derivado simple del acido propinico.
Inhibe no selectivamente la COX.
Afecta la sntesis de FNT y ON.
Tiene circulacin enteroheptica.
Excrecion renal con t
1/2
de 3.8 hs.
Su uso se asocia con rigidez extrapiramidal,
ataxia, temblor y mioclonas.
KETOPROFENO
KETOPROFENO
Inhibe tanto la COX como la LOX de manera
no selectiva.
Metabolismo heptico.
Excrecion renal con t
1/2
de 1.8 hs.
DERIVADOS DE PIRAZOLONAS
DIPIRONA
Inhibe la COX con menor impacto digestivo.
Muy usado en Argentina, no aprobado en algunos
pases.
Tiene accin analgsica a nivel central y perifrico.
Buena penetracin en tejido nervioso.
Buena BD va oral .
Independiente de la ingesta.
Metabolismo heptico (CYP).
2 efectos adversos particulares:
Agranulocitosis
Shock Anafilctico
OXICAMOS
OXICAMOS
PIROXICAM
MELOXICAM
TENOXICAM
t
1/2
mas larga: 72 hs
PIROXICAM
PIROXICAM
Inhibidor no selectivo de la COX.
A altas dosis bloquea la migracin de PMN, la
produccion de radicales libres y la funcion
linfocitaria.
Tiene alta ligadura proteica 99%.
Metabolismo heptico (CYP450).
Excrecion renal con t
1/2
de 57 hs.
20% de los pacientes presenta intolerancia gstrica.
Con dosis mayores a 20 mg aumenta la incidencia
de lcera gastrica.
A dosis menores de 20 mg la incidencia de ulcera
gastrica es 9.5 veces mayor que cualquier otro
AINE.
MELOXICAM
MELOXICAM
Es una enolcarboxamida.
Derivado del Piroxicam.
Inhibidor no selectivo de la COX.
Inhibe preferencialmente a la COX-2 a dosis bajas
(7.5 mg/dia)
No afecta la funcin plaquetaria.
til en enf reumatoides, y osteoartritis.
PARACETAMOL
Es el metabolito activo del fenacetin.
Debil inhibidor de la COX 1 y2 perifrica.
Probablemente sea inhibitoria de la COX-3 (variante
genetica de la COX-1, en SNC)
Sin efecto antiinflamatorio.
Pico serico: 30-60 min.
Absorcion VO relacionado con el vaciado gstrico.
Ligadura proteica 20-50%.
Metabolismo heptico microsomal con t
1/2
de 2-3 hs
Glucuronizacion y sulfatacion.
El metabolito activo N-acetil-p-benzoquinona es
hepatotoxico y nefrotoxico.
PARACETAMOL
Efectos adversos:
Leve incremento de transaminasas a dosis teraputicas.
Mareos.
Excitacin y desorientacion.
Necrosis Centrolobulillar heptica con o sin IRA.
15 gr suelen ser fatales.
Se trata con aporte de grupos sulfidrilos (N-acetilcisteina).
En alcohlicos dosis maximas (4gr) no suelen estar
recomendadas.
Raramente Metahemoglobinemia y Anemia hemolitica.
NECROSIS NECROSIS
TISULAR TISULAR
GLUTATION GLUTATION
Glucuronizaci Glucuronizaci n n
Oxidaci Oxidaci n n
Paracetamol
Paracetamol
METABOLITOS OXIDANTES METABOLITOS OXIDANTES
INACTIVACION INACTIVACION
EFECTOS ADVERSOS
EFECTOS ADVERSOS
Efecto sobre el tero:
Al inhibir la sntesis de prostaglandinas, puede
disminuir la motilidad uterina
No se utilizan con esta finalidad.
Efectos sobre el feto:
Primer Trimestre:
Se han demostrado malformaciones en animales, no hay
evidencia demostrada de malformaciones en seres
humanos.
Periodo Perinatal:
Algunos inducen el cierre del conducto arterioso.
INTERACCIONES
INTERACCIONES
Tiene alta fraccin de unin a albmina, por
lo tanto cuidado en su administracin
conjunta con:
Metotrexato.
Anticoagulantes orales.
Sulfonilureas (1 generacin).
Excrecin renal por mecanismo Na+
dependiente de secrecin de cidos en TCP.
Hiperuricemiantes a bajas dosis.
Uricosricas en alta concentracin.
COX
COX
-
-
2 SELECTIVOS
2 SELECTIVOS
CELECOXIB
CELECOXIB
10-20 veces mas selectivo para COX-2.
Es una Sulfonamida.
t
1/2
: 11 hs.
Metabolismo por va heptica CYP2C9.
Sin efecto sobre la funcion plaquetaria.
ETORICOXIB
ETORICOXIB
Derivado biperidinico.
Inhibidor COX-2 selectivo de segunda
generacin.
Es el mas selectivo de este grupo.
Biotransformacin heptica (CYP).
Excrecion renal con t
1/2
de 22 hs.
Puede producir disfuncin heptica.
Osteoartritis, A.R, Gota. (UK).
VALDECOXIB
VALDECOXIB
Inhibidor altamente selectivo de la COX-2
Sin efecto sobre funcin plaquetaria.
En pacientes con sensibilidad a sulfonamidas
puede dar Stevens-Johnson.
Util para artritis y dismenorrea primaria.
OTROS ANTIINFLAMATORIOS
OTROS ANTIINFLAMATORIOS
Metotrexate.
Ciclofosfamida.
Ciclosporina.
Azatioprina.
Micofenolato.
Cloroquina/Hidroxicloroquina.
Oro.
Sulfazalazina.
Bloqueantes FNT alfa.
Preguntas??
Preguntas??
Muchas Gracias
Muchas Gracias