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LESO CELULAR IRREVERSVEL e MORTE CELULAR

Como j foi dito, a leso celular ocorre quando as clulas so submetidas a um
estresse to severo que no so mais capazes de se adaptar, ou quando so expostas
a agentes agressores. Clulas que sofreram leses irreversveis invariavelmente
sofrem alteraes morfolgicas que so reconhecidas como morte celular. A morte
celular um dos eventos mais cruciais na evoluo da doena em qualquer tecido ou
rgo. Ela resulta de diversas causas, incluindo a isquemia (falta de fluxo sanguneo),
infeco, toxinas e reaes imunolgicas. A morte celular um processo, e como tal,
uma sucesso de eventos. difcil estabelecer que fator determina a irreversibilidade
da leso celular. Ainda, a morte celular pode no ser precedida por leses
degenerativas, por exemplo, quando o agente agressor causa morte rapidamente.

Existem dois padres principais de morte celular:
NECROSE: morte celular seguida de autlise em organismo vivo, que ocorre aps
estresses anormais como isquemia e leso qumica, sendo sempre patolgica.
APOPTOSE: ocorre quando a clula morre devido ativao de um programa de
suicdio controlado internamente. projetada para eliminar clulas indesejveis
durante a embriognese e em vrios processos fisiolgicos, como a involuo dos
tecidos responsivos a hormnios aps a retirada dos mesmos. Tambm ocorre em
determinadas condies patolgicas, quando as clulas so danificadas de tal forma
que no podem ser reparadas, especialmente se a leso afeta o DNA celular. Na
apoptose, a clula sofre contrao e condensao de suas estruturas, fragmenta-se e
fagocitada por clulas vizinhas ou por macrfagos residentes, no ocorrendo autlise.


NECROSE APOPTOSE
Clula aumenta Clula diminui
Organelas tornam-se no funcionais Organelas permanecem intactas
Degradao aleatria do DNA Degradao controlada do DNA
Precipitao geral da cromatina Condensao da cromatina,
marginao
Membrana plasmtica danificada, permevel Membrana plasmtica intacta
Ruptura celular Formao de corpos apoptticos
Induo de resposta inflamatria Fagocitose
Ocorre em um grande nmero de clulas Ocorre individualmente nas clulas
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Enquanto a necrose sempre um processo patolgico, a apoptose ocorre em
vrias funes normais e no est necessariamente associada leso celular. Alguns
tipos de estmulos podem induzir tanto a apoptose quanto a necrose, dependendo da
intensidade e durao do estmulo, da rapidez do processo de morte celular e das
alteraes bioqumicas induzidas na clula danificada.


NECROSE

CONCEITO
Espectro de alteraes morfolgicas que ocorrem aps a morte celular em um
tecido vivo resultando, em grande parte, da ao progressiva de enzimas nas clulas
que sofreram uma leso letal.

As clulas necrticas so incapazes de manter a integridade das membranas, e
seu contedo geralmente extravasa. Isso pode causar inflamao no tecido adjacente.
Lembre-se: as clulas fixadas imediatamente esto mortas, mas no so necrticas...
A aparncia morfolgica da necrose resulta da desnaturao das protenas
intracelulares e da digesto enzimtica da clula. As enzimas catalticas provm dos
lisossomas das prprias clulas mortas (autlise) ou dos lisossomas de leuccitos que
migram para a regio durante o processo inflamatrio (heterlise). O desenvolvimento
deste processo leva horas, e, portanto, podem no haver alteraes detectveis nas
clulas mortas se, por exemplo, um infarto miocrdico causasse morte sbita; a nica
evidncia poderia ser a ocluso da artria coronariana. A evidncia histolgica inicial
KUMAR, ABBAS e FAUSTO, 2005
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da necrose do miocrdio s se manifestaria depois de 4 a 12 horas, mas enzimas e
protenas cardacas especficas liberadas pelo msculo necrtico podem ser
detectadas no sangue aps a morte da clula miocrdica. A frao MB da enzima
creatinoquinase (CK-MB) e a troponina so muito teis neste diagnstico, sendo que
seus nveis sricos sobem a partir da quarta hora, atingindo o pico entre 24 e 48 horas
(Aiello, Gutierrez e Benvenuti, 2011).

Finalmente, no paciente vivo, a maioria das clulas necrticas e seus
fragmentos desaparecem pela combinao de digesto enzimtica e fragmentao,
seguidas de fagocitose dos fragmentos pelos leuccitos. Se as clulas necrticas e os
fragmentos celulares no so destrudos e reabsorvidos, atraem sais de clcio e outros
minerais e calcificam, num fenmeno chamado calcificao distrfica.

CAUSAS DE NECROSE
Qualquer agente lesivo pode produzir necrose. Produzir leses reversveis ou
no depende da natureza do agente agressor e da intensidade e durao da
agresso.O aspecto da leso varia de acordo com a causa, embora necroses
produzidas por diferentes agentes possam ter aspecto semelhante. Ainda, o processo
pode ter caractersticas peculiares de acordo com o rgo atingido.
Agentes agressores produzem necrose por:
Reduo de energia (obstruo vascular / inibio dos processos
respiratrios da clula).
Produo de radicais livres.
Ao direta sobre enzimas, inibindo processos vitais da clula (agentes
qumicos e toxinas)
Agresso direta membrana citoplasmtica perda de eletrlitos.

MORFOLOGIA

Alteraes nucleares (MO):

* PICNOSE NUCLEAR: intensa contrao e condensao da cromatina, tornando o
ncleo intensamente basfilo, de aspecto homogneo, e bem menor do que o
normal.

* CARIORREXE: fragmentao do ncleo, que se dispersa no citoplasma.

* CARILISE: digesto da cromatina, que faz desaparecer a afinidade tintorial do
ncleo, no mais se podendo distingu-lo na colorao de rotina.


Alteraes citoplasmticas (MO):
Menos tpicas.
As clulas necrticas apresentam um aumento da eosinofilia atribuvel, em parte,
perda da basofilia normal causada pelo RNA no citoplasma e, em parte, ao
aumento da ligao da eosina s protenas citoplasmticas desnaturadas.
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Com a evoluo da necrose, depois que as enzimas digerem as organelas
citoplasmticas, o citoplasma apresenta vacolos e um aspecto granuloso
forma massas amorfas de limites imprecisos (rompimento das membranas).

Uma vez que as clulas necrticas tenham sofrido as primeiras alteraes
(descritas acima), a massa de clulas necrticas pode apresentar diversos padres
morfolgicos. Apesar de a terminologia poder estar um pouco desatualizada, ela
usada rotineiramente e o seu significado compreendido tanto por patologistas como
por clnicos. Quando a desnaturao o padro primrio, se desenvolve a necrose de
coagulao. Quando predomina a digesto enzimtica, o resultado a necrose de
liquefao. Em circunstncias especiais, pode ocorrer a necrose caseosa e a necrose
gordurosa.

NECROSE POR COAGULAO

Este tipo de necrose implica a preservao do contorno bsico da clula por
pelo menos alguns dias. Presumivelmente, a leso ou o aumento subsequente da
acidose intracelular desnatura no somente as protenas estruturais, mas tambm as
enzimas, bloqueando, assim, a protelise celular.
Assim, h:
Perda de gua e coagulao protica.
Mumificao temporria da clula. Posteriormente, as clulas coaguladas so
liquefeitas ou removidas por fagocitose (leuccitos).

ETIOLOGIA
Isquemia / morte por hipxia (exceo: SNC)
Queimaduras, leses produzidas por cidos e bases fortes

ASPECTOS MORFOLGICOS:
MACROSCOPIA
- A rea necrosada apresenta limites mais ou menos precisos.
- O aspecto permite o reconhecimento do tecido (aspecto semelhante ao tecido
vivo).
- Dependendo da quantidade de sangue presente no tecido, a colorao da rea
necrosada pode variar de um aspecto hemorrgico (vermelho) a um aspecto
isqumico (esbranquiado).

Para observar os aspectos macroscpicos da necrose de coagulao, acesse os seguintes sites:
http://www-medlib.med.utah.edu/WebPath/CINJHTML/CINJ015.html (rim)
http://www-medlib.med.utah.edu/WebPath/CINJHTML/CINJ018.html (bao)

MICROSCOPIA
- Nas fases iniciais do processo, os contornos celulares so ntidos, sendo possvel
identificar a arquitetura do tecido; mais tarde, toda a arquitetura fica perdida.
- Desaparecimento do ncleo, com preservao da forma celular bsica - permite
reconhecimento do contorno celular.
- Converso da clula em arcabouo acidoflico opaco.
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Para observar os aspectos microscpicos da necrose de coagulao, acesse os seguintes sites:
http://www-medlib.med.utah.edu/WebPath/CINJHTML/CINJ017.html (supra-renal)
http://www-medlib.med.utah.edu/WebPath/CINJHTML/CINJ016.html (rim)

Ou ainda:
http://www.path.uiowa.edu/virtualslidebox/iowa_histopathology/content_index_db.html
Observe a lmina de infarto agudo do miocrdio (Heart - acute myocardial infarct) e de necrose
cortical renal (Kidney diffuse cortical necrosis).
Neste site, possvel comparar o tecido alterado com o tecido normal (normal histology). possvel,
ainda, observar os aspectos macroscpicos de cada um desses casos (gross).

DICA DE UTILIZAO DESTE SITE

direita, no canto superior da tela, voc encontrar lupas (+ e -) que permitiro
controlar o grau de magnificao da visualizao. Ainda, sobre a imagem
minimizada, surgir uma rea retangular de contorno amarelo que poder ser
movida com o seu mouse. Aproveite essa ferramenta!




NECROSE POR LIQUEFAO

rea necrtica de consistncia amolecida, semifluida ou mesmo liquefeita.
Ao de enzimas hidrolticas poderosas dissoluo enzimtica rpida e total do
tecido morto.

ETIOLOGIA
Infeces bacterianas focais (ou, ocasionalmente, fngicas).
Isquemia no SNC exceo! (razo desconhecida... pobre em protenas?)

PATOGENIA
Prevalncia da autlise e heterlise sobre a desnaturao das protenas.

ASPECTOS MORFOLGICOS:
MACROSCOPIA
- Consistncia pastosa ou aquosa, devido protelise.
- No abscesso: pus.

Para observar os aspectos macroscpicos da necrose de liquefao, acesse os seguintes sites:
http://www-medlib.med.utah.edu/WebPath/CINJHTML/CINJ024.html (crebro)
http://www-medlib.med.utah.edu/WebPath/CINJHTML/CINJ025.html (crebro)

MICROSCOPIA
- Estrutura amorfa.
- s vezes presena de microorganismos basfilos (+azul).

Para observar os aspectos microscpicos da necrose de liquefao, acesse o seguinte site:
http://www.path.uiowa.edu/virtualslidebox/iowa_histopathology/content_index_db.html
Observe a lmina de infarto cerebral (Brain cerebral infarct).

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NECROSE CASEOSA (de caseificao)

uma forma distinta de necrose de coagulao, encontrada mais
frequentemente em focos de tuberculose. O termo caseosa (caseum) deriva da
aparncia macroscpica da rea necrosada, que se assemelha grosseiramente
massa grumosa do queijo branco, fresco.

ETIOLOGIA:
Mycobacterium tuberculosis

PATOGENIA
Desnaturao de protenas e fragmentao de lipdios.
H uma reao do hospedeiro com formao de granuloma a rea necrtica est
contida no interior de uma parede de inflamao crnica do tipo granulomatosa.

ASPECTOS MORFOLGICOS:
MACROSCOPIA
- Massa grumosa, opaca, frivel, lembrando queijo branco.

MICROSCOPIA
- Foco necrtico mostra fragmentos granulares amorfos, aparentemente compostos
de clulas coaguladas fragmentadas. Ao contrrio da necrose de coagulao, a
arquitetura tecidual est completamente destruda.
- Foco necrtico cercado por reao inflamatria crnica granulomatosa:
- Acmulo focal de macrfagos ativados, que desenvolvem uma aparncia
semelhante ao epitlio clulas epiteliides. As clulas epiteliides podem se
fundir, formando as clulas gigantes multinucleadas.
- Linfcitos e plasmcitos.
- Cpsula de tecido conjuntivo fibroso + fibroblastos.

Para observar os aspectos microscpicos da necrose caseosa, acesse o seguinte site:
http://www.path.uiowa.edu/virtualslidebox/iowa_histopathology/content_index_db.html
Observe as lminas de tuberculose (Lung tuberculosis ou Lymph node - tuberculosis).
Neste site, possvel comparar o tecido alterado com o tecido normal (normal histology), bem como
os aspectos macroscpicos (gross).


NECROSE GORDUROSA (esteatonecrose)

A necrose gordurosa um termo bem aceito no meio mdico, mas na realidade
no identifica um padro especfico de necrose. Na realidade, ela descreve reas de
destruio de gordura.

NECROSE ENZIMTICA DA GORDURA
- Padro de morte celular altamente especfico pancreatite aguda.
- Resultado da liberao de lipases pancreticas ativadas no parnquima
pancretico e na cavidade peritoneal. As enzimas pancreticas ativadas
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escapam das clulas acinares e dos ductos, liquefazendo as membranas dos
adipcitos e quebrando os steres de triglicerdeos contidos nessas clulas.
- Os cidos graxos liberados se combinam com o clcio e produzem reas
brancas visveis na macroscopia (saponificao), que permitem que o cirurgio e
o patologista identifiquem as leses.
- Microscopia: focos de adipcitos necrosados de contornos sombreados, com
depsitos basoflicos de clcio, cercados por reao inflamatria.

Para observar os aspectos microscpicos da necrose enzimtica da gordura, acesse o seguinte site:
http://www.path.uiowa.edu/virtualslidebox/iowa_histopathology/content_index_db.html
Observe a lmina de pancreatite aguda (Pancreas acute pancreatitis). Neste site, possvel
comparar o tecido alterado com o tecido normal (normal histology), bem como os aspectos
macroscpicos (gross).


NECROSE TRAUMTICA DA GORDURA
- Ocorre nas mamas.
- A maioria do estroma mamrio composta de tecido conjuntivo fibroso denso
misturado com tecido adiposo. Mulheres com histrico de trauma ou cirurgia
prvia podem apresentar uma massa palpvel indolor, espessamento ou
retrao cutnea, densidades ou calcificaes mamogrficas, que podem ser
compatveis com necrose gordurosa. Em alguns casos, no h a histria de
trauma, e a leso vem sendo considerada por alguns autores como de origem
idioptica.
- Macroscopicamente, a leso pode consistir em hemorragia nos estgios iniciais
e, posteriormente, necrose liquefativa central da gordura. Ainda, posteriormente,
pode aparecer como um ndulo mal definido de tecido firme branco-acinzentado
contendo pequenos focos de detritos esbranquiados semelhantes ao giz ou
hemorrgicos.
- Microscopicamente, o foco central de clulas adiposas necrticas cercados por
macrfagos e uma infiltrao intensa de neutrfilos. Nos dias seguintes, a
proliferao fibroblstica progressiva, o aumento na vascularizao e a
infiltrao linfoctica isolam o foco. Subseqentemente, clulas gigante
multinucleadas (tipo corpo estranho), calcificao e hemossiderina modificam a
aparncia, e pode haver substituio por tecido cicatricial ou encistamento e
isolamento por tecido colagenoso.
- A significncia clnica principal a possvel confuso com carcinoma mamrio
(cncer), pela massa mamria palpvel ou pela presena de calcificaes
mamogrficas.









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EVOLUO DAS NECROSES

Clulas mortas comportam-se como um corpo estranho, desencadeando uma
resposta orgnica no sentido de promover sua remoo e permitir o reparo (veremos
este processo na segunda unidade da disciplina). Dependendo do tipo de tecido e da
extenso da rea atingida, uma rea de necrose pode sofrer diferentes evolues:

REGENERAO: Quando os restos celulares so absorvidos pelo processo
inflamatrio e o tecido tem capacidade regenerativa (estmulo mitose do parnquima
atravs da liberao de fatores de crescimento liberados por clulas vizinhas e por
clulas inflamatrias). Nestes casos, se o estroma estiver pouco alterado, h
regenerao completa do tecido. Comum em pequenas necroses.

CICATRIZAO: Substituio do tecido necrosado por tecido conjuntivo cicatricial.

CALCIFICAO: Deposio de sais de clcio no tecido lesado. Embora os nveis de
Ca
++
se elevem muito em tecidos mortos, os mecanismos que regulam a calcificao
nesses locais ainda no so totalmente conhecidos.

DRENAGEM: Eliminao do tecido necrtico atravs das vias excretoras normais ou
neoformadas.

ENCISTAMENTO: Quando o material necrtico no absorvido por ser muito
volumoso ou por fatores que impeam a migrao de leuccitos, a reao inflamatria
acaba se desenvolvendo apenas na periferia, havendo formao de uma cpsula que
"encista" o tecido necrosado, que vai sendo lentamente reabsorvido, permanecendo no
interior um material progressivamente mais lquido.

GANGRENA: evoluo da necrose que resulta da ao de agentes externos sobre o
tecido necrosado. Classificada em:
Gangrena seca: desidratao da rea atingida, especialmente quando em
contato com o ar. Ocorre preferencialmente como resultado de isquemia em
extremidades perifricas (nariz, orelhas, dedos) - frequente no diabetes
melito. A rea lesada toma aspecto de "pergaminho", semelhante ao
observado em tecidos de mmias, assumindo cor escura (azulada ou negra)
pela impregnao de pigmentos derivados da hemoglobina.
Gangrena mida: Ocorre quando h invaso do tecido necrosado por
microorganismos anaerbios produtores de enzimas liquefao com
produo de gases de odor ftido que se acumulam em bolhas junto com o
tecido liquefeito. Comum em necroses do tubo digestivo, pulmes e pele,
favorecida por condies de umidade.
Gagrena gasosa: Secundria contaminao do tecido por germes do tipo
Clostridium, que produzem grande quantidade de gs, com evidente
formao de bolhas.



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Algumas correlaes de interesse para a Farmcia...

Concentraes txicas de frmacos ou de seus metablitos podem causar necrose; contudo, a
apoptose reconhecidamente de suma importncia, em particular na toxicidade crnica.
A leso / morte celular induzida por frmacos geralmente causada pelos metablitos reativos
do frmaco, envolvendo interaes covalentes e/ou no-covalentes com as molculas-alvo. A morte
celular , em geral, auto-aplicada por meio do disparo da apoptose.
As interaes no-covalentes incluem:
- peroxidao lipdica: peroxirradicais produzem hidroperxidos que, a seguir, produzem peroxirradicais,
e assim por diante;
- gerao de radicais citotxicos do oxignio;
- reaes que causam depleo de glutatio, resultando em estresse oxidativo;
- modificao das sulfidrilas em enzimas importantes e protenas estruturais.
Interaes covalentes (por exemplo, formao de adutos entre o metablito do paracetamol e
macromolculas celulares). A ligao covalente protena pode produzir um imunognico; a ligao ao
DNA pode causar carcinognese (cncer) e teratognese.
Como principal rgo metabolizador e destoxificador no corpo, o fgado est sujeito a dano
potencial por uma enorme variedade de substncias qumicas farmacuticas e ambientais. As reaes a
drogas podem ser previsveis (intrnsecas) ou imprevisveis (idiossincrticas). Reaes previsveis a
drogas podem ocorrer em qualquer um que acumule uma dose suficiente. As reaes imprevisveis
dependem de idiossincrasias do hospedeiro, particularmente a velocidade com a qual o hospedeiro
metaboliza o agente e a propenso do hospedeiro em armar uma resposta imune ao estmulo antignico.
Exemplos importantes incluem a clorpromazina, um agente que causa colestase (reteno
sistmica de bilirrubina e outros solutos eliminados na bile) em pacientes que so lentos para
metaboliz-la at um produto incuo, e o halotano (anestsico) que pode causar hepatite imunomediada
fatal em alguns pacientes que so expostos a ele em mltiplas ocasies.
O quadro abaixo apresenta uma lista de agentes ofensores hepatocelulares, agrupados de
acordo com o tipo de leso morfolgica.

Leso hepatocelular Exemplos de drogas e toxinas
Alterao gordurosa microvesicular Tetraciclinas, salicilatos, fsforo amarelo, etanol
Alterao gordurosa macrovesicular Etanol, metotrexato, amiodarona
Necrose centrolobular Bromobenzeno, CCl
4
, acetaminofeno, halotano,
rifampicina
Necrose difusa ou macia Halotano, isoniazida, acetaminofeno, metildopa,
trinitrotolueno, toxina de Amanita phalloides
(cogumelo)
Hepatite aguda e crnica Metildopa, isoniazida, nitrofurantona, fenitona,
oxifenisatina
Fibrose - cirrose Etanol, metotrexato, amiodarona, a maioria das
drogas que causam hepatite crnica
Formao de granulomas Sulfas, metildopa, quinidina, fenilbutazona,
hidralazina, alopurinol
Colestase (com ou sem leso
hepatocelular)
Clorpromazina, esterides anablicos, estolato de
eritromicina, anticoncepcionais orais, arsenicais
orgnicos
FONTE: CRAWFORD, J.M. Fgado e trato biliar. In: KUMAR, V.; ABBAS, A.K.; FAUSTO, N. Robbins e
Cotran - Patologia - Bases Patolgicas das Doenas. 7 ed. So Paulo: Elsevier, 2005.

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Entre os agentes citados, a leso heptica considerada previsvel a partir de superdoses de
acetaminofeno (paracetamol) e exposio toxina de Amanita phalloides, tetracloreto de carbono e, em
extenso, lcool. Entretanto, diferenas genticas individuais no metabolismo heptico dos xenobiticos
atravs das vias de ativao e destoxificao desempenham um papel importante na susceptibilidade a
hepatotoxinas previsveis. Muitos outros xenobiticos, como sulfa, metildopa e alopurinol, causam
reaes idiossincrticas.
A sndrome de Reye, uma sndrome potencialmente fatal de disfuno mitocondrial no fgado,
crebro e outros locais, ocorre predominantemente em crianas que recebem cido acetilsaliclico para
aliviar febre induzida por vrus, Essa doena , que apresenta acumulao extensa de gordura dentro dos
hepatcitos (esteatose microvesicular) extremamente rara.
Doena heptica induzida por droga em geral seguida pela recuperao com a remoo da
droga. Exposio a uma toxina ou a um agente teraputico deve sempre ser inclusa no diagnstico
diferencial de doena do fgado.


Para maiores informaes, recomendamos:
RANG, H.P., DALE, M.M., RITTER, J.M., MOORE, P.K. Efeitos nocivos dos frmacos. In: _________,
Farmacologia. Traduo da 5. edio americana. Rio de Janeiro: Elsevier, 2004.





BIBLIOGRAFIA UTILIZADA
KUMAR, V.; ABBAS, A.K.; FAUSTO, N. Adaptao, dano e morte celular. In: _______, Robbins e
Cotran - Patologia - Bases Patolgicas das Doenas. 7 ed. So Paulo: Elsevier, 2005.
COTRAN, RS; KUMAR, V; COLLINS, T. Adaptao, dano e morte celular. In: _______, Robbins -
Patologia Estrutural e Funcional. 6 ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2000.
PEREIRA, F.E.L. Degeneraes. Morte Celular. Alteraes do Interstcio. Cicatrizao. Regenerao.
In: BRASILEIRO FILHO, G. Bogliolo - Patologia. 8a. Ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2011.
AIELLO, V.D., GUTIERREZ, P.S., BENVENUTI, L.A. Corao. In: BRASILEIRO FILHO, G. Bogliolo -
Patologia. 8a. Ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2011.