Necrose e apoptose

Morte celular
programada
Necrose(oncose)
Morte de uma clula ou
de parte de um tecido
em um organismo vivo
"autodestruio
celular?
DIFERENAS ENTRE NECROSE
E APOPTOSE
Apoptose:
gasto de energia,
a clula continua sintetizando
protenas e mantendo o
funcionamento normal de suas
organelas.
Membranas celulares e as
organelas mantm a estrutura
normal.
formao de protuberncias nas
membranas(blebbings)
condensao e fragmentao da
cromatina
H retrao celular e emisso de
corpos apoptticos, que possuem
organelas normais e as vezes
fragmentos nucleares.
Os corpos apoptticos no
provocam reao inflamatria,
sendo digeridos pelas clulas
vizinhas.
Necrose:
as clulas deixam de gastar energia
parada da sntese protica e do
funcionamento do mecanismo de
membrana
permitindo ingresso de ons sdio e
clcio
entrada de gua para manter a
isosmolaridade (causando inchao
celular)
os ncleos sofrem alteraes
morfolgicas pela hidrlise da
cromatina, primeiro com
condensao da cromatina
(picnose), posteriormente com
fragmentao da cromatina e
desaparecimento da membrana
nuclear (cariorrexe) e por ltimo
com a dissoluo do material
nuclear (carilise).
os restos celulares provocam nos
tecidos vizinhos uma reao
inflamatria aguda, levando a
destruio do tecido necrosado e
posterior substituio por uma
cicatriz fibrosa
" Padro em esfregao". Em fragmentos com 180-200 pares de base ou
mltiplo integrais, produzindo o tpico "Padro em
escada ".
Padro na Eletroforese do DNA em gel Agarose
Aleatria. Internucleossmica, detectvel em 1 ou 2 horas
(mxima em 24 horas). Processo de "tudo ou nada
", de curta durao.
Fragmentao do DNA
Pode ocorrer, se a rea de necrose for ampla. Ausente.
Formao de cicatrizes
Presente, induzida pela liberao de componentes
celulares para o espao extracelular.
Ausente. No h liberao de componentes
celulares para o espao extracelular. Inflamao Exsudativa
Ausente - Macrofagocitose pode ocorrer, aps a
lise celular.
Presente, antes mesmo da lise celular
("Canibalismo celular"). Fagocitose pelas clulas da vizinhana
Formao de grumos grosseiros e de limites
imprecisos.
Compactao em massas densas uniformes,
alinhadas no lado interno da membrana nuclear
(Crescentes).
Cromatina Nuclear
Desaparecimento (picnose, cariorrexe e carilise). Convoluo e fragmentao da membrana nuclear
(cariorrexe). Ncleo
Presente. Ausente.
Liberao de enzimas lisossmicas
Tumefao precoce. Tumefao tardia.
Organelas citoplasmticas
Perda (tardia). Perda (precoce).
Adeses entre clulas e Membrana Basal
Tumefao celular, perda da integridade da
membrana e posterior desintegrao.
Enrugamento, projees digitiformes da
membrana celular e formao de corpos
apoptticos.
Morfologia:
Clula
No. Sim, aparentemente Ca+2 e Mg+2 dependente,
peso molecular varia entre 12 e 32 Kilodaltons.
Ativao da Endonuclease
Irreversvel, aps o "ponto de no retorno"-
Deposio de material floculento e amorfo na
matriz mitocondrial.
Irreversvel, depois da ativao da
endonuclease.
Reversibilidade
Acomete um grupo de clulas. Fenmeno
degenerativo, conseqncia de leso celular
severa e irreversvel.
Acomete clulas individuais, de maneira
assincrnica. Eliminao seletiva de clulas.
Ocorrncia
Patolgico (Agresso ou ambiente hostil). Fisiolgico (Ativao de um relgio bioqumico,
geneticamente regulado) ou patolgico.
Estmulo
NECROSE Morte Celular Acidental APOPTOSE Morte Celular Programada Caractersticas
Diferenas bsicas entre apoptose e necrose
Tem cerca de 1090 clulas, 131
vo para apoptose.(Sulston and
Horvitz, 1977)
Premio Nobel de Fisiologia ou
Medicina em 2002
Caenorhabditis elegans:
primeiro eucarioto a ter seu
genoma sequenciado
Apoptose Fisiolgica
Membranas interdigitais
Desenvolvimento da mucosa
intestinal
Fuso do palato
Involuo normal de tecidos
hormnio-dependentes
Atresia folicular ovariana
Leuccitos
Maturao linfide e preveno
de autoimunidade
Citotoxidade
A apoptose um processo rpido (~ 3 horas)
APOPTOSE INSUFICIENTE
1. CNCER
Linfomas foliculares
Carcinomas com mutao de p53
Tumores dependentes de
hormnios
Cncer de mama Cncer de
prstata
Cncer de ovrio
2. DOENAS AUTO-IMUNES
Lpus eritematoso sistmico
Glomerulonefrite imune
hepatite
3. INFECES VIRTICAS
Herpesvrus
Poxvrus
Adenovrus
hepatite
APOPTOSE EXCESSIVA
1. AIDS
2. DOENAS
NEURODEGENERATIVAS
Doena de Alzheimer
Doena de Parkinson
Esclerose lateral amiotrpica
Retinite pigmentosa
Degenerao cerebelar
3. SNDROMES
MIELODISPLSICAS
Anemia aplstica
4. LESES ISQUMICAS
Infarto do miocrdio
Acidente vascular cerebral
5. DOENAS DO FGADO
INDUZIDAS POR TOXINAS
(lcool)
hepatocarcinoma
fragmentao internucleossmica do DNA,
(visualizada laboratorialmente pela eletroforese
do DNA em gel de agarose, produzindo o clssico
"padro em escada", com a formao de bandas
contendo mltiplos de 180-200 pb
fragmentao nuclear
e celular em vesculas
apoptticas
a clula incha e as organelas
do citoplasma, em particular as
mitocndrias, so danificadas,
mas o ncleo no sofre
alteraes significativas.
o controle do equilbrio interno:
a gua e alguns ons: celula
incha e se rompe.
A ruptura libera no tecido
vizinho o contedo celular, rico
em proteases
intensa reao inflamatria:
alguns tipos de glbulos
brancos (em especial
neutrfilos e macrfagos)
convergem para o tecido em
necrose e ingerem as clulas
mortas.
Inflamao: tpica da necrose
Necrose
Tipos de necrose
Coagulao
Liquefao
Caseosa
Gordurosa
Gomosa
Hemorrgica
Fibrinide
Gangrenosa
Tipos de necrose
1) Necrose por coagulao (= isqumica):
causada por isquemia do local (obstruo local).
Mais comum
freqentemente observada nos infartos
isqumicos. H perda da nitidez dos elementos
nucleares e manuteno do contorno celular
devido permanncia de protenas coaguladas
no citoplasma, sem haver rompimento da
membrana celular.
Tipos de necrose
2) Necrose por liquefao: o tecido necrtico
fica limitado a uma regio, geralmente cavitria,
havendo a presena de grande quantidade de
neutrfilos e outras clulas inflamatrias (os
quais originam o pus).
Resulta da ao de enzimas hidrolticas
comum em infeces bacterianas. Pode ser
observada nos abscessos e no sistema nervoso
central, bem como em algumas neoplasias
malignas.
abscesso
3) Necrose caseosa: tecido
esbranquiado, granuloso, amolecido,
com aspecto de "queijo frivel".
Microscopicamente, o tecido exibe uma
massa amorfa composta
predominantemente por protenas, repelta
de eosinfilos. comum de ser observada
na tuberculose, paracoccidiodomicose,
histplasmose, em neoplasias malignas e
em alguns tipos de infarto.
necrose gomosa (rara)
4) Necrose fibrinide:
o tecido necrtico adquire uma aspecto
hialino, acidoflico, semelhante a fibrina.
Pode aparecer na ateroesclerose, na
lcera pptica, lpus eritematoso,artrite
reumatide, febre reumtica etc.
Aparece eosinfilos
5) Necrose gangrenosa: provocada por
isquemia ou por ao de microrganismo.
Pode ser mida ou seca, dependendo da
quantidade de gua presente.
mida:participao de bactrias
anaerbias, as quais promovem uma
acentuada destruio protica e
putrefao.
pulmes e intestino.
6) Necrose enzimtica (gordurosa
enzimtica):
ocorre quando h liberao de enzimas
nos tecidos (mais comum pancretico);
a forma mais observada a do tipo
gordurosa, principalmente no pncreas,
quando pode ocorrer liberao de lipases,
as quais desintegram a gordura neutra
dos adipcitos desse rgo
7) Necrose hemorrgica:
Mais macro que microscpico
quando h presena de hemorragia no
tecido necrosado; essa hemorragia s
vezes pode complicar a eliminao do
tecido necrtico pelo organismo.( ex:
pulmo: sangue parado,na insuficincia
cardaca onde o sangue fica estagnado no
fgado, e no crebro)
8) Necrose gangrenosa:
Simplesmente gangrena
Alguns consideram necrose por coagulao
Ocorrncia: extremidades de membros
inferiores ( por tromboses, traumatismos, etc)
O tecido necrtico pode evoluir para
absoro, drenagem, cicatrizao,
calcificao, encistamento, ulcerao,
gangrena
Alteraes cadavricas
Algor mortis: (frigor mortis, frio da morte):
esfriamento do corpo por parada de processos
metablicos e perda de fontes de energia (1
0
C
por hora)
Rigor mortis: msculos mostram-se duros e
contrados. Comea aparecer em 2-3 horas
Livor mortis: aparecimento de manchas,
inicialmente violetas, ficando roxas
etiologia da necrose
relacionada s agresses, podendo ser
agrupadas em agentes fsicos, agentes
qumicos e agentes biolgicos:
1) Agentes fsicos: Ex.: ao mecnica,
temperatura, radiao, efeitos magnticos;
2) Agentes qumicos: compreendem
substncias txicas e no-txicas. Ex.:
tetracloreto de carbono, lcool, medicamentos,
detergentes, fenis etc.
3) Agentes biolgicos: Ex.: infeces virticas,
bacterianas ou micticas, parasitas etc.
Necrose enzimtica gordurosa (NE) em
pncreas. H intensa liberao de lipases
nesse rgo, as quais podem atingir o
prprio tecido adiposo pancretico,
destruindo-o. A ligeira basofilia observada
no tecido adiposo necrosado indica um
leve grau de mineralizao (depsito de
clcio) nessa regio. A calcificao
secundria necrose um dos caminhos
que o tecido necrtico pode assumir.
Adjacente ao foco necrtico, observa-se
infiltrado inflamatrio crnico
Necrose por coagulao em infarto isqumico
em bao. Os contornos celulares ainda so
visveis (setas), mas, com o correr do tempo,
podem desaparecer. Observe a perda de
visibilidade dos ncleos celulares e a
intensa eosinofilia, decorrente da diminuio
do pH, comum nos tecidos necrticos
Necrose caseosa em tuberculose pulmonar. No
citoplasma, bastante eosinoflico, notam-se tambm
vacuolizaes (setas). O foco de necrose caseosa
geralmente encontra-se delimitado e localizado bem
no centro da inflamao granulomatosa que
caracteriza a tuberculose.
Necrose fibrinide (NF) em lcera pptica
(estmago). Adjacente faixa de tecido
necrtico, nota-se infiltrado inflamatrio
crnico e congesto vascular. Clique
sobre a foto e veja em maior aumento a
regio de necrose. Nota-se um aspecto
hialino semelhante fibrina, da a
terminologia "fibrinide" . Esse tipo de
ulcerao provoca as chamadas
"gastrites crnicas".
Necrose de liquefao em parede de
abscesso.
caracterstico nesse tipo de necrose a
presena de neutrfilos.
A necrose liquefativa observada
principalmente em tecidos agredidos por
bactrias
NECROSE LIQUEFATIVA
Microabscessos no miocrdio, exemplo de
necrose liqefativa
Causas de Leso Celular :
A leso celular pode ser por causas diversas, desde
uma violncia fsica externa, ou causas endgenas
internas.
1 - Privao de Oxignio :
2 - Agentes Qumicos e Drogas :
3 - Agentes Infecciosos :
4 - Reaes Imunolgicas:
5 - Anormalidades Genticas:
6 - Desequilbrios nutricionais:
1 - Privao de Oxignio :
A hipxia um exemplo mais comum de morte
celular, prejudicando a respirao oxidativa.
Exemplos de hipxia pode ser:
Insuficincia cardiorrespiratria.
Perda da capacidade no transporte de oxignio
como na anemia ou por intoxicao por monxido
de carbono.
As clulas podem se adaptar de acordo com a
oferta de oxignio, se a artria femoral por
exemplo diminuir o Oxignio enviado aos
msculos das pernas ele pode sofrer atrofia.
2 - Agentes Qumicos e Drogas :
Glicose e sal ( em altas concentraes
hipertnicas, oxignio em altas concentraes,
poluentes etc.
3 - Agentes Infecciosos :
Vrus, parasitas ( taenias ).
4 - Reaes Imunolgicas:
Reao Anafiltica
5 - Anormalidades Genticas:
Malformao congnita.
6 - Desequilbrios nutricionais:
Excesso de lipdios ( aterosclerose )
LESO E NECROSE CELULARES:
Praticamente todas as formas de leso orgnica se iniciam
com alteraes moleculares ou estruturais nas clulas.
Resposta celular a estmulos, depende das doses de uma
determinada toxina qumica e de perodos de isquemia que
podem acomete-la, portanto, altas doses da mesma toxina
ou perodos longos de isquemia podem acarretar morte
celular instantnea ou leso irreversvel.
As conseqncias de Leso Celular dependem do tipo /
estado e adaptabilidade da clula lesada.
Exemplo:
Exposio de 2 pessoas a substncia tetracloreto de
carbono, pode produzir morte em um e ser totalmente
inofensivo ao outro.
SISTEMA INTRACELULARES ( STIOS BIOQUMICOS ) :
Manuteno da integridade das membranas celulares.
( dependem da homeostase inica e osmtica )
Respirao aerbica.
( fosforilao oxidativa e produo de ATP )
Sntese de Protena.
Preservao da integridade do aparelho gentico celular.
( Exemplo prejuzo e comprometimento da respirao aerbica prejudica
a bomba de sdio ).
Os elementos estruturais e bioqumicos de uma clula esto
extremamente inter relacionados a ponto que se uma respirao
aerbica da clula for afetada prejudica a bomba de sdio da membrana
dependente de energia que mantm o equilbrio inico e hdrico da
clula, alterando os nveis de gua e ons dentro da clula.
ALTERAES MORFOLGICAS:
Tumefao o tipo de alterao morfolgica facilmente reversvel.
As alteraes morfolgicas visuais so mais fcil de visualizao que
uma alterao microscopia ptica por exemplo ( clula miocrdio ).
MECANISMOS BIOQUMICOS QUE
INTERFEREM NA LESO E MORTE CELULAR
POR NECROSE.
1- Depleo de ATP
O fosfato essencial dentro das clulas para que ocorra
alguns processos no interior da clula, que incluem:
Sntese de protena, reao de desacilao, reacilao
necessrias para o turnover de fosfolipdios.
Produo de ATP:
produzido de duas maneiras:
1- pela fosforilao oxidativa do difosfato de adenosina
(ADP) que leva a diminuio de oxignio.
2- A via glicoltica que gera ATP na ausncia de oxignio .
MECANISMOS BIOQUMICOS QUE
INTERFEREM NA LESO E MORTE
CELULAR POR NECROSE.
2- Radicais Livres ou espcies reativas
de oxignio e nitrognio:
As clulas geram energia atravs da reduo do oxignio
em gua, neste processo pequenas partes de oxignio
reativas so utilizadas na respirao mitocondrial, durante
este processo forma-se um subproduto, alguns destes
so radicais livres que podem danificar lipdios e
protenas.
Porm o organismo possui sistema de defesa para
prevenir uma leso causada por estes produtos (
antioxidantes)
MECANISMOS BIOQUMICOS QUE
INTERFEREM NA LESO E MORTE
CELULAR POR NECROSE.
3- Perda da Homeostase do Clcio
intracelular.
O clcio intracelular mantido em concentraes
baixssimas.
O Ca2+, intracelular esta seqestrado nas mitocndrias e
retculo endoplasmtico, e so modulados ( regulados )
por Ca2+, Mg2+, ATPases.
A isquemia e certas toxinas, levam ao aumento do clcio
intracelular devido ao influxo de Ca2+, atravs da
membrana citoplasmtica e tambm a liberao do clcio
retido nas mitocndrias.
MECANISMOS BIOQUMICOS QUE
INTERFEREM NA LESO E MORTE
CELULAR POR NECROSE.
4- Defeitos da Permeabilidade da membrana:
Isto ocorre por perda da permeabilidade da membrana pode levar a
morte celular, causados por :
- Depleo de ATP
- Toxinas bacterianas
- Protenas virais e outros.
5- Leso Mitocondrial Irreversvel:
As clulas para sobreviverem, dependem do metabolismo oxidativo,
portanto uma leso nas mitocndrias levaria a leso irreparvel, que
podem ocorrer atravs de aumento do Ca2+ intracelular, hipxia e
toxinas
Sinalizao
celular:
cascata de
eventos
Anoikis
Fibroblastos, cels.epiteliais, endoteliais, e
musculares
Perda de adeso matriz extracelular
Integrinas bcl-2/bax ICE proteases
JNK anoikis
Integrinas
Maiores receptores de
matriz

molculas de adeso
Bcl-2: cl.B
linfoma:translocao entre
cr. 14 e 18
Bcl-2: membrana
mitocondrial externa,
envelope nuclear e ret.
endoplasmtico.
Bax: membrana
mitocondrial e citoplasma.
Bax: induz sada de
citocromo c e perda de
potencial de membrana.
Homodmeros e
heterodmeros
Razo bax/bcl-2
Ativao das caspases
Cysteinyl aspartate- specific proteases
C8 Mitocndria

C9+APAF-1+Cyt c

C3 e C7

C6 e C2

C8 e C10 Protelise de substratos
JNK
c-Jun NH2 terminal protein kinase
Pertence a famlia MAPK, juntamente com
ERK e p38
Fosforila protenas: c-Jun, c-Fos, p53
Forma dmeros que se ligam aos
promotores dos genes mediadores de
apoptose ou proliferao
JNK ativada por 2 fosforilaes: em um
resduo de tirosina e um de treonina.
Depois da ativao, se transloca para o
ncleo