Insuficiencia Cardiaca Cronica

Los Captulos 1-14 Actualizados a Julio de 2005
Compilado, Mayo 2007

Especialmente para Lekar
Actualizado, Marzo 2007
INSUFICIENCIA CARDIACA CRNICA. Fernando de la Serna
Prlogo a la 1ra Edicin

Este libro ha sido pensado como una revisin bibliogrfica sobre la Insuficiencia Cardaca
Crnica. Est destinado exclusivamente a cardilogos interesados en nuevos conceptos o
definiciones, que quieran aventurarse en los intrincados mecanismos que gobiernan el
sndrome. Hay un ordenamiento y un objetivo, cual es estructurar la discusin del tema de
forma tal que el tratamiento de la enfermedad en los ltimos captulos muestre basarse en
los procesos involucrados descriptos en los iniciales. No han intervenido sub-especialistas,
justamente para circunscribirme a una visin puramente clnica o deductiva, lgicamente
apoyada en una muy amplia consulta bibliogrfica. Quizs en otro emprendimiento sobre el
tema habr de buscar la participacin de fisilogos, genetistas, ecocardiografistas, gamma-
camaristas, farmaclogos, cirujanos, etc. para as desarrollar el tema en toda su extensin.
Por ahora me quedo con esta revisin, que ha sido muy trabajosa y que tiene la nica virtud
de mantener un mismo pensamiento y estilo literario, una uniformidad de criterio, y una casi
absoluta falta de repeticiones en el texto, salvo en pequeas introducciones en algunos
captulos. Por all pueden aparecer lagunas, que son aspectos que escapan a mi formacin.
Observen por ejemplo que si bien menciono la Ecocardiografa, no me detengo ni analizo su
metodologa, sino simplemente su aporte clnico, o sea aquello que en mi prctica diaria
obtengo de cada procedimiento realizado por especializados.
En la seleccin de artculos y publicaciones ha influenciado mi formacin clnica, y cierta
inclinacin hacia aspectos de Fisiopatologa Cardiovascular. Creo que el libro muestra cmo
veo yo a la insuficiencia cardaca, a travs de la lente de ms de cuarenta aos de ejercicio
profesional activo permanentemente ligado a la enseanza. He escrito sobre lo que he ledo,
valorado, estudiado y seleccionado, separando la paja del trigo. Refleja especialmente mis
vivencias como cardilogo con sus pacientes, los resmenes temticos que fui elaborando y
conservando a travs del tiempo, los registros de mis clases de Cardiologa de Post-Grado, y
la utilidad de una base de datos adecuada.
En definitiva mi intencin ha sido la de aportar un elemento de revisin y recopilacin
bibliogrficas, susceptible de ser renovado peridicamente, para incorporacin de nueva
informacin. He contado con el invalorable y fundamental apoyo de la Federacin Argentina
de Cardiologa para este emprendimiento. Este libro puede ser el punto de partida de otras
publicaciones del mismo tipo de la Editorial de la FAC, que vayan a ocupar un merecido lugar
en las bibliotecas de los cardilogos argentinos.

Dr. Fernando de la Serna
Profesor Asociado de Cardiologa. Facultad de Medicina de Tucumn
INSUFICIENCIA CARDIACA CRNICA. Fernando de la Serna. CAPITULO 1 : EPIDEMIOLOGA DE LA IC
Actualizacin a Julio 2006.
1
CAPITULO 1

INSUFICIENCIA CARDIACA

- ASPECTOS EPIDEMIOLOGICOS - ...................................................................................................... 1
Prevalencia e Incidencia .......................................................................................................................... 1
Etiologa:................................................................................................................................................... 5
Causas desencadenantes: ................................................................................................. 7
Pronstico............................................................................................................................................... 10
Bibliografa..................................................................................................................... 11

- ASPECTOS EPIDEMIOLOGICOS -

La insuficiencia cardiaca (IC) es una enfermedad con formas agudas y crnicas que puede
evolucionar lentamente desde una disfuncin ventricular izquierda asintomtica a un estado de marca
discapacidad.
Las limitaciones funcionales que va
imponiendo repercuten desfavorablemente
sobre la capacidad productiva de los
afectados, aadindose ese efecto a los
costos del manejo de los pacientes. Hay
marcada perturbacin de la calidad de vida.
Es decir que desde el punto de vista de la
salud pblica la enfermedad provoca cargas econmicas de hospitalizacines reiteradas y atencin
mdica, a lo que debe agregarse la falta de produccin. El creciente nmero de casos ha obligado en
muchos centros del extranjero y de nuestro pas a la habilitacin de unidades especializados en IC,
capacitadas para el mejor estudio y
tratamiento del sndrome.

Prevalencia e Incidencia
La IC es actualmente un gran problema de salud cuya prevalencia se ha dicho que va aumentando
en proporciones epidmicas
[1]
como consecuencia del mayor promedio etario de supervivencia
Tabla 1-I (A). Framingham: Cohorte Original:
Distribucin Edad-Sexo
Inicio (1948)
Edad 29-39 40-
49
50-62 Totales
Hombres 835 779 722 2336
Mujeres 1042 962 869 2873
Tabla 1-I (B). Framingham
Febrero 1998
Edad
70-79 80-89 90-99 + 100 Total
Hombres 75 243 34 1 353
Mujeres 124 500 114 4 742
2
poblacional y del crecimiento demogrfico; tambin influyen la precocidad de los diagnstico, las
medidas de prevencin y la mejorada eficacia de los tratamientos (tanto mdicos como quirrgicos).
Los conocimientos fundamentales sobre la epidemiologa de la IC se apoyan fuertemente en los
resultados del estudio Framingham, sobre una cohorte integrada por miembros de esa comunidad, y
seguida a travs de los aos, desde 1948. El estudio, que reclut 5.209 participantes, fue dirigido
inicialmente por el Nacional Heart Institute, pero luego pas a ser comandado por el National Heart
and Lung Blood Institute (NHLBI). (Tabla 1-I)
En el estudio de 4.537 residentes de la comunidad del Olmsted County de Minnesota por el
Rochester Epidemiologic Project
[2]
se lleg a la conclusin que la IC es una enfermedad del "muy
viejo" (very elderly).
Puede decirse entonces que los pacientes con IC integran una poblacin especial en continuo
crecimiento, y que hay en la ltima dcada un significativo aumento en esa de prevalencia y
morbimortalidad
[3]
. Sin embargo, en una reciente publicacin del Rochester Epidemiologic Project se
seala que la frecuencia porcentual de presentacin de nuevos casos de IC no se ha incrementado ,
saliendo al cruce de la afirmacin que dice que el aumento va adquiriendo proporciones epidmicas
[4]
.
Si ha aumentado la supervivencia despus del diagnstico de IC.
En los EEUU la incidencia es de 1 a 3 casos por 1.000 (pacientes/ao), significando que
aparecen aproximadamente 550.000 nuevos casos/ao, mientras que la prevalencia va del 2% al 6%
con un promedio de 2,6%
[5-8]
. En el mencionado estudio epidemiolgico Rochester
[4]
la incidencia fue
de 3,78 por 1.000 en el hombre y de 2,89 por 1.000 en la mujer. En el 2002 Heart and Stroke
Statistical Update de la American Heart Association
[5]
se seala que la prevalencia de la IC va
aumentando con la edad, yendo de menos de 1% para menores de 50 aos de edad, a 5% para los
entre 50 y 70 aos de edad, y del 10% para mayores de 70 aos.
La incidencia y la prevalencia aumentan con la edad. En el estudio Framingham la incidencia se
dobla por cada sucesiva dcada de vida, siendo el ascenso ms pronunciado en la mujer que en el
hombre
[9]
. La incidencia anual en el hombre aumenta de 2/1.000 a los 35-64 aos a 12/1.000 a los 65-
94 aos. La posibilidad de desarrollar IC es de aproximadamente el 20% en mayores de 40 aos.
El Framingham seala una prevalencia de 8/1.000 a los 50-59 a, que aumenta a 66/1.000 a los
80-89 a. La prevalencia en los afro-americanos es 25% mayor que en los caucsicos. Esta cifras
no incluyen a la DVIA: slo el 50% de los participantes con DVI es sintomtico.
En el Olmsted County de 123 p con F.ey =<50% el 24% (30) tuvo un diagnstico de IC; de 40
p con F.ey <40% el 53% (21) tuvo diagnstico
de IC
Se calcula que actualmente ms de cinco
millones de personas padecen IC en USA,
representando un aumento de ms del 150% en
los ltimos veinte aos
[10]
. Fig.1-1.(Tomada de
Fig. 1-1.
Incidencia IC, por edades, mujer y hombre
0
5
10
15
20
25
30
35
45-54 55-64 65-74 75-84 85-94
mujer
hombre
3
Kannel WB.
[11
).Segn el estudio Framingham se diagnostican en cada ao 550.000 nuevos casos de
IC en USA
[7]
.
Estos datos son algo mayores que los encontrados en Europa donde se estima que la prevalencia
est entre el 0,4 y el 2% siendo 74 aos la edad media de la poblacin con IC. La mortalidad por IC,
ajustada estadsticamente a la edad, aparentemente est aumentando en comparacin con otras
enfermedades cardiovasculares. Este aumento probablemente se debe al crecimiento
proporcionalmente preponderante de la poblacin aosa
[10]
.
Pero en comunidades menores de Estados Unidos, como en el caso de Olmstead County
[11]
u
otras
[12,13]
, la prevalencia es del 6-7 %, y creciente en individuos mayores de 65 aos , tanto as que
Hoes y col. la llaman epidemia de IC
[14]
. La misma prevalencia del 6-7 % ha sido observada en
poblaciones urbanas
[15]
.
En el estudio Rotterdam se encontr una prevalencia del 3,9%, sin diferencias por sexo
[16]
.
En una poblacin de 151.000 pacientes atendidos por 80 mdicos en Hillingdon, West London
[17]
,
se encontr una incidencia de IC de 0,02 casos/1000/ao para los con 25-34 aos de edad; 0,2 para
35-44 aos, 1,2 para 55-64, 3,0 para 65-74, 7,4 para 75-84 y 11,6 para >84 aos. La etiologa
predominante fue la enfermedad coronaria (EC) representando el 36% (pero coexistiendo con HTA
en el 51%), seguida por la Hipertensin arterial (HTA) como primaria en el 31% y valvulopatas en el
7%. La etiologa fue desconocida en el 34% y de ellos el 60% presentaron miocardiopata dilatada. Se
present Fibrilacin auricular en el 31% de los casos.
En los EEUU la IC es la patologa causante de 875.000 egresos hospitalarios anuales (0,3%), y de
aproximadamente 200.000 muertes anuales
[18]
. Extrapolando esos datos a nuestro pas tendramos
aproximadamente 100.000 egresos hospitalarios y 25.000 muertes, por ao. Fig. 1-2.
La supervivencia promedio de los pacientes con IC es de 3,2 aos en el hombre y 5,4 aos en la
mujer, y las tasas de supervivencia a 5 y 10 aos son de 35% y 15% para el hombre y 53% y 29%
para la mujer. Estas estadsticas no toman en cuenta los fallecimientos en los primeros 90 das de
diagnosticada la enfermedad o sea que las cifras de supervivencia son an menores. En un estudio de
2.445 pacientes de ambos sexos con IC, se encontr una edad media en los hombres de 77,3 aos y
de 79,8 aos en las mujeres (p=0.0001)
[19]
. Las mujeres, aparte de mayor edad, tuvieron un ndice de
masa corporal por debajo de 20, e historia de HTA. Los hombres tuvieron mas frecuentemente historia
de infarto de miocardio, de revascularizacin coronaria, y de EPOC.
En los pacientes de Clase IV (NYHA) del estudio CONSENSUS
[20]
la tasa de mortalidad al ao fue
del 52% mientras que con tratamiento con inhibidores de la enzima de conversin de la angiotensina
(IECA) mostr una reduccin del riesgo de mortalidad a 6 meses y a 12 meses de 40% y 31%
respectivamente. En el V-HeFT II
[21]
y el en SOLVD
[22]
, en pacientes de Clase II, la tasa de muerte fue
9% y 12% respectivamente (entre el 50 y el 60% de los casos la muerte es sbita). Los casos de IC
avanzada constituyen el 5-10% del total de los pacientes con la enfermedad, tienen mayor mortalidad
a corto plazo, y significan grandes gastos econmicos
[23]
.
4
Estas estimaciones han cambiado actualmente con la aplicacin de la nueva clasificacin en
Estadios de la IC establecida por la Fuerza de Tareas sobre Guas Prcticas del American College of
Cardiology y la American Heart Association (constituidos en Comit para revisar las Guas del ao
1995 para la Evaluacin y Manejo de la Insuficiencia Cardiaca, y desarrollado en colaboracin con la
International Society for Heart and Lung Transplantation, y endosado por la Heart Failure Society of
America)que hace nfasis en la evolucin y progresin de la enfermedad
[24]
.. Ver Tabla 1-II
Obsrvese que el Estadio A se refiere a pacientes con alto riesgo de padecer el sndrome, que el
Estadio B corresponde a la Disfuncin ventricular izquierda asintomtica, y que el Estadio C engloba a
las cuatro clases funcionales de la NYHA

Tabla 1-II. Evaluacin de la IC, segn AHA y ACC
Estadios. Descripcin Ejemplos
A. Pacientes en alto riego de presentar IC dada
la presencia de condiciones fuertemente
asociadas con su desarrollo. Esos pacientes no
tienen anormalidades estructurales o
funcionales identificables del pericardio,
miocardio o valvulares y nunca han tenido
signos o sntomas de IC.
Hipertensin arterial; enfermedad coronaria;
diabetes mellitas; historia de teraputica con
drogas cardiotxicas o de abuso de alcohol;
antecedentes de fiebre reumtica:
antecedentes familiares de miocardiopata
B. Pacientes que han desarrollado enfermedad
cardiaca estructural fuertemente asociada con
la presencia de IC pero que nunca han
mostrado signos o sntomas de IC
Hipertrofia ventricular izquierda o fibrosis;
dilatacin ventricular izquierda o menor
contractilidad; valvulopata asintomtica;
infarto de miocardio previo
C. Pacientes que presentan actualmente o
han presentado previamente signos o
sntomas de IC asociados con enfermedad
estructural cardiaca subyacente
Disnea o fatiga por disfuncin ventricular
izquierda sistlica; pacientes
asintomticos que estn bajo tratamiento
por sntomas previos de IC
D. Pacientes con enfermedad cardiaca
estructural avanzada y marcados sntomas en
reposo de IC pese a terapia mxima y que
requieren intervenciones especializadas
Pacientes que son frecuentemente
hospitalizados por IC o que no pueden ser
dados de alta de su internacin con
seguridad; pacientes internados a la espera
de trasplante; pacientes en su domicilio
recibiendo aporte continuo intravenoso para
alivio sintomtico o que estn apoyados por
un implemento mecnico de asistencia
circulatoria; pacientes internados en un
centro de internacin especializado de IC

..De acuerdo a esta conceptuacin, los que integran el Estadio B representan a la Disfuncin
Ventricular Izquierda Asintomtica. Los del C se corresponden con las clases funcionales (NYHA) I-III,
y algunos que fueron IV y luego mejoraron pasando a clase III. Los del estadio D son evidentemente
casos de IC avanzada o sea definitivamente clase IV

5
Etiologa:

Con respecto a causas etiolgicas se observa actualmente el aumento porcentual de la incidencia
de la cardiopata isqumica, y la disminucin del predominio que en aos anteriores tenan la
hipertensin arterial y las valvulopatas .
Las causas mas comunes de IC en USA son
[25]
: a) Enfermedad aterosclertica de las arterias
coronarias ; b) Hipertensin arterial (HTA); c) Miocardiopata dilatada idioptica; d) Valvulopatas y e)
Cardiopatas congnitas en el adulto.
La enfermedad coronaria (EC) es causa de IC en el 25-49% de los casos, y coexiste habitualmente
con la HTA
[8]
. En el estudio Framingham la combinacin de EC con HTA representa el 40% de las
causas de IC y aproximadamente el 30-37% de los casos de IC tiene como causa o concausa la HTA;
se encontraron diferencias entre hombre y mujer
observndose que en general la combinacin de
EC con HTA fue la causa de la IC en el 40% de los
casos tanto en la mujer como en el hombre,
mientras que la HTA aislada lo fue en el 30% en el
hombre y en el 37% en la mujer, y la EC aislada en
el 19% en el hombre y en el 7% en la mujer; otras
enfermedades fueron causa en el 11% en el
hombre y 15% en la mujer
[8]
. Hubo mayor
prevalencia de IC por HTA en la mujer mientras que en el hombre predomin como causa la
enfermedad isqumica. No hubieron diferencias por sexo o en la presencia de diabetes, ACV e
insuficiencia renal. . Las mujeres mostraron un 20% de menor riesgo de muerte que los hombres.
En el mundo desarrollado las causas etiolgicas
de IC predominantes son la EC y la HTA, mientras
que en el mundo subdesarrollado la fiebre
reumtica, las infecciones y las enfermedades de la
nutricin constituyen causas importantes; es por
eso que la enfermedad se presenta
predominantemente a mediana edad en los pases
en desarrollo mientras que es un proceso de la
tercera edad en los desarrollados
[26]
. Una revisin
de 31 estudios indica que la HTA es la causa primaria de IC en slo el 4% de los pacientes
[27]
mientras
que en pacientes hospitalizados es factor primario en el 15-17%
[28]
. Probablemente el tratamiento
efectivo de la HTA con disminucin de la hipertrofia ventricular izquierda (HVI) da cuenta de su menor
frecuencia como factor causal
[29]
. La incidencia de enfermedad isqumica est aumentando en el
19%
40%
30%
11%
EC
EC+HTA
HTA
otras

Fig. 1-2. Etiologa de la IC en el hombre
[8]
.
7%
40%
37%
16%
EC
EC+HTA
HTA
otras

Fig. 1-3. Etiologa en la mujer
6
mundo y por el hecho de que la edad promedio de supervivencia tambien aumenta, es de cajn que la
prevalencia de IC de origen isqumico habr de crecer marcadamente en las prximas dcadas
[26]
. De
all que la prevencin primaria y secundaria de la enfermedad miocrdica por isquemia - apuntando a
la IC - vienen a ser objetivos trascendentes del mantenimiento y control de la salud pblica.
McCall
[30]
compara al estudio
Framingham
[8]
con estudios mas recientes,
como el Registro SOLVD
[31]
; en ste casi el
70% de los casos fueron de etiologa
isqumica, y slo 7% atribuibles a HTA.
Para Fox y col.
[32]
la EC es la causa del
52% (Intervalo de Confianza 95%: 43-61) de
incidencia de IC en la poblacin menor de 75
aos.
En el estudio Framingham se observ que
la edad promedio de iniciacin de la
enfermedad fue 70 10,8 aos mientras que
en el SOLVD fue 62 12 aos (el 60% de los
pacientes fue mayor de 60 aos); adems en
el Framingham se detect aumento
progresivo de la incidencia de IC
acompaando al envejecimiento. En el
hombre la incidencia fue de 3 casos/1.000 a los 50-59 aos, de 13/1.000 a los 70-79 aos y de
27/1.000 a los 80-89 aos. En el SOLVD el 80% de los pacientes eran de Clase I-II.
Es importante recordar que la IC es un sndrome clnico con manifestaciones proteiformes
resultantes de la interaccin entre los factores etiolgicos primarios y los secundarios representados
por complejos mecanismos hemodinmicos y neurohumorales
[26]
. Estos ltimos, en principio puestos
en juego como adaptacin, van a convertirse con el tiempo en factores perjudiciales y potencialmente
nocivos.
En la Tabla 1-III puede verse como Poole-Wilson
[33]
agrupa las causas de IC. Nosotros hemos
preferido enlistar las muy distintas causas en un ms amplio cuadro (Tabla1-IV)
ACTUALIZACIN 02/01/07
Una excelente revisin de Weir y McMurray sobre epidemiologa de IC y disfuncin de VI luego
de IAM llega a las siguientes conclusiones: el 30-45% de los pacientes con IAM desarrollan o
desarrollarn IC, y el 25-60% presentan el dao miocrdico suficiente como para causar
disfuncin ventricular, en muchos casos asintomtica, o sea el Estadio B de IC (Consenso
AHA/ ACC, y HFCS); los con disfuncin ventricular desarrollarn IC en la mitad de los casos.
Weir RAP, McMurray JJV.: Epidemiology of heart failure and left ventricular dysfunction alter
acute myocardial infarction. Curr Heart Fail Rep 2006;3:175-80

Tabla 1-III. Etiologa de la IC Segn P. Poole-Wilson

a) Causas generales: Arritmias,
valvulopatas
pericardiopatas
cardiopatas congnitas y miocarditis
b) Enfermedades del miocardio
b.1 Enfermedad coronaria
b.2 miocardiopatas
b. 2.1 dilatada
b.2.1.1 especfica
b.2.1.2 idioptica
b.2.2 hipertrfica
b.2.3 restrictiva
c) Hipertensin arterial
d) Drogas
d.1 bloqueantes beta
d.2 antagonistas clcicos
d.3 drogas antiarrtmicas
7
Causas desencadenantes:
Deben ser tenidas en cuenta las causas desencadenantes, asi como las condiciones o
circunstancias en que se encuentren los pacientes; en este ltimo aspecto cobran importancia las
enfermedades concomitantes. McCall ha elaborado una lista de factores desencadenantes (Tabla 1-V)
Aparte McCall
[30]
destaca la importancia de ciertas condiciones que ocasionan aumento de la
demanda. De las mismas se destacan la anemia y las infecciones, procesos que incrementan las
demandas metablicas perifricas. En un estudio de Silverberg y col.
[34]
, en 142 pacientes, la
prevalencia de anemia definida como Hb <12 gm/dl - fue del 55,6%, observndose que aumenta
paralelamente con la severidad de la IC. 26 pacientes anmicos) con mxima incapacidad funcional
pese a tratamiento optimizado fueron sometidos a correccin de su anemia con eritropoietina
combinada con hierro intravenoso. Se observ aumento de la Fraccin de Eyeccin (Fr.Ey.), mejora
de la Clase funcional (NYHA), disminucin de das de hospitalizacin y de dosis de diurticos y de la
tasa de progresin de la insuficiencia renal concomitante.

Tabla 1-IV. CLASIFICACIN ETIOLGICA DE LA INSUFICIENCIA
CARDIACA
A.- Por alteracin hemodinmica ventricular
1. Sobrecarga de presin: Hipertensin arterial -- Estenosis artica -- Coartacin de aorta
2. Sobrecarga de volumen: Insuficiencias valvulares: a) Alteraciones de las vlvulas; b)
Insuficiencia mitral funcional; c) Dilatacin raz artica -- Fstulas arterio-venosas
3. Disfuncin diastlica: Estenosis aurculoventricular -- Sndromes pericrdicos : a)
constriccin; b) Taponamiento. --- Restriccin del llenado

B.- Por alteracin de la funcionalidad miocrdica
1. Lesiones miocrdicas e intersticiales:
Infarto de miocardio --
Miocardiopatas:
a) Primarias: a.1 Genticas: a.1.1 Miocardiopata hipertrfica; a.1.2 Miocard.
arritmognica de VD; a.1.3 Miocardio no compactado; a.1.4 Enf. del sistema
de conduccin; a.1.5 Canalopatas -- a.2 Mixtas : a.2.1 Miocardiopata
dilatada; a.2.2 Restrictiva; -- a.3 Adquiridas: a.3.1 Miocarditis; a.3.2 Por
estrs; a.3.3 Miocard. peripartum; a.3.4 Miocard. por taquicardia; a.3.5 Alcoh-
lica.

b) Secundarias: Infiltrativas || Por almacenamiento || Txicas || Endocrinas ||
Endomiocrdicas || Inflamatorias || Cardiofaciales || Nutricionales ||
Neurolgicas/musculares || Autoinmunes/colgenopatias || Trastornos
electrolticos || Terapia antineoplsica

2. Cardiopata isqumica
Remodelacin -- insuficiencia mitral
Corazn atontado
Corazn hibernado

C. Arritmias
Bradiarritmias
Taquiarritmias

8

En una revisin de Komajda
[35]
se estudi la prevalencia de anemia en distintas poblaciones de
pacientes con IC, encontrndose un rango que fue desde el 9,9% en el estudio Val-HeFT hasta el
55,6% que hemos citado de Silverberg
[34]
. En este ltimo estudio el 79,1% de los pacientes
diagnosticados como anmicos estaban en clase funcional IV (NYHA). Los pacientes con anemia
tienden a ser ms aosos, de sexo femenino y a ser ms fuertemente sintomticos, tener mayor
incapacidad funcional y ms altas tasas de internacin, y registrar historia de diabetes, insuficiencia
renal e hipertensin arterial. Los factores asociados con anemia son: la edad (1% de aumento de
riesgo por ao); el sexo femenino (aumento del riesgo en un 20%); insuficiencia renal crnica (riesgo 3
veces mayor) e hipertensin arterial (riesgo 30% mayor). No est claro si el efecto perjudicial de la
anemia sobre la evolucin se vincula a la coexistencia con insuficiencia renal, y ms bien se piensa
que son concomitancias independientes
[36]
.
Las arritmias constituyen otro factor desencadenante
importante. Las ms comunes son la fibrilacin y el
aleteo auricular, sobre todo la primera. En estos casos la
presencia de respuesta ventricular rpida aade una
fuerte carga hemodinmica y metablica, por la
taquicardia con disminucin de la duracin de la distole,
por la aparicin o agravacin de isquemia miocrdica, y
por la falta de contraccin auricular quien normalmente
contribuye al llenado ventricular. Como corolario aparece
congestin circulatoria pulmonar que puede ser
fuertemente sintomtica. Cuando se presentan arritmias
ventriculares acompaando a la IC, el pronstico de los
pacientes empeora grandemente.
Una de las complicaciones mas temidas, sobre todo
en pacientes que han estado obligados a guardar cama, es la embolia de pulmn, que cuando es
importante implica serio riesgo de muerte, al aadir una claudicacin cardaca aguda derecha (e
izquierda) a la cardiopata preexistente.
El infarto de miocardio aade prdida de miocitos y fibrosis reparativa, alteraciones funcionales
como el atontamiento, arritmias auriculares y ventriculares, etc., que en el contexto general de
pacientes con IC previa son factores desencadenantes o complicaciones particularmente graves.
El estudio Framingham ha demostrado un aumento del riesgo de padecer IC en pacientes con
diabetes (DM). Comparando hombres y mujeres diabticos con no diabticos, la incidencia de IC fue
de 4 veces y 8 veces, respectivamente
[37]
.
En la diabetes mellitus (DM) existe una miocardiopata especfica relacionada con afectacin de la
microcirculacin miocrdica, factores metablicos y/o fibrosis miocrdica. La extensin del trastorno
metablico se correlaciona con el riesgo de desarrollar IC. La diabetes predispone a IC, siendo
Tabla 1-V. Desencadenantes de IC
[30]

FACTORES
% pac.
Dietticos 21,8
Drogas 6,9
HTA no controlada 43,6
Infecciones 11,9
Infarto de miocardio 5,9
Fibrilacin/aleteo auricular
27,7
Factores ambientales
18,8
Estrs emocional
6,9
Tratamiento inadecuado
16,8
Endocrinopatas
5
Embolia de pulmon ?
9
tambin vlido la inversa. En pacientes con IC internados participando en ensayos clnicos o registros
la prevalencia de DM va del 26 al 47%. La energtica miocrdica descansa en estos casos en el
metabolismo de los cidos grasos, y el aumento de ste va a provocar incremento del consumo de
oxgeno miocrdico, favoreciendo la presentacin de isquemia, disminucin de funcin contrctil y
eventualmente arritmias. Las drogas usadas para el tratamiento de la diabetes pueden tener efectos
adversos en el caso de IC. La administracin de insulina provoca mayor activacin del SNS,
incrementa la resistencia vascular y la hipertrofia cardiaca y vascular, asi como la disfuncin
endotelial. Las sulfonilureas interfieren con el acondicionamiento miocrdico por isquemia previa
dejando al mismo mas susceptible a la injuria; adems pueden inducir incrementos de niveles de
insulina. y aumento de presentacin de eventos cardiovasculares. Las biguanidas como el metformn
son drogas consideradas poco seguras en la IC por la eventual presentacin de acidosis lctica,
hecho que se hace ms evidente cuando existe insuficiencia renal. Las tiazolidinedionas como la
rosiglitazona tiene efctos beneficiosos sobre los lpdos, la presin arterial y la funcin endotelial, pero
provocan retencin de lquidos y aumento de peso
[38]
.
Los pacientes diabticos muestran menos efectos favorables en el tratamiento de la IC con los
bloqueantes beta-adrenrgicos, que los pacientes sin diabetes, tal como surge del estudio de 6
ensayos controlados (ANZ, BEST, US Carvedilol, CIBIS-II, COPERNICUS y MERIT-HF)
[39]
.

Enfermedades concomitantes:

Pia y Wald
[40]
definen como Enfermedades concomitantes a las condiciones patolgicas o
impedimentos crnicos que coexisten en una persona con otra enfermedad (ver Tabla 1-VI)). Las
enfermedades concomitantes pueden a su vez interrelacionarse con la enfermedad de base y su
presencia puede influenciar y aumentar la mortalidad.
Las enfermedades concomitantes son ms frecuentes cuanto ms entrado en aos sea el
paciente. Es asi que en hombre y mujer con una edad de 70 a 79 aos existirn 2 o ms
concomitancias en el 47% y en el 61%, respectivamente.
La mortalidad por enfermedad cardiaca es 10-30 veces mayor en pacientes en dilisis por
insuficiencia renal crnica (IRC) que en la poblacin normal
[41]
. Epidemiolgicamente, luego de hacer
una estratificacin segn la edad, se encuentra que la mortalidad CV es 5 veces mayor en los
pacientes con IRC que en la poblacin general. Una alta tasa de casos fatales se ha visto en
pacientes dializados despus de IM y en casos de IC. La mortalidad a 1 y 2 aos es del 59 y 73%,
respectivamente, en dializados.
McAlister y col.
[42]
encontraron en una cohorte de 754 pacientes (estudio prospectivo) con IC que
el 16% tuvo clearance de creatinina =<30ml/min y el 40% clearances entre 30 y 59 ml/min. Destacan
que la IRC se acompaa de cambios vasculares que pueden empeorar la evolucin incluyendo
anormalidades del sistema de coagulacin, aumento de calcificaciones vasculares, disfuncin
10
endotelial, mayor estrs oxidativo, resistencia a la insulina, hiperhomocistinemia, activacin del SNS y
del SRA. As estiman que el clearance de
creatinina puede ser considerado como un
indicador de la capacidad funcional cardiaca.
La disfuncin renal es un poderoso factor
independiente de riesgo de mortalidad en
pacientes con IC, como lo seala el estudio
APPROACH
[43]
(The Alberta Provincial Project for
Outcome Assessment in Coronary Heart Disease).
La funcin renal permanece normal o casi
normal en los pacientes con IC, an hasta la ltima
etapa de su evolucin, cuando no hay insuficiencia
renal (IR) preexistente. La coexistencia de IR e IC
es comn dado que ambos sndromes comparten
condiciones predisponentes, como la HTA,
enfermedad coronaria y diabetes mellitus. La
presencia de IR indica un peor pronstico, y ms
an si se incrementa el deterioro funcional renal
durante el tratamiento
[44]
.
En el estudio HERS se seala que la
insuficiencia renal, aun en formas leves
(clearance de creatinina 40-60 ml/min), es
premonitora de mortalidad entre mujeres con IC y funcin sistlica deprimida o
preservada
[45]
; es independiente de la presencia de diabetes, HTA u otros factores de riesgo.
Pronstico
Es tratado en extenso en el Captulo Clnica de la Insuficiencia Cardiaca. El pronstico de la IC es
en general malo. En el estudio Framingham
[6]
la supervivencia media fue de 1,7 aos en el hombre y
3,2 aos en la mujer desde el diagnstico. Analizando a aquellos pacientes que haba sobrevivido mas
all de 90 das desde el inicio del sndrome la mortalidad en un ao fue de 21% en el hombre y de
12% en la mujer. A 5 aos la mortalidad en el hombre fue de 65% y en la mujer de 47% .
En el ensayo V-HeFT I
[46]
(Veterans Administration - Heart Failure Trial), realizado en pacientes con
IC en su mayora de clase II-III, la mortalidad en el grupo placebo (que reciba digital y diurticos) a 1,
2, 3 y 4 aos fue de 19,5%, 34,3%, 46,9% y 53,6% respectivamente. En el estudio SOLVD (Studies of
Left Ventricular Dysfunction)
[12,22,31]
la mortalidad a 1, 2 y 4 aos fue de 15,6%, 26,8% y 39,7%
respectivamente en pacientes clase II-III que reciban digital y diurticos y no enalapril.
Tabla 1-VI. Enfermedades concomitantes
1. Miocrdicas
a. Angina
b. Arritmias
c. Valvulopatas
d. Infarto de miocardio
2. Vasculares
a. HTA
b. Vasculopatas perifricas
c. Enfermedad CV
3. Enfermedad pulmonar (EPOC)
Hipertensin pulmonar crnica por
tromboembolismo
4. Endocrinopatas
a. Diabetes Mellitus (DM)
b. DM con dao rgano blanco
c. Otras
5. Insuficiencia renal crnica
6. Trastornos neurolgicos
7. Hepatopatas
8. Gastroenteropatas
a. Hemorragia GI, lcera pptica
b. Enteritis
9. Cncer
10. Miscelnea
a. Reumatolgicas
b. Coagulopatas

11
En pacientes en clase IV estudiados en el CONSENSUS
[20]
la mortalidad a 6 meses y a 1 ao fue
de 44% y 52% respectivamente.
En el estudio SAVE (Survival and Ventricular Enlargemement)
[47]
, sobre pacientes sobrevivientes de
infarto de miocardio con disfuncin cardaca asintomtica la mortalidad a 3 aos fue del 25%.
La edad es importante para el pronstico
[25,26,47]
. En el mencionado estudio SAVE
[47]
la mortalidad a
3,5 aos fue del 14,8% en menores de 55 aos, y de 36,1% en mayores de 64 aos.
La muerte se produce por IC progresiva con deterioro creciente de la funcin cardaca, o
sbitamente, probablemente por arritmias ventriculares malignas, en proporciones similares.
Las cifras mencionadas son lo suficientemente demostrativas como para ver la importancia de esta
afeccin. Los estudios estadsticos coinciden en afirmar que a 5 aos de la iniciacin del cuadro slo
sobrevive el 50% de los pacientes
[48]
. Adems y desde el punto de vista econmico las internaciones
por agravamiento son muy frecuentes, significando altos costos de atencin

mdica
[23]
.

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INSUFICIENCIA CARDIACA CRNICA. Fernando de la Serna. Captulo2: Fisiopatologa general
Actualizacin 2do. Semestre 2006
14

CAPITULO 2

INTRODUCCIN: ASPECTOS GENERALES DE LA
FISIOPATOLOGA DE LA INSUFICIENCIA CARDIACA.

Nota del autor: En los siguientes captulos de este Libro se desarrollarn secuencialmente los roles que
le cabe a cada uno de los distintos sistemas que intervienen en la fisiopatologa de la insuficiencia cardiaca
(IC). En ste captulo se har, como Introduccin, un bosquejo de las modificaciones fisiopatolgicas que
ocurren en general. Este captulo en su redaccin es una actualizacin hasta fin del ao 2004 sobre
fisiopatologa de la IC pero como un vistazo general y parcial. Han habido importantes cambios que se irn
viendo en los sucesivos captulos actualizados a Setiembre de 2006, pero que no han sido incorporadas en
ste, que debe ser considerado como un simple resumen.

La IC no es especficamente una enfermedad sino un complejo sndrome con manifestaciones
vinculadas con las diversas causas patologas causantes , con las perturbaciones funcionales
contrctiles y de llenado y con la forma y magnitud de los cambios hemodinmicos existentes. La
alteracin funcional cardiaca genera una serie de mecanismos compensadores, quienes a su vez
implican cambios o exigencias que a la larga vienen a representar cargas nuevas o aadidas que
contribuyen a la progresin. El escenario es una alteracin miocrdica que puede ser difusa o
segmentaria y que habitualmente se inicia sin sntomas o discapacidad
[1]
.
Est claro que el sndrome comienza por una alteracin orgnica/funcional que limita en alguna
forma las capacidades del corazn como bomba, sea para enviar sangre hacia la periferia en
cantidades adecuadas a las exigencias titulares o para recibir en tiempo y forma la sangre que le
llega del sector venoso. . Esto lleva a respuestas fisiopatolgicas caractersticas (nerviosas,
hormonales, renales, y otras) y a sntomas y signos
[2]
.
Aparecen entonces mecanismos compensadores como dilatacin y/o hipertrofia ventricular
(HV) asociados a retencin de lquidos, y redistribucin de flujos regionales, vinculados a la
activacin del Sistema Nervioso Simptico (SNS), del Sistema Renina Angiotensina (SRA), y a la
presencia de aldosterona, vasopresina (VP) y del Pptido Natriurtico Atrial (PNA)
[3]
. No est clara
cual es la secuencia de procesos fisiopatolgicos que se van sucediendo.
Hay opiniones dispares sobre cuales son las alteraciones o mecanismos principales: por
ejemplo no se sabe si el manejo celular del calcio (y protenas involucradas) y la apoptosis son aspectos
primarios o secundarios del proceso. De esta forma se expone a continuacin un esquema que no
implica considerar que exista un orden de prelacin estricto.

15
I.- La disminucin del VM genera - por va de supresin de la inhibicin que fisiolgicamente
ejercen los barorreceptores- activacin del simptico. Se observar entonces incremento de la
concentracin plasmtica de Nor-Adrenalina (N-A) - neurotransmisor del simptico - quien
produce vasoconstriccin, aumento de la frecuencia cardaca y de la contractilidad miocrdica y
estimulacin de la liberacin renal de renina. Esta activacin del SNS, y la subsecuente
vasoconstriccin, ha sido considerada el eje de la fisiopatologa del sndrome. Sin embargo, en el
momento actual, se asigna trascendente participacin a citoquinas y pptidos como la endotelina.
La hiperactividad simptica tiene las siguientes caractersticas: 1) es un fenmeno precoz en el
curso de la enfermedad, siendo detectable no solamente en las clases funcionales III-IV de la
NYHA, sino tambin en clases I y II; 2) comprende a las circulaciones coronaria, renal, cerebral y
muscular sin observarse cambios en la circulacin cutnea; 3) se relaciona inversamente con el
volumen sistlico (VS) y 4) se acopla a disfuncin de los barorreceptores (arteriales y
cardiopulmonares). Debe recordarse adems que las catecolaminas ejercen efectos cardiotxicos.
Fig. 2-1 y 2-2.
Al poco tiempo despus de generarse hiperactividad simptica, se observa regulacin hacia
abajo de los receptores adrenrgicos de membrana tipo
1
(AR), mecanismo considerado en
general como protector del miocito, pero que implica una disminucin importante de capacidad de
sealamiento necesaria para la funcin contrctil.

II.- La disminucin de la presin arterial en la arteria aferente del glomrulo renal (y tambin la
disminucin de concentracin de Na
+
) activa al aparato yuxtaglomerular renal, produciendose
formacin y liberacin de renina en la mcula densa (el SNS tambin estimula la liberacin de
renina). La renina acta sobre el Angiotensingeno - que es un tetradecapptido de origen
heptico - formando Angiotensina I (decapptido). Este decapptido se va a transformar - por
accin de la Enzima Convertidora de la Angiotensina (ECA) - en el octapptido angiotensina II
(Ang II). Debe tenerse en cuenta que la ECA es al mismo tiempo la cininasa II, agente degradante
de la bradiquinina, es decir que aparte de convertir la Angiotensina en Ang II, inactiva la
bradiquinina. La Ang II cumple diversas funciones: 1) es vasoconstrictora, 2) Estimula la sed; 3)
Estimula la liberacin de la Hormona antidiurtica o Vasopresina (VP) - de importante accin
vasoconstrictora - por el hipotlamo; 4) Estimula la corteza suprarrenal, activando la liberacin de
aldosterona; 5) Facilta la neurotransmisin sinptica (mecanismo de retroalimentacin positiva con
el SNS); 6) Accin mitognica. Fig. 2-3
Actualmente se admite la existencia de un sistema de
produccin local de Ang II, existente en muy diversos tejidos.
Uno de ellos, de suma importancia, es el endotelio vascular.
Ver en detalle en Captulo 4.

III.- La aldosterona - producto de la zona mneralocorticoide de la corteza suprarrenal - provoca
retencin de Na
+
y de H
2
O. Este mecanismo se une a la accin de la VP, y a la sed, y tiene a
El SRA contribuye a la
vasoconstriccin y participa
muy activamente en el
restablecimiento o
incremento del volumen
16
restablecer el nivel de volumen circulante. La VP aparte de vasoconstrictora es antidiurtica,
contribuyendo a la retencin de agua y sodio que produce la aldosterona. Es as que se logra
por la vasoconstriccin y redistribucin de flujos un mejor aprovechamiento del contenido
al achicar el continente y por otro lado un aumento del retorno venoso que intenta
compensar la hipovolemia.
Hay receptores de aldosterona en el corazn, llamados Receptores Mineralocorticoides (RM)
que forman parte de una familia con los receptores glucocorticoides (RG) y los receptores
andrognicos (RA). Los RM han sido encontrados en epitelios tisulares (rin, partida y colon) y
tejidos no epiteliales como el cerebro y los vasos sanguneos. Los RM se expresan en miocitos
cardiacos, CE y fibroblastos
[5]
.
La Ang II es el estmulo mas poderoso para la sntesis de aldosterona, siendo sus efectos
mediados por el receptor AT
1
localizado en la zona glomerular de la corteza suprarrenal. Tambin
contribuye a la secrecin de aldosterona el cortisol a su vez modulado por ACTH
La aldosterona entre otras acciones interviene en el remodelado, participando en la produccin
de fibrosis miocrdica a travs de la estimulacin de la produccin de colgeno
[6]
. Su liberacin es
estimulada por la hiperkalemia. (Captulo 4). Inhiben la sntesis de aldosterona el Pptido
Natriurtico Atrial (PNA), la heparina que ocupa los receptores AT
1
de la suprarrenal y la ouabana
por accin sobre la Na
+
K
+
ATPasa.
Mano y col.
[7]
han demostrado que los miocitos cardiacos poseen un receptor de aldosterona
acoplado a la fosfolipasa C en su membrana plasmtica. Es a travs de ese receptor que se
produce una seal apopttica canalizada por la calcineurina mitocondrial y que es gatillada por
rpidos aumentos de la concentracin de Ca++ intracelular.

IV.- El retorno venoso incrementado ocasiona en el ventrculo una ms amplia distensin con
estiramiento mayor de las fibras miocrdicas, implicando aumento de la precarga. Hay aumento
efectivo de fuerza de contraccin en relacin directa con el aumento de longitud (ley de Starling).
El aumento del retorno venoso activa a receptores venosos cardiopulmonares y
mecanorreceptores ventriculares quienes tienden a inhibir la actividad simptica.

V.- El incremento de presin y volumen de las cavidades auriculares y ventriculares estimulan la
produccin del PNA (Pptido Natriurtico Atrial), cuya accin natriurtica y vasodilatadora, va a
oponerse al incremento de volumen y a la vasoconstriccin

VI.- Se produce hipertrofia ventricular (HV) que implica tener ms masa muscular para
sobrellevar mayores cargas. Implica cambios estructurales miocrdicos y geomtricos de la
cmara, y mayores demandas energticas. En los primeros estadios de IC la vasoconstriccin y la
expansin de volumen son efectivas para lograr la compensacin circulatoria. Pero se instaura una
dilatacin ventricular que permite mantener el volumen sistlico, e inmediatamente comienza la
hipertrofia. Son factores que provocarn mayor estrs parietal y demanda de oxgeno, y que en su
evolucin pueden llegar a dilatacin progresiva. Se inserta all una alteracin vinculada al
17
remodelado patolgico, punto de partida de alteraciones de la funcin sistlica y/o diastlica. (Ver
Captulos 6,7 y 8).
VI.- Funcin endotelial y estrs oxidativo: Es de gran trascendencia la funcin reguladora y
moderadora del. Numerosas sustancias vasodilatadoras y vasopresoras endoteliales participan
en la fisiopatologa de la IC, tales como el xido ntrico, la prostaciclina, la bradicinina,etc., dentro
de las vasodilatadoras y el endoteln, tromboxano, serotonina, etc., entre las vasoconstrictoras. La
clulas endoteliales producen citoquinas, que cumplen funciones autocrinas, paracrinas y
eventualmente de suma importancia
[7]
. Las citoquinas proinflamatorias (Tumor Necrosis Factor,
Interleucinas 1 y 6) afectan la reactividad tisural e interfieren con la contractilidad miocrdica. La
presencia o exacerbacin de estrs oxidativo genera modificaciones importantes en el
comportamiento funcional. Se ha formulado una hiptesis del estrs oxidativo como importante
participante en la fisiopatologa de la IC que seala que la IC se caracteriza por estrs oxidativo
generalizado y tambin especficamente cardiaco. (Ver Captulo 6).

VII.- El corazn aumenta su inotropismo por estimulacin simptica y por el mayor estiramiento
mioctico por incremento del llenado ventricular. Si ha habido sobrecarga hemodinmica aguda
primero se dilata para enfrentar la distorsin hemodinmica, pero luego se hipertrofia (la hipertrofia
busca alcanzar mayor fuerza contrctil). Los mecanismos ntimos de la contractilidad miocrdica,
vinculados a la estimulacin de receptores y activacin de mensajeros, mas los vinculados con la
adecuada relajacin, intervienen en la regulacin.

VIII.- La entrada de Ca
++
en la clula, proveniente del compartimiento extracelular y
fundamentalmente del Retculo Sarcoplsmico(RS), inicia la contraccin y su recaptacin por el
RS es necesaria para la relajacin. La corriente inica del Ca
++
es el centro de los mecanismos
que intervienen en la contractilidad. En la IC se observa prolongacin del transient de Ca
++
y
aumento de su concentracin diastlica, probablemente vinculado a trastornos de la bomba de
Ca
++
(SERCA2)o a activacin de su inhibidor, el fosfolamban. Ver Circ Res 2002;90:309

IX.- Por la hiperactividad simptica se presenta taquicardia, mecanismo aparentemente
compensador de un VM disminuido, pero potencialmente perjudicial por su mayor costo energtico
y alteracin hemodinmica vinculada al llenado ventricular. Un modelo experimental de IC es la
provocada por marcapaseo sostenido a alta frecuencia, de utilidad para el estudio de la
fisiopatologa..

X.- La vasoconstriccin (y por ende incremento de la resistencia perifrica vascular sistmica)
iniciada por el SNS y apoyada por la Ang II y la vasopresina, genera mayor impedancia artica;
habr as aumento de la poscarga.

18
Un resumen conceptual del proceso cardaco y los mecanismos puestos en juego para una
pretendida compensacin se presenta en la Fig. 2-4
La Hiptesis neurohormonal
Como veremos la evolucin y el pronstico de la IC crnica estn notoriamente influenciados
por la presencia de anormalidades neurohormonales, tal como lo ha expresado Packer al enunciar
su hiptesis

fisiopatolgica
[10]
: "La IC progresa porque sistemas neurohormonales activados por la
injuria inicial al corazn ejercen un efecto perjudicial sobre la circulacin. El efecto se presenta
porque la activacin neurohormonal incrementa las anormalidades hemodinmicas de la IC o
porque tal activacin ejerce un efecto txico directo sobre el miocardio". Packer analiza tambin la
teora hemodinmica que dice que la IC progresa porque el estrs hemodinmico gatillado en el
inicio por la injuria al corazn ejerce un efecto perjudicial sobre la circulacin; de esa forma
cualquier prdida de miocardio viable se acompaa de aumento de la Presin de Fin de Distole y
del Volumen de Fin de Distole como forma de mantener el volumen sistlico cuando la Fraccin
de Eyeccin est reducida. El aumento de las cargas cardacas (pre- y post-) es un estrs
importante para estos pacientes en IC. Es decir que el mecanismo compensador implica mayores
cargas que en definitiva van a afectar adversamente la funcin cardaca. Pero el aumento de las
cargas no explica la progresin de la enfermedad. Las sobrecargas de volumen o de presin
van causando alteraciones en la geometra del ventrculo - pretendidamente compensadoras - que
son integrantes del llamado remodelado ventricular, siendo uno de sus componentes estructurales
la fibrosis y su consecuencia la progresiva disminucin de la funcin ventricular
[11]
.

En la hiptesis neurohormonal se piensa que la IC progresa porque sistemas
endgenos neurohormonales activados por la injuria inicial ejercen un efecto
perjudicial sobre la circulacin (vasoconstriccin y retencin de sodio y agua).

La disminucin del volumen minuto con activacin del SNS - con intervencin de los
barorreceptores - y del SRA llevan a la vasoconstriccin y a la retencin de lquidos con aumento
del retorno venoso. En IC se observara como signo caracterstico el trastorno del manejo del Na
+
,
con aumento de la reabsorcin del in en respuesta a la expansin de volumen a consecuencia
del aumento de ingesta de sal
[12]
. La alteracin del manejo renal del Na
+
se asocia con retencin
de Na
+
, siendo esta una caracterstica precoz de la IC. Hay un aumento de la reabsorcin en el
tbulo proximal en respuesta a la expansin de volumen asociada con alta ingesta de sodio. Un
corto perodo de tratamiento con enalapril en baja dosis (tal que no altere la hemodinmica)
restituye el balance de Na
+
y previene su retencin. La activacin del SNS y del SRA contribuyen a
la progresin de la IC, y cuando es en exceso se asocia con pronstico desfavorable.
La activacin o inactivacion local de los sistemas neurohumorales juega roles importantes en el
desarrollo de IC sistlica con agrandamiento ventricular izquierdo y disfuncin sistlica. Hay
19
activacin del S.R.A y del sistema ET en la transicin a IC sistlica en el IAM y en la enfermedad
cardaca hipertensiva
[13]
. Tambin se activa el sistema PNA, quien desempeara un papel
protector
[14]
. Diversos estudios muestran efectos beneficiosos de la regulacin farmacolgica de
estos sistemas neurohumorales. Las patognesis diferentes se asocian con distintas regulaciones
neurohumorales
[15]
.
Corolario:
Son entonces diversos los factores que intervienen en la fisiopatologa de la IC
[16]
, tales como la
sobrecarga hemodinmica ventricular, sea de presin o de volumen; la disminucin sostenida de
la contractilidad, por alteracin estructural o funcional o metablica del msculo; la prdida de
miocitos, con fibrosis reactiva o reparativa y restriccin del llenado ventricular.
Si la disfuncin es originada por isquemia se aaden otros factores, como es el remodelado en
infartados, la agravacin de la isquemia, la presencia de aneurisma ventricular, la aparicin de
insuficiencia mitral si hay afectacin de msculos papilares o cambios geomtricos ventriculares,
el aumento del estrs de pared del msculo no afectado y de la rigidez de cmara
ventricular
[17]
.Fig. 2-5
Bibliografa
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INSUFICIENCIA CARDIACA CRNICA. Fernando de la Serna. CAPTULO 3. Sistema Nervioso Autnomo
Actualizacin 2do. Semestre 2006.
21
CAPITULO 3
EL SISTEMA NERVIOSO AUTNOMO. SIMPTICO Y
PARASIMPTICO. CATECOLAMINAS.
BARORRECEPTORES

El Sistema Nervioso Autnomo (SNA).

La descripcin de aspectos anatmicos y fisiolgicos bsicos del Sistema Autnomo est ms
all de los alcances de este libro. En este captulo se estudiarn aspectos de la participacin del
SNA en la fisiopatologa de la insuficiencia
cardiaca (IC).
Ha sido dicho en el Cap. 2
(Introduccin a la Fisiopatologa de la IC),
que la secuencia de modificaciones
fisiopatolgicas puede ejemplificarse por
las adaptaciones observables cuando se
produce una cada del volumen minuto o
una hipovolemia. La disminucin del VM
genera - por va de supresin de la
inhibicin que fisiolgicamente ejercen los
barorreceptores (BR) - activacin del
Sistema Nervioso Simptico (SNS), que
se pone de manifiesto por mayor
produccin de su neurotransmisor, la Nor-
Adrenalina (N-A); es sinnimo Nor-
epinefrina. El simptico y el parasimptico
(SNP) integran el Sistema Nervioso
Autnomo, que controla la funcin cardiovascular.
EL SNS es un importante regulador de la funcin cardiaca cuando hay mayor demanda
metablica de los tejidos perifricos, como ocurre durante el ejercicio. El corazn tiene abundante
inervacin simptica que le permite producir la mayor parte de la N-A que utiliza. La N-A es
sintetizada en las terminaciones nerviosas, siendo el producto final de una cascada a partir de
tirosina y luego dopamina. Queda almacenada en grnulos en la pre-sinpsis, protegida del poder
destructor de la monoaminooxidasa que se ubica en la hendidura sinptica. Solo una escasa

Figura 3-1. Accin N-A sobre receptores pre y postsinpticos
22
cantidad de N-A es producida en la mdula suprarrenal (quien produce fundamentalmente
adrenalina)
[1-4]
. Fig. 3-1 y 3-2
Ante un estmulo se libera N-A - que se liga al receptor ubicado en la membrana celular- que
despus de algunos pasos previos produce
AMPc, activando ste a la Proten-Kinasa A, que
fosforilando a canales de Ca
++
de la membrana
clular (Ver mas adelante:Catecolaminas y
receptores) promueve la entrada de este in en
la clula .
Puede decirse que el simptico da una seal
activadora para el miocardio, que es
contrabalanceada por la actividad vagal
muscarnica, que inhibe o atena el efecto
adrenrgico. En el SNP el neurotransmisor que acta sobre los receptores muscarnicos es la
acetilcolina. Entre ambos modulan las funciones lusitrpicas, inotrpicas y cronotrpicas del
corazn. El SNS tambin participa en el remodelado ventricular y en la hipertrofia ventricular.
En la insuficiencia cardiaca (IC) y en presencia de activacin simptica, la activacin de
receptor muscarnico disminuye el volcado de N-A, efecto no observable en pacientes con funcin
ventricular conservada, mientras que el bloqueo con atropina aumenta el volcado en aquellos con
funcin ventricular normal, sugiriendo que el tono parasimptico tiene efecto inhibidor sobre la
actividad simptica en normales. Pero ese efecto no se observa en casos de IC
[5]
.
Las terminaciones simpticas liberan adems al Neuropptido Y que interacta con sus
receptores (Y
1
a Y
5
) , de los cuales varios se encuentran en el corazn y vasos sanguneos
[6]
.
Tiene efectos inotrpicos y cronotrpicos negativos, mediado por la activacin de la protena G
ai
, y
vasoconstrictor al potenciar a los agonistas
1
-adrenrgicos y a la Ang II. Estimula la hipertrofia
mioctica y la angiognesis, y estimula el apetito.
En miocitos de rata el NPY aumenta la velocidad de la despolarizacin en el potencial de
accin y reduce la duracin en el potencial de accin de I
(Ca-L)
, I
(Na/Ca)
e I
(to)
, contribuyendo a la
reduccin de la contraccin
[7]
. Estos efectos son opuestos a los de la N-A sobre los canales
inicos de los miocitos.
La hiperactividad simptica puede con el tiempo alterar la funcin cardiaca por diversos
mecanismos, dentro de los que se incluyen sobrecarga de calcio, hipoxia, aumento de
permeabilidad del sarcolema y muerte mioctica. La mayora de los investigadores estiman que
esos efectos son mediados por los receptores beta-adrenrgicos. La estimulacin crnica de los
receptores alfa-adrenrgicos provoca cambios en el fenotipo mioctico
[8]
. Los cambios de genes
fetales se asocian con cambios recprocos en la expresin de genes adultos involucrados en la
homeostasis del calcio, como por ejemplo el de SERCA2a. .
Cuadro. 3-1. Efectos adversos de la activacin
adrenrgica en la IC
* Vasoconstriccin perifrica arterial y venosa
* Aumento de trabajo cardiaco y consumo de oxgeno
* Activacin del SRA
* Estimulacin de produccin de endotelina
* Retencin de sodio y de agua
* Hipertrofia miocrdica y remodelacin
* Taquicardia y otras arritmias
* Toxicidad miocrdica directa (sobrecarga de Ca
++
,
apoptosis).
23
En el SOLVD
[9]
se ha demostrado la
presencia de aumento temprano (del 35%) de
la N-A en los casos de disfuncin ventricular
izquierda (DVI) asintomtica y se ha visto
adems mayor trfico adrenrgico hacia los
msculos. Rundquist
[10]
ha demostrado que
en la IC hay un aumento de la actividad
adrenrgica cardiaca anterior al aumento de
actividad simptica en todo el organismo o en
el rin, sugiriendo que la hiperactividad
adrenrgica cardiaca es la respuesta
neurohormonal ms precoz. Las catecolaminas circulantes aumentan en relacin al grado de
discapacidad, predominando netamente la N-A sobre la adrenalina, confirmando el origen
neuronal de los neurotransmisores. Contribuye el aumento del volcado sinptico de N-A
juntamente con disminucin de la recaptacin, por lo cual la actividad adrenrgica incrementada
es al menos parcialmente responsable de la alta N-A circulante.
En la modulacin central del tono simptico y regulacin autonmica de la circulacin perifrica,
es fundamental el rol del transportador de Nor-epinefrina (NET). La casi totalidad de la remocin
de N-A cardiaca se produce a travs del NET
[11]
.
La activacin del SNS genera vasoconstriccin, aumento de la frecuencia cardaca (FC) y de la
contractilidad miocrdica y estimulacin renal. Las concentraciones plasmticas de N-A estn
tambin influenciadas por cambios neuronales en su liberacin y recaptacin y alteraciones en su
depuracin metablica
[12]
.
Como hemos sealado el papel compensador del SNS en la IC se contrabalancea con los
efectos adversos que la activacin adrenrgica produce
[12]
.. Cuadro 3-I
Existe cierta coordinacin de la regulacin de la activacin del SNS y del Sistema Renina
Angiotensina (SRA). Sin embargo no existe una correlacin estricta entre niveles de N-A y
gravedad de alteraciones hemodinmicas, aunque el
incremento marcado tiene valor pronstico.
Pese a que el tono simptico se encuentra elevado en
la IC
[1-4]
, se observa disminucin de las respuestas
cardacas a la estimulacin adrenrgica. Es notoria la
gran desorganizacin del sistema nervioso autnomo (SNA) en su papel de control de la actividad
cardaca: la actividad vagal est reducida, hay hiperactividad simptica y los barorreflejos no
funcionan adecuadamente; estos muestran luego de la inyeccin de atropina un menor
acortamiento del intervalo R-R comparado con lo que sucede en condiciones normales y hay
disminucin de la variabilidad de R-R en el paciente en reposo.
Existe disminucin de la modulacin vagal en los estudios sobre variabilidad de la FC
(VFC)
[13]
. La VFC reducida y las cifras elevadas de N-A son premonitores de mala evolucin.

Figura 3-2. La N-A formada en la presinpsis pasa a la
hendidura sinptica dirigindose hacia sus receptores , beta-1
y beta-2. El beta-2 presinptico favore la formacin de N-A,
mientras que el alfa-2 presinptico la inhibe
La actividad simptica muscular se
correlaciona con el indice de
trabajo sistlico, pero no se
correlaciona inversamente con la
Fraccin de eyeccin (Fr.Ey.).
24
En el estudio PRECEDENT (Prospective Randomized Evaluation of Cardiac Ectopy and
Dobutamine or Nesiritide Therapy) se estudi la relacin entre la VFC y las neurohormonas,
encontrndose que la reduccin de la misma se asocia con niveles aumentados de N-A en
pacientes con IC
[14]
.
La anormalidad ms precoz de los
barorreflejos es la reduccin del alargamiento
del intervalo R-R del ECG, cuando se
producen elevaciones farmacolgicas de la
presin arterial
[4]
. Puede adems observarse
vasodilatacin en vez de vasoconstriccin en
vasos del antebrazo ante la prueba de
basculacin con cabeza arriba (head-up tilt) y
falta de aumento de niveles de N-A, en caso
de reduccin del volumen circulante central.
Esler y col.
[15]
destaca tres jalones en la
historia de la investigacin sobre la
participacin del SNS en la IC: El primero fue
cuando se dijo que la concentracin del
neurotransmisor N-A est disminuida en el
corazn insuficiente (se deca que haba una
denervacin cardaca); el segundo cuando se
demostr que hay un aumento de la
concentracin plasmtica de N-A en pacientes con IC, aportando evidencia de la activacin del
SNS. Y el tercero cuando se lleg a la conclusin que el pronstico se correlaciona directamente
con la concentracin plasmtica de N-A, teniendo menor supervivencia los con mayores
concentraciones.
El flujo simptico no es parejo en todo el organismo, dado que pueden darse zonas u rganos
con activacin simptica aumentada, mientras que al mismo tiempo las hay con actividad inhibida.
El aumento de los niveles plasmticos de N-A puede deberse a reduccin de su depuracin
plasmtica, al aumento de su produccin por facilitamiento presinptico, o a la regulacin regional
no uniforme, con aumento en la descarga simptica neural central a algunos rganos y tejidos
pero no a otros. El aumento de N-A plasmtica marca el incremento de la actividad simptica y del
infllujo simptico a los msculos esquelticos; esto en relacin con la gravedad de la IC
[16-21]
.
Puede decirse entonces que las respuestas simpticas no son iguales en todas las regiones,
pudiendo algunas zonas recibir impulsos activadores simpticos mientras otras no.
El Factor de Crecimiento Nervioso (siglas en ingls NGF) pertenece a la familia de la
neurotrofina y es fundamental en la diferenciacin, supervivencia y actividad sinptica del
Sistema Nervioso Simptico cardiaco: la falta de este factor como ocurre en la diabetes
causa una neuropata sensorial. Ieda M, Kanazawa H, Ieda Y, Kimura K, et al.: Nerve growth

Figura 3-3. N-A formado a partir de tirosina, DOPA
intermedia. Facilitacin por la Ang II, inhibicin por el
receptor muscarnico. La estimulacin de -2 presinptico
inhibe formacin de N-A. La estimulacin de -1 genera
vasoconstriccin por medio de IP
3
(inositol 3 fosfato)
25
factos is critical for cardiac sensory innervation and rescues neuropathy in diabetic hearts.
Circulation 2006;114:2351-63
La hiperactividad simptica sostenida en la IC es ciertamente perjudicial. Kaye y col.
[19]
,
destacan el efecto nocivo de esa
hiperactividad en pacientes con IC
severa y hacen hincapi en la
posibilidad de proteccin que podran
ejercer los bloqueantes beta y los
supresores centrales del SNS.

Es
muy probable que los grados
mayores de activacin simptica
cardaca que se observan en la IC
grave pueden ser una consecuencia
refleja de las presiones de llenado
elevadas
[20]
. La distensin de ciertos
cardiorreceptores cardacos puede provocar aumento del tono simptico cardaco. La distensin
de la aurcula izquierda o de las venas pulmonares provoca aumento de la FC a travs de un
reflejo vagal-aferente simptico-eferente; se ha demostrado que correlacionado con el grado de
hipertensin pulmonar hay aumento de la actividad simptica a nivel muscular
[21]
.
Los mecanismos dependientes del Sistema Nervioso Central (SNC) que intervienen en la
actividad del SNS (aSNS) son
[21,22]
: 1) El SNS muscular, que ejerce una accin
simpaticoexcitatoria en el SNC (la Ang II impide la inhibicin del SNS muscular). 2) Los aumentos
de insulina plasmtica que aumentan la actividad simptica, residiendo esta accin en el SNC. 3)
La presencia de opioides endgenos que inhiben los barorreflejos. 4) el xido ntrico (ON) que
acta en el SNC inhibiendo la aSNS.
El mecanismo por el cual existe activacin del SNS en la IC no est completamente
esclarecido; probablemente interviene una regulacin cardiovascular refleja anormal, y tambin
pueden ser importantes mecanismos vinculados a la produccin de Angiotensina II y ON
[22]
. La
Ang II es estimulador del simptico en el SNC en modelos animales de IC, mientras que el ON es
inhibidor. Este efecto estimulante de la Ang II no pudo ser demostrado en humanos por
Goldsmith
[23]
, aunque Clemson
[24]
demostr facilitacin de la liberacin de N-A (en el antebrazo
humano) por la Ang II.
En circunstancias de estrs sicolgico agudo recurrente y/o crnico pareciera ocasionarse una
reaccin inflamatoria, mediada por N-A , adrenalina, cortisol, el SRA, citoquinas proinflamatorias y
cidos grasos libres (provenientes de liplisis de grasa neutra. La N-A y A comienzan el proceso
activando al NF-B en los macrfagos, grasa visceral y clulas endoteliales, desencadenndo una
cascada que involucra la Reaccin de Fase Aguda del sistema inmunolgico y que va a terminar
en el sndrome metablico con resistencia a la insulina
[25]
. La grasa recibe un rico aporte
sanguneo y nervioso y contiene molculas proinflamatorias tales como TNF alfa, interleucina-6,
leptina, resistina, adipocitoquinas y protenas de fase aguda.
V V- -HeFT HeFT II study: Relationship between plasma II study: Relationship between plasma
norepinephrine norepinephrine and mortality and mortality
Cumulative mortality (%) Cumulative mortality (%)
0 0 18 18 30 30 42 42 60 60
Months Months
100 100
80 80
60 60
40 40
20 20
0 0 6 6 12 12 24 24 36 36 48 48 54 54
PNE >900 pg/ml PNE >900 pg/ml
PNE 600 PNE 600 900 pg/ml 900 pg/ml
PNE <600 pg/ml PNE <600 pg/ml
Two year Two year
p p<0.0001 <0.0001
Overall Overall
p p<0.0001 <0.0001
Vasodilator Vasodilator- -Heart Failure Trial II. Francis (1993) Heart Failure Trial II. Francis (1993)

Figura 3-4. Si bien hay incremento de la mortalidad a los
600 pg/ml, ste se hace muy notorio por arriba de 900 pg/ml
26
El bloqueo de los receptores AT.1 aumenta el control barorreflejo de la actividad del SNS en la
IC, favoreciendo la reduccin del tono simptico
[26]
.
La N-A est aumentada en la IC en funcin a la gravedad de la perturbacin funcional
[18,19]
; en
los estadios precoces, cuando slo aparece disfuncin ventricular con el ejercicio fsico, se
observa incremento de los niveles de N-A nicamente durante el mismo.
Cuando la enfermedad progresa, las catecolaminas estn elevadas an en reposo guardando
siempre relacin directa con la severidad del cuadro. El gran aumento de la aSNS se acompaa
de alteraciones de las respuestas de los distintos tejidos a las catecolaminas, siendo mayores las
de los vasos perifricos ante estmulos alfa-adrenrgicos y menores las dependientes de la
sensibilidad de los beta-receptores miocrdicos. Cohn
[27]
ha sealado que los pacientes con
niveles >= 900 pg/ml de N-A plasmtica tienen pobre pronstico y expectativa de vida disminuida,
mientras que los que tienen <= 400 pg/ml tienen un pronstico mucho mas favorable. En la Figura
3-2 se ven resultados obtenidos en el estudio V-HeFT II.
Los estudios con radioisotopos han demostrado que el aporte simptico al corazn est
fuertemente activado en la IC, aumentando el volcado de N-A cardiaca hasta 50 veces. El alto
grado de estimulacin simptica es indicador de mayor riesgo de muerte
[28]
.

En el SOLVD
[9]
se ha demostrado que la elevacin de catecolaminas precede el
desarrollo de semiologa tpica de IC en asintomticos, mientras que, en los pacientes
con IC en evolucin, los anlisis seriados muestran un progresivo incremento de la N-A.
Aquellos con ms altos niveles de N-A son los que obtendrn mayores beneficios con el
tratamiento con IECA.
Barorreceptores (BR)
En el control del SNS sobre el corazn intervienen en forma fundamental los BR. Hay
experimentos que demuestran marcado impedimento de los BR en la IC, que incluyen
disminucin del control reflejo de la FC y disminucin de la actividad de los aferentes arteriales
[2,29-
36]
. La atenuacin de los reflejos BR favorece la
sobreactivacin del SNS.
En la IC clnica y experimental existe embotamiento
sensitivo de los BR, existiendo controversias sobre si
ese estado es reversible
[29]
.
Las personas sanas tienen una fuerte inhibicin
vagal y dbil estimulacin simptica de la actividad
cardaca - por lo que se logra disminucin del R-R con
el bloqueo combinado colinrgico y beta-adrenrgico - mientras que en pacientes con IC puede
suceder exactamente lo contrario.
En la IC hay adems respuestas autonmicas paradojales a ciertos estmulos, tal como sucede
al descender la presin por succin en la parte inferior del cuerpo

(que disminuye el volumen
Los pacientes con IC pueden
mostrar vasodilatacin en al
antebrazo y disminucin en vez de
incremento de la FC con el
levantamiento de la cabeza
(maniobra que estimula al SNS), y
en respuesta a disminucin del
volumen central puede no
observarse aumento de N-A y de
actividad simptica muscular y an
descenso.

27
sanguneo), obtenindose como respuesta vasodilatacin en vez de vasoconstriccin. Los
pacientes con IC tienen en condiciones basales niveles infranormales de trfico nervioso vagal
como lo prueba el menor acortamiento del intervalo R-R del ECG luego de atropina, y la menor
VFC.
Algunos estudios han mostrado mejoras hemodinmicas a travs de la recuperacin funcional
de los BR por medio de reduccin de la pre y poscarga
[36,37]

El control vagal de la actividad cardiaca est disminuido en la IC, segn Bibevski y Dunlap
[38]
.
Estos autores piensan que cierta parte del defecto vagal se explicara por trastornos en la rama
eferente vagal, pudiendo existir trastornos en la liberacin preganglionar de acetilcolina, trastornos
de la dinmica de degradacin de la acetilcolina, ligadura del receptor nicotnico de la neurona
postganglionar, etc.. Los autores demostraron regulacin hacia debajo de la acetil-colinesterasa en
la IC, con lo que se potenciaran los efectos del sistema vagal. Probablemente el ganglin
parasimptico es el sitio primario de
defectos de transduccin de los impulsos
vagales en la IC.

Incompetencia cronotrpica
Hay incapacidad de incrementar
adecuadamente la FC (Incompetencia
cronotrpica) en el 30% de los pacientes
con IC crnica
[29]
, pero son pocas las
diferencias entre quienes presentan esa
alteracin y los que no. Por eso se piensa que no es un factor limitante de la capacidad para
ejercicio en la generalidad de los pacientes. La disminucin de respuesta cronotrpica en la IC
puede deberse a un aumento de la protena G inhibitoria
[29]
(ver ms adelante), pero tambin a
disminucin de los receptores adrenrgicos auriculares, a alteraciones de la respuesta
simptica, o a taquicardia de reposo
[30]
. Una buena reserva cronotrpica compensa una
disminucin del VS y mantiene el VM durante el ejercicio.

Disminucin de la VFC
La VFC y la variabilidad de la presin arterial, y la actividad simptica se observan
predominantemente a una baja frecuencia (0,04-0,14 Hz) y a una alta frecuencia ( 0,25 Hz)
[31]
. La
variabilidad de la actividad nerviosa simptica est ausente en pacientes con IC severa. Las
perturbaciones de las oscilaciones rtmicas del sistema autnomo sugieren un trastorno del control
nervioso central.
Los ndices de VFC estn significativamente alterados en pacientes con IC congestiva y
taquicardia sinusal reactiva apropiada. Estos ndices no estaran relacionados especficamente
con la IC, y pueden ser vistos en una amplia variedad de alteraciones fisiopatolgicas
caracterizadas por activacin neurohumoral
[39]
.
Burger y Aaronson
[14]
sealan que la reduccin de
la variabilidad de la FC puede estar asociada a
altos niveles sricos de N-A en pacientes con IC
avanzada. En sus pacientes las mediciones de
modulacion vagal no se asociaron
significativamente con niveles de neurohormonas.
En pacientes con IAM, SDANN (Desviacin
estndar de todos los intervalos RR medidos cada
5 minutos) y SDNN (Desviacin estndar de los
intervalos RR/24 hs) son fuertes y consistentes
presagiadores de mortalidad por IC y dan
informacin pronstica independiente. SDNN y
SDANN se correlacionan con el estado clnico y
hemodinmico del paciente.
28
Se correlacionan los niveles elevados de catecolaminas con el aumento de la FC de reposo,
aunque puede haber regulacin hacia abajo de los receptores beta miocrdicos. La dilatacin de
la cavidad y el aumento de masa ventricular izquierda predicen la respuesta anormal de la FC al
ejercicio
[40]
.
El disbalance sostenido del tono autonmico en las 24 horas promueve la progresin de la
insuficiencia circulatoria y predispone a arritmias ventriculares malignas y a muerte sbita (MS)
[41]
.
En el hombre normal hay prevalencia del componente de alta frecuencia mediado por el simptico
durante el da contrastando con el componente de baja frecuencia mediada por el parasimptico
durante la noche. Se ha sealado que los pacientes con IC tienen mayores valores de FC en las
24 hs pero menor variabilidad
[42]
. Se ha demostrado asociacin entre la quimiosensibilidad
perifrica y la alteracin del control autonmico, evidenciada por un perfil anormal de la VFC o una
disminucin de la sensibilidad de los barorreflejos arteriales (sBR)
[42]
.
La VFC refleja los niveles de N-A y de renina. La funcin cardaca no se relaciona con la VFC
o con la sBR
[43]
.
Osterziel y col.
[44]
evaluaron la influencia de ambos tonos, simptico (concentracin plasmtica
de N-A) y parasimptico (activacin de BR), en 20 pacientes que se mantuvieron vivos
comparados con 15 pacientes que fallecieron. Los sobrevivientes tuvieron actividad de renina
plasmtica, y Ang II significativamente menores y menor nivel de N-A que los que no
sobrevivieron. La sBR fue menor en los no sobrevivientes. La conclusin fue que el tono vagal
bajo se correlaciona con mal pronstico en la IC. La disminucin de la VFC, atribuida a mala
modulacin parasimptica predice mejor la mayor mortalidad que la Fr.Ey. en los meses
subsiguientes a un IAM
[45]
.

Disminucin actividad refleja
Uno de los mecanismos responsables de la hiperactividad simptica es la depresin del reflejo
BR arterial y del control reflejo cardaco de la
actividad de los nervios simpticos. Zucker y
col.
[46]
en su propio trabajo y en la revisin de
otras publicaciones de distintos laboratorios,
documentan la presencia de un control
baroreflejo deprimido de la FC y de la actividad
de los nervios simpticos tanto en animales
como en humanos con IC. El mecanismo de la
reduccin de la sBR se vincula con menor
sensibilidad del mismo asi como con influjos sobre el SNC provenientes de receptores cardacos
que son quimiosensibles.
La reduccin de la sBR arteriales y de los cardiopulmonares (BR-CP) puede ser debida a
[47]
: 1)
Reduccin en la capacidad de respuesta del efector a los estmulos vagales y simpticos; 2)
Disminucin de la seal del receptor y 3) Alteracin de la integracin central del reflejo. La digital
Wang y Ma
[49]
, induciendo IC en perros por
medio de marcapaseo, encuentran que: 1) El
reflejo cardiaco simptico aferente est
aumentado; 2) Las entradas cardiacas
simpticas tnicas aferentes juegan un
importante papel en el tono simptico elevado
de la IC, 3) los aferentes simpticos cardiacos
estn sensibilizados en la IC y 4) la ganancia
del reflejo aferente est sensibilizada,
probablemente por aumento de la Ang II
central y embotamiento de los mecanismos
del ON.
29
incrementa marcadamente las respuestas reflejas de los BR-CP tanto como las respuestas vagal y
simptica cardaca y las respuestas vasculares a la manipulacin de los BR. El aumento de la sBR
favorece la atenuacin de la hiperactividad del SNS y del SRA en la IC.
Segn Floras
[48]
los mecanismos reflejos propuestos para la activacin neurohormonal
generalizada en la IC incluyen una disminucin de entradas provenientes de vasos con aferentes
de BR inhibitorios y aumento de entradas de vasos con aferentes excitatorios partiendo de
quimiorreceptores arteriales, metbolo-receptores de msculos esquelticos o de los pulmones.

Importancia pronstica de la hiperactividad simptica
No todos los pacientes con disfuncin de VI tienen aumento de la actividad simptica, pero la
magnitud de la activacin neurohormonal parece predecir independientemente la supervivencia.
Esta asociacin sugiere un mecanismo causal que liga la activacin simptica con la evolucin
adversa y da una oportunidad teraputica para mejorar el pronstico de los pacientes a travs de
la inhibicin del influjo simptico. La activacin simptica generalizada no es exclusiva de la IC y
sus consecuencias funcionales parecen ser estar ligadas a caractersticas de los rganos y de las
condiciones existentes. Hay activacin simptica en la hipertensin arterial, en la cirrosis heptica
y durante el envejecimiento, enfermedades o circunstancias sin el pronstico infausto de la IC.

Quimiorreceptores (QR)
Los quimiorreflejos perfricos y centrales son los mecanismos dominantes autonmicos que
regulan la ventilacin en respuesta a cambios en la PaO
2
y PaCO
2
. Se discute sobre la forma de
intervencin de los mecanismos QR en la IC. Influencias excitatorias aumentadas del SNS - dadas
por mecanismos excitadores cardiacos perifricos, y por reflejos QR centrales
[50,51]
- pueden
contribuir al aumento de la descarga simptica en la IC.
Los QR perifricos responden a la hipoxia mientras que los centrales a la hipercapnia. La
activacin quimiorrefleja causa aumento de aSNS, FC, presin arterial y ventilacin pulmonar ,
pero es modificada por otros reflejos; por ejemplo los aumentos de la entrada de seales al SNC
por incremento de la ventilacin o de la presin arterial inhiben las respuestas simpticas por
activacin quimiorrefleja.
La mayor sensibilidad quimiorreceptora en la
IC puede deberse a una depresin de produccin
del ON en el cuerpo carotdeo afectando la
sensibilidad aferente y un aumento de la Ang II
central afectando la integracin central de la
seal quimiorreceptora
[52]
. El ejercicio fsico parece mejorar la actividad quimiorreceptora.
Como se ha sealado la atenuacin de la sensibilidad barorrefleja en la IC presagia mala
evolucin
[32,44]
. Hay incapacidad de los BR para incrementar la actividad vagal, y esto se ha visto
que est relacionado con peor supervivencia en la IC y despus de IAM. El SNS slo es
La disminucin de la variabilidad de la FC y
el desgaste orgnico general estn ligados
al aumento de la quimiosensibilidad. El
aumento de la quimiosensibilidad puede ser
uno de los mecanismos responsables del
aumento de la respuesta ventilatoria al
ejercicio
[53]
.
30
parcialmente controlado por seales inhibitorias a partir de los BR, y tambin recibe estmulos
excitatorios. En los reflejos excitatorios o estimulantes uno de los mas importantes es el originado
en los QR perifricos, los cuales estn hiperactivos en la IC
[52]
. La sensibilidad aumentada de los
QR interviene en la generacin de oscilaciones peridicas de la respiracin, acompaadas con
ritmos lentos en la FC y en la P.A.. Los pacientes que muestran estos trastornos tienen un manejo
simptico marcadamente hiperactivo y prevalencia aumentada de taquicardia ventricular no
sostenida.

Las catecolaminas y los receptores
Los neurotransmisores se ligan a receptores
ubicados en las membranas celulares. Los
receptores especficos -adrenrgicos, -
adrenrgicos , y muscarnicos colinrgicos
constituyen el primer escaln del sealamiento
celular. Estos a su vez se conectan con protenas
de la membrana celular y con vas intracelulares
que modifican, integran y transducen las seales
del exterior. De esta forma las seales autonmicas son reguladas por medio de los abundantes
receptores de la superficie celular y moduladas en
mltiples puntos de las vas efectoras. El neurotransmisor
se liga por unin directa a la protena del receptor,
cumpliendo el primer paso de lo que se denomina
transduccin de seal o sea transmisin de la
informacin hacia el interior de la clula por un segundo
mensajero siendo el 1er. mensajero el neurotransmisor.
Es probable que la afinidad de los receptores por sus
sistemas efectores se regule por cambios de conformacin estructural del receptor inducidos por la
exposicin a ligandos
[1]
.
El receptor es entonces una entidad molecular compleja dinmica que tiene la propiedad de
alterar su conformacin y est dotado de movilidad (hacia afuera o hacia adentro) en la membrana
celular pudiendo penetrar en el citosol; all puede perder su estructura, asi como tambin puede
ser reconstruido en el aparato de Golgi, para su retorno a la superficie externa. Los receptores
adrenrgicos pueden cambiar su conformacin, su nmero y la afinidad a la sustancia transmisora,
por un proceso de autorregulacin, evitando daos por excesos en la cantidad o en la frecuencia
del estmulo transmisor. Es asi que un receptor con alta afinidad va mostrando una rpida
disminucin de la misma ante agonistas, por fosforilacin (inhibicin) del receptor por una kinasa
especfica del receptor. Cuando se fosforila el receptor se produce su secuestro dentro de la
membrana y hacia el citoplasma (internalizacin) hacindose inalcanzable para el agonista.
El nmero de receptores en la
membrana puede aumentar o
disminuir, en la llamada
"regulacin hacia arriba" o
"hacia abajo" ("upregulation" y
"downregulation"). La regulacin
hacia abajo se debe a
internalizacin del receptor o a
su degradacin o inactivacin, y
tambin a disminucin de su
sntesis.
Densidad de los receptores beta-1 y beta-2 en el
corazn insuficiente
Densidad Densidad receptores receptores ( mol/mg) ( mol/mg)
Sin IC Sin IC
Con IC Con IC
* *p p<0.05 <0.05
** **p p=NS =NS

1 1
2 2
80 80
60 60
40 40
20 20
0 0
** **

Figura 3-5. Marcada disminucin de los -1 en pacientes con
IC. Relativo aumento de los -2 en los pacientes con IC
31

Receptores beta-adrenrgicos
Hay dos familias de receptores: 1) la familia de los -AR con sus tres subtipos 1, 2 y 3 (-
3 interviene en el metabolismo y en la diabetes); 2) la familia de los -AR (con sus tipos -1 y
2).
Los miocitos cardiacos expresan por lo menos 6 tipos de receptores adrenrgicos
[54]
:
1
,
2
,
3
,
1A
,
1B
y
1D
. Los miocitos no parecen expresar
2
en la mayora de las especies. Tanto
los
1
como los
2
se acoplan a la protena G
s
que lleva a activacin de la adenilciclasa y
produccin de AMPc. Por el contrario,
2
puede acoplarse a G
s
y G
i
.
.
Se han encontrado
receptores
3
en corazones humanos y de roedores, pero su funcin no es conocida. La activacin
crnica de los
1
induce apoptosis mioctica, probablemente por activacin independiente de los
canales L de calcio con aumento del calcio intracelular llevando a la activacin de la calmoduln
kinasa; esta accin es bloqueada por la inhibicin de la proten kinasa A. La activacin de los
receptores
2
tiene efecto antiapopttico.
Hay distinta densidad de receptores
1
en el corazn, mostrando el ndulo sinusal 7 a 8 veces
mayor nmero de receptores que el msculo atrial o ventricular.
Las catecolaminas se ligan a los receptores adrenrgicos 1, 2 y 3 (AR). El AR se
acopla a la adenilciclasa por medio de la protena G estimulante (G
s
) y asi produce AMPc, quien
a su vez se liga a la protenkinasa A(PKA) la que fosforila: a) canales inicos y protenas que
intervienen en el metabolismo normal ; b) protenas contrctiles y c) enzimas metablicas. La
fosforilacin de los canales de Ca
++
Tipo L produce mayor entrada de Ca
++
en la clula el cual
gatilla la liberacin de Ca
++
(CICR=Calcium Induced Calcium Release) del retculo sarcoplsmico
(RS) por activacin de receptores ryanodnicos (fosforilados por la PKA). La mayor disponibilidad
de Ca
++
para las protenas contrctiles aumenta la fuerza contrctil del miocito y tambin se facilita
la relajacin por fosforilacin de la troponina I y del fosfolambn (ste deja de inhibir la bomba de
Ca
++
del RS). Es decir que la activacin del -AR en el corazn normal aumenta el balance del
Ca
++
por mayor liberacin y mayor tasa de recaptacin Fig.3-7
Es fundamental recordar los pasos que siguen a la estimulacin simptica
[6]
: 1) Liberacin de
N-A; 2) Ligadura de N-A al receptor ; 3) Activacin de la protena G; 4) la protena G aumenta la
actividad cataltica de la adenilciclasa; 5) la adenilciclasa genera AMP cclico; 6) el AMPc activa la
Proten Kinasa A (PKA); 7) la PKA fosforila los canales de Ca
++
; 8) se incrementa la entrada de
Ca
++
; 9) la entrada de Ca
++
induce aumento de la liberacin del in (CICR) por los canales
intracelulares; 10) esta liberacin de Ca
++
intracelular se liga a la troponina; 11) el complejo Ca
++
-
troponina-trombomoduln aumenta el nmero de molculas de actina disponibles; 12) se aumenta
el nmero de interacciones actina-miosina; 13) hay aumento de la contractilidad; 14 Hay aumento
del volumen sistlico (VS).
La excesiva activacin simptica en la IC produce un regulacin hacia abajo de los -ARs que
va a dar lugar a resistencia del miocardio insuficiente a las catecolaminas. En una revisin de
32
Bhm y Lohse
[55]
sobre receptores en IC se seala que la regulacin hacia abajo est gatillada por
dos kinasas, la beta-receptor kinasa (-ARK) y la proten-kinasa dependiente del AMPc (PKA).
Estas modificaciones se deben a la estimulacin excesiva de los
1
por la N-A y en menor grado
por la estimulacion de
2
. La ARK es miembro de la familia de receptores de proten-kinasas
acoplados a las protenas G, juega un papel importante en el desacoplamiento de los receptores .
La activacin del -AR lleva a la fosforilacin (activacin) de la ARK quien a su vez fosforila
(inhibicin) al -AR. La inactivacin de ste por la ARK involucra a una protena inhibitoria
llamada -arrestina, quien bloquea la interaccin entre el -AR fosforilado y la protena G. El
ARNm (Acido Ribonucleico mensajero) de la ARK est aumentado en la IC, pero no la arrestina.
Es bien establecido que la funcin de los canales de Ca
++
est regulada por la estimulacin
simptica
[56]
. La activacin de los AR lleva a la fosforilacin dependiente de las PkA de los
canales L de Ca
++
.

Mientras que la estimulacin de los AR inhiben la respuesta de los canales
de Ca
++[57]
.
El sistema de receptores beta-adrenrgicos est alterado en la IC. Hay disminucin de su
capacidad de respuesta por disminucin de la densidad de los receptores -1 ms disminucin de
la sensibilidad, creando as una regulacin hacia abajo de estos receptores, probablemente
vinculada al aumento de la actividad de las kinasas del receptor acopladas a la protena G.
La cuanta de la regulacin hacia abajo de los receptores se relacionan con la severidad del
proceso, habindose tradicionalmente interpretado este fenmeno como perjudicial para la
comprometida funcin del corazn insuficiente, por lo cual se propuso que la restitucin de la
respuesta del receptor -1 podra ser una estrategia para mejorar la funcin cardiaca. Sin embargo
actualmente se piensa que debe hacerse exactamente lo contrario. La estimulacin sostenida o
la mayor expresin de receptores lleva a hipertrofia, fibrosis y acentuacin de la IC, mientras que
el bloqueo de los receptores - mejora la supervivencia en la IC. La disminucin de respuesta de
los receptores -1 es entonces un mecanismo protector. Cuando hay expresin en exceso de la
subunidad de la G
s
hay aumento de la respuesta a las catecolaminas pero luego aparece
hipertrofia mioctica, fibrosis e IC.
Tambin es de gran importancia estudiar los efectos del AMPc, dentro de los cuales puede
estar la hiperfosforilacin de los receptores ryanodnicos, llegndose por ese mecanismo a la IC.
Estos resultados experimentales explicara porqu la remocin aumentada del Ca
++
intracelular en
la distole por medio de la fosforilacin ampliada del fosfolambn no llega a compensar la
liberacin exagerada de Ca
++
por el RS
[58]
.

Protenas G y receptores acoplados ( GPCR).
Las protenas G (guanine nucleotide-binding proteins) estn compuestas por una subunidad y
una subunidad (complejo ligado al GTP). Cuando se activa a la protenas G a travs de los
receptores se produce un cambio de GDP (guanosindifosfato) por GTP (guanosntrifosfato) por la
subunidad ,, seguida de disociacin de esta subunidad del complejo . Ambas subunidades
33
tienen capacidad de trasmitir mensajes. Los tipos de seales generadas dependen de las
subunidades especficas que forman una determinada protena G, asi como de la disponibilidad de
distintos efectores. Las seales mas importantes son la de estimulacin (
s
) y las de inhibicin (
i
)
y la estimulacin de fosfolipasa C(
q
). Las subunidades , pueden estimular o inhibir ciertas
isoformas de adenilcilasa y activar dbilmente la fosfolipasa C; adems intervienen en la funcin
de ciertos receptores de kinasas acoplados a las protenas G. La mayora de los receptores usan
un camino preferido: Los -AR activan la adenilciclasa va G
s
; los
1
-AR activan la fosfolipasa C a
travs de G
q
, y los
2
-AR inhiben la adenilciclasa (va subunidades G
i
y G
). Fig.3-9 .
La actividad inotrpica del complejo Receptor-protena G-adenilCiclasa (RGC) est altamente
regulada. En presencia de un agonista la actividad rpidamente se desvanece por
desensibilizacin del RGC. Un importante componente de la desensibilizacin es la fosforilacin
de receptores activados por miembros de la familia GRK (G-protein-coupled Receptor Kinase). La
ARK-1 es una GRK-2 que fosforila
1
AR y
2
AR cuando estn en la forma activada. Aunque la
ARK juega un papel importante en la desensibilizacin en el corto plazo, la exposicin durante
largo tiempo a un agonista se asocia con una disminucin del ARNm que codifica al AR
[59]
.
Diversas hormonas y neurotrasmisores actan a travs de receptores acoplados a la protena
G (GPCR). Las vas de comunicacin GPCR son complejas y constan de por lo menos un
receptor, una protena G y un efector, y tambin se asocian con otras protenas. Estas ltimas
pueden desempear distintas funciones : 1) Mediar directamente en el sealamiento que parte
desde el receptor (como es el caso de las G); 2) Regular el sealamiento del receptor controlando
localizacin y trfico de seales; 3) Modular la conformacin alostrica alterando las propiedades
bioqumicas y otras funciones del receptor; 4) Ligar al receptor a varios efectores, formando un
andamiaje. Estos roles no se excluyen entre si.
Cada protena asociada al GPCR puede cumplir uno, dos o todos los roles. Las protenas tipo
estructural o andamiaje pueden ser definidas como protenas asociadas a dos o ms compaeros
para aumentar la eficiencia y/o especificidad de las vas de sealamiento celular. y han despertado
un marcado inters en los investigadores
[60]
.

Los receptores acoplados a la protena G (GPCR) son una familia de protenas que tienen la
caracterstica de poseer siete dominios transmembrana , cuyos miembros interactan con una
amplia gama de mensajeros qumicos. La estimulacin de las GPCR maneja la iniciacin de
seales intracelulares mltiples, incluyendo las de los caminos controlados por las adenilciclasas o
fosfolipasas o canales inicos, asi como por cascadas de kinasas (ERK, ERK/MAPK, JNK, p38,
ERK5) y por la ruta Akt/PI3K
[61]
.
Los GPCR son mediadores centrales de casi todos los aspectos de la biologa cardiovascular.
Son ejemplos de GPCR los receptores alfa y beta-adrenrgicos, los muscarnicos, los de
angiotensina (1 y 2), de endotelina, de trombina, de adenosina y de vasopresina
[62]
. Los GPCR son
fosforilados por las kinasas de GPCR , llamadas GRKs y las protenas beta-arrestina (estas
facilitan la endocitosis de los GPCR).
34
Se supone que ciertas alteraciones en las protenas G intervienen en el desarrollo de la IC.
El ARNm de la G
i
est aumentado en la IC terminal y en modelos experimental de IC. La funcin
contrctil alterada de los miocitos es improbable que sea la causa de la disfuncin contrctil global,
observndose regulacin hacia abajo de los receptores en los cardiomiocitos. En el caso de
infarto de miocardio la ms probable explicacin de la disfuncin cardaca es el aumento del
colgeno intersticial en la matriz extracelular (remodelamiento); tal aumento restringe el
acortamiento de las clulas cardiacas o causa reducciones en la trasmisin de fuerzas y en el
acoplamiento mecnico
[63]
.
La catecolaminas en exceso ejercen efectos perjudiciales sobre el corazn
[64]
, como podemos
ver en el Cuadro 3-1. y en la Fig. 3-3.
La estimulacin de los -AR por las catecolaminas puede verse afectada en la IC: 1) Hay
inicialmente un aumento de la actividad adrenrgica cardaca con/sin desarrollo de cambios
estructurales (HVI) y 2) aparecen secundariamente alteraciones de los mecanismos adrenrgicos
como respuesta compensatoria que trata de dejar de lado los efectos de los cambios primarios
[65]
.
El AR es una glucoprotena con una terminacin amino extracelular, siete dominios hidrofbicos
transmembrana y una terminacin intracelular carboxi. El 3er. dominio y la terminacin amino
estn involucrados en el acoplamiento con la protena G, hterotrimrica con sus tres subunidades
,, . La protena G acoplada con el -AR representa una unidad G
s
quien confiere especificidad
de sustrato e interviene estimulando el tercer elemento de la cascada que es la adenilciclasa,
pudiendo adems modular los canales de Ca
++
tipo-L y canales de Na
+
.

La adenilciclasa es imprescindible para la trasmisin de la seal que viene del receptor y que
ha interactuado con las protenas G, y puede presentar alteraciones en la IC. Ishikawa
[66]
ha
encontrado disminucin de los tipos V y V-I de adenilciclasa en modelos de IC en el perro inducida
por marcapaseo. Fig. 3-8
Las protenas RGS (Regulator of G protein Signalling) regulan negativamente los efectos de las
protenas G
[67]
. Desactivaran las subunidades alfa de las familias G
-i
y G
q
, y mediaran el
sealamiento de la G
. La RGS
4
puede ser inducida en la IC para regular caminos de
sealamiento en respuesta a la hipertrofia, y dan pie a la existencia de un asa de retroalimentacin
negativa para la regulacin a largo plazo de la hipertrofia.
En la IC la hiperactividad simptica provoca regulacin hacia abajo (internalizacin) de los AR.
Hay adems un aumento de la proteina G
i
. Por lo contrario la subunidad cataltica de la
adenilciclasa, la protena G
s
y las unidades permanecen sin cambios. El aumento de la G
i

puede suprimir la actividad de la adenilciclasa en ausencia de regulacin hacia abajo de AR
[68]
.
. La alteracin del sistema de sealizacin de AR, fundamentalmente por regulacin hacia abajo,
y la disminucin de la actividad de la adenilciclasa son seguros marcadores de IC
[69]
.
35

En condiciones normales la relacin de los receptores -1 con los -2 es como 80:20 y en la IC
pasa a ser 60:40, indicando regulacin hacia abajo selectiva para los -1. Cuando se administran
antagonistas de los -1 tales como los bloqueantes beta-adrenrgicos los AR se "externalizan"
aumentando as su sensibilidad a los agonistas (el carvedilol no produce cambios en los
receptores). Fig. 3-4
Hay una relacin inversa entre el cociente entre Protena G
s
/G
i
y tasa de supervivencia
[70]
. La
estimulacin neurohormonal precoz y continuada es perjudicial como se ha visto en el SOLVD
[9]
,
SAVE
[71]
y CONSENSUS
[72]

En el cuadro 3-2 se resumen los cambios operados en los receptores y sistemas de
sealamiento, segn Opie
[73]
.
La activacin del SNS es importante en la gnesis de arritmias ventriculares, favoreciendo el
mecanismo de reentrada o actividad desencadenada (gatillada) y aumentando el automatismo
[74]
.
De esta forma interviene en la aparicin de muerte sbita. Tambin contribuye a la isquemia y a
trastornos electrolticos como la hipopotasemia.
Bristow y col
[75]
han presentado
numerosas publicaciones sobre los
caminos adrenrgicos en el
miocardio normal y en el de la IC y
uno de sus conceptos es que desde
el punto de vista de la regulacin de
la contractilidad el corazn humano
debera ser considerado "un rgano
adrenrgico dado que descansa
en la actividad para aumentar la
contractilidad. El corazn humano,
distinto de otras especies, contiene
una relativamente alta proporcin de
receptores
2
que estn acoplados a
la adeniciclasa y a la contraccin
muscular.
En la IC se observan alteraciones del complejo RGC : 1) Regulacin hacia abajo de
1
. 2)
Desacoplamiento de receptores
2
(interviene probablemente un incremento de protena G
i
); 3) Sin
cambios en G
s
o subunidad cataltica. 4) Funcin receptor beta-ciclasa alterada.

Cuadro 3-2. Cambios en receptores y sistemas de sealamiento
en IC
[68]

Receptores
1.
1
-AR regulados hacia abajo (disminucin de densidad y actividad)
2.
2
-AR sin cambios en densidad, con desacoplamiento funcional
3.
1
-AR relativamente aumentados en densidad
4. Receptores de VIP (Vaso Intestinal Peptide) con mayor afinidad
Protenas G
1. Aumento de G
i
e inhibicin de la adenilciclasa
2. G
s
normal o disminuida
Adenilciclasa
Disminucin de actividad con menor produccin de AMPc
AMPc
Produccin alterada, probablemente por inhibicin de la adenilciclasa
Transporte de Ca
++

Disminucin de captacin y/o liberacin por el Retculo Sarcoplsmico
Transient dificultado
36
Receptores alfa-adrenrgicos
Los
1
-AR activan 2 protenas G compuestas de las subunidades
q
/
1
/
3
y
11
/
3
/
2
llevando a
un aumento de la concentracin de Ca
++
intracelular. Por activacin de la fosfolipasa C
se
hidroliza el fosfatidilinositol 4,5-bifosfato para generar inositol 1,4,5-trifosfato (IP
3
) y subsecuente
liberacin de Ca
++
del almacen intracelular
[76]
. Figura 3-5
La va
1
est mnimamente representada en el miocardio siendo la activacin IP
3
solo
marginal. Su densidad no cambia en la IC o aumenta ligeramente mostrando que no es
compensador en esa circunstancia, aunque puede tener un papel en la hipertrofia ventricular.
La estimulacin de
1
-AR parece asociarse a activacin de los canales de Ca
++
e inhibicin de los
canales de K
+
, adems puede afectar las tasas de intercambiadores como Na
+
/H
+
y Na
+
/Ca
++[10]
.
El bloqueo de los receptores
miocrdicos alfa-adrenrgicos causa
importantes efectos inotrpicos y
lusitrpicos en el corazn en insuficiencia
pero no en el corazn sano
[77]
. Los efectos
parecen ser mediados por el aumento de la
liberacin de N-A por los nervios cardacos
secundaria al bloqueo de los receptores
presinpticos
2
-adrenrgicos. En el
hombre la estimulacion de los receptores -
adrenrgicos provoca respuesta inotrpica
positiva, y algunos estudios sugieren que se retarda la relajacin.
Las grandes arterias tiene abundante cantidad de receptores
1
, y su activacin por la
adrenalina (A) y nor-adrenalina (N-A) indica que participan muy importantemente en la
regulacin del flujo sanguneo por la vasoconstriccin. Parece ser que los receptores
1
juegan un rol relevante en la fisiopatologa de la hipertrofia ventricular. Luego de isquemia
se presenta disfuncin ventricular y vasoconstriccin por activacin simptica; cuando se
usa un antagonista adrenrgico se mejora la funcin ventricular, efecto que no logra un
bloqueante beta adrenrgico. El bloqueo del
1
provoca mejora del perfil metablico del
paciente hipertenso diabtico, como se ha visto en el estudio GEMINI. El carvedilol por su
efecto de bloqueo
1
produce mayor sensibilidad a la insulina y menor progresin a la
microalbuminuria. En el COMET se ha visto disminucin de la presentacin de diabetes de
novo con carvedilol y no asi con metoprolol. El bloqueo del receptor
1
sera una estrategia
apropiada para evitar los efectos adversos de las catecolaminas sobre el control de la
glucemia. El bloqueo
1
aumenta los niveles de HDL y disminuye los triglicridos y el
colesterol total. Sin embargo los estudios realizados con antagonistas del receptor
1
tales
como el prazosn y el doxazosin no han mostrado resultados favorables sino ms bien
perjudiciales en pacientes hipertensos, isqumicos o con IC, aunque si lo ha logrado el
carvedilol, bloqueante no selectivo y a su vez
1 .
El doxazosin y el prazosin inducen
apoptosis, efecto no observado con el terazosin y el 5-metil-urapidil. Es decir que el
doxazosin sera el responsable de los efectos perjudiciales observados en el estudio
ALLHAT, donde se vi aumento de la incidencia de IC con esa droga. La conclusin es que
debe estudiarse mas a fondo el papel de lor receptores
1
en la fisiopatologa de distintos

Figura 3-6. Estimulacin alfa-, fosfolipasa C y efectores
inositol-3-fosfato (IP
3
) y diacilglicerol (DAG)
37
procesos cardiovasculares. Shannon R, Chaudhry M.: Effect of
1
-adrenergic receptors in
cardiac pathophysiology. Am Heart J 2006;152:842-50

La estimulacin de los receptores presinpticos
2
inhibe la liberacin de N-A por las
terminaciones nerviosas. La liberacin aumentada de N-A esta substancialmente atenuada por
el mecanismo de inhibicin por receptores
2
, sirviendo ste como proteccin del exceso de
estimulacin simptica
[78]
.
El receptor
1
-AR parece estar involucrado en la modulacin de hipertrofia miocrdica
[10]
. Como
hemos visto hasta el presente se han descrito 9 subtipos de receptores adrenrgicos:
1A,B,D
;
2A,B,C
; y
1,2,3
.
[79]
. Pero no se ha resuelto sobre el papel e importancia de los diversos subtipos de
receptores postsinpticos y presinpticos. Experimentos con ligandos farmacolgicos sealan que
un receptor
2
es el inhibidor presinptico que controla la liberacin de N-A
[80]
, pero en los
estudios en ratones con modificaciones genticas se han encontrado en la presinpsis dos
subtipos de receptores
2
[81]
. En tejidos aislados los adrenoreceptores
2A
fueron los mayores
reguladores de retroalimentacin, pero los
2C
tambin contribuyen a la inhibicin de secrecin de
N-A por los nervios simpticos .
Small y col.
[82]
han planteado la hiptesis de que la combinacin de variaciones de los
receptores puede resultar en incrementos de la liberacin de N-A y aumento de la funcin
receptora en el miocitos, predisponiendo a la aparicin de IC.
Brede y col.
[83]
han demostrado en ratones que la ausencia de receptores
2
se asocia con
liberacin incrementada de catecolaminas, remodelamiento agresivo del ventrculo,
empeoramiento de los signos de IC y acortamiento de la supervivencia. Se ha investigado
recientemente la estrategia de activacin de los receptors
2
en estudios experimentales y
clnicos
[84-86]
.
Dopamina
Tambin intervienen los sistemas dopaminrgicos
[87,88]
. Ha sido establecida la existencia de
dos receptores dopaminrgicos denominados DA
1
y DA
2
. La activacin de DA
1
provoca
vasodilatacin renal, mesentrica, cerebral y coronaria, mas natriuresis
[88]
. La activacin de
receptores DA
2
, ubicados en los nervios simpticos posganglionares y en los ganglios simpticos,
provoca disminucin de la liberacin de nor-adrenalina de la terminaciones nerviosas simpticas.
La dopamina activa a estos receptores asi como a los
1
- y
1
- adrenrgicos.
La dopamina se sintetiza a partir de la decarboxilacin de la L-dihidroxifenilalanina (L-DOPA), e
interviene como intermediario en la formacin de N-A y tambin directamente como
neurotransmisor. Regula la funcin motora, y perifricamente interviene en la regulacin de la
excrecin renal de Na
+
y de la presin arterial. Acta directamente sobre los receptores
miocrdicos e indirectamente induciendo la liberacin de N-A de la terminaciones simpticas,
aumentando la contractilidad y la frecuencia cardaca
[88,89]
. La activacin de los receptores
1
y
2

38
causa vasoconstriccin. Puede existir una disminucin de liberacin de N-A cuando la dopamina
estimula los receptores
2
de las terminaciones simpticas. Con tasas bajas de infusin (0,5-2
g/kg/m) se activan los receptores DA, y luego, al aumentar la dosis se activan los
1
. La
activacin de los se produce con infusiones arriba de 4-6 g/kg/m. Es prctica habitual aunque
no particularmente til el uso de la infusin de baja concentracin por su efecto diurtico; cuando
se llega a 2-5 g/kg/m se observa incremento del VM, del flujo renal y de la excrecin de Na
+
.
En el rin la dopamina es sintetizada independientemente, a travs de la filtracin de L-DOPA
por un transportador de Na
+

en el tbulo proximal del nefrn siendo rpidamente decarboxilada
formndose dopamina por la decarboxilasa amino cida aromtica, a su vez regulada hacia arriba
por la dieta alta en Na
+
y hacia abajo por la con bajo contenido
[90]
. Los receptores de dopamina
son de tipo smil-D
1
(D
1
y D
5
) que estimulan la adenilciclasa y de tipo smil-D
2
(D
2
, D
3
y D
4
) que
inhiben a la adenilcilcasa. La dopamina es sintetizada en las clulas del tbulo proximal, y de all
es enviada a la luz tubular, donde interacta con receptores smil-D
1
inhibiendo el intercambio
Na
+
/H
+
y la bomba Na
+
,K
+
-ATPasa, disminuyendo la reabsorcin tubular de Na
+
. Cuando hay
algn exceso de sodio, la dopamina da cuenta de aproximadamente el 50% de la excrecin del
mismo. En la HTA se describen dos defectos vinculados a la dopamina: 1) disminucin de la
generacin renal de dopamina y 2) Defecto del acoplamiento del receptor D
1
a la protena G. Estos
defectos llevan a la retencin renal de sodio.

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INSUFICIENCIA CARDIACA CRNICA. Fernando de la Serna. Captulo 4: Sistema Renina-Angiotensina

42
CAPTULO 4- -

SISTEMA RENINA-ANGIOTENSINA-ALDOSTERONA
Introduccin. Aspectos fisiolgicos de la formacin de Angiotensina II
La IC es definida como la incapacidad del corazn de aportar sangre con sus nutrientes en
una tasa acorde con los requerimientos metablicos de los tejidos en reposo o durante ejercicio
ligero. Esta incapacidad
despierta una respuesta
neurohormonal que se
interrelaciona con las
alteraciones hemodinmicas
vinculadas a las cargas
ventriculares, ms los problemas
funcionales y estructurales del
miocardio que puedan existir.
En la fisiopatologa de la IC
tiene importante participacin el
Sistema Renina Angiotensina
(SRA), cuyas acciones
principales incluyen la de regular la presin arterial, el tono vascular, y la volemia, y facilitar la
transmisin simptica. El SRA participa en la remodelacin ventricular del infartado y del
hipertenso, asi como en la remodelacin vascular.
La Ang II es un pptido excitador del simptico con efectos en diferentes focos que
incluyen el hipotlamo y el bulbo, la mdula espinal, los ganglios simpticos, y las
terminaciones nerviosas (Reid IA, 1992, cit. por Zucker). . Adems la Ang II inhibe a funcin
barorrefleja. A nivel central genera efectos sobre el volumen minuto (VM) y la presin
arterial. En animales de experimentacin con IC la expresin del receptor AT
1
est
marcadamente aumentada en el bulbo (zona rostro-ventro-lateral) y en el ncleo del tracto
solitario. Aparentemente los altos niveles de Ang II provocan regulacin hacia arriba de sus
receptores. Otro aspecto importante es la vinculacin entre la generacin de ROS (especies
reactivas de oxgeno) y la estimulacin simptica por Ang II. Se ha demostrado
sobreproduccin de ROS en la zona bulbar retro-ventro-lateral en conejos con insuficiencia
cardiaca, asi como disminucin en esa zona de presencia de barredores de radicales libres
como la super xido dismutasa (SOD). Zucker IH. Novel mechanisms of sympathetic
regulation in chronic heart failure. Hypertension 2006;48:1005-11
La renina es producida en las clulas yuxtaglomerulares renales a partir de un precursor, la
prorrenina. Acta sobre su sustrato, el angiotensingeno, glucoprotena de familia de las alfa-2-
globulinas, sintetizada en el hgado.
RENINA RENINA
Catepsina.
Quimasa.
CAGE
RECEPTOR AT RECEPTOR AT
1 1
VASOCONSTRICCION
RETENCION SAL/AGUA
REMODELACION
ANTIPROLIFERACION ANTIPROLIFERACION
DIFERENCIACION CEL. DIFERENCIACION CEL.
REPARACION TISULAR REPARACION TISULAR
VASODILATACION VASODILATACION
DIURESIS/NATRIURESIS DIURESIS/NATRIURESIS
ANTI ANTI- -REMODELACION REMODELACION
2 2
ECA ECA
IECA
RECEPTOR
BK II
ON
BRA BRA
Angiotensina II
Angiotensina I
Angiotensingeno
Bradicinina
Productos Productos
Inactivos Inactivos
Willebheimer R. et al
EurHeart J 1999;20:997

Figura 4-1. Formacin de Ang II. Vias habituales y alternativas,
Receptores. IECA y BRA. Bradicinina y ON

43
Los estmulos principales de secrecin de renina son: 1) la disminucin de flujo de la arteria
aferente del glomrulo renal; 2) la disminucin de Na
+
plasmtico (sensada por la mcula densa,
que es parte del aparato yuxtaglomerular renal); 3) estmulos simpticos (estimulacin beta-1-
adrenrgica de las clulas yuxtaglomerulares); 4) factores locales como las prostaglandinas, la
dopamina, la adenosina, y el xido ntrico .
El angiotensingeno es un tetradecapptido que por accin de la renina es clivado perdiendo 4
aminocidos y asi se transforma en Angiotensina I, decapptido. Sobre ste acta una enzima
dipeptidil-carboxipeptidasa ubicada en la membrana de las clulas endoteliales, llamada enzima
de conversin de la Angiotensina (ECA), transformndolo en Angiotensina II (octapptido), al
hacerle perder dos aminocidos terminales. En el organismo (sobre todo en los glbulos rojos)
existen aminopeptidasas, que inactivan a la Angiotensina II (Ang II), la que tiene una corta vida de
aproximadamente un minuto. Estas peptidasas convierten a la Ang II en Ang III (heptapptido con
el 50 % de la actividad presora de la primera, y en el hexapptido Ang IV, considerado inactivo.. La
Ang I puede tambin ser convertida en el hexapptido Ang-(1-7) por ciertas endopeptidasas
tissulares tales como la endopeptidasa neutral (NEP) 24.11, NEP 24.15 y NEP 24.26.
[1-4]
. La Ang II
ejerce una retroalimentacin negativa sobre la liberacin de renina.Figura 4-1
La Ang IV provoca regulacin hacia arriba de la expresin de PAI-1 y estimula su secrecin
[5]
.
Es convertida in vivo en su metabolito, la Ang III, quien sera el verdadero efector del SRA
cerebral en el control de la presin arterial.. La aminopeptidasa A estara encargada de convertir
Ang II en Ang III, y la aminopeptidasa N a la Ang III en Ang IV. De esta forma la Ang III se
convierte en un blanco posible de la teraputica de la HTA. La Ang III tambin acta a travs del
receptor AT.1
[6]
.
Muy recientemente Tipnis y col.
[7]

y Donoghue y col.
[8]
han identificado a
la ECA-2, que convierte a la
angiotensina I en angiotensina 1-9
(nonapptido), que no tiene accin
vascular, pero puede ser convertida
por la ECA en angiotensina 1-7, que
es vasodilatadora
[9]
. Crackower y
col.
[10]
han demostrado que tiene
efectos directos sobre la funcin
cardiaca. Este ltimo investigador
encontr que la ablacin del gen de
ECA-2 en el ratn produce adelgazamiento de la pared muscular y marcada reduccin de la
contractilidad, similar a la observable en el atontamiento cardiaco. La ECA-2 (tambin llamada
ECA-H) no hidroliza a la bradiquinina
[11]
. Figura 4-2.
La Ang I es hidrolizada muy lentamente por la ECA-2., mientras que la Ang II es hidrolizada a
Ang-(1-7) con las ms alta eficiencia cataltica que se pueda ver en los pptidos de angiotensina.
ANGIOTENSINOGENO
ANGIOTENSINA I
ANGIOTENSINA II
ANG 1-7
ANG III ANG IV
ANG 1-9
QUIMASA
CATEPSINA
CAGE
ECA
ECA-2
NEP 24.11
NEP 24.15
NEP 24.26
aminopeptidasas
Fig.2

44
La expresin de ECA-2 est significativamente reducida en ratas sensibles a la sal y en ratas
espontneamente hipertensas. La administracin de BRAs provoca regulacin hacia arriba de
ARNm de ECA-2 asociado con aumento de los niveles plasmticos de Ang-(1-7)
[12]
.

Angiotensina (1-7)
Con respecto a la Ang (1-7) se ha dicho ms arriba que se forma a travs de un mecanismo
enzimtico independiente de la ECA
[13-16]
.
Se genera de la Ang I por medio de la mtalo-endopeptidasa 24.15, mientras que en clulas
endoteliales (CE) de distintas fuentes se deriva de la degradacin de la terminal carboxilo de la
Ang I y Ang II por la endopeptidasa neutra (NEP 24.11) o por la carboxipeptidasa.
La Ang(1-7) no es dipsognica ni secretagoga de aldosterona, pero si libera vasopresina,
prostaglandinas y NO. Tambin inhibe el crecimiento del MLV. Es un vasodilatador en muchos
lechos vasculares, incluyendo el coronario de perros y cerdos, la aorta de la rata y las arterias
mesentricas felinas. Bloquea la vasoconstriccin inducida por Ang II en arterias humanas
[15]
.
El Mas es el receptor de la Ang-(1-7)
[17]
. Est formado por una protena con 7 dominios
trnsmembrana con caractersticas de GPCR (G-Protein Coupled Receptors). El Mas antagoniza al
receptor AT.1.
La endopeptidasa neutra (NEP) y la ECA-2 llevan a la formacin de la Ang 1-7. Se supona que
la inactivacin de los genes que codifican a esas protenas iba a resultar en un aumento de la
presin arterial (P.A.), pero se ha comprobado que no es as. La inactivacin de NEP causa cada
de la P.A.. Hay evidencia que el oncogen Mas es el receptor natural para la Ang 1-7. La
inactivacin del Mas no tiene efectos sobre la P.A. sistlica, asi como la inactivacin de ECA-2
(sta ms bien provoca descenso de la P.A. en ratones mayores de 3 meses de edad, que
tambin muestran disminucin de la contractilidad cardiaca). Es probable que la ECA-2 acte
depurando Ang II. La afinidad de la Ang II para sus receptores es de cerca mil veces mayor que la
que tiene para la proteasa que la convierte en Ang 1-7, significando que largo tiempo antes de que
haya la suficiente cantidad de Ang II como para alimentar la generacin de la supuesta
vasodilatadora Ang 1-7 a travs de la ECA-2 , el receptor vasoconstrictor estar saturado. Pero si
se bloquea el AT.1 (pj. por un BRA), la Ang II se acumular y se convertir en Ang 1-7 sin que se
estimule el receptor AT.1. Los niveles de Ang 1-7 aumentan casi 25 veces despus de inhibicin
con IECA o BRA. ECA-2 es particularmente abundante en la circulacin coronaria, jugando un
papel importante en la generacin de Ang 1-7
[18]
.
Tres endopeptidasas producen el clivaje de Ang I, llevndola a Ang-(1-7): la
propilendopeptidasa (E.C. 3.4.24.26) que se encuentra en el cerebro canino y en clulas
vasculares de la aorta y venas umbilicales; la endopeptidasa neutra (E.C. 3.4.24.11) o nefrilisina
(neprilysin) que acta en la circulacin; y la thimet-oligo-peptidasa (E.C. 3.4.24.15) que ejerce su
accin en las CMLV (clulas musculares lisas vasculares)
[19]
. Las acciones de la Ang-(1-7) son
principalmente vasodilatadoras y antitrficas : inhibicin de sntesis proteica; amplifica el efecto
vasodilatador de la bradiquinina y probablemente reduce la liberacin de N-A a travs de un

45
mecanismo mediado por la bradiquinina y el xido ntrico (NO) que estimula el sealamiento
GMPc/proteinkinasa G.
La Angiotensina A (Ang A) es un pptido derivado de la Ang II, probablemente generado por
transformacin enzimtica por medio de una aspartato-decarboxilasa derivada de los
leucocitos. Es vasoconstrictor potente y est aumentado en la insuficiencia renal terminal.
Tiene un fuerte agonismo con el receptor AT
2
, por lo cual puede modular los efectos
daosos de la Ang II. Otros pptidos de la familia de la Ang II son la Ang III y IV, y la Ang 1-
7, con efectos complementarios aditivos o antagnicos de la Ang II.

Jankowski V, Vanholder
R, van der Giet M, et al.: Mass-spectrometric identification of a novel angiotensin peptide in
human plasma. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2007;27:297-302

Vas alternativas aparte de la ECA
Es importante conocer que hay caminos alternativos de transformacin de la Ang I en Ang II,
que no requieren la presencia de la ECA, a travs de otras enzimas como la quimasa, la catepsina
G y la CAGE (Chymostatin-sensitive Ang II Generating Enzyme). La distinta distribucin celular y
regional en el corazn y los vasos de estas enzimas que promueven Ang II indican distintos
papeles fisiopatolgicos; por ejemplo habra formacin de Ang II independiente de ECA en
corazones isqumicos o
hipxicos. La quimasa es una
serina proteinasa presente en
los grnulos secretores de las
clulas cebadas que ha sido
detectada en el ventrculo
izquierdo
[20]
. Chen y col.
[21]
han
demostrado una expresin
selectiva del gen de la quimasa
humana en el corazn de
ratones transgnicos, abonando
la hiptesis de una doble va de
formacin de la Ang II (a travs de ECA y de quimasa) en el tejido cardiaco. La quimasa jugara un
papel en la remodelacin cardiaca al aumentar la formacin de Ang II, activar a la MMP-9, y
regular la expresin del gen del colgeno I.
Segn Katugampola y Davenport
[22]
la quimasa es la enzima predominante entre las que median
la conversin de Ang I a Ang II en el corazn humano. La quimasa adquiere la capacidad de
actuar enzimticamente transformando la Ang I en II luego de que las clulas cebadas son
activadas por un fuerte estmulo como puede ser la injuria vascular producida por catter
[23-25]
. Se
ha comprobado la accin enzimtica sobre la Ang I de la quimasa en las venas dorsales de la
mano
[24]
..

SRA tisular
PRO-RENINA
Kalicrena
Plasmina
Tonina
Elastasa
tPA
Catepsina G
RENINA
ANGIOTENSINOGENO
ANGIOTENSINA I
ANGIOTENSINA II
Catepsina G
Tonina
Elastasa
tPA
ECA
Catepsina G
Quimasa
CAGE
Tonina
tPA
fig.4-3

46
Aparte de la formacin por ECA o por caminos alternativos de la Ang II a nivel renal, debe
tenerse en cuenta la existencia de Sistemas Renina-Angiotensina (SRA) locales, tisulares
[26-33]
.
An no est claro si la actividad tipo renina tisular resulta de la presencia local de renina o de la
presencia de enzimas proteolticas como catepsinas, o si la renina presente en ciertos tejidos
proviene del plasma sin ser resultado de sntesis local
[33]

Para Ruzicka
[28]
en condiciones fisiolgicas la renina tisular proviene de la circulacin, siendo
captada por un proceso activo a nivel local. En el tejido cardaco se ha encontrado expresin de
genes de todos los componentes del SRA, incluyendo el RNA mensajero (mRNA) del gen de la
enzima de conversin de la angiotensina (ECA)
[30]
. En el cerebro y el ovario habra seguridad de
la sntesis local
[34,35]
, observndose produccin autnoma en el cerebro y de prorrenina en el
ovario.
Pero las evidencias actuales permiten afirmar que si bien el SRA es un sistema endocrino, el
miocardio y otros tejidos contienen y sintetizan componentes del sistema
[37-42]
, actuando la Ang II
producida localmente como regulador.
El nivel del RNAm de renina en los miocitos es el 1% de los niveles producidos por el rin
[43]
.
La concentracin de angiotensingeno en los miocitos ventriculares es el 4% de la existente en el
plasma.

La enzima de conversin (ECA)
La ECA se encuentra en las CE parenquimatosas y tambien inflamatorias
[26,32]
. En el corazn
hay mayores concentraciones en las aurculas que en los ventrculos, y mayores en la aurcula
derecha que en la izquierda
[38]
. El tejido de conduccin contiene poca cantidad de ECA.
En el endotelio y en los fibroblastos predomina la expresin de ECA. Cuando hay disfuncin
endotelial se produce un perturbacin en la regulacin vasomotora, en el crecimiento celular, el
estado inflamatorio de la pared vascular, y activacin de la ECA tisular, incrementndose la
produccin local de angiotensina y degradacin de bradiquinina, factores que perturban
profundamente la homeostasis circulatoria. Los inhibidores de la ECA tienen la capacidad de
revertir en buena parte esas alteraciones. Menos del 10% de la ECA circula en el plasma, y su
funcin precisa - probablemente mnima - es incierta. O sea que la ECA es una enzima
fundamentalmente tisular
[26]
.
Para Re
[33]
la produccin de renina local en el sistema cardiovascular no es importante
desde el punto de vista fisiolgico, dado que los efectos de cualquier renina producida
localmente sern de poca monta comparados con los producidos por renina-angiotensina
circulante. Se ha visto que la prorrenina circulante se liga al complejo receptor IGF II
(Insulin-like Growth Factor II)/manosa en los miocitos cardiacos, y luego el receptor se
internaliza
[37]
.
Aparte de su importante funcin endotelial la ECA participa en la fisiopatologa de la placa
aterosclertica. Los niveles de ECA son mayores en los homocigotas para el alelo D, menores en
los homocigotas para el alelo I e intermedios para los I/D. Hay una importante relacin del

47
genotipo ECA DD con el desarrollo de hipertrofia ventricular izquierda sobre todo en presencia de
sobrecargas, habindose observado que la remodelacin ventricular se presenta
predominantemente en poseedores del genotipo mencionado
[32]
.
Hay importantes niveles de la enzima en el lecho capilar de los pulmones, mientras que el
corazn tiene bajos niveles, predominando como se ha dicho en la aurcula derecha. Poco o nada
de la enzima existe en los miocitos, pero hay regulacin hacia arriba de ECA en corazones
hipertrficos, y en los seniles; es probable que el estrs incremente sus niveles.
Dzau y col.
[32]
sealan que se ha comprobado que los miocitos pueden producir ECA activados
por el estiramiento. La enzima as formada es transportada por los macrfagos que la trasladan al
intersticio. El 80% de la Ang I local se forma a travs de la accin de la renina sobre el
angiotensingeno tisular local; los mismos fibroblastos generan Ang II contribuyendo a la fibrosis
miocrdica. Parece ser que se necesita un SRA local intacto para la proliferacin de fibroblastos y
desarrollo de fibrosis
[32,38]
.

Receptores de Angiotensina
La Ang II tiene dos tipos de receptores, el AT
1
y el AT
2
[4,44-55]
. Ver Tabla 4-I. Tambin han sido
descritos los tipo A
3
y A
4
, pero aun no han sido aceptados en la nomenclatura internacional de
receptores. Los AT
1
presentan en la especie murina dos subtipos, AT
1a
y AT
1b
.
El AT
1
es un receptor con 7 dominios transmembrana, del tipo acoplado a la protena G (GPR),
que interviene en mltiples caminos de sealamiento intracelulares que comprenden al calcio,
fosfolpidos, kinasas y radicales libres derivados del oxgeno. Los AT
1
se encuentran en las
glndulas suprarrenales, en el cerebro, en el rin, en el msculo liso vascular y en el corazn,
mientras que los receptores AT
2
se encuentran en grandes cantidades en los tejidos fetales para
luego disminuir grandemente despus del nacimiento. En la vasculatura estn presentes en gran
nmero en las clulas musculares lisas, y en baja cantidad en la adventicia (casi no se expresan
en las CE)
[44]
. Ambos receptores difieren en cual protena G ellos activan preferencialmente y en la
variedad de seales que inician.
En el humano es probable que existan en condiciones normales cantidades iguales de cada
uno de los receptores
[55]
. En el estudio de las acciones de cada receptor se han producido
hallazgos contrapuestos en distintas investigaciones: Segn Schneider y Lorell
[56]
la funcin del
AT
2
depende del contexto, o sea de la relacin entre AT
1
y AT
2
(que no es esttica) en el momento
dado. Por ejemplo en la hipertrofia ventricular aumenta la relacin AT
2
:AT
1
, explicndose as
porqu la inhibicin de AT
2
no amplifica la respuesta de crecimiento en corazones normales
(ratas); en corazones en insuficiencia los niveles de AT
1
estn disminuidos mientras que los de AT
2

no muestran cambios o estn aumentados. Es probable que el AT
2
module el accionar del AT
1
por
interaccin directa, con lo cual decir - con respecto al miocito - que el primero tiene efecto
anticrecimiento mientras que el segundo favorece el mismo, es caer en una simplificacin que
puede ser inexacta. Por ejemplo, se ha demostrado que la sobreexpresin de AT
2
en los
ventrculos lleva a miocardiopata dilatada con hipertrofia mioctica e IC
[57]
.

48
La explicacin del efecto vasoconstrictor de la Ang II es la siguiente: La contraccin del
msculo liso vascular est principalmente regulada por activacin del receptor y de las proteinas
contrctiles. En respuesta a estmulos especficos la concentracin intracelular de calcio aumenta,
y el catin se combina con calmoduln, formando un complejo con ste que activa a la kinasa de la
cadena liviana de miosina (MLCK), la cual va a fosforilar a la cadena liviana de miosina,
permitiendo la formacin del puente cruzado de actina-miosina. El Ca
++
intracelular aumenta por la
liberacin del mismo desde el Retculo Sarcoplsmico, gatillada por la entrada del catin a la
clula a travs de los canales de Ca
++
. La Ang II a travs de su receptor AT
1
estimula la hidrlisis
del fosfatidilinositol 4,5-difosfato (en la glndula suprarrenal por la fosfolipasa C-, pero en el
msculo liso vascular por la fosforilacin de tirosina kinasa por la fosfolipasa C-1). El resultado
ser la formacin de inositol 1,4,5-trifosfato (IP
3
) y de diacilglicerol (DAG), que son mensajeros
intracelulares; el IP
3
activa la liberacin de
Ca
2+
de los almacenes intracelulares a
travs de los receptores de IP
3
(IP
3
R),
mientras que el DAG activa a la
Protenkinasa C (PKC) (incrementando en
ambas formas la concentracin intracelular
de Ca
++
). El DAG se deriva de la accin de
la fosfolipasa C-1 (y la tirosina kinasa)
sobre el fosfatidilinositol 4,5-difosfato - pero
tambin por la conversin del cido
fosfatdico producida por la fosfolipasa D - y
activa la protein-kinasa C (PKC), la cual
acta potenciando a una protena inhibitoria
de la fosfatasa de protena tipo 1 (CPI17), e inhibe directamente la actividad de la fosfatasa de la
miosina de cadena liviana (MLCP=miosin light chain phosphatase), por la va RhoA/Rho-kinasa
[58]
.
La inhibicin de la fosfatasa de la MLCP causa una mayor amplitud de la fosforilacin de miosina
para una dada elevacin de Ca
2+
, o sea sensibiliza el miofilamento a la accin del Ca
2+
. La PKC
unida al Ca
++
elevado promueven la expresin de factores de transcripcin tales como c-fos, c-myc
y c-jun
[54,55]
, vinculados con la hipertrofia mioctica. Tambin se estimula la transcripcin de PDGF-
A (Platelet Derived Growth Factor-A) y de TGF(Transforming Growth Factor beta). El AT
1
tambin
activa la entrada de Ca
2+
por canales de la membrana.
Se han sealado cuatro caminos de sealamiento a partir del AT
2
, a saber: 1) Activacin de
fosfatasas protinicas y desfosforilacin proteica; 2) regulacin del sistema bradiquinina-NO-
GMPc; 3) activacin de la fosfolipasa A
2
y liberacin de cido araquidnico; y 4) formacin de
ceramida.
Asano y col
[47]
han demostrado que la densidad de los receptores AT
1
(pero no la de AT
2
) est
significativamente disminuida en caso de miocardiopata dilatada idioptica pero no en la
TABLA 4-I. RECEPTORES DE
ANGIOTENSINA
[44 ]

RECEPTOR AT
1
RECEPTOR AT
2

Acciones
cronotropas y
presoras
Promocin de
proliferacin y
sntesis de MeC
Produccin de
radicales libres
Remodelado vascular
Inhibicin acciones
cronotropas y
presoras
Inhibe seales
mitognicas y
sntesis MeC
Aumentan
apoptosis
Aumentan
citoquinas
vasculares y
renales

49
isqumica. La densidad de receptores AT
1
se correlaciona con la de los
1
-adrenrgicos. La
regulacin hacia abajo de ambos receptores - aunque no especfica - se correlaciona con la
gravedad de la IC.
De estos los primeros son los predominantemente expresados en los tejidos. Es probable que
la regulacin del metabolismo del sodio sea regulada por los AT
1a
.[48]
.
Ambos receptores estn regulados hacia abajo en la IC. La regulacin hacia abajo del receptor
AT
1
puede atenuar el efecto inotrpico negativo de la Ang II (probablemente vinculado a alteracin
del manejo del Ca
++
que se ve en la IC); pero si ocurre con el AT
1
pero no con el AT
2
pueden
aparecer efectos perniciosos sobre el desempeo cardaco al producir un incremento en los
niveles de Ang II, al potenciarse los efectos sobre los AT
2
.
Para Prez y col. la Ang II, en bajas dosis, induce la liberacin de ET-1 quien activa al
intercambiador Na
+
/H
+
(NHE), aumentando asi el Na
+
intracelular, promoviendo la entrada de Ca
++

a la clula por medio del intercambio reverso de Na
+
/Ca
++
(NCX), obtenindose as un efecto
inotrpico positivo
[59]
.
Los AT
2
inhiben el crecimiento celular e induciran apoptosis, y participan tambin en
antiproliferacin de clulas endoteliales coronarias, inhibicin de neontima y diferenciacin celular.
Podran estar vinculados al remodelado luego de IM.
Henrion y col.
[60]
han comunicado que la estimulacion del receptor AT
2
(in vitro) induce la
produccin de NO, o sea efecto vasodilatador. En la condicin citada la estimulacin de AT
2
inhibe
el crecimiento y proliferacin del msculo liso vascular y cardiaco, estimula apoptosis, y promueve
sntesis de la matriz extracelular. In vivo la estimulacin crnica del receptor AT
2
lleva a hipertrofia
cardiaca y fibrosis.
Ohkubo y col.
[49]
han encontrado que los receptores AT
2
son re-expresados por fibroblastos
cardiacos ubicados en las zonas fibrosadas de corazones insuficientes de animales de
experimentacin (ratas), que ejercen accin anti-AT
1
durante la progresin de la fibrosis,
inhibiendo el metabolismo del colgeno y el crecimiento de los fibroblastos, durante la
remodelacin cardiaca. Tanto los receptores de Ang II como los beta adrenrgicos comparten
mecanismos de regulacin hacia abajo.

Acciones de la Angiotensina II
Accin sobre el crecimiento
Las evidencias apoyan a priori el concepto que una de las mayores funciones del receptor
AT
2
es la supresin del crecimiento, dado que alguna de las seales a partir del mismo provoca
activacin de la fosfatasa Ser/Thr (PP2A), fosfatasa MAP kinasa (MKP-1) y apoptosis, fosfatasa
protein tirosina (SHP-1) y actividad de la kinasa extracelular atenuada regulada por seal (ERK).
Muchas investigaciones actuales muestran que el AT
2
tiene tambin funciones promotoras del
crecimiento, y en algunos casos comparte con AT
1
caminos comunes de sealamiento
[53]
.

50
Su accin sobre el crecimiento est dirigida a distintas clulas, incluyendo las mesangiales, las
endoteliales y las musculares lisas. Intervendran las tirosino-kinasas en la transduccin de
seales vinculadas con la contraccin y el crecimiento operadas desde los receptores AT
1
[4]
.
Ejerce influencias sobre la acumulacin
colgena en los tejidos y sobre la
migracin celular. Tiene caractersticas
proinflamatorias y estimula la produccin
de Factores de Crecimiento como el PDGF
y vasoconstrictores como la ET-1. De esta
forma es un factor muy importante de la
integridad antomo-funcional de la pared
arterial y en procesos que regulan la
presin arterial. Las acciones (mltiples)
de la Ang II estn mediadas por sistemas
de sealamiento complejos que se ponen
en marcha cuando la hormona se liga a su
receptor. Asi recibirn informacin protenas intracelulares que intervienen en la contraccin,
crecimiento celular, migracin celular, mitognesis, apoptosis, diferenciacin, etc.
[48]
, Ver Tabla 4-
II (tomada de Dzau, ref.42).
Hemos visto ms atrs que segn Henrion
[60]
la estimulacin de AT
2
inhibe el crecimiento y
proliferacin del msculo liso vascular y cardiaco, estimula apoptosis, y promueve sntesis de la
matriz extracelular. In vivo la estimulacin crnica del receptor AT
2
lleva a hipertrofia cardiaca y
fibrosis.

Regulacin de funciones renales, vasculares y cardiacas
La Ang II juega un importante papel en la regulacin de las funciones renales, vasculares y
cardacas. Sus funciones principales se vinculan a modulacin (favorecedora) de la trasmisin
sinptica, estimulacin de secrecin de la arginina-vasopresina (AVP) u Hormona Antidiurtica
Hipotlamo-hipofisaria, estimulacin de la sed, vasoconstriccin, estimulacin de la secrecin de
aldosterona por la corteza suprarrenal, y accin mitognica. Modula la excrecin renal de Na
+
, y la
contraccin y relajacin miocrdica y el tono
vascular
[4]
.
Participa en la regulacin del tono vasomotor, del
crecimiento cellular y de apoptosis, jugando asi un
muy importante papel en la fisopatologa de la
insuficiencia cardiaca.
En el corazn hipertrofiado , la Ang II deprime la funcin diastlica, y los inhibidores de la
enzima de conversin de la Ang II (IECA) la mejoran
[61,62]
. La Ang II tiene efecto vasoconstrictor
coronario habindose observado en pacientes con miocardiopata dilatada que el enalaprilat
TABLA 4-II
Efectos vasculares

Manifestaciones
Vasoconstriccin Estimula AT.1
Libera ET-1 y N-A
Reduce actividad NO y produce
peroxinitrito
Inflamacin Activa NADH/NADPH oxidasa y
produce anin superxido.
Induce MCP-1, VCAM, TNF- , IL-6
Activa monocitos/macrfagos
Remodelamiento Estimula migracin CML, hipertrofia,
replicacin.
Induce PDGF, bFGF, IGF-1; TGF-
Estimula produccin de
glucoprotenas y MMP de la matriz
extracelular
Trombosis Estimula sntesis de PAI-1 y altera
tPA/PAI-1.
Activa plaquetas con aumento de
agregacin y adhesin
El estiramiento de los miocitos estimula
la liberacin de Ang II, quien entonces
acta como mediador inicial de la
respuesta hipertrfica inducida por
estiramiento. Se ha encontrado Ang II
en grnulos contenidos dentro de los
miocitos.

51
intracoronario induce vasodilatacin y en el modelo animal experimental el quinapril tiene efecto
cardioprotector.
A consecuencia de la disminucin del volumen minuto y/o por estimulacin simptica se activa el
SRA renal; aunque puede suceder que el sistema local autacoide de SRA est activado
selectivamente en el corazn sobrecargado, y que la Ang II circulante permanezca en niveles
normales
[63]
.
Dentro de los efectos vasculares de la Ang II estn las trombosis
[42]
, como puede verse en el
cuadro 4-II. El endotelio produce t-PA ( Tisular Plasminogen Activator), de accin crucial en la
fibrinolisis endgena. La Ang II inhibe la fibrinolisis al aumentar la expresin de PAI-1
(Plasminogen Activator Inhibitor-1). Los IECA aumentan la expresin de t-PA inducida por
bradiquinina, y el bloqueo del receptor AT
1
tambin mejora el comportamiento fibrinoltico
[64-66]
. Ver
Figura 4-4
El propranolol bloquea la necrosis mioctica y el dao de la vasculatura coronaria causada por
Ang II . Este dao sera iniciado por la liberacin local de catecolaminas facilitado por la Ang II,
aunque la injuria sera leve y corta por la regulacin hacia abajo de receptores que se ve al tercer
da. Tambin tienen influencia los receptores
1
-adrenrgicos. La produccin de matriz
extracelular por los fibroblastos cardiacos es una muy bien caracterizada caracterstica del
proceso de reparacin
[67-69]
.
Adems la Ang II aumenta la produccin endotelial de ET-1, efecto que se revierte con un
antagonista de la ET-1
[70]
.
La Ang II estimula la sntesis de colgeno y el crecimiento de las clulas musculares lisas
vasculares (CMLV) en cultivo y promueve la proliferacin de clulas simil-fibroblastos mientras que
la Prostaglandina E
2
inhibe la proliferacin de fibroblastos en medios pulmonares
[68]
. La Ang II
parece ser responsable de la acumulacin de colgeno fibrilar en el intersticio cardaco en la
enfermedad hipertensiva.

Efectos sobre hipertrofia, fibrosis, remodelacin.
Hay una accin directa de la Ang II sobre el fibroblasto - como factor causal en el desarrollo de
fibrosis
[70,71]
- probablemente a travs de receptores en esas clulas del tipo AT
1
, que median una
respuesta mitognica aumentando la sntesis de protenas, e inducen la expresin de genes de
matriz extracelular; tambin influencian la contraccin de las gelatinas colgenas por los
fibroblastos y la expresin de integrinas. La Ang II promueve crecimiento mioctico a travs de
receptores AT
1A
siendo importante la contribucin del receptor de EGF (Epidermal Growth Factor).
Los receptores AT
1
inducen fosforilacin de tirosina-kinasa de MAP (MAPK=Mitogen Activated
Protein Kinase)) y caminos de sealamiento de crecimiento probablemente a travs del EGF
[71]
.
Durante el desarrollo de hipertrofia ventricular en la hipertensin arterial la alteracin del
colgeno y de sus fenotipos se produce especialmente durante la fase crnica de la misma tanto
en humanos como en ratas. El captopril causa regresin de la hipertrofia asociado a normalizacin
de la presin arterial y reversin de la alteracin de los fenotipos de colgeno.

52
La inapropiada activacin de receptores AT
1
contribuye importantemente a la produccin
de hipertrofia ventricular (HV). La Ang II acta a travs del TGF-
1
quien ejerce una mayor
influencia en la produccin de matriz extracelular por los fibroblastos, sobre todo de
colgeno y fibronectna, caracterstica del proceso de reparacin. La fibronectina es un
indicador sensible de cambios en el fenotipo de los fibroblastos cardacos, y su presencia
precede la apariencia morfolgica de fibrosis
[72]
. El TGF- requerira para la accin citada
factores de apoyo, tales como protenas receptoras o activadoras
La Ang II, aisladamente, o sobre todo en combinacin con otros factores de crecimiento, tiene
un significativo efecto en la produccin de colgeno; intervienen importantes factores generados
por los miocitos cardiacos que interactan con los fibroblastos
[73]
. Es probable que la Ang II sea
reguladora indirecta de la funcin de los fibroblastos cardiacos a travs de factores de crecimiento
especficos, tales como el TGF-, la osteopontna (OPN) y la ET-1
[74]
.
La OPN parece ser una importante mediadora del remodelamiento por Ang II, y procede
principalmente de los miocitos cardiacos. La ET-1, sintetizada por miocitos y fibroblastos estimula
la produccin de colgeno I y III en las clulas musculares lisas vasculares (CMLV) coronarias.
Adems la Ang II regula la degradacin del colgeno atenuando la produccin de MMPs en los
fibroblastos cardiacos y aumentando la produccin de TIMP-1 (Tissue Inhibitor MetalloProteinase-
1) por las clulas endoteliales (CE). Por el otro lado la Ang II regula el sistema funcional local
mioctico de aldosterona que participa en forma muy importante en la fibrosis cardiaca.
La Ang II puede actuar directamente sobre el miocito para influenciar el crecimiento celular.
Afecta la funcin cardaca y el crecimiento mioctico, como puede verse cuando con el tratamiento
con IECA se produce reversin de la HVI, a diferencia de otros hipotensores, mostrando que el
resultado es Independiente del efecto hipotensor. En miocitos neonatales la expresin de genes
inducida por Ang II es prevenida por losartn. Hay evidencias que vinculan a la glucoprotena
multifuncional osteopontina (OPN) como mediadora crtica de los efectos cardiacos
proinflamatorios y profibrticos de la Ang II. Es una citoquina que interacta con receptores de
adhesin, y su funcin es alterada por enzimas como la trombina y kinasas. Se ha encontrado
elevada expresin del mRNA de la OPN en el VI hipertrofiado y fibrtico de ratas con altas
concentraciones miocrdicas de Ang II. En el ser humano la hipertrofia y fibrosis miocticas
muestra una sustancial inmunoreactividad para la OPN. En cultivos de clulas cardiacas y
endoteliales se ha demostrado que la Ang II estimula la expresin de OPN en las mismas,
probablemente por accin de radicales libres y MAPKs, siendo mediadora la aldosterona
[74]
.
Segn Leri y col.
[75]
la Ang II puede inducir apoptosis de miocitos aunque no de fibroblastos. En
el corazn hipertrofiado , la Ang II deprime la funcin diastlica, y los inhibidores de la enzima de
conversin de la Ang II (IECA) la mejoran
[61,62]
.
La activacin a largo plazo del SRA cardaco lleva a hipertrofia cardaca, que es independiente
de los niveles sistmicos de Ang II. El aumento del estrs de pared activara al SRA, con
consiguiente incremento de la Ang II, quien sera la responsable de la mayor rigidez cardaca y de
la remodelacin (y de la fibrosis). Se observa adems, en la IC, activacin del gen de la ECA.

53
En la sobrecarga de presin hay aumento de expresin del mARN del angiotensingeno y del
AT
1
en el ventrculo. El angiotensingeno est aumentado en el subendocardio, teniendo una
distribucin similar a la del ANP
[39]
. La Ang II estimula la sntesis y liberacin de ANP por los
miocitos de la rata, mientras que el ANP regula los niveles de ARNm de renina y angiotensingeno
en los fibroblastos cardacos recin nacidos
[37]
.
Se ha postulado que la Ang II es la responsable directa de la hipertrofia ventricular (HV); de all
la importancia que se le asigna a su receptor, el AT
1
, ubicado en la superficie de los miocitos
cardacos.

Los IECA, los bloqueantes beta-adrenrgicos y los antagonistas clcicos reducen la
HVI, siendo los efectos mas pronunciados con los
primeros
[76]
. La Ang II puede actuar directamente sobre el
miocito para influenciar el crecimiento celular
[77,78]
.
La activacin a largo plazo del SRA cardaco lleva a
hipertrofia cardaca, que es independiente de los niveles
sistmicos de Ang II.
El efecto de la Ang II sobre la masa ventricular no se
correlaciona con la presin sistlica
[79]
, aunque se ha
sealado que el estiramiento mecnico induce HV a travs de angiotensina y endotelina-1, y
activacin del intercambio Na
+
/H
+[59]
.
.

En la HTA esencial hay correlacin entre tasas correspondientes de excrecin de Na
+
y
exagerada respuesta de HV. De esta forma
puede inferirse que una inadecuada supresin
de Ang II da las condiciones para cambios
estructurales del VI en respuesta a un aumento
de carga. En este caso tambin se encuentran
una alta e inapropiada concentracin de
aldosterona (quien aumenta el contenido
miocrdico de colgeno)
[80]
.
En la HTA la alteracin del colgeno y de
sus fenotipos se observa durante la fase
crnica de desarrollo de la hipertrofia ventricular
[62]
. La Ang II, aisladamente o sobre todo en combinacin con otros factores de crecimiento, tiene
un significativo efecto en la produccin de colgeno; aqu intervienen importantes factores
generados por los miocitos cardiacos que interactan con los fibroblastos.
Niveles circulantes elevados de aldosterona se asocian con acumulacin excesiva de colgeno
que produce fibrosis miocrdica. La alta ingesta de sal incrementa los niveles de aldosterona
[62]
.
Cuando los niveles de angiotensina circulante o locales son muy elevados en relacin a las
necesidades de regulacin vascular y de balance electroltico la hormona pasa a convertirse en un
factor de riesgo
[63]
.
Pero puede suceder que el sistema
local autacoide de SRA est activado
selectivamente en el corazn
sobrecargado, y que la Angiotensina II
(Ang II) circulante permanezca en
niveles normales. El aumento del
estrs de pared activa al SRA, con
consiguiente incremento de la Ang II,
quien sera la responsable de la
mayor rigidez cardaca y del
remodelado (y de la fibrosis). Se
observa adems, en la IC, activacin
del gen de la ECA
Kininogeno
Bradiquinina
Pptidos inactivos
t-PA
Kalikrena
El SRA regula el balance vascular de fibrinolisis
CMLV
Angiotensingeno
ANG I
PAI-1
Renina
ANG II
CE
ANG IV
Aldosterona
Adaptado de: Brown NJ, Vaughn DE. Heart Failure Reviews. 1999;3:193-198.
ECA

Figura 4-4. SRA y fibrinolisis. Tomado y adaptado de Brown
MJ, Vaughn DE. Heart Fail Rev 1999,3:193-198

54
Los efectos sobre variables hemodinmicas y en ciertos tejidos incluyen la isquemia
miocrdica, la HVI, arritmias y trastornos de la coagulacin con tendencia a la trombosis, aumento
de estrs oxidativo y actividad proinflamatoria.
La hipertensin arterial causada por angiotensina depende de la produccin de anin
superxido o sea de la presencia de estrs oxidativo
[81]
. La oxidasa de NADPH es la fuente del
anin, y es activada por la angiotensina II in vitro. In vivo, en ratones con p47
phox
deficiente
(elemento constitutivo de la NADPH), la infusin de Ang II tiene un efecto hipertensor sumamente
atenuado, sin observarse aumento del anin superxido. La Ang II no aumenta la produccin de
anin por las CE cuando se despoj de p47
phox
a los ratones . Hay entonces un papel
fundamental de la oxidasa de la NADPH y su constituyente p47
phox
en el estrs oxidativo y
respuesta hipertensiva.
Aparte de lo sealado la Ang II tiene efecto anorxico central y provoca disminucin de
peso
[82,83]
. Tanto la Ang II como la N-A tienen efectos catablicos. Tambien contribuye al estrs
oxidativo y como hemos visto induce apoptosis
[69]
. Ver Tabla 4-II.

La angiotensina y el estrs oxidativo.
Laursen y col.
[84]
han sugerido que la hipertensin arterial que se induce en ratas por medio de
la Ang II est asociada a una gran produccin del anin superxido, quien va a impedir la accin
vasodilatadora vascular del Oxido Ntrico (NO).
La fuente mayor de anin superxido en los vasos es una oxidasa que usa NADPH como
sustrato. El anin superxido y otros radicales libres no solamente interfieren la formacin de NO,
sino que participan en la oxidacin de LDL, en la activacin de proto-oncogenes tales como el c-
fos y c-jun, y en promover crecimiento celular y en la activacin de molculas proinflamatorias
[85-
87]
.
La Ang II induce estrs oxidativo, activa al NF-KB , e induce la expresin de citoquinas
inflamatorias tales como IL-6 y Protena C reactiva altamente sensible. Los isoprostanos F
2

sricos, que son el producto de la peroxidacin por radicales libres del cido araquidnico
y marcadores de estrs oxidativo, aumentan en individuos hipertensos, luego de la infusin
aguda de Ang II. Los isoprostanos F
2
urinarios estn aumentados en pacientes con
hipertensin arterial renovascular. Este estudio aporta evidencias que la aldosterona
exgena aumenta las concentraciones de IL-6 circulante y que los antagonistas de los
receptores mineralocorticoides atenan el aumento de la IL-6 inducida por Ang II,
sugiriendo estos hallazgos que la aldosterona endgena contribuye a los efectos
proinflamatorios de la Ang II. Luther JM, Gainer JV, Murphey LJ, Yu C, Vaughan DE,
Morrow JD, Brown NJ.:Angiotensin II Induces Interleukin-6 in Humans Through a
Mineralocorticoid ReceptorDependent Mechanism. Hipertensin 2006;48:1050-57

La Ang II induce hipertrofia mioctica en la rata a travs de la produccin celular autocrina de
endotelina que a su vez gatilla la produccin de especies reactivas de oxgeno
[88]
(siglas en ingls:
ROS), llevando a la puesta en marcha del intercambiador Na
+
/H
+
y ste a su vez al Na
+
/Ca
++

(accin reversa), siendo el resultado aumento del inotropismo.

55
La Ang II provoca una reaccin inflamatoria en las CMLV a travs de estimulacin de
citoquinas y activacin de factores nucleares. La activacin inflamatoria de la pared vascular por
un SRA disregulado puede contribuir a la fisiopatologa de la aterosclerosis
[89]
.
Rajagopalan y col.
[90]
han encontrado que ciertas formas de HTA asociadas con altos niveles
de Ang II circulante muestran singulares efectos vasculares por el aumento de MLV, debido a un
incremento de la produccin de anin superxido vascular (por un mecanismo dependiente de la
activacin de la oxidasa NAD(P)H).
Las infusiones de angiotensina aumentan los niveles de anin superxido en segmentos
articos de la rata, mientras que infusiones de N-A , que producen el mismo efecto presor, carecen
de efecto sobre la produccin del radical libre
[91]
. Este efecto estresante puede ser suprimido con
losartn o con liposomas que contengan superxido dismutasa.

Accin mitognica de la Ang II. Intervencin en la apoptosis
La Ang II activa el sistema JAK/STAT (Janus-activated kinase/Signal Transduction and
Activators Transcription), el cual induce la expresin del proto-oncogen c-fos. En la rata la
inhibicin de ON durante 2 semanas la hace particularmente sensible a la fibrosis por Ang II
[4]
.
Luego de la activacin de AT
1
se produce una cascada de seales intracelulares que inician la
transcripcin de genes especficos cardacos. Estn involucrados las familias MAP-kinasa y la
JAK/STAT tirosina-kinasa
[4,91,92]
. En los vasos el estiramiento de las clulas musculares lisas
activa la MAPK siendo intermediarios la Ang II y la ET-1
[93]
.
La Ang II aumenta la produccin de ET-1 en la pared de los vasos sanguneos. Ha sido
probada la accin mitognica e inductora de sntesis proteica de la ET en CMLV en cultivo
[94]
.
La Ang II es un poderoso mitgeno para muchos tipos celulares. Induce hipertrofia e hiperplasia
de las CMLV, por efecto directo a travs de la va ERK, o indirectamente al aumentar la
produccin de TGFb, PDGF, FGFb, PAF, IGF-1, ET-1, OPN, destacndose entre ellos el PDGF y
el TGFb
[4]
.
Takizawa , Gu, Chobanian y Brecher
[95]
sugieren que el NO modula la proliferacin de
fibroblastos inducida por la Ang II durante la fibrosis cardaca. Los efectos sobre fibroblastos de la
administracin de Ang II se exacerban cuando
se agrega un inhibidor de la sintetasa de ON.
Se ha visto que la fosfatasa-1 MAP kinasa
activada por el AT
2
est involucrada en la
apoptosis
[96,97]
, que se inhibe cuando se
fosforila (activa) el Bcl-2, que es
antiapopttico. La activacin del AT
2
inhibe la
activacin de la MAP kinasa, provocando
inactivacin de Bcl-2 e induccin de apoptosis
[98]
.
La Ang II impide la vasodilatacin vascular en
ratas, al aumentar el anin superxido por
medio de la NADPH oxidasa ligada a la
membrana (el anin aumenta sobre todo en el
endotelio y en la adventicia). Esto se revierte
con la administracin de eONs (Oxido Ntrico
sintetasa endotelial), pero no con SOD
(superxido dismutasa). La generacin de
anin superxido est aumentada en la SHR-
SP, producido por el endotelio a travs del
eONs.

56
En conclusin el SRA sistmico y el local estn involucrados en el remodelado estructural de
los compartimientos mioctico y no-mioctico y de all el efecto cardioprotector de los Inhibidores
de la Enzima de Conversin de la Ang II (IECA).
Las investigaciones en los ltimos aos han aportado evidencias de que la Ang II contribuye
importantemente al crecimiento celular. Una revisin ms amplia sobre el tema y sobre la
participacin de la hormona en la fisiopatologa de la hipertrofia ha sido publicada recientemente
por Wolf y Wenzel
[99]
, y que juntamente con la varias veces citada de Touyz y Schiffrin
[4]
,
permitirn al interesado una visin ms acabada del accionar de la Angiotensina
La angiotensina potencia el movimiento inico I
KS
- luego de estimular al receptor AT
1
en los
miocitos auriculares - que se acompaa de un acortamiento de la duracin del potencial de
accin, y que sugiere un potencial mecanismo por medio del cual niveles elevados de Ang II
pueden causar fibrilacin auricular en pacientes con insuficiencia cardiaca y que requiere mayor
investigacin
[100]
.

Aldosterona

La corteza suprarrenal produce
hormonas mneralo-corticoideas y gluco-
corticoideas. De las primeras la principal
es la aldosterona, que acta
principalmente en el epitelio de los
riones, glndulas salivales y colon. Tiene
receptores de gran afinidad que se
encuentran en el hgado, cerebro,
hipfisis y monocitos
[101]
. Su caracterstica accin hormonal es de producir retencin de sodio y
excrecin de potasio.
El sustrato para la sntesis de aldosterona es el colesterol, que luego de ser captado por la
mitocondria es convertido en pregnenolona en el llamado camino precoz (con intervencin de la
enzima P450). La pregnenolona, por accin de la isoenzima II de la 3-hidroxiesteroide
deshidrogenasa (3-HSD) es convertida en progesterona. La progesterona es hidroxilada a 17-
OH pregnenolona por medio de la actividad de la CYP 17hidroxilasa
La hidroxilacin de progesterona en la zona glomerulosa, o de la 17-OH en la zona
fasciculada es mediada por la 21-hidroxilasa producindose desoxicorticosterona u 11-
desoxicortisol. El paso final en la biosntesis del cortisol se produce en la mitocondria, a travs de
la conversin del 11-desoxicortisol en cortisol por medio de la enzima Citocromo P11B1 (CY
P11B1) o 11-hidroxilasa. En la zona glomerulosa la progesterona por accin de la 21-hidroxilasa
se convierte en desoxicorticosterona, luego en corticosterona por medio de la 11-hidroxilasa o la
McMahon EG. Current Opinion Pharmacol. 2001;1:190-196.
Efectos
protrombticos
Prdida de K
+
y de Mg
++
Injuria e
Inflamacin
vascular
Fibrosis
miocrdica
Efectos
hipertensores
centrales
Disfuncin
endotelial
Arritmias
ventriculares
Retencin
de Na
+
Potenciacin
catecolaminas
Efectos perjudiciales
de la Aldosterona
Enfermedad Cardiovascular

Figura 4-5. Efectos perjudiciales de la aldosterona, segn
McMahon
[99]


57
CYP11B2 (aldosterona sintetasa) pudiendo esta ltima ser requerida para la conversin de
corticosterona en aldosterona a travs de la intermedia 18-OHcorticosterona (este ltimo es el
camino tardo). O sea que CYP11B2 puede producir 11-hidroxilacin, 18-hidroxilacin y 18-
metiloxidacin.
La mayor proporcin de crticosterona y DOCA se produce en la zona fasciculada , mientras
que la mayora de la 18-hidroxicrticosterona se produce en la zona glomerulosa. Para su
secrecin tiene dependencia del ACTH
[102]
.
La presencia de exceso de aldosterona es un factor fisiopatolgico importante en la HVI y en la
IC, ms all de las alteraciones de la presin arterial que puedan existir
[103-105]
. Se encuentran
receptores mineralocorticoides en el corazn, cerebro y rin de la rata, que han sido clonados y
que tienen alta afinidad tanto para aldosterona como para cortisol. Hay un receptor
mineralocorticoide especfico en los miocitos cardiacos
[106]
. Adems, se ha demostrado que el
miocardio mismo es capaz de producir aldosterona
[102]
.
Los mayores reguladores de la secrecin de aldosterona son la Ang II, el in K
+
, y el ACTH
[107]
.
El ACTH, cuando estimula en forma contnua, tal como puede ocurrir en el estrs crnico,
produce disminucin de la secrecin de aldosterona. Ejercen una accin estimulante menor la Ang
III, la ET-1, vasopresina y serotonina, siendo inhibidores la somatostatina, el ANP, la endorfina ,
dopamina, y la digoxina.
La hormona regula el transporte de Na
+
en las clulas cardiacas
[108]
. Directamente estimula la
sntesis del mARN de la Na
+
,K
+
-ATPasa y la acumulacin de protenas en las clulas cardiacas
[109]
. Tambin activa al cotransportador Na
+
-K
+
-2Cl
-
para aumentar la entrada de Na
+
y estimular la
bomba Na
+
-K
+[109,110]
. Otra accin es la de regular la entrada de Ca
++
en los miocitos
[111,112]
.
En anillos vasculares con conservacin de endotelio, la aldosterona atena rpidamente la
vasoconstriccin inducida por fenilefrina. El efecto de la aldosterona es potente, altamente
especfico y depende de la eNOs (Oxido Ntrico sintasa endotelial). La activacin de la eNOs
mediada por la aldosterona es dependiente de la fosfatidil-3-inositol kinasa. La presencia de
aldosterona provoca activacin de la ERK y p70 S6 kinasa de las CE y de las CMLV, que tambien
dependen de la fosfatidil-3-inositol kinasa. O sea que la aldosterona modula la reactividad
vascular.
En las suprarrenales el SRA local regula la produccin de aldosterona
[113]
. En la IC se observa
regulacin hacia arriba de la produccin de aldosterona por la ET-1 en pacientes previamente
tratados con IECA y diurticos. La droga bosentn, antagonista de ET-1, reduce significativamente
los niveles plasmticos de aldosterona en pacientes con IC
[114]
.
En el tratamiento de la IC con IECA se observa que los efectos beneficiosos disminuyen
progresivamente a travs del tiempo. Esto ha sido interpretado vinculado a escape de produccin
de Ang II o a escape de produccin de aldosterona. El primero se explica por la presencia de
vas alternativas de produccin de la hormona como la de la quimasa. En el caso de la aldosterona
se debera al aumento de la potasemia inducido por los IECA. La aldosterona formada por este
escapeatenuara los efectos de los IECA, dando lugar a la llamada resistencia a los IECA
[115]
.

58
Dentro de los efectos perjudiciales de la aldosterona tenemos
[116-120]
(ver Figura 4-5): 1)
Prdida de Mg
++
y K
+
por aumento de su excrecin urinaria, mas retencin de Na
+
; 2) potenciacin
de las catecolaminas; 3) Induccin de arritmias ventriculares; 4) Induccin de hipertrofia y fibrosis
miocrdica; 5) vasculopata por disfuncin endotelial, con aumento de retencin de Na
+
por las
CMLV, mayor generacin de RL, hipertrofia de CMLV, estimulacin de la sntesis de TGF
-1
y
regulacin hacia arriba de receptores de Ang II; 6) aumento de la sntesis de PAI-1, inhibiendo as
la fibrinolisis (Fig.4-4); 7) atenuacin de los barorreflejos; y 8). desarrollo de nefroesclerosis
maligna. Adems eleva la presin arterial. La aldosterona eleva especificamente los niveles de
AMPc en las CMLV y fosforila la CREB (cAMP-response elements binding protein)
[103]
.
La aldosterona
[121]
: 1) aumenta el contenido de NADPH, favoreciendo la formacin de anin
superxido aumentando asi el estrs oxidativo,. 2) Induce inflamacin vascular, 3) induce isquemia
y necrosis miocrdica, 4) aumenta la sntesis de colgeno en los fibroblastos, 5) regula el PAI-1, 6)
disminuye la actividad de los barorreceptores y la funcin refleja autonmica, 7) bloquea la
captacin miocrdica de N-A, 8) estimula apoptosis, 9) inhibe la sntesis de xido ntrico, 10)
promueve disfuncin endotelial.
O sea que la hormona tiene efectos especficos sobre el corazn. Es probable que su accin
a nivel celular se centre en el intercambio inico. La aldosterona tiene adems la capacidad de
inducir o inhibir la sntesis de numerosas protenas y de colgeno por los fibroblastos
[122-126]
.
En la IC se produce fibrosis intersticial reactiva con acumulacin de colgeno en el
miocardio, observndose regulacin hacia arriba de las MMPs; todo ello se acompaa con niveles
elevados de aldosterona. Se ha visto disminucin marcada de la fibrosis reactiva (perros) merced
al tratamiento con eplerenona, antagonista de la aldosterona
[116]
.
Estos efectos perjudiciales de la aldosterona explican porque los antagonistas de la hormona
son beneficiosos en el tratamiento de la IC
[118-122]
..
Se han descrito efectos no genmicos de la aldosterona en clulas epiteliales, CMLV, clulas
musculares esquelticas y colnicas renales
[127,128]
. Son asi denominados por su velocidad,
independencia de la sntesis proteica, y no ser inhibidos por la espironolactona. Se produciran a
travs de cambios en distintos tejidos del pH intracelular, del Ca
++
intracelular y del Na
+

intracelular. Asi se ha visto que la aldosterona tiene efectos rpidos en el intercambio Na
+
/H
+
. No
est aclarado an el mecanismo del efecto rpido inotrpico de la aldosterona. La espironolactona
tambin produce efectos inotrpicos positivos, que adems son aditivos a los de la aldosterona.
Oberleithner
[128]
ha demostrado que la aldosterona, actuando a travs de los receptores de
mineralocorticoides, estimula la entrada de Na
+
y agua dentro de las clulas.. Estas clulas
edematizadas disminuyen de tamao al aadirse concentraciones micromolares de amiloride
(concentraciones que no inhiben el intercambio de protones), probablemente por inhibicin de un
canal de sodio (similar al de clulas del tubulo contorneado distal del nefrn). Los efectos
estimuladores de los canales de sodio seran inducidos por un efecto genmico de la aldosterona,
que produce entrada de sodio y despolarizacin, crendose un gradiente electroqumico que

59
provoca la acumulacin de agua. La hinchazn celular activa la bomba Na+/K+ATPasa (mayor
entrada de K+).
El mismo investigador ha demostrado que la aldosterona induce crecimiento del 15 al 28%
del ncleo de las CE, el cual desaparece a los 30 minutos. La hinchazn de las CE provocada por
la aldosterona podra afectar la resistencia al flujo de las pequeas arterias..
Schiffrin
[129]
, comentando el trabajo de Oberleithner, seala que la aldosterona ha sido
implicada en la induccin de fibrosis en el corazn ,vasos y el rin, sobre todo cuando hay una
dieta rica en sodio. Ciertos efectos atribuidos a la Ang II, tales como remodelacin vascular,
disfuncin endotellial por estrs oxidativo e inflamacin pueden al menos en parte- ser
ocasionados por la aldosterona. Los efectos inflamatorios vasculares y cardiacos inducen
incrementos de mediadores tales como NFkB , AP-1, VCAM-1, y ET-1. Sin embargo hay algunas
investigaciones que sealan que la aldosterona puede ejercer efectos beneficiosos a travs de la
activacin final de la NOs. Adems estimula la produccin de ET-1 en el rin, los vasos
sanguneos y el corazn.
Otro aspecto que debe destacarse es el hallazgo de receptores mineralocorticoides en el
cerebro que producen estimulacin del SNS, y pueden causar aumento de la presin arterial asi
como respuestas inflamatorias.

Bibliografa:
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Houssay. 7ma Edicin. Editorial El Ateneo, Buenos Aires, 2000
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CAPTULO 5
PPTIDOS NATRIURTICOS. ADRENOMEDULINA.
VASOPRESINA

Los Pptidos Natriurticos (PN) tienen importante participacin en la regulacin de
funciones renales, humorales y cardiovasculares
[1-5]
. El Pptido Natriurtico Atrial (ANP=siglas
inglesas)) fue descrito por De Bold, en 1981
[1]
. Es secretado como prohormona que luego da
lugar al pro-ANP terminal amino (t-N) y al ANP activo. Posee propiedades natriurticas,
vasodilatadoras, inhibidoras de la renina, y supresoras del crecimiento.
Tipos de PN
Los PN son de tres tipos: 1) El tipo A es el ANP (A-type Natriuretic Peptide o Atrial Natriuretic
Peptide), que es un polipptido de 28 aminocidos formando un anillo de 17 aminocidos unidos
por una ligadura disulfdica entre dos residuos de cistena, con una extensin terminal carboxilo
que le confiere la actividad biolgica. 2) El tipo B es el BNP (B-type Natriuretic Peptide o Brain
Natriuretic Peptide ), que se origina en el miocardio, y es un polipptido de 32 aminocidos,
formando un anillo similar al del ANP de 17 aminocidos. . 3) El tipo C es el CNP (C-type o C-
Natriuretic Peptide); es producido por el endotelio, y presenta dos sub-tipos: c-53 y C-22 (de
acuerdo al nmero de aminocidos de cada uno), formando como en el caso de los anteriores un
anillo de 17 aminocidos, pero carece de la terminal carboxilo; los subtipos de CNP tambin
estn presentes en el corazn, pero en cantidades muy
bajas. Un cuarto PN es la urodilatina, proANP
formado en el rin por los aminocidos 95-126, que
consta de 32 aminocidos que forman el mismo anillo
de los tipos anteriores y presenta una terminal carboxilo;
circula en escasos niveles en el plasma (9-12 pg/ml)..
En el ao 1999 se descubri la presencia de un quinto
miembro, denominado Dendroaspis Natriuretic Peptide (DNP), de 38 aminocidos, originalmente
aislado del veneno de la serpiente Mamba verde (Dendroaspis angusticeps), que se encuentra en
el plasma y en las aurculas humanas, con efectos natriurticos y vasodilatadores (en arterias
coronarias)
[5]
.

Aspectos bioqumicos de los PNs
Tomados conjuntamente el ANP, el BNP
(BNP), el proANP t-a, la constituyen
menos del 5% de los pptidos
circulantes. El pro-ANP 1-30 o pptido
natriurtico de larga accin, el dilatador
vascular y el kaliurtico constituyen el
95% de los pptidos natriurticos atriales
circulantes conocidos
[3]
.
65
Los PN provienen de prohormonas. La prohormona del ANP consta de 126 aminocidos y
contiene diversos pptidos, numerados por sus secuencias de aminocidos
[3]
: proANP con los
aminocidos 1-30 que es el pptido natriurtico de larga accin; proANP con los aminocidos 31-
67 que es el dilatador vascular,: proANP con los amiocidos 79-98 que es el peptido kaliurtico y
el ANP con los aminocidos 99-126 . El dilatador vascular y el natriurtico de larga accin circulan
en proporciones 24 veces mayores que el ANP en normales; el kaliurtico en proporciones 3
veces mayores que el ANP.
El proANP 1-30 y el 31-67 aumentan la sntesis de prostaglandina E
2
, y por ella inhiben la
Na
+
K
+
ATPasa renal. Los efectos diurticos y natriurticos son mediados por el GMPc.
Adems del corazn otros
rganos contienen ANP, tales como el
cerebro, el lbulo anterior de la
hipfisis, el pulmn y el rin. El
proANP terminal-amino (proANP t-a)
es depurado en el rin siendo su vida
media considerablemente mas larga
que el ANP. Es inactivo, pero su
dosaje da una adecuada nocin de los
niveles activos de los PN. Nota al pie
1

Las determinaciones de proANP t-
N permitiran detectar personas en
fases iniciales de IC
[3]
: el ProANP 31-
67, vasodilatador, el 1-30, natriurtico
de larga accin y 79-98, kaliurtico,
tienen una sensibilidad del 100% (p =
0,01), 83% (p = 0,09) y 50% (NS), respectivamente, en diferenciar a la IC de clase I de
normales. El proANP 31-67 se correlaciona con las clases funcionales mas que la Fr.Ey..

Produccin de los PNs
ANP y BNP son sintetizados principalmente en la aurcula y en los ventrculos y participan en
el control de la P.A. y el equilibrio hidroelectroltico, protegiendo al sistema cardiovascular de la
sobrecarga de volumen. El ANP se expresa preferentemente en las aurculas, ms que en los
ventrculos. Tambin se expresa en el hipotlamo, donde se cree controla la presin arterial, el
flujo simptico, la secrecin de vasopresina, modula la sed, y participa en la homeostasis
cardiovascular. El BNP aparece en el cerebro del cerdo y del perro, siendo desconocida su
funcin en esas localizaciones. El CNP se expresa en el cerebro, rganos reproductores, hueso y

1
. Hemos intentado en ediciones anteriores usar siglas que respondan a nuestro idioma, pero la profusa literatura de origen
estadounidense y publicaciones en nuestro pas insisten en siglas derivadas de tminos ingleses. Por esta razn usaremos en
ste captulo y en el resto del libro las siglas inglesas, para evitar eventuales confusiones.Se mantendr exclusivamente la sigla
PN, que abrevia Pptidos Natriurticos. Nota del Autor
PPTIDO UBICACIN
Ratones
K.O.
Acciones
ANP
28 aminocidos,
su
ProANP, 126 aa:
98 aa tN y 28 aa
tC. NPPA 1p36.2
Aurculas
Ventrculos
HTA
sensible a
la sal
Natriuresis,
diuresis,
aumenta
tasa de FG
BNP
32 aminocidos
Pro BNP, 108 aa
NPPB 1p36
Ventrculos
Cerebro
Fibrosis
miocrdica
sin HTA o
HVI.
Natriuresis,
diuresis,
aumenta
tasa de FG
CNP
22 aminocidos
53 aminocidos
ProCNP 126 aa
NPPC 2
Cerebro, Endo-
telio, rin
Org.reproductores
- lusitrpico
(+) e
inotrpico (-
).
Natriuresis,
P.A leve,
diuresis,
aldosterona
66
endotelio vascular (fundamentalmente), y tiene escasa accin natriurtica, pero si vasodilatadora
e inhibidora del crecimiento de las clulas musculares lisas (CML)
[2]
.
Existira para Yan y col.
[6]
una enzima convertidora del pro-ANP: que es la corina, que
convierte al pro-ANP en ANP luego de un clivaje secuencial especfico
Las clulas endoteliales (CE) producen el EDHF (Endothelium Derived Hyperpolarizing Factor)
cuya identidad se desconoce, y que no es xido ntrico (ON) ni prostaciclina (PGI
2
). Chauhan y
col.
[7]
consideran que el CNP es el EDHF. La liberacin de CNP provocada por la acetilcolina
activa al receptor de PN tipo C en el msculo liso vascular el cual, acoplado a la protena G
i
,

promueve hiperpolarizacin. Estos hallazgos confirman la trascendente participacin del CNP en
la regulacin del tono y flujo vascular.
En pacientes con IC crnica estable el estmulo mayor para la produccin de ANP sera la
dilatacin auricular derecha por aumento de volumen de retorno
[8,9]
. Pero para Leskinen y col.
[10]

la liberacin est mediada por la endotelina (ET.1).

Aspectos fisiolgicos de los Receptores de los PNs.
Los PNs estimulan la acumulacin de GMPc, y por la accin favorecedora de ste sobre el
ON, pueden intervenir regulando el remodelado vascular
[11]
. Intervienen, juntamente con el ON y
el GMPc, inhibiendo los efectos promotores del crecimiento de la noradrenalina (N-A)
[12]
sobre
cardiomiocitos y fibroblastos. Adems, al reducir la precarga, mejoran la funcin ventricular
[13]
.
Los PNs ejercen su accin a travs del incremento intracelular del GMPc, siendo una de las
dos principales vas de generacin del mismo a partir del GTP . Actan a travs de las
guanilatociclasas de membrana (GC-A y GC-B).. La 2da. va para la sntesis del GMPc implica
activacin de la xido ntrico sintetasa (ONs), siendo el ON activador de las guanilato ciclasas
solubles
[14]
.
Son vasodilatadores e inhiben el crecimiento de las clulas vasculares. El ANP y el BNP
liberados por el corazn ante el estiramiento miocrdico y el CNP, liberado por el endotelio,
causan vasodilatacin por relajacin del msculo liso.
La accin diurtica de los PNs se debe a acciones hemodinmicas renales y tambin
directas tubulares
[15]
. Dentro de las primeras la ms importante es aumentar la filtracin
glomerular como resultado de vasodilatacin de la arteria aferente y vasoconstriccin de la
arteria eferente. Tambin provoca acumulacin de GMPc en las clulas mesangiales causando
relajacin de las mismas y aumentando la superficie de filtracin. Como accin directa tubular
pueden inducir la produccin de urodilatina, o responder a PNs de la circulacin general.
La natriuresis responde a diversos mecanismos : 1) aumento de sodio al tbulo colector de la
mdula interna a travs de una disminucin de la hipertonicidad medular interna que reduce el
flujo lquido hacia el asa de Henle; 2) efecto inhibitorio de la captacin de Na
+
al inhibir canales de
sodio sensibles a la amilorida; y 3) estimulacin de la secrecin sensible a la furosemida de Na
+

y Cl
-
en el tbulo colector de la mdula interna. Adems el ANP inhibe la induccin por Ang II del
transporte de sodio y agua en el tbulo proximal, el transporte tubular de agua por antagonismo
67
de vasopresina en el tbulo colector, y las acciones tubulares distales de aldosterona. Tambin
provoca aumento del aporte de sodio a la mcula densa inhibiendo asi la secrecin de renina y
produccin de Ang II. A diferencia de los otros PNs, el CNP tiene escasa o nula accin
diurtica
[16]
.
Logran sus efectos biolgicos a travs del GMPc luego de activar 2 receptores de PN (NPR)
biolgicamente activos, del tipo guanilato ciclasa (unido a la membrana) denominados GC-A y
GC-B o NPR-A (o NPR-1) y NPR-B (o NPR-2)
[2]
. Un tercer receptor es el NPR-3, que se
desempea como un receptor de clearance (depuracin), por lo que es denominado NPR-c.
El GMPc es sintetizado a partir del GTP por las guanilciclasas (GC), enzimas de las cuales se
conocen hasta el presente desde la A hasta la G (GC-A hasta GC-G). La guanilato ciclasa soluble
es parcialmente homloga a esas enzimas, y es el receptor del ON.
Las GCs de la membrana tienen una tipologa caracterstica que consiste en un dominio
extracelular, una regin transmembrana y un dominio intracelular que contiene la regin cataltica
en su terminal carboxilo; NPR-A y NPR-B tienen el dominio cataltico de guanilciclasa, mientras
que el NPR-c carece del mismo (funciona para depuracin = clearance de los PNs). Estas
enzimas funcionaran como receptores para ligandos especficos.. La primera de las GC que fue
aislada presenta receptores para la familia de los PNs: GC-A para el ANP y el BNP y GC-B para
el CNP
[17]
.
Doi y col.
[18]
han demostrado que el ANP y el BNP tienen alta afinidad por el GC-A, mientras
que el CNP se liga selectivamente al GC-B.
El BNP parece no tener un receptor especfico, y usa el GC-A (NPR-A) para sus acciones y al
NPR-c para su depuracin.
El BNP es introducido en la circulacin en forma pulstil a travs de los senos coronarios en
respuesta al estrs de pared ventricular, siendo metabolizado por la endopeptidasa neutra
(aproximadamente el 30%) y por endocitosis mediada por receptor (aproximadamente el 70%,
sobre todo en el rin)
[19]
. Tiene una vida media de 22 minutos.
En la insuficiencia cardiaca (IC) hay aumento de la densidad de los receptores de depuracin o
clearance (NPR-c) concordante con su reduccin de actividad biolgica. Hay receptores de ese
tipo en las plaquetas, los cuales estaran regulados hacia arriba en la IC.
Pese a la elevacin de los PN en la IC su accin biolgica est severamente deprimida en
modelos experimentales y humanos, lo que podra explicarse por aumento de actividad del
Sistema Renina Angiotensina (SRA) y del Sistema Nervioso Simptico (SNS), o por regulacin
hacia abajo de los receptores de los PN
[20,21]
. En la IC avanzada los receptores de los PNs estn
regulados hacia abajo.
El receptor NPR-c contribuye a la depuracin metablica del ANP y del BNP y no estimula
generacin de GMPc
[20,21]
. Los PNs se ligan a esos receptores quienes luego se internalizan,
siendo destruidos los pptidos por lisosomas; luego el receptor es reciclado y enviado hacia la
superficie. Este receptor de depuracin est presente en varias clulas : CE, CMLV, clulas
glomerulares y parnquima pulmonar.
68

Otras acciones de los ANP
Adems de sus acciones diurticas y vasodilatadoras el ANP modula el SNS sensibilizando
las terminaciones nerviosas de los eferentes de los barorreceptores arteriales y cardacos,
inhibiendo la transmisin simptica ganglionar y por accin sobre el SNC
[21]
.. Hay un relativo
efecto inhibitorio en el trfico simptico a los msculos esquelticos (pantorrillas). Tambin ejerce
efectos inhibitorios indirectos sobre el SNS al disminuir la activacin de los BR cardiopulmonares
mediante el descenso de las presiones de llenado ventricular
[22,23]
.
Thomas y col.
[24]
han demostrado experimentalmente en ovejas conscientes que el ANP, el
BNP y el CNP aumentan la respuesta bradicardizante a la activacin de los receptores
cardiopulmonares. Los mismos autores tambin han demostrado en ratas y en ovejas
conscientes que el ANP aumenta la bradicardia del reflejo von Bezold-Jarisch (activado por
serotonina endovenosa).
Es muy importante la intervencin de los PNs en el mantenimiento de la estabilidad
circulatoria, actuando como factores antihipertensivos y reductores del volumen lquido. Asi se ve
en la IC un significativo aumento de ANP y de BNP en los ventrculos cardacos. Los PNs
provocan disminucin del retorno venoso, y de alli disminucin del VM.
Inhiben la accin vasoconstrictora del SRA, del SNS y de la ET.1 y en el SNC modulan el tono
vasomotor, la sed y la liberacin de vasopresina.
Tambin participan en la regulacin del tamao miocrdico, o sea actan inhibiendo la
hipertrofia y la fibrosis. El ANP, in vitro, inhibe la hipertrofia de los miocitos cardiacos. En ratones
hipertensos carentes de GC-A se desarrolla una marcada hipertrofia cardiaca
[17,24-26]
. En el
estudio de Kishimoto Rossi, y Garbers
[25]
en ratones en los cuales se haba producido expresin
en exceso del gen de GC-A, los niveles ventriculares de ANP se presentaron significativamente
disminuidos, coincidiendo con una disminucin del rea hipertrofiada; esto implica que el ANP
ventricular es un excelente marcador de hipertrofia mioctica. Se ha planteado la hiptesis de que
el camino de sealamiento a travs de GC-A constituya un componente importante en la
regulacin del tamao mioctico, independientemente de la presin arterial, y que probablemente
proteja contra la hipertrofia mioctica.
En la sobrecarga hemodinmica hay un significativo aumento de la expresin de ANP y sobre
todo BNP en los ventrculos
[24,25]
. Pareciera que el ANP, en este caso, acta no solamente como
sustancia endocrina sino tambin localmente, a travs del GC-A, disminuyendo la hipertrofia
mioctica y la fibrosis de la matriz extracelular.
En un estudio de Tamura y col.
[27]
se establece que el BNP es un factor antifibrtico derivado
de los miocitos cardacos in vivo y se aportan evidencias de su papel como regulador local del
remodelado ventricular.
El BNP antagoniza la estimulacin de SERCA2a producida por aumento de precarga, a travs
de un mecanismo via kinasa de GMPc y guanilciclasa-A
[28]
. Este mecanismo puede afectar
negativamente la contractilidad en pacientes con IC.
69
Experimentalmente la supresin o borrado (en ingls deletion) del ANP o de su receptor GC-
A lleva a hipertensin arterial crnica severa, mientras que la expresin en exceso de uno o
ambos de los dos produce una cada de presin arterial. La principal accin hipotensora del ANP
incluye la vasodilatacin; aumento de permeabilidad vascular; inhibicin del SRA por acciones
directas sobre las clulas yuxtaglomerulares; inhibicin del tono simptico y estimulacin de la
funcin renal.

El CNP en el endotelio
El CNP acta como regulador del tono vascular y del crecimiento del msculo liso. Su
secrecin a nivel endotelial es estimulada por citoquinas tales como el TGF-beta y el TNF-alfa
[16]
.
Hobbs y col.
[29]
han descrito un nuevo camino de sealamiento en la vasculatura en el que
interviene el CNP y el el NPR-c y la apertura de una GIRK (G Protein-Coupled Inwardly-
Rectifying Potassium Channels) para hiperpolarizacin y relajacin del msculo liso, o sea la
accin de EDHF. El CNP tambin contribuye a la regulacin del flujo coronario. La activacin del
CPN/NPR-c es importante para la regulacin de la circulacin coronaria comportndose como un
EDHF y su activacin tambin representa un mecanismo de proteccin contra la injuria de
reperfusin.

Los PN en la insuficiencia cardiaca (IC)
La medicin de la concentracin plasmtica de BNP parece una prueba sensible y especfica
para identificar IC en los servicios de emergencia. Se dira que las pruebas iniciales en pacientes
presentndose con disnea seran determinacin de niveles de BNP y radiografa de trax, como
tratara de comprobar el estudio BNP (Breathing Not Proper).
El Breathing Not Properly Multinacional Study
[30,31]
es un estudio de 7 centros de EEUU,
Francia y Noruega cuyo objetivo ha sido valorar a las determinaciones de niveles plasmticos de
BNP para el diagnstico de IC en pacientes que se presentaren con disnea a los servicios de
emergencias. Se incorporaron 1.586 pacientes (6417 aos de edad, 56% varones, y el 40% con
historia de EPOC), que no haban padecido IM, y que no tenan insuficiencia renal ni algn
traumatismo que hubiera causado disnea. Los mdicos participantes ignoraban los resultados del
test de BNP. Los resultados mostraron que los niveles medios de BNP fueron mayores en
aquellos a los que se les diagnostic IC (~ 600 pgm/ml), que de los que padecan disfuncin
ventricular pero no IC (~ 200 pgm/ml), mientras que los que tenan disnea no vinculada a IC
mostraron valores de ~ 40 pgm/ml.
El estudio PRIDE (N-Terminal Pro-BNP Investigation of Dyspnea in the Emergency
Department Study)
[32]
, estudiando los resultados del examen clnico y la determinacin de pro-
BNP en pacientes con aparente IC, compar la eficacia de los datos clnicos solamente con los
obtenibles con la medicin de pro-BNP t-a, encontrando que el pro-BNP aisladamente fue
superior al criterio clnico aisladamente, mientras que el criterio clnico sumado a la determinacin
de pro-BNP t-a fue superior al criterio clnico aisladamente y al pro-BNP aisladamente, con lo cual
70
se comprob que es importante el agregado de la determinacin de pro-BNP t-a para el correcto
diagnstico diferencial de IC en la Guardia.
La determinacin de BNP y del pro-BNP t-a es importante para el monitoreo de la
eficacia del tratamiento de la IC. Diversos estudios sobre eficacia del tratamiento de la
insuficiencia cardiaca en el largo plazo han mostrado cambios de BNP y pro-BNP que no
estn ms all de las variaciones atribuibles a cambios biolgicos. Puede cuestionarse el
pretendido xito teraputico cuando aparecen beneficios clnicos sin disminuciones
significativas de los niveles de BNP/pro-BNP. Wu AHB.: Serial testing of B-type natriuretic
peptide and NTpro-BNP for monitoring therapy of heart failure: The role of biologic
variation in the interpretation of results. Am Heart J 2006;152:828-34

Comparando entre si a los PNs y su valor en IC, las investigaciones indican que la elevacin
de niveles plasmticos de BNP es mas especfica como marcador de disfuncin ventricular
izquierda
[33,34]
, por su origen ventricular, mientras que el ANP se produce principalmente en la
aurcula; esto se ha visto en ratas con provocacin experimental de IC aguda causando infarto
agudo de miocardio (IAM). En la IC experimental sin provocacin de IAM hay liberacin
inmediata de ANP pero no de BNP
[35]
, apareciendo este ltimo tardamente luego de prolongada
sobrecarga. Una constante en IC crnica es la elevacin de ANP y de BNP.
Los PN tienen adems un importante papel en el mantenimiento del estado compensado de
la disfuncin ventricular izquierda asintomtica (DVIA)
[36,37]
. Participan en la homeostasis cardaca
y renal durante la IC aguda a travs de la liberacin de ANP y en la precoz disfuncin ventricular
izquierda a travs del reclutamiento de BNP ventricular, pero su papel en la fisiopatologa general
de la IC an no est dilucidado.
Yu y col.
[38]
sealan que es habitual la presencia de disfuncin diastlica en casos de
disfuncin sistlica, y que la alteracin de la distole se acompaa de aumento de los niveles de
ANP/BNP, o sea que ese incremento se asocia al comportamiento restrictivo observable en
ecocardiografa. Como corolario puede decirse que el patrn restrictivo es un indicador de IC ms
severa, como lo muestra el aumento de los PN, la baja Fr.Ey. y la mayor presin de la arteria
pulmonar. Struthers
[39]
, comentando este trabajo, destaca la importancia de contar con un medio
bioqumico para diagnosticar disfuncin diastlica en el mbito clnico.
Maeda y col.
[40]
han encontrado altos niveles de ANP en la IC, asi como de N-A y ET-1, que
son premonitores de progresin de la IC. Para esos autores el incremento de BNP sera mejor
indicador (comparado con ANP) de alta presin de fin de distole en pacientes con DVI
sintomtica.
Se ha demostrado alteracin de la liberacin de ANP en humanos con miocardiopata dilatada
e IC leve, indicando que en algunos casos puede existir un dficit en la produccin de PN
[41]
.
Adems puede ser que exista una disminucin de la respuesta orgnica natriurtica a los PN
endgenos y exgenos
[42]
.
En un estudio de Kinugawa y col.
[43]
, en 84 pacientes con IC, se encontr en el anlisis
univariado que la edad (P < 0.001), la relacin cardiotorcica (P < 0.001), el nivel plasmtico de
71
N-A (P < 0.0001), de ANP (P < 0.001), de BNP (P < 0.01), se correlacionaron significativamente
con el VO
2
pico. El anlisis de regresin indic que la N-A y el ANP son determinantes
significativos del VO
2
(R=0,61; P<0,0001). La noradrenalina (N-A) y el ANP fueron premonitores
independientes de la capacidad para ejercicio.
Stevens
[44]
ha demostrado que la transicin de disfuncin ventricular izquierda asintomtica
experimental a IC manifiesta se acelera usando un inhibidor de los PNs: asi especula que
estrategias de tratamiento basadas en la potenciacin de las acciones biolgicas de los PNs
pueden retardar la progresin de la IC.
El BNP y el equivalente inactivo proBNP-ta son rpidamente liberados por los miocitos
despus de su estiramiento y por ello son importantes marcadores de la IC aguda y
crnica. Hay una significativa relacin inversa entre funcin renal y elevados niveles de
esos pptidos. A menor funcin renal mayor cantidad de pptidos.. La concentracin de
esos pptidos en pacientes con insuficiencia renal corre a la par con la severidad de IC y
ofrece informacin pronstica. En el ICON (Internacional Collaborative on NT-proBNP) se
han estudiado 1.256 pacientes de los cuales 720 (57%) presentaron IC aguda en su
presentacin, y mostraron una concentracin promedio de 4.647 pgm/ml. La creatinina
promedio fue 1,30,68 mgm/dl con una correspondiente filtracin glomerular (F.Gl.) media
de 60,526,0 ml/min/1,73 m. Cuando la F.Gl. fue < 60 ml/min/1,73 m la concentracin
media de proBNP-ta fue mas alta que cuando la F.Gl. fue > 60 ml/min/1,73 m (7.214 pgm/ml
vs 3.054 pgm/ml, P<0,001). La conclusin es que la determinacin conjunta de F.Gl. y
proBNP-ta permite identificar pacientes con IC con ms alto riesgo de mortalidad a corto
plazo. van Kimmenade RRJ, Januzzi JL, Baggissh AL, Lainchbury JG, Bayes-Genis A,
Richards AM, Pinto YM.: Amino-terminal pro-brain natriuretic peptide, renal function and
outcomes in acute heart failure. Redefining the cardiorenal interaction?. J Am Coll Cardiol
2006;48:1621-27
Los pacientes con IC tienen altos niveles de ANP originado principalmente en las aurculas y
del BNP, de los ventrculos. Estos niveles aumentados se correlacionan con la presin de wedge
(PW) y con la fraccin de eyeccin (Fr.Ey.).
En casos de disnea que se presentan en la Guardia de Emergencias la eficacia para el
diagnstico del BNP est significativamente reducida si los pacientes tienen IC crnica
previa, o sea que diagnosticar en esos casos descompensacin de la IC, es difcil teniendo
en cuenta que en la IC crnica estable el BNP se presenta elevado, y los pacientes pueden
tener enfermedades concomitantes provocadoras de disnea. El resultado es una alta tasa
de resultados falsos postiivos, con lo cual la prueba pierde eficacia diagnstica en forma
significativa. Pero an as si la sospecha de IC es grande, sera poco comn que en ese
caso la cifra de BNP est por debajo de 100 pgm/ml. O sea que la cifra de BNP <100 pgm/ml
sirve para excluir el diagnstico de IC. Cheng T, Sindone A, Foo F, et al: Influence of
history of heart failure on diagnostic performance and utility of B-type natriuretic peptide
testing for acute dyspnea in the emergency department. Am Heart J 2006;152:949-55
Se han estudiado los efectos relajantes vasculares coronarios del ANP, BNP y otros
vasodilatadores durante IC severa experimental en el perro, inducida por marcapaseo de alta
frecuencia
[45]
. En los perros con IC se elevaron los niveles de los pptidos pero se suprimieron los
efectos relajantes vasculares (comparados con controles, o sea perros sin IC); asi se sugiere la
existencia de una regulacin hacia abajo de los receptores de los PN.
Tambin se ha visto que la liberacin de PN en respuesta a expansin de volumen est
alterada cuando se ha activado el SRA. En un estudio experimental en ratas se produjo
sobrecarga de volumen mediante una fstula aorto-cava, observndose atenuacin de liberacin
72
de PN, que se normaliz cuando se administraron inhibidores de la ECA o antagonistas de
receptor AT.1. Esa interaccin entre los dos sistemas indicara un mecanismo adicional de
beneficio de los IECA o de los bloqueadores del receptor de angiotensina en la IC
[46]
.
Se ha encontrado un encadenamiento gentico de ACV, en un estudio realizado en 22.071
mdicos (hombres) desde 1982 a 1999
[47]
. El ADN en aquellos con ACV muestra una variante
molecular en el exon 1 del gen del ANP, y esto se asocia con un aumento de 2 veces del riesgo
de ACV, constituyendo un factor de riesgo independiente. En los ACV no aparecen
modificaciones genticas del BNP. El exon 1 codifica los primeros 16 aminocidos del ANP de
larga accin.
A travs de estudios experimentales en ratones transgnicos se conoce que la expresin
disminuida de genes de PNs se asocia con altos niveles de presin arterial e hipertrofia
ventricular izquierda, mientras que cuando hay expresin en exceso se presenta hipotensin
arterial
[48,49]
.
El BNP se encuentra elevado despus de hemorragia subaracnoidea provocando diuresis y
natriuresis (agotamiento de sal cerebral) y puede exacerbar dficit neurolgicos tardos
[50]
.
Los niveles elevados del proBNP-ta son premonitores de IC pero tambin de eventos
cardiovasculares mayores. En los pacientes con incremento de proBNP-ta la medicacin
con estatinas reduce significativamente el riesgo de esos eventos. Heart prevention Study
Collaborative Group : N-terminal pro-B-type natriuretic peptide, vascular disease risk, and
cholesterol reduction among 20,536 patients in the MRC/BHF Heart Protection Study. J Am
Coll Cardiol 2007;49:311-9

Valores de los niveles plasmticos de los PNs
Los niveles plasmticos de BNP aumentan con la edad, siendo la media 26,21,8 pg/ml para
pacientes de 55-64 aos; de 31,02,4 pg/ml para los de 65-74 aos; y 63,76 pg/ml para los
mayores de 75 aos. Los niveles estn aumentados en la insuficiencia renal y en todos los
dializados. El BNP se correlaciona estrechamente con la clasificacin funcional de la IC (NYHA),
observndose los mayores niveles del pptido en las clases ms severas (15216 pg/ml para
clase I, 59031 pg/ml para clase III y 96034 pg/ml para clase IV)
[51]
.
Para Maisel
[51]
el punto de corte para sin IC/con IC podra ser 100 pgm/ml, que muestra una
sensibilidad del 82,4% para todos los casos de IC y del 99% para IC clase IV (NYHA). La
especificidad fue mayor del 95% comparando a los pacientes con todos lo con IC. Pueden
usarse dos lmites, uno superior como el mencionado para mayor especificidad y valor pronstico
positivo y uno ms bajo de 40-60 pg/ml para mayor sensibilidad y valor pronstico negativo.
En el estudio Framigham se ha sealado que los niveles de PNs predicen una amplia variedad
de eventos futuros cardiovasculares y que proveen informacin que se suma a la obtenida por
factores de riesgo habituales establecidos
[52]
. Encuentran importante asociacin entre niveles de
PNs y riesgo de muerte por toda causa, ACV o ataques isqumicos transitorios, y eventos
cardiovasculares mayores.
73
Tang y col.
[53]
informan que ms de 1 de 5 pacientes con IC crnica y sntomas vistos en
Consultorio Externo de su Clnica de Insuficiencia Cardiaca tienen BNP <100 pgm/ml, niveles que
son considerados normales en algunos estudios.
Wang y col.
[54]
encuentran que las mujeres tienen niveles de PNs marcadamente superiores a
los de los hombres. Han elaborado una Tabla con valores normales (percentilos 95 y 97) de BNP
para edad y sexo.Tabla 5-I
Para Atisha y col.
[55]
el punto de corte con respecto a niveles de BNP para la deteccin de IC
sera de 20 pgm/ml.
Doust y col.
[56]
, en un importante metanlisis de 20 estudios, emplean como unidad de medida
picomoles por litro en vez de
picogramos por mililitro , siendo que
1 pgm/ml = 0,289 pmol/lt. y sealan
que con un punto de corte de 15
pmol/lt la prueba tendr alta
sensibilidad, y que los pacientes
con valores de BNP por debajo de
esa cifra pueden ser excludos del
diagnstico de IC.

Los PN en el diagnstico y
pronstico de la IC. Primeros aportes
Se les asigna un importante papel como indicadores pronsticos. Han sido propuestos como mtodo de
diagnstico de IC en el paciente aoso, por Davis y col.
[57]
en el ao 1992 y Wallen y col.
[58]
en 1997, y aportan
informacin muy til para la prevencin, deteccin precoz y tratamiento.
Hall y col.
[59]
sealaron en el ao 1994 que el proANP t-amino es un poderoso indicador pronstico
independiente en pacientes con Disfuncin Ventricular Izquierda Asintomtica (DVIA) luego de IM (246 pacientes
del estudio SAVE).
Smith
[60]
, estudiando 155 pacientes entre 70 y 84 aos de edad, concluye con que la determinacin de los
niveles plasmticos del BNP puede ser empleada en la pesquisa de DVIA en la comunidad aosa, aunque no es
tan buena prueba como para establecer con firmeza el diagnstico, siendo en ese caso preferible la
ecocardiografa.
En el estudio SAVE
[61]
, en pacientes que sufrieron un IAM y continuaron luego con DVIA con Fr.Ey. <= 40%, se
vi que la determinacin de ANP, de aldosterona y de N-A permite conocer la posibilidad de eventos cardacos
futuros. De las tres hormonas el ANP pareci ser el mas importante como indicador pronstico.
Cowie y col.
[62]
han sealado que en pacientes con sntomas que hacen sospechar IC, el aumento de BNP
plasmtico se presenta como un marcador til de la presencia de la enfermedad.
Al respecto Bettencourt y col.
[63]
estudiando pacientes que haba sufrido un infarto de miocardio, sealaron que
los niveles de BNP son seguros para el diagnstico de IC, pero sobretodo para el caso de disfuncin diastlica
primaria.
Fruhwald y col.
[64,65]
encontraron correlacin entre niveles elevados de PNs y parmetros por Doppler de
trastornos de llenado ventricular en pacientes con miocardiopata dilatada y disfuncin diastlica. Han sealado
que el aumento de proANP t-a y de BNP indica mal pronstico, habiendo una significativa diferencia entre niveles
de PN y parmetros Doppler de disfuncin diastlica segn sta sea leve o severa. El proANP t-a se correlacion
con el dimetro auricular izquierdo, la Fr.Ey., y la relacin E/A por Doppler del flujo transmitral.
Con respecto al valor de los PN para el pronstico, Tsutamoto y col.
[66]
midieron los niveles plasmticos de
ANP, BNP, N-A, angiotensina II y ET-1 y monitorearon parmetros hemodinmicos en 290 pacientes con DVIA o
mnimamente sintomtica (clase funcional I-II, Fr.Ey. = 37%), haciendo un seguimiento de 812 das. Evaluaron la
asociacin de variables con mortalidad y morbilidad. 24 pacientes fallecieron y 25 fueron hospitalizados por
agravacin de su IC. Dentro de 21 variables tales como carctersticas clnicas, tipos de tratamiento, alteraciones
hemodinmicas y presencia de factores neurohumorales, los altos niveles de BNP (p<0,0001), N-A (p=0,042),
ndice de VFD (p=0,0035), y PFD (p=0,033) mostraron ser predictores independientes de mortalidad y morbilidad.
Entre todas las determinaciones nicamente el alto nivel de BNP se mostr como premonitor independiente de
mortalidad en esos pacientes (p<0,0001). Los resultados indican que la presencia de altos niveles de BNP aporta
informacin importante sobre mortalidad y morbilidad en pacientes con DVI asintomtica o mnimamente
sintomtica. Ver Figura 5-1
Tabla 5-I. BNP (pgm/ml)
[50]

HOMBRE MUJER
Edad Percen
tilo 95
Percen
tilo 97
Perce
ntilo
95
Percen
tilo 97
20-49 21 26 31 38
50-59 21 26 31 42
60-69 28 50 39 54
70
mas
48 52 69 71
Prom,
todas
edades
26
pm/ml
34 38 54
74
El pro-BNP t-a, asi como la cardiotrofina, aumentan en la estenosis artica en forma proporcional al gradiente
de presin transvalvular, pudiendo la determinacin de ambas ser usada como indicador no invasivo de
progresin
[67]
.
En un modelo de IC en el cerdo, provocada por marcapaseo a alta frecuencia, se evaluaron ANP, BNP y
proANP t-a en relacin a las presiones auriculares existentes monitoreadas en forma continua por telemetra
[68]
.
El BNP mostr el mayor incremento relativo. Los anlisis multivariados evaluando cambios de los PNs y las
presiones auriculares mostraron que la presin auricular izquierda (PAI) tuvo la ms fuerte correlacin con el
BNP. Los PNs se corrrelacionaron con la presiones auriculares siendo el BNP el marcador mas sensible de las
presiones de llenado comparado con ANP y proANP t-a.
En IC aguda un alto nivel de BNP pronostica mortalidad elevada al ao, mostrando as su utilidad para la
estratificacin de riesgos
[69]
.
La Food and Drugs Administration de USA (FDA) ha aceptado el uso para diagnstico de IC
de la prueba Triage BNP Test. Tambin las guas para el diagnstico de IC de la Sociedad
Europea de Cardiologa han reconocido el valor potencial del uso del BNP (BNP) para el
diagnstico y manejo de la IC. Las Guas de la American Heart Association y del American
College of Cardiology de EEUU consideran que el uso de los PN para el diagnstico de IC an
debe ser aclarado. Sin embargo, M. Redfield en una reciente Editorial propone que esas Guas
conjuntas respalden el uso de los BNP para el diagnstico de la IC
[70]
.
Otro uso, sumamente adecuado, podra ser la estratificacin de riesgos en la IC
[71]
.
Para Brandt
[42]
el proANP t-a (que es un fragmento sin actividad biolgica ms fcilmente
dosable por su lenta depuracin plasmtica y por ser ms estable) tiene buena especificidad y
sensibilidad para el diagnstico de pacientes con DVIA. Est consistentemente aumentado en
pacientes en clase I de la NYHA.
En un estudio de una poblacin de pacientes con disnea, los hipertensos tuvieron mayores
niveles de proBNP t-N que los normotensos
[72]
. La diferencia desapareci cuan fueron excluidos
del anlisis los con disfuncin diastlica. Esto sugiere que la hipertensin arterial puede ser un
factor confundidor que potencialmente disminuye la especificidad del proBNP t-N para el
diagnstico de insuficiencia cardiaca.
En el estudio de Steg y col.
[73]
se compar la eficacia de la determinacin de BNP con la
ecocardiografa en el diagnstico de IC en la Sala de Emergencias. Se estudiaron 1.586
pacientes con disnea aguda, yendo 709 de ellos a ecocardiografa para determinacin de Fr.Ey.:
492 pacientes, o sea el 69,4% tuvieron un diagnstico final de IC. Los pacientes con el
diagnstico ecocardiogrfico de IC mostraron valores ms altos de BNP (693 pgm/ml) que los
considerados sin IC (129 pgm/ml), siendo el valor de p<0,0001. La sensibilidad de BNP (=>100
pgm/ml) para el diagnstico de IC fue del 89% y la especificidad del 73%, mientras que los
valores de Fr.Ey. =< 50% mostraron sensibilidad del 70% y especificidad del 77%. La proporcin
de pacientes correctamente diagnosticados fue del 67% considerando solamente el BNP, 55%
con solo la Fr.Ey., 82% sumando ambos, y 97% cuando se aadieron datos clnicos,
electrocardiogrficos y radiolgicos. La conclusin fue que la determinacin de BNP es superior al
ecocardiograma, pero que ambos mtodos tienen un importante valor cuando se los combina.
Hay importantes diferencias entre las determinaciones de BNP y de proBNO t-a
[74]
: 1) BNP es
menos influenciable por la edad y la funcin renal; y 2) tiene un solo punto de corte para el
diagnstico de IC; 3) el BNP tiene una vida media de ~22 minutos y puede entonces reflejar
cambios en la presin capilar pulmonar cada dos horas, mientras que la vida media del proBNP t-
75
a es 120 minutos, siendo capaz de monitorizar solamente cambios hemodinmicos que sucedan
cada 12 horas.
Hay una relacin inversa entre Indice de Masa Corporal (IMC) y concentracin de BNP en
sujetos con y sin IC, habindose propuesto como explicacin la presencia de un aumento de la
expresin del receptor depurador de PN (NPR-c) por el tejido adiposo. En el estudio Dallas
[75]
se
trat de demostrar si la concentracin de proBNP t-a - que se estima no es depurado por el NPR-
c - no se correlaciona con obesidad, y adems si BNP se relaciona inversamente con masa
aumentada por obesidad pero no con masa de la delgadez. No pudo demostrarse que los bajos
niveles de BNP de la obesidad se deban a aumento de su depuracin, mediada por el NPR-c.
Los obesos tiene bajos niveles circulantes de PNs
[76,77]
, lo cual puede contribuir a su
predisposicin a hipertensin arterial, y esto debe ser tenido en cuenta cuando se usan los
mismos para deteccin de insuficiencia cardiaca. Ms an si esta disminucin de niveles de PNs
es ms acentuada en obesos con insuficiencia cardiaca. Se han intentado distintas explicaciones:
sobrecarga hemodinmica; lipoapoptosis, alteracin de la oxidacin de cidos grasos, o dao
vascular difuso.
En la obesidad hay disminucin de la liplisis. La liplisis est modulada por las catecolaminas
que la estimulan y por la insulina que la inhibe. Los PNs tienen similar potencia estimulante de la
liplisis que las catecolaminas y los adipocitos expresan el NPR-c (clearance), con lo cual puede
presentarse un estado de reducida concentracin de PNs, con consiguiente retencin de sodio y
aumento de volumen, eventos caractersticos de la hipertensin arterial de los obesos
[76]
.
Niveles de PNs ms altos que los normales son encontrados frecuentemente en pacientes
aosos sin IC manifiesta
[78]
; esto se explica por ciertos grados de disfuncin renal y disfuncin
sistlica, HVI y funcin diastlica alterada sin evidencias de IC.
El nivel plasmtico de BNP da importante informacin pronstica que es independiente de las
determinaciones hemodinmicas - tales como presin de wedge y Fr.Ey - para predecir
mortalidad.

La presencia de niveles elevados de BNP en la fase precoz o subaguda de IAM es un
fuerte indicador de pobre pronstico
[79,80]
. El BNP tiene mayor potencial para ser usado en
estratificacin de riesgos, aunque el ANP parece ser mejor indicador de disfuncin ventricular. En
la evolucin de un IAM, la concentracin de BNP puede ser un marcador til de remodelado con
mala adaptacin
[81]
.
En un estudio de Nilsson y col.
[82]
, consistente en el seguimiento durante un ao de pacientes
que haban sufrido su primer IAM transmural, observaron por medio de Resonancia Magntica
Nuclear que aproximadamente el 30% de los infartados mostr incrementos paulatinos del ndice
de volumen de fin de distole (IVFD) y del ndice de volumen de fin de sstole (IVFS), sin que se
presentasen cambios en la Fr.Ey.. Concluyeron diciendo que los pacientes que desarrollarn
dilatacin pueden ser identificados precozmente despus del IAM cuando presentan niveles
elevados de proBNP t-a (nivel basal proBNP t-a >115 pmol/lt).
En pacientes con enfermedad coronaria estable se encuentran niveles elevados de BNP
asociados con isquemia de miocardio inducible, sobre todo en aquellos con antecedentes de
76
infarto de miocardio : asi se explica por que las pruebas de BNP no son especficas de disfuncin
ventricular izquierda en pacientes coronarios
[83]
.
Para BNP valores menores de 100 ng/l hacen improbable la existencia de IC, mientras que
para proBNP-ta valores >de 450 ng/l para menores de 50 aos de edad y de =>900 ng/l para
=>50 aos de edad, son sensibles y especficos para el diagnstico de IC. Cuando el valor
es <300 ng/l es altamente improbable la existencia de IC (valor predictivo negativo= 99%).
Tienen valores altos los pacientes con insuficiencia cardiaca derecha, sepsis, sobrecarga
de volumen, stroke, e hipertrofia ventricular izquierda. En pacientes con edema de pulmn
e insuficiencia mitral aguda, pueden no elevarse inicialmente los valores mencionados.
Jaffe AS, Babuin L, Apple FS.: Biomarkers in acute cardiac disease. J Am Coll Cardiol
2006;48;1-11

Para Cowie
[62]
, basndose en un estudio de 106 pacientes con sntomas de reciente comienzo con
diagnstico de IC, la determinacin de BNP como prueba diagnstica tiene una sensibilidad del 97%, una
especificidad del 84%, un valor predictivo positivo del 70% y un valor predictivo negativo del 98%. Resultados
similares se encontraron en un estudio de McDonagh de deteccin primaria
[84]
en una poblacin de 1.653 adultos
de 25 a 75 aos de edad y en otro de Smith y col.
[55]
.

En 466 pacientes referidos al
Laboratorio de Ecocardiografa de
la Mayo Clinic
[85]
para evaluacin de
su funcin sistlica, se valor la
determinacin de BNP como forma
de estratificacin de riesgo. Se
excluyeron a los pacientes con
disfuncin ventricular izquierda
previa documentada, a los
portadores de prtesis valvular o
con valvulopatas, a los con
cardiopatas congnitas, con
miocardiopatas, con insuficiencia renal (creatinina >2,5 mg/dl), o a los enviados para evaluacin
por presentar soplo cardiaco siendo asintomticos. Se defini como anormal un nivel de BNP >37
pg/ml (media + 2 derivaciones estndar en normales). Con pacientes con Fr.Ey. >35% pero <45%
la sensibilidad de la determinacin de BNP fue 79%, la especificidad 64%, el Valor Predictivo
Positivo (VPP) 21% y el Valor Predictivo Negativo (VPN) 96%. Cuando la Fr.Ey. fue menor de
35%, la sensibilidad (determinacin de BNP) fue 90%, la especificidad 61%, el VPP 9,8% y el
VPN 99,3%. Estos resultados indican que la determinacin de BNP puede ser til para la
deteccin o exclusin de disfuncin sistlica en pacientes en riesgo, permitiendo una pesquisa
mas amplia y reduciendo la necesidad de otros mtodos diagnsticos. Un problema es la falta de
especificidad y el muy modesto VPP.
Selvais y col.
[86]
estudiaron el valor pronstico del ET-1, proANP t-a y BNP para mortalidad
cardaca a largo plazo en pacientes con tratamiento completo por IC. Se midieron las
concentraciones plasmticas de los pptidos en 109 pacientes con Fr.Ey <35%, de clase
funcional II (n 65) o III a IV (n 44), de la NYHA. Seguimiento a 3 aos. El resultado fue que las
elevaciones de las concentraciones de ET-1 y de BNP identificaron mejor que distintos
0
50
100
150
200
250
300
350
400
450
500
NYHA II NYHA III NYHA IV
PNA
PNMC
Tsutamoto T, 1997
p
g
/
m
l
290 pacientes, seguidos
durante 812 das:
PNMC p<0,0001
N-A p=0,042
IxVFD p=0,0035
PFD p=0,033

Figura 5-1. BNP (PNMC) y ANP (PNA) en IC, segn clase
funcional. (Tsutamoto).
77
marcadores clnicos a un grupo de alto riesgo, probablemente candidatos a trasplante o a nuevos
intentos teraputicos.
En pacientes con IC y funcin sistlica preservada Andersson y Hall
[87]
evaluaron el valor
pronstico del proANP t-a. De 149 pacientes estudiados, 84 presentaban funcin sistlica
preservada, con Fr.Ey.=>40%. Los pacientes fueron seguidos durante 7 aos. La conclusin del
estudio fue que el proANP t-a elevado es un marcador pronstico independiente de mayor
mortalidad y morbilidad en pacientes con IC con funcin sistlica preservada.
En la disfuncin diastlica aislada se han encontrado niveles aumentados de BNP
[88-90]
. Ver
Figura 5-2
En un estudio de Troughton y col.
[91]
se determinaron los niveles de BNP en 106 pacientes
sintomticos con disfuncin cardiaca sistlica, y se estudiaron por ecocardiografa modo M-color
(CMM) e imagen de Doppler Tisular (TDI) las funciones diastlicas y sistlicas ventriculares
izquierda y derecha. Se encontr que los niveles plasmticos de BNP estn significativamente
relacionados a nuevos ndices aportados por las tcnicas CMM y TDI, incluyendo los de
relajacin por medio de estudio de velocidad del anillo mitral, y determinaciones de complianza
ventricular y presiones de llenado. Adems los niveles de BNP se correlacionaron positivamente
con la gravedad de la disfuncin ventricular derecha y de la insuficiencia mitral. Cuando los
niveles de BNP estuvieron dentro de lmites normales hubo menor alteracin de las funciones
sistlica y diastlica, mostrando solo grados leves de insuficiencia ventricular derecha y de
insuficiencia mitral.
En el estudio Rapid Emergency
Depatment Heart Failure Outpatient
Trial (REDHOT)
[92]
se observaron las
relaciones entre el BNP con el
diagnstico y pronstico de IC y toma
de decisiones en 464 pacientes que
se presentaron con dificultades
respiratorias en los Departamentos
de Emergencias de los centros
participantes, y que admitieron se les
determine BNP en la admisin. Uno
de los criterios de inclusin en el estudio estipulaba que el nivel de BNP fuese >100 pgm/ml. De
los 464 pacientes el 90% fue internado. Los dos tercios de los pacientes internados fueron
considerados como de clase III IV (NYHA). El nivel elevado de BNP fue un premonitor potente
de la evolucin a 90 das. De los pacientes internados el 11% tuvo niveles de BNP <200 pgm/ml
(66% de estos estaban en clase funcional III-IV). La tasa de eventos combinados (episodios de IC
con consulta - internacin o muerte) a 90 das en el grupo primitivamente admitido con BNP <200
pgm/ml fue de 9%, mientras que los que haban presentado BNP>200 pgm/ml fue del 29%
(p=0,006). La conclusin del REDHOT fue que en pacientes que se presentan en las guardias
Normal
DD
0
50
100
150
200
250
300
Normal
DD
PNMC en normales y en disfuncin diastlica
Lubien E, De Mara A, et al. Circulation 2002;105:595
pg/ml

Figura 5-2. BNP (en la figura PNMC) en disfuncin diastlica
78
con aparente IC, hay una discordancia entre la gravedad de la IC percibida por los mdicos
actuantes y la determinada por los niveles de BNP. Los niveles de BNP pueden predecir la
evolucin y de esta forma pueden ayudar a la toma de decisiones tales como la de internar a los
pacientes, o indicar tratamiento ambulatorio o domiciliario.
En el preoperatorio de ciruga cardiaca se ha encontrado que la determinacin de BNP es til
para predecir complicaciones posoperatorias y evolucin. En estos casos el punto de corte es
mucho ms alto, y se observa evolucin ms trpida cuando supera los 385 pg/ml, siendo mas
alta la mortalidad a un ao en aquellos que superan ese nivel
[93]
.
La activacin neurohormonal y el comportamiento ante ejercicio han sido usados como
indicadores pronsticos en IC. Isnard y col.
[94]
estudiaron 264 pacientes con IC por disfuncin
sistlica. Midieron ANP, N-A y ET-1 en reposo y luego fueron a ejercicio mximo limitado por
sntomas con determinacin de consumo de oxgeno (VO
2
). En un anlisis univariado la clase
funcional (NYHA), la presin arterial sistlica en reposo, el dimetro de fin de distole, la Fr.Ey., el
VO
2pico
, el % del VO
2pico
predecido, el ANP plasmtico, la N-A plasmtica y el ET-1 se asociaron
con supervivencia sin trasplante cardiaco urgente. En un anlisis de regresin escalonado
multivariado solamente el ANP plasmtico (p=0,0001), la Fr.Ey. (p=0,007), y la N-A plasmtica
(p=0,035) fueron predictores de muerte o de trasplante urgente, y no as el VO
2.
.
La funcin renal alterada es mas fuerte predictor de mortalidad que la Fr.Ey. y la clase
funcional, y se asocia con niveles aumentados de proANP t-a
[95]
.
La expresin de genes de ANP y de BNP en el VI est regulada en forma diferente en
corazones con sobrecarga de presin. La expresin de ANP se ve incrementada cuando se
desarrolla hipertrofia ventricular, mientras que para que se produzca el aumento de expresin del
BNP es necesaria la transicin de HVI a IC
[96]
.
Se ha visto en casos de miocardiopata hipertrfica que el espesor de la pared del ventrculo
izquierdo es un fuerte premonitor independiente de los niveles de BNP, por lo cual se relativiza la
importancia del pptido para el diagnstico precoz o diferencial de IC
[97]

La fibrilacin auricular
[98,99]
es una determinante de aumento de niveles de proANP t-a, y hace
confundir la visualizacin de la relacin con la disfuncin ventricular que tienen los PNs. Es
adems una arritmia de frecuente observacin en los ancianos, quienes como hemos dicho
muestran gran prevalencia de IC.
No se conoce a ciencia cierta el papel del CNP en la fisiopatologa de la IC. Wright y col.
[100]

estudiaron 305 pacientes con disnea de reciente comienzo y/o edemas perifricos que se
presentaron en consultorios primarios, por medio de determinacin de proCNP t-a y otras
hormonas plasmticas vasoactivas y de ecocardiografa. Se diagnostic IC en el 25,2 %. EL CNP
t-N estuvo elevado en pacientes con IC, relacionndose con la edad, la funcin renal y la fraccin
de acortamiento en el ecocardiograma. El hallazgo de aumento del CNP t-N en la IC indicara la
presencia de una respuesta compensadora endotelial de la vasculatura perifrica.
79
Para Logeart y col.
[101]
la presencia de altos niveles de BNP (punto de corte 350 ng/l) en el alta
luego de internacin por IC descompensada, es un marcador independiente de muerte o
reinternacin (a 6 meses), ms relevante que otros indicadores clnicos o ecocardiogrficos.
Se ha estudiado la variabilidad biolgica de las determinaciones de tanto BNP como
proBNP-ta en individuos sanos y en pacientes con IC crnica estable. De all se calcularon
valores de cambio como referentes (VCR) para interpretar resultados de estudios sobre
tratamiento de la IC, donde se obtuvieron cambios seriados de concentraciones de BNP y
de proBNP-ta, permitiendo evaluar el xito de la terapia en pacientes internados
(tratamiento en el corto plazo) o en ambulatorios (tratamiento a largo plazo). En los
internados los estudios han demostrado una significativa disminucin de niveles de BNP y
proBNP-ta juntamente con evidencias clnicas de mejora. Pero por lo contrario en muchos
estudios sobre tratamiento que usaron controles a largo plazo, se observaron cambios en
los niveles de BNP y proBNP-ta que no difirieron de las variaciones biolgicas, por lo cual
es cuestionable el valor de los ensayos clnicos que hubieran demostrado beneficios
clnicos sin significativos cambios en los niveles de los marcadores. Wu AHB: Serial
testing of B-type natriuretic peptide and NTpro-BNP for monitoring therapy of heart failure:
The role of biologic variation in the interpretation of results. Am Heart J 2006;152:826-834
----------------------------------------------
En un pequeo estudio sobre cambios en los niveles de proBNP-ta luego de tratamiento de
descompensacin aguda en pacientes aosos mayores de 70 aos con IC con funcin
sistlica preservada (ICFSP). Se encontr que la terapia de descarga provoca una
significativa reduccin de proBNP-ta, que corre paralelo con las disminuciones de las
presiones de llenado ventricular, las cuales no difieren entre los que presentan o no
disminuciones de proBNP-ta.. Esto significa que los cambios del pptido en el corto plazo
no dependen exclusivamente en la mejora aguda de las condiciones hemodinmicas.
Cioffi G, Tarantini L, Stefenelli C, et al.: Changes in plasma N-terminal proBNP levels and
ventricuar filling presures during intensive unloading therapy in elderly with
decompensated congestive heart failure and preserved left ventricular systolic function. J
Cardiac Fail 2006;12:608-15
En pacientes que han sufrido un infarto agudo de miocardio pero que permanecen
asintomticos, la determinacin del BNP denota que sus niveles aumentan en proporcin al
tamao de la necrosis, constituyendo un dato importante para predecir el desarrollo de IC
[102]
.
Nishikimi y col.
[103]
encuentran que los niveles de los PNs se encuentra aumentados en pacientes
con enfermedad coronaria pero sin alteraciones en la funcin ventricular. Diversos investigadores
sealan que los niveles plasmticos de ANP, BNP y proANP t-a estn elevados en la IC, en el
IAM y en la HTA. De estos el mejor marcador de existencia de estenosis coronaria de alto grado
es el proANP t-a.
Se ha visto que el BNP plasmtico est aumentado en casos de sndrome coronario agudo,
quizs en relacin con disfuncin ventricular . En el estudio OPUS-TIMI 16 (Orbofiban in Patients
with Unstable Coronary Syndromes-Thrombolysis in Myocardial Infarction 16 study)
[104]
los niveles
plasmticos de BNP se correlacionaron con el riesgo de muerte, a 30 das y 10 meses. El nivel de
BNP se asoci con el riesgo de nuevo o recurrente infarto de miocardio, y aparicin o
empeoramiento de IC a 10 meses. O sea que la determinacin bioqumica del BNP pocos dias
despus de la iniciacin de los sntomas isqumicos aporta importante informacin con respecto
al pronstico de los mismos.
En pacientes con insuficiencia artica y funcin ventricular izquierda normal, Eimer y col. han
encontrado elevacin de los niveles de BNP que expresaran presencia de remodelacin
[105]

80

Solamente los PNs han sido suficientemente estudiados como marcadores biolgicos
de IC, mostrando un nivel adecuado de sensibilidad, especialmente para diagnstico,
aunque tambin con importantes implicancias pronsticas a corto y largo plazo. Adems
del BNP y del proBNP t-a (NT-proBNP) se presenta actualmente como un marcador de
relevancia el proANP 31-67 (vasodilatador), que parece ser el marcador mas sensible para
la deteccin de IC de clase funcional I, pero debe ser medido por radioinmunoensayo, con
lo cual se hace difcil su uso en los servicios de emergencia. La H-FABP (ver Tabla) es la
Heart-type fatty acid-binding protein, que transporta los cidos grasos en los miocitos, y
cuando se presenta elevada juntamente con BNP se asocia con mayor mortalidad y
morbilidad. La MLC-1 es un marcador de injuria miocrdica; sus niveles sanguneos estn
elevados en ms de la mitad de los pacientes con insuficiencia cardiaca, en los que implica
un riesgo mayor de mortalidad del 11%, comparado con los que no tienen tal aumento de
nivel. Los marcadores vinculados con la inflamacin son las interleucinas 1 y 6 y el TNF-a,
a los que se agregan las molculas de adhesin como el ICAM-1 y la P-selectina. La
concentracin en aumento del TNF-a se correlaciona con la activacin neurohormonal y la
Clase funcional (NYHA), y tambin negativamente con la supervivencia. Otros pretendidos
marcadores figuran en el cuadro, pero resta an comprobar su valor como indicadores
diagnsticos y pronsticos. Buvat de Virginy DR.: Novel and potencial future biomarkers
for assessment of the severity and prognosis of chronic heart failure. Heart Fail Rev
2006;11:333-44
.
Adrenomedulna

Kitamura y col. identificaron en el ao 1993 un nuevo pptido hipotensor aislado del
feocromocitoma, al que denomin adrenomedulna (AdrM)
[106]
. La AdrM consta de 52
aminocidos y fue aislada juntamente con otros pptidos tales como el CGRP (Calcitonin Gene
Related Peptide) y el VIP (Vasoactive Intestinal Peptide), y se piensa que pertenece a la
superfamilia del primero.
El gen de la AdrM est localizado en el cromosoma 11 y es expresado en numerosos tejidos,
habiendo altas tasas de transcripcin del gen y sntesis del pptido en clulas musculares lisas
vasculares (CMLV) y endoteliales (CE)
[107]
.
Contribuye a la homeostasis y su accin vasodilatadora- probablemente mediada por el ON y
el AMPc - ha sido bien documentada. Est presente en el SNC y puede tener un papel en la
modulacin del apetito a la sal, la sed, y la actividad simptica
[108,109]
.
El precursor de la AdrM es la preproadrenomedulina que consta de 185 aminocidos. La
proadrenomedulna contiene aparte de la AdrM otro pptido designado como PAMP (proAdrM N-
terminal 20 Peptide). El PAMP inhibira la transmisin neuronal en las terminaciones simpticas
perifricas mientras que la AdrM relajara directamente al msculo liso vascular
[110]
.
El ANP aumenta la liberacin de AdrM, por lo que la accin diurtica e hipotensora del pptido
podra deberse en parte a sta ltima sustancia
[110]
.
La AdrM tiene efecto hipotensor por accin directa sobre las CMLV por medio del aumento de
AMPc, y por accin sobre las CE incrementando la produccin de ON. Cuando se la inyecta
endovenosa aumenta la tasa de flujo en aquellos rganos en donde el gen de la AdrM est
altamente expresado, o sea que acta como una hormona vasoactiva paracrina o autocrina. Es
81
secretada por las CE y CML y los secretagogos son las citoquinas, tales como TNF y , IL-1,
IL-1 y tambin ET-1
[111]
. Los fibroblastos son un sitio importante de produccin de AdrM.
La AdrM aumenta el VM y la contractilidad de VI in vivo y tiene un efecto directo inotrpico in
vitro. Su concentracin plasmtica est aumentada en la HTA, en la insuficiencia renal crnica y
en la IC. En la IC inducida por marcapaseo en perros se activa AdrM durante la progresin,
existiendo correlacin entre masa ventricular aumentada y concentraciones de AdrM. En el
estudio de Romppanen y col.
[112]
se observ que el gen de AdrM es precozmente activado bien
antes del desarrollo de HVI, imitando la rpida produccin de proto-oncogenes en respuesta a
estrs hemodinmico. La sobrecarga de presin estimula la produccin del gen de AdrM en la
aurcula izquierda, an antes que en el ventrculo. La induccin de AdrM es independiente de la
Ang II y del Et-1.
La concentracin plasmtica de AdrM est aumentada en pacientes. con IC
[113-115]
, y se ha
comprobado que est presente en el corazn humano, habiendo sido detectada en otros rganos
como la suprarrenal, pulmones, rin, rganos gastrointestinales y cerebro
[114]
. En la IC se
relaciona inversamente con la Fr.Ey. y directamente con la PFD. Inhibe la liberacin de ET-1 y de
Ang II, de aldosterona, de ACTH, y de catecolaminas por las suprarrenales; es vasodilatadora y
diurtico-natriurtica.
Acta como factor autocrino o paracrino homeosttico en la regulacin de la funcin
cardaca
[116-122]
. Segn Szokodi y col.
[118]
tiene efecto inotrpico positivo por liberacin de Ca
++
de
los almacenes intracelulares, hecho ya sealado por Parkes
[119]
. Szokodi
[118]
tambin seala que
la inhibicin de la sintetasa de ON (con L-NAME) permite observar el efecto inotrpico positivo en
fase precoz, indicando que la AdrM puede activar el ON con el resultado de atenuacin de la fase
inicial de inotropismo positivo.
Ihara
[123]
encuentra efecto inotrpico positivo del AdrM en el msculo papilar de rata,
observando que tambin aumenta significativamente el contenido intracelular de AMPc. El efecto
inotrpico positivo se incrementa administrando un inhibidor de la fosfodiesterasa, indicando que
el inotropismo positivo responde a la va del AMPc.
El AdrM acta en el SNC y modifica el apetito de sal, la sed y la actividad simptica
[109,124,125]
.
Inhibe la secrecin de aldosterona en la suprarenal
[126,127]
y de ET-1
[128]
en las CMLV. A su vez la
estimulacin de los receptores ETB aumenta la produccin de AdrM por las CE articas en el
perro
[129]
.
Se han encontrado niveles aumentados de AdrM en la hipertensin arterial, en la insuficiencia
renal y en la IC, en relacin con la gravedad de la enfermedad
[130]
actuando el pptido sobre los
miocitos cardacos aumentando en ellos la sntesis de ON
[131]
, con intervencin del AMPc. La
AdrM plasmtica se correlaciona con la presin de wedge
[130]
.
Tambin ha sido encontrado en la estenosis mitral
[132]
y en el IAM
[133,134]
y en la miocardiopata
hipertrfica
[135]
.
82
La AdrM vasodilata ms los vasos pulmonares que los sistmicos, por lo cual se piensa que
regula la circulacin pulmonar. La forma activa de AdrM es depurada del plasma en el pulmn, y
los pacientes con estenosis mitral tienen concentraciones venosas de AdrM significativamente
mas altas que normales, que serviran para atenuar los incrementos de resistencia arterial
pulmonar en la hipertensin pulmonar secundaria de la estenosis mitral
[136]
. Es potente
vasodilatador de las arterias pulmonares, y este efecto no es mediado por receptores del
CGRP
[137]
. Se ha visto que la AdrM endovenosa tiene efectos hemodinmicos y hormonales
beneficiosos en pacientes con hipertensin pulmonar precapilar
[138]
.
Las CMLV tienen receptores de AdrM acoplados a la adenilciclasa y la vasodilatacin que
produce es dependiente de AMPc
[123]
, aunque tambin puede existir una va ON/GMPc. El ARN
mensajero de la AdrM es altamente expresado en las suprarrenales, corazn, pulmn y rin. Es
producido por las clulas endoteliales, mesangiales glomerulares y CMLV principalmente, pero
tambin por los fibroblastos
[139]
. La sntesis y secrecin de AdrM en los fibroblastos est regulada
por citoquinas inflamatorias, tales como el TNF y la IL-1 y por lipopolisacridos y factores de
crecimiento, y por hormonas. El TNF, la IL-1, y la dexametasona aumentan su secrecin,
mientras que el TGF y el IFN la suprimen.
Oie y col
[140]
. han demostrado induccin concertada de varios componentes del sealamiento
miocrdico de AdrM durante la IC post-infarto y que los vasos son la principal fuente de AdrM. La
AdrM sera un factor autocrino/paracrino que interviene en el remodelado post-infarto.
Uno de los procesos importantes que interviene en el engrosamiento intimal de las lesiones
aterosclerticas es la migracin de las CMLV hacia la ntima. Se ha establecido en este proceso
la existencia de una interaccin entre la Ang II y la AdrM. El pptido estimula la formacin de
AMPc en las CMLV. La Ang II estimula la migracin de las CMLV y la AdrM la inhibe a travs de
un mecanismo parcialmente dependiente de AMPc
[141]
. La AdrM puede ser considerada como un
factor antimigratorio en ciertas condiciones patolgicas.
Se ha observado incremento de niveles de AdrM durante el ataque agudo de asma bronquial,
como mecanismo compensador por su propiedad broncodilatadora
[142]
.
Dos formas moleculares de AdrM circulan en el plasma: una activa , madura (AdrM-m) y una
intermedia, inactiva, relacionada con la glicina (AdrM-Gli). En un estudio clnico de Asakawa y
col.
[143]
de pacientes con IAM, los niveles de AdrM-m, AdrM-Gli y AdrM-T (AdrM Total) estuvieron
incrementados en el ingreso y sus niveles alcanzaron un pico 24 hs despus del inicio de los
sntomas. Esos niveles se correlacionaron significativamente con los de BNP y la presin de la
arteria pulmonar. Los niveles de ambas formas moleculares se encontraron aumentados en orina
y en plasma en la fase aguda de IAM, indicando que la AdrM puede estar involucrada, por sus
acciones vasodilatadoras y diurticas, en un mecanismo de defensa contra las elevaciones de la
resistencia perifrica y la retencin de lquidos en este proceso.
Recientemente se ha descrito un nuevo complejo receptor de AdrM, llamado Receptor tipo
receptor de calcitonina (Calcitonin-receptor-like receptor = CRLR) y Protena modificadora de la
83
actividad del receptor (Receptor activity modifying protein = RAMP) en el corazn de ratas con
IC
[144]
, indicando la posibilidad de produccin y accin local de AdrM en el corazn insuficiente.
Terata
[145]
ha investigado si la AdrM produce vasodilatacin de las arterias coronarias en el ser
humano. Propone que en las arteriolas coronarias la AdrM produce vasodilatacin en parte a
travs de produccin de ON y tambin por activacin de canales de K
+
, teniendo poca
participacin la adeniciclasa.
Segn De Matteo y May
[146]
la AdrM tiene una accin vasodilatadora coronaria directa mediada
por la liberacin de ON, con resultante incremento del flujo coronario. Los autores no encontraron
evidencias de algn efecto inotrpico directo.
El probable rol de AdrM de antagonismo de la accin vasopresora de la angiotensina II, mas
sus efectos vasodilatadores y diurticos hacen suponer su utilidad en el manejo de la hipertensin
arterial. En ratas se ha logrado transportar por adenovirus el gen de AdrM observndose luego
proteccin contra la HTA inducida por sal (y de las complicaciones cardiacas y renales) va
activacin del AMPc como segundo mensajero
[147]
.

Vasopresina (TEXTO NUEVO, INCORPORADO A ESTE CAPTULO EL 30/11/06)

La arginina vasopresina (AVP) es un nonapptido de peso molecular 1.099 sintetizado en el
hipotlamo, En aos anteriores se tuvo en cuenta su potente efecto vasoconstrictor, pero luego
se vi que tambin aumentaba la permabilidad al agua en los tubos colectores del rin,
incrementando la reabsorcin de la misma, razn por la cual tambin se la conoce como
Hormona Antidiurtica. Cuando en el nonapptido se sustituye la isoleucina ubicada en posicin 3
por fenilalanina se constituye la oxitocina (Ox), que tiene accin constrictora uterina
potente
[148,149]
.
La secrecin de vasopresina se produce en respuesta a la hiperosmolaridad o a la accin
estimulante de la Ang II, que actan en conglomerados celulares del hipotlamo, tales como el
rgano subfornical y clulas del rgano vascular de la lmina terminalis o del ncleo mediano
preptico, que producen la hormona que luego almacenan en el lbulo posterior de la hipfisis
(constituido por los axones de las clulas magnocelulares y parvocelulares ubicadas en los
ncleos mencionados).
Los estmulos para la secrecin de AVP aumentan el mARN (mensajero del Acido
Ribonucleico) y su trascripcin en las neuronas magnocelulares. En ratas la deshidratacin
acelera la transcripcin y aumenta los niveles de los mARN de AVP y de Ox, mientras que la
hipoosmolarididad produce una disminucin de esos mensajeros.
La cantidad de AVP almacenada en la hipfisis posterior es aproximadamente equivalente a la
cantidad de hormona suficiente como para mantener una liberacin - en condiciones basales -
durante 30 a 60 das o en la caso de necesidad de liberacin mxima, durante 5 a 10 das
[144]
. La
84
deshidratacin o la sobrecarga de sal estimulan la liberacin de AVP, y si el estmulo es
prolongado e intenso puede llevar al agotamiento del almacenamiento. Experimentalmente se
observa retorno al estado fisiolgico basal en 7 a 14 das, cuando se permite al animal ingerir la
cantidad normal de agua.
Cuando existe una hipovolemia lo suficientemente intensa como para causar un descenso de
la presin arterial se produce un abrupto y exponencial aumento en sangre del nivel de AVP.
La AVP participa entonces principalmente en el sistema de regulacin de la osmolaridad pero
tambin el en sistema de regulacin de la presin y del volumen, aunque en este ltimo es
francamente predominante la accin del Sistema Renina Angiotensina Aldosterona.
La estimulacin de la liberacin de AVP se produce por disminucin sbita del estiramiento
cardiaco por cada del volumen de carga ventricular sensado por el mecanoreceptor ventricular
y por el cese de la accin inhibitoria simptica de los barorreceptores carotdeo y artico y
directamente por activacin de receptores hipotalmicos que sensan cambios smticos menores
del 1%. El estmulo de la hipovolemia puede sobrepasar al efecto de la disminucin osmtica en
forma tal que se puede estimular la liberacin de AVP pese a la existencia de hiponatremia
significativa
[149]
.
Tambin son importantes estimulantes de la secrecin de AVP la N-A y la Ang II
La concentracin plasmtica normal de AVP es de 3 pgm/ml. Un leve aumento de esa cantidad
a 9 pgm/ml reduce el flujo medular renal y ejerce potente efecto antidiurtico al aumentar la
permeabilidad al agua del tubo colector. O sea que la AVP es la determinante mayor de la tasa de
excrecin renal de agua. Cuando hay deplecin de volumen e hipotensin arterial pueden
observarse altos niveles plasmticos de AVP (20-400 pgm/ml).
La AVP tiene 3 receptores: V
1a
, V
1b
(tambin llamado receptor V
3
) y V
2
. El gen del receptor V
1a

mediador de vasoconstriccin e hipertrofia miocrdica - se expresa en los vasos sanguneos de
una amplia variedad de rganos y tejidos (clulas musculares lisas vasculares, plaquetas,
linfocitos y monocitos, corteza supararrenal y miocardio). Los receptores V
2
se encuentran
principalmente en las clulas de los tubos colectores renales, donde estimulan a la acuaporina-2
(protena de los canales de agua celulares, que aumenta la permeabilidad de la membrana
celular al agua). El receptor V
1b
(o V
3
) modula la liberacin de ACTH y de -endorfina. Cabe
seala que la ACTH estimula la liberacin de aldosterona (que puede provocar retencin de sodio
y reabsorcin de agua)
[145]
.
En normales la estimulacin de V
1a
no provoca hipertensin, porque hay simultnea
estimulacin de V
2
, que tiende a bajar la frecuencia cardiaca y el volumen minuto.

Niveles que
superan los lmites fisiolgicos reducen la contractilidad y el flujo coronario por mediacin de V
1a
,
mientras que en niveles fisiolgicos tienen efectos opuestos provocando ligero aumento de la
contractilidad
[146]
.
En pacientes con IC los niveles plasmticos de AVP se encuentran elevados, sobre todo en
los descompensados que presentan hiponatremia. El aumento de AVP lleva a un incremento en
85
el nmero de canales de acuaporina-2 en los tubos colectores renales, con aumento de la
reabsorcin de agua, aun en presencia de hiponatremia.
El aumento del retorno venoso por la reabsorcin de agua consecutiva a la presencia en
exceso de AVP causa mayor precarga, aumento de la presin capilar pulmonar y de llenado
ventricular izquierdo. La vasoconstriccin causa aumento de la poscarga
[150]
.
Por todo lo sealado se ha considerado en el tratamiento de la IC que la inhibicin de la
secrecin de AVP puede tener efectos beneficiosos. El conivaptan antagoniza ambos receptores
de AVP e induce excrecin de agua libre (disminucin de peso corporal), disminucin de presin
arterial y de pptido natriurtico plasmtico y de masa ventricular
[151]
. (Ver Manejo de la IC, en
Captulo 19)

Bi bl i ograf a
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INSUFICIENCIA CARDIACA CRNICA. Fernando de la Serna. Captulo 6. ENDOTELIO
90
6. 1. Parte
ENDOTELIO. CITOQUINAS. ESTRS OXIDATIVO

Endotelio
El endotelio vascular juega un importantsimo rol en la regulacin, mantenimiento y control de
las funciones cardiocirculatorias a travs de la produccin y liberacin de mltiples sustancias.
Tiene accin antitrombognica y su intervencin es fundamental en la regulacin vasomotora. Las
clulas endoteliales (CE) vasculares, antiguamente consideradas como meros portones de
entrada - habilitadores del paso de fluidos y nutrientes - actualmente son reconocidas como
fuente productora de sustancias de accin autocrina y paracrina, de trascendente participacin
en la vasorregulacin, la coagulacin y la fibrinolisis.
Las CE liberan diversas sustancias, tales como el xido ntrico (NO), el factor hiperpolarizante
derivado del endotelio (EDHF), el endoteln-1 (ET-1), factores de crecimiento, citoquinas y
molculas de adhesin. El
NO inhibe la adhesin de
leucocitos y plaquetas, asi
como la agregacin
plaquetaria y el crecimiento
de clulas musculares lisas
vasculares (CMLV), y
tambin interfiere con la
produccin de molculas de
adhesin. .
Contribuye grandemente
a la estructuracin y
crecimiento de la placa
ateromatosa. En
circunstancias normales el
es vasodilatador,
antiaterognico, mientras que la disfuncin endotelial se asocia con un estado proaterognico, con
inestabilidad de la placa ateromatosa
[1]
, y trastornos vasomotores.
Las CE regulan las respuestas inmunolgicas, controlan la coagulacin, modulan el tono
vascular, la angiognesis y la reparacin tisular, y participan en el intercambio entre la sangre y
los tejidos
[2-4]
. En la Tabla 6-1 puede verse un resumen de las funciones del endotelio, y en la
Tabla 6-2 los efectos protectores de aterosclerosis..
Tabla 6-1. Funciones del endotelio.
a) Regulacin del tono vascular
Sntesis de compuestos vasoactivos: NO, EDHF, ET-1, PGI
2

Presencia de ECA, produccin de Ang II
Produccin de PN tipo C
b) Funcin trfica para capas ntima y media; control de inflamacin
Produccin de colgeno y MMPs, fibronectina, elastina, laminina,
mucopolisacridos, estimulacin de clulas musculares lisas y
por ellas de factores crecimiento
MCP-1 (Monocyte Chemotactic Protein-1)
Expresin de molculas de adhesin (VCAM-1, ICA;-1,
selectinas)
TNF alfa, IL-1, IL-6 e IL-8
c) Funcin metablica:
Ligadura de lipoprotein lipasa
d) Funcin coagulante/anticoagulante:
Sntesis y ligadura de factores hemostticos: ON, FT, Heparn
sulfato, factor vonWillebrand, trombomoduln, trombina, protenas
C y S, PAI-1, uPA y tPA, prostaglandinas

91
El endotelio cubre la superficie interna de toda la vasculatura ocupando un rea que mide
alrededor de 1200 m
[4]
. El plasmalema luminal de las CE posee un glicoclix cargado
negativamente que tiende a repeler a los neutrfilos y a impedir la adherencia, y que es anti-
trombognico al poseer heparina, antitrombina III y trombomoduln. Las CE poseen adems
numerosos receptores para distintos componentes vasoactivos, vasodilatadores y
vasoconstrictores: acetilcolina, catecolaminas, histamina, serotonina, bradiquinina y nucletidos de
adenosina.

Activacin de las CE
La activacin de las CE se produce como respuesta a citoquinas: tambin interviene el NF-kB
(Nuclear Factor kappa B) quien entre otras funciones promueve la expresin de P-selectina
endotelial. Las anfilotoxinas como la C5
a
tambin estimulan a las CE.
El NFkB es un factor de transcripcin sensible a potencial redox que regula una cantidad de genes
inflamatorios, y su activacin genera la aparicin de diversos factores, entre ellos las molculas de adhesin de
los leucocitos y citoquinas. Puede ser activado por radicales libres, MAPK (Mitogen Activated Protein Kinase),
productos bacterianos, radiaciones ultravioletas, lipopolisacrido. La familia NFkB est integrada por distintos
miembros: p50, p52, p65 (RelA), c-Rel y RelB, siendo las formas mas comunes la p50 o p52/RelA htero-dmero
[6]
.
El NFkB interviene en respuestas inmunolgicas e inflamatorias, y es activado por la seal CD40/CD40L, que
adems es potente activadora de las CE y promotora de aterosclerosis. En respuesta las EC adquieren un fenotipo
proinflamatorio y expresan Factor Tisular y molculas de adhesin para leucocitos. CD40 es miembro de la familia
del TNF y est presente en los linfocitos T, plaquetas activadas y CML. El bloqueo de CD40 previene la progresin
de la placa y promueve su estabilidad. El agente protector A20 previene la activacin de las CE al bloquear la
activacin del NF-kB y tambin inhibe la cascada de las caspasas (responsables de la apoptosis). Se ha
demostrado que A20 bloquea las respuestas inflamatorias, procoagulantes y apoptticas de las CE, mediadas por
CD40/CD40L. Puede tener gran importancia en la progresin de las lesiones aterosclerticas
[7]
.
Las CE normales en estado de reposo mantienen la homeostasis, por ejemplo elaborando
trombomoduln e inhibiendo la formacin de Factor Tisular (FT) para evitar la formacin inadvertida
de trombo; adems inhiben la inflamacin al liberar prostaciclina (PGI
2
) y evitar la adherencia de
leucocitos. Pero cuando las CE son activadas expresan FT y PAI-1(Plasminogen Activator
Inhibitor-1) y molculas que intervienen en la inflamacin como la E-selectina y la interleucina-1
(IL-1)
[8,9]
.
Es fundamental la participacin del endotelio en la hemostasis, con mecanismos tales como
vasoconstriccin local, adhesin y agregacin de plaquetas y desencadenamiento de las
reacciones que llevan a la formacin del cogulo
En el individuo sano el efecto
predominante de la activacin del
endotelio es la vasodilatacin,
consecuencia de la liberacin del
EDRF (Endothelial Derived Relaxing
Factor, que es xido ntrico = NO), de
prostaglandina I
2
(PGI
2
=
prostaciclina)

y de EDHF (Endothelial
Derived Hyperpolarizing Factor). El
endotelio tambin produce
sustancias vasoconstrictoras como la
Tabla 6-2. Efectos del endotelio favorables y
protectores de aterosclerosis.
[5]

Induccin de vasodilatacin
Efectos antiinflamatorios
Efectos antioxidantes
Inhibicin adhesin y migracin de leucocitos
Inhibicin de proliferacin y migracin de celulas
musculares lisas
Inhibicin de adhesin y agregacin plaquetarias
Efectos anticoagulantes
Efetos profibrinolticos
92
endotelina-1 (ET-1) y la Angiotensina II (Ang II) tisular . La acetilcolina y la trombina tienen accin
vasodilatadora cuando la integridad del endotelio est preservada, y vasoconstrictora cuando el
endotelio ha desaparecido o est lesionado. Las plaquetas producen tromboxano (TXA
2
) y
serotonina.
El FT es el iniciador primario del proceso de coagulacin. Es una glucoprotena que se liga al Factor VII/Factor
VIIa
[8]
, y es expresada en muchas clulas incluyendo fibroblastos y pericitos de las paredes de los vasos
sanguneos, asi como en el msculo cardiaco, pero est ausente en las clulas de la sangre y en las CE no
activadas.
El endotelio vascular normal tiene protenas fibrinolticas, anticoagulantes naturales, e
inhibidores plaquetarios que mantienen la superficie antitrombtica. El FT juega un papel central
expresado localmente en sitios de injuria vascular o de monocitos circulantes en el fenotipo
trombtico, por lo cual su antagonista el TFPI (Tissue Factor Pathway Inhibitor), ha merecido
considerable atencin.. El TFPI se expresa en las CE. La administracin de heparina causa
movilizacin hacia la circulacin de TFPI, aumentando la actividad anticoagulante y prolongando la
vida de proteasas de serina
[10]
.
Uno de los activadores de la CE es el MAC (Membrane Attack Complex) quien induce rpidos
cambios conformacionales del endotelio que incluyen formacin de brechas intercelulares (gaps),
expresin de la molcula de adhesin P-selectina y activacin de proteinasas que liberan heparn-
sulfato. El MAC provoca adems regulacin hacia arriba de FT, COX-2 (ciclooxigenasa-2) y
quimioquinas (en un perodo de horas)
[9]
.
En la IC la activacin neurohormonal genera vasoconstriccin con aumento de la resistencia
perifrica. Adems, hay atenuacin del necesario aumento fisiolgico del flujo sanguneo hacia
el msculo en ejercicio. Estos efectos no son consecuencia exclusiva del aumento de las
catecolaminas y/o de la Ang II, sino que tambin se aade una perturbacin del sistema
vasorregulador ubicado en el endotelio
[11-15]
.

Molculas de adhesin
En el endotelio se producen "molculas de adhesin", que regulan la interaccin con los
leucocitos. Por ejemplo la molcula de adhesin P-selectina est presente tanto en plaquetas
como en las CE y las interrelaciona
[16]
y participa en los fenmenos de adhesin y migracin
transendotelial. La P-selectina es producida en los grnulos alfa de las plaquetas y en los cuerpos
de Weibel-Palade de las CE.
Hay 4 clases o tipos de molculas de adhesin: las selectinas, los ligandos contenedores de hidratos de
carbono, las integrinas y las inmunoglobulinas. La adhesin se hace por la interaccin de las integrinas en la
superficie de los leucocitos y las inmunoglobulinas del endotelio, siendo estas ltimas la ICAM-1(Intercellular
Adhesin Molecule-1) y la VCAM-1(Vascular Cell Adhesin Molecule-1). Las integrinas son los ligandos de las
inmunoglobulinas, siendo las ms importantes de ellas tres
2
y una
1
; sta ltima es la integrina VLA-4 (Very late
antigen-4), tambin llamada
4
1
o CD49/CD29. Las otras integrinas son la LFA-1,
1
2
CD11/CD18, MAC-1
2
CD11b/CD18, y la glucoprotena p150,95 (
X
2
) CD11c/CD18
[17]
.
Las integrinas se encuentran en la superficie de las plaquetas y de las CE, lo que les da una posicin favorable
para sus funciones adhesivas necesarias para la hemostasis: desempean funcin de sealamiento, permitiendo
la recepcin de seales intra y extracelulares que se trasmiten hacia adentro o afuera de la clula
[17]
. Estos
receptores duales estn conectados a otras seales entre plaquetas y CE, ayudando a explicar como el anclaje
celular mediado por integrinas puede afectar la organizacin citoesqueltica y la motilidad celular, asi como al
crecimiento, diferenciacin y apoptosis de las CE.
Las selectinas son una familia de glucoprotenas que tienen tres componentes
[18]
: a) la E-selectina participa en
la angiognesis; aparece solamente en las CE y es activada por citoquinas proinflamatorias (tambin se la
reconoce como ELAM-1) b) la L-selectina promueve la recirculacin de linfocitos; es expresada en los leucocitos y
no requiere ser activada para promover adhesin celular; y c) y la P-selectina atrae las plaquetas a las reas de
93
injuria, creando una especie de nido donde se alojan leucocitos (monocitos), y promueve la remodelacin
vascular. En animales de experimentacin los anticuerpos contra P-selectina y L-selectina protegen de la injuria
por reperfusin, mientras que la E-selectina no interviene en la reperfusin. La E-selectina y la L-selectina
aumentan su expresin despus de la injuria endotelial producida por baln. Un antagonista de las selectinas es el
oligosacrido sialil Lewis
x
(SLe
x
)
[19]
.
En la aterosclerosis uno de los cambios observables en el endotelio es el aumento de la
expresin de los receptores de adhesin leucocitaria, tales como P-selectina, E-selectina, VCAM-1
e ICAM-1.
La P-selectina se liga a monocitos, neutrfilos, clulas T y
plaquetas y es mediadora del rodamiento leucocitario; parece ser un
receptor de adhesin clave que media el reclutamiento leucocitario
hacia las lesiones y promueve aterosclerosis
[19]
. Es expresada en la
superficie de las CE pocos minutos despus de ser stas activadas.
Su expresin es de vida corta con su pico mximo a los 10 minutos.
Las citoquinas TNF-(Tumor Necrosis Factor alfa) e IL-6
(interleucina-6) proporcionan un aporte adicional de la molcula de
adhesin, dentro de las 2 horas de iniciado el proceso. El ligando de
la P-selectina es el PSGL-1 (P-selectin Glycoprotein Ligand-1),
presente en los leucocitos.
La P-selectina interviene mediando la interaccin de plaquetas
activadas con los polimofonucleares neutrfilos, monocitos,
basfilos, eosinfilos y linfocitos T
[20-24]
. Los estmulos
trombognicos inducen la agregacin plaquetaria por medio de la
glucoprotena IIb/IIIa y la expresin de P-selectina en la superficie
endotelial en lugares de injuria del tejido.
Las selectinas actan como intermediarias en la adhesin al endotelio de los leucocitos y reconocen como
ligandos a los hidratos de carbono presentes en glucoprotenas y glucolpidos. La E-selectina se expresa en las
CE activadas por el TNF-alfa y causa el rodamiento lento de los leucocitos. El rodamiento lento es esencial para
una eficiente adhesin leucocitaria en respuesta a estmulos quimiotcticos locales
[25]
.
La concentracin plasmtica de la forma soluble
de la ICAM-1 se encuentra elevada varios aos
antes de la presentacin de manifestaciones
clnicas de aterosclerosis
[26]
.
Adems de la produccin de MCP-1 (Monocyte
Chemoattractant Protein-1) por las CE, inducida
por fuerzas mecnicas, la produccin de ICAM-1 tambin puede ser modulada por el shear stress
(pero no la de VCAM-1 o de E-selectina). El shear stress (tensin de roce o friccin) induce
entonces liberacin de ICAM-1 por las CE acompaado de aumento de adhesividad de monocitos
y migracin transendotelial
[24]
. El aumento de expresin de ICAM-1 por las CE puede ser un
mecanismo autoprotector que previene la ulterior adhesin leucocitaria. Se ha sealado que la
expresin protooncognica del gen de c-fos en las CE es mayor en caso de flujo pulstil.
El shear stress modula la expresin de los genes de ET-1, PDGF (Platelet Derived Growth
Factor) y MCP-1 .
La trombina induce adhesin endotelial de los neutrfilos, expresin de ICAM-1(CD54) y
VCAM-1(CD106), y de las selectinas P y E, y produccin de citoquinas, en las CE de la vena
umbilical; esto se acompaa con incremento de la adhesin de monocitos a las CE
[26]
.

Las clulas endoteliales(CE), la vasomotilidad y la hemostasis
Las CE estn expuestas a fuerzas mecnicas
[24,25]
que van a modular la regulacin del tono
vascular y de all la hemostasis. Cuando se produce denudacin endotelial traumtica, aparece
inmediatamente adhesin y agregacin de las plaquetas que van a recubrir la zona lesionada y
El endotelio mantiene una
estrecha relacin con las
plaquetas. Cuando el endotelio
es daado se produce primero
activacin y adhesin de las
plaquetas al endotelio, y luego
agregacin plaquetaria. Las
plaquetas liberan sustancias
como el ADP, la serotonina y el
tromboxano (TXA
2
), quienes
ejercen importantes acciones
sobre la vasomotilidad.
Las plaquetas activadas modulan las
propiedades quimiotcticas (MCP-1) y
adhesivas (ICAM-1) de las CE
mediante un mecanismo dependiente
del NF-kB. La activacin del NF-kB
por las plaquetas puede contribuir a
los procesos inflamatorios precoces
en la aterognesis
[24]
.
94
luego a excretar una serie de sustancias, procurando restaurar el equilibrio hemosttico y
mantener la regulacin vasomotora.
Las CE se relacionan con otras clulas - como las clulas musculares lisas vasculares (CMLV),
leucocitos, plaquetas y macrfagos - a travs de mediadores vasoactivos que sintetizan o
excretan, o por uniones intercelulares o por molculas de adhesin, como hemos visto .
La sntesis y liberacin de factores derivados del endotelio como la PGI
2
, el NO, y el factor von
Willebrand (FvW) son dependientes del Ca
++
; o sea que cambios en el intercambio transitorio
(transient) de Ca
++
modulan el tono vascular. Las CE, los macrfagos y las clulas cebadas
sintetizan y liberan NO y es probable que tambin lo hagan los eritrocitos para modular su propia
fisiologa
[27]
. Estas clulas responden a los estmulos incrementando la cantidad de Ca
++
citoslico,
proveniente de sus almacenes intracelulares o del espacio extracelular, que penetra por canales
apropiados del plasmalema, puestos en actividad por los receptores
[28]
.
Cuando se produce una lesin endotelial, las plaquetas se depositan sobre la misma,
intentando taponarla: primero se adhieren al endotelio y luego se agregan. La adhesin se hace
pr medio de la interaccin de la glicoprotena Ib con el FvW (sintetizado por las CE), y es seguida
por la liberacin de grnulos por las plaquetas. Las plaquetas contienen tres tipos de grnulos 1)
densos, con sustancias que promueven activacin de plaquetas, tales como ADP, ATP y
serotonina; 2) grnulos alfa, con protenas proadhesivas: FvW, fibringeno, fibronectina,
vitronectina (ligada al Plasminogen Activator Inhibitor-1 o PAI-1), trombospondina y tambin
Factor V y P-selectina (GPIIa). Adems contienen PAF (Platelet Activating Factor). Otras distintas
sustancias se encuentran en los grnulos alfa: Platelet Derived Growth Factor (PDGF), que
interviene en la proliferacin de msculo liso; el Conective Tissue Activating Peptide (CTAP III),
precursor de beta-tromboglobulina; el Transforming Growth Factor beta (TGF-), que interviene en
la proliferacin celular (activando o inhibiendo, segn el tejido).; 3) lisosmicos, con glucosidasas y
proteasas; 4) multimerina que liga al Factor V y al Va en plaquetas
[29]
. Puede desempear
funciones adhesivas.
El proceso de liberacin de grnulos culminar con la formacin del cogulo, que se produce
por la conversin del fibringeno (Factor I) en fibrina
[29]
. Adems de la exocitosis de grnulos por
las plaquetas, estas liberan pasivamente tromboxano (TxA
2
), poderoso vasoconstrictor originado
del cido araquidnico. Como el ADP, TxA
2
amplifica el estmulo inicial de activacin de las
plaquetas y ayudar a reclutar nuevas para aumentar lar agregacin. La agregacin plaquetaria es
estimulada por ADP, trombina, colgeno, adrenalina, TxA2, serotonina y PAF. Cada una de las
plaquetas estimuladas liga ~40.000 molculas de fibringeno, siendo necesaria la presencia de
calcio. El receptor del fibringeno es la GP IIb/IIIa..
Cuando hay injuria vascular con denudacin endotelial, el FT de las clulas no vasculares
contacta con la sangre, formndose de inmediato un complejo del FT con factor VIIa. Otra forma
de coagulacin es dependiente de la P-selectina. No hay contacto de la sangre con FT de clulas
no vasculares. El FT de la sangre circulante (muy baja concentracin) se acumula en el trombo en
desarrollo que contiene plaquetas, FT y fibrina
[29]
.
95
En forma muy resumida puede decirse que el FT forma un complejo con el factor VIIa (el
complejo VIIa-FT-Ca
++
es llamado tenasa extrnseca), quien va a favorecer la formacin de factor
IXa y Xa (a partir de factores IX y X, y en presencia de calcio), inicindose asi la fase extrnseca de
la coagulacin. El factor Xa hidroliza a la protrombina llevndola a alfa-trombina, quien activa al
factor V, formndose factor Va, pero fundamentalmente hidroliza al fibringeno, llevndolo a
fibrina
[29]
.
Las CE intervienen en el remodelamiento vascular y en la formacin de lesiones. Constituyen
una interfase con la sangre y sensan cambios en presin, flujo, seales inflamatorias y niveles de
hormonas circulantes
[30]
. Las CE tambin responden liberando o activando sustancias que regulan
4 procesos: 1) Crecimiento celular; 2) Apoptosis; 3) Migracin celular y 4) Composicin de la
matriz extracelular (MeC).
El xido ntrico (NO)
Furchgott y Zawadzki demostraron en 1980 que la aceticolina (AC) y agentes muscarnicos
relacionados a ella relajan el tejido vascular previamente contracturado slo cuando su endotelio
est intacto, atribuyendo este fenmeno a la presencia de un factor humoral producido in situ al
que denominaron EDRF(Endothelial Derived Relaxing Factor). Observaron que su accin era
inhibida por la hemoglobina y por los radicales libres, mientras que se potenciaba con la super-
xido dismutasa (SOD), que es un barredor (scavenger) del radical libre anin superxido (O
2
-
).
Tambin sealaron que el EDRF es un potente inhibidor de la adhesividad y agregabilidad
plaquetaria, y activador de la guanilato-ciclasa provocando aumento de GMPc en las clulas
musculares lisas o en las plaquetas, con inhibicin de la contractilidad
[11,12]
. En 1986 Furchgott y al
mismo tiempo Ignarro sugirieron que el EDRF era NO o algo muy cercanamente relacionado.
A su vez Moncada
[12]
logr demostrar que el EDRF es el NO, el que se forma a partir de los
tomos terminales guanido nitrgeno de la l-arginina, estimulado por la bradiquinina.
El NO es una citoquina autocrina de accin fugaz , dado que la hemoglobina lo neutraliza en 5-
6 segundos. Interviene como un factor vasodilatador de gran importancia en la regulacin del tono
vascular contrarrestando la vasoconstriccin vinculada a la mayor entrada de calcio en la
clula.Fig.5-1 y 5-2
El mediador responsable de la estimulacin del NO es el ADP - derivado de las plaquetas - ,
aunque tambin contribuye algo la serotonina.
El ON inhibe la adhesin al endotelio de plaquetas , neutrfilos y monocitos; es vasodilatador
poderoso y acta sinergsticamente con la PGI
2
(prostaciclina), y adems inhibe el crecimiento de
clulas musculares lisas vasculares (CMLV).
Cuando se activa la cascada de la coagulacin, se produce trombina que forma fibrina a partir
del fibringeno. Si el endotelio est intacto la trombina causa vasodilatacin, e inhibe las
plaquetas a travs de un mecanismo dependiente del endotelio (la trombina estimula la
liberacin de NO ), o sea que neutraliza la activacin directa de las plaquetas por la trombina,
constituyendo una forma de retroalimentacin negativa protectora.
96
El NO es un gas inorgnico con estructura de radical libre que acta como mensajero biolgico
en soluciones fisiolgicas
[31]
. En condiciones lquidas aerbicas es espontneamente oxidado a su
producto final (estable e inactivo) nitrito y en menor cuanta a nitrato. (la suma de nitrito y dixido
de nitrgeno NO
2
ha sido denominada NO
x
,
,
poderoso contaminante ambiental).
El NO reacciona con la Hb para formar nitrato y metaHb y se liga al medio heme de la enzima
guanilatociclasa provocando aumento de la sntesis de GMPc. Estimula adems la ciclooxigenasa
e inhibe la ribonucletido reductasa, el citocromo P450, la oxidasa de NADPH.
Una vez generado el NO activa la guanililciclasa soluble (GCs) para producir GMPc el que a su vez activa las
kinasas PKGI y PKGII dependientes del GMPc
[32]
. La GCs es un hterodmero compuesto de dos subunidades a
1
y
b
1.
La hipercolesterolemia inducira sobreexpresin de GCs disfuncional. En las CMLV el aumento de GMPc
produce una cada del Ca
++
intracelular con subsiguiente disminucin de la contractilidad.
El GMPc es sintetizado por enzimas de la membrana plasmtica llamadas guanililciclasas o guanilato ciclasas
(GC), de las cuales se han encontrado desde la A hasta la G (GC-A hasta GC-G). La guanililciclasa soluble es
parcialmente homloga a esas enzimas, y es el receptor del NO. Las GCs de la membrana tiene una tipologa
caracterstica que consiste en un dominio extracelular, una regin transmembrana y un dominio intracelular que
contiene la regin cataltica en su terminal carboxilo. Estas enzimas funcionaran como receptores para ligandos
especficos. Los activadores de las GC solubles son pequeas molculas gaseosas como el NO y el CO, mientras
que las GC de membrana son activadas por pptidos. La primera de las GC que fue aislada presenta receptores
para la familia de los PNs: GC-A para el ANP y el BNP y GC-B para el CNP
[33]
.

La reduccin de un electrn del NO genera al nitroxilo (HNO), elemento que mejora la
relajacin y contraccin in vivo de corazones normales y en insuficiencia. El mecanismo de
estas acciones consiste en una interaccin directa del HNO con la SERCA2a y el receptor
ryanodnico, provocando mayor captacin de Ca
++
y liberacin del contenido en el Retculo
Sarcoplsmico. Se abre entonces la posibilidad del uso del HNO en el tratamiento de la
insuficiencia cardiaca. Tocchetti CG, Wang W, Froehlich JP, et al.: Nitroxyl improves cellular
heart function by directly enhancing cardiac sarcoplasmic reticulum Ca
++
cycling. Circ Res
2006, Nov 30[Epub ahead of print]
El aumento de la actividad de la ONs puede incrementar el dao inducido por el estrs
oxidativo..
La vida media del ON es determinada fundamentalmente por su reaccin con la
oxihemoglobina y con el anin superxido..
.
Sintasas del xido ntrico (NOs). Tetrahidrobioptern (BH
4
)
El ON se sintetiza a partir de la L-arginina en presencia de oxgeno y de NADPH,
intermediando una familia de enzimas denominadas
NO sintasas (NOs) . La reaccin comprende la
transferencia de electrones desde NADPH
(nicotinamida adenina dinucletido fosfato reducida), a
travs de las flavinas FAD y FMN, desde el dominio de
reductasa terminal-carboxi, al heme en el dominio
oxigenasa terminal amino de la NOs, donde el sustrato
L-arginina es oxidado a L-citrulina y NO
[34,35]
.
La NOs funciona como un dmero con los dominios mencionados, y entre ambos se encuentra el dominio del
calmoduln, quien juega un papel de suma importancia en la estructura y funcin de la enzima. Para la
dimerizacin es esencial el grupo heme.
Es adems fundamental la presencia de tetrahidrobioptern (BH
4
) como cofactor
[35-38]
.
Hay tres isoformas de las sintasas,
quienes muestran como principal
componente al citocromo P-450, el cual
contiene un grupo prosttico heme que
cataliza la activacin reductiva del
oxgeno molecular requerible para la
oxidacin de la L-arginina, y flavinas
estrechamente adheridas que
trasportan los electrones derivados del
NADPH al heme.
97
El BH
4
es una potente molcula reductora susceptible a oxidacin durante el estrs oxidativo.
Cuando los niveles de BH
4
son insuficientes se forma anin superxido en vez de NO al activarse
la eNOs, contribuyendo a la disfuncin endotelial: esto ocurre en la HTA, en la diabetes y la
aterosclerosis
[39,40]
. El aumento de estrs oxidativo o la disminucin de la expresin de GTP
ciclohidrolasa (enzima que interviene en la formacin de BH
4
) provocan la disminucin de BH
4
. La
insuficiencia de BH
4
tambin puede deberse a produccin de anin superxido a partir de la
NADPH oxidasa activada por el ET-1, con la consiguiente disfuncin endotelial.
En la IC la sintetasa
endotelial del NO (eONs) puede
actuar como una fuente
productora de anin superxido,
cuando est desacoplada del
cofactor tetrahidrobioptern
(BH
4
)
[41]
. Esto se ha demostrado
en la aterosclerosis, la
hipercolesterolemia, la diabetes,
la hipertensin arterial y en los
fumadores.
La biosntesis de NO se lleva a
cabo por una oxidacin en dos pasos de la L-arginina a la L-citrulina, con concomitante produccin de NO:
primero hay una hidroxidacin de L-arginina, formndose N
G
-hidroxi-L-arginina, y en segundo lugar oxidacin de
esta ltima, tomando un electrn de la NADPH, para formar L-citrulina y NO
[35,36]
. Pero la NOs tambin puede
producir, en determinadas condiciones, anin superxido.
Las NOs estaran parcialmente ancladas en las caveolas
[37]
, que son invaginaciones de la membrana plasmtica
que intervienen en la ligadura y organizacin de un conjunto de molculas de sealamiento. Aparte de las sintasas
de NO se encuentran receptores de ET-1 y de bradiquinina, factores de crecimiento como el EGF (Epidermal
Growth Factor) y el PDGF (Platelet Derived Growth Factor), MAPK (Mitogen Activated Protein Kinases), PKC,
Protenas G, etc. Las caveolas producen caveoln-1, inhibidor de la sntesis de ON, inhibicin que es revertida por
el calmoduln
[42]
.
La eNOs se localiza en las caveolas. La caveolina-1 se liga a la calmodulina para inhibir la actividad de la eNOs;
cuando el Ca
++
se liga a la calmodulina desplaza a la caveolina-1, activando de esa forma a la eNOs y generando
produccin de ON. Estn presentes cofactores como la NADPH y el tetrahidrobioptern, La sntesis de eNOs es
inhibida por la ADMA y por agentes farmacolgicos (L-NMMA y L-NAME). Tambin es inhibidor el isoprenoide
geranilgeranil pirofosfato
[43]
.
La transformacin enzimtica que lleva a la produccin de NO es inhibida por la L-NMMA (Nitro-mono-metil-
arginina), L-NAME (nitro-arginina-metil-ster) y L-NA (nitro-L-arginina)
[35]
.
Hay tres isoformas de las sintasas, quienes muestran como principal componente al citocromo P-450, el cual
contiene un grupo prosttico heme que cataliza la activacin reductiva del oxgeno molecular requerible para la
oxidacin de la L-arginina, y flavinas estrechamente adheridas que trasportan los electrones derivados del NADPH
al heme. Cuando no hay coincidencia o acoplamiento entre reduccin de oxgeno y reduccin de L-arginina, se
genera anin superxido y subsecuentemente perxido de hidrgeno
[36,38,44,45]
. Las isoformas de NOs requieren la
presencia de los cofactores protoporfirina IX (heme), mononucletido de flavina (FMN) y BH
4
[44]
. La activacin de la
NOs en ausencia o escasez del BH
4
resulta en falta de acople.
La NOs contiene un dominio reductasa y otro oxidasa y tiene 3 isoformas ubicadas en dos
clases: a) la constitutiva con dos isoformas, la constitutiva endotelial (eNOs o Tipo III), y la
constitutiva neuronal (nNOs o Tipo I) y b ) la isoforma inducible (iNOs o tipo II).
De las isoformas de NOs la primera purificada y clonada fue la neuronal; luego la del endotelio
y finalmente la de los macrfagos o inducible. Las sintasas constitutivas son dependientes del

Figura 6-1. Formacin del ON
98
complejo calcio-calmoduln, mientras que la iNOs se encuentra en los macrfagos; es inducida por
citoquinas o endotoxina bacteriana, es independiente del Ca
++
, y produce grandes cantidades de
NO por perodos prolongados. La iNOs no es un constituyente normal de la clula sana y se
expresa como respuesta a seales de inflamacin.
Las tres isoformas estn presentes en el corazn
[46]
: La nNOs en el tejido de conduccin y en
neuronas intracardacas; la iNOs en practicamente todas
las clulas del corazn, asociada a la expresin de
citoquinas proinflamatorias, y la eNOs en el endotelio
coronario, en el endocardio, en los miocitos y en el tejido
de conduccin
[33,36]
.
La hipoxia, los estrgenos y el ejercicio alteran su expresin. La sintasa es activada a pleno por
el aumento de Ca
++
citoplsmico, sea por entrada del in desde el exterior o desde almacenes
intracelulares. Las hormonas como la N-A y la vasopresina, los autacoides como la bradiquinina y
la histamina, y los mediadores derivados de las plaquetas como la serotonina y el ATP pueden
activarla. Tambin es activada por fuerzas mecnicas como el estiramiento y el shear stress. La
eNOs es la responsable del control del consumo de O
2
.
La biodisponibilidad del NO endotelial est regulada por tres mecanismos
[47]
: 1) regulacin hacia arriba de la
eNOs; 2) activacin de la eONs; y 3) aumento de mecanismos antioxidativos con disminucin de radicales libres.
El ejercicio aumenta la expresin y puesta en marcha de la actividad enzimtica de la eNOs por medio de la
fosforilacin dependiente de Akt. La fosforilacin del aminocido Ser1177 presente en la eNOs por la
serina/treonina kinasa Akt (Proten-Kinasa B) es crtica para la activacin de la sintasa segn distintos estudios. La
estimulacin de Akt inducida por shear stress, es responsable de la activacin prolongada dependiente del Ca
++
de
la eNOs, que acta agregndose a la estimulacin de eNOs en el corto plazo mediada por Ca
++
.
Linz y col.
[48]
han observado que la inhibicin de la enzima de conversin de la angiotensina
estimula la sntesis de NO pero tambin la expresin de la eNOs.
La iNOs prcticamente no existe en condiciones fisiolgicas, pero puede ser inducida por
mediadores inflamatorios y presentarse en distintas clulas como las CE, miocitos y macrfagos,
formando NO, el cual en exceso puede producir efectos perjudiciales. En la aterosclerosis la
presencia de iNOs en los macrfagos y CML de las placas podra indicar un efecto perjudicial del
NO
[37,45]
.
La expresin de la iNOs se ha documentado en todas las clulas nucleadas en el sistema
cardiovascular
[49]
, incluyendo en la mayora de las clulas endoteliales y endocrdicas, CML y
cardiomiocitos, asi como en clulas inflamatorias del subendotelio, tales como leucocitos,
fibroblastos y clulas cebadas. La expresin de la iNOs es regulada transcripcionalmente por
citoquinas (TNF, IL-1, IL-2, IFN) o por estimulacin por lipopolisacrido (LPS). El TGF- disminuye
la expresin de la iNOs al disminuir la estabilidad del ARNm.
La iNOs expresada en miocitos aislados puede regular la respuesta a la estimulacin beta
durante el estado de sepsis, pero cuando los neutrfilos se ponen en proximidad de los miocitos,
usan a la iNOs para producir dao celular. En la sepsis los miocitos, neutrfilos y macrfagos, son
fuentes proveedoras de iNOs
[50]
.
La eONs es expresada por la mayora de las clulas del sistema cardiovascular incluyendo
miocitos y plaquetas
[34,35,51-55]
. Numerosas clulas del organismo como los hepatocitos, neuronas,
neutrfilos, CE, CMLV, miocitos cardacos y macrfagos - presentes en condiciones inflamatorias -
Segn Heymes y y col.
[44]
en
pacientes con miocardiopata
dilatada la expresin de los
genes de la eNOs y de la iNOs
en el VI se relaciona con el
grado de IC.
99
son lugares de expresin de las NOs. La transcripcin de la iNOs por citoquinas se incrementa
por Ang II y por fenilefrina, asi como por agentes que incrementen el AMPc, siendo inhibida por la
dexametasona y el TGF-.
La va L-arginina-NO es un mecanismo transductor ampliamente diseminado en el organismo
presente en el endotelio vascular, macrfagos, neutrfilos, cerebro, suprarrenales, nervios no-
adrenrgicos no-colinrgicos, y clulas de Kupffer. En esos lugares el NO estimula la
guanilatociclasa soluble. Adems ejerce accin citotxica sobre clulas fagocticas,
probablemente como resultado de una interaccin con metales de transicin existentes en
enzimas.

Acciones del NO
El NO regula el consumo miocrdico de oxgeno, efecto que se pierde en la IC. En ese caso
hay un aumento del consumo de oxgeno a cualquier nivel de trabajo.
Acta como integrante de un sistema de sealamiento y como antioxidante.
Cuando por determinadas circunstancias se forman cantidades importantes de NO, el medio se modifica
apareciendo anin superxido quien promueve la formacin de especies nitrogenadas como el trixido de
dinitrgeno y el peroxinitrito (OONO
-
): ste ltimo es un potente oxidante que participa en la oxidacin de grupos
sulfhidrilos, de lpidos y la nitracin de residuos de tirosina, y en altas concentraciones es sumamente txico
[56,57]
.
El peroxinitrito altera la contractilidad en corazn aislado y se ha observado que cuando se aade peroxinitrito
exgeno al cultivo de clulas miocrdicas de ratn se produce sobrecarga de calcio y cese de actividad
contrctil. Sin embargo el peroxinitrito en bajas cantidades puede ser cardioprotector al atenuar la interaccin
neutrfilo/endotelio. Por su parte las especies nitrogenadas producen estrs oxidativo y nitrosativo, punto de
partida de toxicidad cellular; intervienen en la inflamacin, en el shock sptico y en la injuria por
isquemia/reperfusin
[56]
.

El NO tiene numerosas funciones antiaterosclerticas. En forma autocrina inhibe la apoptosis
de clulas endoteliales, suprime la activacin inflamatoria y aumenta la de los barredores de
radicales libres. Dentro de los efectos paracrinos del NO estn la inhibicin de la agregacin
plaquetaria, la inhibicin de la proliferacin de CML y la promocin de la remodelacin vascular
positiva. El ejercicio - en pacientes con enfermedad coronaria - asociado a la activacin de la
eNOs mediada por Akt, tiene efectos antiaterosclerticos
[47]
.

El NO puede actuar sobre grupos sulfuro en residuos de cistena en protenas, resultando en
nitrosilacin de esas protenas. Provoca adems modificacin nitrosativa de metales de transicin
como el grupo heme de la hemoglobina. De tal forma el NO est muy capacitado para un rol
coordinador y sincronizador de procesos vitales a travs de la modificacin de protenas
esenciales. Una funcin importante en las CE es su rol de competidor con el oxgeno como
aceptador de electrn en la fosforilacin oxidativa, o sea que cuando haya disminucin de la
disponibilidad de oxgeno el NO predominar como aceptador de electrn reduciendo as la
fosforilacin oxidativa y el gasto de energa. La eNOs es una enzima que se nutre de la NADPH,
en forma tal que hay un flujo de electrones desde el dominio reductasa hacia el heme que contiene
el dominio oxigenasa (con vehiculizacin por medio del calmoduln). En presencia de oxgeno se
forma un complejo sumamente reactivo superxido ferroso-peroxi frrico que en ausencia de BH4
se disocia a superxido o si lo que falta es l-arginina, a perxido de hidrgeno. Esta situacin es
denominada la eNOs desacoplada, que implica alteracin del sistema de defensa del
organismo
[58]
.
100
Dado que la hemoglobina inhibe rpidamente al NO, se necesita explicar como acta ste pese
a la accin barredora de la primera casi inmediata. Probablemente el flujo laminar central vascular
de los eritrocitos crea una zona libre prxima a las CE. Adems el NO puede ser almacenado en el
eritrocito en forma de nitrito o S-nitroso-tiol (S-nitroso-Hb). Hay datos experimentales importantes
indicando que el anin nitrito representa el mayor almacn intravascular de NO, cuya
transformacin a NO se hace a travs de una reaccin de una nitrito-reductasa con el sustrato
Heme de la Hb. De esta forma se explica la generacin por hipoxia de NO a partir de nitrito y como
es que los glbulos rojos actan como vasodilatadores en ciertas oportunidades
[59]
.
El NO participa en forma relevante en la modulacin de los barorreflejos arteriales y de la
descarga simptica en la IC, probablemente a travs del Sistema Nervioso Central (SNC). Hay
evidencias que muestran la modulacin por el NO de la actividad simptica refleja a nivel del
SNC
[60-62]
. La Ang II aumenta la liberacin de NO en estructuras neuronales in vivo o en cultivo.
Hay una interrelacin entre Ang II y ON, de forma tal que una reduccin de la sntesis de NO
mediara una amplificacin de la seal de la Ang II para aumentar la descarga simptica
[62]
. El
bloqueo de NO incrementa la actividad nerviosa simptica solamente cuando los niveles de Ang II
estn aumentados.
El NO - adems de su intervencin
relevante como vasodilatador - juega un
papel importante en la regulacin de la
funcin cardaca por su accin inotrpica
negativa. Afecta la funcin diastlica
acelerando la relajacin ventricular. En la IC
la respuesta disminuida a los agonistas beta
se correlaciona con un aumento de la
produccin de NO por los miocitos pudiendo
ser imitada administrando citoquinas como
el TNF-
[63,64]
, la IL y el IFN (Interferon
gamma). Las citoquinas inhibiran la
estimulacion beta del AMPc. El TNF altera
la estabilidad del ARN mensajero (ARNm) de la NOs. En la IC se producira una reduccin de la
expresin del ARNm de la NOs, probablemente por reduccin de la tensin de roce (shear stress).
En la IC existe una alteracin del sistema vasorregulador dilatador a consecuencia de
disfuncin endotelial
[65,66]
; hay aumento de la expresin del TNF y de la iNOs
[67,68]
; y hay reduccin
de produccin de NO por la microvasculatura en pacientes en casos terminales
[69]
. El NO puede
inhibir la contractilidad y ser citotxico por su capacidad de producir estrs oxidativo y apoptosis
[70]
.
En investigaciones recientes
[71]
se ha comprobado que el NO inhibe la hipertrofia mioctica, probablemente a
travs de la PKG-1 (Proten Kinasa dependiente del GMPc). La PKG-1 acta sobre la va calcineurn-NFAT
impidiendo la transcripcin (por el NFAT) de factores productores de hipertrofia, dentro de los cuales est el BNP.
Hare y col.
[72]
han demostrado que el NO inhibe la respuesta inotrpica positiva a la
estimulacin beta-adrenrgica en pacientes con IC. La inhibicin del NO cardaco aumenta la
Los efectos sobre la contractilidad del ON en
la IC son
[74]
:
1) efecto acelerador de la relajacin del VI
que abrevia la contraccin y reduce
ligeramente la PFD previniendo
desperdicio de trabajo mecnico contra
ondas de presin reflejadas arteriales;

2) Efecto cardiodepresor de VI (caida de
dP/dt max y desplazamiento a la derecha
de la relacin PV de fin de sstole pero
slo siguiendo al tratamiento previo con
agonistas beta y no en condiciones
basales);
3) Mayor distensibilidad que aumenta la
respuesta Starling o la reserva de
precarga .

101
respuesta a la estimulacin beta en pacientes con miocardiopata dilatada idioptica pero no en
controles con funcin ventricular normal.
La mayora de los estudios se refieren a la accin del NO sobre la funcin sistlica, o sea el
inotropismo. Paulus y Shah
[73,74]
sealan que el NO tiene efectos sobre la funcin diastlica basal,
que consisten en un enlentecimiento de la relajacin del VI y un aumento de su distensibilidad.
Hay variaciones en la liberacin de NO de acuerdo con las cargas cardacas, que producen
seales a travs de precarga, flujo coronario, fuerzas mecnicas y frecuencia cardaca y que
pueden constituir un valioso mecanismo de retroalimentacin autorregulatoria que optimiza la
funcin diastlica y de la bomba, globalmente.
Parece adems que debe asignarse un papel
trascendente al NO en el acondicionamiento
miocrdico por isquemia previa
[75]
. El NO interviene
en la formacin de radicales libres derivados del
oxgeno los que pueden gatillar ese
acondicionamiento.
La produccin basal de NO en los pulmones de
pacientes con IC est alterada, probablemente por el
alto tono vascular pulmonar observable en pacientes
con disfuncin de moderada a severa
[77]
. Se ha sealado que en la IC existe un aumento de la
respuesta ventilatoria ante ejercicio
[78-81]
, que estara vinculada entre otras cosas a la atenuada
produccin de NO
[81]
, con subsiguiente defectuosa
vasodilatacin de vasos pulmonares e incremento
del espacio muerto (discordancia
ventilacin/perfusin).

Vasorregulacin endotelial
Chesebro y Fuster
[82]
sealan que hay
sustancias cuya accin vasodilatadora es
dependiente o no de la integridad endotelial.
Dentro de las dependientes del endotelio estn la
acetilcolina, el ADP, la serotonina, la vasopresina
y la trombina. Las no dependientes son la NTG,
la papaverina, el nitroprusiato sdico, la adenosina y la PGI
2
. Los factores mecnicos como la
tensin de roce (shear stress) activan la liberacin de NO. Figuras 6-3, 6-4 y 6-5
Los factores vasodilatadores derivados del endotelio incluyen entonces a la PGI
2
, el NO y los EDHF. En el grupo
de los EDHF se incluye a los cidos epoxieicosatrienoicos (EETs), que responden a estmulos como la acetilcolina,
la bradiquinina y el shear stress. Los EETs son metabolitos citocromo P-450 del cido araquidnico y son
producidos por el endotelio. Los metabolitos del citocromo P-450 contribuyen a la regulacin del tono vascular.
Los vasodilatadores mencionados actan provocando la apertura de canales de K
+ [83-86]
. Algunos autores suponen
Figura 6-3: Vasodilatacin, mecanismos. La tensin
de roce activa la formacin de ON y de PGI
2
.
Acciones de la vasopresina, histamina y N-A, en
formacin de ON. Bradiquinina produce PGI
2

El ON juega un importante papel en
fisiopatologa renal, participando en la
vasorregulacin de la microcirculacin
glomerular modulando el tono
vascular de la arteriola eferente y
relajacin del mesangio. Interviene
tambin en la excrecin de Na
+
e
inhibe la liberacin de renina en las
clulas yuxtaglomerulares
[76]
.
102
que el perxido de hidrgeno (H
2
O
2
), un radical libre, funciona como EDHF. La superxidodismutasa convierte al
anin superxido en perxido de hidrgeno.

Para Chauhan y col.
[87]
el CNP (Pptido Natriurtico tipo-C) es el EDHF.
El EDHF representa siglas que responden a diversos mecanismos. En general, por su accin
se produce: a) un aumento de la concentracin intracelular de Ca
++
; b) apertura de canales de K
+

activados por Ca
++
de conductancia pequea e intermedia; y c) la hiperpolarizacin de CE. El
resultado es una hiperpolarizacin dependiente del endotelio de las CML Cuando se acumulan los
iones de K
+
hiperpolarizan a las CML al activar canales de K
+
rectificadores de entrada y la bomba
Na/K
+
.ATPasa. En las coronarias las CE liberan cidos epoxieicosatrienoicos (EET) derivados de
la citocromo monooxigenasa P450, que adems de ser mensajeros intracelulares se difunden e
hiperpolarizan las CML al activar canales de K
+
de alta conductancia activados por Ca
++
. Adems
el endotelio produce derivados de las lipooxigenasas y perxido de hidrgeno
[88]
.
La capacidad vasodilatadora dependiente del endotelio est reducida en pacientes hipertensos.
La inhibicin de las NOs aumenta la presin arterial, pero se niega la relacin entre la alteracin
gentica de la NOs y la hipertensin arterial
[89]
. En ratas SHR la administracin de inhibidores de la
ciclooxigenasa con disminucin de la produccin de PGH
2
(endoperxido) y TXA
2
, restituye la
capacidad vasodilatadora dependiente del endotelio, sugiriendo que la relajacin alterada se
debera en parte a la existencia concomitante de vasoconstrictores.
El NO aumenta la distensibilidad arterial, la cual disminuye cuando se bloquea su sntesis
endgena por medio de LNMA
[90]
. El efecto de la acetilcolina en grandes arterias depende del
NO.
En el endotelio actan localmente
sustancias vasoconstrictoras, dentro de las que
se incluye a los radicales libres derivados del
oxgeno , el PGH
2
, y el TXA
2
, estos dos ltimos
derivados del Acido Araquidnico, y a la ET-1, la
cual no intervendra en los cambios instantneos
que se suceden en la vasorregulacin, sino en la
modulacin a largo plazo del tono vascular
[86,91]
.
Hay una biodegradacin aumentada de ON producida
por el anin superxido. Bauersachs
[92]
encuentra
disminucin de ON en la IC. Habra una reducida
actividad de guanilatociclasa soluble pese a que su
expresin est aumentada, inducida por el anin
superxido, con disminucin de GMPc. La elevacin de
niveles plasmticos de perxidos lipdicos indican la presencia de estrs oxidativo en la IC. La fuente de anin
superxido parece ser el msculo liso vascular en respuesta a la Ang II quien estimula la expresin de la oxidasa
dependiente de NAD(P)H.

El endotelio produce a su vez los EDCF (Endothelium Derived Contracting Factor)
representados por distintas sustancias: 1) Metabolitos vasoconstrictores del acido araquidnico o
de los radicales libres (el anin superxido es para algunos el EDCF
2
); 2) el EDCF liberado por
anoxia (EDCF
1
); 3) La ET-1, de accin prolongada y duradera. Figura 6-4
Figura 6-4. Vasoconstrictores. Endoperxido
(PGH
2
) y TXA
2
comparten un receptor en la CMLV.
EDCF
1
vinculado a la hipoxia
103
En resumen las CE producen por lo menos tres sustancias que causan relajacin del MLV :
EDRF identificado como ON, el EDHF, y la PGI
2
; y los que producen vasoconstriccin (los EDCF)
entre los que se destaca, la ET-1.
Efectos de distintas sustancias sobre la funcin endotelial
Bradiquinina (BK):
Son quininas la Kalidina (Lys-BK) y la Bradiquinina (BK). La Lys-BK, que se forma en los tejidos
es rpidamente convertida en BK, quien da como productos de degradacin a BK-(1-8), BK-(1.7) y
BK-(1-5). Las quininas provienen del sistema plasmtico kalicrena-quinina (SKK)
[93]
.
Las protenas de SKK que circulan como un complejo formado por la pre-kalicrena (PK) y el Kiningeno de
alto peso molecular (HK) - se ligan a un complejo receptor multiprotenico en el compartimiento intravascular
que contiene citoqueratina (CK1), receptor del activador urokinasa-plasmingeno, y gC1qR. La activacin de la
PK puede producirse an en ausencia del factor XII (Hageman). Cuando las protenas del complejo HK/PK se
ligan a las CE, la PK es rpidamente convertida a Kalicrena (K) por la enzima prolilcarboxipeptidasa (PRCP),
activa en las membranas endoteliales. La K autodigiere a su receptor HK para liberar BK, quien a su vez libera
ON, tPA y PGI
2
de las CE
[93]
.
Se establece una interaccin entre el SRA y el SKK. La Ang II estimula la liberacin por las CE del inhibidor del
activador tisular del plasmingeno (PAI-1). Al mismo tiempo la ECA degrada a la BK a BK
1-7
o BK
1-5
(pptido con
actividad inhibitoria de la trombina). La PCRP degrada a la Ang II o a la Ang I a Ang (1-7), que es un peptido
vasodilatador. La Ang (1-7) estimula la formacin de ON y de PGI
2
quienes potencian los efectos de la BK. La PCRP
convierte a la PK en K. La K formada digiere kiningenos liberando BK
[94]
.

Los kiningenos se encuentran
en todo el organismo, pero
particularmente en las plaquetas y
en la pared vascular. La infusin
intracoronaria de BK produce un
incremento preferencial del flujo
hacia el subendocardio a travs de
la activacin de receptores B
2
y la
liberacin de ON . Hay un sistema
cardaco kalicrina-quinina
[95]
.
En el lecho vascular la ECA (Enzima
de Conversin de la Angiotensina)
degrada a la BK, mientras que en el
intersticio miocrdico la BK es degradada
por la endopeptidasa neutral (NEP)
[96]
. Hay
dos receptores de BK, BK-1R y BK-2R,
pero el primero solo interviene en muy
determinadas condiciones patolgicas
(tal como injuria tisular); no se lo encuentra en el tejido normal pero si siguiendo a un proceso inflamatorio, donde
su expresin es inducida en una variedad de clulas incluyendo CMLV, CE y fibroblastos. El BK-1R se acopla a la
protena G (G-Protein Coupled Receptor = GPCR) siendo parte de la familia GPCR. Probablemente los dos
receptores mencionados pueden ser componentes de distintos sistemas regulatorios. La regulacin hacia arriba
del BK-1R es controlada por citoquinas tales como TNFalfa e IL-1beta (fundamentalmente sta)
[97]
.

Los BK-1R y BK-2R de la BK pertenecen a la familia de receptores acoplados a las protenas
G. La mayora de los efectos biolgicos de la BK son mediados por el BK-2R, expresado por
muchos tipos celulares. El efecto hemodinmico ms importante es la reduccin de la
vasoconstriccin sistmica y coronaria como resultado de la activacin del BK-2R, seguido de
aumento de la produccin y liberacin de NO. Otros efectos cardiovasculares incluyen la induccin
Figura 6-5, Acciones vasomotoras de distintas sustancias que
actan en el endotelio. BK: bradiquinina; SP : Sustancia P; PTr .
Protrombina; Tr: Trombina; HST: Histamina; 5-HT: 5-
hidroxitriptamina; S2: Serotonina
104
de hipotensin, regulacin de flujo local y aumento de la permeabilidad vascular. Los efectos
hipotensores son mediados en parte por el NO, la PGI
2
y el EDHF. Los BK-2R se localizan en el
msculo liso de las arteriolas y en el endotelio de los grandes vasos elsticos
[98]
.
La BK tiene efectos de proteccin cardiaca a corto y largo plazo. A corto plazo protege al
corazn de la injuria por reperfusin mientras que a largo plazo reduce la HVI y previene la IC, por
medio de la estimulacin de los BK-2R, y la produccin y liberacin de NO por las CE, juntamente
con efectos antiproliferativos y antihipertrficos sobre fibroblastos y miocitos
[99]
. Estos resultados
indican la participacin del BK-2R en la fisiopatologa de la IC.
Los BK-2R median la mayora de los efectos cardiovasculares de la BK. Tambin contrarrestan
los efectos de la Ang II al inhibir la contraccin y crecimiento de clulas musculares lisas.

Kiningeno
Bradiquinina
Vasodilatacin
tPA
PAI-1
BK (1-5)
Kalicrena
Pro-Renina
Renina
A-geno
ANG I
ANG II
Vasoconstriccin
ANG (1-7)
vasodilatacin
ECA
PRCP
PRCP
HK-PK
PRCP
HKa
ON , PGI
2
extracelular
intracelular

Figura 6-6 Interrelacin entre SKK y SRA

La experiencia del uso de los IECA sugiere que sus beneficios son mediados por la BK. La BK
induce incremento de la relajacin atribuible a la liberacin paracrina de NO. En forma similar el
captopril induce aumento de la velocidad de relajacin sin afectar parmetros sistlicos o el flujo
coronario en el corazn aislado del cobayo y en corazn hipertrofiado de la rata. La infusin de
enalaprilat en la arteria coronaria descendente anterior de pacientes con HVI mejora la funcin
diastlica de la pared anterior en ausencia de efectos sistmicos y neurohormonales
[100]
.
105
La BK est regulada hacia arriba en la isquemia aguda de miocardio, y sus efectos pueden
contrarrestar los aumentos de la demanda de oxgeno impuestos por la produccin local de
catecolaminas y de angiotensina
[101]
.
Promueve vasodilatacin al estimular la produccin de metabolitos derivados del cido
araquidnico, NO, y EDHF. Adems inhibe la activacin de trombina inducida por plaquetas. Es un
potente estimulador de la liberacin de t-PA por las CE y tiene efectos antiproliferativos
[102,103]
.
La infusin intracoronaria de BK estimula la liberacin de tPA sin causar cambio alguno de los
niveles de PAI-1
[104]
. Este efecto de la BK es incrementado por los IECA.
Juega un muy importante papel en el acondicionamiento isqumico (acondicionamiento por
isquemia previa), dado que antagonistas de su receptor evitan que se produzca el mismo. Es
probable que la BK active el BK-2R que se acopla con la Proten-kinasa C, iniciando un camino
similar al de la adenosina
[105]
. Tiene efectos de proteccin cardiaca contra la injuria por isquemia-
reperfusin
[106]
.
Trombina y productos plaquetarios:
La trombina se acopla a los receptores de NO y lo libera. Otros factores plaquetarios como la
serotonina y el ADP estimulan la produccin de NO. El mediador plaquetario de la agregacin es
el receptor GPIIb/IIIa
[107]
. Existen aproximadamente 45.000 receptores de esa glucoprotena en las
plaquetas, quien se liga principalmente al factor von Willebrand (en menor proporcin al
fibringeno, fibronectina, vitronectina y quizs trombospondn), mientras que las otras
glucoprotenas tiene aproximadamente 1.000 receptores en la superficie plaquetaria.
La agregacin plaquetaria cuenta como agonistas a: 1) La adhesin plaquetaria en la cual intervienen las
integrinas (GPIa/IIa o VLA-2, Ic/IIa o VLA-6Ic*/IIa o VLA-5, alfa
v
/IIIa, IIb/IIIa, Ib, IV, 67kD) que se ligan a colgeno,
Laminina, Vitronectina, Fibronectina, factor von Willebrand, Trombospondn; 2) Trombina; 3) Tromboxano; 4) ADP;
5) Adrenalina; 6) Serotonina; 7) Vasopresina; 8) Plasmina; 9) tPA; 10) Shear stress. Participan como transductores
el cido araquidnico y la proten-kinasa C, siendo la GPIIb/IIIa el principal efector
[108]
.
La interaccin endotelio-leucocitos se realiza por la mediacin de molculas de adhesin : ELAM-1, ICAM-1, V-
CAM 1 e ICAM-2 en el endotelio y Mac-1, LFA-1 y VLA-4 en los leucocitos

Acetilcolina:
La acetilcolina induce hiperpolarizacin de las CMLV por un mecanismo dependiente del
endotelio, que no involucra al NO, pero si al EDHF. Este es un metabolito lbil del cido
araquidnico formado en la va del Citocromo P-450. El EDHF acta abriendo los canales de K
+
,
quienes no son dependientes de la adenosina dado que la hiperpolarizacin no es inhibida por
sustancias tales cono la glibenclamida. El EDHF tambin est controlado por la concentracin
citoslica de Ca
++
, y es inhibido por antagonistas del calmoduln.
Endotelina:
La endotelna-1 estimula la liberacin de NO y prostaglandinas en varios lechos vasculares
[108]
.
Es discutida ms adelante.
106
Insulina:
El aumento de insulina por arriba del rango fisiolgico incrementa el flujo coronario en
aproximadamente un 20%, probablemente por mediacin del ON. En el ser humano la
hiperinsulinemia incrementa el flujo de miembro inferior por un mecanismo que es bloqueado por
la L-NMMA (inhibidora del NO), quien tambin disminuye la respuesta vasodilatadora coronaria. La
hiperinsulinemia aumenta la captacin miocrdica del sustrato total oxidable
(glucosa+lactato+cidos grasos libres) en un 30% sin aumentar el consumo de oxgeno
probablemente por restriccin de la oxidacin mitocondrial de sustratos
[109]
.
La resistencia a la insulina es un importante integrante del Sndrome Metablico (resistencia a
la insulina, hipertensin arterial, obesidad, hipertrigliceridemia, disminucin de HDL), ligado a
enfermedad coronaria, hipertensin arterial y aterosclerosis. La insulina tiene importantes acciones
vasculares que llevan a vasodilatacin, aumento de flujo sanguneo y aumento de disponibilidad
de glucosa en el msculo esqueltico, la mayora de ellas dependientes del NO. Las interacciones
entre insulina y endotelio intervienen muy activamente en la homeostasis cardiovascular. La rama
mayor del sealamiento insulnico que regula funciones metablicas es la kinasa-3 del
fosfatidilinositol, quien lleva a la activacin de la eNOs y aumento de produccin de NO. Otro
mecanismo es la activacin por insulina del sustrato del receptor de insulina (IRS), el que liga y
activa la kinasa-3 del fosfatidilsinositol, que fosforila y activa PDK-1 (kinasa dependiente del
fosfoinositol), que hace lo mismo con el Akt
[110]
.
La insulina puede regular la expresin del gen de la eNOs por medio de la activacin de la
inositol trifosfato kinasa, en las CE y en la microvasculatura, o sea que puede regular
crnicamente el tono vascular. La activacion de Proten-Kinasa-C como pasa en la resistencia a la
insulina y en la diabetes pueden inhibir la IP-3 y la expresin de eONs explicando la disfuncin
endotelial de esos estados
[111]
.
La insulina puede llevar a hipertrofia miocrdica y a un aumento de la MVI a travs de distintos
caminos, siendo importante el efecto antiproteoltico en el corazn
[112]
.

Prostaciclina:
La prostaciclina o prostaglandina I
2
(PGI
2
), derivada del cido araquidnico, es una sustancia
vasodilatadora y antiagregante plaquetaria aparentemente de accin poco relevante. Es
producida en el endotelio, luego de la transformacin a forma esterificada del cido araquidnico
por la fosfolipasa, y subsiguiente accin de la ciclooxigenasa, con formacin intermedia de
endoperxidos, sobre los cuales actuarn sintasas, una de las cuales lleva a la formacin de
PGI
2
. Los efectos biolgicos de la PGI
2
se basan en el incremento de formacin del AMPc. Es
potencialmente sinrgica con el ON quien como ha sido dicho produce GMPc. Este ltimo es un
inhibidor endgeno de la fosfodiesterasa, quien a su vez inhibe o destruye el AMPc, con lo cual se
explica la accin sinrgica.
La liberacin de prostanoides vasodilatadores y de ON contribuye al tono vascular de reposo y a
la hiperemia pico funcional asi como a la vasodilatacin mediada por flujo despus de un estmulo
107
metablico
[113]
. El endotelio puede ser un mecanismo clave para prevenir la isquemia miocrdica
en la enfermedad coronaria.
La prostaciclina puede inducir hiperpolarizacin, con apertura de uno o ms tipos de canales de
potasio (ATP-sensibles; activados por calcio; rectificadores de entrada; activados por voltaje), o
sea que en ciertos lechos vasculares, la PGI
2
puede ser considerada como un EDHF
[88]
.

Enzima convertidora de la angiotensina II (ECA)
Est localizada en la membrana celular de las CE y en los fibroblastos. Cuando hay disfuncin
endotelial se produce perturbacin en la regulacin vasomotora, en el crecimiento celular y el
estado inflamatorio de la pared vascular, y activacin de la ECA tisular, incrementndose la
produccin local de Ang II y degradacin de BK, factores que perturban profundamente la
homeostasis circulatoria. El tratamiento crnico con inhibidores de la ECA (IECA) revierte esas
alteraciones. Un aspecto importante a resaltar es la accin moduladora de los IECA (Inhibidores
de la ECA) sobre el consumo miocrdico de oxgeno, que se producira por aumento local de la
BK, quien a su vez estimula la produccin de ON
[114,115]
. Menos del 10% de la ECA circula en el
plasma, y su funcin precisa - probablemente mnima - es incierta

Adenosina
La activacin de la Proten-Kinasa-C por la N-A y la Ang II activa a su vez a la 5-nucleotidasa,
quien transforma el ATP en adenosina que es cardioprotectora por atenuacin de liberacin de
catecolaminas; la adenosina provoca aumento de contractilidad mediado por beta-receptores y
sobrecarga de Ca
++
; aumento del flujo coronario e inhibicin de la activacin de plaquetas y
leucocitos. Adems inhibe la liberacin de renina y la produccin de TNF en modelos
experimentales. Los niveles de adenosina aumentan en pacientes con IC
[116]
.

Tensin de roce (shear stress)
La tensin de roce (o tensin de friccin o cizallamiento, o shear stress) es directamente
proporcional al flujo, y el aumento de ste estimula la liberacin de NO, a travs de la activacin
del sistema kalicrena-quinina de la pared vascular. Cuando disminuye el flujo, o sea que es menor
la tensin de roce, aparece mayor permeabilidad vascular a macromolculas tales como
LDL
[117,118]
. La LDL oxidada y citoquinas inducen elaboracin endotelial de anin superxido,
aumentan la actividad como ligando del NF-kB, y la adhesin de los monocitos.
Tsao y col.
[118]
consideran que el NO inducido por aumento de flujo regula la actividad
enzimtica oxidativa intracelular inhibiendo caminos involucrados en la adhesividad endotelial. No
se conoce cual es el mecanismo de la accin antioxidativa del ON. Hemos visto que el NO en
presencia de anin superxido forma peroxinitrito (ONOO
-
) el que por si slo puede iniciar la
peroxidacin lipdica, o formar cido peroxinitroso que luego de clivaje genera productos altamente
nocivos. Pero tambin podra ser que acte directamente sobre radicales lpidicos perxidos,
alterando la cadena de reacciones catalticas.
108

Fibroblastos
Takizawa y col.
[119]
han producido en ratas rpida induccin de fibrosis cardaca con la infusin
de Angiotensina II, pero viendo que ese efecto se acentuaba marcadamente si los animales eran
tratados previamente con un inhibidor de la NOs, infirieron que el NO antagoniza los efectos de la
Ang II sobre los fibroblastos cardacos. Los mismos fibroblastos son capaces de generar NO,
actuando localmente como autocrinos e influenciando en la evolucin de fibrosis.
Disfuncin endotelial en distintas patologas.
Hemos visto que en la IC hay disfuncin endotelial de las arterias de resistencia perifricas y
atenuacin de la vasodilatacin por NO dependiente del flujo. Una explicacin es la disminucin
de la expresin del ARNm (mensajero del Acido Ribonucleico) de la NOs, aunque tambin puede
deberse a una inactivacin de NO por radicales libres, lo cuales estn aumentados en la IC como
expresin del estrs oxidativo existente. Una prueba estara dada por la accin favorable de los
antioxidantes (como la vitamina C) oponindose a la inactivacin de la vasodilatacin mediada por
el NO
[120]
.
La disfuncin endotelial forma parte del cuadro fisiopatolgico de distintas afecciones
cardiovasculares. El estrs oxidativo indudablemente interfiere con las funciones del endotelio,
provocando modulacin de la oxidacin de la LDL y de la biodisponibilidad del NO, y expresin
de los genes inflamatorios vasculares.
La vasoconstriccin es un fenmeno fisiopatolgico central en la IC, y es atribuible a la
hiperactividad del SNS, a la activacin del SRA, y a vasoconstrictores tales como la ET-1. Hay una
muy amplia evidencia experimental y clnica de la alteracin de la relajacin dependiente del
endotelio en la IC. Esto puede deberse a varias causas: regulacin hacia debajo de la NOs:
reduccin de la disponibilidad de la L-arginina; inactivacin de NO por radicales libres; aumento de
la ECA con disminucin de BK (menos liberacin de NO); efecto que es favorablemente
contrarrestado por los IECA.
Diversos factores afectan la capacidad vasodilatadora del endotelio, tales como dislipidemia,
diabetes, hipertensin o el tabaquismo, a travs de una alteracin de la va NOs/NO, que
comprende disminucin de actividad de la eNOs, disminucin de la sensibilidad del NOy aumento
de la degradacin del mismo por medio del anin superxido. La LDLox y la lisofosfatidilcolina
interfieren con la activacin de la eNOs, inhibindola
[121]
.
El colesterol elevado y la LDL regulan hacia arriba la abundancia de caveoln aumentando el
complejo caveoln-eNOs, y as atenan la produccin de NO por las CE. Otros mecanismos
inhiben a la NOs tales como el ADMA y la NMA (N-monometilarginina). Con respecto a estrs
oxidativo la NOs puede de por si producir anin superxido: esto est regulado por la
disponibilidad de tetrahidrobioptern, que cuando es baja hace que se produzca un
desacoplamiento de la NOs y consecutiva produccin del anin..

109
Actualmente se conoce que la accin del NO en el Sistema Nervioso Central est involucrada
en la regulacin de la actividad de los nervios simpticos que se ocupan del sistema
cardiovascular
[122]
.
Se ha sugerido que el NO endgeno en el tallo cerebral interviene en los mecanismos de
adaptacin rpida del control barorreflejo de la actividad simptica y de esta forma juega un papel
importante en el mantenimiento de la inhibicin refleja en respuesta a un cambio sostenido en la
seal de entrada del barorreceptor. Est involucrado en la determinacin del tono basal
cerebrovascular sin estar implicado en la autoregulacin miognica. Sera una quimioregulacin a
travs del eje CO
2
/NO
[123]
.
En la disfuncin endotelial se observa disminucin de la produccin de NO y aumento de la
secrecin de ET-1, por lo cual hay aumento del tono vascular por vasoconstriccin acompaado
por liberacin de citoquinas proinflamatorias. Tambin se observa mayor agregacin plaquetaria y
liberacin de factores de crecimiento. Hay niveles elevados de cidos grasos asociados a
resistencia a la insulina, obesidad, diabetes (sndrome metablico) que activan mecanismos
inmunes innatos inflamatorios tales como el factor nuclear de trascripcin o el FNB
[124]
.

Dimetil Arginina asimtrica (ADMA)
Existe un potente inhibidor competitivo endgeno de la sntesis del NO, denominado ADMA
(Asymmetric DiMetilArginina), quien inhibe la forma constitutiva de la NOs en el endotelio
[125-129]
.
Se lo ha encontrado en formas experimentales de IC
[126]
y en circunstancias de estrs, como la
hipoxia
[127]
.
En los ltimos aos se han publicado comunicaciones de investigaciones que establecen una
fuerte correlacin entre niveles de ADMA e incremento de la morbimortalidad
[130]
. Probablemente
la ADMA interviene en la gnesis de la aterosclerosis.
Al disminuir la biodisponibilidad del NO por accin de ADMA se produce progresin de
disfuncin renal.
Se ha observado que en pacientes con hipercolesterolemia y aterosclerosis las
concentraciones plasmticas de ADMA est elevadas, y asi mismo las intracelulares en CE
regeneradas en caso de injuria endotelial (baln). Esto fundamenta la hiptesis que las
concentraciones plasmticas de ADMA, a travs de la inhibicin de la NOs intervienen en la
atenuacin de respuestas vasodilatadoras como se ve en pacientes con diabetes tipo 2,
explicndose as la aterosclerosis acelerada de esos pacientes
[128]
.
La acumulacin de ADMA en los ancianos est involucrada en la disminucin de la perfusin
renal y en el aumento de la presin arterial.
[131]

Usui y col.
[130]
han observado que los pacientes con IC exhiben altos niveles de ADMA, de NO
x

y de citoquinas como el TNF- (inductor potente de NOs). En pacientes con miocardiopata
dilatada encontraron aumento de actividad de la iNOs.
En consecuencia la sobreproduccin de NO local o sistmica inducida por citoquinas en la IC
ejerce un efecto inotrpico negativo y puede tener efectos hemodinmicos nocivos. Los niveles
110
plasmticos de ADMA fueron estudiados en pacientes valvulares, en hipertensos, en isqumicos o
en portadores de miocardiopata dilatada, con IC. Los niveles plasmticos de ON
x
y de ADMA
estuvieron significativamente elevados en los pacientes con IC, y se correlacionaron positivamente
con la clase funcional (NYHA).
Tambin hubo correlacin negativa entre niveles plasmticos de ON
x
y la fraccin de eyeccin
(ecocardiogrfica). Hubo correlacin significativa (p= 0.01) entre ON
x
y ADMA en aquellos
pacientes con IC moderada a severa. Para Usui y col. los hallazgos sugieren que la ADMA juega
un papel compensador en contra de la induccin de actividad de la ONs en pacientes con IC
[130]
.
Los resultados sealados en el prrafo anterior contradicen la creencia corriente que el NO
x

es marcador de la produccin endgena de NO y demuestra que solamente el nitrito plasmtico
(ms que el nitrato) refleja los cambios en la actividad de eNOs y adems que el NO
x
es inactivo
como vasodilatador
[132]
.
Se ha encontrado aumento de ADMA en pacientes jvenes hipercolesterolmicos, condicin
que se asocia con perturbacin de la vasodilatacin dependiente del endotelio. La
hipercolesterolemia inhibe la vasodilatacin mediada por las CE, efecto mas acentuado si existe
aterosclerosis
[133,134]
. Probablemente el mediador es la LDL oxidada. En el hombre joven la
hipertrigliceridemia se asocia con disfuncin endotelial y con aumento de la concentracin
plasmtica de ADMA, sin que sea necesaria la presencia de aumento de espesor de la capa
media de la cartida, o sea que la disfuncin precede al cambio estructural.
La dimetilarginina dimetilaminohidrolasa (DDAH) degrada a la ADMA. La homocistena se liga a
la DDAH e interfiere con su accin inhibidora; tambin genera H
2
O
2
y anin superxido a travs de
la formacin de disulfuros aumentando la degradacin oxidativa de NO. Por esta accin oxidativa
se piensa que la homocistena ocasiona disfuncin endotelial
[135,136]
. Experimentalmente se ha
comprobado que la hiperhomocistinemia produce acumulacin de ADMA, acompaada de grados
variados de disfuncin endotelial.

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INSUFICIENCIA CARDIACA CRNICA. Fernando de la Serna. Captulo 6: Endotelio: Endotelina,
Citoquinas, estrs oxidativo. Actualizacin 2do. Semestre 2006
115

CAPTULO 6. 2da. parte
ENDOTELIO. CITOQUINAS. ESTRS OXIDATIVO
Endotelna
La endotelna-1 (ET-1)es un pptido vasoconstrictor de 21 aminocidos, que en un principio fue
considerado como producto exclusivo de las CE. Actualmente se sabe que se expresa en diversos
tejidos, incluido el corazn. En ste se
presenta en el endocardio, el miocardio y el
endotelio vascular coronario, actuando de
forma autocrina y paracrina en los miocitos.
Tambin es producida por las clulas
musculares lisas vasculares
[168,169]
.
Fue aislada por Yanagisawa
[170]
, en 1988.
Se forma por el procesamiento de la
preproendotelna-1 (212 residuos
aminocidos) a Big-ET-1 por una convertasa
de furina. La Big-ET-1, pptido de 39 aminocidos, es clivado y llevado a ET-1 por enzimas
convertidoras del ET (ECE, que es una mtalo-endopeptidasa) que estn asociadas a la
membrana
[171,172]
. Figura 6-7
La familia de las endotelinas est constituida por ET-1, ET-2, ET-3 y ET-4, que son pptidos de
21 aminocidos
[173]
. La ET-4 es el Vasoactive Intestinal Constrictor (VIC). La ET-1 es la isoforma
predominante y tiene gran parecido a sarafotoxinas, que son una familia de pptidos aisladas del
veneno de las vboras de la familia Atractaspis engaddensis, y es un potente vasoconstrictor.
La ECE-1 existe en cuatro isoformas (a,b,c,d). Existen adems las ECE-2 y EC-3(Lscher TF,
2000). Tanto la ECE-1 como la ECE-2 son homlogas con la endopeptidasa neutral 24.11
[174]
. La
ECE-1 est ubicada en las CE.
Hay dos receptores de ET-1, el ET
A
y el ET
B
. El ET
A
est localizado en el msculo liso y media
vasoconstriccin potente y prolongada. El ET
B
es vasoconstrictor si est en las CMLV o
vasodilatador si est en el endotelio. A travs del ET
A
se activa la formacin de inositol-trifosfato. Los
receptores ET
B
en la CE estimulan la produccin de xido ntrico (NO) y de prostaciclina (PGI
2
), e
inducen efectos vasodilatadores y antiproliferativos
[175]
.
Diversos estudios sugieren que los receptores ET
B
actan como receptores de depuracin (clearance) para el ET-
1
[176]
. Hay una regulacin hacia arriba del sistema ET-1 en la miocardiopata isqumica, provocando una acelerada
sntesis del pptido. Se ha encontrado aumento de su concentracin en el miocardio en insuficiencia, pero no en la
miocardiopata dilatada donde no se ve aumento de su formacin por los miocitos o aumento de densidad de los
receptores. Los pacientes con sobrecarga de volumen no presentan aumento de formacin de ET-1 por los
miocitos
[177]
.
La presencia de ET-1 en los miocitos puede interpretarse como una adaptacin al estrs dado que
proporciona apoyo inotrpico
[178-180]
y aumenta la sntesis proteica; pero el exceso de ET-1 puede
GEN DE ENDOTELINA
PREPROENDOTELINA
PROENDOTELINA
ENDOTELINA
ECE
Estimulan: Ang II,
Catecolaminas, vasopresina,
Fact.crecimiento
Inhibido por PNA,
Prostaglandinas, ON

Figura 6-7
116
producir vasoespasmo, miocitolisis y aumento de la fibrosis miocrdica. Las concentraciones
plasmticas de ET-1 y de Big-endotelna estn aumentadas en la IC experimental y en la
humana
[173,179,181-187]
y guardan relacin con la gravedad y el pronstico
[173,186]
.
Distintos agentes estimulan la liberacin de ET-1, y entre ellos el bajo shear stress (que cuando
es elevado es potente inhibidor de la secrecin del mismo), la hipoxia, trombina, Ang II, vasopresina,
N-A, bradiquinina y TGF-
1
. Tambin el estrs oxidativo induce expresin de ET-1 en las CMLV
[188]
.
Otra sustancia humoral - fuertemente ligada con la obesidad y condiciones asociadas como la
aterosclerosis y la diabetes - es la leptina, quien induce la produccin de ET-1 por las CE
[189]
. Cuadro
6-2.
En contraposicin se ha visto que el PPAR- (Peroxisome Proliferator Activator Receptor-gamma) inhibe la
produccin de ET-1 por las CE, inducida por trombina
[190]
, por lo cual la rosiglitazona, agonista de PPAR-, disminuye
la produccin de ET-1 y por ende la hipertensin arterial en experimentos en ratas
[191]
.

Acciones fisiolgicas y fisiopatolgicas de la ET-1
En la produccin de la ET-1 interviene la Ang II actuando sobre las CMLV y las CE. De esta
forma algunos efectos mitognicos de la Ang II podran estar mediados por la ET-1. Adems la ET-1
vascular puede actuar como amplificadora del efecto vasoconstrictor de la Ang II
[173]
.
La Ang II induce hipertrofia mioctica en la rata a travs de la produccin celular autocrina de ET-1
que a su vez gatilla la produccin de especies reactivas de oxgeno (siglas en ingls: ROS), que
ponen en marcha al intercambiador Na
+
/Ca
++
(accin reversa), dando como resultado aumento del
inotropismo, como lo ha demostrado Cingolani y col.
[192]
.
Aparte de sus efectos cardiovasculares, la ET-1 est involucrada en el desarrollo
embrionario, la broncoconstriccin, el crecimiento
prosttico, la carcinognesis y funciones
gastrointestinales y endocrinas
[173]
.
Produce elevacin de la presin arterial y aumenta las
concentraciones plasmticas de aldosterona, renina,
vasopresina, adrenalina, N-A, y ANP
[193]
. Es
vasoconstrictora, inotrpica positiva en la rata, en el conejo
y en el hurn, pero no en el cobayo o en el perro, y
estimulante de la proliferacin de CMLV y de miocitos;
tambin modula la actividad del sistema renina-
angiotensina. Acta como factor de crecimiento induciendo
hipertrofia. Tambin ejerce funciones reguladoras extra
cardacas, como se ver ms adelante.
En pacientes con insuficiencia artica y funcin ventricular izquierda normal, Eimer y col. han
encontrado elevacin de los niveles de BNP que expresaran presencia de remodelacin
[105]

En la HTA esencial se encuentran niveles plasmticos normales o ligeramente elevados de ET-1,
aunque a nivel vascular la ET-1 est aumentada en casos de HTA moderada a severa
[196]
.
La infusin de ET-1 reduce la vasodilatacin que se produce durante handgrip en individuos
normotensos sugiriendo que la ET-1 endgena puede limitar la vasodilatacin inducida por ejercicio
Cuadro 6-2. Factores que inducen
liberacin de ET-1
o Estrs mecnico
o Tensin de roce baja (shear
stress)
o Vasopresina
o Angiotensina II
o Catecolaminas
o Citoquinas proinflamatorias (TNF-
, Il-1, IL-2)
o Hipoxia
o LDL oxidada
o Trombina
o TGFb
o Bradiquinina
o Leptina
117
en las condiciones en las cuales la actividad vasoconstrictora de esta mediadora est aumentada
como en el caso de la HTA esencial
[197]
. La ET-1 endgena - actuando a travs del receptor ET
A
-

limitara la vasodilatacin perifrica en respuesta al ejercicio en hipertensos esenciales.
Moreau P y col.
[198]
han demostrado que la Ang II aumenta la ET-1 tisular y que induce hipertrofia
vascular. Algunos de los efectos vasculares de la Ang II son probablemente mediados por la ET-
1
[199,200]
, a travs de un aumento de sensibilidad del miofilamento al Ca
++
.

Rol de la ET-1 en la fisiopatologa de la insuficiencia cardiaca (IC)
En pacientes con IC los niveles plasmticos de ET-1 se encuentran aumentados, y se correlacionan
con los grados de gravedad
[201]
; sus receptores, crnicamente expuestos a altas concentraciones del
pptido, podran estar regulados hacia abajo o disminuidos en su sensibilidad pero, por lo contrario,
tienen una tendencia a aumentar en densidad y sensibilidad
[202]
.

Tsutamoto T y col.
[203]
, investigando pacientes con IC con clase funcional II (NYHA), encontraron
que la concentracin de ET-1 fue considerablemente mayor en la vena femoral que en la arteria
femoral, mientras que en pacientes de clase IV el ET-1 fue significativamente menor en la vena
femoral que en la arteria femoral. Estos resultados sugieren que la ET-1 es extrada en la circulacin
perifrica, indicando la posibilidad de regulacin hacia arriba de sus receptores en lechos vasculares
de miembros inferiores en pacientes con IC severa.
Sakai, Miyauchi y col.
[204]
han observado que el tratamiento a largo plazo con el inhibidor del
receptor de la ET-1 mejora marcadamente la supervivencia de ratas con IC crnica. Este efecto
beneficioso se acompa de mejora de la funcin ventricular y hubo prevencin de la remodelacin
Kiowski y col.
[205]
han estudiado el efecto de un inhibidor del receptor de la ET-1, el bosentn, en
24 pacientes con IC crnica que presentaban elevaciones de ET-1 y bigET-1 correlacionadas

con la
severidad de la hipertensin pulmonar, con las presiones cavitarias izquierdas y derechas, y con la
resistencia pulmonar e inversamente con el Indice Cardiaco. El bosentn provoc descenso de la
Presin arterial media, de las presiones de la arteria pulmonar, aurcula derecha y wedge y aument
el Indice Cardaco en un 13,6%, disminuy la resistencia perifrica en un 16,5% y la resistencia
pulmonar en un 33,2%.
En la IC las CE vasculares y los macrfagos parecen ser los sitios principales de sntesis de ET-1,
aunque hay abundancia de la misma en los miocitos cardacos de corazones con o sin
insuficiencia
[206,207]
.
Kobayshi y col.
[208]
encontraron en ratas con IC que la
concentracin de ET-1 estaba aumentada en mucho mayor
extensin en el plasma que en el pulmn. Supusieron entonces
una regulacin hacia abajo selectiva de los receptores ET
B
, pero
no de los ET
A
, en el pulmn con congestin circulatoria venosa.
El aumento de la ET-1 circulante se debera a la regulacin hacia
abajo de los receptores ET
B
con subsecuente menor depuracin
plasmtica del pptido.
Picard y col.
[207]
han
confirmado la importancia
potencial de la ET-1 en la IC y
sugieren que el aumento de
expresin de los receptores
de ET en el ventrculo
insuficiente contribuye a la
alteracin en la contractilidad
basal y de la reestructuracin
miocrdica.
118
El bloqueo crnico de la ET-1 de corazones de ratas normales produce depresin de la
contractilidad y de la relajacin, pero, en animales con miocarditis - en los cuales el contenido de ET-
1 cardaca est elevado - se observa preservacin y aumento de la contractilidad y mejor funcin
diastlica. La conclusin es que la elevacin crnica de la ET-1 altera el desempeo sistlico y
diastlico
[209]
.
Cowburn, Cleland y col.
[210]
investigaron los efectos de la ET-1 exgena sobre la vasculatura
pulmonar en pacientes con disfuncin sistlica ventricular izquierda. Se presentaron cambios
hemodinmicos dependientes de la dosis de la infusin de la ET-1. Ascendieron la presin arterial
media y la resistencia perifrica, mientras que cay el Indice Cardaco; no se presentaron cambios
en la presin media de la arteria pulmonar ni en la resistencia vascular pulmonar. Es decir que la ET-
1 en infusin causa vasoconstriccin sistmica pero no pulmonar.
Wada, Tsutamoto, Fukai y col.
[211]
estudiaron : 1) en que
extensin la ET-1 endgena afecta la hemodinamia y el
balance fluido y hormonal, a travs de los receptores ET
A
y
ET
B
, en la IC; y 2) cuales son los beneficios y efectos
adversos de los antagonistas de los receptores de ET-1
sobre variables cardiorrenales y neurohumorales.
Encontraron: a) En los lechos vasculares los receptores ET
A

musculares median vasoconstriccin, mientras que los ET
B

endoteliales vasodilatacin, a travs de la liberacin de NO
y de PGI
2.
. b) Pero los ET
B
presentes en el msculo liso
generan vasoconstriccin.
Los autores mencionados en el prrafo anterior
administraron FR139317 y RES-701-1, antagonistas de ET
A
y ET
B
, respectivamente, a perros con IC
inducida por marcapaseo. El FR139317 disminuy las presiones cardacas y los niveles de ANP y
aument el volumen minuto (VM), la diuresis y natriuresis, asi como el flujo renal. A la inversa el RES-
701-1 elev las presiones cardacas y disminuy el VM, el flujo renal y el nivel plasmtico de
aldosterona. Ningn antagonista afect los niveles de N-A. La conclusin fue que la ET-1 endgena
aumenta las presiones cardacas y la retencin de lquidos a travs de los receptores ET
A
en la IC.
Pero la accin vasodilatadora a travs de los ET
B
es ms importante funcionalmente que la accin
vasoconstrictora a travs de los mismos receptores. De esta forma se piensa que el antagonismo
selectivo del ET
A
tiene efectos teraputicos potencialmente benficos.
En la progresin de la IC la elevacin crnica de la ET-1 y consecuente activacin de la ET
A
constituyen mecanismos fisiopatolgicos importantes. Spinale y col.
[212]
han estudiado los efectos del
bloqueo del receptor ET
A
sobre la geometra y funcin ventricular en un modelo experimental de IC
progresiva producida en conejos por marcapaseo. El marcapaseo produce dilatacin cardaca, falla
de bomba con estimulacin neurohormonal, y adems activacin crnica del receptor ET
A
, que
provoca disminucin de la contractilidad. La administracin de un inhibidor de la ET
A
mejora la
contractilidad significativamente y tiene efectos favorables sobre las condiciones de cargas
hemodinmicas ventriculares. Tambin se observa que la ET-1 aumenta la resistencia
Cuadro 6-3. Acciones de la ET-1
o Eleva la presin arterial
o Aumenta concentraciones de
aldosterona, renina,
vasopresina, adrenalina, N-A
y ANP
o Induce hipertrofia, estimula
proliferacin de CMLV y de
miocitos
o Efecto inotrpico positivo (segn
especie)
o Vasoconstrictora
o Modula la actividad del SRA
119
perifrica
[181,213]
(vasoconstriccin) en la circulacin coronaria y en la pulmonar, mecanismo que
ciertamente contribuye a la progresin y al empeoramiento. Los efectos vasoconstrictores coronarios
son mediados por el receptor ET
B
[214]
(recordemos que estos receptores producen vasoconstriccin
cuando estn ubicados en las CMLV, y vasodilatacin cuando estn en las CE)
Se han evidenciado correlaciones positivas entre la cuanta del incremento de niveles de ET-1 con
la gravedad y mortalidad de IC. El bloqueo de los receptores de ET-1 mejorara aspectos
hemodinmicos pero provoca aumento de los sntomas congestivos, como lo ha sealado
Lscher
[173]
. La falta de efecto positivo de los IECA en disminucin de la mortalidad sugiere que algn
otro sistema involucrado, como puede ser el de la ET-1, contribuye a la progresin de la IC. En
animales de experimentacin, durante la fase de transicin de remodelacin hasta la aparicin de
retencin de Na
+
, la expresin de ET-1 est regulada hacia arriba, sin que se observen evidencias de
activacin del SRA. El antagonismo del receptor de la ET-1 provoca aumento de la actividad de
renina plasmtica y aumento del nivel plasmtico de ET-1. Contrastando con el SRA, en fases
precoces de remodelacin e IC hay incremento de la activacin simptica. Probablemente en esa
fase la ET-1, a travs de vasoconstriccin, provoca aumento de la Presin arterial (PA) y regula hacia
abajo al SNS y al SRA, probablemente por medio de barorreceptores. En esas condiciones el
antagonismo ET-1 puede provocar activacin del SRA
[214]
.
Schirger y col.
[215]
han encontrado en perros, a los que se induca IC por marcapaseo, que la ET-1
se activa selectivamente - antes que el SRA - en la fase que va de la alteracin estructural a la
presencia manifiesta de IC. La inhibicin del receptor de la ET-1 en esas fases iniciales
experimentales ocasiona efectos perjudiciales renales y neurohumorales con activacin del SRA y
aumento de retencin de sodio. A la 4ta. semana de marcapaseo la excrecin de sodio disminuye
coincidiendo con aumentos plasmticos y miocrdicos de ET-1 sin aumentos en Ang II tisular ni de la
actividad de renina plasmtica. Esto sugiere una importante participacin del ET-1 en las fases
iniciales de la IC. Segn los autores la administracin oral de un antagonista del receptor de ET-1,
pese a mejorar el VM, no mejora la excrecin de sodio y, ms un, tiende a producir retencin del
in.
. El ejercicio mximo no incrementa los niveles de ET-1, y el VO
2
pico y los niveles de BNP se
asocian independientemente con los de ET-1 en reposo
[197]
.
En el rin la ET-1 acta como modulador inhibidor de la trasmisin neuroadrenrgica renal a
travs de receptores ET
B
, probablemente por induccin de produccin de NO
[216,217]
.
En caso de injuria por isquemia/reperfusin
[218]
la funcin cardaca est deprimida, pese a que hay
produccin mas bien aumentada de NO, muy probablemente a consecuencia del efecto nocivo de la
ET-1. Este efecto puede ser superado con antagonistas de receptores de la ET-1 o por sustancias
donantes de NO
[219]
.
En resumen la ET-1 plasmtica se encuentra elevada en la IC, siendo mayor su concentracin
cuando mas severa es la disfuncin
[220]
. Su elevacin da informacin pronstica en el IAM. Es mejor
indicador de mayor mortalidad, en casos de IC de moderada a severa, que otras variables (tales
como la fraccin de eyeccin y niveles de ANP
[173]
. Permite evaluar la respuesta teraputica al
120
carvedilol
[221]
. Probablemente contribuye a disminuir la tolerancia al ejercicio
[222]
, habiendo sido
comprobada la mejora de pacientes en clase funcional III y altos niveles de ET-1, con la
administracin de bosentn , inhibidor de receptores ET
A
/ET
B
.
Es decir que la ET-1 ejerce inicialmente un papel compensador manteniendo la presin arterial y el
flujo sanguneo en la IC, pero su efecto vasoconstrictor contribuye a sobrecargar al corazn
[223]
, tal
como sucede con la vasoconstriccin por hiperactividad simptica o por aumento de Ang II.

Rol del a ET-1 en angiognesis y procesos inflamatorios
La ET-1 y la ET-3 estimulan la sntesis de VEGF (Vascular Endothelium Growth Factor) en CMLV
cultivadas, en la misma magnitud que lo hace la hipoxia
[224]
. Los pptidos actan a travs de los
receptores ET
A
y ET
B
, con sealamiento por la PkC. Los pptidos natriurticos inhiben la produccin
de VEGF. Las CMLV incubadas por ET-1 producen proliferacin de CE, la cual es inhibida por ANP.
Este sera un novedoso mecanismo de angiognesis.
Un observacin experimental interesante es que la sobreexpresin de ET-1 en ratones provoca
aumento de la expresin de citoquinas proinflamatorias causando una miocardiopata inflamatoria que
lleva a la IC y eventualmente a la muerte
[225]
.
Se ha establecido la existencia de correlacin entre la inmunoreactividad de la ET-1 circulante y
tisular con la gravedad de la aterosclerosis humana. Esto sugiere que la ET-1 juega un rol en la
evolucin y progresin de la aterosclerosis coronaria. La ET-1 activa al NFKB, dando asi mayor
firmeza al concepto de intervencin de la ET-1 en el desarrollo de inflamacin, factor clave en la
aterosclerosis
[226]
.

Citoquinas
Hemos visto a travs de captulos
anteriores sobre fisiopatologa de la IC
que sta progresa como resultado de la
presencia exagerada de neurohormonas.
Pero tambin se hacen presentes las
citoquinas, consideradas actualmente
como muy importantes en el desarrollo y
progresin del sndrome
[227-232]
.
Estas sustancias autacoides
similares a hormonas - son molculas glucoproteicas de pequea masa (10-80 kD) secretadas por
clulas de diversos tejidos en respuesta a distintos estmulos, que ejercen acciones autocrinas y
paracrinas y generalmente no endocrinas, mediando interacciones celulares a travs de receptores
especficos de superficie. Regulan la diferenciacin y el crecimiento de varios tipos de clulas. A
consecuencia de su activacin pueden producir efectos perjudiciales sobre el corazn y la circulacin,
llevando a la progresin de la IC por distintos mecanismos, incluyendo la muerte celular. Son
liberadas por clivaje de un precursor proteico en la membrana plasmtica. La sntesis de estos
Cuadro 6-4. Efectos perjudiciales de los
mediadores inflamatorios en IC. (Mann
230
)
Disfuncin ventricular izquierda
Edema de pulmn
Miocardiopata
Reduccin de flujo a msculo esqueltico
Anorexia y caquexia
Desacoplamiento con adenilciclasa (experimental)
Activacin experimental del programa de genes
fetales
Apoptosis (experimental)
121
precursores es regulada por factores de transcripcin, siendo uno de los mas importantes el Nuclear
Factor kappa B (NF-kB)
[220]
. Dentro de las citoquinas se distinguen a las interleucinas, que se
nombran por la siglas IL, seguidas de un nmero (IL-1, IL-6 , etc), y otras con denominaciones
vinculadas a su efecto preponderante, como por ejemplo el TNF (Tumor Necrosis Factor), el GCSF
(Granulocyte Colony Stimulating Factor), etc.
Pertenecen a una familia de pptidos dentro de los cuales se encuentran factores de crecimiento,
prolactina, eritropoyetina, TGF- (Transforming Growth Factor alfa) y citoquinas proinflamatorias.
Estos pptidos tienen la capacidad de activar sistemas de transduccin de seales que regulan
sntesis de protenas y expresin de genes, asi como apoptosis. Se ha confirmado que las citoquinas
estn involucradas en respuestas de crecimiento que pueden ser adaptativas o no en el corazn
insuficiente
[228]
.
En la fisiopatologa de la IC juegan un importante papel las citoquinas proinflamatorias que se
acompaan de sobreproduccin de radicales libres y de apoptosis mioctica y de CE
[229-233]
.
La hiptesis del papel fisiopatolgico de las citoquinas en IC sostiene que la enfermedad progresa,
al menos en parte, como resultado de los efectos txicos de cascadas de citoquinas sobre el corazn
y la circulacin perifrica. No significa que las citoquinas causan el sndrome, sino que por su exceso
llevan a la progresin del mismo
[228]
. Los efectos daosos pueden verse en Cuadro 6-4, propuesta
por Mann
[230]
.
Hay citoquinas vasoconstrictoras, como la ET-1, y proinflamatorias, como el TNF, la IL-6 y el IFN-
.

Tumor Necrosis Factor-alfa (TNF-)
El TNF- (a continuacin simplemente TNF) es un integrante de la respuesta inmune general,
juntamente con miembros de la familia de las interleucinas. Es un polipptido trimrico de 17 kDa
producido por monocitos y macrfagos, que integra el grupo de las citoquinas proinflamatorias,
juntamente con las interleucinas 1 y 6 (IL-1 e IL-6), y el interfern gamma (IFN) . A bajas
concentraciones el TNF produce efectos autocrinos y paracrinos sobre leucocitos y CE sirviendo
como regulador de la respuesta inflamatoria, siendo su principal fuente de produccin el macrfago.
Tambin liberan TNF los linfocitos, fibroblastos, clulas cebadas, neutrfilos y clulas musculares
lisas vasculares; los miocitos pueden producir la citoquina cuando son sometidos a hipoxia o
estimulados mecnicamente o por endotoxinas; o sea que el ubicuo macrfago hace que la citoquina
se exprese en casi todos los rganos
[234]
. La produccin por los miocitos puede representar un
mecanismo perjudicial causante de mala adaptacin.
[235]
.
Participa en distintos procesos patolgicos regulando respuestas inmunolgicas e inflamatorias.
Modula el crecimiento y la diferenciacin de distintos tipos celulares y tiene propiedades
antitumorales. Los efectos del TNF se inician al ligarse a receptores especficos de la membrana
plasmtica : el receptor TNF p55 (TNFR-I CD120) de 55 kD, con alta afinidad, que es el dominante
en el corazn y el receptor TNF p75 (TNFR-II CD120) de 75 kD y baja afinidad, mediando el
primero la induccin de muerte celular y la defensa contra agentes patgenos mientras que el
segundo participa en las respuestas inflamatorias; hay sin embargo distintas actividades en las que
122
ambos receptores se superponen interviniendo indistintamente. Sus actividades son complejas y en
algunas circunstancias sus efectos se contraponen; por ejemplo contribuyen a la apoptosis mientras
que cuando ciertos estmulos evocan respuestas leves y de corta duracin de produccin de TNF, se
observan efectos de proteccin tisular local
[235,236]
.
El TNF fue identificado en 1975 por
Carswell como una endotoxina causante
de necrosis tumoral; diez aos despus se
aisl una molcula proteica que fue
denominada caquectina. Es producido
como una prohormona de 233
aminocidos que est anclada en la
membrana celular y que luego es
procesada a un residuo maduro de 157
aminocidos
[237]
. Responde a varios
estmulos: lipopolisacrido, virus,
antgenos micticos o parasitarios, y a la
IL-1. Regula a factores tales como IL-2, IL-
6, PDGF (Platelet Derived Growth
Factor),TGF(Transforming Growth Factor
beta), ciertos eicosanoides, PAF (Platelet
Activated Factor) y adrenalina
[238]
. Las
acciones del TNF se resumen en la Tabla
6-I.
Torre Amione
[233]
ha sealado una correlacin entre niveles de TNF- y la clase funcional (NYHA)
de IC. No hay correlacin entre niveles de TNF con grados de caquexia
[237]
.
Cuando es liberado produce efectos endocrinos o exocrinos con desgaste metablico, coagulacin
microvascular, hipotensin arterial y fiebre
[235]
. Es citotxico e induce la sntesis de colgeno,
proteasas, radicales libres y metabolitos del cido araquidnico. Interviene en la muerte celular.
Participa como factor causal en distintas enfermedades tales como skock sptico, artritis
reumatoidea, preeclampsia, sndrome urmico-hemoltico, rechazo de injerto y enteritis regional. En el
corazn ejerce efectos inotrpicos negativos. Tambin inactiva a los inhibidores (TIMPs) de las
MMPs. Provoca respuesta de crecimiento hipertrfico en miocitos. Tabla 6-I
Todas las clulas nucleadas en el miocardio, incluyendo los miocitos, son capaces de sintetizar
TNF en respuesta a variadas formas de injuria, incluyendo isquemia/necrosis y sobrecarga de
presin. El TNF interviene en la reestructuracin cardiaca, al producir hipertrofia mioctica, muerte
mioctica por apoptosis y alteraciones de la contractilidad. Los efectos inotrpicos negativos son
mediados por el NO y por el camino de la esfingomielinasa neutral. Tambin produce regulacin
hacia abajo de la SERCA2a. Aumenta la actividad de la lipoproten lipasa e interfiere con el
metabolismo de la insulina
[234]
.
Tabla 6-I. Acciones del TNF-, segn Feldman y col.
[235]
.
Desgaste muscular
Coagulacin microvascular
Hipotensin arterial
Estimulacin proliferacin fibroblastos y clulas
mesenquimatosas
Biosntesis de factores de crecimiento
Biosntesis de colagenasas, proteasas
Biosntesis de radicales libres
Biosntesis de metabolitos del cido araquidnico
Efectos citotxicos
Promueve adhesin tumoral, desarrollo nodular, metstasis
Necrosis tisular y apoptosis
Participa en fisopatologa de enfermedades: shock sptico,
artritis reumatoidea, preeclampsia, sndrome urmico
hemoltico, rechazo de injerto, enteritis regional
Manifestaciones cardiacas (alta concentracin de TNF):
disfuncin ventricular izquierda, edema pulmonar,
remodelado de VI, , expresin de genes fetales,
miocardiopata
123
En roedores con resistencia a la insulina asociada a obesidad, el TNF- se expresa en exceso en
el tejido graso, y los anticuerpos contra TNF mejoran la sensibilidad a la insulina. En 20 pacientes
Rask-Madsen y col.
[238]
han demostrado que el TNF tiene la capacidad de inhibir la captacin de
glucosa estimulada por insulina as como la funcin vasodilatadora del endotelio
La medicin tanto del TNF alfa como de su receptor soluble (sTNFR) es esencial para la
evaluacin de esta citoquina en la IC. Los niveles aumentados de sTNFR-2 se correlacionan
independientemente con el mal pronstico a corto plazo
[236,237]
.
Dentro de las respuestas al TNF estn la inmunoregulacin, la regulacin transcripcional, la
citotoxicidad y la actividad antivrica
[238]
. El TNFR-1 es el que mas efectos produce: citotoxicidad,
proliferacin de fibroblastos, resistencia bacteriana, sntesis de prostaglandina E
2
, actividad antivrica ,
e induccin de SOD. El TNFR-2 interviene en la proliferacin de clulas T, en la necrosis drmica y la
resistencia a la insulina.
En un modelo experimental en el ratn de IC - resultante de sobreexpresin de TNF- - la
interrupcin funcional del gen de TNFR2 exacerba la insuficiencia y disminuye la supervivencia,
mientras que la ablacin del TNFR1 atena la IC y mejora la supervivencia. El sealamiento a travs
de TNFR2 puede representar un mecanismo protector del corazn en la fisiopatologa de la IC
producida por citoquinas
[239]
.
Las citoquinas proinflamatorias son expresadas en el corazn en respuesta a sobrecarga
mecnica o injuria isqumica. La prdida del sealamiento que es mediado por el receptor gp130 o
por el TNF se asocia con apoptosis acelerada de miocitos cardiacos y aumento de injuria tisular
despus de estrs cardiaco agudo, sugiriendo que el sealamiento de la citoquina confiere
respuestas citoprotectoras beneficiosas dentro del miocardio
[240]
.
El TNF est aumentado en pacientes con injuria cardaca incluyendo miocarditis, IAM y Angina
inestable.
En el estudio C-ALPHA (The Cytokine Activation and Long-Term Prognosis in Myocardial
Infarction) se evaluaron el TNF- y sus receptores 1 y 2, las interleucinas 6 y 10 y el antagonista del
receptor de IL-1 en 184 pacientes ingresados por IAM. Hubo un grupo control de 45 individuos sanos.
Todas las citoquinas investigadas estuvieron relacionadas con la evolucin, pero cuando se realiz un
ajuste estadstico en base a las caractersticas basales y clnicas, el TNFR-1 se mostr como el nico
premonitor independiente de muerte e IC, juntamente con Fr.Ey., clase Killip, y CK-MB
[241]
.
La mutacin de un gen que contiene la codificacin de la deaminasa-1 de AMP (AMPD1) puede
estar asociada con IC de progresin ms lenta. Como consecuencia de la disminucin de la
deaminacin de la adenosina, los pacientes con una mutacin en el gen de AMPD1 pueden
desarrollar niveles elevados de adenosina intracelular cardiomioctica: estos niveles de adenosina
atenan la expresin de TNF, retardando de esta forma la progresin de la IC. Es entonces un
mecanismo por el cual, a travs de una mutacin puntual, se benefician los pacientes
[237]
.
Se ha propuesto el uso de una protena de fusin del receptor soluble p75 de TNF que bloquea el
efecto del TNF (etanercept). La infusin intravenosa de etanercept, un inhibidor del TNF, sera
aparentemente segura y bien tolerada en pacientes en IC clase III
[242]
. Sin embargo, estudios con
124
comparacin al azar entre grupos no han logrado demostrar eficacia de la sustancia (Ver Captulo
19).
La enzima convertidora del TNF- (siglas en ingls TACE) ha sido purificada y clonada como una
desintegrina mtaloproteinasa. Esta produce el clivaje del predecesor ubicado en la membrana. La
TACE est significativamente aumentada en pacientes con miocardiopata dilatada. El TNF se
expresa en miocitos de pacientes con miocardiopata dilatada con disfuncin ventricular avanzada y
gran volumen ventricular
[243]
.
Para Anker y col.
[244]
la endotoxina
(lipopolisacrido) estimula fuertemente la
produccin de TNF y su liberacin por
monocitos y/o macrfagos; su hiptesis
sera que el edema intersticial intestinal
por aumento de las presiones venosas
mesentricas lleva a una absorcin
aumentada de endotoxina por mayor
permeabilidad intestinal y traslocacin
bacteriana, con activacin inmunolgica del TNF.
Varios son los mecanismos de accin del TNF, pero uno de los ms importantes es la regulacin
del metabolismo del NO, en las CE y en los miocitos. Aparte de los monocitos se ha demostrado que
los monocitos/macrfagos activados constituyen la principal fuente en la IC. Se ha observado
disminucin de la produccin por los monocitos de TNF- con ouabana, amlodipina y amiodarona,
asi como con adenosina
[245]
. Tabla 6-II
Comini y col.
[246]
han demostrado la produccin de ONs por los monocitos/macrfagos, en la IC
severa.
En los pacientes con IC hay activacin del sistema inmunitario
[247]
, hecho que puede relacionarse
con el deterioro general y el mal pronstico.
Se ha dicho que el TNF es nocivo para el corazn insuficiente. El TNF es producido en el corazn
insuficiente, pero no en el sano
[248]
. La activacin del TNFR-1 produce efectos inotrpicos negativos
en miocitos aislados y lleva a apoptosis en miocitos en cultivo. En pacientes con IC severa los niveles
elevados de sTNFR-2 (receptor soluble de TNF tipo 2) predicen mayor mortalidad mejor que los
niveles de N-A o de ANP, o la clase de la NYHA.
Tambin es posible que las citoquinas participen en procesos adaptativos. Pueden proteger al
corazn contra la injuria isqumica, al activar la sntesis de enzimas antioxidantes o aumentar la
expresin de protenas de shock (Hsp=Heat shock proteins) en los miocitos cardacos
[249]
.
Los elevados niveles de TNF circulante y de IL-6 que se observan en la IC avanzada
[250,251]
,
no se correlacionan con los niveles de neurohormonas circulantes.
Tabla 6-II. Efectos de TNF- probablemente pro-
catablicos, segn Berry
[247]

1. Apoptosis
2. Cardiotoxicidad
3. Activacin de factores transcripcionales nucleares p.ej.
NF-kB
4. Induccin de iNOs
5. Aumento de actividad de radicales libres
125
El TNF y la IL-1 pueden inducir disfuncin miocrdica por varios mecanismos. La IL-6 y citoquinas
relacionadas participan en la
produccin de HVI, activando el
receptor gp130 (glucoprotena
130). En la IC se observa
aumento de la bioactividad de la
IL-6 sugiriendo efectos
inflamatorios. Tambin est
presente un disbalance entre
citoquinas inflamatorias y
antiinflamatorias, predominando
marcadamente las primeras. Las
anormalidades del sistema de
citoquinas son mayores en los
casos mas severos de IC. Ver Figura 6-8.
Munger y col.
[251]
no encontraron diferencias entre las concentraciones de IL-1, receptor soluble
de IL-2, o TNF- en pacientes con IC leve a moderada comparados con grupo control, mientras que
la IL-6 estuvo significativamente elevada. Las concentraciones de citoquinas no difirieron en las
distintas etiologas. Las concentraciones de receptor soluble de IL-2 se correlacionaron
significativamente con la clase funcional (NYHA) y negativamente con el tiempo de tolerancia de
ejercicio. Asi, la IL-6 est significativamente elevada en la IC leve a moderada. Liu y Schreur
[252]
han
demostrado que la IL-1 suprime rpidamente la corriente de Ca
++
por el canal L en miocitos de rata.
Para Testa y col.
[250]
la activacin de elementos inmunolgicos localizados en el corazn o en la
periferia, o en ambos, pueden promover la liberacin de citoquinas. Estudiaron 80 pacientes con IC
por enfermedad isqumica o hipertensin arterial, evaluando la severidad de sus sntomas con la
clasificacin funcional de I a IV de la NYHA, confirmada por mediciones de consumo mximo de
oxgeno. El porcentaje de pacientes con niveles elevados de citoquinas aument significativamente a
medida que la clase funcional fue ms alta. Los receptores sTNFR-2 y de IL-1 beta son ms
sensibles de activacin inmune que los niveles circulantes de TNF- y de IL-1.
Para la interaccin del TNF con su receptor se requiere neoptern, que es un metabolito del
tetrahidrobioptern. Las concentraciones de neoptern se correlacionan con los niveles plasmticos de
TNF y de sTNFR, y son mayores en las clases III y IV que en la de las clases I y II de la NYHA
[253]
.
Las IL-2 y el sIL-2R (Receptor soluble de InterLeucina-2) no se elevan cuando la IC se debe a
enfermedad coronaria o a hipertensin arterial.
Varios estmulos pueden inducir la produccin de citoquinas proinflamatorias en la IC. Esta pueden
a su vez influenciar la contractilidad y contribuir al proceso de remodelacin (hipertrofia, apoptosis),
resultando en un fenotipo tipo miocardioptico con dilatacin y fibrosis
[254]
. Ver Figura 6-8
Segn Blum y Miller
[255]
el TNF-, y las IL-2 e IL-6 inhiben la contractilidad del msculo papilar,
efecto bloqueado por la L-NMMA, siendo la inhibicin revertida por la L-arginina, sugiriendo esto la
Damas JK Curr Control Trials Cardiovasc Med 2001;2:271
Estmulos de citoquinas
----------------
Autoinmunidad
Sobrecarga mecnica
Infeccin/endotoxinas
Isquemia
LDLox
Citoquinas inflamatorias en IC
------------------
TNF-alfa
IL-1beta
IL-6
Quimioquinas(MCP-1, IL-8)
Procesos celulares
---------------------
Alteracin seales beta
Hipertrofia miocitos cardacos
Apoptosis
Produccin de colgeno
Procesos cardiacos
--------------------
Reduccin de contractilidad
Miocardiopata dilatada
Fibrosis
Figura 6-8. Intervencin de las citoquinas segn Damas
[211]
.
126
intervencin del NO. Adems las concentraciones elevadas de TNF se asocian con caquexia
cardaca y activacin del SRA.
El TNF aumenta la expresin de la iNOs en macrfagos, CE y CMLV y aumenta la produccin en
CMLV de anin superxido. La citoqina es expresada por las CMLV despus de injuria por baln y en
lesiones de reestenosis . La transduccin de seales mediada por el TNF que lleva a la migracin de
CMLV tiene una dependencia crtica de la activacin precoz de la Mitogen Activated Protein Kinase
(MAPK)
[256]
.
En la IC los niveles circulantes de citoquinas aumentan paralelamente con la gravedad de los
sntomas. Asi, por ejemplo, cuando el TNF- es expresado en concentraciones suficientemente altas
se produce disfuncin ventricular izquierda, edema de pulmn, remodelacin (deformacin)
ventricular y miocardiopata
[236]
.
En pacientes con IC (clase III) el grado de variabilidad natural de los niveles circulantes de
citoquinas aumenta con el tiempo, siendo mayor para la IL-6 que para el TNF. Asi que para asegurar
estadsticamente el incremento o cambio de una determinada citoquina deben considerarse las
posibles variaciones de la especie de citoquina y el perodo de tiempo durante el cual la citoquina es
revisada.
El TNF es entonces una importante citoquina que adems de las acciones sealadas puede
regular la expresin de factores de crecimiento como PDGF, el FGF(Fibroblast Growth Factor), el
TGF- y el VEGF(Vascular Endothelium Growth Factor), molculas de adhesin, citoquinas y MMPs.
Las concentraciones plasmticas de las molculas de adhesin se correlacionan con los niveles
de TNF. Las concentraciones de TNF se correlacionan con la presin arterial sistlica y diastlica, el
grado de lipemia alimentaria, concentraciones plasmticas de triglicridos y tamao de partcula de
LDL. Tambin hay correlacin con el grado de espesor de la ntima carotdea
[257]
.
Los niveles plasmticos aumentados de citoquinas y sus receptores predicen mayor mortalidad en
IC. Dentro de las determinaciones de citoquinas la de mayor valor predictivo de mortalidad
aumentada es el receptor soluble de TNF-1. Por cada 1.000 pg/ml de aumento de sTNF-R1 el
hazard de mortalidad se incrementa en un 50%. Los receptores sTNF son mayores en pacientes
con IC severa, durante las fases de descompensacin edematosa, y en caqucticos
[258,259]
.
Anker y col.
[260]

estudiaron 53 pacientes con IC crnica de los cuales 16 fueron clasificados en "con
caquexia"(16 pacientes) y "sin caquexia"(37 pacientes). En ellos evaluaron marcadores de gravedad,
como VO
2max
, Fr.Ey. y clase funcional (NYHA) y los compararon con las concentraciones plasmticas
de factores anablicos y catablicos potencialmente importantes.

El grado de activacin
neurohormonal y el disbalance entre anabolismo y catabolismo se correlacionaron estrechamente con
la consuncin muscular pero no con los marcadores mencionados de IC. Los pacientes caqucticos
mostraron hiponatremia y aumento de N-A, de adrenalina (p = 0,0001), de cortisol, de TNF- (p =
0,002) y de hormona de crecimiento (p = 0,05). El IGF-1 ( Insulin-like Growth Factor-1), la
testosterona, y los estrgenos fueron similares en ambos grupos. La dehidroepiandrosterona se
encontr disminuida en los caqucticos (p = 0,02) Las conclusiones fueron que la caquexia se asocia
frecuentemente con los cambios hormonales en la IC, ms que las medidas convencionales de
127
gravedad de la enfermedad. El estudio sugiere que la progresin hacia caquexia se produce si se
altera el balance entre anabolismo y catabolismo.

Distintos tipos de Interleucinas
Son citoquinas que estimulan las actividades vinculadas con el crecimiento de los leucocitos y
otros tipos de clulas. Incrementan la proliferacin y diferenciacin cellular, sntesis de ADN,
secrecin de otras molculas biolgicamente activas y respuestas a estmulos inmunolgicos y/o
inflamatorios
Hay numerosos evidencias de la presencia de niveles elevados de TNF-, interleucina-1 (IL-1), e
interfern- (que son consideradas citoquinas proinflamatorias) en pacientes con IC, habindose
llegado a especular sobre una importante participacin de la inflamacin en la fisiopatologa del
sndrome. Las citoquinas actan sobre los miocitos o sobre los fibroblastos para producir alteraciones
estructurales o funcionales. Entre esas alteraciones est la participacin en la remodelacin
posinfarto.
La IL-1, producida por los monocitos, CE y epiteliales, clulas B, fibroblastos, astrocitos, osteoblastos
[261]
, tiene
dos formas, la IL-1 y la IL-1, que median respuestas inmunes a travs de la produccin de prostaglandinas. Produce
activacin de linfocitos y macrfagos, molculas de adhesin y reaccin proteica de fase aguda. Ejerce sus efectos
sobre miocitos, CE, macrfagos, y tambin sobre clulas T y B, hepatocitos y neutrfilos. Induce la liberacin
secundaria de citoquinas.
La IL-2 es producida por las clulas T y activa su proliferacin; induce produccin de citoquinas por las natural
Killer (NK) y clulas T, activa citotoxicidad monoctica y en clulas T y NK
[262,263]
.
Las interleuquinas 2 a 6, 9 y 10 y 13 a 17 son producidas por las clulas T. La IL-6 es tambin producida por clulas
B y fibroblastos. La IL-7 y la IL-11 por clulas del estroma de mdula sea. La IL-8 por monocitos (tambin la IL-12 y la
IL-15) y fibroblastos. La IL-15 es producida por epitelio y msculo, La IL-16 por eosinfilos y la IL-18 por
hepatocitos
[262,263]
.
Dentro de la familia del receptor de IL-1 estan los receptores toll-like (TLRs), que reconocen ligandos exgenos
como lipopolisacrdido, pptidoglicano, lipoprotena bacteriana y oligonucletidos, durante las respuestas
inflamatorias. Estos receptores activados median sealamientos en respuesta a ligandos exgenos que pueden
inducir disfuncin cardiaca, pero tambin pueden ser activados por ligandos endgenos, como la HSP (Heat Shock
Protein) y el estrs oxidativo, en miocitos aislados
[249]
.
Se piensa actualmente que las citoquinas proinflamatorias, juntamente con el estrs fsico agudo, influencian la
descarga de los nervios simpticos. La IL-1 produce respuestas fisiolgicas que requieren ser integradas en el SNC y
el SNS es mediador de las respuestas fisiolgicas al estrs ambiental, por lo tanto se ha hipotetizado que la citoquina
modula las respuestas al estrs fsico agudo.

La IL-6 es expresada por diversas clulas mediadoras de respuestas inflamatorias e
inmunolgicas
[254,265]
, incluyendo a los monocitos/macrfagos, linfocitos T, fibroblastos y CE.

Participa
en la fisiopatologa de la HV
[266]
. Se han sealado niveles plasmticos aumentados de IL-6 en
pacientes con IC
[252,253]
. En el estudio de Petretta y col.
[267]
las concentraciones de IL-6 estuvieron
elevadas en los pacientes de clase III-IV. Hay una correlacin negativa entre niveles plasmticos de
IL-6 y la Fr.Ey
[253]
.
Lommi y col.
[268]
encuentran que aumentos del TNF y del receptor II del TNF se asocian con sntomas de IC y pobre
capacidad para el ejercicio, mientras que el mas fuerte premonitor de IL-6 elevada es el aumento de presin venosa.
En la IC la IL-6 aumenta en la circulacin perifrica en relacin a la gravedad del cuadro
[269]
, y se infiere que el aumento
en el plasma de IL-6 est principalmente vinculado a la activacin del SNS. Cuando hay altos niveles plasmticos de
IL-6 el pronstico es peor, siendo entonces un indicador independiente de la Fr.Ey. y de la N-A plasmtica, por lo que
se deduce que juega un importante papel en la fisiopatologa del proceso.
MacGowan
[270]
encuentra, en pacientes con IC severa, que la IL-6 pero no el TNF- muestra correlacin positiva con
la presin de aurcula derecha, o sea que ambas citoquinas estn elevadas pero la IL-6 tiene mayor correlacin con las
alteraciones hemodinmicas.
La IL-6 produce efectos inotrpicos negativos, aparentemente debidos a estimulacin de la produccin de NO
[271]
.
Tambin podran deberse a estimulacin de IL-18

.
La IL-6 controla la secrecin heptica de la Protena C Reactiva (tambin interviene el TNF y la IL-1)
[272]
.
La presencia de IL-2 en casos de miocardiopata dilatada con IC severa indica la activacin de clulas T en ese
proceso
[273]
.
128
La IL-8 es una potente citoquina proinflamatoria y pertenece a la familia de las quimioquinas CXC (ver adelante),
mientras que la IL-10 es antiinflamatoria
[274]
.
La IL-18 es conocida tambin como Factor inductor de Interfern. Es fundamentalmente proinflamatoria, y se la
encuentra aumentada en los sndromes coronarios agudos, sobre todo cuando hay disfuncin ventricular
asociada
[275]
.
Cuando a las clulas endoteliales de la microvasculatura cardiaca se las pone en contacto con IL-18 se observa
[276]
:
1) Activacin de NF-kB quien a su vez induce expresin de IL-1 y de TNF-; 2) Actividad proapopttica (aumentan
Fas, FasL y Bcl-x
s
; 3) activacin de caspasas 8 y 3 y 4) muerte celular por apoptosis. Los resultados indican que la IL-
18 induce directamente muerte celular endotelial, e interviene en la injuria e inflamacin miocrdica.
La IL-10 es producida por los macrfagos y es inhibidora de la sntesis de citoquinas, suprime la funcin de los
macrfagos e inhibe la produccion de enzimas proinflamatorias. Se observa su expresin en las placas
aterosclerticas
[273]
.
Para Ikeda y col.
[277]
los niveles proinflamatorios de citoquinas no estn elevados en la IC que no est complicada
con caquexia o infeccin.
Quimioquinas
Las quimioquinas son protenas de pequea masa molecular (8-10 kD) que provocan migraciones
de leucocitos a tejidos lesionados o inflamados, siendo quimiotcticas para monocitos y tambin
moduladoras de las funciones de estas clulas (tales como produccin de citoquinas y radicales
libres). Su presencia abona la hiptesis de procesos inmunolgicos e inflamatorios vinculados con la
fisiopatologa de la IC. Las quimioquinas son mediadoras , adems de la migracin, del crecimiento y
activacin de leucocitos y otras clulas
[278]
. Las quimioquinas juegan un rol central en condiciones
inflamatorias o inmunolgicas tales como la injuria por isquemia/reperfusin, sndrome de distress
respiratorio del adulto, reacciones autoinmunes y tumores malignos.
Hay aproximadamente 50 quimioquinas, agrupadas en tres familias, de acuerdo a diferencias estructurales y
funcionales
[279]
. Se ha observado aumento de niveles circulantes de quimioquinas en la IC.
Damas y col.
[280]
ha encontrado en pacientes con IC, niveles aumentados de quimioquinas C-X-X, IL-8, oncgeno-a
relacionado con crecimiento, y el pptido epitelial cativador de neutrfilos
La familia ms grande es la de las quimioquinas CC siendo la ms caracterstica la MCP-1 (Monocyte
Chemoatractant Protein) , potente agonista para monocitos, clulas T y basfilos
[278]
. Puede inducir disfuncin del
msculo cardaco. Tambin favorece la formacin de radicales libres por los monocitos, pudiendo participar en el
incremento de apoptosis. Otros miembros de esa familia son la CCL5 o RANTES y la protena inflamatoria de los
macrfagos alfa y beta.
La MCP-1 es inducida por isquemia/reperfusin y su neutralizacin disminuye el tamao del IAM a las 24 hs de
reperfusin
[278]
. Se ha sugerido que la sobrecarga mecanica induce la expresion de quimioquinas que atraen y activan
monocitos y macrfagos, y estos por su parte producen citoquinas proinflamatorias que contribuyen a la
fisiopatologa de la aterosclerosis.
La famlia CXC tiene como prototipo a la IL-8 y la familia CX3C est compuesta por un solo miembro: fractalquina
(FK o CX3CL1)
[279]
.
Las quimioquinas inducen quimiotaxis a travs de receptores acoplados a las protenas G (GPCR)
[281]

Estrs oxidativo
Hay abundantes evidencias de que el estrs oxidativo participa en la fisiopatologa de diversas
afecciones cardiovasculares, tales como hipertensin arterial, aterosclerosis e IC. En esas y otras
condiciones se observa aumento de la expresin de anin superxido y alteracin de la funcin de
regulacin vasomotora del endotelio, probablemente debido a la accin inhibitoria del anin sobre el
NO
[282]
.
Se define estrs oxidativo como el disbalance entre produccin de las llamadas Especies
Reactivas de oxgeno (ROS = Siglas en ingls) y los mecanismos protectores que los neutralizan
[283]
.
Los tomos o molculas que tienen electrones no apareados en su rbita externa son designados
radicales libres (RL), constituyendo entidades altamente reactivas que pueden participar o
desencadenar una variedad de reacciones bioqumicas. Las ROS incluyen RL como el anin
superxido (O
2
*) y el radical hidroxilo (OH
-
); y compuestos como el perxido de hidrgeno (H
2
O
2
) que
pueden ser convertidos en RL. El O
2
* se forma principalmente en la mitocondria, a travs de una
129
reduccin catalizada por la citocromo oxidasa, en la cual una molcula de O
2
adquiere un electrn (se
reduce), por activacin de la nicotinamida adenina dinucletido fosfato (NADPH) oxidasa o de la
xantino oxidasa (XO), desacoplamiento de la NO sintasa y transporte de electrones y filtrado durante
la fosforilacin oxidativa en la mitocondria
[284-286]
.
El mas reactivo de los RL es el OH
-
, que se forma a travs de la reaccin del H
2
O
2
con metales
(Reaccin de Fenton) en condiciones patolgicas
[284,286]
. o de los otros RL entre s (Reaccin de
Haber-Weiss). De los metales que interactan el mas importante es el hierro y la ubicacin de este
ltimo es determinante de la localizacin de lesiones tisulares oxidativas. Por ejemplo el sangrado en
el miocardio daado y la necrosis miocrdica liberan hemoglobina y mioglobina, que contienen hierro,
pudiendo participar en la Reaccin de Fenton y formar OH
-
induciendo injuria ulterior
[286]
.
Segn Griendling y Fitzgerald
[286]
las ROS ms importantes son el NO (xido ntrico), el anin
superxido (O
2
*), el perxido de hidrgeno (H
2
O
2
) y el peroxinitrito (ONOO
-
), actuando este ltimo en
la peroxidacin lipdica (oxidacin de la LDL) y en la nitracin proteica. El O
2
-
es convertido en H
2
O
2

por la superxido dismutasa y luego en H
2
O por la catalasa o la glutatin peroxidasa.
Los RL causan en general dao celular. Las fuentes ms importantes provienen del trasporte de
electrones mitocondrial, del metabolismo de los peroxisomas de cidos grasos, de las reacciones del
citocromo P 450 y de las clulas fagocticas. Pero hay adems enzimas capaces de generar los RL:
estos cumplen funciones favorables tales como regulacin de la respuesta proliferativa o participando
en mecanismos de defensa. Tambin intervienen en transduccin de seales. Es decir que son
beneficiosos o daosos dependiendo de su concentracin y de la cantidad o eficacia de los
mecanismos antioxidantes. Si los RL superan las defensas antioxidantes se entra en estrs oxidativo
que daa a las molculas biolgicas como lpidos, protenas y cidos nucleicos. Cuando el estrs
oxidativo es crnico, como en la inflamacin crnica, provoca incremento del sistema antioxidativo,
pero si es agudo no se observa respuesta inmediata mostrando que es de reaccin lenta. Esto
tericamente podra ser compensado con antioxidantes como las vitaminas C y E
[285]
, aunque las
experiencias clnicas son negativas.
Otra importante molcula reactiva (RL) es el NO, que aparte de su accin estimulante del
GMPc, interacta con protenas a trabes de la S-nitrosilacin de residuos especficos de
cistena alterando sus funciones, proceso que es facilitado por el O
2
-
en sus niveles
fisiolgicos aunque inhibido con concentraciones altas. El O
2
-
interacta con el NO para
formar peroxinitrito (ONOO-), que puede producir peroxidacin lipdica, oxidacin de protenas
y nitracin (alterando el acoplamiento excitacin-contraccin), y activando a las mtalo-
proteinasas, participando as en la remodelacin.. Takimoto E, Kass DA. Role of oxidative
stress in cardiac hypertrophy and remodeling. Hypertension 2007;49:241-48
Aparte de la oxidasa de NADPH, y la XO, otras enzimas pueden generar RL, tales como glucosa-
oxidasa, mieloperoxidasa (MPO), y enzimas mitocondriales. Las ROS participan en sealamientos,
como el de VEGF, en activacin de MMPs y en la regulacin de fosfatasas celulares.
Las defensas que el organismo dispone contra las ROS pueden ser agrupadas en
[283]
: a)
Antioxidantes extracelulares. Comprenden a una variedad de protenas que ligan o transportan
iones metlicos transicionales, haciendo que las especies de hierro y cobre dejen de estar disponibles
para participar en reacciones de RL dependientes de iones metlicos. La transferrina liga al hierro en
estado frrico (Fe
3+
). La ceruloplasmina liga iones de cobre y tambien convierte Fe
+
en Fe
3+
. La
130
haptoglobina absorbe a la hemoglobina libre. b) Antioxidantes lipdicos solubles de membrana ,
conocidos como vitaminas antioxidantes. c) Defensas enzimticas intracelulares. La SOD, que
convierte al O
2
* en H
2
O
2
; la catalasa (ubicada en los peroxisomas), que transforma al H
2
O
2
en agua y
oxgeno, y la GPO que cataliza la capacidad del glutatin reducido (GSH) en liberar hidrgeno a
radicales OH
-
y H
2
O
2
, formando agua. El tioredoxn acta como barredor de es protector del
miocardio de la isquemia y de txicos, y se ha sugerido que inhibe la aparicin de miocarditis al
disminuir la oxidacin de proteinas y el trfico de leucocitos. Adems tioredoxn afecta diversos
caminos que llevan a miocarditis, al actuar como barredor de OH
-
y de H
2
O
2
. Tambin reduce factores
de trascripcin tales como NF-kB, p53 y AP-1 y degrada a la ASK-1 (apoptosis signal-related kinase)
disminuyendo apoptosis
[287]
.
La oxidasa NAD(P)H que se encuentra en la membrana celular es la mayor fuente de produccin
de RL
[288-292]
. Genera O
2
*
por reduccin de oxgeno molecular, y luego es transformado en H
2
O
2
. Esta
oxidasa es similar a la oxidasa NADPH fagoctica, la cual consiste en un citocromo b
558
; sta est
compuesta por las glucoprotenas gp91
phox
(o Nox 2) y la p22
phox
, y los componentes citoslicos
p47
phox
, p67
phox
, p40
phox
y la protena
G Rac1/2.

La activacin de la
NADPH requere asociacin de
p47
phox
y p67
phox
seguida por su envo
a la membrana por la Rac-GTP.
Figura 6-9.
La Ang II interviene en la
fisiopatologa de procesos tales como
la IC, la HTA y en la aterosclerosis, al
favorecer la presencia de estrs
oxidativo
[291]
, La Ang II estimula la
produccin de RL, y estos a su vez
contribuyen a disfuncin endotelial a
travs de inactivacin del NO, produciendo adems liberacin de citoquinas proinflamatorias,
activacin de MAPKs, e induccin de hipertrofia cardiaca.
La clula usa diferentes mecanismos contra el estrs oxidativo. Los principales mecanismos
enzimticos son la superxido dismutasa (SOD), la catalasa y la glutatin peroxidasa. La superxido
dismutasa reduce el O
2
* a H
2
O
2
quien es "barrido" por la catalasa. Las fuentes celulares de
produccin de anin superxido en animales son el endotelio vascular, las CMLV y los fibroblastos
adventiciales, y en la pared vascular la NADPH oxidasa, xantino-oxidasa y la eNOs. El anin puede
ser barrido por SOD, de la cual hay tres formas: la Cu/Zn-SOD, la Mn-SOD y la extracelular (EC-
SOD). La actividad de la NADPH oxidasa puede ser regulada por la Ang II. La Ang II aumenta la
produccin de anin superxido por las CML a travs de la NADPH oxidasa.
La protena Akt (Proteinkinasa B) intermedia la fosforilacin de la eNOs y la secrecin de NO, y
adems previene la movilizacin de la protena rac-1 a la membrana celular, la cual tiene el rol de
translocar al p47
phox
hacia el NADPH, favoreciendo la formacin de O
2
* y por ende incrementando el
Rac1/Rac2
gp91
phox
p67
phox
p40
phox
p47
phox
p22
phox
NADPH NADPH

Figura 6-9. Elementos constitutivos de la NADPH
131
estrs oxidativo
[292]
. O sea que cuando falta el Akt es mayor la formacin de NADPH, y se presenta
hiperinsulinemia con resistencia a la insulina e hiperglucemia leve.
Es probable que el envejecimiento se deba a dao de las protenas y del ADN de las
mitocondrias
[293]
causado por acumulacin de los RL. Se ha propuesto que los blancos del ataque de
los RL son las membranas celulares y el genoma nuclear. Sin embargo las mitocondrias producen la
mayor parte de los RL, por lo cual su ADN peligra ms que el del ncleo. Las enzimas y protenas
que defienden del ataque de estos elementos estn ubicadas en el citoplasma.
El aumento de produccin de O
2
* puede llevar a una reducida disponibilidad de NO y alteracin de
la relajacin endotelio-dependiente, la cual es una caracterstica de enfermedades o estados tales
como la HTA, hipercolesterolemia, diabetes e IC
[294]
.
El estrs oxidativo y el p21 Ras activan a la familia de las MAPKs, incluyendo las ERK1/2
(Extracellular signal-Regulated Kinases1/2), la JNK (c-Jun NH
2
-terminal Kinase) y la p38 MAPK
[295]
.
La ERK1/2 ha sido involucrada tanto en la proteccin como en la induccin de apoptosis.
Se ha constatado que los inhibidores de la enzima de conversin de la angiotensina (IECAs)
mejoran la sensibilidad a la insulina y disminuyen el estrs oxidativo en pacientes hipertensos
[296]
. La
infusin aguda de angiotensina causa estrs oxidativo en hipertensos, indicando que el sistema
Renina Angiotensina contribuye al mismo
[297]
.
Se habra demostrado que la Ang II local produce disfuncin microvascular cerebral mediada por
el anin superxido, siendo ste originado por la oxidasa NADPH
[298]
.
Laursen y col.
[299]
han sugerido que la hipertensin arterial que se induce en ratas por medio de la
Ang II est asociada a una gran produccin del O
2
* (quien va a impedir la accin vasodilatadora
vascular del NO).
La Ang II provoca una reaccin inflamatoria en las clulas musculares lisas vasculares a travs de
estimulacin de citoquinas y activacin de factores nucleares. La activacin inflamatoria de la pared
vascular por un SRA disregulado puede contribuir a la fisiopatologa de la aterosclerosis
[300]
.
Rajagopalan y col.
[301]
han encontrado que ciertas formas de HTA asociadas con altos niveles de
Ang II circulante muestran singulares efectos vasculares por el aumento de msculo liso vascular,
debido a un incremento de la produccin de anin superxido vascular (por un mecanismo
dependiente de la activacin de la oxidasa NADPH).
Las infusiones de angiotensina aumentan los niveles de anin superxido en segmentos articos
de la rata, mientras que infusiones de N-A , que producen el mismo efecto presor, carecen de efecto
sobre la produccin del radical libre
[302]
. Este efecto estresante puede ser suprimido con losartn o
con liposomas que contengan superxido dismutasa.
En un estudio de Zhang y col.
[303]
se emple Ang II para estimular la oxidasa de NADPH y de esta
forma incrementar la produccin de H
2
O
2
en la pared vascular, observndose si aparecan signos de
disfuncin vascular. El H
2
O
2
es usado por la MPO para producir cido hipocloroso (HOCl), que es
muy daoso para la vasculatura, provocando trastornos de la relajacin dependientes del endotelio.
El camino de la MPO podra representar un nuevo mecanismo que interviene en las vasculopatas
vinculadas a procesos inflamatorios.
132
Con respecto al H
2
O
2
se conoce que induce vasodilatacin (dependiente del endotelio) a travs
de liberacin de prostaglandina E
2
(mediada por COX-1); tambin relaja el msculo liso por
hiperpolarizacin por activacin del canal de K
+
dependiente del Ca
++[304]
.
]
.

En el sndrome de isquemia/reperfusin se observa apoptosis causada por estrs oxidativo,
siendo los radicales libres (ROS) producidos (durante isquemia/reperfusin) por la
monoaminooxidasa (MAO), enzima responsable de la degradacin metablica de la serotonina,
adrenalina y dopamina. El estrs oxidativo inducido por la MAO es serotonina dependiente.
Los ROS derivados de los efectos de la serotonina juegan un importante papel en la disfuncin
ventricular que acompaa al sndrome isquemia/reperfusin. La apoptosis de la
isquemia/reperfusin tambin se vincula por medio de los ROS - con la acumulacin de la
ceramida (perteneciente a la familia de los esfingofosfolpidos, resultante de la unin amdica
de cido graso y esfingosina), a travs de la inhibicin de la esfingosina kinasa. La ceramida
es proapopttica. Quiere decir que este aumento de apoptosis podra ser evitado con
tratamiento antioxidante e inhibicin de la MAO, y por medio de la esfingosina kinasa-1 (siglas
en ingls SphK-1). Pchejetski D, Kunduzova O, Dayon A, Calise D, Seguelas MH, Leducq N, Seif
I, Parini A, Cuvillier O.: Oxidative StressDependent Sphingosine Kinase-1 InhibitionMediates
Monoamine Oxidase AAssociated Cardiac Cell Apoptosis. Circ. Res 2007;100:41-49

La ceramida se forma por la degradacin de esfingofosfolpidos y puede ser desacetilada por
la esfingosina que a su vez pude ser fosforilada por kinasas de esfingosina (SphK) formando
esfingosina-1-fosfato (S1P). La ceramida responde al estrs induciendo interrupcin del
crecimiento celular y apoptosis, y por lo contrario, S1P promueve proliferacin y supervivencia
celular. El estrs activa a las esfingomielinasas, produciendo ceramida que lleva a apoptosis,
mientras que factores de supervivencia activan a las SphK, provocando acumulacin de S1P y
por ende supresin de la apoptosis mediada por la ceramida. El balance entre ceramida y S1P
constituye el restato esfingolpido (sphingostat) siendo la regulacin de estos caminos
de direcciones opuestas factor determinante del destino celular. Maceyka M, Milstien S,
Spiegel S.: Shooting the Messenger. Oxidative stress regulate sphingosine-1-phosphate. Circ
Res 2007;100:7-9

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137
CAPTULO 7

HIPERTROFIA VENTRICULAR . REMODELACIN.
APOPTOSIS

Introduccin.
Katz
[1]
,

historiando sobre conceptos que se fueron sucediendo a travs del tiempo, acerca de la
hipertrofia del miocardio, destaca que en el ao 1870 Austin Flint deca que, como consecuencia de
la presencia de sobrecarga hemodinmica, y ante la necesidad de incrementar la fuerza de la
contraccin ventricular, debe recurrirse a hipertrofia miocrdica reactiva; sta protege de aparicin
de dilatacin, y al mismo tiempo evita rmora de sangre. Otra opinin era la de William Osler quien
manifestaba en el ao 1892 que la insuficiencia progresiva del corazn crnicamente sobrecargado
se deba a debilitamiento y degeneracin del msculo cardaco hipertrofiado
[1]
. Osler haba llegado a
la conclusin que el curso de la hipertrofia poda considerarse que tena tres perodos: a) Un perodo
de desarrollo; b) Un perodo de compensacin (o estado latente) en el cual, en el caso de lesiones
valvulares, el paciente poda permanecer asintomtico y c) El perodo de descompensacin, algunas
veces vinculado a dilatacin aguda, pero ms habitualmente a una lenta degeneracin y
debilitamiento del msculo cardiaco. Una contribucin muy importante fue la de Meerson, en el ao
1961, al describir la secuencia evolutiva de dilatacin e IC aguda causada por clampeo artico
experimental, seguida luego de hipertrofia adaptativa, y ms tarde subsecuente deterioro del corazn
del corazn sobrecargado hipertrofiado, que lleva progresivamente a la muerte.
En 1975 Grossman seal que la hipertrofia ventricular (HV) en respuesta a la sobrecarga de
presin o de volumen inicialmente normaliza el estrs de pared, indicando que la progresin de HV
adaptativa a desadaptativa no es debida simplemente a un aumento de tensin (estrs) miocrdico
[1]
.
Hay ms bien una cierta tendencia del corazn crnicamente sobrecargado de generar muerte
celular y fibrosis reflejando una anormalidad progresiva y eventualmente letal del crecimiento
miocrdico en la HV que Katz denomin, en 1990, miocardiopata de la sobrecarga.
Definicin
La reaccin hipertrfica miocrdica puede ser definida como el crecimiento exagerado del miocito
en respuesta a un estmulo. En el corazn las sobrecargas de presin y de volumen ponen en marcha
mecanismos de adaptacin, dentro de los cuales es fundamental la hipertrofia. Puede decirse
entonces que ante una sobrecarga se produce una hipertrofia cuya finalidad es la de ser adaptativa.

138
La carga es la variable primaria responsable de la regulacin de las propiedades del miocardio. El
miocito reponde estructural y funcionalmente a todo el espectro de cargas impuestas con cantidades
diferentes de sntesis proteica, y las variaciones en ms o en menos del nivel normal de cargas
causan cambios rpidos aunque reversibles de esas respuestas. La alteracin de la contractilidad es
ms evidente cuando la sobrecarga es de presin, y eso se debera a la influencia de determinadas
estructuras intracelulares que aparecen o aumentan en respuesta a la carga, y de acuerdo a si es de
presin o estiramiento. Al respecto Cooper hipotetiza que el componente microtubular del
citoesqueleto responde con hipertrofia a la sobrecarga de presin
[2]
.
La HV no debe ser vista como meramente un proceso de adaptacin ante un aumento de carga,
sino como una importante causa de aumento de morbimortalidad.
La pared ventricular soporta un cierto estrs que implica un costo energtico. Puede relacionarse
directamente la cuanta de ese estrs con la presin intraventricular multiplicada por el radio de la
cmara e inversamente con el espesor de la pared. Es la llamada Ley de Laplace.
s = P.r / 2 h
O sea que la variable espesor de pared interviene como fundamental para mantener el estrs en
nivel adecuado cuando surjan incrementos de la presin intraventricular, o del radio de la cavidad
Cuando la sobrecarga cardaca es de volumen se produce dilatacin (mayor radio) con mayor
estiramiento del miocito y reclutamiento de otros en reserva. En la dilatacin el aumento del radio de
la cavidad se equilibra con respecto a tensin de pared si se incrementa proporcionalmente el
espesor de la misma; de la magnitud de la hipertrofia mioctica va a depender que exista HV
adecuada o HV inadecuada. Pero si el espesor no aumenta, el estrs de pared si lo hace,
facilitndose mayor dilatacin agregada. O sea se llega a la circunstancia de dilatacin que genera
ms dilatacin. La forma excntrica puede acompaarse de aumento del espesor de pared, cuando
hay sobrecarga de volumen y de presin, como puede pasar en la insuficiencia cardiaca (IC) de la
cardiopata hipertensiva
[3]
.
La sobrecarga de presin provoca habitualmente (aunque no en todos los casos) una HV
concntrica y en este caso la adaptacin al incremento de la presin intraventricular se logra por
medio del aumento del espesor de pared, siendo en este caso adecuada la HV. Si la hipertrofia
adaptativa existe pero en falta o en exceso, se la considera inadecuada.
HV implica aumento de volumen de los miocitos, desde el punto de vista histolgico.
Desde el punto de vista antomo-patolgico se define como aumento absoluto de la masa
ventricular (MV) cuando esta supera 200 g
[4,5]
. El ndice de masa ventricular izquierda (IMVI) es la
relacin entre la masa ventricular y la superficie corporal, siendo el mximo normal 125 gm/m.
En la HV por sobrecarga de presin puede existir disfuncin diastlica, caracterizada por relajacin
ventricular incompleta y aumento de la rigidez diastlica, frecuentemente sin que exista disfuncin
sistlica. Estos trastornos producen aumento de la presin de llenado, congestin pulmonar y disnea.
La disfuncin diastlica en la HV izquierda (HVI) se debe a fibrosis intersticial, aumento de la rigidez
de cmara, y a anormalidades estructurales de los miocitos
[6]
.

139
Razn de ser de la hipertrofia
No se sabe a ciencia cierta si la HVI se debe a la presencia de determinadas sistemas
enzimticos o proteicos activados o es consecuencia directa de la mayor carga que enfrenta el
corazn..
La transicin de HV - en respuesta a sobrecarga de presin - a disfuncin contrctil e IC ha sido
explicada por reduccin de flujo coronario con isquemia subendocrdica, por alteracin del
metabolismo del calcio y por la presencia de fibrosis miocrdica reparativa. Koide y col.
[7]
,
coincidiendo con Cooper
[2]
, piensan que el aumento de la densidad de la red microtubular del miocito
es la causa de la alteracin contrctil, al actuar como un elemento viscoso que interfiere con el
acortamiento del sarcmero.
La disfuncin ventricular que puede generar la sobrecarga de presin es precedida por una
disminucin de las funciones sistlica y diastlica, a causa de remodelacin no compensadora o de
disminucin de la contractilidad, o por la suma de ambas
[8,9]
.
El estrs mecnico inducido por el estiramiento de los miocitos es suficiente para inducir una
respuesta genotpica y fenotpca hipertrfica. Han sido propuestos diversos sensores de
estiramiento: canales inicos, integrinas, tirosinokinasas y como mecanotransductor el disco Z del
sarcmero. Los ratones que carecen de la proteina MLP (Muscle Lim Protein) no responden al
estiramiento mecnico aunque si a agonistas de receptores unidos a protena G. Las calsarcinas
interactuan con teletonina-T-cap y con calcineurina, indicando una cierta vinculacin entre el estmulo
mecnico y la sealizacin hipertrfica
[10,11]
.
Segn el estudio de Norton y col.
[12]
la IC en el caso de sobrecarga de presin se relaciona ms
cercanamente con remodelacin inadecuada que con funcin contrctil disminuida. En las ratas con
sobrecarga de presin pero con IC - comparadas con aquellas con sobrecarga pero sin IC - el
agrandamiento de cmara fue mayor, hubo menor grosor relativo de pared, aumento de estrs de
pared y reduccin del acortamiento sistlico. Pero observando los dos grupos no se vieron
diferencias estadsticamente significativas en masa miocrdica o funcin contrctil miocrdica. Esto
indicara que la distinta evolucin hacia IC o hacia estado compensado se vincula con las
caractersticas de la remodelacin. Los animales con IC tuvieron una significativa mayor (exceso)
cantidad de colgeno, o sea que mostraron evidencias de restructuracin ms inadecuada que los
que no presentaron IC. La conclusin es que la remodelacin con subsiguiente deformacin es la
mayor causante de IC en caso de sobrecarga de presin.
El estmulo de crecimiento activa cascadas de proteinkinasas, que a su vez activan MAPKs, tales
como ERK, JNK y p38
La hipertrofia concntrica cumple un papel protector y reparador aunque es potencialmente
daosa
[13]
. En ese caso se estimula la produccin de fibrosis reparativa y reactiva, afectndose la
reserva vasodilatadora, con lo cual puede disminuir la contractilidad y aumentar la rigidez de cmara
ventricular
[14]
.
El pobre pronstico en la IC puede reflejar anormalidades moleculares asociadas a la HV. Dado
que los miocitos son clulas diferenciadas con disminuida capacidad de dividirse, la hipertrofia

140
inducida por sobrecarga representa una no natural respuesta de crecimiento. La capacidad de los
Inhibidores de la Enzima de Conversin (IECA) y del xido ntrico (NO) (que tienen efectos tanto
inhibidores del crecimiento como vasodilatadores), para mejorar el pronstico en IC, puede reflejar el
potencial de las mismas para modificar la respuesta no natural de crecimiento.
Mecanismos
Receptores beta-adrenrgicos
La hipertrofia ventricular izquierda (HVI)
parecera deberse a una interaccin del
miocardio con determinado receptor especfico
que interviene generando las seales
intracelulares necesarias como para transformar
aumento de trabajo en crecimiento celular. Por
ejemplo la densidad de los receptores -
adrenrgicos est disminuida en la HVI primaria o
secundaria, en presencia de funcin VI normal
[15]
.
Adems se produce una alteracin en el
sealamiento a travs de disfuncin de los
receptores beta adrenrgicos (AR).
La disfuncin del AR asociada con hipertrofia por sobrecarga de presin, es causada por aumento de la
expresin y actividad de la AR-kinasa (ARK1), quien fosforila el AR ocupado por un agonista llevndolo a
desensibilizacin
[16]
. El ARK1 es un modulador crtico de la funcin cardaca in vivo.
A esto se agrega que se ha comprobado que la sobrecarga de presin ventricular provoca aumento de la densidad
de los microtbulos y regulacin hacia arriba de tubuln y -tubuln
[17]
. La depolimerizacin microtubular corregira
la disfuncin contrctil (experimentalmente esto se logra con colquicina).

Respuesta hipertrfica
Intervienen estmulos y reacciones intermedias con participacin de proto-oncogenes y factores de
crecimiento, de segundos mensajeros y efectores, que van a provocar modificaciones en el miocardio
y en las protenas contrctiles, llegando a cambios estructurales expresivos de adaptacin o que son
punto de partida de desadaptacin
[18]
. Figura 7-1
La respuesta hipertrfica se debe a la presencia de factores de crecimiento y de citoquinas
actuando a travs de distintos caminos de sealamiento. Por la accin de Ang II, ET-1, catecolaminas
y otras neurohormonas se activa la Proteinkinasa C (PKC) y se libera Ca
++
desde los depsitos
intracelulares, activndose al mismo tiempo la fosfatasa calcineurina y el Factor Nuclear de clulas T
activadas (NFAT), con desfoforilacin y traslocacin de ste ltimo, proceso que es esencial para la
respuesta hipertrfica a los Factores de Crecimiento.. El NFAT-3 es un miembro de la familia de
factores de transcripcin inicialmente descubiertos en la clulas T inmunes
[19,20]
.
El NO es un regulador negativo de la respuesta hipertrfica, por intermedio del GMPc, quien activa
a la proten-kinasa tipo I (PKG I). Fiedler y col.
[20]
han demostrado que el NO y el GMPc inhiben la va
calcineurina-NFAT y de esta forma la hipertrofia cardiomioctica.
CARGA VASCULAR
ANGIOTENSINA II
HORMONA TIROIDEA
ESTIM. ADRENRGICO
CARGA VASCULAR
ANGIOTENSINA II
HORMONA TIROIDEA
ESTIM. ADRENRGICO
ONCOGENES
FACT. CRECIMIENTO
AMPc, PKC, Ca
++
INOSITOL-3-FOSFATO
ONCOGENES
FACT. CRECIMIENTO
AMPc, PKC, Ca
++
INOSITOL-3-FOSFATO
Actomiosina patrn
fetal
PNA Y PNMC (BNP)
TROPONINA Y Ca
++
PRODUCC.COLGENO
Actomiosina patrn
fetal
PNA Y PNMC (BNP)
TROPONINA Y Ca
++
PRODUCC.COLGENO
ADAPTACIN
DESADAPTACIN
CAMBIOS FIJOS
ADAPTACIN
DESADAPTACIN
CAMBIOS FIJOS
Figura 7-1. Estrs mecnico.La carga vascular de la
HTA acta como estmulo de HV. Los procesos siguen
la direccin de las flechas. Hay cambios reversibles
(flecha doble)
[16]


141
La va calcineurina/NFAT juega un papel clave en la cascada que promueve hipertrofia cardiaca.
Calcineurina es blanco de la proteolisis mediada por ubiquitina a travs de atrogina-1, a su vez
controlada por los factores de transcripcin Foxo (hay 4 genes de Foxo). La expresin de atrogina-1
suprime la hipertrofia cardiaca. La sobreexpresin de Foxo disminuye la actividad de la calcineurina.
O sea que Foxo induce un programa de anticrecimiento mioctico. Un mecanismo que requiere la va
PI3/Akt inactiva a las protenas Foxo. Quiere decir que la inhibicin de calcineurina/NFAT por Foxo y
la liberacin de tal inhibicin por PI3/Akt son mecanismos mayores que gobiernan el crecimiento
mioctico
[21]
.
Hay seales vinculadas con el estrs, como la sobrecarga de presin y la isquemia, que
activan la calcineurina. El lipopolisacrido, que es una de las causas ms frecuentes de
inflamacin, activa la calcineurina asociada a apoptosis por Ang II y mecanismos
dependientes del calcio del retculo sarcoplsmico. Suzuki J, Bayna E, Ling Li H, Dalle Molle E,
Lew WYW.: Lipolysaccharide activates calcineurin in ventricular myocites. J Am Coll Cardiol
2007;49:491-99
La HV se acompaa de disminucin de la reserva coronaria y se asocia con mayor incidencia de
infarto agudo de miocardio (IAM) y de Muerte Sbita (MS). En hipertensos
[22]
presagia la presencia de
arritmias ventriculares. Figura 7-2
En la HV se observa una disminucin de la velocidad de acortamiento de la fibra miocrdica que
es en parte secundaria al cambio de la
isoforma de la miosina (fenotipo de la
cadena pesada de miosina), que ha
pasado a ser del tipo beta o lenta
[22]
.
Se produce aumento de la sntesis
proteica con re-expresin de isoformas
fetales de protenas contrctiles como
la cadena pesada de la miosina y de
ciertos pptidos como el ANP. Cuando
se reemplaza la forma rpida alfa V
1

por la forma lenta beta V
3
se enlentece
la formacin de puentes de actina-
miosina, se prolonga la eyeccin y disminuye el costo energtico de la contraccin, mejorndose el
rendimiento.
El estiramiento y otras formas de deformacin miocrdica generan seales intracelulares tales como aumentos del
sodio, del calcio citoslico libre, del AMPc, del inositol-trifosfato (IP
3
)

y del diacilglicerol (DAG) y modificaciones del
pH
[23]
.
El estiramiento mecnico induce HV a travs de la angiotensina (Ang II) y la endotelna-1, y adems por activacin
del intercambio Na
+
/H
+
. Se activa adems el ERK (Extracellular signal-regulated protein kinase)
[24,25]
.

Un ejemplo de HVI por sobrecarga de presin es la de la hipertensin arterial (HTA). La
estructura miocrdica ventricular en la HTA se caracteriza por hipertrofia mioctica y activacin de
clulas intersticiales y otras no miocticas como las clulas musculares lisas vasculares (CMLV),
fibroblastos y clulas endoteliales (CE), que llevan a la alteracin de las propiedades del tejido
miocrdico asi como del lecho vascular. En las fases iniciales de la HVI hay hipertrofia de miocitos por
HIPERTROFIA VENTRICULAR
DISFUNCIN
DIASTLICA
RESERVA
CORONARIA
ARRITMIAS
DISFUNCIN
SISTLICA
FALLA
CARDIACA
INFARTO
MIOCARDIO
MUERTE
SBITA

Figura 7-2. Efectos de la HVI

142
alineamiento paralelo de los sarcmeros, aumentndose la relacin entre espesor ventricular y radio
cavitario, dado que el dimetro de fin de distole (DFDVI) permanece sin cambios.
A consecuencia de la HVI por sobrecarga de presin hay un aumento progresivo de la elastancia
ventricular, definida como la relacin entre los cambios de presin de fin de distole con los cambios
de volumen de fin de distole (E= P/V). La progresin de la fibrosis intersticial aumenta la rigidez
(elastancia) miocrdica, y por ello la curva presin-volumen se desplaza hacia arriba y a la izquierda.
Por estas razones - que implican relajacin alterada, y perturbaciones de la geometra y de las
propiedades del material constitutivo ventricular - se producen aumentos de la presin de fin de
distole (PFD) y de la presin arterial pulmonar (PAP), que explican porqu estos pacientes pueden
tener disnea de esfuerzo y PAP anormal pese a una funcin de bomba sistlica normal.
Los cambios moleculares en las protenas sintetizadas por el miocardio pueden ser una razn
importante por la cual la HVI progresa a IC. No se sabe cual es el mecanismo que lleva al
deslizamiento de las fibras, reorganizacin de los miocitos y finalmente dilatacin ventricular. Lo mas
probable es que exista un trastorno de la estructura colgena.
La capacidad del miocito de mantener su forma y estructura altamente organizada pese a la deformacin de la
clula durante ciclos repetitivos de contraccin depende del citoesqueleto, que consiste en una intricada red de
mltiples protenas incluyendo a los filamentos intermediarios de desmina, microtbulos y filamentos no
sarcomricos de actina, mas protenas accesorias como alfa-actinina y talina
[26]
. El sistema interno se une de una
clula a otra a travs de uniones celulares y a la matriz extracelular a travs de un sistema citoesqueltico de
membrana. Las bandas Z se conectan a la membrana plasmtica lateral, que forman sitios de anclaje tipo costillas
llamados costmeros, en los cuales est presente la vinculina. Actualmente se sabe que aparte de sta ltima estn
presentes alfa-actina, talina, paxillina y meta-vinculina. Tienen receptores del tipo beta1-integrina con afinidad a la
fibronectina. Los costmeros trasmiten lateralmente la fuerza de contraccin a la matriz extracelular. La relacin del
citoesqueleto interno con la matriz extracelular consiste en las protenas costamricas juntamente con un trabeculado
proteico en el aspecto citoplsmico de la membrana celular. El mayor componente de ese trabeculado es una red
compuesta de distrofina
[26]
, aparte de espectrina..
La distrofina es una protena del citoesqueleto cardiaco que provee soporte estructural al miocito al crear una red
tipo encofrado en el sarcolema. Adems liga al aparato contrctil sarcomrico al sarcolema y a la matriz extracelular.
Por su terminal amino se liga a la actina, y por su terminal carboxilo interacta con la protena beta-distroglicano. La
mutacin del gen que codifica a la distrofina es el responsable de las anormalidades clnicas presentes en la
miocardiopata dilatada ligada al sexo, que se presenta en adolescentes varones y es de rpida progresin hacia IC o
muerte. Esta forma de miocardiopata se caracteriza por la elevada presencia srica de isoformas de la creatn-kinasa
muscular. Las anormalidades de la integridad de la distrofina pueden proveer un camino comn final para la
progresin observada en la IC
[27]
. Se han observado anormalidades de la distrofina en su terminal amino, sin importar
la etiologa, probablemente por degradacin enzimtica, a lo mejor por proteasas
[27]
. Tambin el estrs mecnico
impuesto por la hipertrofia mioctica puede llevar a la disrupcin de la distrofina.

Alteraciones en los miocitos. Volumen cardiaco
En muchos casos hay una estrecha relacin entre prdida de miocitos y el trastorno funcional, o
sea que hay un nmero insuficiente de miocitos como para llevar a cabo su funcin, aunque en el
caso de la miocardiopata dilatada la correlacin entre anormalidades histolgicas y la gravedad de la
IC es pobre, predominando otros factores fisiopatolgicos.
Aparte existe hipertrofia de los miocitos, hallazgo casi universal en IC crnica, con aumento de su
grosor y longitud; predominando el crecimiento del rea de seccin del miocito sobre el de su largo,
creciendo mas los epicrdicos que los endocrdicos, y tambin (en proporcin) ms los pequeos
que los grandes.
El volumen del corazn es el factor mas importante para el pronstico de pacientes con IC
[28]
. Si
bien el agrandamiento cardaco (incluyendo hipertrofia y dilatacin) es un proceso adaptativo precoz
debe entenderse que el corazn ha incurrido en ajuste excesivo para reducir su desempeo
[29]
. En el

143
estudio de Sullivan
[29]
, en 18.969 pacientes estudiados por cinecoronariografa, se encontr una
supervivencia a 5 aos del 90,2% en aquellos sin HV mientras que fue significativamente menor (81,9
%; p < 0,001) en el grupo con HV. La conclusin de ese trabajo fue que la HVI tiene un efecto
adverso sobre supervivencia, an en pacientes libres de enfermedad coronaria.

Factores que intervienen en la produccin de hipertrofia mioctica
En estudios experimentales en ratas se observ que la N-A aumenta el tamao del miocito al
incrementar la sntesis proteica (sin divisin celular)
[30]
.
En la HTA la hipertrofia ventricular se asocia con aumento de la actividad simptica cardiaca,
relacionndose asi el nivel de N-A con el desarrollo de HVI
[31]
.
Se han encontrado otros factores que producen hipertrofia mioctica, como la Ang II
[32]
, endotelna
[33,34]
, IL-6
[35]
y el
estiramiento celular
[36]
. Se observa en ratas la rpida expresin de factores de trascripcin (como c-fos y Egr-1) en
respuesta a estmulos hipertrficos. La estimulacin alfa y beta adrenrgica de las clulas miocrdicas de la rata
neonata produce un aumento del ensamble de la cadena de miosina liviana dentro de unidades sarcomricas
organizadas e induce rpidamente ARNm para los genes precoces c-fos y c-jun quienes intervienen en la gnesis de
sarcmeros. La estimulacin alfa-adrenrgica produce el gen Egr-1. Entonces los agonistas alfa- y beta- tienen
efectos diferentes en la expresin de genes y la adquisicin de varias caractersticas de hipertrofia mioctica. A travs
de Egr-1 se inducira hipertrofia por estimulacin exclusivamente alfa-adrenrgica.

En el caso de sobrecarga de presin se activa la produccin de Ang II miocrdica, la cual estimular
caminos de sealamiento intracelular que activan la respuesta hipertrfica, tal como la oxidasa de la
NADPH, fuente de especies reactivas de oxgeno (ROS) que tiene diversos constituyentes, a saber
gp91
phox
, p22
phox
, p47
phox
y p67
phox
y adems una protena pequea Rac, que es fundamental para el
ensamble y funcin del complejo
[37]
. Rac tiene 3 isoformas: Rac1, hematopoytica; Rac2 y Rac3, esta
ltima expresada en cerebro, pulmn, hgado y pncreas..Los autores han experimentado en ratones
a los cuales se les haba borrado Rac1 con la hiptesis de que la ausencia de la enzima inhibira la
produccin de hipertrofia y llegaron a la conclusin de que la ausencia de Rac1 previene la hipertrofia
inducida por Ang II.
A consecuencia de la disminucin del volumen minuto y/o por estimulacin simptica se activa el
Sistema Renina Angiotensina (SRA) renal. Pero puede suceder que el sistema local autacoide
mioctico de SRA est activado selectivamente en el corazn sobrecargado, y que la Angiotensina II
(Ang II) circulante permanezca en niveles normales. La activacin a largo plazo del SRA cardaco
lleva a hipertrofia cardaca, que es independiente de los niveles sistmicos de la hormona. El
aumento del estrs de la pared ventricular activa al SRA, con consiguiente incremento de la Ang II,
quien sera la responsable de la mayor rigidez cardaca. Se observa adems, en la IC, activacin del
gen de la ECA.
Ciertos factores no vinculados con la hemodinamia contribuyen a la HV, como el SNS, el SRA y
factores genticos. Las catecolaminas no parecen poder producir experimentalmente HV (clulas
miocrdicas cultivadas), pero si la Ang II. Las concentraciones elevadas de esta hormona (en relacin
a tasas correspondientes de excrecin de Na
+
) se relacionan con una HV exagerada en la HTA
esencial. Se deduce que cuando la supresin de Ang II es inadecuada se producen cambios
estructurales del VI en respuesta a un aumento de carga. En ese caso tambin se encuentran una

144
alta e inapropiada concentracion de aldosterona (quien aumenta el contenido miocrdico de
colgeno)
[38]
.
La oxidasa NADPH y su gp91
phox
juegan un importante
papel en el desarrollo de HV inducida por Ang II, en forma
independiente de los cambios de la presin arterial
(adems la Ang II promueve estrs oxidativo). Tambin la
Ang II produce hipertrofia del msculo liso vascular (MLV),
mediada por radicales libres quienes activan cascadas de
seales y tienen efectos mitognicos
[39]
. Las vas usando
las protenas G - son: la G
s
(stimulating), la G
i
(inhibitory) y
a G
q
. Esta ltima estimula a la fosfolipasa C, y por ese
intermedio al difosfatidilinositol, a partir del cual se forma
inositol trifosfato (IP
3
) y diacilglicerol(DAG). El IP
3

interviene en el movimiento y liberacin del Ca
++

intracelular, mientras que el DAG activa la proten-kinasa C
(PkC). La PkC acta a traves de una kinasa de la protena
Serina/Treonina, desembocando en la llamada cascada de
la Mitogen Activated Protein Kinase (MAPK). El
estiramiento tambin lleva a la hidrolisis del
difosfatidilinositol, y a la formacin por DAG de PkC,
activndose luego la fosfolipasa A y kinasas de tirosina. El
mediador en el estiramiento sera la Ang II, quien luego se
acopla a la protena G
q
[39]
. Ver Figura 7-3.
Akt es una serina-treonina kinasa que participa
importantemente en la fisiopatologa de la HV y en la
contractilidad. En ratones se ha visto que la
sobreexpresin de Akt induce hipertrofia cardiaca, con
significativo aumento en el tamao de los miocitos y formacin de HV concntrica. Los ratones transgnicos con
sobreexpresin de Akt tambin mostraron marcado aumento de la contractilidad
[40]
.
Las protenas G acopladas al receptor juegan un papel muy importante en el sealamiento que induce HV. La
misma sobreexpresin de receptores acoplados a la G
q
en ratones transgnicos llevan a HV, apoptosis e IC. Los
receptores acoplados a la protena G (GPCR) son capaces de activar la MAPK y en ciertas condiciones llevan a una
respuesta mitognica. La superfamilia MAPK incluye tres vias mayores: la kinasa extracelular regulada por seal
(ERK)1/2 y 2 vias de PKs activadas por estrs: c-Jun NH
2
-terminal kinase (JNK) y p38 MAPK. La activacin de las
MAPK por factores de crecimiento, citoquinas y estrs celular media selectivamente una variedad de respuestas
celulares que van desde el crecimiento y diferenciacin celular hasta la apoptosis. La inhibicin del sealamiento del
GPCR en el ratn transgnico reduce la respuesta hipertrfica a la sobrecarga de presin in vivo
[41]
.
Otros factores como el TGF y el IGF-1, y a travs de la G
q
, confluyen hacia la MAPK. El IGF-1 (insulin-like growth
factor) es un pptido de 70 aminocidos, con esenciales propiedades de factor de crecimiento para la proliferacin
celular y la diferenciacin durante el desarrollo
[42]
.
La activacin de las Protein-kinasas (PK) preceden al aumento de la expresin del gen especfico y
a la sntesis proteica. Cuando son activadas las MAPK se traslocan al ncleo donde hay numerosos
factores de transcripcin, quienes regulan la induccin de genes que determinan la respuesta
biolgica celular, incluyendo la hipertrofia. La mecano-transduccin estara regulada por el ciclo
cardiaco
[43]
.
El factor de transcripcin NF-kB ha sido involucrado como participante causal en las respuestas de hipertrofia
mioctica
[44]
, siendo que el mismo es regulado por el TNF-alfa. Los pacientes con IC muestran niveles sanguneos de
TNF-alfa elevados y activacin del NF-kB. Este factor se traspasa al ncleo y liga ADN a travs de un dominio Rel. El
NF-kB est retenido en el citoplasma ligado a la IKBs, siendo esta ltima un inhibidor citoplasmtico del factor.
Cuando hay estimulacin se fosforila el IKBs por accin del complejo IKK. El NF-kB traspasado al ncleo activa genes
de respuesta inflamatoria e inmunolgica, como el TNF- , IKB, angiotensingeno, IL-2 e IL-8. El sealamiento NF-kB
interviene en la apoptosis. El factor tiene acciones proapoptticas y antiapoptticas.
El A20 es un gen que juega un importante papel en la retroalimentacin inhibitoria del sealamiento NF-kB
[45]
. Es
inducido por la presencia de sobrecarga aguda de presin. La expresin in vitro en los miocitos cardiacos inhibe la
activacin del NF-kB en respuesta al TNF-alfa. Adems inhibe la respuesta hipertrfica a la ET-1 y no es proapopttico,
como lo es el otro inhibidor del NF-kB, el IKK-.
Son fundamentales en estos procesos la fosforilacin de factores de transcripcin (como el c-fos por la MAP
kinasa), y la induccin de genes de respuesta inmediata temprana (GRIT) como c-myc, c-jun y c-fos .
La endotelna-1 acta a travs de receptores acoplados a la protena G (GPCRs), principalmente de la subfamilia
G
q
/11 quien va a activar a la PLC, formando IP.3 y DAG; el DAG activa las formas delta y epsilon de PKC. De alli se
explica la estimulacion de la MAP kinasa y la precipitacin de la cascada ERK por la GPCRs
[46]
.

El grado de dilatacin frecuentemente excede la capacidad de hipertrofia con consiguiente
adelgazamiento de la pared ventricular. Davies ha demostrado una correlacin significativa entre
hipertrofia y anormalidades de relajacin
[47]
.
Figura 7-3. El estrs mecnico acta sobre el
mecanorreceptor de la CML y activa la fosfolipasa
C (PLC) y por medio de ella a la PKC, que por
medio de kinasas de serina/treonina acta sobre
la Raf-1 kinasa, la MAPK kinasa-, la MAPK y la
S6 kinasa. En el ncleo se forman c-fos y c-jun de
la PA-1 (Protein Activator), que por medio del
ribosoma 40S van a activar a la kinasa S-6 y de
all la sntesis proteica.

145
Los genes del receptor beta adrenrgico y de la bomba de Ca
++
del Retculo Sarcoplsmico
(SERCA2a) estn regulados hacia abajo en el corazn hipertrofiado e insuficiente
[47]
. La disminucin
de actividad de SERCA2 interviene en la disfuncin diastlica (disminucin de recaptacin del Ca
++
).
Est actualmente comprobada la existencia de hiperplasia
[48-53]
. Pareciera que ocurre no slo
durante las etapas precoces de adaptacin al aumento de cargas, sino tambin en asociacin con los
estadios terminales de dilatacin e IC. Habra un probable rol de la hiperplasia en representar la
transicin entre estado adaptativo beneficioso a otro que causa mortalidad.
En la HV participan los tres compartimientos tisulares: mioctico, vascular y de la matriz
extracelular. La funcin fisiolgica del miocardio est modulada a travs de complejas interacciones
entre ellos. De esta forma los mediadores producidos localmente pueden actuar en forma autocrina o
paracrina para informar a las clulas vecinas acerca de las condiciones locales y modificar eventos
bioqumicos que influencian la
estructura y la funcin.
Los sistemas neuroendocrinos han
sido considerados como el eje de la
fisiopatologa de la IC,

pero no
siempre estn activados, como por
ejemplo en la disfuncin ventricular
asintomtica
[54]
.

Remodelacin y
Deformacin
ventricular

Como definicin de la remodelacin ventricular, Pfeffer y Braunwald, en el ao1991
[55]
manifestaban :
"La remodelacin ventricular es una alteracin en el contorno o volumen de la cavidad ventricular no
atribuible a cambios agudos de la presin de distensin
"
.
Remodelacin en el Infarto de miocardio
IM
HVI
Disfuncin
diastlica
Disfuncin
sistlica
IC progresiva
Muerte Sbita
Remodelado
Insuficiencia cardiaca
clnica
Aos-
Meses
Enfermedad
coronaria
Hipertensin
Miocardiopatas
Valvulopatas
Estadio C
Estructura y funcin
normales
Disfuncin
subclnica
Estadio A Estadio B

Figura 7-4. Evolucin de IC en los 4 estadios (falta D)

146
En el Forum Internacional sobre Remodelacin Cardiaca, se lleg a la elaboracin de un consenso
escrito sobre el tema
[56]
. El prrafo inicial del mismo seala: La IC ya no puede ser considerada un
simple trastorno contrctil o una enfermedad aislada del corazn. Las manifestaciones clnicas son,
de hecho, el resultado de cambios de los componentes cardiacos celulares y moleculares y de
mediadores que manejan el control homeosttico. Hay aceptacin general de que a medida que el
corazn progresa en su insuficiencia, el tamao cardiaco aumenta, la funcin cardiaca se deteriora y
los sntomas se hacen evidentes. Aunque muchos
trminos se han usado para describirlo, la
remodelacin engloba a muchos de los cambios
que se asocian con la progresin de la IC La
remodelacin cardiaca puede ser definida como la
expresin genmica, y por las modificaciones
moleculares, celulares e intersticiales que se
manifiestan clnicamente por cambios en el
tamao, forma y funcin del rgano despus de
haber sufrido una injuria. El proceso de
remodelacin cardiaca est influenciado por cargas hemodinmicas, activacin neurohormonal y por
otros factores an en investigacin. El miocito es la principal clula involucrada el el proceso de
remodelacin. Otros componentes participantes son el intersticio, los fibroblastos, el colgeno y la
vasculatura coronaria; intervienen importantes procesos que incluyen a la isquemia, la necrosis
celular y la apoptosis. (Traduccin casi literal de la definicin propuesta por el Consenso
mencionado
[56]
).
La progresiva deformacin implica un aumento a travs del tiempo del volumen ventricular. Al
aumentar la cavidad se incrementa el volumen diastlico permitiendo mantener el volumen sistlico,
pero a expensas de mayor estrs de pared. Este ltimo es un factor estimulante de la presencia de
hipertrofia miocrdica como mecanismo de adaptacin. Figuras 7-4 y 7-5
En el IAM la prdida aguda de tejido miocrdico, de otras clulas y de la matriz extracelular
ocasiona un abrupto incremento en las condiciones de carga que induce una forma particular de
remodelacin que se produce en el borde de la zona infartada y en el miocardio distante no
infartado
[57]
, y adems aporta las condiciones para que se establezca disfuncin ventricular y
dilatacin de cmara ventricular progresiva. Los cambios que se producen comprenden dilatacin,
hipertrofia y formacin de una discreta cicatriz colgena. La remodelacin puede durar semanas o
meses. El proceso ha sido dividido en: a) de fase temprana (dentro de las 72 hs) que comprende la
expansin, que resulta de la degradacin de los sostenes colgenos por proteasas y por mtalo-
proteinasas liberadas por los neutrfilos y b) de fase tarda (ms all de 72 hs) que se desarrolla en
todo el ventrculo y se asocia con dilatacin, distorsin de la forma ventricular e hipertrofia mural.
En la zona no infartada aparece hipertrofia reactiva con fibrosis intersticial, mientras que en la del
infarto hay fibrosis reparativa. Adems se observa remodelacin vascular en ambas zonas. La
remodelacin tiene varias caractersticas importantes: 1) Es un proceso complejo, dinmico,
progresivo, que evoluciona juntamente con la cicatrizacin; 2) El corazn se adapta a travs de
ESTIMULO DE REMODELACION ESTIMULO DE REMODELACION
HIPERTROFIA HIPERTROFIA MATRIZ MATRIZ FENOTIPO FETAL FENOTIPO FETAL APOPTOSIS APOPTOSIS
DILATACION DILATACION DISFUNCION CONTRACTIL DISFUNCION CONTRACTIL
FALLA MIOCARDICA FALLA MIOCARDICA
Figura 7-5- Distintos estmulos que promueven
remodelacin

147
procesos en las zonas infartada y no infartada; 3) La sntesis de colgeno en la matriz extracelular
est incrementada, y de haber exceso o falta alterar finalmente la funcin; 4) Cobra entonces
importancia el balance entre las mtalo-proteinasas (MMPs) y el inhibidor tisular de las mismas
(TIMP); 5) Si hay exceso de colgeno hay disminucin de la complianza ventricular y disfuncin
diastlica; pero si hay disminucin de colgeno por debajo de lo normal aparecer dilatacin
ventricular que puede llegarse a la ruptura
[58]
.
En el estudio PREMIER
[59]
(Prevention of myocardial infarction early remodeling trial), con
asignacin de droga aleatoria, a doble ciego, en 253 pacientes con IM con ST supradesnivelado y
Fr.Ey entre 15 y 40%, se constat que la inhibicin de MMP (con PG-116800) no reduce
remodelacin o mejora la evolucin clinica en pacientes que han sufrido IM.
Los miocitos cardacos se ubican en el estroma conjuntivo. Los miocitos representan solamente un
tercio de las clulas cardacas, mientras que clulas no miocticas, como los fibroblastos, CMLV y CE
constituyen casi los dos tercios restantes. Los fibroblastos intersticiales se ocupan de la sntesis y
degradacin de la matriz extracelular; son clulas no diferenciadas y pluripotentes con capacidad de
distintas funciones y expresiones fenotpicas. Los miofibroblastos son clulas similares a los
fibroblastos que aparecen en sitios de reparacin tisular y se ocupan de fibrognesis y otras
funciones
[60,61]
.
Hay alteraciones de la matriz extracelular consistentes en cambios de su volumen, composicin y
organizacin. Existen dos patrones morfolgicos distintos de fibrosis basados en el alineamiento entre
si de fibras de colgeno finas y gruesas con el msculo cardaco. La alteracin ms conocida es la
fibrosis perivascular alrededor de los vasos intramiocrdicos. Una segunda forma es la fibrosis de
reemplazo, consistente en el depsito excesivo de colgeno fibrilar entre los haces musculares. Hay
un aumento cuantitativo de los colgenos I, III, VI, y IV, de fibronectina, laminina y vimentn, estando
la relacin colgeno I/colgeno III disminuida en pacientes con miocardiopata isqumica
[62]
.
Tambin hay en el intersticio glucosa- y proteoglicanos y molculas autoagregantes que
intervienen cuando hay injuria tisular; incluyen una familia de polipptidos de TGF-beta (Transforming
Growth Factor beta) y mtalo-proteinasas de la matriz (MMP). El estroma no es meramente un tejido
de sostn, sino una entidad dinmica que interviene activamente en la remodelacin y repercute
fuertemente sobre las funciones sistlica y diastlica. La aparicin de fibrosis no significa
necesariamente que es reparativa siguiendo a la necrosis mioctica, y ms an, puede ser reactiva y
productiva en ausencia de prdidas de miocitos
[61]
.
Sato y col.
[63]
han encontrado en casos de remodelacin expresin de tenascn-C quien tendra
importante participacin en la fisiopatologa del proceso, y plantean la hiptesis de que la expresin
de esa protena puede ser til para el diagnstico y determinacin de la existencia de remodelacin
pos-IM. Tenascn-C es una protena de la matriz extracelular que est involucrada en la remodelacin
de distintos tejidos embrionarios, que no se detecta normalmente en adultos, pero se expresa
nuevamente en condiciones patolgicas tales como IM, hibernacin y miocarditis. Puede ser til para
predecir remodelacin y pronstico.
Cuando se produce un IAM la zona no lesionada trata de compensar el trastorno de la funcin de
bomba, inicindose un proceso reparativo. As, se hipertrofia incrementando su contractilidad y en el

148
intersticio aparece hiperplasia de fibroblastos y de clulas endoteliales; esto no impide que con el
tiempo se desarrolle un cierto grado de disfuncin ventricular
[64]
. El aumento de cargas (sistlica y/o
diastlica) genera cambios hemodinmicos y geomtricos destinados en un principio a compensar el
desajuste funcional, pero que a la corta o a la larga contribuirn al mismo.
Como seala Katz
[65]
, se maneja actualmente el concepto de que el crecimiento mioctico - ms
que la disminucin de la contractilidad - es el que lleva a la desadaptacin, siendo la causa del mal
pronstico de los pacientes con IC, y explicndo que los efectos beneficiosos de los IECA se deben
ms a la accin antiproliferativa que a la vasodilatadora.
En la remodelacin con deformacin se produce agrandamiento ventricular, con cavidad dilatada
y pared adelgazada, a consecuencia de diversos mecanismos tales como prdida de miocitos,
crecimiento de miocitos no injuriados y fibrosis reactiva. Es entonces un proceso que incluye
cambios en la forma, volumen y masa ventriculares, que a la larga repercutirn negativamente sobre
la funcin ventricular.
En el momento agudo de un IAM (an dentro de las primeras 24 horas) la zona injuriada puede
presentar elongacin y adelgazamiento (expansin), dependiendo de la localizacin y extensin de la
lesin. Probablemente se deba a deslizamiento lateral de los miocitos con disminucin del espacio
extracelular (ver mas adelante) y se presenta fundamentalmente en los infartos que afectan la cara
anterior y pex del corazn
[66]
. Ecocardiogrficamente se observa la alteracin acompaada de una
clara perturbacin de la motilidad de la zona (acinesia y discinesia). Se ha visto que esta alteracin
puede en ocasiones ser reversible, sin poder predecirse cuales son los casos que van a continuar
con remodelacin patolgica. De all la necesidad de intentar la limitacin del proceso de cambio
geomtrico cuanto antes en el IAM, an en la fase inicial
[67]
.
Pfeffer y col.
[68]
han estudiado experimentalmente en ratas las relaciones presin/volumen pasivas, las constantes
de rigidez y la masa ventricular en las fases precoces y tardas del IAM. En IAM moderados y grandes el peso
ventricular primero se incrementa y luego disminuye a medida que se forma una cicatriz delgada, y vuelve a lo normal
a travs de una hipertrofia compensadora del miocardio no infartado. En sus experimentos la dilatacin se produjo en
todas las ratas, pero en magnitud diferente dependiente del tamao del IAM y el tiempo de evolucin del mismo; en la
fase precoz la relacin presin/volumen no mostr cambios en alguno de los grupos de IAM, salvo una significativa
desviacin a la derecha en el rango de bajas presiones para ratas con infartos de moderados a grandes y significativa
desviacin a la izquierda en el rango de altas presiones para ratas con pequeos infartos. Mientras persisti la
respuesta inflamatoria hubo dilatacin ventricular en todos los grupos (en relacin con el tamao) pero, cuando la
cicatriz se complet, el agrandamiento de VI se detuvo en ratas con pequeos IAM pero progres en los moderados y
grandes; la rigidez de cmara no mostr cambios en la fase precoz pero disminuy significativamente en la fase tarda
en asociacin con el grado de agrandamiento: En la fase tarda volumen y masa ventriculares mostraron cambios
significativos y la relacin volumen/masa fue aumentando progresivamente en infartos grandes.

La remodelacin ventricular llega a un grado menor o mayor de deformacin. La extensin del
proceso depende del tamao del IAM asi como de su localizacin. Los cambios vinculados a la
deformacin ocurren durante el IAM, en la cicatrizacin del mismo y en la evolucin posterior, y se
producen especialmente en los infartos transmurales anteriores y apicales
[55,52,66-69]
. El aumento del
tamao del corazn puede explicarse como una respuesta homeosttica dirigida a conservar el
volumen sistlico
[69]
.
Experimentalmente se ve en ratas que los IAM que afectan el 50% del ventrculo izquierdo(VI) provocan una
inmediata reaccin en el miocardio no daado que resulta en HV que se materializa en aproximadamente tres das,
pese a la presencia de IC
[64]
. Aunque la disfuncin ventricular sea severa (aumento del VFD y disminucin de la Fr.Ey.)
el proceso reconstructivo se manifiesta, y el gran estrs no parece influir o inhibir la capacidad de crecimiento del
tejido no lesionado. La HVI aumenta progresivamente durante la fase evolutiva del proceso cicatrizal, y en los IAM que
afectan el 25% del ventrculo, el aumento de masa del tejido normal sobrepasa porcentualmente la prdida de masa de

149
la zona necrtica. Cuando el IAM es del 50% el crecimiento del miocardio no daado es inadecuado para la
restauracin completa de la cantidad de tejido perdido, significando una prdida de masa en el balance final (que sin
embargo no supera el 10%) y que las alteraciones funcionales persisten. Los animales afectados exhiben IC con
presiones de llenado y volmenes ventriculares aumentados y una capacidad mnima para un aumento de pre o
postcarga. Hay un dficit en masa y dilatacin que explica las persistentes alteraciones en el desempeo, y se ve
luego un progresivo aumento en la carga en el miocardio viable remanente que mas tarde es amplificado por la
reestructuracin de la pared y de la cmara
[64]
. En el hombre una prdida de masa del 40% o ms implica evolucin
fatal.

Puede decirse entonces que la HVI en la remodelacin post-infarto es un mecanismo adaptativo
de reserva que ejerce una influencia beneficiosa hasta los 9 meses despus del IM. Debe tenerse
en cuenta que la mejora de la Fr.Ey. y del VM ocurren a expensas de un aumento marcado del
volumen ventricular, de mal pronstico
[70-72]
.
Los infartos que son extensos, transmurales y abarcan la cara anterior y/o punta del corazn, o la
presencia de un arteria responsable ocluda son factores predisponentes de agrandamiento
ventricular
[71,72]
. Es decir que la persistencia de la oclusin es nociva. La teora de la arteria
responsable abierta seala: 1) en el caso de IAM cuanto antes es abierta mejor la evolucin y 2) si se
logra restablecer el flujo por la arteria responsable despus de injuria isqumica miocrdica
irreversible hay tambin marcadas mejoras en la evolucin
[73]
.
Cohn
[74]
ha planteado la posibilidad de que la disfuncin sistlica en el IAM, aparentemente
relacionada con la falla contrctil, sea en realidad consecuencia de un aumento estructural del
volumen de la cmara. La dilatacin de cmara sera una respuesta precoz a la reducida motilidad
de pared, y se produce para que el volumen sistlico tenga valores normales por usar un mayor
volumen de fin de distole. As, la alteracin estructural no se relaciona con la causa etiolgica sino
que representa un cambio geomtrico que va a ir acentundose con el tiempo. La baja Fr.Ey.
reflejara en parte un aumento del volumen de la cmara (Fr.Ey. = VS/VFD) en ausencia de mayores
demandas perifricas de un mayor volumen sistlico. Se apoya en la observacin de que la
deformacin es consecuencia de un proceso progresivo an en presencia de una IC aparentemente
estable, y no es necesariamente el resultado de un nuevo insulto isqumico o de otra ndole
[74]
.
En el modelo canino usado por Cohn puede demostrarse un patrn de deformacin progresiva en
el curso de por lo menos un ao
[74]
. De esta forma aunque el proceso puede iniciarse con el IAM y las
intervenciones tempranas puede afectarlo favorablemente
[75]
puede continuar en forma mas lenta
pero progresiva a travs de un largo perodo de tiempo.
Hay aspectos importantes de la remodelacin en el IAM
[76]
: 1) Es un proceso progresivo ligado al
tiempo que comprende las fases del infarto en su fase aguda y la de su cicatrizacin y se extiende
mas all
[75-77]
; 2) Comienza con la expansin
[77]
, siendo la dilatacin el punto de partida de la
deformacin de la zona no infartada; 3) La alteracin estructural involucra cambios del colgeno, en
su contenido y su disposicin en la matriz: la prdida de soporte colgeno facilita el desplazamiento
lado a lado de los miocitos y 4) Es posible limitar la deformacin cardaca postinfarto y asi mejorar la
evolucin
[75,76]
.

150
El cambio geomtrico ventricular implica una mayor esfericidad. Los pacientes con ventrculos ms
esfricos tienen menor Fr.Ey., ms altas presiones de llenado, ms IC y ms pobre capacidad para
ejercicio
[78,79]
. El cambio geomtrico favorece adems la presencia de insuficiencia mitral.
En el cambio geomtrico de la remodelacin o sea la deformacin intervienen, segn Jugdutt
[76]
:
1) Necrosis celular, cicatrizacin, y depsito de colgeno; 2) Disrupcin de la matriz colgena,
activacin de colagenasas y deslizamiento de miocitos
[77]
; 3) Hipertrofia mioctica y elongacin celular

(siendo ste mecanismo para algunos mas probable que el deslizamiento
[80-82]
); y 4) Apoptosis.

Participacin de la matriz extracelular y el colgeno, Ang II y aldosterona. Mtalo-proteinasas
Debe tenerse muy en cuenta la participacin del colgeno en el proceso
[83-90]
. El crecimiento
hipertrfico incluye al agrandamiento mioctico, pero tambin al crecimiento del sector no mioctico
aunque ste no est vinculado a las cargas ventriculares. Los fibroblastos son responsables de la
acumulacin de colgeno. Este tipo de hipertrofia contribuye a una rigidez anormal del miocardio que
interviene en la disfuncin sistlica y diastlica existentes.
La angiotensina II y la aldosterona intervienen en la regulacin de la remodelacin del colgeno de
la matriz, estimulando su sntesis.(Ver Captulo 4).
Jugdutt
[58]
seala los siguientes aspectos clave de la biopatologa de la matriz extracelular(MeC): 1) El 75% de las
clulas no son miocitos, y el 90-95% de ellas son fibroblastos; 2) los fibroblastos producen la mayora de las
molculas de la MeC, incluyendo colgeno; 3) Los tipos de colgenos son el I (fuerza tensional y resistencia) y el III
(elasticidad); 4) La biosntesis del colgeno se realiza merced a la presencia de prolil-4-hidrolasa, la cual requiere de
cofactores (uno de ellos la vitamina C). Hay otros factores que interviene en la sntesis de colgeno, tales como el
TGF-beta, IGF-1 y CTGF (conective tissue growth factor), citoquinas (TNF-alfa, IL-1) y varias hormonas y enzimas; 5) La
ordenada degradacin del MeC, necesaria para la remodelacin y reparacin, est mediada por las mtalo-proteinasas
(MMPs); 6) La transcripcin de las MMPs es estimulada por factores como IL-1, PDGF y TNF-alfa, e inhibida por TGF-
beta, retinoides, heparina y corticoesteroides.
Es muy probable que la Ang II sea la que regule indirectamente la funcin de los fibroblastos cardiacos a travs de
factores de crecimiento especficos, tales como el TGF-beta, el osteopontn (OPN) y la ET-1. El TGF-beta requerira
para la accin citada de factores de apoyo, tales como protenas receptoras o activadoras. El OPN parece ser un
importante mediador de la remodelacin por Ang II, y procede principalmente de los miocitos cardiacos. La ET-1,
sintetizada por miocitos y fibroblastos estimula la produccin de colgeno I y III en las CMLV coronarias.
El osteopontin (OPN) es una molcula de adhesin que fue primero identificada en el tejido seo, y luego implicada
como mediador mayor de los cambios profibrticos inducidos por la Ang II durante la IC
[91]
. El OPN se liga a las
integrinas a travs de su motivo RGD. La induccin de OPN coincide con la de PNA. Se ha demostrado que los
miocitos cardacos son una importante fuente de OPN en la HVI.
Adems la Ang II regula la degradacin de colgeno atenuando la produccin de MMP en los fibroblastos cardiacos
y aumentando la produccin de TIMP-1 (Tissular Inhibitor Metalloproteinase-1) por las CE; se ha sugerido que la Ang II
facilita la fibrosis miocrdica regulando hacia arriba al TIMP-1 y disminuyendo la actividad colgeno-ltica. Adems de
lo sealado, la Ang II regula el sistema funcional local mioctico de aldosterona que participa en forma muy importante
en la fibrosis cardiaca
[92-94]
. Adems la Ang II mantiene interacciones con el TNF en el corazn, que juegan un papel
importante en el desarrollo y progresin de la remodelacin ventricular izquierda
[94]
.
En la matriz colgena cardaca se encuentra predominantemente colgeno fibrilar de tipo I y III. El Tipo I se presenta
en forma de fibras gruesas que tienen una fuerza de tensin comparada a la del acero, y que determinan la rigidez
tisular del miocardio. El tipo III forma conexiones reticulares y es mas distensible que el tipo I. Se encuentran
pequeas cantidades de colgenos tipo IV, V y VI. Los fibroblastos contienen el ARNm para los tipos I y III. Los
fibroblastos poseen receptores AT
1
y AT
2
, estando los primeros involucrados en el control de la sntesis del
colgeno
[95]
.
Las MMP ms importantes son la colagenasa intersticial (MMP-1) y las gelatinasas (MMP-2 y MMP-9) y proteasas
provenientes de los neutrfilos, participantes del proceso inflamatorio. La reduccin de la actividad de la MMP-1
inducida por la Ang II es completamente abolida en la rata por el bloqueo del AT
2
aunque no por el bloqueo de AT
1

(p.ej con losartn). (Tabla 7-I).
La concentracin de gelatinasa (MMP-2) est aumentada en la IC
[96]
, relacionndose sus niveles con los plasmticos
de BNP o sea que ambos se vinculan con la IC en desarrollo.
La PGE
2
disminuye la sntesis de colgeno del fibroblasto
[88]
. El colgeno fibrilar tipo I y tipo III dan cuenta de la
cicatrizacin en el sitio de prdida de miocitos, preservando la integridad de la estructura tisular
[89-92]
.
La necrosis mioctica con inflamacin y edema celular agregados, en el caso de IAM, se acompaan de rupturas
de fibras de colgeno consecutivas a mayor accin de la MMP, alterndose el sostn mioctico y llevando a un
deslizamiento entre s de las fibras musculares y un adelgazamiento de la pared, con expansin del rea afectada.
Finalmente hay nueva sntesis de colgeno, los fibroblastos expresan receptores de membrana para Ang II, y esta

151
ltima apresura y facilita la neosntesis de colgeno despus de una injuria isqumica. La aldosterona provoca el
incremento de colgeno, llevando a un mayor tamao del intersticio miocrdico total.

En el IAM la fuente principal de
MMP-9 son los neutrfilos.
Pareciera ser que la
sobreexpresin de BNP (en el
ratn) lleva a infiltracin
neutroflica y expresin de MMP-9
en el rea infartada, la cual puede
llevar a degradacin colgena
[97]
.
La MMP-7 se expresa en los
macrfagos y miocitos, luego de
infarto de miocardio. Produce el
clivaje de diversos sustratos de la
matriz, incluyendo colgeno IV,
laminina y fibronectina, y molculas tales como TNF-alfa y otras MMPs, inluyendo MMP-1, MMP-2 y
MMP-9. La ausencia de MMP-7 resulta en mejoramiento de la supervivencia despus de infarto de
miocardio, involucrando el procesamiento de conexin 43, quien influye sobre el remodelamiento
elctrico
[98]
.
Brilla y Maisch
[86]
han establecido que en la HV se produce engrosamiento de las capas ntima y
media de los vasos coronarios (microvasculatura) con subsecuente alteracin de la vasorregulacin y
acumulacin de colgeno secundaria a crecimiento de fibroblastos (aumento de sntesis o
disminucin de degradacin de colgeno). La activacin de la prolil 4-hidoxilasa disminuye la
degradacin intracelular del colgeno, y extracelularmente los TIMPs regulan la degradacin del
colgeno que producen las MMPs. Del balance de estos factores surgir la presencia o ausencia de
fibrosis reactiva. Figura 7-6.
Se han evaluado los cambios en el metabolismo del colgeno en pacientes con IAM
[88]
. Para ello se han medido las
concentraciones del propptido aminoterminal de procolgeno tipo III (PIIINP), de tipo I (PINP) y el carboxiterminal
procolgeno tipo I(PICP), y se ha visto que se puede cuantificar la formacin de cicatriz. Hay mayor formacin de
cicatriz en grandes infartos que causan IC y cuando la arteria responsable permanece ocluida
[89]
.

Crecimiento mioctico y de la matriz extracelular. Alteracin geomtrica de la cmara
El proceso de remodelacin cardaca consta de cuatro fases: 1) hipertrofia de miocitos y de
fibroblastos (tambin hiperplasia); 2) Aumento del depsito de protenas de la matriz extracelular; 3)
Dilatacin del VI y 4) Crecimiento alterado de las CE y de los vasos sanguneos.
En la IC crnica la relacin del SRA con el crecimiento cardaco es de gran importancia. En el
miocardio pueden distinguirse dos sectores
[88]
: el que forman los miocitos (el 75% del espacio
estructural, pero slo 1/3 de la poblacin celular total) y el que forman otras clulas o elementos
estructurales : vasos sanguneos y linfticos, clulas endoteliales, CMLV, sustancia amorfa
intercelular, fibroblastos (producen y degradan colgeno y elastina), macrfagos y clulas cebadas,
leucocitos, colgeno fibrilar y otras protenas de la matriz extracelular.
MMP TIMP
MMP/TIMP MMP/TIMP
AUMENTO
Degradacin
Colgeno
DISMINUCIN
Degradacin
Colgeno
Deslizamiento mioctico
Desacoplamiento celular
DILATACIN
FIBROSIS
Rigidez
Distancia capilar-miocito
Grosor miocrdico

Figura 7-6. Mtalo-proteinasas (MMPs) e inhibidor tisular de las
MMP (TIMP), y su rol en remodelacin

152
La idea es que la deficiencia primaria en la IC est en los miocitos. Esto es verdad, sobre todo en
la etiologa isqumica. Pero en ciertas circunstancias hay anormalidades estructurales que son
responsables de la IC. El colgeno sirve para mantener alineadas a las fibras cardacas y facilitar la
transmisin de la fuerza muscular a las cmaras, y participa activamente en la relajacin con el aporte
de energa almacenada en sus fibras espiraladas en la contraccin.

Est demostrado que despus de IAM los miocitos presentan un incremento en su longitud, a
consecuencia de un aumento del nmero de los sarcmeros en serie. Probablemente el miocito
elongado sea estructuralmente inadecuado para cumplir su funcin contrctil contribuyendo as a la
disfuncin cardaca. Se explica a la expansin como el resultado del deslizamiento lado a lado de los
miocitos en la pared ventricular, aunque su magnitud no se correlaciona con la cuanta del
agrandamiento de cmara y del adelgazamiento de la pared
[82]
. Una explicacin alternativa del
cambio estructural perjudicial que se produce en las formas dilatadas de IC puede ser la existencia de
una mala remodelacin morfolgica del miocito cardaco, como lo seala Gerdes
[82]
. En el modelo
investigado por este autor los miocitos aumentan de longitud por aumento del nmero de sarcmeros
en serie, incrementando el dimetro cardaco en un intento de mantener la expulsin cardaca
adecuada. Pero esas clulas no tienen agrandamiento en su eje transverso por lo cual no pueden
desarrollar la fuerza necesaria. Adems hay una prdida desperdigada de miocitos a travs de la
pared ventricular
[81,82]
.
Tabla 7-I. Mtalo-proteinasas. Papel en la remodelacin cardiaca, segn Jugdutt
[56]
.
Enzima MMP Enzima Particular Actua sobre
Colagenasas MMP-1
MMP-8
MMP-13
Colagenasa
intersticial
Colagenasa
neutrfila
Colagenasa-3
Col. I,II,III,VII,X Gelatinas, Proteoglican, entactina
Col. I, II y III
Col. I, II y III
Gelatinasas MMP-2

MMP-9
Gelatinasa A,
Colagenasa tipo IV
Gelatinasa B,
Colagenasa tipo V
Gelatinas (I), colag.: I,II,III,IV,V,VII y X,
Fibronectn, laminina,elastina, proteoglican.
Gelatina I y IV. Colag I,II,III,IV, V, VII
Elastina, entactina, nidogen-1, proteoglicanos
Estromalisinas MMP-3

MMP-10
MMP-11
Estromalisina-1

Estromalisina-2
Estromalisina-3
Gelatinas (I,III,IV y V), colag. III, IV, IX y X. Telopptidos
colgenos, proteoglicanos, laminita, fibronectina
Colag IV, proteoglicanos; laminina, fibronectina
Clivaje de furina
De Membrana MMP-14 MT1-MMP
(MT2-MT3-MT4-
MMPs)
Colag I, II, III. Gelatina, laminita, activacin de proMMP-2 y
proMMP-13
Desconocido
Otras MMP-7
MMP-12
Matrilisina, PUMP-
1
Metaloelastasa
Proteoglicanos, fibronectina, gelatinas, colag IV, elastina,
enactina
Elastina

153
La composicion bioqumica de la pared ventricular, la disposicin de las fibras musculares y la
geometra de las cmaras cardacas estn todas modificadas en estados finales de IC crnica.
Algunos de esos aspectos de la remodelacin pueden ser beneficiosos para la funcin cardaca pero
otros son defectos de adaptacin a largo plazo. Como hemos dicho anteriormente un ejemplo de
adaptacin deficiente es la dilatacin ventricular, caracterizada no solamente por un aumento del VFD
sino tambin por cambios de la relacin Presin-Volumen de Fin de Distole hacia mayores
volmenes, ocupando parte de la reserva diastlica. La dilatacin ventricular implica mayor estrs de
pared y produce desventajas mecnicas para las miofibrillas.
La fibrosis distante de la zona del infarto es la causa mayor de la remodelacin ventricular
patolgica en la cardiopata isqumica
[83]
.
Son diversos los factores que causan aumento de volumen post-IAM: tamao del IAM y
localizacin, reperfusin, estrs de pared, diferentes condiciones de cargas, isquemia continuada y
medicaciones
[84,85]
. Los pacientes que han tenido una reestructuracin y subsiguiente deformacin
con dilatacin ventricular y funcin pobre despus de IAM presentarn adems agrandamiento
progresivo cuando se produzcan episodios isqumicos provocados por ejercicio
[86]
.
Tanto los IECA
[89]
como la NTG atenan el agrandamiento cardaco despus de IM, sugiriendo que
la reduccin de estrs de pared contribuye favorablemente. La fibrosis reactiva puede ser modulada
por factores hormonales como la Ang II
[90-94]
, la aldosterona y probablemente la ET-1. Tambin se ha
sugerido que el tratamiento con bloqueantes beta
reduce la masa ventricular y normaliza la forma
ventricular en pacientes con IC
[97]
. (Ver Captulo 13)

Remodelacin en la Hipertensin
Arterial
La remodelacin ventricular, en el caso de la
Hipertensin Arterial, es distinta. El desarrollo de
HVI es un proceso adaptativo en respuesta a un
incremento de presin, dado que el aumento de
espesor de pared normaliza el mayor estrs parietal, representando una adaptacin del msculo
cardaco a la mayor carga sistlica. La alteracin funcional cardaca est ms vinculada con los
procesos que ocurren en el compartimiento no mioctico, particularmente con la fibrosis que lleva a
menor complianza ventricular y disfuncin. Diversos estudios parecen indicar que el crecimiento
mioctico est promovido por la Ang II. En el compartimiento no mioctico se observa aumento de la
sntesis de colgeno I y III. Los no miocitos constituyen el 60% de la poblacin celular del corazn,
siendo el 90% de ellos fibroblastos, quienes son principales responsables de la matriz extracelular.
Figura 7-7
HIPERTENSION IAM IAM
SOBRECARGA HEMODINAMICA SOBRECARGA HEMODINAMICA
SNS SNS
REMODELAMIENTO MIOCARDICO REMODELAMIENTO MIOCARDICO
INSUFICIENCIA CARDIACA INSUFICIENCIA CARDIACA
Figura 7-7. Tanto la HTA como el IAM
provocan los cambios hemodinmicos que
resultan en remodelamiento, y la
alteracin geomtrica lleva a la IC. La
activacin simptica genera un ciclo de
retroalimentacin.


154
Una buena idea es la de definir remodelacin ventricular patolgica como los cambios en la
cmara y volumen ventricular que no se relacionan con un aumento de la longitud del sarcmero
provocado por precarga
[73,100,101]
. Distintos factores (carga hemodinmica, isquemia, carga gentica,
inflamacin) llevan a disminucin del VM, y se produce hipertrofia ventricular compensadora. Pero es
en esa circunstancia que puede producirse una alteracin geomtrica que comienza por dilatacin de
la cmara ventricular. Estas modificaciones estructurales se acompaan o se originan de
modificaciones biolgicas y morfolgicas de los miocitos y de la matriz extracelular
[101]
. Figura 7-7
Importan como factores fundamentales la prdida de miocitos por necrosis o apoptosis, la fibrosis
perivascular y la de reemplazo. Habra excesivo depsito de colgeno en las reas de muerte
mioctica, pero tambin hay una accin no controlada de las MMP que llevan a alteraciones
estructurales. La alteracin geomtrica lleva a
ventrculos con mayor esfericidad
[78,79,101]
.
Cuadro 7-1.
La hipertrofia del miocito y su funcin estn
moduladas no solamente por las condiciones
de carga sino tambin por procesos
neurohumorales locales o sistmicos. Aqu es
donde la Ang II interviene. Litwin y col.
[102]

sealan que la transicin de la HVI
compensada a la IC temprana se anuncia por
la aparicin de dilatacin, alteracin de la
funcin sistlica y progresin de las anormalidades de llenado ventricular
En el corazn sobrecargado, el crecimiento del miocardio comprende el agrandamiento de los
miocitos, en una adaptacin influenciada por la carga ventricular, y tambin de otras clulas,
incluyendo a los fibroblastos cardacos. La carga hemodinmica no aparenta ser el estmulo
fisiolgico mayor. Hemos visto que la activacin de los fibroblastos es responsable de la acumulacin
de colgeno, mientras que el crecimiento de CMLV es responsable del engrosamiento de la media de
los vasos de resistencia coronarios.
La remodelacin del intersticio es uno de los determinantes mayores de la hipertrofia
patolgica y es responsable de la anormal rigidez miocrdica y de la alteracin de la reserva
coronaria, llevando a disfuncin ventricular diastlica y sistlica que luego se hacen
sintomticas
[103-105]
.
Tanto el SRA circulante como el local estn involucrados en la remodelacin del
compartimiento no-mioctico, y de all el efecto "cardioprotector" de los Inhibidores de la Enzima de
Conversin de la Ang II (IECA) (estudios CONSENSUS
[106]
, SOLVD
[107]
) o los efectos beneficiosos del
tratamiento antialdosterona que previenen la fibrosis miocrdica en la HTA renovascular (por
isquemia unilateral experimental).
Cuadro 7-1. Desventajas mecnicas de la
remodelacin
[86]
.
Aumento de estrs de pared. Cmara
esfrica
Discordancia ventrculo-arterial (afterload
mismatch)
Hipoperfusin subendocrdica
Disminucin de la reserva coronaria
Insuficiencia mitral
Dilatacin, con aumento progresivo

155
A este respecto Wilke, Funck y col.
[108]
sealan que la interaccin del SRA y el crecimiento
cardaco es importante en la IC crnica. El crecimiento de los fibroblastos no est regulado
primariamente por la carga cardaca sino en especial por el SRA.
Es comn el agrandamiento auricular izquierdo(AAI) en la HTA, que puede presentarse aun sin
signos de HV
[109]
. En pacientes con signos electrocardiogrficos de HV, la prevalencia de
agrandamiento auricular es del 56% en la mujer y del 38% en el hombre. El AAI se asocia con la
duracin de la HTA y con el nivel de presin arterial sistlica. Esta alteracin se asocia con mayor
frecuencia de aparicin de arritmias auriculares y eventuales embolias
En pacientes hipertensos con HV pueden presentarse manifestaciones isqumicas vinculadas con
alteraciones estructurales o funcionales de los vasos coronarios , consistentes en aumento del
espesor de la pared vascular o atenuacin del remodelamiento vascular adaptativo tanto en arterias
epicrdicas como intramiocrdicas. Como consecuencia hay aumento de la resistencia coronaria y
disminucin de la reserva de flujo coronario
[110]
.
Dentro de los efectos de la aldosterona tenemos
[111]
: 1) Produce prdida de magnesio, al aumentar
la excrecin urinaria del mismo; 2) potencia las catecolaminas; 3) Puede inducir arritmias
ventriculares; 4) Favorece la fibrosis miocrdica; y 5) provoca atenuacin de los barorreflejos.
Adems causa retencin de Na
+
y eleva la presin arterial, siendo por eso que la inhibicin de la
aldosterona (con antagonistas como la espironolactona) ejerce importante efecto diurtico e
hipotensor
[112]
.
Mukawa y col.
[113]
consideran que la presin arterial elevada es ms importante como
determinante de la HVI que la actividad productora de Ang II de la Enzima de Conversin (ECA),
dado que la inhibicin de sta es insuficiente como prevencin de la HV. Pueden existir otros
mecanismos de produccin de Ang II no mediados por la ECA, u otros factores distintos de la Ang II
estimulantes del crecimiento, como por ejemplo la endotelina, el TGF- o la cardiotrofina.
La cardiotrofina (CT-1) pertenece a la familia de la IL-6
[114]
. Acta a travs del receptor gp130/LIF (Leukemia
Inhibitory Factor) y activa las vas de sealamiento MAPK y JAK-STAT, induciendo hipertrofia de los miocitos. Los
pacientes con IC tienen niveles plasmticos de CT-1 elevados, en correlacin con la gravedad del proceso. La
hipertrofia inducida por gp130 es del tipo de sumacin en serie de unidades sarcomricas, y es probable que esta
proteina evite la dilatacin, probablemente a travs de la va JAK-STAT. La gp130 puede ser inhibida por las protenas
intrnsecas SOCS (Suppressor of cytokine Signaling).

Cuando se establece fibrosis se produce aumento de la elastancia (rigidez) ventricular y alteracin
de la reserva coronaria (por fibrosis perivascular). A esto lo sigue la presencia de IC. De esta forma
en la HV establecida, cuando la concentracin de colgeno ha aumentado considerablemente,
predomina la disfuncion diastlica de VI mientras que la funcin sistlica puede estar preservada. Hay
tambin fibrosis reparativa por prdida de miocitos (a consecuencia de la disminucin de flujo y por
remodelacin vascular). Mas tardamente una fibrosis perimuscular pronunciada reduce la fuerza
generada por los miocitos y va a causar atrofia progresiva de miocitos. En ese momento hay marcado
aumento de la rigidez diastlica. Entonces la disfuncin sistlica-diastlica combinadas del VI aparece
en el estadio tardo de remodelacin. Figura 7-8

156
Desde el punto de vista de proyeccin de estos conceptos hacia la teraputica se ha demostrado
que con el uso de captopril o de espironolactona se puede atenuar la respuesta fibrosa. Brilla
[83]

seala haber observado regresin de fibrosis con lisinopril en ratas
Hay una accin directa de la Ang II sobre el fibroblasto, como factor causal en el desarrollo de
fibrosis. Se ha establecido la existencia de receptores de Ang II del tipo AT
1
en fibroblastos de la rata,
que median una respuesta mitognica, aumentan la sntesis de protenas, e inducen la expresin de
genes de matriz extracelular
[89]
; tambin influencian la contraccin de las gelatinas de colgeno por
los fibroblastos y la expresin de integrinas. La Ang II puede actuar directamente sobre el miocito
para influenciar el crecimiento celular. A su vez el estiramiento de los miocitos causa liberacin de
Ang II, quien entonces acta como mediador inicial de la respuesta hipertrfica inducida por
estiramiento. Se ha encontrado Ang II en grnulos contenidos dentro de los miocitos.
La presencia de fibronectina es un ndice sensible de cambios en el fenotipo de los fibroblastos cardacos, y
precede a la aparicin morfolgica de fibrosis. La Ang II acta a travs del TGF- quien tiene influencia mayor en la
produccin de matriz extracelular, sobre todo de colgeno y fibronectna. La produccin de matriz extracelular por los
fibroblastos cardiacos es una muy bien caracterizada caracterstica del proceso de reparacin. La Ang II activa el
sistema JAK/STAT (Signal Transduction and Activators Transcription)
[93]
.
La Ang II parece ser responsable de la acumulacin de colgeno fibrilar en el intersticio cardaco en la enfermedad
hipertensiva.
La insulina tambin estimula la sntesis de colgeno, mientras que las catecolaminas disminuyen su produccin
[115]
.
Ciertos factores de crecimiento estimulan la produccin de colgeno tales como la IL-1, el TNF- , y el FGF
[116]
. Se ha
observado la existencia de marcada resistencia a la insulina en pacientes con IC.

Anormalidades de las clulas musculares cardacas
En el Cuadro 7-2 se resumen las anormalidades celulares que pueden existir en la IC, siguiendo a
Davis, Harding y Poole-Wilson
[117]
.
En la miocardiopata isqumica se observa prdida de miocitos, hipertrofia celular reactiva y
fibrosis cicatrizal. Es decir que tanto el compartimiento mioctico como el intersticial participan en su
desarrollo
[118]

Muerte mioctica, apoptosis
La apoptosis o muerte celular programada es un proceso regulado en el cual la muerte
celular es el final de una serie secuencial de eventos, de acuerdo a una programacin
gentica
[119-124]
.
Se han encontrado evidencias de la participacin de la apoptosis en la progresin de la IC,
llevando a travs de la prdida de miocitos a estados terminales
[124]
.

157
La muerte celular por necrosis (necrosis por coagulacin) se caracteriza por picnosis y a veces
cardiolisis y/o cariorrexis, aumento del volumen celular, con condensacin citoplasmtica e intensa
eosinofilia acompaada de prdida de estructura y
fragmentacin, dilatacin del retculo endoplsmico
vesicular e hinchazn de mitocondrias. Las clulas
necrticas expulsan su contenido celular provocando
una reaccin inflamatoria. La clula y sus productos
estn sujetos a fagocitosis.
En la apoptosis las clulas aparentan estar estrujadas, presentan burbujas en la membrana
celular y condensacin de cromatina con aparicin de cuerpos apoptticos. Es importante la
activacin de una endonucleasa endgena, que produce endonucleolisis
[119]
. Hay clivaje de las
cordones de ligadura de ADN, dando lugar a un patrn morfolgico repetido tpico que se observa en
el gel de agarosa, que da el DNA ladder (ladder = escala o escalera de pared); las clulas en
condiciones apoptticas son fagocitadas por las vecinas sin observarse reacciones inflamatorias
[123]
.
Todo ello en ausencia de fibrosis cicatrizal y sin eliminacin del contenido celular. La deteccin de
fragmentos mltiples de ADN en forma de "ladder" es la caracterstica fundamental. La clula misma
participa activamente activando distintas proteasas de cistena que la van a degradar
proteoliticamente en una forma de autodestruccin.
En circunstancias fisiolgicas la presencia de apoptosis en los tejidos es rara
[125]
.
No puede saberse cual de las dos formas de muerte celular, por necrosis o por apoptosis,
predomina en la IC; pero se piensa que la apoptosis juega un papel importante. Probablemente en el
caso de isquemia por obstruccin coronaria predomina la apoptosis, mientras que la muerte por
necrosis sigue a la apoptosis y contribuye solo en parte a la prdida progresiva de clulas
[119]
.
Pero se ha planteado que la muerte celular por apoptosis no sera muy significativa pues de lo
contrario implicara desaparicin completa del miocardio en el transcurso de los aos. Hasta han
habido controversias sobre su real existencia. Estas dudas habran encontrado ahora su respuesta
con el descubrimiento de clulas germinales pluripotenciales capaces de hiperplasia o sea
reemplazantes de las apoptticas
[126]
.
La forma de realizarse la apoptosis tiene consecuencias distintas sobre la funcin ventricular: una
moderada apoptosis desperdigada tiene mayor efecto negativo funcional que una prdida
proporcional en cuanta de un segmento miocrdico. Para que aparezca IC experimentalmente se
necesita una prdida del 40% de miocitos despus de oclusin coronaria, mientras que una prdida
por apoptosis dispersa de miocitos del 10-20 % produce el mismo resultado
[126]
.
En la IC severa existe una marcada reduccin de la expresin de genes especficos cardiacos. El SRF (Serum
response factor) es un factor de transcripcin muscular que juega un importante papel en la regulacin de la
expresin de las protenas contrctiles en el corazn; la sobreexpresin del mismo en el ratn da lugar a una
miocardiopata. La activacin de la caspasa 3 lleva al clivaje de SRF, que se asocia con apoptosis; este clivaje se ve
en corazones en insuficiencia pero no en normales
[127]
.
Otra forma de muerte celular se producira por autofagia y heterofagia
[128]
. La degeneracin autofgica es una forma
de muerte cellular, tambin llamada muerte tipo 2, siendo sus caractersticas distintas a las de la apoptosis y est
vinculada con actividad lisosmica aumentada; los remanentes de la clula que ha sufrido autofagia son despus
fagocitados por lisosomas de clulas vecinas (heterofagia). No se sabe con certeza si la autofagia es independiente de
la apoptosis o forma parte de su espectro.
Cuadro 7-2. Anormalidades celulares
Muerte mioctica
Dilatacin ventricular
Contraccin incoordinada
Disrupcin de la matriz extracelular
Cambios estructurales de los miocitos
Anormalidades. funcionales de los miocitos


158
En respuesta a sobrecarga crnica de presin, la apoptosis cardiomioctica contribuye a la transicin de HVI a
dilatacin de VI. La HV y la dilatacin se acompaan de una dramtica regulacin hacia arriba del gen proapopttico
bax y reduccin de la relacin bcl-2/bax, predisponiendo a los cardiomiocitos a la apoptosis
[129]
.
Experimentalmente se ha encontrado en perros apoptosis en reas que rodean viejos infartos de miocardio y
tambin en la IC inducida por marcapaseo..
La apoptosis forma parte del cuadro fisiopatolgico de diversas enfermedades cardiacas tales como la isquemia y
las miocardiopatas. Contrastando con la muerte celular por necrosis, la iniciacin de la apoptosis comprende
procesos que permiten la supervivencia celular an cuando acte un estmulo letal sobre la clula. La muerte celular
puede modificarse por intervenciones farmacolgicas, tales como la inhibicin de caspasas
[130]
.
Se ha encontrado aumento de la apoptosis mioctica en la zona remota no infartada luego de un extenso IAM .
La muerte programada de los miocitos ha sido demostrada experimentalmente en la injuria
isquemia-reperfusin, en la hipertensin arterial gentica, en el marcapaseo ventricular rpido, en el
envejecimiento del corazn, en la enfermedad coronaria y despus del infarto de miocardio. La
sobredistensin miocrdica activa la aparicin de apoptosis, y el deslizamiento de los miocitos con
adelgazamiento de la pared
[120]
.
Con respecto a los mecanismos moleculares que intervienen se piensa que el APO-1 o Fas ( protena de
membrana tipo 1 expresada en el timo, hgado, ovario, pulmn y corazn, miembro de la superfamilia del receptor de
TNF) interviene en la apoptosis. El ligando de Fas (FasL) producido por el sistema inmunolgico se liga a Fas y activa
un programa de muerte.
En la IC Fas se encuentra aumentada en relacin con la gravedad y se relaciona con las formas solubles de la
familia de receptores similares, sTNFR-I y sTNFR-II. La Fas soluble y el TNF pueden jugar un papel importante en la
IC
[132]
. El Fas/APO-1 es miembro de la familia del receptor de TNF y transduce apoptosis luego de ligarse un ligando de
Fas o por exposicin a ciertos anticuerpos anti-Fas
[133]
.
El ligando Fas (FasL), tambin llamado CD95 o APO-1 es una protena transmembrana de 40-kD que induce
apoptosis al ligarse al receptor de membrana Fas (CD95) a travs de la activacin de caspasas
[133,134]
. Fas se expresa
en distintas clulas incluyendo miocitos, clulas de Sertoli, corneales, endoteliales, tumorales y en mioblastos y FasL
ha sido identificado en las killer, clulas T activadas y macrfagos. Se piensa que la apoptosis mediada por Fas
interviene en la fisiopatologa del IAM. FasL es miembro de la familia del TNF, y es rpidamente clivado por una
mtalo-proteinasa de la membrana pasando a una forma soluble (sFasL) y a TNF-a.
Elevados niveles de sFasL han sido encontrados en la IC
[135]
.
El organismo dispone de una protena que protege de la apoptosis que es la Bcl-2 (hay otros
miembros de la familia antiapoptticos como el Bcl-xl y el bfl-1)
[136]
.

Las caspasas son proenzimas activadas va mitocondrial o por unin a receptores de muerte. La
mitocondria libera al citocromo C hacia el citoplasma, inicindose la activacin de las caspasas. En
este camino intervienen protenas proapoptticas (como la Bax) y antiapoptticas (como la Bcl-2)
[137]
.

Cuando se aplica sobrecarga de presin experimentalmente en ratones knock-out de gp130 se observa un
marcado aumento de apoptosis en los cardiomiocitos. La secuencia de sealamiento de gp130 incluye la activacin
del factor de transcripcin STAT
3
y la induccin de Bcl. La conclusin sera que se necesitan niveles endgenos de
gp130 para prevenir IC en estados iniciales de HV compensadora. La bases bioqumicas de la muerte celular
programada son todava poco comprendidas. La molcula Fas/APO-1 ocupa un rol central en los procesos de muerte
celular.
[138]
.
En la apoptosis se produce degradacin del ADN por ADNasas endgenas. Las caspasas intervienen en la
regulacin de la estructura del ADN, en su reparacin y su replicacin. Interviene el factor de fragmentacin del ADN
(DFF40) en la ADNasa activada por la caspasa (CAD). Las caspasas son proteasas de cistena que clivan sus
substratos proteicos detrs del residuo aspartato. Primeramente son activadas las que reciben las seales ( N 2,8,9 y
10) que llevan a activacion proteoltica de las efectoras (N 3, 6 y 7). Estas ultimas caspasas actan clivando ciertas
protenas establecidas
[125]
.
La muerte celular forma parte de un proceso normal en distintos contextos de homeostasis;
representa el destino - apropiado en el tiempo - de muchas o la mayora de la clulas nacidas
en determinados sistemas orgnicos
[139]
.
La investigacin actual procura: 1) Identificar los genes de la muerte celular y 2) Hallar las
protenas capaces de inducir directamente muerte celular en clulas de mamfero. La Fas
antgeno/APO-1 es un ejemplo de una protena que induce muerte celular. Fas puede representar un
componente del camino de la muerte celular.
Son estmulos de apoptosis
[140]
: 1) Condiciones de estrs como la isquemia (especialmente
cuando es seguida de reperfusin) y radicales libres; 2) Citoquinas como el TNF-; 3) El NO

159
producido por iNOs, probablemente en la forma de peroxinitrito; 4) Factores neurohormonales como
la Ang II; 5) El estrs mecnico, que se producira a partir de cambios de la geometra ventricular
vinculados a la remodelacin.
Las clulas de las lesiones aterosclerticas secretan Fas soluble (sFas) y el ligando del Fas
soluble (sFasL) que circulan en pequeas cantidades. El sistema Fas/FasL se relaciona con las
respuestas apoptticas e inflamatorias que se observan en la placa ateromatosa. Fas y FasL
son miembros de la superfamilia del receptor de TNF- . FasL induces

apoptosis cuando se
liga a su receptor Fas. Blanco-Colio LM, Martn-Ventura JL, de Teresa E, et al. on behalf of the
ACTFAST investigators. Increase soluble Fas plasma levels in subjects at high cardiovascular
risk. Atorvastatin on Inflammatory Markers (AIM) study, a substudy of ACTFAST. Arterioscler.
Thromb. Vasc. Biol., 2007; 27: 168 - 174

Los caminos de sealamiento que han sido sugeridos por Feuerstein y Young
[140]
son: 1) Sistemas REDOX
(activados por radicales libres y por ON/ONOO
-
) ; 2) La familia Fas/TNF operando en "dominios de muerte", ligada a
caminos de sealamiento intracelular; 3) Caspasas; 4) Estimulacin dependiente del receptor acoplada a la protena G
(uno de esos sistemas es el de la Ang II y sus sistemas de sealamiento del receptor G
i
/G
q
) ; 5) Reacciones
bioqumicas a la fosfolipasa C que llevan a la activacin de la esfingomielinasa y generacin de esfingolpidos como la
ceramina.
La muerte celular ocasionada por las citokinas TNF- y FasL estn mediadas por distintos receptores de superficie
tales como TNFR-I, TNFR-II y Fas (CD95/APO-1), que son miembros de una familia importante para la regulacin de la
supervivencia de las clulas. Las regiones citoplsmicas de TNFRI y de Fas contienen un dominio de muerte que es
un componente esencial del camino de sealamiento que gatilla la apoptosis y la activacin del factor de
transcripcin Nuclear Factor-kappaB(NF-kB)
[141]
.

La perdida de miocitos es muy importante en el desarrollo de IC sea de origen isqumico o no. La
muerte programada de miocitos ocurre en el corazn insuficiente pese al aumento de expresin de
Bcl-2 y este fenmeno contribuye a la progresin de la disfuncin cardaca
[121-123,113-134,139,141,142]
.
No todos los investigadores asignan importancia a la apoptosis. Francis
[143]
llega a la conclusin de
que la apoptosis es un hallazgo raro o inconsistente en el corazn humano insuficiente, despus del
estudio de tejidos miocrdicos de corazones explantados de 8 pacientes con miocardiopata dilatada,
en asistencia circulatoria mecnica, en vas de trasplante. Por su parte Bartunek y col.
[144]
no pudieron
detectar apoptosis en las biopsias miocrdicas de 23 pacientes con miocardiopata dilatada, aunque
si encontraron evidencias de un proceso de reparacin. Poole-Wilson
[145]
, comentando el trabajo de
Bartunek , seala la importancia de haber constatado un proceso reparativo, implicando la posibilidad
de cierta recuperacin con apoyo mecnico o medicamentoso.

En el sndrome de isquemia/reperfusin se observa apoptosis causada por estrs oxidativo,
siendo los radicales libres (ROS) producidos (durante isquemia/reperfusin) por la
monoaminooxidasa (MAO), enzima responsable de la degradacin metablica de la serotonina,
adrenalina y dopamina. El estrs oxidativo inducido por la MAO es serotonina dependiente.
Los ROS derivados de los efectos de la serotonina juegan un importante papel en la disfuncin
ventricular que acompaa al sndrome isquemia/reperfusin. La apoptosis de la
isquemia/reperfusin tambin se vincula por medio de los ROS - con la acumulacin de la
ceramida (perteneciente a la familia de los esfingofosfolpidos, resultante de la unin amdica
de cido graso y esfingosina), a travs de la inhibicin de la esfingosina kinasa. La ceramida
es proapopttica. Quiere decir que este aumento de apoptosis podra ser evitado con
tratamiento antioxidante e inhibicin de la MAO, y por medio de la esfingosina kinasa-1 (siglas
en ingls SphK-1). Pchejetski D, Kunduzova O, Dayon A, Calise D, Seguelas MH, Leducq N, Seif
I, Parini A, Cuvillier O.: Oxidative StressDependent Sphingosine Kinase-1 InhibitionMediates
Monoamine Oxidase AAssociated Cardiac Cell Apoptosis. Circ. Res 2007;100:41-49


160
La ceramida se forma por la degradacin de esfingofosfolpidos y puede ser desacetilada por
la esfingosina que a su vez pude ser fosforilada por kinasas de esfingosina (SphK) formando
esfingosina-1-fosfato (S1P). La ceramida responde al estrs induciendo interrupcin del
crecimiento celular y apoptosis, y por lo contrario, S1P promueve proliferacin y supervivencia
celular. El estrs active a las esfingomielinasas, produciendo ceramida que lleva a apoptosis,
mientras que factores de supervivencia activan a las SphK, provocando acumulacin de S1P y
por ende supresin de la apoptosis mediada por la ceramida. El balance entre ceramida y S1P
constituye el restato esfingolpido (sphingostat) siendo la regulacin de estos camios
opuestos factor determinante del destino celular. Maceyka M, Milstien S, Spiegel S.: Shooting
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136. Poole-Wilson PA : Death or repair of the myocyte in chronic heart failure. J Am Coll Cardiol 2002;40.1104-05

INSUFICIENCIA CARDIACA CRNICA. Fernando de la Serna. Captulo 8 :Contractilidad. Metabolismo cardiaco
Actualizacin 2do. semestre/2006
164
CAPITULO 8

LA BOMBA CARDIACA: CONTRACTILIDAD Y FACTORES
METABOLICOS EN LA FISIOPATOLOGA DE LA
INSUFICIENCIA CARDIACA.

La funcin de la bomba cardaca depende de
[1]
: 1) La Precarga; 2) La Poscarga, 3) El
estado contrctil que representa las caractersticas del
desempeo del msculo independiente de las distintas
condiciones de cargas. 4) La frecuencia cardaca (FC).
En la determinacin del volumen sistlico (VS)
intervienen la pre- y poscarga, y la contractilidad. El
volumen sistlico es directamente proporcional a la
precarga e inversamente proporcional a la poscarga.
Figura 8-1
Precarga
Es la fuerza por unidad de superficie que va a elongar
en distole al msculo cardaco.
Para calcular su valor se han propuesto a distintas
variables que podran ser consideradas como
representativas de precarga, tales como la presin de fin
de distole (PFD); presin de llenado ventricular; estrs
de fin de distole (EFD); dimetro de fin de distole
(DFD); o volumen de fin de distole (VFD). Cada uno de
estas estimaciones presenta importantes limitaciones.
Para algunos la precarga es el grado de estiramiento del
sarcmero existente al final de la distole (interviene la
dimensin o el volumen), mientras que para otros es la
fuerza que determina tal estiramiento (concepto de fuerza,
tensin o stress). Por ejemplo, en el caso de hipertrofia ventricular con disminucin de la complianza
de cmara la precarga estara reducida dado a que hay menor dimensin - aunque la presin de
VOLUMEN
SISTLICO
contractilidad
PRECARGA
----
STARLING
POSCARGA
Figura 8-1. Factores que determinan el VS

Figura 8-2. Efecto de poscarga sobre
acortamiento
[43]
.
165
llenado est aumentada. De all que la PFD y el EFD pueden usarse como indicadores de precarga
slo si se conoce que la complianza no ha cambiado
[2]
. Nota al pie
1

Por ejemplo si la PFD aumenta de 15 a 20 mms de Hg es probable que la precarga haya
aumentado salvo que haya habido reduccin de la complianza.
El VFD y el DFD dependen en parte del estiramiento del sarcmero: a medida que aumenta el
estiramiento tambin aumentar el VFD y el DFD. Pero en el caso de hipertrofia ventricular
excntrica, un nmero mayor de sarcmeros estirados en un menor grado producen la misma
dimensin diastlica que un nmero inferior de sarcmeros estirados en mayor grado. O sea que el
VFD no es una medida exacta de la precarga, aunque puede ser usado como indicador. Si el DFD se
aumenta agudamente es seguro que la precarga ha aumentado. Si ha habido una sobrecarga de
volumen y se observa el DFD 3 meses despus de la sobrecarga de volumen, la dimensin
aumentada puede deberse a precarga aumentada, hipertrofia excntrica o a ambas.
Para Carabello
[2]
el estiramiento del sarcmero es probablemente la mejor definicin de precarga
porque es un determinante clave de la funcin sistlica. De acuerdo con la Ley de Laplace, cuanto
mayor sea el radio de la cavidad mayor ser la precarga. El volumen puede aumentar al doble de su
valor, pero eso implica slo un aumento del 26% del radio y de la tensin de pared.
Kass
[3]
tambin considera que la dimensin de fin de distole indica el grado de precarga (es decir
que influye mas el largo del sarcmero que la tensin requerida para obtener tal longitud) y por ello
seala que el VFD y no la PFD es la mejor medida de precarga. Es el estiramiento de la cmara o su
volumen el que determina primariamente el desempeo cardiaco.
Opie
[4]
estima que la precarga puede definirse como el estrs de pared al final de la distole (y
entonces al mximo largo en reposo del sarcmero). Medidas estimativas de precarga seran la PFD
o DFD.
Para Katz
[5]
la precarga est determinada por
el retorno venoso que llena el ventriculo al final
de la distole y por las propiedades lusitropicas
del ventrculo, coincidiendo entonces con
Carabello y Kass.
En definitiva, el VFD es la ms adecuada
estimacin de la precarga.
Poscarga
Es la carga que el msculo enfrenta en la
sstole, que genera un estrs sobre la unidad de
superficie; la poscarga generalmente es medida
al final de la sstole.Puede definirse poscarga
como la presin intraventricular suficiente para abrir la vlvula artica permitiendo la eyeccin del

1
.- Tensin es la fuerza ejercida a lo largo de una lnea (dinas/cm); Estrs () es la fuerza ejercida sobre un rea
(dinas/cm); Presin se estima tal como el estrs (dinas/cm), pero es una fuerza de distensin ejercida en ngulos
rectos a las paredes ventriculares, mientras que estrs describe la fuerza dirigida alrededor de la circunferencia del
vantrculo
Figura 8-3. A la izquierda IC moderada y a la derecha severa,
efectos de estrs presor. Cuando hay reserva de precarga
(izquierda) ante un estrs pasa de A a B sin disminuir
acortamiento, y solo disminuye este con mayor aumento de
estrs. En disfuncin severa cualquier estrs presor disminuye el
acortamiento. (Tomado de DellItalia
[43]
)
166
contenido ventricular; o la carga contra la que el ventrculo se contrae o dicho de otra forma el estrs
de pared durante la eyeccin ventricular
[4]
El clculo del estrs de pared se hace por la Ecuacin de Laplace que establece:
= P.r / 2 h
donde es estrs de pared, P es presin intraventricular, r radio de la cavidad ventricular y h el
espesor de la pared ventricular. Puede calcularse el estrs en cualquier instante de la eyeccin, pero
habitualmente se lo mide en el fn de sstole.
Como puede verse, al considerar poscarga equivalente a estrs sistlico, se pone de manifiesto
una interrelacin e interdependencia entre precarga y poscarga.
En la Figura 8-2 y 8-3 se muestra grficamente como
el aumento de poscarga disminuye el acortamiento, en el
corazn normal y en el insuficiente
La impedancia artica podra ser considerada como
expresin de la poscarga. Pero consta de dos
componentes que son la resistencia perifrica y la
impedancia sistlica que es la relacin instantnea entre
la presin y el flujo o caudal durante la eyeccin. En la
impedancia intervienen la elasticidad arterial, la inercia de
la sangre y la reflexin de ondas, que se calculan a partir
de un anlisis de Fourier de sus componentes, separados
como armnicas. De los dos componentes mucho ms
importante es la resistencia perifrica, aunque el otro no debe ser olvidado. La resistencia perifrica
es una aproximacin poco exacta de evaluacin de la poscarga del ventrculo izquierdo
[6]
.
El estado contrctil. Regulacin de la
contractilidad
Tres mecanismos intervienen para regular la fuerza
contrctil cardaca
[1,2,6]
: 1) Ley de Frank-Starling, que
establece que cuando ms se estira el msculo mayor ser
la fuerza contrctil; 2) la fuerza contrctil dependiente de la
FC (fenmeno de la escalera o treppe, o de Bowditch) y 3)
las propiedades intrnsecas del msculo cardaco, que
adems est bajo control neurohumoral (incluyendo SNS,
Ang II y endotelna).
1) Ley de Starling. Starling en 1918, basndose en
estudios propios y de investigadores que le precedieron, estableci que cuando mas grande es el
volumen del corazn, mayor es la energa de su contraccin y la cantidad de cambios qumicos de
cada contraccin. Dadas las dificultades para determinar el volumen cardaco - an usando
ecocardiografa o cardiometra de impedancia para obtener la presin de llenado ventricular
Figura 8-4. Ley de Starling (Relacin entre
Tensin y Longitud) en el sarcmero
Figura 8-5. Aumento de la fuerza contrctil tras
el aumento de la frecuencia, en nomal (crculos
abiertos) y en IC. (Tomado de Cingolani H,
Fisiologa Humana, 7.Edicin, con permiso)
167
izquierdo se calcula la diferencia entre la presin auricular izquierda y la presin diastlica de
ventrculo izquierdo: cuando aumenta la presin de llenado tambin lo hace la precarga y el
desempeo del ventrculo. Otto Frank haba establecido en 1895 un principio parecido: cuando el
corazn se llena con distintos volmenes siendo cada uno mayor que el anterior, la estimulacin en
cada caso generar contracciones (isomtricas contra vlvulas cerradas experimentalmente) que
producen sendas curvas de presin intraventricular creciente con un porcin inicial ascendente y
luego una descendente. Figura 8-4. Nota al pie
2

2) La fuerza contrctil dependiente de la FC (fenmeno de la escalera o treppe, o de
Bowditch) . Un aumento de la FC incrementa progresivamente la fuerza de la contraccin, mientras
que la disminucin produce efecto inverso. Es el llamado Fenmeno de la Escalera (treppe, en
alemn) o de Bowditch. Probablemente se deba a una mayor entrada de Na
+
y Ca
++
en las clulas que
al rebasar la capacidad de la bomba Na
+
-K
+
ATPasa, incentivan el
intercambio reverso Na
+
/Ca
++
provocando mayor cantidad de Ca
++

intracelular y mayor contractilidad. Figuras 8-5 y 8-6.
3) El estado contrctil. Depende de las condiciones del
msculo en s, sin la influencia de precarga o poscarga. Si se
aumenta la contractilidad manteniendo constante la precarga, la
contraccin isomtrica se altera. Con las catecolaminas hay
aumento muy importante de la derivada de la fuerza desarrollada en
funcin del tiempo (df/dt) y de la fuerza pico. Pasa lo mismo agregando Ca
++
al lquido de perfusin
[1]
.

El proceso de la contraccin
Recordemos el papel de las catecolaminas y del mecanismo de transduccin en el proceso
contrctil, que hemos analizado en el Captulo 3: El neurotransmisor se liga al receptor adrenrgico y
luego se acopla a la adenilciclasa por medio de la protena G estimulante (G
s
), actuando sobre el
ATP y llevndolo a AMPc, quien a su vez activa a la protenquinasa A (PKA), quien va a fosforilar: a)
canales de calcio; b) receptores ryanodnicos (RyR2) y protenas que intervienen en el metabolismo
normal (PP1-PPA2, FKBP) ; c) protenas contrctiles (troponina); d) fosfolamban; y e) enzimas
metablicas. Figura 8-6

Intervencin de los receptores beta-adrenrgicos (GPCR)
En la IC se produce hiperactividad simptica como mecanismo compensador. Pero el exceso de
produccin de catecolaminas implica dao miocrdico por toxicidad. El organismo adopta medidas
para evitar tal toxicidad, pero ellas producen alteraciones de las vas de sealamiento que van a
perturbar a la capacidad contrctil. An no se sabe si las anormalidades del sealamiento

2
.- Las observaziones de Frank se publicaron en 1895 en un trabajo titulado Zur Dynamik des Herzmuskels. Frank
evalu las curvas isomtricas del ventculo graficando las presiones auricular y ventricular versus distintos niveles de
llenado ventricular, que le permiti concluir que la mxima tensin de la contraccin isomtrica en un pirncipio se
incrementa con el aumento de la longitud inicial o tensin inicial. Mas all de cierto nivel de llenado, el pico de
contraccin decae.
Figura 8-6. El aumento sbito de
la frecuencia cardiaca produce un
latido de menor amplitud (fuerza) y
luego un aumento en escalera de la
misma (Tomado de Cingolani H,
Fisiologa Humana, 7.Edicin, con
permiso)
168
adrenrgico son un mecanismo de adaptacin para prevenir el exceso de estimulacin o son cambios
que implican una desadaptacin que deprime la reserva contrctil e inician la descompensacin y
contribuyen a la progresin
[7]
.
La disfuncin miocrdica se debe a insuficiencia de por lo menos uno de tres sistemas: excitacin-
acoplamiento, mecanismos de reserva contrctil, y maquinaria contrctil contenida en el sarcmero
[8]
.
Dentro de las anormalidades de excitacin-acoplamiento estn cambios en la duracin del potencial
de accin, alteracin de la SERCA2a por reduccin de niveles de proteinas y de fosfolamban,
regulacin variable del intercambiador Na
+
/Ca
++
, y alteraciones de los RyR2 y protenas asociadas.
Hay disminucin de reserva contrctil por alteracin del sealamiento adrenrgico y apagamiento de
la relacin fuerza/frecuencia.
Uno de los mecanismos usados en el intento de adaptacin de los pacientes con IC es la
desensibilizacin de los receptores adrenrgicos, en el intento de evitar la toxicidad de los excesos de
catecolaminas. Recordemos que la estimulacin del
1
AR es proapopttica, mientras que el
2
AR
protege de la apoptosis. La desensibilizacin sea por disminucin de la densidad de receptores o por
la internalizacin de los mismos limita el desgaste energtico, la remodelacin ventricular y la muerte
celular que se asocia a la hiperactividad catecolaminrgica. Intervienen para ello las kinasas de los
receptores acoplados a las protenas G (GPCR) denominadas GRKs, de las cuales la ms importante
es la ARK1, quien actuando concertadamente con la -arrestina, fosforila a los receptores beta-
adrenrgicos (AR), inactivndolos. El corazn insuficiente regula hacia arriba a la ARK1, con lo cual
se logra desensibilizacin de los receptores y reduccin de la contractilidad. Como contrapartida la
expresin del inhibidor de la ARK1, el pptido ARKct (ct = carboxy-terminal), aumenta la
contractilidad al permitir la estimulacin del AR
[9]
.
Otros mecanismos puestos en juego son la regulacin hacia arriba de la protena G
i
, y el aumento de la relacin
2
/
1
, que llevan a un menor acoplamiento con la adenilciclasa y por ende menor formacin de AMPc.
Aparte de las diferencias funcionales entre los receptores
1
y
2
(Captulo 3) cuando se usan tcnicas de
transferencia de genes de cada subtipo y se provoca su sobreexpresin en el corazn de rata se producen fenotipos
diferentes. Con una sobreexpresin del receptor
2
de 60 veces ms de lo normal se observa aumento de la
contractilidad sin consecuencias perjudiciales, necesitando llegar a 350 veces mas para producir modificaciones
patolgicas, mientras que una sobrexpresin del
1
de 5-30
veces mas produce patologa significativa
[10-12]
. Estos datos
marcan las importantes diferencias funcionales entre los dos
subtipos. Mas an podra decirse que aumentando la
contractilidad por moderada sobreexpresin del
2
puede
mejorarse alguna forma experimental de miocardiopata en el
ratn con disfuncin e hipertrofia - vinculada a una
sobreexpresin de G
q
[12]
. Una de las formas de aumentar la
contractilidad previniendo la disfuncin es precisamente
administrar el ya mencionado ARKct en dos formas de
miocardiopatas experimentales: en la por disrupcin de la
protena lim (MLP), o en la por sobreexpresion de
calsecuestrn., logrndose en ambos casos mejora estructural
y funcional
[12-14]
.

Papel de los bloqueantes beta-adrenrgicos
Los bloqueantes beta-adrenrgicos (metoprolol, bisoprolol, carvedilol, nebivolol) reducen la
conduccin simptica y de all la contractilidad, pero el efecto inotrpico negativo es en el corto plazo
mientras que a la larga mejoran la funcin ventricular y la remodelacin. Se supone que estas drogas
revierten parcialmente la desensibilizacin y mejoran la contractilidad al aumentar la respuesta de los
Adenil Adenil- -
ciclasa ciclasa
ATP AMPc
1
ARK
Proteina G
extracelular intracelular
AR
Figura 8-6. Estmulo -1, protena G y adenilciclasa.
AMPc y PKA
169
AR dentro de ciertos definidos parmetros. Pero tambin puede suponerse que el tratamiento en sus
momentos iniciales descarga al miocardio por un cierto tiempo, promoviendo la reversin de la
remodelacin y mejorando el desempeo sistlico, tal como se ve con los implementos de asistencia
ventricular mecnica o con los IECA
[12]
.

Ciclo y canales de calcio.
Los canales de Ca
++
fosforilados se abren una vez que la corriente despolarizante alcanza el
voltaje umbral debido, penetrando Ca
++
en la clula en funcin de un gradiente de concentracin. Las
concentraciones respectivas de Ca
++
son :10
-3
mol/lt extracelular; 10
-6
mol/lt en la sstole; 10
-7
mol/lt en
distole; 10
-3
mol/lt en el Retculo Sarcoplsmico.
Segn Opie y Bers
[15]
cada canal de Ca
++
tiene un muy breve perodo de apertura que dura ~ 0,2
milisegundos, y entre la apertura de esos canales y el inicio del incremento del Ca
++
cistoslico
transcurren ~ 4 milisegundos; la concentracin pico de Ca
++
citoslico se alcanza ~ a los 40-100
mseg con una FC de 60 latidos por minuto, y la contraccin pico se produce 200 mseg despus; 200
mseg ms tarde la relajacin es casi completa, y la recuperacin del Ca
++
citoslico y del ciclo
contrctil toma ~ 300 mseg. En total, la mitad del intervalo entre latidos es ocupado por el ciclo
contraccin-relajacin
Los canales de Ca
++
tipo L o canales dihidropiridnicos dependientes del voltaje se abren en la
despolarizacin permitiendo la entrada de una pequea cantidad de Ca
++
(corriente de entrada de
calcio, I
Ca
), que es insuficiente como para iniciar una contraccin, pero que provoca la descarga
masiva del Ca
++
contenido en el Retculo Sarcoplsmico (RS). Esta descarga del Ca
++
es posibilitada
por la apertura de los receptores ryanodnicos (RyRs), que son miembros de una familia de canales
de liberacin de Ca
++
que se encuentran en el RS, que tienen 3 isoformas, siendo la cardiaca la
RyR2. El proceso de liberacin del Ca
++
del RS por el estmulo producido por el mismo in al penetrar
a travs de los canales L ha sido denominado Calcium Induced Calcium Release (CICR). El calcio
que penetra en la clula por los canales L de los tbulos T lo hace en forma de sparks (chispazos)
que van a ser sensadas por los RyR2, que se encuentran en una formacin especial del RS. (que
establece una relacin estrecha con el tbulo T y canales L), llamada pie.
Dos genes distintos codifican a los receptores ryanodnicos especficos cardacos (RyR2) y del msculo
esqueltico (RyR1)
[16]
. Estos canales son aproximadamente 10 veces ms grandes que los canales de Na
+
y de Ca
++
, y
su apertura aumenta el contenido de Ca
++
del citosol de aproximadamente 100 nmol/lt a 1mol/lt
[17]
. El RyR es un
complejo macromolecular que incluye a la PKA, a las fosfatasas PP1 y PP2A, la sorcina, el calmoduln y la protena
FKBP12
[16-20]
, tambin conocida como castalbn-2.
Las FKBPs son miembros de una familia que ligan a las drogas inmunosupresoras FK506 y rapamicina, y que
consta de ms de 20 miembros (8 de ellos en los mamferos). FKBP12 es importante para regular la coordinacin de
los canales ryanodnicos, debiendo ser fosforilada por la PP1/PPA2.

Los RyR2 son mltiples y poseen portones o puertas que deben abrirse simultneamente (apertura
acoplada de portones), sincronizadas por la FKBP12. Para su apertura son fosforilados por la
ProtenKinasa A. La hiperfosforilacin - como puede suceder en la IC por la hiperactividad simptica
con exceso de PKA - disocia a la FKBP12, reduce la ganancia de la excitacin/contraccin y
promueve filtraciones diastlicas de Ca
++
y puede ser la causa de pospotenciales tardos y arritmias
fatales
[18]
. Figura 8-7
170
El receptor ryanodnico es una protena de 565 kDa con 4.967 aa, codificada por el gen RyR2 del
cromosma l(lq42-q43)
[21]
. Es un tetrmero o sea compuesto por 4 monmeros, compuesto cada uno
por la terminal carboxilo, que es la porcin ms importante, dado que controla la localizacin del
RyR2 y forma un canal funcional de liberacin de Ca
++
. La segunda porcin constituye 9/10 de la
proteina total, y tiene funciones regulatorias.
Yano y col.
[22]
han determinado que los bloqueantes beta-adrenrgicos y un nuevo agente
antioxidante llamado edaravone corrigen el defectuoso control de los RyR2 realizado por la
FKBP12.6, mejorando la funcin cardiaca durante el desarrollo de la insuficiencia cardiaca. Se ha
determinado que la actividad de canal del RyR est regulada por oxidacin o nitrosilacin.
La fosforilacin de las protenas regulatorias de los filamentos delgados se hace por medio de las protein-kinasas
A (PKA) y C (PKC), para modular el desempeo
contrctil miocrdico: la PKA fosforila a la
troponina I (TnI), disminuyendo su sensibilidad
tensional para el calcio, mientras que la PKC
deprime la ATPasa y la fuerza de la fibra muscular
en la activacin mxima del calcio a travs de la
fosforilacin de la TnI y troponina T (TnT). La
reduccin de la ATPasa miofibrilar en el miocardio
insuficiente est mediada por la fosforilacin
dependiente de la PKC de la TnI y la TnT. La
funcin del filamento delgado se restituye a casi lo
normal despus de asistencia ventricular
mecnica.
[23]

El Ca
++
que ha penetrado en el citosol
proveniente del RS, va a activar a la
troponina C que a su vez desactiva la
inhibicin de la TnI, con lo cual la TnT se
desacopla de la tropomiosina ubicada en la actina, y la tropomiosina se desplaza dejando libres los
puntos de enganche de las cabezas de miosina. La fosforilacin de la troponina por la PKA disminuye
su sensibilidad al Ca
++
.
El comportamiento de la cabeza de miosina es regulado por una enzima que ha sido activada por
el complejo Ca
++
-calmodulina (CaM). La mayor disponibilidad de Ca
++
para las protenas contrctiles
aumenta la fuerza contrctil del miocito y tambin se facilita la relajacin por fosforilacin de la TnI y
del fosfolamban.
La CaM es una protena activada de 16.700 dalton, que produce la inactivacin de la corriente de
entrada de Ca
++
. Tambin, a travs de la proten kinasa dependiente de la calmodulina llamada
calmodulina-kinasa II (CaMK II) fosforila al fosfolambn, aumentando la recaptacin de Ca
++
por el
RS. O sea que contribuye a la regulacin del flujo del Ca
++[15]
.
Durante el proceso de liberacin de Ca
++
aumenta el in en el citosol mientras disminuye en el RS.
Hay dos tipos de mecanismos ligados a la terminacin de la liberacin del in: 1) La ligadura del Ca
++

a sitios de inhibicin en los RyR reduce la activacin de los canales a travs de procesos referidos
como inactivacin dependiente del calcio y 2) disociacin del in de sitios de activacin luminal que
disminuye la probabilidad de RyR2 abiertos por un proceso que puede ser denominado
desactivacin luminal dependente del calcio. O sea que la terminacin del spark de Ca
++
est
gobernada por el Ca
++
luminal, ms que por la prdida del in por el RS
[19]
.
Ca
++
Ca
++
RyR2
FKBP12.6
CANALES DHP
PKA
AMPc AMPc
Ca
++
troponina
1
ACTINA ACTINA
MIOSINA MIOSINA
G
s
AC
ATP ATP
Fosfolamb.
SERCA SERCA
RS RS
CITOSOL CITOSOL
Ca++
ext
int
CICR
PP1-PPA2
S100A1
Figura 8-7. PKA. Ciclo de Ca++. CICR. Receptores
ryanodnicos. FKBP12.6 SERCA2. Fosfolamban. Flechas que
salen de PKA indican fosforilacin. S100A1, modula SERCA2a.
PP1-PPA2 modula FKBP
171
Otro mecanismo fisiolgico es la aceleracin de la relajacin dependiente de la frecuencia (ARDF,
en ingls FDAR), por el cual el llenado diastlico es ms rpido a frecuencias ms altas. DeSantiago,
Maier y Bers han comprobado que el mecanismo es dependiente de la CaMK II, sin intervencin del
fosfolamban
[24]
.
Luego de la contraccin el Ca
++
es recaptado por el RS, pero tambin una fraccin significativa es
enviada al exterior celular por accin del intercambio Na
+
/Ca
++
. La cantidad de Ca
++
que sale por
accin del intercambiador es igual a la cantidad del catin que penetra por los canales de Ca
++[22]
.
Cuatro transportadores sacan al calcio del citosol
[25]
: (1) SERCA2-ATPasa, (2) NCX del sarcolema, (3)
Ca
++
-ATPasa, y (4) Uniportador de Ca
++
mitocondrial. La SERCA2 y el NCX son cuantitativamente los
ms importantes.

Bomba de Ca
++
(SERCA) del RS. Fosfolamban
La bomba de Ca
++
del RS, es la Ca
++
-ATPasa, denominada SERCA (Sarco Endoplasmic
Reticulum Calcium) de la cual existen los genes 1, 2 y 3 quienes dan lugar a diversas isoformas. La
isoforma SERCA2a es la que se expresa en
el tejido cardiaco. El RS forma las cisternas,
que son dilataciones en relacin de
estrecha vecindad con los tbulos T. El Ca
++
se almacena en la cisterna, interviniendo las
protenas calreticuln, calsecuestrin, la
protena ligadora rica en histidina y una
protena denominada junctate, para
retenerlo
[26]
. En las clulas cardiacas hay
exclusivamente RyR2, mientras que en las
musculares lisas vasculares existen
adems los receptores de los canales de
inositol-3-fosfato.
El Ca
++
sale del RS y entra en el citosol
para iniciar la contraccin, pero luego debe ser retirado para que se produzca la relajacin. El 70-80%
del Ca
++
es retirado por la SERCA2a, mientras que el resto es enviado al espacio extracelular
principalmente por el intercambiador Na
+
/Ca
++
y accesoriamente por sistemas lentos de transporte de
Ca
++
. Figura 8-8
Segn Netticadan y col.
[27,28]
dado que el RS regula la concentracin intracelular del Ca
++
, se pueden explicar los
cambios en la contractilidad por cambios en la funcin del RS. La CaMK y la PKA (dependiente del AMPc) estn
involucradas en la regulacin de la funcin contrctil a travs de la fosforilacin de distintas protenas, explicndose
as que un defecto en estos mecanismos regulatorios sea de importancia en el desarrollo de disfuncin del RS. La
fosforilacin y desfosforilacin juegan un papel crtico en la regulacin de variados procesos celulares. Un defecto en
la fosforilacin de protenas del SR por la CaMK del RS puede ser parcialmente responsable de la disfuncin del RS en
el caso de isquemia/reperfusin. Los autores examinaron el estado de la fosforilacin - por medio de la CaMK - de las
protenas del ciclado de Ca
++
del RS, asi como del RyR2, SERCA2a, y el fosfolamban en corazones de un grupo control
y de pacientes en IC. Los resultados indicaron que la fosforilacion de la protenas del ciclado por medio del CaMK
endgeno est deprimida en la IC debida a IAM. La actividad de SERCA2a en relacin a la de CaM se encontr
deprimida en casos de IC consecutiva a IAM.
La SERCA2a es a su vez modulada por la fosfoprotena fosfolamban o por fosforilacin directa por medio de la PK
II, dependiente de CaMK II
[19,24-28]
. El fosfolamban cuando est desfosforilado inhibe a la SERCA2a; cuando la PKA lo
fosforila cesa la inhibicin
Figura 8-8 Entrada/salida de calcio en la clula, por distintas vas:
1)En la membrana celular, con la bomba de sodio, el
intercambiador Na+/Ca++ y la Ca++ ATPasa.. 2) Los canales de
calcio de la membrana; 3) los canales del RS. Tambin intercambio
Na+/Ca++ en la mitocondria. Como el Ca++ libre proveniente del
RS va a actuar sobre la troponina y por su intermedio con la
actina/miosina. (Esquema tomado de Opie LH, The Heart.
Lippincott-Raven.1998, modificado
172
El puente de actina/miosina se forma luego de la hidrlisis del ATP por la miosina y tiene la capacidad de trasladar
la energa qumica del ATP a la energa mecnica del acortamiento del sarcmero. Las dos isoformas de miosina ms
prevalentes en el miocardio humano son la V-1 y la V-3, constituidas por miosina- de cadena pesada y miosina- de
cadena pesada, respectivamente. En la IC la miosina- de cadena pesada es reemplazada por miosina- de cadena
pesada para preservar la produccin de fuerza conservando la utilizacin de ATP aunque en detrimento de la
velocidad de acortamiento y la relajacin dependiente del miofilamento; hay adems regulacin hacia arriba de la
miosina esencial de cadena liviana auricular que aumenta la velocidad de acortamiento recobrando potencia durante
la sstole, pero no compensando la disminucin de la relajacin. Hay un aumento de la sensibilidad del miofilamento al
calcio, que tambin lleva a disminucin de la relajacin
[29]
.

Segn Koss
[30]
, la proporcin entre las cantidades de fosfolamban y SERCA2a es crtica para la
regulacin de la contractilidad miocrdica, y alteraciones de esa relacin pueden contribuir al
deterioro funcional observable en la IC.
Experimentalmente se ha intentado cambiar la cantidad relativa de fosfolamban en relacin a
SERCA2a en IC experimental en ratas, con la hiptesis que cambios en la cantidad de fosfolamban
(en proporcin a la de SERCA2a) puedan ser responsables de las anormalidades de manejo del Ca
++

observados en el miocardio insuficiente. De esta forma administraron por medio de adenovirus gen de
fosfolamban, buscando crear una sobreexpresin del mismo
[30]
. Los resultados que obtuvieron
sugirieron que las alteraciones de la relacin entre fosfolamban y SERCA2a pueden considerarse
como responsables de las anormalidades del manejo del Ca
++
observable en la IC, y que la
sobreexpresin de SERCA2a puede corregir ampliamente esas anormalidades.
La recaptacin de Ca
++
por el RS est reducida en la IC. Esto se ha visto en distintos modelos
experimentales y en la miocardiopata dilatada humana
[31]
. Hasenfuss y col.
[32]
encontraron que los
niveles proteicos de la SERCA2a estaban reducidos en un 36% (p = 0,02) en corazones en
insuficiencia comparados con otros sin insuficiencia. Los niveles de SERCA2a se correlacionaron con
la captacin de Ca
++
.
Se ha sugerido que las anormalidades de los segundos mensajeros contribuyen a los cambios
celulares durante IC. Los segundos mensajeros mas importantes son el AMPc, el IP
3
y el DAG.
Marks
[18,18,33]
seala que en la IC terminal se observa regulacin hacia abajo de los canales
ryanodnicos del RS asi como regulacin hacia arriba de los canales de IP
3
.
Quedara demostrado entonces que en el miocardio insuficiente est prolongado el ciclo de Ca
++
y
disminuida su recaptacin por el RS.
La S100A1 es una protena que ha sido encontrada aumentada en la HVI compensatoria y significativamente
regulada hacia abajo en la IC terminal
[30]
. Aumenta la contractilidad al aumentar el flujo de Ca
++
por modulacin de la
SERCA2a.

La regulacin hacia abajo de la protena S100A1 contribuye crticamente a la disfuncin
contrctil cardiaca. La protena previene el desarrollo de IC luego de IM, al inhibir
remodelacin. Tiene efectos antiapoptticos. Interviene favorablemente en el ciclo de calcio de
la SERCA2a. Parece ser un regulador indispensable del corazn enfermo para adaptarse al
estrs fisiopatolgico despus de IM. Most P, Seifert H, Gao E, Funakoshi H, et al.: Cardiac
S100A1 protein levels determine contractile performance and propensity toward heart failure
after myocardial infarction. Circulation 2006;114:1258-68

Excitacin-contraccin
En la regulacin de excitacin-contraccin y de repolarizacin-relajacin participan
fundamentalmente cuatro sitios o zonas celulares, que producen efectos sobre la disponibilidad del
173
Ca
++
o la respuesta celular, cuales son : el sarcolema, el RS, el complejo regulador troponina-
tropomiosina y los filamentos de actina y miosina
[20]
. Los dos procesos que regulan la contraccin y la
relajacin de los miocitos son: a) los que alteran la disponibilidad del Ca
++
citoplasmtico libre y b) los
que alteran la respuesta de los miofilamentos a la activacin del Ca
++
.
Se sabe, por ejemplo, que la fosforilacin de la TnI por la PKA, el bajo pH, y la reduccin de
longitud del sarcmero disminuyen la sensibilidad de los miofilamentos al Ca
++

[34]
.
La fuerza total desarrollada, la tasa de desarrollo de la fuerza y su declinacin durante la relajacin
dependen primero de la cantidad de Ca
++
disponible para actuar sobre la troponina y luego de la
forma por la cual el Ca
++
es retirado durante la relajacin.
Las anormalidades funcionales observables en IC responden a una relacin Fuerza/Frecuencia
negativa secundaria a perturbaciones del manejo del Ca
++
, y estn caracterizadas por aumento de la
concentracin intracelular de Ca
++
en distole, aumento de la duracin y disminucin de la amplitud
del ciclo de Ca
++
y reduccin de su contenido en el RS
[35,36]
. La evidencia disponible indica que la
regulacin hacia abajo de SERCA2a subyace en estas anormalidades posiblemente combinadas con
aumento de la actividad del intercambio Na
+
/Ca
++
.
Diversas alteraciones celulares y moleculares se observan en el miocito hipertrofiado: a) reduccin
de los almacenes de Ca
++
por una tasa disminuida de reabsorcin del mismo por la SERCA2a; b)
reduccin de la cantidad de SERCA2a; c) reduccin de la fosforilacin del fosfolamban y d) aumento
de la filtracin o escape de Ca
++
del RS por RyR2 hiperfosforilados
[37]
.

Intercambiador Na
+
/Ca
++
(NCX)
Studer y col.
[38]
han encontrado en corazones humanos en IC que la expresin del gen del
intercambiador Na
+
/Ca
++
(NCX) est aumentada, compensando en parte la menor recaptacin del
Ca
++
del RS.
El NCX es un mecanismo muy importante para el transporte transmembrana de los iones sodio y
calcio
[20,38-40]
. Su modo operacional es alternativo: 1) hacia adelante (forward), introduciendo Na
+
en
el citosol y sacando Ca
++
, y 2) reverso, o sea el movimiento de iones a la inversa. Se intercambian 3
iones de Na
+
por cada in de Ca
++
. El modo forward sucede cuando la clula est polarizada.
El aumento de la entrada de Ca
++
por accin reversa del NCX es una fuente de Ca
++
intracellular
colaborando con el aporte del RS para lograr la activacin de las miofibrillas. Es un tema de actual
discusin e investigacin en desarrollo. (Lectores interesados pueden consultar una amplia revisin
de Blaustein y Lederer
[40]
)
Hasenfuss
[32]
encuentra funcin diastlica preservada si est aumentado el NCX, y alterada a la
inversa. En el corazn insuficiente se observa que durante la distole la relajacin est retardada y
permanece eventualmente incompleta y que durante la sstole la relacion fuerza frecuencia est
disminuida.
El aporte de Ca
++
por el RS puede estar disminuido por
[40]
: a) Menor cantidad de RyR2; b) Menor
sensibilidad del RS al CICR; c) Disminucin del contenido de Ca
++
del RS. El menor contenido de
Ca
++
del RS se explica por la disminucin de SERCA2a (su expresin y/o su actividad) ms el
174
aumento de actividad del NCX
En general se piensa que el contenido del Ca
++
del RS est disminuido en la IC. Tambin puede
ser que tal disminucin se deba a un dficit de recaptacin o del mecanismo de intercambio Na
+
/Ca
++
.
Algunos investigadores sugieren que alteraciones de las protenas encargadas del transporte de
Ca
++
, en especial los RyR2 y su protena moduladora FKBP12.6 son los principales protagonistas en
la fisiopatologa de la IC
[41]
. Jiang y col.
[42]
investigaron las concentraciones y propiedades funcionales
de los RyR2, SERCA2a y fosfolamban, en seres humanos con IC y en perros con IC provocada por
marcapaseo. Sus resultados sealaron que el RS interviene en la fisiopatologa de la IC, ms por
captacin anormal del Ca
++
que por liberacin del in, contribuyendo al ciclo de Ca
++
lento y
deprimido.
Se ha dicho que la disminucin de la contractilidad en los corazones insuficientes no sera
causada nicamente por una disminucin de la concentracin pico de Ca
++
intracelular sino tambin
por una disminucin de la sensibilidad del miofilamento. Pero sin embargo la mayora de los
investigadores encuentran que la sensibilidad de las miofibrillas al Ca
++
y la exacerbacin de la misma
ante el estiramiento permanecen sin cambios en la IC. D'Agnolo y col.
[43]
sealan que en la
miocardiopata dilatada no hay alteraciones de las protenas contrctiles y regulatorias, y que lo que
es anormal es el mecanismo de regulacin de apertura de los portones de los RyR2 del RS, estando
asi comprometido el acoplamiento xcito-contrctil.
Se ha discutido acerca del papel de los canales de Ca
++
dependientes del voltaje, con la idea que
cambios de su expresin pueden contribuir a la aparicin de IC: Chen y col.
[44]
estiman que
alteraciones como disminucin de la densidad y regulacin de los canales L contribuyen a la
contractilidad anormal y a la apagada respuesta adrenrgica en el corazn insuficiente. Sin embargo
Schrder y col.
[45]
encuentran que los canales L de Ca
++
encuentran favorecida y aumentada su
apertura y biodisponibilidad en la IC, indicando un nivel mayor en el estado estable de fosforilacin,
por alteracin de la reaccin de desfosforilacin. Esta aparente contradiccin con Chen y col. podra
explicarse porque la investigacin se refiere a canales L de Ca
++
superficiales, quienes podran estar
intentando compensar a deficiencias de los canales de Ca
++
de los tbulos T.
Mecanismos alterados en la IC
La potenciacin de la contractilidad por medio del aumento de la frecuencia cardiaca (FC) o sea el
Fenmeno de Bowditch es un mecanismo importante de la funcin cardaca, pero est atenuado o
ausente en el corazn insuficiente
[46-54]
. La estimulacin del receptor beta-adrenrgico incrementa la
relacin Fuerza/Frecuencia (F/Fr) de la contractilidad. Quiere decir que que al aumentar la FC se
incrementa la contractilidad cardiaca para cada nivel de estimulacin adrenrgica creciente. En la IC
experimental se ve alteracin de la amplificacin adrenrgica de la relacin F/Fr durante estrs o
ejercicio. Figuras 8-7 y 8-8
El aumento de la FC durante la distensin ventricular mejora la funcin ventricular en normales
pero tiene efectos perjudiciales en pacientes con miocardiopata dilatada, como lo han observado
Petretta y col.
[47]
en 8 pacientes.
175
En experimentos con ratones se ha visto que la FC tiene un efecto modesto pero significativo en
los ndices de contractilidad obtenidos por medio de las curvas de Presin/Volumen
[48]
.
Una explicacin de la relacin F/Fr alterada es que se debe al manejo inadecuado del Ca
++
, con
disminucin en vez de aumento del ciclo de Ca
++
cuando la FC aumenta, debido a disminucin de
SERCA2a o a menor captacin de Ca
++
por el RS . Como consecuencia de la alta FC hay
disminucin del tiempo para el ciclo de Ca
++
resultando en menor acumulacin del in en el RS y
disponibilidad de ste para la activacin sistlica de las protenas contrctiles. El deterioro de la
captacin de Ca
++
dependiente de la frecuencia causar acumulacin diastlica del catin con
perturbacin de la funcin diastlica.
Es importante sealar que la presencia de una relacin F/Fr negativa se debe a una alteracin
celular, local, y que no es un fenmeno ligado a una perturbacin global del corazn
[44]
.
Maier, Bers y Pieske
[50]
han demostrado que el aumento de carga de Ca
++
del RS contribuye a la
relacin F/Fr positiva en conejos y a la inversa su disminucin da una relacin negativa. En ratas la
carga disminuida de Ca
++
del RS tiene una importancia menor en la relacin F/Fr negativa, pero si la
tiene la refractariedad de los canales de liberacin del Ca
++
del RS.
La falta del fenmeno de Bowditch en la IC se explica por una disminucin de la sensibilidad al
Ca
++
de las miofibrillas, por alteraciones del potencial de accin o por mal manejo del in. Se pone de
manifiesto la importancia del manejo del Ca
++
por el RS cuando se ve el efecto de agentes que
incrementan el AMPc y de all aumentan la fosforilacin del fosfolamban, permitiendo la recaptacin
del catin por el RS; estos agentes, a bajas dosis, revierten la presencia de un fenmeno de la
escalera negativo y mejoran las anormalidades diastlicas.
La sobre-expresin de calsecuestrn provoca disminucin de la contractilidad y de los ciclos de
Ca
++
intracelulares, y por ende una disminucin de la relacin F/Fr, aunque habra una tendencia a
normalizacin del estrs de pared y de la funcin ventricular
[51]
.
En la relacin F/Fr interviene como fundamental la funcin de la SERCA2a, y sta depende a su
vez de la fosforilacin del fosfolamban
[52]
(ver ms arriba). De acuerdo con ello Bluhm y col.
[53]
han
comprobado que el fosfolamban es un determinante mayor de la relacin F/Fr.
Kaprielian, del Monte y Hajjar
[54]
consideran que las alteraciones de la contractilidad de la IC,
acompaadas de ausencia o inversin del Fenmeno de Bowditch se deben a disminucin de la
carga de Ca
++
del RS por disminucin de la funcin de SERCA2.
Bhargava y col.
[46]
han encontrado prdida del control adrenrgico de la relacin F/Fr en la IC
provocada por miocardiopata (isqumica o dilatada). Un aumento de la FC provoca mayor entrada de
Na
+
en la clula (parcialmente compensada por la bomba Na
+
-K
+
ATPasa), y a travs del intercambio
Na
+
/Ca
++
se retiene Ca
++
, incrementndose la contractilidad. Pero tambin hay una mayor entrada de
Ca
++
por los canales L (modulados por el AMPc-PKA). Es decir que la relacin F/Fr tiene dependencia
de la activacin del receptor beta-adrenrgico.
En el estudio de Bhargava

se observ la respuesta a incrementos progresivos de la FC a 150-160 latidos/m con
marcapaseo de aurcula derecha en tres controles normales y en 5 pacientes con miocardiopata dilatada severa. Se
midieron la presin intraventricular con el dP/dt (max) y la relajacin por tau (). Las pendientes de la relacin entre
frecuencia y dP/dt (max) en controles fueron positivas en estado basal, pero la pendiente media se increment en
forma sustancial y significativa durante la infusin de dobutamina. En los pacientes con IC la relacin mencionada
estuvo deprimida y achatada y careci de una rama descendente, y la infusin de dobutamina desplaz ligeramente la
176
relacin hacia arriba pero sin modificar la pendiente. Es decir que en pacientes con IC no se observ aumento de la
contractilidad con la estimulacin beta-adrenrgica. Esto adquiere importancia en la interpretacin de la disminucin
de la capacidad para ejercicio de los pacientes.

En voluntarios normales se ve que con bajo nivel de ejercicio hay un incremento linear del VM por
aumento de la FC y el volumen sistlico (VS). Hay adems mejor desempeo diastlico. O sea que
en las fases precoces el aumento del VS se produce fundamentalmente por un mayor VFD mientras
que el VFS no cambia mayormente, o sea que el mecanismo Frank-Starling contribuye
significativamente al aumento del VM. Cuando se llega a altos niveles de ejercicio el VM contina
incrementndose linearmente a expensas de un aumento tambin linear de la FC, dado que ya a
esos niveles no hay aumento del VFD. En grados muy altos de ejercicio puede observarse
disminucin del VFD mientras que crece la presin pulmonar de wedge (PW). Probablemente esto se
debe a dificultad de llenado ventricular por la menor duracin de la distole vinculada a la taquicardia.
En la relacin F/Fr tambin tiene mucho que ver el intercambio de Na
+
a travs del NCX. Cuando la concentracin
de Na
+
intracelular est aumentada, el NCX funciona en modo reverso introduciendo Ca
++
en la clula y sacando Na
+
.
Ese Ca
++
contribuir al llenado del RS y tambin, juntamente con la entrada del in por los canales L, modular la
liberacin de Ca
++
del RS. Segn Pieske y col.
[55]
en la IC aparecen trastornos de la bomba Na
+
/K
+
ATPasa, consistentes
en disminucin de expresin, cambios a isoformas, o funcin alterada, que producirn acumulacin de Na
+

intracellular. En sus investigaciones concluyeron con que en la IC el Na
+
intracelular est significativamente elevado
contribuyendo a mantener adecuadamente la funcin contrctil cuando la frecuencia de estimulacin es baja, pero
cuando la frecuencia es alta se altera el comportamiento de la relacin F/Fr y la funcin diastlica.
Hay disminucin de la complacencia indicando que son necesarios mayores estmulos y mayores
presiones de fin de distole (PFD) para alcanzar la fuerza contrctil adecuada. Los estudios en
corazones intactos muestran que las presiones de fin de sstole (PFS) y PFD aumentan cuando los
volmenes aumentan. Pero ambas PFS y PFD relacionadas a volumen se desplazan a muchos mas
altos volmenes en corazones miocardiopticos que en normales, mostrando el alto grado de
remodelacin existente, siendo el efecto del volumen mayor sobre la PFS, como lo revela el hecho de
que la presin desarrollada (Pd = PFS - PFD), tambin vara directamente con el volumen ventricular.
Estas son evidencias de que la precarga influencia el funcionamiento cardaco.
Se ha discutido si la Ley de Frank-Starling se sigue cumpliendo en caso de IC severa. Para
Holubarsch y col.
[56]
el mecanismo Frank-Starling est preservado en esas condiciones. Esto implica
que en el manejo de esos pacientes debe mantenerse la presin de llenado lo suficiente como para
aumentar contractilidad pero evitando la congestin circulatoria; probablemente el VI trabaja en el
lmite de su reserva diastlica.
Estos resultados son manifiestamente opuestos a los de Schwinger y Bhm
[57]
, quienes sostienen
que el corazn insuficiente es incapaz de usar la Ley de Starling; Holubarsch
[56]
indica que hay
diferencias metodolgicas que explican la discrepancia. Este ltimo autor seala que la fuerza
contrctil en la IC es dependiente de la longitud de la fibra principalmente a travs de cambios de la
sensibilidad de las miofibrillas al Ca
++
, probablemente como resultado de una afinidad alterada de ste
a la troponina. Tambin considera razonable asumir que el VI opera cerca o an ms all de las
longitudes ptimas del sarcmero, indicando una reserva de precarga reducida o inexistente. Adems
se encuentra que la complianza diastlica ventricular est reducida en preparados aislados de
ventrculos humanos en insuficiencia, indicando que la elevacin del estrs y de la PFD son
necesarios para alcanzar una fuerza contrctil ptima en corazones desfallecientes .
177
Las observaciones de van der Velden y col.
[58]
, muestran que el mecanismo de Starling est
preservado en la IC terminal.
Vahl y col.
[59]
analizaron el mecanismo Frank-Starling en miocardio ventricular de corazones con
miocardiopata dilatada explantados y corazones de donantes en ocasin de trasplantes y
encontraron que el mecanismo an est presente en los ventrculos miocardiopticos.
Contraccin y relajacin
No forma parte de los objetivos de este libro ofrecer una descripcin detallada de la contractilidad,
que puede consultarse en textos de fisiologa cardiaca. Hay una excelente revisin del tema de A.
Mattiazzi, en Fisiologa Humana de Houssay
[60]
.

Interaccin ventricular. Papel del pericardio
Los ventrculos comparten el septum interventricular (Siv), y cambios de volumen, presin o
complianza en un ventrculo generan cambios en la complianza del otro ventrculo. Este fenmeno se
denomina interaccin ventricular diastlica (IVD), en el cual juega un importante papel la restriccin
pericrdica
[61]
. Tambin existe interaccin ventricular durante la sstole. El pericardio aumenta
marcadamente la IVD. La IVD se manifiesta como un aumento de la presin diastlica de un
ventrculo a medida que el volumen del otro ventrculo sea aumentado. La posicin del Siv al final de
la distole est determinada por el gradiente de presin transeptal de fin de distole, siendo convexo
cuando es visto desde el ventrculo izquierdo. Este gradiente se revierte cuando se produce
sobrecarga de volumen de ventrculo derecho pero sobre todo con sobrecarga de presin de
ventrculo derecho. Cuando se revierte el gradiente el Siv se achata o se vuelve cncavo. En los
estadios iniciales de ejercicio el aumento del VM se debe a un aumento de la frecuencia cardiaca y
del VS, causado principalmente por un aumento del VFD, con ligero aumento de la Fr.Ey.. Pero en
aproximadamente 50% del VO
2
mximo el aumento del VM se debe incremento de la frecuencia
cardiaca. En el estadio pico de ejercicio no se usa el mecanismo de Starling por le existencia de una
restriccin externa al llenado.
En pacientes en IC con PFD crnicamente elevada la oclusin con baln de la vena cava inferior
retira la constriccin que se opone al llenado, resultando en un aumento inicial del VFD pese a cada
de la PFD
[61]
.
Estudios de Funcin ventricular (FV)
La funcin sistlica adecuada implica producir la presin suficiente intraventricular para eyectar la
sangre en la circulacin sistmica, debiendo vencer una serie de impedimentos englobados en el
concepto de "impedancia" artica. La FV es cuantificada habitualmente a travs de ndices de
contractilidad, que Dell'Italia, Freeman y Gaasch
[62]
dividen en isovolmicos y de la fase de eyeccin.

Indices isovolmicos de contractilidad
Son el dP/dt o tasa mxima de incremento de presin en funcin del tiempo, la velocidad de
178
acortamiento del elemento contrctil (VEC) y la velocidad de acortamiento a carga cero (Vmax). Los
clculos de la VEC son de dificil realizacin e interpretacin.
Para calcular dP/dt se requiere un catter con un micromanmetro de alta fidelidad. La dP/dtmax es
sensible a la FC, a la precarga y a la masa ventricular izquierda y tambin a la presin arterial. Los
cambios que se producen en la dP/dt opuestos a los de la FC, la presin arterial y la precarga son
indicadores de cambios en el estado contrctil.
Pero hay circunstancias especiales - tales como cuando la FC, la PFD y la presin artica se
mantienen estables o an disminuyen - en las que el aumento del dP/dt
max
indica claramente un
aumento del estado contrctil del ventrculo
[6]
.
El dP/dt
max
est influenciado por el tamao ventricular y el espesor de su pared, por
anormalidades de la FV, por insuficiencia mitral funcional, por asincrona de la contraccin y por la
precarga
[63]
. El ndice dP/dt dividido por la presin ventricular instantnea (dP/dt/P) es menos influido
por la precarga pero no es muy sensible a cambios de la contractilidad. La velocidad de acortamiento
durante la contraccin isovolmica (VEC) es estimada por mediciones de presin y requiere una
constante de rigidez K. Tiene las mismas limitaciones que el dP/dt
max .
Los estudios en msculo aislado sugirieron que la mxima velocidad de acortamiento a carga cero (V
max
) era un
ndice til del desempeo contrctil cardiaco, probablemente relativamente independiente de la precarga, que
cambiaba de forma adecuada cuando se modificaba la contractilidad. Cuando se mide la velocidad de acortamiento y
el V
max
en el msculo aislado, se necesita adems obtener velocidades de acortamiento con muy bajas cargas,
complicndose la determinacin. Para el clculo se requieren modelos mecnicos que toman en cuenta el perodo
isomtrico sistlico para calcular la velocidad de acortamiento del elemento contrctil
[6]
. Luego de las primeras
investigaciones se demostr que el V
max
es influenciado por la longitud del sarcmero y por fuerzas viscosas
internas
[3]
. Es indicador de cambios del estado contrctil, pero tiene cierta dependencia de la precarga, y adems
para su clculo es necesario recurrir a la extrapolacin de datos, razones por las cuales no es mayormente utilizado
[2]
.

Indices de la fase eyectiva
La extensin de los movimientos de la pared ventricular son estudiados por los ndices de la fase
eyectiva y comprenden la Fraccin de Eyeccin (Fr.Ey.) y la velocidad de acortamiento circunferencial
(VAC), fcilmente determinables por ecocardiografa o por estudios con radionclidos.
La Fr.Ey. o fraccin expulsada es igual al volumen sistlico (VS) dividido por el volumen de fin
de distole (VFD). El VFD es de 120-140 cm, y el VS es igual a 70-70 cm por lo cual la Fr.Ey. es
aproximadamente igual a 0,60 (60%). Es uno de los ndices ms usados y uno de los de menor
sensibilidad, siendo influenciable por la poscarga. Al estar inversamente relacionado con el VFD este
ndice est reducido en corazones dilatados. Por esta razn tiene mala correlacin con los sntomas
porque la mayor causa de su disminucin no es una merma del VS, sino un aumento del VFD.
En el casos de disfuncin sistlica la Fr.Ey. es =<40%. Como se ver en el captulo sobre
disfuncin diastlica, tambin llamada IC con funcin sistlica preservada, los valores de Fr.Ey estn
dentro de lmites normales, o muy cercanos a ellos.
Segn Carabello
[2]
tiene las siguientes ventajas: 1) Es un excelente indicador pronstico y 2) Es
fcil su determinacin. La desventaja (aparte de no determinar la generacin de fuerza) es que es
dependiente de la contractilidad pero tambin de la pre y poscarga, asi como del espesor de la pared
ventricular y la FC.
De all su poco valor como ndice de contractilidad, aunque es muy til para apreciar el
funcionamiento global de la bomba, y para valorar aunque sea algo groseramente - la gravedad de
179
la IC segn el grado de descenso que muestre. Pese a sus limitaciones, es de uso constante en
clnica.
La Fr.Ey. sobreestima la FV cuando al poscarga est disminuida (insuficiencia mitral aguda,
hipotensin arterial) o cuando el espesor de la pared est aumentado como pasa en la
hipertrofia concntrica; y subestima la FV cuando la poscarga est aumentada (estenosis
artica), o cuando ha disminuido la precarga (pericarditis constrictiva, prdida de volumen. En
caso de hipertrofia concntrica los sarcmeros estan colocados en forma paralela
aumentando asi el espesor de la pared. Si la pared del VI fuera de una sola capa de
sarcmeros la Fr.Ey. sera de ~>10%, pero si hay varias capas en caso de pared engrosada,
debera esperarse una mayor Fr.Ey. que en condiciones normales; de esta forma una Fr.Ey del
55% en presencia de HVI concntrica indicara disfuncin ventricular (si la poscarga es
normal). En conclusin una Fr.Ey. de 55% en una insuficiencia mitral o en un paciente con un
espesor de pared de 15 mms, casi siempres significa FV deprimida. Por el otro lado una Fr. Ey.
de 35% en un paciente con estenosis artica y un gradientes transvalvular de 80 mms de Hg
indica en general una adecuada FV. Carabello BA. The ten most commonly asked questions
about measuring left ventricular function. Cardiol Rev 2003;11:58-59

La Velocidad de acortamiento circunferencial (VAC) es la fraccin de acortamiento (determinada
por ecocardiografa) dividida por el tiempo de eyeccin, y depende menos de la precarga que la
Fr.Ey. pero es dependiente de la poscarga (el estrs sistlico la modifica
[3]
). En pacientes con IC la
VAC puede ser un ndice adecuado de la contractilidad
[64]
.
Kass
[3]
considera que un mtodo apropiado y ms sencillo para estimar funcin ventricular, es
calcular la Potencia Ventricular Mxima (PWR
max
) ajustada a la precarga. La potencia de cmara
surge de multiplicar la Presin por el flujo, mientras que la potencia muscular es el producto de fuerza
y velocidad de acortamiento. Potencia mxima ventricular es el producto pico instantneo de Presin
y flujo y es altamente dependente de la precarga de la cmara. Dividiendo PWR
max
por el volumen de
fin de sstole (VFS) al cuadrado, o sea PWR
max
/VFS , se obtiene un parmetro mnimamente
influenciable por las cargas, que ha sido demostrado til en IC, sobre todo para evaluar medicacin
inotrpica.

Indices de contractilidad de fin de sstole
El volumen o dimensin de fin de sstole (VFS) depende del estado contrctil, de la
poscarga y de la masa ventricular izquierda pero no de la precarga, asi que examinando la dimensin
de fin de sstole o el volumen de fin de sstole en vez de toda la fase de eyeccin, se elimina a la
precarga como factor confundidor en la determinacin del estado contrctil. El VFS es un conocido
ndice usado en casos de insuficiencia mitral, como indicador del momento oportuno de indicacin
quirrgica de la valvulopata. Carabello
[2]
ha propuesto una relacin entre presin sistlica pico y VFS
como ndice de contractilidad (PSP/VFS), resaltando su mayor valor pronstico con respecto al VFS
considerado aisladamente.
Una de las formas para estudiar el desempeo cardiaco es estimando la relacin
Presin/Volumen en un ciclo cardiaco y en ciclos sucesivos. En la distole el ventrculo se llena
inscribindose la relacin presin-volumen pasiva exponencial. Al final de la distole, luego de la
contraccin auricular, el ventrculo alcanza su VFD y PFD, que a travs del primero de esos
180
parmetros nos sirve para estimar la precarga. Luego comienza la contraccin isomtrica sistlica
incrementndose la presin intraventricular sin que se produzcan cambios en el volumen, hasta que
la misma alcance la presin artica, momento en el cual se abrir la vlvula artica y comenzar la
eyeccin sistlica que terminar al cerrarse la vlvula artica. La presin intraventricular cae durante
la relajacin hasta que se iguala con la de la aurcula izquierda, producindose la apertura de la
vlvula mitral y comenzando el llenado ventricular. Este asa de inscripcin antihoraria encierra el
trabajo realizado por el ventrculo, o sea que
el rea del asa es el trabajo cardaco. Figura
8-9
En la Figura 8-10 tomada de Cingolani
[1]

se exponen 4 paneles con distintas
circunstancias que afectan la relacin
presin-volumen. En el panel A se
esquematizan tres bucles con distintas
precargas, y no hay diferencias en la PFS..
Tomando las PFS de los distintos bucles, y
unindo esos puntos se dibuja la recta
isomtrica sistlica (Relacin Presin
Volumen Fin de Sistle = RPVFS) cuya pendiente
(Ees Emax) es considerada medida de
contractilidad. En el panel B hay tres bucles ,cada
uno con presin artica distinta; al incrementar la
presin artica se produce mayor poscarga por lo
que el ventrculo expulsar menor volumen (la
precarga se mantiene constante).. El panel D
muestra latidos con estado inotrpico aumentado y
la unin de los PFS de cada bucle dibuja una recta
de mayor pendiente, caracterstica de una intervencin inotrpica positiva. En el panel C hay un
desplazamiento hacia arriba y a la izquierda de la recta, pero sin cambiar mayormente la pendiente
indicando tambin mayor contractilidad. .
Con el estudio de la relacin presin-volumen se pueden derivar ndices de contractilidad de fin de
sstole. Se obtienen mltiples coordenadas de presin de fin de sstole cambiando el volumen
ventricular o la presin arterial, procedimiento en el que se usa la cardiometra de impedancia. Las
coordenadas tienen una relacin casi linear, siendo llamada la pendiente de sta Emax (elastancia
mxima), que ha sido propuesta como ndice de contractilidad. La relacin se desplaza hacia arriba y
a la izquierda cuando se estimula la contractilidad y hacia abajo y a la derecha cuando la misma est
deprimida.
El Emax ha sido considerado como una efectiva medida de contractilidad. Adems, en la curva P-
V puede usarse la impedancia arterial para tener un ndice de la poscarga, midiendo la Elastancia

Figura 8-9. Curva Presin/Volumen. A: Cierre de vlvula
mitral; B) Apertura sigmoidea; C) Cierre de sigmoidea; D)
Apertura de vlvula mitral. DA : Llenado ventricular;
AB: Fase isovolumtrica sistlica; BC Expulsin
sistlica; CD: Isovolumtrica diastlica

Figura 8-10. Ver texto
181
arterial efectiva (EA) , que es la diagonal que conecta la Presin de fin de sstole al punto mas alto
del Volumen de Fin de distole. Figura 8-11
Tambin con las curvas de presin-volumen se usa la relacin entre trabajo sistlico y VFD,
observando la pendiente de la misma (relacin TS-VFD o SW-EDV)
[3]
.
Tambin se ha estudiado la Rigidez de Fin de Sstole. Se
define rigidez como la relacin entre las variaciones de estrs
() con las variaciones de strain () o deformacin: /. Se
obtiene una constante k que relaciona ambas variables.
Cuando hay aumento de rigidez implica aumento de
contractilidad. Pareciera ser de utilidad y no influenciable por
otras variables confundidoras
[2]
.

Nuevos mtodos de Ecocardiografa Doppler para evaluacin
de contractilidad
Nuevos procedimientos con ecocardiografa Doppler tales
como el Doppler Tisular (dentro de esa familia de
procedimientos estn el Tissue Tracking y el Strain Rate)
tratan de cuantificar la funcin ventricular midiendo
velocidades diastlicas y sistlicas y desplazamientos del miocardio. Si bien aportan importante
informacin sobre comportamientos segmentarios de pared ventricular, an estn en desarrollo
investigacional para poder ser empleados en el diagnstico de funcin ventricular global.

Factores metablicos en la IC
El corazn puede ser considerado como un transductor, dada su habilidad de convertir la energa
qumica que recibe en energa mecnica. Adems provee sustratos y oxgeno para el mismo y para el
resto del organismo. Necesita del aporte continuo de oxgeno y de nutrientes, sobre todo los
empleados para transformacin en productos energticos, como son los cidos grasos (AG) y los
hidratos de carbono (HdC), considerados como combustibles por analoga con las mquinas. Estos
ltimos experimentan ruptura cuando llegan al miocito, dando lugar a la acetil-CoA que va luego a
entrar en el ciclo del citrato en la mitocondria.
La mayora de la energa producida por el corazn se deriva de la oxidacin de los AG, pero hay
una significativa contribucin del metabolismo de los HdC, mientras que el metabolismo de los
aminocidos (aa) contribuye escasamente. Los AG slo pueden ser metabolizadas en el corazn
adecuadamente oxigenado, mientras que los HdC se metabolizan por glucolisis en condiciones
aerbicas y anaerbicas. La glucolisis anaerbica tiene una reducida capacidad regenerativa del
ATP, por lo cual no puede atender las necesidades energticas del corazn en actividad, hecho que
explica el porqu la interrupcin del aporte de oxgeno lleva la cese de la contraccin en menos de un
minuto. La glucolisis aerbica produce igualmente slo una fraccin de la energa usada por el
B
Elastancia ventrcular
sistlica
Elastancia
arterial
Volumen telediastlico
de ventrculo izq
V:Ey.
P
V
A
e
PA-1 d
c
PA-2
E
max
----
E
a
Figura 8-11. Para un volumen eyectado
nulo la presin artica es nula y la presin
artica se eleva proporcionalmente al
volumen de eyeccin ventricular. A: es la
elastancia ventricular sistlic; B: es la
elastancia arterial. Si el VFS es igual al VFD,
la >Fr.Ey. es nula y la P.A tambin es nula
(punto c). Para un VFS bajo (punto d) la PA
ser baja (PA-1). Para un VFS ms elevado
(punto e) la PA (PA-2) ser la ms elevada.
La pendiente de la Ea es mas empinada que la
de la Emax (aunque no dibujada
e presamente as en la fig ra)
182
corazn normal pero juega un papel clave en el aporte de sustratos para el metabolismo oxidativo
[63]
.
El adenosntrifosfato (ATP) aporta la energa qumica disponible para la conversin en energa
mecnica; cada da el corazn usa entre 3,5 y 5 kg del mismo para mantenerse funcionando. El ATP
se desdobla por medio de ATPasas en adenosina-5-difosfato (ADP) y fosfato inorgnico (P
i
),
liberando as energa qumica que interviene en el trabajo de la contraccin, en los movimientos
inicos y en la sntesis macromolecular
[1,4,65-72]
.
ATP ADP + P
i
+ energa mecnica
La hidrlisis del ATP a ADP y P
i
libera 7,3 kcal/mol o sea que la clula puede disponer de esa
energa del ATP acoplando la hidrlisis de ste a reacciones qumicas que necesiten energa
[1]
. En
condiciones normales 2/3 del ATP hidrolizado es usado
para el trabajo contrctil, y 1/3 para el movimiento
inico
[65]
. La energa qumica que puede ser usada para
realizar trabajo se denomina energa libre.
El balance de ATP (produccin y empleo) en el
corazn es mucho mayor que en otros rganos de la
economa. El corazn, entre produccin y gasto,
muestra un balance de 37 kg diarios de ATP, cifra que
hace valorar la enorme importancia de este mecanismo
energtico
[66]
. El miocardio tiene 30-35 mol/g de ATP, cantidad que permite mantener la funcin de
bomba slo durante 50 latidos. Por esa razn la clula miocrdica sintetiza ATP continuamente, sin
interrupcin
[65]
.
El corazn en la IC es ineficiente desde el punto de vista energtico. El trabajo externo realizado
por el ventrculo izquierdo (VI) est disminuido, mientras que el consumo de energa es normal
[67]
.
Son frecuentes las alteraciones en el metabolismo cardiaco, y en la HVI se observa isquemia
relativa del subendocardio. Hay disminucin de fosfocreatina y reduccin de la actividad de la creatina
kinasa
[68]
.
ACTUALIZACIN 25/11/O6
En la HVI la cintica del balance de ATP a travs de la creatinakinasa es lo que distingue al
corazn que se hace insuficiente con respecto al que no lo hace. La deficiencia cintica no se
relaciona con la severidad de la HV pero si con la presencia de IC. De estas conclusiones
surge la hiptesis de que en la fisiopatologa de la IC en caso de HV hay un dficit en el aporte
de energa a las miofibrillas. Smith CS, Bottomley PA, Schulman SP, Gerstenblith G, Weiss
RG.: Altered creatin kinase adenosine triphosphate kinetics in failing hypertrophied human
myocardium. Circulation 2006:114:1151-58
La reduccin de energa aportada por el ATP afecta el comportamiento de SERCA2a e impide el
correcto ciclaje de formacin de puentes cruzados en los miofilamentos, bsico para la contraccin.
Se observa reduccin de la actividad de la ATPasa de las miofibrillas y en la velocidad de contraccin
por cambios en las isoformas de la miosina de cadena pesada. Hay incremento del estrs oxidativo
originado en sistemas citoplasmticos y mitocondriales generadores de radicales libres; entre ellos se
destaca la xantino-oxidasa (XO) en su produccin de anin superxido. Los radicales libres de
oxgeno afectan a la NOs impidiendo la funcin regulatoria del NO (atenuacin del consumo de
Mononucletido de flavina (FMN) Mononucletido de flavina (FMN)
y complejos S y complejos S- -Fe Fe
Citocromo C Citocromo C - -reductasa reductasa
Citocromo C Citocromo C- -oxidasa oxidasa
ADP + Pi ADP + Pi
ATP ATP
ADP + Pi ADP + Pi
ATP ATP
ADP + Pi ADP + Pi
ATP ATP
NADH NADH
Coenzima Q Coenzima Q
O O
2 2
FADH FADH
2 2

Figura 8-12. La oxidacin de NADH aporta
3 ATP. La de FADH
2
aporta 2 ATP
183
oxgeno miocrdico y aumento de la eficiencia mecnica). La falta de eficiencia energtica ha sido
denominada desacoplamiento mecanoenergtico
[69]
.
Estos aspectos son tratados en profundidad por Opie
[4]
, Ingwall
[65]
, Taegtmeyer
[66]
, Stanley
[70]
,
Depre
[71]
, a cuya lectura remitimos para una informacin ms completa..

Mecanismos de produccin de ATP
Cuanto mayor sea el trabajo cardiaco
producido, mayor ser el balance de ATP. Las
reacciones qumicas que usan ATP son
manejadas por relaciones proporcionales de
ATP/ADP altas, mientras que las reacciones
para sntesis de ATP son inhibidas por esas
mismas relaciones.
Uno de los mecanismos para regenerar el
ATP es la fosforilacin a nivel de sustrato y se
realiza transfiriendo el grupo fosfato de
compuestos fosforilados intermedios al ADP
para formar ATP. Estas fosforilaciones pueden
suceder en ausencia de oxgeno,
denominndose este mecanismo metabolismo
anaerbico
[1,66]
.
El otro mecanismo existente es el de la fosforilacin oxidativa: esta se realiza en el interior de las
mitocondrias, organelas que estn profusamente distribuidas en los miocitos y que contienen las
enzimas necesarias para el proceso. El 98% de la re-sntesis de ATP se hace por fosforilacin
oxidativa, mientras que slo el 2% proviene de la glucolisis. La fosforilacin oxidativa y las reacciones
qumicas que llevan a ella es lo que se conoce como metabolismo aerbico. La sntesis de ATP se
mantiene en estricta proporcin con la tasa de utilizacin de ATP.
La energa originada en el catabolismo de distintas sustancias proviene de una serie de
reacciones de oxidorreduccin: cuando una molcula pierde un electrn, se oxida, si otra molcula
gana ese electrn, se reduce. Es muy importante la participacin de las coenzimas nicotinamida
adenina dinucletido (NAD
+
) y flavina adenina dinucletido (FAD
+
), que cuando aceptan electrones,
reducindose, se convierten en NADH y FADH
2
. Estas coenzimas pueden ser re-oxidadas a nivel
mitocondrial por reacciones en cadena que transportan electrones y que en presencia de oxgeno
forman agua. Los electrones necesitan de la intermediacin de aceptadores de electrones, que dan
lugar a la liberacin gradual de la energa libre, la que es almacenada en forma de ATP
[1,73]
. Se
denomina Potencial de reduccin de un elemento, in o compuesto a la tendencia de ganar
electrones frente a otro elemento, in o compuesto
[74]
.
Los aceptadores de electrones forman una cadena que est constituida por tres grandes
complejos enzimticos: La NADH-Q-reductasa, la citocromo-reductasa y la citocromoxidasa. Estas

Figura 8-13. ATP producidos en el metabolismo de AG
184
enzimas poseen grupos que aceptan electrones y que son flavinas, sulfuro-hierro (S-Fe) iones cobre
(Cu
++
) y heme. Cuando hay reacciones de transferencia desde el NADH o FADH
2
se produce un flujo
de protones hacia fuera de la mitocondria, crendose un gradiente de pH y de potencial elctrico
transmembrana. Cuando los protones regresan a la mitocondria se sintetiza el ATP, con intervencin
fundamental de la ATPasa mitocondrial (ATP-sintetasa).
Como consecuencia de la oxidacin de NADH a travs de la cadena de electrones, la fosforilacin
oxidativa forma 3 ATP. La FADH
2
ingresa a la cadena a nivel de la coenzima Q, generando 2 ATP
[73]
.
Fig. 8-12
ATP y sustratos en IC
Los combustibles del corazn, denominados genricamente sustratos, pueden ser HdC, AG, aa o
cuerpos cetnicos. En condiciones de ayunas el corazn usa esencialmente a los AG para la
produccin de energa oxidativa, pero influencias nutricionales, metablicas u hormonales pueden
inducir una mayor contribucin de los HdC. En ayunas el nivel de AG libres es alto, y su captacin es
usada para el metabolismo oxidativo, resultando as la mayor fuente de energa
[4]
. Cuando se oxidan
los AG se inhibe la oxidacin de glucosa y la glucosa captada es convertida en glucgeno. Cuando el
organismo ha sido alimentado con HdC los niveles de glucosa circulante y de insulina son altos,
estando suprimida la circulacin de AG. En este caso disminuye la captacin por el corazn de AG,
se libera la glucolisis y aumenta la oxidacin de la glucosa. El metabolismo de la glucosa suprime la
oxidacin de los AG.
Luego de comidas con alto contenido graso se produce hipertrigliceridemia posprandial, siendo los
triglicridos convertidos en AG, quienes van a oxidacin de AG. En esas circunstancias los
triglicridos se convierten en el mayor combustible miocrdico.
En el caso de ejercicio intenso agudo, aumenta la cantidad de lactato sanguneo, que es el
combustible para el miocardio en esa circunstancia. El lactato inhibe la oxidacin de glucosa y la
captacin de los AG , y estos aportan solamente el 15-20% de las necesidades orgnicas durante
ejercicio.
Cuando hay isquemia el patrn de captacin de sustrato cambia: en vez de ser predominante a
partir de los AG, pasan los HdC a ser los principales sustratos..

Metabolismo de los AG
Los AG de la dieta llegan al corazn como triglicridos o como AG libres. El corazn toma los AG
libres del plasma y luego los oxida (el 80%) o los lleva a almacenes de triglicridos (el 20%). Los AG
son esterificados formando acil-CoA que es transformada en acilcarnitina la que pasar la membrana
mitocondrial, catalizada por las carnitina-palmitoil-transferasas, para proceder a la -oxidacin; sta
producir un acetil-CoA, un NADH y un FADH
2
. En cada vuelta de espiral; el acetil-CoA es oxidado en
el ciclo citrato de Krebs, donde se produce aproximadamente 10 molculas de ATP en cada giro del
ciclo. El ciclo de Krebs muestra mayor produccin cuando hay aumento de trabajo cardiaco, mientras
que se muestra deprimido cuando hay hipoxia o isquemia
[73]
. La transferencia de AG a travs del
endotelio o de la membrana de las clulas cardiacas se produce por difusin pasiva que es facilitada
185
por protenas ligantes de AG (FABP: Fatty Acids Binding Proteins), que incluyen protenas de
transporte y translocasas, dentro de las cuales estn los PPARs (Peroxisome proliferator-activated
receptors)
[63]
.
El Nuclear Receptor Peroxisome Proliferator-Activated Receptor- (PPAR) media la respuesta de
los AG al gen de la carnitina-palmitoil-transferasa.
La oxidacin de los AG de cadena larga (Acido oleico y palmtico) est reducida en corazones
hipertrofiados, por disminucin de las FABPs y de la translocasa de AG. Tambin hay reduccin de
carnitina, asi como perturbacin de la cooperacin entre la acil-CoA-sintetasa y la carnitina palmiltoil-
transferasa. Se observa regulacin hacia debajo de un contenido de importancia de protenas
vinculadas con la oxidacin de los AG como las acil-CoA-deshidrogenasas - en aquellos corazones
con signos de descompensacin y no en los simplemente hipertrofiados. Figura 8-13
La acetil-CoA es oxidada en la mitocondria a travs del ciclo del cido ctrico (ciclo del cido
tricarboxlico, ciclo de Krebs). En la reaccin ser rompe cada molculad de acetil-CoA para liberar 2
moles de CO2, genera 1 mol de ATP, 3 moles de NADH y 1 mol de FADH
2
. El NAD
+
y el NADH
necesitan del ciclo malato-aspartato para salir de la mitocondria
[63]
. Este ciclo se completa cuando el
-cetoglutarato mitocondrial es intercambiado por malato por el transportador de membrana

Metabolismo de la glucosa
La captacin de glucosa est controlada por
transportadores de glucosa ubicados en la
membrana celular que pertenecen a la familia
de los GLUT, quienes constituyen un sistema de
transporte y contratransporte. La isoforma
predominante en los miocitos es el GLUT 4,
sensible la insulina; tambin hay expresin de
GLUT 1, pero este sobre todo en el miocardio
fetal. GLUT 1 no depende de la insulina
El GLUT 4 es el transportador sensible a la insulina, mientras que el GLUT 1 es independiente de
la insulina. Cuando la glucosa penetra en el miocito, es utilizada para glucolisis, sntesis de
glucgeno, o el shunt de pentosa. Este ltimo provee cadenas de carbonos para la formacin de
nucletidos de adenina, como AMP y GTP y regenera el cofactor NADP
+
. En la va glucoltica la
glucosa es convertida en unidades de 3 carbonos, dando lugar no solamente a ATP sino otros
productos que pueden ser usados para ulterior produccin de ATP en la mitocondria
[63]
.
La glucosa es el sustrato mas digno de confianza para la produccin de energa en el corazn
[63]
.
La importancia del metabolismo de la glucosa via glucolisis se aprecia bien en el msculo
hipertrofiado e isqumico.
La glucosa para el corazn proviene de la circulacin sangunea o de almacenes intracelulares de
glucgeno. El transporte de glucosa hacia el interior del miocito es regulado por transportadores
especficos- La glucosa intracelular es rpidamente fosforilada y se convierte en un sustrato para la
Gl Gl- -6 6- -P P
GLUT GLUT
HK HK
Glucgeno Glucgeno
PH PH
GS GS
Fru Fru- -6 6- -P P Fru Fru- -1,6 1,6- -P P Glu Glu- -3 3- -P P
PKK1 PKK1
DHAP DHAP
3 PG 3 PG 2 PG 2 PG PEP PEP
Aldolasa Aldolasa GAPDA GAPDA
piruvato piruvato lactato lactato
Glucosa Glucosa
Acido lctico Acido lctico
LPC LPC
PGM PGM enolasa enolasa
TPI TPI
LDH LDH
PK PK
Figura 8-14. Glucolisis. Ver texto
186
va glucoltica, y para la sntesis de
glucgeno, y de ribosa. Despus de entrar
en el camino glucoltico la glucosa
finalmente es desdoblada hasta piruvato el
cual es a su vez un sustrato para otros
caminos metablicos mas.. La captacin de
glucosa, definida como transporte y
fosforilacin de glucosa, es medida como el
producto de la extraccin de glucosa por la
concentracin arterial de glucosa
multiplicada por el flujo. La medicin de la
captacin de glucosa neta y la liberacin de
lactato por la diferencia arteriovenosa ha sido extensamente usada en el humano para evaluar el
metabolismo de la glucosa pero las mediciones in vivo no son tan precisas como en corazones
aislados
La glucosa penetra en la clula transportada por GLUT 4, y en presencia de hexokinasa (HK)
forma glucosa-6-fosfato (Gl-6-P] la cual puede ir a los almacenes de glucgeno. El glucgeno puede
transformarse nuevamente en Gl-6-P por medio de la Glucgeno fosforilasa. El ciclo de glucolisis
sigue as: Gl-6-PFructosa-6-fosfato (Fru-6-P)Fru-1,6-bifosfato y sta en fosfato de dihidroacetona
y Gliceraldehido-3-fosfato 3-fosfoglicerato (3 PG) 2 PG fosfoenolpiruvato (PEP) Piruvato
(en presencia de piruvato-deshidrogenasa): si es reducido va a Lactato (en anaerobismo) y si es
oxidado va a Acetil-CoA (corazn bien oxigenado)
[63,73]
. Ver figura 8-14
La mayor parte de la glucosa sigue el camino glucoltico descrito, aunque la glucosa-6-fosfato (GL-
6-P) es tambin sustrato para la sntesis de glucgeno. El glucgeno ocupa el 2% del volumen
cellular en el adulto pero el 30% en el corazn fetal y el del recin nacido y se incrementa con el
ayuno. El depsito de glucgeno es aumentado por la insulina. Tambin hay sntesis de glucgeno
cuando el principal combustible es el lactato.
El glucgeno es rpidamente desdoblado cuando la glucgeno fosforilasa es estimulada por la
adrenalina o el glucagon. La glucgeno fosforilasa es la principal enzima reguladora de la
glucgenolisis, siendo activada por la fosforilacin (por la PKA o por la fosforilasa kinasa activada por
Ca
++
). La ruptura del glucgeno es tambin rpidamente estimulada en los aumentos sbitos de
trabajo cardiaco. Los componentes glicosilados provenientes de la ruptura de glucgeno son
preferencialmente oxidados en vez de convertirse en lactato. En el caso de concentraciones
fisiolgicas de AG, la administracin de adrenalina provoca incrementos extras de necesidades
energticas que son inicialmente atendidas por la glucgenolisis y luego por un aumento sostenido de
la oxidacin de glucosa.
La diferencia entre la glucolisis aerbica y anaerbica consiste en que en caso de anerobiosis el
piruvato es convertido en lactato en presencia de la deshidrogenasa lctica, mientras que en
aerobiosis entra en el ciclo del cido tricarboxlico. En el primer caso hay restitucin del cofactor NAD
+

Figura 8-15. La formacin de piruvato abre la va para otros
mecanismos metablicos. (Esquema tomado de Depre
[50]
)
187
necesario para mantener la reaccin de la gliceraldehido-3-fosfato deshidrogenasa, que pernite
continuar con la glucolisis aun en ausencia de oxgeno. En el segundo caso el piruvato entra en el
ciclo del cido tricarboxlico como acetil-coenzima A (CoA) y es oxidado (Fig. 8-10). Algn lactato es
producido, y la LDH permite que sea rpidamente oxidado siguindole recoversin a piruvato.
Entoces glucolisis no es solamente la ruptura anerbica de glucosa sino que es la condicin normal
en el corazn. Bajo condiciones aerbicas los productos de la glucolisis, o sea piruvato y NADH son
utlizados para apoyar y sostener la produccin oxidativa de ATP en la mitocondria
[60]
. Figura 8-15
La glucolisis se desarrolla en el citosol, mientras que el metabolismo oxidativo tiene lugar en la
mitocondria. La reduccin de los sustratos de compuestos de carbono es llevada a cabo por los
cofactores FAD
+
y NAD
+
.
Los AG inhiben ms la glucolisis que la captacin de glucosa
Es claro entonces que para obtener el aporte de energa necesario el corazn recurre al
metabolismo de los AG y de la glucosa. En el caso de isquemia es predominante la oxidacin de AG,
desacoplndose de la glucolisis y oxidacin de
la glucosa. El alto nivel de oxidacin de AG va a
generar aumento de produccin de protones
perjudiciales, o sea que contribuye al dao
isqumico al inhibir la oxidacin de glucosa.
La oxidacin de los AG est controlada por
un grupo de enzimas de las que las ms
importantes son la AMP-activated protein kinase
(AMPK), la acetil-CoA carboxilasa (ACC) y la
malonil-CoA-descarboxilasa (MCD). La AMPK
fosforila e inhibe a la ACC la que reduce la produccin de MCD. Adems se supone que la AMPK
fosforila y activa a la MCD, con disminucin de los niveles de malonil-CoA. Cuando hay isquemia se
activa rpidamente la AMPK y sta inhibe a la ACC, provocando descenso de malonil-CoA y
aumentando la tasa de oxidacin de AG, y como consecuencia disminucin de las tasas de glucolisis.
El AMPK disminuye los niveles de malonil-CoA, y tambin incrementa las tasas de glucolisis, con
desacople de sta de la oxidacin de la glucosa y aumento de produccin de protones y lactato. Esto
disminuye la eficiencia cardiaca y contribuye a la severidad del dao isqumico
[72]
. Figura 8-16
Tian y col.
[72]
han observado en ratas con HVI inducida por sobrecarga cardiaca de presin, una
estrecha relacin entre captacin de glucosa y disminucin de fosfocreatina, que es un regulador
clave de la AMPK. O sea que hay la posibilidad que la utilizacin de glucosa en la HV sea regulada
por el metabolismo energtico miocrdico, siendo AMPK un intermediario clave de sealamiento. Las
evidencias actuales sugieren que la AMPK regula la oxidacin de los AG y la captacin de glucosa en
el corazn y msculo esqueltico en respuesta a alteraciones en el aporte y la demanda.
En la HV y en la IC se ha observado aumento de la captacin y utilizacin de glucosa. La
captacin aumentada de glucosa es independiente de la insulina y est asociada a un aumento del
Energa: > demanda, < aporte Energa: > demanda, < aporte
P alta energa P alta energa
AMP/ATP y/o PCr/Cr AMP/ATP y/o PCr/Cr
AMPK AMPK
GLUT GLUT
CAPTACION CAPTACION
GLUCOSA GLUCOSA
Inactivacin ACC Inactivacin ACC
Malonil. Malonil.- -CoA CoA
Inhibicin CPT 1 Inhibicin CPT 1
oxidacin AG oxidacin AG
r
e
l
l
e
n
a
d
o
r
e
l
l
e
n
a
d
o
Figura 8-16. Adenosine Monophosphate Activated
Protein Kinase (AMPK)
188
transportador GLUT 1 y a una disminucin de la expresin del GLUT 4 (sensible a la insulina). No se
conoce el mecanismo involucrado en el incremento de la captacin de glucosa..
Hay en pacientes con IC experiencias clnicas con medicamentos que disminuyen la oxidacin de
los AG y promueven la utilizacin de glucosa, mejoran la funcin cardiaca, y aumentan la capacidad
para ejercicio en pacientes con enfermedad isqumica crnica
[75-78]
. De ah que se piensa que el
aumento de utilizacin de la glucosa representa un mecanismo adaptativo que hace que los
corazones hipertrofiados soporten mejor la sobrecarga hemodinmica. Efectivamente se comprueba
proteccin contra la progression de la IC y mejora de la sobrevida en ratones con sobrecarga de
presin crnica..
Las alteraciones del metabolismo de la glucosa tienen un impacto significativo sobre la funcin
contrctil, especialmente durante isquemia y reperfusin
[78]
.
Liao y col.
[79]
demostraron, en corazones hipertrofiados por sobrecarga crnica de presin, que
aumentando la utilizacin de glucosa se protege de la disfuncin contrctil y de la dilatacin de
cmara. .
Anormalidades del metabolismo energtico
Han habido opiniones discordantes sobre si la
concentracin de ATP se encuentra disminuida en la
IC, pero hay consenso sobre la presencia de
disminucin de la capacidad cardiaca de trasformar la
energa qumica en mecnica. Se supone que los
miocitos del corazn insuficiente son incapaces de
sintetizar suficiente adenina o de prevenir la
degradacin del ATP
(ATPADPAMPadenosinainosinahipoxantina
) y la prdida de purinas
[65]
.
La disminucin de la actividad de la ATPasa de
actomiosina corre paralela a la disminucin de la
velocidad de acortamiento, mecanismo que puede ser
protector. Con respecto a la fibrosis, hemos visto en el
Captulo sobre Hipertrofia ventricular y Remodelado su
muy importante intervencin en la fisiopatologa del
proceso, contituyendo una de las modificaciones que
gobiernan el remodelado y la disfuncin diastlica.
En la IC hay adems anormalidades del
metabolismo energtico, observndose una anormal distribucin de compuestos de fosfato de alta
energa sugiriendo un discordancia entre demanda y aporte de oxgeno (isquemia subendocrdica
relativa).
Scheuer
[80]
ha estudiado una serie de factores metablicos que probablemente intervienen en la
Cuadro 8-1. Factores metablicos probables en la IC,
segn Scheuer
[72]

Transporte de energa, su liberacin y almacenamiento
1. Perfusin miocrdica limitada y respuesta a
aumento de demanda
Disminucin de la capacidad vasodilatadora
Crecimiento capilar inadecuado
Sector capiular sobredistendido
2. Insuficiente generacin y transferencia de energa
Alteraciones mitocondriales
Disminucin de almacenes de creatina y
fosfocreatina
Alteracin de la creatin-fosfo-kinasa
Deficiencias de ATP
Disminucin de produccin de ATP por
glucolisis
Factores de control de contraccin y relajacin
1. Factores que afectan a la concentracin
intracelular de calcio.
Alteraciones de receptores de membrana,
canales inicos y bombas,
protenas G, nucletidos cclicos.
Funcin SERCA2, fosfolamban
2. Factores que afectan la respuesta al Ca
++

Isoenzimas de miosina
Actividad ATPasa miofibrilar
Troponina y tropomiosina
Fosforilacin TnI o miosina cadena liviana.
189
fisiopatologa de la IC, o que pueden contribuir a la progresin de la enfermedad, proponiendo el
cuadro que acompaamos. Seala que hay muchas preguntas an no contestadas acerca de
transporte, liberacn y almacenamiento de energa en la IC. En modelos experimentales de
hipertrofia cardaca se han sealado alteraciones de las mitocondrias cardacas aunque su funcin
aparentemente permanece normal. Scheuer propone probables alteraciones metablicas. Ver
Cuadro 8-1.
Se ha pensado que el corazn insuficiente tiene disminucin del aporte energtico.
Segn Stanley y Chandler
[70]
el corazn con insuficiencia crnica es metablicamente anormal,
tanto en pacientes como en animales de experimentacin. Consideran que no es posible sacar
conclusiones definitivas acerca de las preferencias por uno u otro sustrato en los varios estadios de
la enfermedad. Hay alguna indicacin de que los pacientes de clase III de la NYHA, compensados,
tienen alterada la oxidacin de los hidratos de carbono.
En estudios de IC experimental en perros provocada por marcapaseo, Shen y col
[81]
sealan que
hay disminucin del contenido miocrdico de ATP, que no es fcilmente detectable salvo que la
disfuncin sea severa. La disminucin es del 20% aproximadamente, cantidad similar a la observada
en humanos. Destacaron adems que la disminucin del ATP se acompaa de disminucin del pool
total de adenina.
Nascimben y col.
[68]
encontraron en sus pacientes que los niveles de creatina estuvieron reducidos
en un 51%, , mientras que Starling y col.
[82]
encontraron una reduccin del ATP del 39%.
Beer y col.
[83]
midieron las concentraciones de fosfocreatina y de ATP en corazones normales,
hipertrficos y en insuficiencia. Los pacientes con hipertrofia padecan hipertensin arterial o
estenosis artica, mientras los con IC padecan miocardiopata dilatada. En los casos con
miocardiopata dilatada con IC, las concentraciones de tanto el ATP como la fosfocreatina estuvieron
significativamente reducidas.
O'Donnell y col.
[84]
consideran que una fuerte disminucin de fosfocreatina y de la creatina total
indican la transicin de hipertrofia compensadora a descompensacin e IC en la miocardiopata
hipertrfica en la rata.
El ADP aumentado contribuye a la disfuncin diastlica en la HVI posiblemente por un
enlentecimieto del ciclaje de los puentes de actina miosina. La disminuida capacidad de la reaccin
de la creatina quinasa para re-fosforilar el ADP es un posible mecanismo contribuyente a la falla de
mantener un bajo ADP en la HVI.
[85]
. La reaccin de la creatina quinasa juega un importante papel en
el mantenimiento de la alta relacin de ATP:ADP por la rpida transferencia de un grupo fosforilo
entre fosfocreatina y ATP. Los corazones hipertrficos tienen relajacin prolongada y mayor
disfuncin diastlica
[85,86]
que corazones normales con deprivacin energtica y se ha sugerido que la
relajacin alterada se debe a sobrecarga de calcio.
Durante largo tiempo se ha discutido si existen anormalidades en el metabolismo energtico
miocrdico que contribuyan a la disfuncin cardaca. Con respecto al sistema creatina-quinasa el
sistema creatina/fosfocreatina est directamente ligado a la fosforilacin oxidativa a travs de la
creatina quinasa mitocondrial. La reserva de energa est marcadamente reducida en la IC, aunque
190
en condiciones estables no contribuye a la misma; pero en condiciones de estrs el mecanismo se
pone de manifiesto por una reduccin de la reserva contrctil, sin conocerse cual es la razn de
ello
[87]
. La reducida reserva energtica en la IC puede ser que contribuya a la progresin de la
enfermedad, pero tambin puede ser un mecanismo que proteja al miocardio de la sobrecarga.
Ingwall
[65]
ha demostrado que la disminucin de la relacin fuerza-velocidad de acortamiento
(Vmax) y la disminucin de contenido de fosfocreatina, separadamente o en combinacin llevan a una
disminucin de la actividad mitocondrial de la creatina-quinasa, por lo cual piensa que la disminucin
de la reserva energtica contribuye a la disminucin de la reserva contrctil del corazn insuficiente.
La capacidad de resntesis del ATP a travs del sistema creatina quinasa est comprometido en el
miocardio insuficiente. La fosfocreatina est disminuida en la IC pero el ATP no est alterado.Los
almacenes de fosfatos de alta energa no parecen estar afectados en condiciones basales, pero
puede ser que existan limitaciones en la generacin de energa necesarias para el mantenimiento de
la funcin y la estructura en el caso de hipertrofia y disfuncin. Hay disminucin entonces de la
reserva energtica que limita la reserva contrctil del corazn.

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INSUFICIENCIA CARDIACA CRNICA. Fernando de la Serna. Captulo 9. DISFUNCIN DIASTLICA.
Actualizacin 2do. Semestre/2006
193

CAPITULO 9

DISFUNCIN DIASTLICA. Aspectos fisiopatolgicos

Definiciones, diferencia entre insuficiencia y disfuncin diastlicas:
No hay una definicin exclusiva de insuficiencia y/o disfuncin diastlica, dado que hay
muchos mecanismos involucrados. Cuando se habla de disfuncin generalmente se est
sealando la existencia de una enlentecida relajacin
ventricular, aumento de las tasas precoces de llenado y
desaceleracin, aumento (mayor pendiente) de la relacin
presin/volumen y aumento de la viscoelasticidad
[1]
.
La falta de un definicin adecuada motiva que el proceso
sea denominado de distintas formas: Insuficiencia cardiaca
diastlica (ICD); Insuficiencia cardiaca diastlica primaria;
disfuncin diastlica (DD); Insuficiencia cardiaca con fraccin
de Eyeccin (Fr.Ey) normal; e Insuficiencia cardiaca con
funcin sistlica preservada (ICFSP). Esta ltima designacin
es la preferida ltimamente.
Para Zile y Brutsaert
[2]
la IC diastlica (ICd) se caracteriza
por sntomas y signos de congestin circulatoria retrgrada y
disminucin de perfusin tisular antergrada, acompandose
de una anormalidad aislada o predominante de la FD, y
presenta una Fr.Ey dentro de lmites normales. DD, segn
esos investigadores, define a las anormalidades de la funcin
mecnica cardiaca (prolongacin, enlentecimiento, falta
parcial de algn elemento) existentes en la distole.
La ICFSP es un sndrome de congestin circulatoria venosa pulmonar causado por
alteraciones en el llenado ventricular, en ausencia de anormalidades de la funcin expulsiva del
ventrculo izquierdo... Los pacientes no pueden producir un adecuado VM con las usuales
presiones de LLv - pese a la presencia de funcin sistlica normal - siendo necesario entonces
incrementarlas para mantenerlo...hay por lo tanto elevacin de la presin auricular izquierda con
congestin venosa circulatoria pulmonar e hipertensin venosa pulmonar, elementos conspicuos
de la ICFSP.
Abreviaturas usadas
DD : Disfuncin diastlica
DDp: DD primaria
DDs: DD secundaria
DS: Disfuncin Sistlica
Ea: Elastancia vascular
Ed: Elastancia ventricular diastlica
Ees: Elastancia sistlica
FC: Frecuencia Cardiaca
FD: Funcin diastlica
Fr.Ey: Fraccin de Eyeccin
FS: Funcin sistlica
GTM: Gradiente Transmitral
HVI: Hipertrofia VI
IC: Insuficiencia Cardaca
ICFSP: IC con FS preservada
ICd: IC diastlica
ICs: IC sistlica
LLv: Llenado ventricular
PA: Presin arterial
PAI: Presin Aurcula Izquierda
PFD: Presin Fin de Distole
PFS: Presin Fin de Sstole
PVI: Presin Ventricular Izquierda
RIV: Relajacin Isovolumtrica
RS: Retculo sarcoplsmico
SERCA2a: Bomba de Ca
++

Siv: Septum interventricular
TRIV: Tiempo de RIV
VFD: Volumen Fin de Distole
VFS: Volumen Fin de Sstole
VI: Ventrculo Izquierdo
VM: Volumen Minuto
VS: Volumen Sistlico
194
Al no poder producir un adecuado VM con las usuales presiones de LLv, es necesario
incrementarlas para mantenerlo; hay por ende elevacin de la PAI con congestin venosa
circulatoria pulmonar e hipertensin venosa pulmonar.
Durante la distole ventricular normal la relajacin miocrdica es rpida y completa; el
ventrculo acepta sangre del sistema venoso en una cantidad adecuada como para mantener - con
una presin media baja - el VS y el LLv. El ventrculo normal puede aumentar la relajacin y el
llenado para mantener el VS adecuado en un amplio rango de frecuencias cardacas y de VFD,
Cuando la relajacin miocrdica y el LLv estn alterados, siendo el ventrculo incapaz de
aceptar un adecuado volumen proveniente del sistema venoso, llenarse a baja presin, y
mantener el VS normal, se est en presencia de ICd.. Pero si en esa condiciones el VS se
mantiene en lo normal o casi normal, se est en presencia de ICFSP,
Hay definiciones similares como la de Shah
[3]
que dice que la ICd es un sindrome de
congestin venosa pulmonar o venosa sistmica con caractersticas clnicas de IC que se presenta
primariamente o predominantemente a consecuencia de anormalidades en el llenado diastlico no
relacionadas a enfermedad valvular intrnseca (p.ej. estenosis mitral) o cuadros patolgicos
pericrdicos (p.ej. constriccin o taponamiento). Obsrvese que se recalca la no existencia de
valvulopatas o de restriccin por compresin extrnseca. Grossman
[4]
dice que existe DD cuando
es necesaria una elevada presin de llenado para conseguir un LLv normal.
Mientras que para Brutsaert
[5]
es: una condicin resultante de una aumentada resistencia al
llenado de uno o ambos ventrculos, que lleva a sntomas de congestin circulatoria debido a un
inapropiado desplazamiento hacia arriba de la relacin presin volumen (o sea en la parte terminal
de la curva pasiva en el diagrama Presin/Volumen).
La DS se caracteriza por disminucin del VS y se acompaa de aumento del VFD. En la DD
hay aumento de las presiones de LLv y aumento de la resistencia ventricular al llenado
[5]
.
En 4 distintas investigaciones epidemiolgicas se ha visto que prcticamente el 50% de los
pacientes con IC tienen FS normal
[7,8]
. La falla funcional en distole, puede subdividirse en
[9]
: a)
casos de resistencia aumentada al LLv de origen mecnico externo al miocardio ventricular (p.ej.
pericarditis constrictiva y estenosis mitral y b) casos de resistencia aumentada al LLv de origen
intrnseco del miocardio (HV, fibrosis, isquemia, miocardiopatas infiltrativas). La DD puede ser
funcional y transitoria.
Para Aurigemma, Zile y Gaasch
[10]
DD indica una anormalidad en la distensibilidad, llenado o
relajacin del VI, sea normal o no la Fr.Ey, y sea o no sintomtico el paciente. La DD se refiere a
propiedades mecnicas diastlicas anormales del ventrculo y se presenta en todos los casos de
IC. Insuficiencia cardiaca diastlica (ICd) define a pacientes con semiologa de IC, Fr.Ey normal,
y DD. Los pacientes con ICd generalmente presentan HVI concntrica con VFD normal, y aumento
del espesor de la pared ventricular.

Aspectos clnicos
195
El Grupo de Estudio Europeo de la Insuficiencia Cardaca Diastlica
[8]
ha propuesto los
siguientes criterios diagnsticos: a) Presencia de signos y sntomas de IC; b) FS normal o casi
normal, con dimensiones y volmenes cardacos normales; c) evidencias de anormalidades
ventriculares, puestas de manifiesto por: 1) RIV enlentecida; 2) LLv precoz enlentecido; 3)
complianza ventricular disminuida.
Segn Vasan y Levy
[9]
los criterios para el diagnstico de DD pueden dividirse en Definitivos,
Probables y Posibles: 1) Evidencia definitiva de IC con DD, que incluye: a) signos y sntomas de
IC, con sustento de mtodos complementarios -tales como radiografa de trax - y respuesta
clnica favorable a tratamiento diurtico, con/sin documentacin de presin de LLv elevada en
reposo, en ejercicio o en respuesta a carga de volumen y/o a un bajo ndice cardaco; b) Evidencia
objetiva de FS de VI normal en proximidad al episodio de IC (con Fraccin de eyeccin >0,50
dentro de las 72 hs. de un episodio de IC); y c) Evidencia objetiva de DD (ndices de
relajacin/llenado/distensibilidad anormales en el cateterismo) . 2) Diagnstico probable de IC:
Consta de los enunciados a) y b) que hemos visto en Evidencia definitiva de IC, pero no tiene c), o
sea que no hay evidencias objetivas de DD. El diagnstico es slo probable cuando hay la misma
evidencia de FS normal en proximidad al cuadro de IC, pero no hay informacin concluyente sobre
DD. 3) Diagnstico posible cuando hay evidencia objetiva de FS normal pero no en el momento
del cuadro de IC, y falta la evidencia objetiva de DD. El diagnstico de posible puede llevarse a
probable cuando: 1) Hay presin arterial (PA) marcadamente elevada durante el episodio de IC;
2) Hay HVI concntrica en el ecocardiograma sin anormalidades de la motilidad parietal; 3) Hay
taquiarritmia con disminucin del perodo de LLv; 4) Puede precipitarse el episodio por la infusin
intravenosa de lquidos en poca cantidad; 5) Se produce mejora clnica con tratamiento que haya
sido dirigido a la causa de la DD (bajar la PA y la FC, restituir la sincrona AV).
La definicin convencional de DD se apoya en que hay FS preservada con Fr.Ey >50% y el
cuadro clnico de DD. La hiptesis de Yu y col.
[11]
es que la DS y la DD coexisten, hasta en el caso
mismo de DDp . De esta forma compararon la FS con la FD en pacientes con ICs, ICd y DD
aislada, encontrando amplia prevalencia de DS en casos previamente diagnsticados como de ICd
o de DDp.
La DD que acompaa a la DS ha sido establecida como un componente de IC que puede
predecir evoluciones adversas.
La dificultad para el LLv se hace evidente con el ecocardiograma, que muestra alteracin de la
relajacin y/o existencia de un sndrome restrictivo; el ecocardiograma es actualmente la tcnica
no invasiva de eleccin para la evaluacin de aspectos de la FD
[12-17]
.
El tiempo de desaceleracin (Eco-Doppler) del LLv rpido, cuando es corto (<= 125 ms ), es un
poderoso factor predictivo de mal pronstico en pacientes con DS , sea sintomtica o
asintomtica
[18,19]
.

Epidemiologa
196
En una revisin de 31 estudios de pacientes con ICFSP - realizado en Framingham por Vasan
y col.
[9]
- la prevalencia de normalidad sistlica vari de 13 al 74% y la mortalidad anual del 1,3 al
17,5%. Los sntomas y signos fueron similares a los que presentaron los aquejados de DS. La DD
es ms prevalente y se acompaa de peor pronstico en la mujer y en la raza negra
[9,20,21]
.
Segn Hogg y col.
[22]
hay solamente dos estudios de incidencia de IC en los cuales se
diferencia entre funcin preservada o reducida: en el estudio Olmsted County se identificaron 216
pacientes con IC de reciente comienzo durante el ao 1991, de los cuales el 39% present FS
preservada (Fr.Ey =>50%): predominando en esos pacientes el sexo femenino. En el estudio
Bromley CHF se detectaron 332 nuevos casos de IC entre Febrero de 1996 y Abril de 1997, y el
16% de los pacientes present FS preservada, el 68% FS de leve a moderadamente reducida y el
16% con DS severa. En el Olmsted County se realizaron ecocardiogramas solamente en el 63%
de los pacientes.
En el Omlsted County la mortalidad en los casos de ICFSP y en los con FS reducida, fue
similar en los mayores de 65 aos, mientras que en los menores de esa edad fue inferior en la
ICFSP
[23]
.
Fisiopatologa
Diversos mecanismos intervienen en la distole
[24]
: 1) Declinacin del estado activo, luego de la
sstole; 2) Liberacin en distole precoz de energa potencial almacenada durante sstole (a
consecuencia de compresin o estiramiento de tejido conectivo); 3) Cambios rpidos de presin
en aurcula y ventrculo; 4) Flujo transmitral; 5) Interaccin ventrculo derecho y pericardio; 6)
sstole auricular. Las mediciones de parmetros diastlicos son crticamente dependientes de la
presin de llenado ventricular.
Son fundamentalmente tres las caractersticas de la FD que se miden directamente: 1) La
relajacin ventricular; 2) la PFD; y 3) La complianza efectiva
[25,26]
.
De acuerdo con Brutsaert
[5]
en el corazn normal la relajacin comienza cuando se ha
completado el 82,5% de la fase isomtrica sistlica, que corresponde al 16% de la curva de
eyeccin ventricular y contina hasta el
final del LLv precoz o rpido. La relajacin
comienza por el desacoplamiento de los
puentes de actina-miosina y depende de la
adecuada coordinacin secuencial,
homogeneidad y velocidad del mismo asi
como del nmero de puentes usados en la
sstole precedente; tambin depende de un
ciclo adecuado del Ca
++
que debe ser
retirado del citoplasma y enviado al
Retculo Sarcoplsmico, con intervencin
de la Ca
++
ATPasa (SERCA2a), hasta llegar a los bajos niveles diastlicos; esto se hace posible
.
Figura 9-1. Las fases de sstole y distole, segn Brutsaert
197
cuando se inactiva el fosfolambn (ver Contractilidad, Cap. 7, en este libro). Otro factor es la
extensin del retroceso elstico causado por compresin por la contraccin del miocito durante la
sstole precedente. La influencia de la carga sistlica sobre la relajacin subsecuente est
fundamentalmente determinada por la impedancia artica
[27,28]
.
Las propiedades miocrdicas vinculadas con la distole son la relajacin y la complacencia o
complianza.

Relajacin ventricular
Relajacin es el proceso durante el cual el miocardio despus de la contraccin retorna a su
tensin y longitud inicial. En forma simplista puede decirse que es la tasa y duracin de la
disminucin de la PVI despus de la contraccin sistlica
[26]
. Cualquier proceso que interfiera con
el desacoplamiento de los puentes cruzados o con el removimiento del Ca
++
del citosol tiene la
potencialidad de retardar la relajacin
[1]
.
Tambin puede modificarse la relajacin cuando se cambia la interaccin del Ca
++
con los
filamentos delgados reguladores o se modifican las protenas contrctiles
[29]
. Otra forma de retraso
de la relajacin puede estar dada por alteraciones musculares, como pueden ser mutaciones de
miosina. Asi mismo pueden intervenir alteraciones de las protenas sarcomricas (por ejemplo de
la titina)
[30]
. Asimismo las alteraciones de las protenas contrctiles y sarcomricas pueden
influenciar la retraccin elstica (que se manifiesta como presin negativa para un volumen dado
de fin de sstole si el llenado ventricular es abruptamente impedido).
La titina es un protena citoesqueltica de gran tamao que se extiende desde las lineas Z
hasta el centro del filamento grueso, y contribuye importantemente a la rigidez del miocardio en
reposo
[31]
. La fosforilacin de la titina por la proten kinasa A disminuye su rigidez, aumentando la
complianza diastlica, que ayuda al llenado ventricular durante la estimulacin simptica. Adems
la titina contiene puntos o sitios calientes que participan en el sealamiento celular pudiendo
mediar respuestas proliferativas que generan hipertrofias especficas cuando el corazn est
sujeto a estreses mecnicos. En el corazn humano hay dos isoformas de titina, N2BA y N2B,
siendo la N2B menos complaciente que la otra, por lo que predomina en corazones rgidos.
Se ha observado aumento de la expresin de la isoforma N2B de titina en biopsias
endomiocrdicas de pacientes con disfuncin diastlica
[32]
.
La titina viene a constituir el tercer miofilamento del sarcmero. En el sarcmero se observa su
anclaje en la lnea Z y su extensin hasta la zona M. Est anclada en el disco Z y se extiende
hasta la zona M del sarcmero. La parte de titina ubicada en la banda I es extensible y funciona
como un resorte elstico molecular que cuando se extiende desarrolla fuerza pasiva, mientras que
la ubicada en la banda A es inextensible. Esta protena interviene en la determinacin de la rigidez
muscular pasiva, pero tambin en el metabolismo proteico, ubicacin de enzimas y
posicionamiento de sistemas de membrana de los tbulos T y del retculo sarcoplsmico
[33]
. La
isoforma N2BA de titina tiene una zona I extensible mas larga siendo por ello menos rgida.
En una buena revisin sobre la estructura sarcomrica, Palmer
[34]
seala que el filamento
grueso que emerge de la lnea M est constituido por miosina, titina y protena-C ligante de
198
miosina. La miosina est constituida por las protenas miosina de cadena pesada, esencial de
cadena liviana y regulatoria de cadena liviana. La elastancia no dependiente de los puentes
cruzados est determinada por las porciones ms complacientes de titina, la que se extiende entre
el filamento grueso y la lnea Z. La elastancia que depende de los puentes cruzados est
mayormente influenciada por la porciones complacientes de la molcula de miosina que no estn
incorporadas en el esqueleto del filamento grueso, o sea la cabeza y las regiones del cuello de la
miosina de cadena pesada, incluyendo a las miosinas de cadena liviana esencial y regulatoria. El
puente de actina/miosina se forma luego de la hidrlisis del ATP por la miosina y tiene la
capacidad de trasladar la energa qumica del ATP a la energa mecnica del acortamiento del
sarcmero. Las dos isoformas de miosina ms prevalentes en el miocardio humano son la V-1 y
la V-3, constituidas por miosina- de cadena pesada y miosina- de cadena pesada,
respectivamente. En la IC la miosina- de cadena pesada es reemplazada por miosina- de
cadena pesada para preservar la produccin de fuerza conservando la utilizacin de ATP aunque
en detrimento de la velocidad de acortamiento y la relajacin dependiente del miofilamento; hay
adems regulacin hacia arriba de la miosina esencial de cadena liviana auricular que aumenta la
velocidad de acortamiento recobrando potencia durante la sstole, pero no compensando la
disminucin de la relajacin. Hay un aumento de la sensibilidad del miofilamento al calcio, que
tambin lleva a disminucin de la relajacin
[34]
.
La relajacin es un proceso activo que consume energa. Influyen sobre la misma factores tales
como cargas internas (fibras cardacas), cargas externas (estrs de pared, impedancia artica), y
la inactivacin de la contraccin miocrdica donde se produce el desacoplamiento de los puentes
de actina y miosina (generalmente con cierto grado de desuniformidad) y sobre la cual actan
procesos metablicos, nerviosos y humorales
[35]
.
A partir de los conceptos de Brutsaert, sabemos que las cargas influyen sobre la relajacin
[5]

aunque la precarga tendra poca influencia negativa
[1]
.. El aumento de la poscarga, cuando es
leve, es compensado por el ventrculo, pero cuando el incremento es importante se induce un
marcado retardo de la relajacin
[6]
, teniendo mayor efecto aquellas cargas ejercidas tardamente
en la sstole
[36,37]
. Cuando la funcin cardiaca est severamente afectada un aumento aun
pequeo de poscarga enlentece marcadamente la caida de presin del VI.
Kawaguchi
[38]
ha demostrado retardo de la relajacin en la hipertensin arterial inducida por
hand-grip pero por otro lado cuando se reduce la poscarga en pacientes con estenosis artica se
enlentece el descenso de la PVI
[39]
, indicando la complejidad de estas reacciones que muestran
efectos contrapuestos. Es probable que la fosforilacin de la Troponina I por la Proten-kinasa A
(PKA) intervenga en la interaccin poscarga-relajacin
[40]
.
Pero como lo seala Kass
[1]
, no se sabe si la relajacin contribuye importantemente a las
presiones diastlicas de llenado. El descenso de presin puede ser influenciado por las
superposiciones del llenado ventricular con la distensin muscular y la fuerza aplicadas en el
momento de llenado (presin en el momento de la apertura de la vlvula mitral).
199
Tambin entran en juego las propiedades viscoelsticas miocrdicas
[1]
. A este respecto se ha
supuesto que stas subyacen como causa del ascenso de presin cuando las tasas de llenado
ventricular son ms rpidas, y que se deben a una mayor densidad microtubular y/o a interaccin
titina-actina; sin embargo se estima que es poco probable que las mismas reflejen actividad de la
relajacin.
Los cambios en las propiedades materiales del miocardio inducidas por la sobrecarga de
presin son causadas en parte, por cambios en las propiedades constitutivas intrnsecas de los
miocitos, consistentes en aumento de la viscosidad miocrdica y la rigidez elstica miocrdica
pasiva
[40]
. Hay un entramado excesivo microtubular en la sobrecarga de presin que provoca
aumento de la viscosidad miocrdica. Tambin juegan en el aumento de la viscosidad cambios de
protenas citoesquelticas como la titina. La relajacin ventricular es un proceso dinmico que
transcurre durante la relajacin isovolmica y el LLv rpido, que depende de la captacin de Ca
++

por el Retculo Sarcoplsmico y por el secuestro del in desde los miocitos. Estos procesos estn
regulados por mecanismos dependientes de ATP, SERCA y bombas de Ca
++
del sarcolema. En
miocitos hipertrofiados el ciclo de Ca
++
se perturba por alteraciones de la SERCA y de receptores
ryanodnicos, asi como de elementos contrctiles. Las alteraciones del ciclo de Ca
++
retrasan la
relajacin, (p.ej.la isquemia interfiere con el manejo de Ca
++
dependiente del ATP). Los cambios
en la complianza diastlica son consecuencia directa de exceso de complianza de cmara y de la
rigidez de pared, dependiendo la primera del dimetro ventricular y la segunda del espesor de la
pared ventricular, presencia de hiprtrofia mioctica y de fibrosis miocrdica
En ratas tipos Wistar con constriccin artica por arriba de las arterias renales (hipertensas
renovasculares) y del tipo Dahl sensible a la sal se ha visto que la rigidez miocrdica depende ms
de la fibrosis miocrdica que del engrosamiento de la pared ventricular y la hipertrofia mioctica
[41]
.
En esos casos hay un aumento del colgeno intersticial, en especial del tipo fibrilar (tipos I y III) en
los corazones. La acumulacin de colgeno fibrilar aumenta la viscoelasticidad y la rigidez pasiva
del miocardio hipertrofiado. Probablemente la cascada fibrtica comienza por la acumulacin de
macrfagos en el espacio perivascular adyacente a las arterias que expresan ICAM-1 y MCP-1.
Asi se incrementa la expresin de TGF- en la pared arterial de la rata hipertensa que se asocia
con fuerte induccin de aumento de colgenos tipo I y III . Se pone asi de manifiesto la
intervencin de un proceso inflamatorio. Las alteraciones de la distribucin del colgeno, asi como
el disbalance entre los colgenos tipo I y III, afecta la rigidez miocrdica y las propiedades
diastlicas.
Las propiedades y condiciones de carga que afectan a las variaciones de presin ventricular
son: 1) La tasa y extensin de la relajacin ventricular, propiedad activa; 2) La complianza
ventricular, propiedad pasiva; 3) Las propiedades activas y pasivas de la aurcula izquierda; y 4) El
tamao y forma de la vlvula mitral
[42]
.
Las fases isovolumtrica y de LLv rpido se relacionan con la relajacin, mientras que la
distole propiamente dicha, se vincula con la complianza
[5]
.
En la HVI se observa alteracin de la relajacin, como se demuestra en el estudio MESA (Multi-
Ethnic Study of Atherosclerosis) realizado con Resonancia Magntica Nuclear con tagging
200
(marcadores)
[43]
. En ese estudio (de 4.281 pacientes 235 fueron estudiados con RMN) se
excluyeron aquellos que presentaron cualquier tipo de enfermedad cardiaca. Solamente el 13,9%
de los adultos asintomticos con HVI presentaron disfuncin sistlica global: la funcin diastlica
regional se encontr claramente reducida en el 30% de los participantes con HVI. En slo 4
participantes se encontr disminucin de la funcin sistlica regional concomitante con
disminucin de la funcin diastlica regional, corroborando asi que la DD regional es un
mecanismo aparte de IC en pacientes con HVI.

Complianza
Complianza es la relacin entre variaciones de volumen y de presin (dV/dP) , o sea entre
propiedades pasivas, que se miden durante la distole. La recproca de la complianza es la
elastancia o rigidez (dP/dV). De acuerdo a Brutsaert la sstole se extiende hasta el final del lleno
rpido, y la distole propiamente dicha esta compuesta de dos fases: la diastasis o lleno lento, y la
contraccin auricular. Ver Figura 9-1 y Figura 9-2.
Se ha demostrado en numerosos estudios correlacin entre fibrosis miocrdica, rigidez
(elastancia) aumentada y DD, aunque en algunos casos la interaccin no ha sido tan evidente.
Hay aspectos que en el momento actual son materia de controversias
[1]
. La distensibilidad
miocrdica puede vincularse a otros factores ms all de los que intervienen como protenas
estructurales con propiedades biolgicas y fsicas especiales como la titina
[33]
y el colgeno, como
ser los puentes cruzados, con su debido desacoplamiento. En estos ltimos es determinante
fundamental el calcio intracelular y el ciclo del mismo,
asi como la sensibilidad al in de los miofilamentos.
Tambin influye sobre la distensibilidad el metabolismo
energtico. La hipoxia disminuye la complianza
ventricular.

Evaluacin de la FD. Alteraciones
Las tcnicas invasivas pueden evaluar tres aspectos
de la FD
[26]
: 1) El descenso de la presin en la cmara
ventricular durante la RIV, evaluada por medio de
micromanometra intracavitaria; 2) La determinacin de
la PFD que es la existente en el momento justamente
anterior al inicio de la contraccin, y 3) La complianza,
cuya medicin se deriva del anlisis de las relaciones
simultneas entre la PVI y el volumen de VI medidos durante el perodo de LLv . La llamada
complianza de cmara no es en si una denominacin correcta dado que la relacin V/P, por la
cual es definida, no es constante para un corazn dado, sino que es en si misma una funcin del
volumen de la cavidad; esto se pone de manifiesto por la no linearidad de la curva de
presin/volumen
[26]
.

Figura 9-2. A la izquierda Presin
diastlica/Volumen diastlico: mayor
pendiente menor complianza. Si la curva de
llenado (pasiva) se desplaza a la izquierda hay
aumento de rigidez. A la derecha Rigidez de
Cmara /Presin. La rigidez de cmara puede
aumentar con el incremento de volumen
(dependencia de precarga o estiramiento). La
curva pasiva de la relacin P/V es exponencial
mientras que la relacin entre deltaP/deltaV y
la presin es linear, o sea que la pendiente de
esa relacin puede ser tomada como la
constante de presin de cmara. (Tomado de
Gaasch W.
[24]
)
201
Se consideran clsicamente cuatro fases en la distole, propuestas por Wiggers (seguiremos
esta divisin, dado que la de Brutsaert no es por todos aceptada): 1) Fase de relajacin
isovolumtrica; 2) Fase de LLv rpido; 3) Fase de LLv lento o diastasis y 4) Fase de LLv tardo o
contraccin auricular.
La fase isovolumtrica comienza con el cierre de la vlvula artica y dura hasta la apertura de
la vlvula mitral. Durante esa fase desciende la PVI sin que se observen cambios en el volumen.
Se la evala por la determinacin de la dP/dt negativa, y calculando la constante de relajacin
(tau) por medio del Doppler, aparte de la medicin de la duracin de la fase. Los eventos que se
presentan durante la fase isovolumtrica son de gran importancia para determinar la FD
[27-
30,35,36,42,44-48]
.
Cuando la relajacin es anormal se prolonga el TRIV, y se observa una disminucin ms lenta
de la PVI, y de la tasa de LLv precoz por disminucin del GTM
[27-30,35,36,42,44-48]
. Debe aceptarse la
dependencia de carga de la RIV asumiendo que la caida de la PVI es exponencial desde el
momento de su valor pico (dP/dt) hasta la apertura de la mitral, implicando que la caida de presin
es proporcional a la presin instantnea. La recproca de la constante de proporcionalidad de esa
relacin es idntica a la Constante de Tiempo de Caida de Presin (T, o tau)
[36]
, llamada tambin
constante de tiempo de relajacin
En humanos tau aumenta con la edad avanzada y se acorta en la taquicardia por marcapaseo.
Cae por ejercicio en normales.
La constante tau est frecuentemente prolongada en la enfermedad coronaria (EC), en la
miocardiopata hipertrfica, o en la HVI severa secundaria. En un msculo aislado la tasa de
declinacin de tensin refleja la terminacin del estado activo y la tasa de recaptacin del Ca
++
por
el Retculo Sarcoplsmico. La tasa pico de cada de presin (dP/dt negativo) est largamente
determinada por la presin sistlica pico, pero su utilidad para el diagnstico de DD se limita por
ser influenciable por las cargas. Valores bajos se ven en pacientes con cardiopata isqumica y/o
HVI.
El GTM determina el LLv y est influenciado por la velocidad de la relajacin y la complianza
del VI
[35]
. La relajacin ms rpida se acompaa con un mayor GTM, con mayor LLv en la fase
rpida o precoz y menor en la tarda. Cuando la relajacin se lentifica, disminuye la proporcin de
llenado precoz y aumenta la proporcin aportada por la contraccin auricular. Para una misma
tasa de relajacin la disminucin de la complianza y el aumento asociado de la PAI tienen efecto
opuesto, neutralizando la tasa de relajacin enlentecida
[35,36]
.
La PVI - adecuadamente medida - refleja cambios cuando se producen variaciones de la
tensin de pared. Los valores de la PVI pueden ser afectados por la PAI.
Cuando la presin de llenado es alta el TRIV es corto y puede ser de valor cero de tal forma
que la mitral se abre antes de que la curva de presin se haya aproximado a su exponencial.
El movimiento parietal durante la RIV es incoordinado en reposo en aproximadamente el 50% de
los pacientes con angina estable crnica severa . La incoordinacin significa apartarse del patrn
normal de la FV
[46]
. Modificaciones de forma y trastornos de la motilidad regional de la pared
ventricular
202
En la RIV puede alterarse la forma ventricular aunque no el tamao
[35]
. En presencia de
enfermedad ventricular los cambios en la forma de la cavidad pueden ser mucho ms evidentes;
stos se ven en pacientes con HVI y particularmente con EC
[49]
.
La incoordinacin de la motilidad de pared durante la RIV plantea problemas cuando se quiere
definir el final de sstole. El momento de iniciacin de la distole puede diferir hasta en 100 ms
entre distintas regiones del miocardio
[49]
. De all que no puede evaluarse a la motilidad de pared a
travs del uso de parmetros como fin de distole o fin de sstole, sobre todo en pacientes con EC
significativa.
La medicin del tiempo de RI es til para analizar trastornos en pacientes con ICd. Un tiempo
anormalmente corto indica una elevada PAI, la que de por si se asocia con reduccin de tolerancia
al ejercicio
[27,28,35,42,46-48]
.
Llenado ventricular
El LLv consta de tres fases: 1) Fase de LLv rpido: 2) Fase de LLv lento o diastasis; 3) Fase de
LLv tardo o contraccin auricular.
1) Fase de LLv rpido
La tasa pico de entrada de flujo ocurre tempranamente durante la distole, alcanzando un valor
de 500-700 ml/s
[48]
. La tasa de llenado aumenta sustancialmente durante ejercicio. La fraccin de
llenado, que es la proporcin del volumen latido que entra en el ventrculo durante el primer tercio
de la distole, tiene un valor de 4715 % en reposo.
La velocidad pico de flujo depende no solamente del GTM sino del momento en el cual ha
actuado.
La cavidad se hace esfrica mientras se va llenando. Hay un aumento del eje menor del 25-
40%, proporcionalmente mayor que en eje largo que es de 10-15%.
La gran parte del LLv diastlico ocurre mientras la PVI est descendiendo. En reposo esto
significa el 5516% del VS, siendo esta proporcin mucho mayor durante ejercicio. En normales
puede existir cierto grado de tensin miocrdica durante el LLv rpido, que se ha denominado
relajacin incompleta y que puede deberse a la existencia de un tono desarrollado por las
miofibrillas.
La PVI negativa a la atmosfrica es llamada succin ventricular. Para que exista succin
diastlica tiene que haber presin negativa en el ventrculo, y esto slo puede suceder si la
energa es almacenada en la cmara ventricular durante la sstole, o sea si hay retroceso
(retraccin) elstico
[28]
. El retroceso elstico existir si el volumen de fin de sstole (VFS) es menor
que el volumen de equillibrio, almacenndose de esta forma energa al ser comprimidos los
elementos elsticos del miocardio, y/o si la energa fue almacenada durante la deformacin de la
cmara por torsin. Yellin y Meisner
[28]
dicen que la PVI siempre cae por debajo de la PAI o sea
que siempre hay un GTM para iniciar el LLv. De no ser as el LLv se lograra exclusivamente con
la contraccin auricular, eventualidad probablemente no compatible con la vida. Estos autores
prefieren una definicin operacional de la succin diastlica basada en la capacidad potencial del
203
ventrculo de almacenar energa elstica durante la sstole que es retornada en forma de PVI
descendida en la distole. La significacin fisiolgica est en el descenso de la presin de llenado.
Se han sealado valores de 18 y 25 mms de Hg para latidos normales y postextrasistlicos.
El fenmeno puede verse en las valvulotomas mitrales con baln.
Despus de la apertura de la vlvula mitral se produce descenso de la PVI generndose un
GTM de presin. Si se impide experimentalmente el flujo mitral, la PVI disminuir hasta un nivel
sub-atmosfrico, indicando que an con presin auricular izquierda (PAI) mnima, el ventrculo se
llena
[27]
.
El GTM precoz y la tasa pico de LLv (dV/dt
max
) son determinados por la tasa de relajacin
ventricular y por la PAI
[24]
. Cuanto ms rpida sea la relajacin miocrdica mayor ser el aumento
del GTM. La diferencia pico de presin transmitral es una importante determinante de la velocidad
pico del llenado transmitral (onda E del ecocardiograma). La velocidad del flujo mitral tambin
est determinada por la impedancia de la vlvula mitral, efectos inerciales y viscosidad
sangunea
[35]
. Las presiones diastlicas del VI estn determinadas por la relajacin ventricular, la
succin, la elastancia ventricular, la interaccin ventricular y las propiedades viscoelsticas. Es
decir que son numerosas las variables que intervienen en la determinacin del LLv, y de all que
sea difcil establecer una correlacin estricta entre el flujo transmitral y las presiones de llenado.
En el VI hay un gradiente intraventricular entre la mitral y la punta de la cavidad en la distole
precoz, que viene a ser una fuerza de comando del flujo mitral-apical
[42]
. Cuando hay retardo de la
relajacin, se produce disminucin de ese gradiente que lleva a mayor lentitud de la propagacin
del flujo mitral-apical.
La diferencia pico precoz de presin transmitral est determinada por la tasa de relajacin, por
la retraccin elstica, por la relacin presin-volumen del VI y de la AI, y por la presin de llenado
intracavitario operante.
El GTM disminuye y luego transitoriamente se revierte cuando la relajacin ventricular se
completa y la sangre llena el ventrculo aumentando la PVI mientras disminuye la PAI. El GTM
invertido primero desacelera y luego detiene el flujo de sangre hacia el VI tempranamente en la
distole. Aquellas circunstancias acompaadas de rigidez de cmara tienen una ms rpida
desaceleracin (la cual abarca menos tiempo) del LLv rpido. El LLv rpido ocupa 1/3 de la
distole y durante esa fase entran en el ventrculo aproximadamente dos tercios del VFD.

2) LLv lento o diastasis
Es el momento cuando las presiones de la aurcula y el ventrculo estn prcticamente
equilibradas sirviendo la aurcula como un conducto o pasaje que lleva la sangre de las venas
pulmonares al ventrculo.
3) LLv tardo
Es producido por la contraccin auricular, siendo la relacin de LLv rpido a LLv tardo de 3:1,
con respecto a aporte de volumen diastlico. La contraccin auricular contribuye hasta el 20-25%
del LLv. La contraccin auricular aumenta la PFD y el VFD del VI, pero produce solo un pequeo
204
incremento de la presin media de las venas pulmonares; es un amplificador elevador o
potenciador para el VI, maximizando el LLv y protegiendo a los pulmones de una elevacin de la
PFD del VI. Esta funcin potenciadora auricular no es fundamental dado que, como hemos dicho,
la mayor parte del LLv se produce tempranamente en la distole.
Un concepto equivocado habitual es el de asimilar llenado diastlico con precarga: debe
hacerse una distincin entre fuerzas que se presentan tempranamente (fase isovolumtrica y LLv
rpido) que representan la "carga de alargamiento", de la precarga que es la fuerza aplicada al
miocardio al fin de la distole.
El momento de transicin de contraccin miocrdica a relajacin sucede muy precozmente en
el ciclo cardaco. En especies de animales mamferos con manejo de Ca
++
similar al humano, la
transicin aparece cuando el 82,5% de la presin pico isovolumtrica de VI se ha desarrollado, el
cual corresponde al 16% de la duracin de la eyeccin cuando la poscarga es normal
[48,50,51]
. El
momento de esa transicin se mantiene igual despus de tratamiento con bloqueantes beta-
adrenrgicos, o cuando hay induccin de atontamiento miocrdico.

Insuficiencia cardiaca experimental por marcapaseo
Son interesantes los experimentos de Little y Cheng
[42]
quienes observaron la secuencia de
alteraciones observables en perros a quienes produjeron IC por medio de marcapaseo a alta
frecuencia. A las 4 semanas de marcapaseo se observ un incremento progresivo de rigidez
diastlica ventricular anticipando en 4 semanas el desarrollo de miocardiopata congestiva.
La secuencia de eventos desde el inicio fue la siguiente: a los 4 das se comenz a ver una disminucin de la
tasa pico de LLv precoz y un aumento
compensador de la tasa de LLv diastlico durante
la contraccin auricular, tal como pasa en casos
de DD leve. El LLv rpido disminuido se asoci
con disminucin del gradiente PAI-PVI diastlico,
a su vez debida a un aumento de la PVI mnima
asociada a un retardo de la relajacin,
mantenindose sin cambios la PAI. Despus de 7
das de marcapaseo, aparecieron evidencias
precoces de IC congestiva, con aumentos
moderados de PAI y volumen de VI. La tasa pico
de llenado volvi a sus valores iniciales
establecindose seudo-normalizacin (ver mas
adelante, en diagnstico por Ecocardiografa
Doppler), por reestablecimiento del gradiente
consecutivo a aumento de la PAI.
Despus de 4 semanas de marcapaseo se haba
desarrollado IC congestiva severa con marcado
aumento de la PAI diastlica y PFDVI e incremento
del volumen ventricular. El patrn de LLv de esos animales fue restrictivo. La tasa pico de llenado precoz se
increment en ms de un 50% por arriba de valores control. Hubo aumento del gradiente AI-VI debido a un
marcado incremento de la PAI.
En resumen, la secuencia mostr que inicialmente el LLv se reduce por efectos de relajacin ventricular
retardada. Con IC ms severa, aparece seudonormalizacin con aumento de PAI pese a que persiste el retardo de
la relajacin. Ya en pleno cuadro de IC severa aumenta el flujo precoz, disminuye el tiempo de desaceleracin y la
rigidez ventricular aumenta.
Llenado ventricular en circunstancias patolgicas
Hipertrofia ventricular izquierda (HVI) y deformacin ventricular
Han sido tratados extensamente en el Captulo 7
Tabla 9-1. Anormalidades
hemodinmicas
Causas bioqumicas
Relajacin retardada
Disminucin dP/dt
Disminucin LLv en distole
precoz

Alteraciones SERCA2
Aumento afinidad Ca++ de
troponina
Relajacin incompleta
Presin aumentada y
llenado
alterado a travs de la
distole

Colgeno aumentado
(fibrosis)
Remocin incompl de Ca++
de troponina
Disminucin afinidad de Ca++
de SERCA2
Ligaduras de rigor
Sobrecarga citoslica de
Ca++
Disminucin de complianza
Presin aumentada y
llenado alterado
al final de la distole

Aumento colgeno y
anormalidades cito-
esquelticas
Ligaduras de rigor
persistentes
205
Mecanismos bioqumicos
Katz
[25,31]
ha resumido los distintos mecanismos bioqumicos que pueden alterar el llenado
ventrcular en el corazn en insuficiencia (Tabla 9-1)
El corazn senil
Se dice que la DD es esencialmente una
enfermedad del anciano. En un meta-anlisis de
Vasan y col.
[9,52]
la incidencia total en una
poblacin de pacientes con IC fue del 30-35%.
Los menores de 65 aos tienen una incidencia del
15% mientras que los mayores de 70 aos tienen
una incidencia de DD con Fr.Ey. normal de 40-
50%.
En la senectud hay aumento del tamao (volumen) de
los miocitos cardiacos que se acompaa de aumento local
del colgeno
[53]
. Se observa aumento del espesor de la
pared ventricular izquierda que sera consecuencia del
aumento de la presin sistlica y disminucin de la
complianza artica. En los corazones de los ancianos se
observan aumentos en el colgeno con subsecuente
fibrosis, indicando participacin de tanto del sector
mioctico como del no mioctico en la hipertrofia. Tambn
puede haber una disminucin del nmero de miocitos y
alteraciones degenerativas, con glucgenolisis anormal y
depsito de lipofuscina. En los mayores de 85 aos
pueden aparecer depsitos de amiloide. La reduccin del
nmero de los miocitos es atribuible a apoptosis y a necrosis
[55]
. El estiramiento mioctico tambin lleva a
apoptosis
[56]
, y favorece la liberacin de factores de crecimiento, entre ellos de Ang II, la cual tambin induce
apoptosis.
Se encuentra con frecuencia un desproporcionado aumento del espesor del tabique interventricular en
ancianos sin enfermedad cardiaca aparente, habindose denominado este hallazgo tabique interventricular
sigmoideo o septum senil
[57-59]
.
La complianza auricular izquierda est aumentada y se ve aumento del tamao de la cavidad vinculada a la
disminucin de complianza del ventrculo izquierdo; implicando disminucin de la tasa de llenado ventricular
[60-63]
.
Tambin se observa aumento del tamao de la aurcula izquierda
[64]
.
Las circunferencias de insercin de las vlvulas aumentan con la edad habindose observado pr ejemplo que
en nonagenarios la circunferencia de la vlvula artica se asemeja a la de la vlvula mitral, sin que tenga que
existir regurgitacin
[54]
. En la vlvula mitral puede verse calcificacin del anillo
[64]
, y tambin aparecen
calcificaciones en el anillo artico, generando insuficiencia mitral o estenosis artica severa.
El grosor de las valvas aumenta con la edad observndose aumento del incremento de colgeno y depsitos
clcicos en las mismas, que en la vlvula artica configuran la llamada esclerosis artica , presente en el 26% de
los casos de la poblacin aosa de Cardiovascular Health Study (CHS). El mayor grosor va incrementndose con
la edad, sobre todo en los bordes marginales
[44]
. En algunos casos pequeos cambios en la resistencia de la
vlvula artica pueden significar alteracin de la funcin diastlica.
Hundley, Kitzman, Morgan y col.
[65]
sealan que los pacientes ancianos con DD primaria tienen disminucin de
la distensibilidad artica que se correlaciona y contribuye a la intolerancia al ejercicio de estos pacientes.
ORourke, en una Editorial comentando el trabajo anterior
[66]
, destaca la posibilidad de que la DD sea causada por
las ondas reflejadas articas a consecuencia de su disminucin de distensibilidad.
En la ancianidad las grandes arterias se dilatan. La ntima se ve engrosada y la media aumenta su contenido de
colgeno y de elastina. Las CMLV modifican su aparato contrctil y el control del trnsito de Ca
++
por los
receptores de superficie. Las CMLV producen mayores cantidades de mtaloprotenasas. Aparecen soluciones de
continuidad en la lmina elstica interna por la degradacin de elastina por elastasas y gelatinasas
[67]
.
Se ha demostrado en un importante estudio comunitario de Redfield y col.
[68]
que la rigidez
(elastancia) arterial aumenta con la edad, es mayor en la mujer que en el hombre, y se observa en
personas sin enfermedad cardiaca. La elastancia se calcula a partir del volumen sistlico y la
presin arterial y se la indexa dividindola por la superficie corporal (EaI). El ndice incorpora
resistencia, carga pulstil, e intervalos de tiempo diastlicos y sistlicos, los cuales son
influenciados por la frecuencia cardiaca. Las diferencias relacionadas con edad y sexo son el
Tabla 9-2. Cambios por la edad en distintos sectores que pueden
afectar la funcin diastlica, segn Kitzman
[54]
.
Composicin miocrdica:
fibrosis y acumulacin de colgeno
degeneracin mioctica
amiloidosis senil
Estructura cardaca:
Masa incrementada
Aumento de espesor de pared ventricular
Disminucin de VI y aumento de tamao de AI
Aumento del dimetro artico
Vlvulas
Engrosamiento y calcificacin de valvas
Calcificacin del anillo mitral
Pericardio
Distensibilidad disminuida
Vasculatura
Aumento de la presin arterial media y sistlica
Aumento de la impedancia artica
206
resultado de aumentos de la carga oscilatoria. El proceso comienza con el aumento de rigidez
arterial, apareciendo luego aumento de la elastancia sistlica. Ambas circunstancias, o sea
aumento de la elastancia arterial y sistlica, provocan alteracin de la relajacin inducida por
mayor carga. De esta forma estos fenmenos contribuyen a la intolerancia al ejercicio y pueden
predisponer a la DD con Fr.Ey preservada.
La FS no se altera mayormente en el anciano, mientras que la FD muestra cambios importantes. Hay
aumento de la elastancia del VI y retardo de la relajacin con disminucin de la tasa de LLv; el LLv se hace
dependiente de la contraccin auricular, que se hace ms potente. Clnicamente esto no se manifiesta salvo en
condiciones tales como la HTA, que genera un cierto grado de IC con FS preservada. No hay acuerdo con respecto
a si existen o no cambios en el VM vinculados con la ancianidad. Se observan diferencias en la adecuacin
cardiovascular al ejercicio: los ancianos para incrementar su VS - aumentan su VFD ante cierta dificultad de
incrementar la FC paralelamente a la intensidad del ejercicio, mientras que los ms jvenes usan precisamente
ste ltimo mecanismo. Hay cambios anatmicos importantes en la senectud, como puede verse en la Tabla 9-2
tomado de Kitzman
[54]
, y modificado.
Es probable que la rigidez arterial influya, por aumento de la impedancia artica, sobre la FD, tal como se
demuestra en un estudio de Kawaguchi y col.
[38]
.
Alteraciones de la relajacin. Influencia
de la poscarga. En condiciones
normales la relajacin se completa durante
el LLv rpido cerca del mnimo de Presin
de ventrculo izquierdo (PVI). La elevacin
de la poscarga retarda la cada de PVI, y el
retardo se relaciona con la funcin sistlica
cardaca. En corazones normales una
pequea elevacin de la PVI sistlica es
equivalente a una carga que soporta la
contraccin y se sigue por una iniciacin
retardada de la declinacin de la PVI y tasa de la misma ligeramente incrementada. Cuando se
eleva la PVI sistlica de forma tal que desarrolle presin ms all de la transicin entre contraccin
y relajacin se producir una respuesta similar a la provocada por una carga de relajacin, o sea
un inicio precoz de relajacin con una tasa menor de caida de PVI. El corazn insuficiente muestra
esta ltima respuesta, an con pequeas cargas de contraccin. Estas variaciones se explican
por el concepto de carga relativa, que es la relacin entre PVI sistlica con la PVI isovolumtrica,
expresada en por ciento (normal 50-60%).
Una misma PVI sistlica representa una ms alta carga relativa en un corazn insuficiente que
en un normal. Cuando la carga relativa aumenta pero es an baja (menos del 82,5% de carga
relativa), la reserva de poscarga est an disponible permitiendo al corazn afrontar el aumento de
poscarga con un inicio ms lento y una tasa ligeramente mayor de cada de PVI; siendo sta una
compensacin que se relaciona con un incremento de los puentes de actina-miosina.. Cuando la
carga relativa es alta (por arriba del 82,5% de carga relativa) la cada de PVI se inicia ms
precozmente y es ms lenta, planteando una discordancia (mismatch) de la poscarga con la
relajacin
[26-28,42]
.
La reserva de poscarga es la capacidad del ventrculo de adaptarse a elevaciones de la
poscarga con cambios limitados de volumen, sin retardo de la cada de PVI y sin DD. Cuando la
Relajacin anormal y aumento rigidez
Aumento presin llenado
Presiones pulmonares elevadas
durante ejercicio
Tolerancia ejercicio (-)
Llenado rpido
anormal
Tolerancia ejercicio
normal
ANORMALIDADES
DIASTOLICAS
Sobrecarga de presin Isquemia Hipertrofia Infarto miocrdico
DISFUNCION
DIASTOLICA
PAI elevada
F.A. y VM(-)
< tolerancia ejerc. y
signos de IC
INSUFICIENCIA
CARDIACA
DIASTOLICA
Tabla 9-3. Resumen de factores que intervienen en la disfuncin
diastlica
207
poscarga es demasiado grande o cuando la funcin cardiaca est alterada y la carga relativa
elevada, la reserva de poscarga llega a su lmite.
En el corazn insuficiente puede observarse esa discordancia an en la presencia de presiones
sistlicas normales. A esto se le aade el aumento de estrs de pared consecutivo a cambios
geomtricos del ventrculo ante similares presiones sistlicas. El corazn insuficiente opera a una
alta carga relativa con PVI sistlica normal o an reducida, o sea que la discordancia de poscarga
con baja Fr.Ey. y relajacin lenta est presente de base.
En la Tabla 9-3 se han resumido distintos factores que intervienen en la Insuficiencia diastlica.
En la IC hay manifiestas anormalidades de la FV izquierda diastlica, que incluyen disminucin
de la complianza y prolongacin de la RIV, vinculadas a trastornos del lusitropismo (recaptacin
del Ca
++
, sensibilidad de los miofilamentos al Ca
++
, inactivacin de los puentes de actina-miosina),
cambios en la magnitud y uniformidad de la carga sistlica, y alteraciones de la longitud y volumen
de las miofibrillas. Habra sensibilidad aumentada de la relajacin a alteraciones transitorias de las
cargas sistlicas, segn Prabhu
[67]
. En el corazn normal la relajacin es dependiente de la
magnitud y ubicacin temporal de la carga sistlica. Cuando hay aumentos de la carga dentro de
lmites fisiolgicos se enlentece la relajacin, siendo ms pronunciado el efecto si el aumento de
carga ocurre tardamente en la eyeccin. Las cargas sistlicas durante la fase precoz de la
eyeccin retrasan el inicio de la relajacin, mientras que las que se producen mas tardamente
acortan el inicio
[37,69-71]
.
El LLv rpido depende crticamente de que los mecanismos de RIV estn intactos. Hay fuerte
correlacin entre prolongacin del TRIV y reduccin de la velocidad pico del LLv rpido.
Pueden existir gradientes dentro del mismo ventrculo durante la RIV. La motilidad de la pared
(regional) y los cambios asociados de su espesor durante la RIV afectan la relacin entre estrs de
pared y presin de la cavidad
En un estudio de Leite Moreira, Correia Pinto y Gillebert
[50]
, en conejos, el incremento de
poscarga excediendo el 80% de la presin pico isovolumtrica aument las presiones diastlicas
y produjo un importante cambio de la relacin diastlica . La conclusin de los autores fue que
trastornos reversibles de la relajacin dependientes de la poscarga, pueden contribuir a elevar las
presiones diastlicas en pacientes con IC congestiva, en los cuales la discordancia de poscarga
puede ser inducida durante ejercicio moderado o an existir en reposo: La discordancia de
poscarga es un factor causal, explicando en parte como vasodilatadores (que reducen la
poscarga) y agentes inotrpicos (que aceleran la relajacin y disminuyen la carga relativa) pueden
bajar las presiones de llenado en el corazn insuficiente.
Modificaciones con el ejercicio
Durante el ejercicio se incrementa el volumen minuto, a expensas del volumen sistlico
aumentado, de la mayor frecuencia cardiaca, y de la disminucin de la resistencia perifrica. Es
asi que slo puede lograrse el aumento de VM por el incremento del flujo transmitral, que requiere
mayor GTM. Al no aumentar la PAI sustancialmente, debe suponerse una disminucin de la PVI
en la distole precoz.
208
Little, Kitzman y Cheng encuentran en ejercicio submximo, un cambio con desviacin hacia
abajo de la porcin precoz diastlica del asa presin/volumen de VI
[71]
, que explica el aumento de
GTM, dado que no se observa aumento de la PAI.
En la IC est alterada la tolerancia a ejercicio
[71-74]
, pero para el diagnstico hay pobre
correlacin entre medidas de capacidad funcional y de FV. Durante el ejercicio aumenta la tasa de
LLv pico diastlico precoz (E) y el gradiente A-V precoz diastlico. La taquicardia provoca
disminucin proporcional mayor de la duracin de la distole que de la sstole.
Aparentemente la capacidad para ejercicio en la IC est ms ligada con el nivel de PAI que con
la Fr.Ey. El mecanismo del flujo transmitral aumentado en la distole precoz est vinculado al
aumento de la PAI; esto se acompaa de disminucin de la tasa de caida de PVI isovolumtrica, y
la porcin precoz diastlica del asa de presin-volumen se desplaza hacia arriba y hacia la
derecha (durante ejercicio), contrastando con la relajacin ms rpida y el desplazamiento hacia
abajo del asa de la relacin presin-volumen observable en normales.
El aumento del flujo transmitral no se explica por aumento de la contraccin auricular, aunque
existe incremento de la PAI. En la IC no solamente son anormales en reposo la relajacin VI y las
presiones diastlicas precoces sino que en vez de mejorar - como se ve en normales - la
disfuncin diastlica se exacerba durante el ejercicio, la cual contribuye a la disnea que limita la
tolerancia.
En pacientes con IM reciente que presentan reducida capacidad para ejercicio, existe
disfuncin diastlica objetivable por la presencia de un aumento de la relacin PW/EDV (delta
presin wedge/delta volumen fin de distole)
[63]
.
Los pacientes con DD primaria tiene reducida tolerancia al ejercicio an siendo asintomticos
en reposo
[65]
.
Otros factores
La disfuncin ventricular diastlica no influencia el LLv rpido salvo que modifique los
gradientes A-V: por eso no es posible disociar los efectos de la DD de los de condiciones
anormales de llenado. Los eventos que suceden durante la RI influencian consistentemente el LLv
rpido; si est prolongada o hay incoordinacin se
reduce el LLv rpido y se prolonga el tiempo de
desaceleracin.
Hemos visto que con la mayor edad el TRIV aumenta
y la velocidad de la onda E del ecocardiograma Doppler
cae. La combinacin de la duracin del TRIV y la
extensin de la incoordinacin de motilidad parietal dan
cuenta de la mayora de la variaciones de E/A. Si ambos
son normales la relacin E/A en el Doppler ser normal
exista o no enfermedad ventricular diastlica.

Figura 9-3 Curva de P/V mostrando
desplazamiento arriba y a la izquierda en caso de
disfuncin diastlica
209
Secuencia del llenado ventricular. Rigidez y complianza
En el LLv la presin se va incrementando en forma exponencial, dado que hay mayor rigidez a
medida que aumenta el estiramiento. De all que las curvas de LLv sern distintas de acuerdo a la
presencia de mayor o menor complianza. En el grfico de presin volumen la curva de LLv se
desplazar a la izquierda cuando sea menor la complianza y a la derecha en el caso opuesto.
Cuando se pierden las propiedades elsticas del miocardio se produce una disminucin de la
complianza y cuando se altera la dinmica de la relajacin hay un aumento de la tensin de la
pared miocrdica durante la distole. Es decir que puede existir DD por alteracin de propiedades
del corazn, pasivas y activas, interrelacionadas, y ambas producen aumento de las presiones
venosas con congestin circulatoria venosa pulmonar
[75]
.
Es conveniente establecer una distincin entre rigidez (elastancia) de cmara (dP/dV) y
rigidez miocrdica (d/d =derivada de stress/derivada de strain)

El (stress) es la fuerza por
unidad del rea de seccin del material en estudio (se expresa por dinas/cm), mientras que
(strain) es la deformacin del material que produce la aplicacin de una fuerza. La rigidez de
cmara describe la dificultad existente para el LLv (la cantidad de variaciones de presin durante
el LLv), o sea que implica el comportamiento de la presin en el ventrculo con diferentes
volmenes y depende de las propiedades miocrdicas y de la geometra ventricular en funcin de
la pared (espesor, forma y tamao), de la interaccin ventricular, de la eventual restriccin
pericrdica y de la presin intratorcica.
En una grfica de Presin-diastlica/Volumen-diastlico la relacin que se establece entre las
variables es curvilnea y la pendiente de la tangente en cada punto de esa lnea es la rigidez de
cmara a ese nivel. Cuanto mas lleno est el ventrculo mayor es la pendiente y por ende la
rigidez de cmara. Figura 9-3
La rigidez miocrdica se define como la pendiente de una lnea que relaciona la rigidez
muscular y el stress diastlico de pared ventricular; siendo rigidez muscular calculable como la
pendiente de la relacin curvilnea miocrdica entre stress y strain a cada nivel de stress.
Representa la resistencia al estiramiento cuando el miocardio es sometido a un stress.
Como ejemplo : un aumento del volumen en un paciente con hipertrofia ventricular concntrica,
con rigidez de cmara aumentada, produce un mayor incremento de la presin diastlica que lo
que sucede con el mismo aumento de volumen en un corazn normal. O sea que hay un mayor
aumento de presin por cada unidad de cambio de volumen.
Es de gran utilidad para comprender estos conceptos la relacin cuantitativa entre rigidez de
cmara, volumen de cmara y masa de pared, y rigidez miocrdica propuesta por Mirsky (cit. por
Gaasch
[75,76]
):
dP/dV = E/V(1+V/M)
donde E es la rigidez elstica miocrdica, V es el volumen de la cmara, y M la masa de la pared
ventricular. La rigidez elstica miocrdica (E) es aproximadamente igual al producto de una
constante de rigidez (k
m
) y el operacional. De tal forma un ventrculo puede mostrar rigidez de
cmara aumentada en presencia de rigidez miocrdica normal si la relacin V/M esta baja o
210
descendida, o a la inversa un ventrculo con rigidez de cmara normal (o descendida) puede tener
aumento de la rigidez miocrdica si la relacin V/M est aumentada.
Las anormalidades de la funcin diastlica pueden ser clasificadas como resultantes de
relajacin anormal o complianza anormal. La DD es frecuentemente el resultado de una
convergencia de factores como edad avanzada,
disfuncin renal, hipertrofia ventricular izquierda y
perfusin coronaria alterada.
Es poco habitual que la DS se presente aislada,
dado que casi siempre se acompaa de cierto grado de
DD. Las causas ms comunes son la miocardiopata
isqumica por insuficiencia coronaria y la HTA, siguiendo
la miocardiopata dilatada
[6]
.

Factores que intervienen en la fisiopatologa
Analizando los factores que intervienen en la
fisiopatologa de la DD, Federman y Hess
[6]
destacan los siguientes: a) relajacin retardada; b)
llenado reducido y c) acumulacin de colgeno. Ver Tabla 9-4.
Hay adems circunstancias que influencian el llenado ventricular, como se ve en la Tabla IV.
Parmley
[77]
ha propuesto una clasificacin de los factores mecnicos y funcionales que
intervienen (Tabla 9-5). Seala como factor fundamental de DD la hipertrofia ventricular.
La liberacin de factores presores y depresores por el endotelio
coronario contribuyen a modular el desempeo cardaco. Esto ,
segun Paulus
[78]
, se evidencia por la reduccin de la PFS, el inicio
temprano de la relajacin ventricular y el aumento de distensibilidad
diastlica ventricular izquierda que se ve en corazones normales
con la administracin intracoronaria de nitroprusiato (donante de
xido ntrico = NO).
Tambin se ve que el control paracrino de la FD por el endotelio
coronario a travs de su produccin de NO est influenciado por
distintos factores neurohumorales. Por ejemplo un alto nivel de
GMPc que se logra con el ANP (Pptido Natriurtico Atrial) potencia
los efectos inotrpico negativo y acelerador de la relajacin que induce el NO.
Otro factor presor que interviene y cuya inhibicin mejora la funcin diastlica es la endotelina.
El aumento agudo de la FC aumenta la liberacin de NO por la hiperemia reactiva del flujo
coronario, desciende la presin de llenado promoviendo perfusin subendocrdica y acelera la
relajacin ventricular prolongando la duracin del perodo diastlico. La reduccin de liberacin
endotelial de NO como ocurre en el anciano o despus de trasplante contribuye a la DD en
estos pacientes.
Tabla 9-4: Anormalidades diastlicas
principales y sus causas
[6]

Relajacin retardada o incompleta:
Hipertrofia ventricular
Asincrona
Isquemia
Llenado ventricular reducido
Llenado rpido:
Relajacin retardada
Asincrona
Llenado tardo (contraccin auricular):
Patrn restrictivo
Dilatacin de cmara
Aumento de rigidez miocrdica (aumento de colgeno)
HTA
Infarto de miocardio
Dilatacin de cmara

Tabla 9-5
Condiciones de carga
Frecuencia cardiaca
Tau
Restriccin pericrdica
Interaccin ventricular
Flujo coronario
Relajacin no uniforme
Propiedades Cmara
Propiedades miocardio
211
La DD es frecuente en la HTA., en presencia o no de HVI. Para Mureddu y col.
[79]
la fase de
relajacin activa del VI est alterada en la HTA; hay prolongacin del tiempo de relajacin
isovolumtrica que es independiente de edad, sexo, presin arterial, tamao corporal y geometra
y carga de VI . Entonces suponen que el problema estriba en una alteracin primaria del proceso
de desactivacin .
Las perturbaciones de las funciones sistlica y diastlica coinciden frecuentemente con
anormalidades del Ca
++
citoslico libre y estn bien documentadas en el corazn hipertrfico y
en disfuncin. Se han encontrado anormalidades en el intercambio Na
+
-Ca
++
y en la actividad de
SERCA2a
[80]
. En el corazn insuficiente cuando se aumenta la frecuencia de estimulacin elctrica
miocrdica se produce una disminucin del ciclo del Ca
++
citoslico y de la generacin de fuerza
sistlica, mientras que en el miocardio normal ocurre exactamente al revs. Se ha visto en
animales de experimentacin que el aumento de expresin del intercambiador Na
+
/Ca
++
se
presenta antes que se haga evidente la IC, formando parte de los mecanismos de adaptacin
[81]
.
La reduccin de la captacin del Ca
++
por el RS contribuye a las observadas alteraciones
dependientes de la frecuencia del acoplamiento xcito-contrctil
[82]
.
El estudio de Doppler tisular pulsado est indicado en pacientes con HTA y signos
ecocardiogrficos normales de flujo transmitral, para la evaluacin de funcin diastlica
segmentaria de ventrculo izquierdo. Algunos hipertensos con valores normales de flujo transmitral
tienen signos de disfuncin diastlica segmentaria. Entre pacientes con geometra ventricular
normal se encontraron signos de disfuncin diastlica segmentaria aislada de acuerdo a la
relacin E/A en el 60% de los casos y del TRIV en el 50% de los casos
[83]
.La DD no es patrimonio
exclusivo del ventrculo izquierdo. Es comn encontrar disfuncin diastlica del ventrculo derecho
pacientes con IC e hipertensin pulmonar con funcin ventricular izquierda normal, siendo por eso
muy importante su conocimiento y estudio
[84]
.
En pacientes con DD, se presenta asincrona sistlica en el 33% de los casos, y
asincrona sistlica en el 58%. Hubo asincrona diastlica sin asincrona sistlica en el 25%
(Doppler tisular). El tratamiento mdico, en especial el hipotensor en casos de hipertensin
arterial, mejora la asincrona diastlica. Wang J, Kurrelmeyer KM, Torre-Amione G, Nagueh
SF.: Systolic and diastolic dissynchrony in patients with diastolic heart failure and the effect
of medical therapy. J Am Coll Cardiol 2007;49:88-96

Otro de los factores mecnicos es la restriccin pericrdica. El pericardio normal es una
estructura relativamente rgida. Limita la distensin cardaca en pacientes con sobrecarga aguda
de volumen, y participa en la interaccin ventricular
[85]
.
Es indiscutible la existencia de una interdependencia diastlica ventricular
[86]
. Cuando se
aumenta el volumen ventricular derecho se desplaza hacia arriba la relacin presin/volumen
izquierda pasando lo mismo pero a la inversa si se incrementa el volumen ventricular izquierdo.
Quiere decir que la sobrecarga de un ventrculo crea un cambio (disminucin de la complianza) en
212
la distole del otro. Estos efectos son independientes del pericardio, pero si ste est intacto la
interdependencia es mas acentuada.
Los ventrculos comparten el septum interventricular (Siv), y cambios de volumen, presin o
complianza en un ventrculo generan cambios en la complianza del otro ventrculo. Este
fenmeno se denomina interaccin ventricular diastlica (IVD), en el cual juega un importante
papel la restriccin pericrdica
[87]
. Tambin existe interaccin ventricular durante la sstole. El
pericardio aumenta marcadamente la IVD. La IVD se manifiesta como un aumento de la presin
diastlica de un ventrculo a medida que el volumen del otro ventrculo sea aumentado. La
posicin del Siv al final de la distole est determinada por el gradiente de presin transeptal de fin
de distole, siendo convexo cuando es visto desde el ventrculo izquierdo. Este gradiente se
revierte cuando se produce sobrecarga de volumen de ventrculo derecho pero sobre todo con
sobrecarga de presin de ventrculo derecho. Cuando se revierte el gradiente el Siv se achata o se
vuelve cncavo. En los estadios iniciales de ejercicio el aumento del VM se debe a un aumento de
la frecuencia cardiaca y del VS, causado principalmente por un aumento del VFD, con ligero
aumento de la Fr.Ey.. Pero en aproximadamente 50% del VO
2
mximo el aumento del VM se debe
incremento de la frecuencia cardiaca. En el estadio pico de ejercicio no se usa el mecanismo de
Starling por le existencia de una restriccin externa al llenado
Las anormalidades del llenado ventricular derecho
en pacientes con IC se normalizan con los Inhibidores
de la Enzima de Conversin de la Angiotensina, a
medida que va disminuyendo la restriccin al llenado
de cavidades izquierdas
[88]
. Esto se debe a interaccin
ventricular directa durante la distole precoz.
Recordemos que Sys y Brutsaert
[5,89]
consideran que la relajacin es importantemente
influenciada por la carga sistlica. Un aumento de la presin sistlica precoz (carga contrctil)
causa reduccin de la tasa de relajacin isovolumtrica, mientras que un descenso de presin da
una tasa mas rpida. Esto ha llevado al interesante planteo de disminuir la carga sistlica como
forma de mejorar la relajacin
[90]
, como Ishikaza parece haber demostrado
[91]
.
Como la recaptacin del Ca
++
es un proceso que requiere energa puede afectarse por
cualquier circunstancia que reduzca las reservas de ATP y de fosfocreatina. El tiempo de
relajacin isovolumtrica en el VI normal es de aproximadamente 50 ms. Este tiempo se reduce
cuando las presiones diastlicas aumentan y se prolonga en caso de HVI, isquemia miocrdica e
IC. En presencia de taquicardia y distole acortada, la relajacin retardada puede tener una
significativa influencia sobre las presiones de fin de distole.
Se ha visto que los corazones con HV presentan prolongacin de la relajacin y mayor DD que
corazones normales durante la restriccin de aporte energtico. Tian y col.
[92]
sealan que el
aumento de concentracin de ADP libre inhibe el monto de liberacin del mismo del complejo
actomiosina reduciendo la tasa de ciclamiento de puentes cruzados de actina-miosina, alterando
as la funcin diastlica. El corazn hipertrofiado y el insuficiente tienen reducida la capacidad de
Tabla 9-V. Factores mecnicos o funcionales
[56]

Factores mecnicos Factores funcionales
Reestructuracin
Fibrosis reparativa
Restriccin pericrdica
Retardo de relajacin
Patrones de relajacin alterados
Isquemia e hipoxia
Sobrecarga de calcio
Turgor coronario
213
mantener la concentracin de ADP libre en un rango bajo, lo que los hace mas susceptibles a la
DD.
Se produce congestin circulatoria venosa pulmonar o disminucin del volumen minuto a
consecuencia de la disminucin del llenado ventricular por falta de energa del mismo o por
aumento de la rigidez de cmara ventricular; o sea DD, como consecuencia de la alteracin de las
propiedades elsticas ventriculares pasivas y activas. Hemos visto anteriormente que cuando se
pierden las propiedades elsticas se produce un aumento de la rigidez de cmara, mientras que
cuando se perturba la relajacin hay un aumento de la rigidez miocrdica durante la distole, y
ambas producen aumento de las presiones venosas
[93-96]
.
----------------------------
Los aspectos clnicos de la ICd y de la DD sern tratados en el Captulo 10

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INSUFICIENCIA CARDIACA CRNICA. Fernando de la Serna. Captulo 10 (Parte 1). Clnica
Actualizacin 1er.Semestre 2006
215
CAPITULO 10
(1ra. Parte)
CLINICA DE LA INSUFICIENCIA CARDIACA

Consideraciones generales
Hasta hace algunos pocos aos la definicin de insuficiencia
cardiaca (IC) estableca que era el cuadro clnico causado por la
disminucin absoluta o relativa del aporte sanguneo a la economa.
As, por ejemplo, la World Health Organizacin (WHO) sealaba que
desde el punto de vista fisiopatolgico la IC deba ser considerada
como la incapacidad del corazn de aportar sangre (y por ende
nutrientes, fundamentalmente oxgeno) en una tasa acorde con los
requerimientos de los tejidos en metabolismo en reposo o durante
ejercicio. Como comentario agregado acotaba que esa incapacidad
se acompaa de respuestas caractersticas (nerviosas, hormonales,
La diferencia con la definicin de la WHO estriba en que la del NHLBI incluye definitivamente a
la DD, o defecto de llenado, mientras que aquella seala exclusivamente presencia de la falla
sistlica.
Mas recientemente, Poole-Wilson
[2]
defini a la IC diciendo que: es un sndrome causado por
una anormalidad del corazn y reconocido por un patrn caracterstico de respuestas
hemodinmicas, renales, nerviosas y hormonales. Para William Kannel
[3]
se denomina IC al
estado terminal de enfermedad cardiaca que se presenta despus de que el miocardio ha
agotado toda su capacidad de reserva y sus mecanismos compensatorios.
Finalmente el National Heart, Lung, and Blood Institute (NHLBI)
[4]
estableci : Se presenta
IC cuando una anormalidad de la funcin cardiaca provoca que el corazn falle en impulsar sangre
en la tasa requerida por los tejidos para su metabolismo o cuando el corazn slo puede hacerlo
en presencia de elevada presin de llenado. La incapacidad del corazn de bombear una cantidad
suficiente de sangre para suplir las necesidades de los tejidos orgnicos puede deberse a un
defectuoso llenado cardaco y/o a contraccin o vaciado dificultado. Los mecanismos
compensatorios aumentan el volumen sanguneo y elevan las presiones de llenado, la FC, y la
masa muscular cardiaca para mantener la funcin de bomba y causar redistribucin del flujo.
Eventualmente, sin embargo - pese a los mecanismos compensadores - la capacidad del corazn
para contraerse y relajarse declina progresivamente, y la IC empeora.
Segn la Task Force on Heart Failure of the European Society of Cardiology
[5]
, para que haya IC deben
existir sntomas, siendo sus exponentes esenciales la disnea y la fatiga
Abreviaturas
DD= Disfuncin diastlica
DVIA= Disfuncin ventricular
izquierda asintomtica
ET-1= Endotelina
Fr.Ey.= Fraccin de Eyeccin
FC= Frecuencia cardiaca
FS= Funcin sistlica
HV= Hipertrofia ventricular
IxC= Indice cardiaco
IC= Insuficiencia cardiaca
PW= Presin Wedge
SNC= Sist. Nerv.central
SNS= Sist. Nerv. Simptico
SRA= Sist.Renina Angiotensina
VM= Volumen Minuto
VD= Volumen diastlico
216
renales, y otras) y genera sntomas y signos
[1]
.
Las diversas etiologas y variables fisiopatolgicas generan manifestaciones clnicas diversas
que dificultan el diagnstico, el pronstico y el manejo teraputico.
Aspectos fisiopatolgicos
Una visin resumida de la fisiopatologa de la IC ha sido presentada en el Captulo 2, y detallada desde
Captulo 3 hasta el presente . Recordaremos aqu solamente aspectos esenciales
[6-9]
:
I.- La activacin del SNS, y la subsecuente vasoconstriccin, son el eje de la fisiopatologa del sndrome. La
hiperactividad simptica tiene las siguientes caractersticas: 1) es un fenmeno precoz en el curso de la
enfermedad, siendo detectable no solamente en las clases funcionales III-IV de la NYHA, sino tambin en clases I y
II; 2) comprende a las circulaciones coronaria, renal, cerebral y muscular sin observarse cambios en la circulacin
cutnea; 3) se relaciona inversamente con el VS y 4) se acopla a disfuncin de los barorreceptores arteriales y
cardiopulmonares. La hiperactividad simptica contribuye a la intolerancia al ejercicio
[6]
.
II.- Activacin del Sistema Renina-Angiotensina (SRA): El SRA contribuye a la vasoconstriccin y participa muy
activamente en el restablecimiento o incremento del volumen circulante. La aldosterona - producto de la zona
mneralocorticoide de la corteza suprarrenal, de liberacin estimulada por la Ang II - provoca retencin de Na
+
y de
H
2
O. La aldosterona entre otras acciones interviene en la remodelacin, participando en la produccin de fibrosis
miocrdica a travs de la estimulacin de la produccin de colgeno. Su liberacin es estimulada por la
hipokalemia.
III.- El retorno venoso incrementado ocasiona en el ventrculo una ms amplia distensin con estiramiento
mayor de las fibras miocrdicas. As se pone en marcha la Ley de Frank-Starling

IV. Un muy importante mecanismo compensatorio es la hipertrofia ventricular (HV).

V.- El aumento de volumen y presin auriculares estimulan la produccin de Pptidos Natriurticos
Auriculares, que eliminan sodio y agua y son vasodilatadores. Aparte de su papel regulador, estos pptidos han
adquirido un papel de gran importancia como indicadores diagnsticos y pronsticos, y tambin por la posibilidad
de su uso como agentes teraputicos .

VI.- El endotelio tiene un papel muy importante en la regulacin y modulacin cardiovascular.

VII.- El corazn aumenta su inotropismo por estimulacin simptica y por mayor estiramiento mioctico por
incremento de llenado ventricular. Cuando hay sobrecarga aguda primero se dilata para enfrentar la distorsin
hemodinmica, pero luego se hipertrofia (la hipertrofia busca alcanzar mayor fuerza contrctil). Es fundamental el
intercambio del Ca
++
.

VIII.- La vasoconstriccin genera aumento de la impedancia artica; habr as aumento de la poscarga que se
traduce por incremento del estrs de pared ventricular (mayor poscarga) y del consumo de oxgeno.

En resumen: Ante una disminucin del VM el organismo pretende compensarla con la vasoconstriccin
inducida fundamentalmente por la N-A y la Ang II. Pero la misma motiva incremento de la poscarga ventricular, y
por ello mayor consumo energtico miocrdico, que se exacerba por la HV, y la remodelacin patolgica. El
msculo cardaco intenta sobrellevar el mayor esfuerzo, pero encuentra que sus propios sistemas estn
afectados; asi aparecen dificultades con su funcin principal, la contractilidad, pero tambin con su relajacin.
Aqu empieza a centrarse el trastorno base, o sea en el nivel celular.
Se agrega a lo anterior el incremento del retorno venoso que implica una carga adicional (aumento de
precarga) con repercusiones metablicas miocrdicas similares. A nivel vascular el endotelio sensa la imposicin
de mecanismos presores e intenta contrarrestarlos con liberacin in situ de sustancias depresoras
(vasodilatadoras); Hay adems perturbaciones de la regulacin de flujos regionales, que van repercutir
grandemente sobre el corazn y la circulacin en conjunto. Se liberan pptidos cardacos vasodilatadores y
natriurticos que pretender neutralizar el aumento de la resistencia perifrica y del retorno venoso.
Clnica de la Insuficiencia cardiaca
Clasificacin
Puede verse una clasificacin etiolgica en el Cuadro 1-I del Captulo 1
[9]
.
Desde el punto de vista clnico y siguiendo a Givertz, Colucci y Braunwald
[2]
es til distinguir
dentro de las causas: a) causas subyacentes (anormalidades estructurales congnitas y/o
217
adquiridas; b) las causas fundamentales (perturbacin de mecanismos fisiolgicos y bioqumicos) ;
y c) causas precipitantes.
Poole-Wilson
[3]
subclasifica a las causas subyacentes de acuerdo a que exista: a) prdida de
msculo; b) trastornos de coordinacin y tiempo de la contraccin; c) Alteracin extracelular
(fibrosis, perdida del sostn de las fibras, alteraciones de la geometra ventricular,etc.); y d)
alteraciones celulares estructurales y de su metabolismo y/o funcin.
Cuando hay prdida de masa muscular puede decirse que existe una insuficiencia miocrdica
primaria (como por ejemplo en el infarto de miocardio), mientras que la falla funcional a
consecuencia de sobrecarga hemodinmica crnica (de presin o de volmen) configura la
insuficiencia miocrdica secundaria tambin conocida como IC disdinmica.
La falla cardiaca puede ser aguda (infarto de miocardio extenso, ruptura valvular, miocarditis) o
crnica, y puede afectar al ventrculo izquierdo, al derecho, o a ambos.
Aspectos clnicos
Dos aspectos fisiopatolgicos fundamentales gobiernan la clnica: 1) la disfuncin sistlica
(DS), que se define por la presencia de una alteracin de la funcin de bomba ventricular izquierda
puesta en evidencia por una Fr.Ey descendida <= 40%; y 2) la disfuncin diastlica (DD). En
casos de DS prcticamente siempre hay un grado menor o mayor de DD, en este caso
secundaria. Se dice que en aproximadamente un 30-40% de todos los casos de IC la FS es
normal o casi normal, siendo la insuficiencia causada por la falla diastlica primaria (insuficiencia
cardiaca diastlica primaria o pura), que se pone de manifiesto por el aumento de la presin de
llenado ventricular, y sntomas de IC. Esta prevalencia ha sido discutida al describir la insuficiencia
y disfuncin diastlicas, en el Capitulo 9.
A. Disfuncin ventricular izquierda asintomtica (DVIA)
Hay un importante nmero de pacientes con trastornos estructurales y/o funcionales que no
presentan sntomas clnicos, pero que deben ser considerados dentro del espectro de la
insuficiencia cardiaca; han sido reconocidos o agrupados como portadores de disfuncin
ventricular izquierda asintomtica (DVIA).
La DVIA fue incorporada definitivamente a la investigacin clnica y a la epidemiologa cuando
en el estudio SOLVD
[1]
se seleccion para la rama Prevencin a aquellos pacientes que habiendo
sufrido un infarto de miocardio permanecan asintomticos, pero presentaban una fracccin de
eyeccin (Fr.Ey.) =< 35%.
Los pacientes con DVIA tienen un consumo pico de oxgeno (VO
2
pico) y un tiempo de ejercicio
total ligeramente menores que los controles normales, y mantienen una fuerza muscular
esqueltica cercana a la normal, asi como es tambin normal la resistencia a los esfuerzos y el
tiempo de fatiga, la fuerza de los msculos respiratorios y el flujo sanguneo mximo a las piernas.
Est preservada la llamada competencia cronotrpica, o sea la respuesta adecuada de la
218
frecuencia cardiaca ante los esfuerzos. Los pacientes sintomticos tienen marcada incompetencia
cronotrpica.
Alguna de las anormalidades perifricas incluyen la hipotrofia muscular que ha sido observada
en la IC leve, pudiendo existir disminucin de la calidad de msculo an en pacientes con
capacidad para ejercicio conservada.
Hay pacientes asintomticos con severas alteraciones funcionales ventriculares que sin
embargo tienen preservada su capacidad para ejercicio. Podra deberse a que este grupo de
pacientes asintomticos tenga un VM ms
adecuado, o que el VS se mantenga a expensas
de un incremento del VD; pero en estos casos el
grado de agrandamiento cardiaco es similar al
de pacientes sintomticos y sus VS no difieren.
Una explicacin plausible sera la presencia de
menor difusin local de oxgeno en el grupo
sintomtico, aunque esto no ha sido
comprobado. Las anormalidades perifricas
existentes consisten en tendencia a disminucin
del trofismo del msculo esqueltico asociada a
debilidad muscular y disminucin de resistencia
a los esfuerzos, y reduccin de la capacidad
vasodilatadora.
Se han encontrado niveles elevados de interleucina-
6 (IL-6) - juntamente con el Tumor Necrosis Factor-alfa
(TNF- y el Interfern-gamma (IFN- forman el grupo de
citoquinas proinflamatorias - en pacientes con DVIA,
indicando que la IL-6 puede estar involucrada en la progresin de la disfuncin subclnica de VI hacia IC
manifiesta. Tambin IL-6 puede ser un marcador de pacientes que tienen tendencia a progresin, y puede estar
elevada en pacientes con niveles normales de TNF-
[10]
.
En el grupo asintomtico hay anormalidades menores de la ventilacin con una pendiente
VE/VCO2 (ventilacin/produccin de anhdrido
carbnico) aumentada
[11]
.
En un estudio de Harrington y Anker
[11]
se
puede ver como hay pacientes asintomticos
con reduccin importante de la Fr.Ey..
Obsrvese en Tabla 10-1 que pacientes
asintomticos en promedio en Clase
Funcional I de la NYHA, tiene tambin en
promedio una Fr.Ey. de 16,42,1, un dP/dt
aceptable, y un aumentado dimetro diastlico
de 7,20,3 cm.
B. Sntomas y signos de IC y su fisiopatologa
Tabla
10-I
Sintomtico
n= 9
Asintomat.
n= 9
Control
n = 26
P
(ANOVA)
Edad 55,92,5 52,01,5 57,81,5 0,11 NS
IMC
(kg.m)
25,61,2 25,80,9 26,50,8 0,83 NS
NYHA 2,90,2 I <0,0001
Fr.Ey.
%
18,82,5 16,42,1 0,48 NS
VM
reposo
4,70,6 4,90,5 0,83 NS
PFD-VI 24,44,5 20,83,3 0,53 NS
dP/dt
max
117788,2 1114,7115,9 0,74 NS
DD-VI
(cm)
7,80,4 7,20,3 4,90,2 <0,0001
AUMENTO DE
PRESION AURICULA
IZQUIERDA
DISMINUCION DEL
VOLUMEN MINUTO
AUMENTO DE
PRESION AURICULA
DERECHA
DISNEA:
De esfuerzo/reposo
Paroxstica Nocturna
Cheyne-Stokes
ESTERTORES
AUMENTO PW
H.P. SECUNDARIA
INTOLERANCIA EJERC.
FATIGA
Intolerancia ejercicio
INGURGITACION
YUGULAR
HEPATOMEGALIA
EDEMAS
Fig. 10-1
219
Los sntomas-signos principales de IC son la disnea, la fatiga y el edema. Parmley
[12]

considera que la expresin clnica de la IC se entiende mejor teniendo en cuenta las
anormalidades hemodinmicas: a) El aumento de la presin auricular izquierda, especialmente
durante el ejercicio se relaciona con la disnea en sus variadas formas; b) La reduccin del VM,
especialmente la falta de aumento del mismo durante el ejercicio se relaciona en parte con la
fatiga y la reduccin de los niveles de energa que se ven en esos pacientes; c) La elevacin de la
presin de la aurcula derecha es responsable de la congestin venosa perifrica y el edema de
miembros que aparecen con el sndrome. El resultado final es una disminucin de la tolerancia al
ejercicio. Sntomas y signos abreviados en Figura 10-1.
En el perodo inicial de la IC aparece disnea de esfuerzo o sea vinculada a ejercicio (un ejercicio habitual, que
anteriormente no provocaba el sntoma). Luego el paciente toma cuenta de que la dificultad respiratoria se va
acentuando y presentando ante menores niveles de ejercicio. Es habitual que los pacientes se quejen de tos seca,
no productiva, nocturna. En ocasiones se presentan episodios de disnea paroxstica con sus cuadros de asma
cardaco y edema agudo de pulmn.
Una forma particular de edema agudo de pulmn
es el llamado flash, de presentacin sbita y
dramtica, generalmente asociado a hipertensin
arterial severa (esencial o renovascular) o a urgencias
hipertensivas y en los cuales la funcin sistlica puede
estar conservada, y que tiende a ser recurrente. Se
pens en estos casos que el problema radicaba en la
presentacin de isquemia aguda, pero se ha visto que
la revascularizacin no impeda mayormente la
recurrencia
[13-18]
. Representa una forma de IC
diastlica.
El paciente puede presentar, en casos graves,
disnea permanente aun en reposo, que lo obliga a
ortopnea (posicin sentado en su lecho, apoyando su
espalda en varias almohadas); o tambin conjunta o
alternativamente disnea que aparece casi
instantneamente al iniciarse un esfuerzo leve: es la
llamada DILE (Disnea Inmediata ante Leve Esfuerzo, o
en ingls IDLE).
Por la congestin circulatoria pulmonar crnica se
produce hipertensin pulmonar, que en el transcurso
del tiempo llevar a la falla del ventrculo derecho
apareciendo como consecuencia de la misma signos y
sntomas vinculados a la congestin circulatoria
venosa del sector de las cavas: ingurgitacin yugular,
hepatomegalia congestiva dolorosa, y edemas de los
miembros,
La falla expulsiva del ventrculo izquierdo
genera disminucin del VM. Aparecen sntomas de
debilidad muscular y fatiga fcil, lasitud y modorra. En el
anciano puede verse confusin, desorientacin y
somnolencia. Puede presentarse hipotensin arterial,
que va a dificultar el tratamiento con vasodilatadores.
En la IC severa avanzada puede aparecer como
manifestacin de catabolismo exagerado, prdida
acentuada de peso corporal y gran consuncin muscular
que van a configurar el cuadro de caquexia cardiaca.
Dao y col.
[19]
, coincidiendo con lo sealado por
Cowie
[20]
(Tabla 10-III), consideran que los signos
clsicos de disnea, edema, estertores pulmonares, tercer
Criterios mayores
Disnea paroxstica nocturna
Ingurgitacin yugular
Estertores respiratorios
Cardiomegalia (radiolgica)
Edema agudo de pulmn
Galope ventricular (3er. Ruido, taquicardia, cadencia)
Presin venosa central >16 cm H
2
O
Tiempo circulatorio >25 seg
Reflujo hepatoyugular
En autopsia: edema pulmonar, congestion visceral, cardiomegalia
Prdida de peso >4,5 kg en 5 das en respuesta al tratamiento de IC
Criterios menores
Edema bilateral en tobillos
Tos nocturna
Disnea con ejercicio comn
Hepatomegalia
Derrame pleural
Disminucin en 1/3 de capacidad vital
Taquicardia (FC 120 latidos/min)
Tabla 10-II CRITERIOS FRAMINGHAM
Para el diagnstico de IC: 2 criterios mayores o un mayor y dos
menores (estos no vinculados con otra patologa)
Tabla 10-III..Sensibilidad y
especificidad de sntomas y
signos
[20]
.
Sensib. Especific. VP
Sntomas
Disnea
Ortopnea
Disnea parox.
Edema

66
21
33
23

52
81
76
80

23
2
26
22
Signos
Pulso>100 pm
Estertores
Edema
3er. Ruido
Ingurg.yugular
ICT

7
13
10
31
10
62

99
91
93
95
92
67

6
27
3
61
2
32
VP: Valor predictivo (proporcin de pacientes en el
que el signo/sntoma da el diagnstico correcto). ICT:
Indice cardio-tracico
220
ruido e ingurgitacin yugular aportan escasa certitud para el diagnstico de IC en la sala de
emergencias.
Los sntomas vinculados con el ejercicio son la disnea y la fatiga y la disminucin de la
tolerancia al ejercicio y tienen pobre sensibilidad para el diagnstico, aunque bastante
especificidad. Por la poca sensibilidad se hace difcil la caracterizacin del cuadro clnico, tan
necesaria para fines teraputicos como para estimaciones sobre prevalencia e incidencia. Es mas
frecuente el diagnstico en exceso (falso positivo cuando la enfermedad es inexistente), que el
diagnstico en falta (falso negativo cuando la enfermedad est presente)
[20]
. (Tabla 10-II).
Stevenson
[21]
distingue cuatro formas de
presentacin de la IC, de acuerdo a la interrelacin
entre Indice Cardiaco (IxC) y Presin de Wedge
(PW), asociadas a manifestaciones clnicas
indicadoras. (Figura 10-2).
La forma seca es la L (low cardiac output), que
adems es fra por baja perfusin y la C es
hmeda por la congestin expresada por una PW
>18 mms de Hg y fra (extremidades fras, piel
fra) por perfusin descendida (IxC <2,2 lt/min/m). Cuando la perfusin es normal la forma clnica
es caliente.
El cuadro clsico de IC, con congestin
circulatoria venosa retrgrada y/o edemas, es el de la
forma hmeda de IC. Actualmente por el uso de
medicacin adecuada es frecuente ver la forma
seca, en la cual el edema y la disnea de reposo
estn ausentes. En esos casos se requiere para el
diagnstico el VO
2
pico, que detecta la limitacin de
la reserva cardiaca
. En el Cap. 1 de este Libro hemos visto que para
la evaluacin de la IC, en un Consenso entre la
American Heart Association y el American College of
Cardiology, con participacin de la Internacional
Society of Heart and Lung Transplantation y la Heart
Failure Society of America, se han establecido cuatro
Estadios de IC vinculados con distintas caractersticas
clnicas, correspondiendo el Estadio A a los
amenazados o predispuestos, el B a los con
disfuncin ventricular izquierda asintomtica, el C a
los sintomticos (Clases II a IV de la NYHA), y el D a
los con IC terminal o pre-trasplante, que requieren internacin y tratamientos especiales.
Tabla 10-III. Causas de IC con VM aumentado
Fstulas A-V Sistmicas
Adquiridas
Postraumticas
Para dilisis renal
Congnitas
Hipertiroidismo
Sndrome de carcinoide
Mieloma mltiple
Sndrome de Albright (Displasia fibrosa)
Anemia
Beri-beri
Cirrosis heptica
Enfermedades dermatolgicas
Psoriasis
Sarcoma de Kaposi
Nefropatas
GNDA
Tumor de WILMS
Hipernefroma
Ins. renal crnica (anemia+fstula para dilisis)
Enfermedad de Paget
Obesidad
. .
A B
L C
SIN CONGESTION CON CONGESTION
PERF.NORMAL
HIPOPERFUSION
C-I
C-II
C-III C-IV
2,2 lt/m/m
18 mms Hg

Figura 10-2
221
En circunstancias especiales puede presentarse la llamada IC con VM aumentado, en la cual
el VM puede estar elevado y la resistencia perifrica descendida. En ese caso debe sospecharse
que la enfermedad causal asienta sobre una patologa cardiaca previa, pues es raro que la
condicin sea directamente la responsable de la falla. En general son cuadros en los cuales el
comn denominador es la presencia de comunicaciones arteriovenosas importantes que
sobrecargan la circulacin sistmica por un retorno venoso acelerado y aumentado. La fstula
arteriovenosa es el paradigma de este cuadro. En la Tabla 10-III pueden verse las causas de esta
variedad del sndrome.
Una acertada apreciacin del problema diagnstico presenta Cheitlin en una reciente Editorial
[22]
: No hay
signo o sntoma que sean patognomnicos de IC y ciertos hallazgos clnicos considerados especficos de IC
pueden tener otra explicacin. Por ejemplo un tercer ruido puede ser auscultado en adolescentes, en adultos
jvenes, en embarazadas y en pacientes con volumen minuto aumentado, asi como en la IC. Puede verse disnea
paroxstica nocturna y ortopnea en muy obesos, y en el tercer trimestre del embarazo. Presentan disnea y
estertores pulmonares auscultatorios los pacientes con EPOC, neumona o atelectasia. En la insuficiencia venosa
crnica se observa edema maleolar. En la pericarditis constrictiva hay ingurgitacin yugular. El diagnstico de IC
se hace luego de sumar los detalles del cuadro clnico usando elementos de la historia clnica y del examen fsico,
mas la evidencia de una enfermedad cardiovascular que pueda llevar a la presentacin del sndrome.

Disnea. Mecanismos
La disnea (necesidad de incrementar el esfuerzo respiratorio) es un sntoma que se presenta
en respuesta a distintos estmulos Como puede verse en la Tabla 10-II, su sensibilidad es del
66%, su especificidad del 52% y el valor predictivo del 23%. El tercer ruido tiene escasa
Tabla 10-IV. Clasificaciones de la capacidad funcional (NYHA y CCS)
Clase
NYHA Canadian CS
I Sin limitaciones. La actividad fsica ordinaria no causa
fatiga, disnea, palpitaciones o angina de pecho
Actividad ordinaria como caminar o subir escaleras sin
sntomas. Pueden aparecer en esfuerzos importantes,
prolongados o de brusco comienzo
II Ligeras limitaciones. La actividad fsica ordinaria
causa fatiga, disnea, palpitaciones o angina
Leves limitaciones a la actividad fsica ordinaria.
Caminar o subir escalera rpidamente, caminar cuesta
arriba o luego de comer, con fro o viento en contra o
bajo estrs, en primeras horas de la maana. Caminar
mas de dos manzanas (200 mts) sin desniveles y subir
ms de un piso de escaleras comunes a velocidad
normal y en condiciones normales
III Marcadas limitaciones. Actividad fsica leve provoca
disnea y/o palpitaciones. Confortable en reposo
Marcada limitacin a la actividad fsica ordinaria.
Sntomas al caminar una o dos cuadras o al subir ms
de un piso de escaleras a velocidad normal
IV Paciente con enfermedad cardiaca que provoca
incapacidad para llevar a cabo cualquiera actividad
sin molestias. Sntomas de insuficiencia cardiaca o
sndrome anginoso pueden estar presentes aun en
reposo. Cualquier actividad fsica provoca molestias
Incapacidad de realizar cualquier actividad fsica sin
molestias. Sntomas pueden estar presentes en reposo
222
sensibilidad (31%), pero muy buena especificidad (95%), y aceptable valor predictivo (61%).
Cuando se suman sntomas y signos aumentan la sensibilidad y el valor predictivo.
Distintos estmulos como hipoxia, hipercapnia, vasodilatacin, estiramiento muscular,
aumento de N-A plasmtica activan receptores pulmonares, de la pared torcica, de los msculos
respiratorios y de los msculos perifricos, y
pueden provocar disnea. Las seales percibidas
por esos receptores son enviadas a centros
superiores cerebrales para ser procesadas y
evaluadas, y establecer el modo reaccional
adecuado a la circunstancia
[22]
.
Los ncleos nerviosos bulbares envan las
rdenes de activacin de los msculos
respiratorios estimulndose la ventilacin. Hay
mecanorreceptores pulmonares, en la vas areas
y en el trax que intervienen en la regulacin de la respiracin. Cuando los pulmones se expanden
se activan receptores de estiramiento que se conectan por vas vagales aferentes con los ncleos
del bulbo raqudeo. Tambin tienen fuerte innervacin los msculos respiratorios como los
intercostales y el diafragma.
Las modificaciones de las presiones parciales del oxgeno y del anhdrido carbnico son
sensadas por quimiorreceptores bulbares, del cuerpo carotdeo y del arco artico, quienes envan
su informacin a los centros respiratorios bulbares para la regulacin de la respiracin y
mantenimiento del normal intercambio gaseoso y el equilibrio cido-base del medio interno.
La intensidad de la disnea aumenta progresivamente con el nivel de ventilacin durante
ejercicio
[23]
. Hay muchas circunstancias en las cuales se incrementa en exceso la ventilacin
en relacin al nivel de ejercicio, causando as sntomas de disnea
[24]
. Los grados de disnea (y/o
presencia de angor pectoris) en funcin de la actividad fsica han permitido desarrollar la
clasificacin funcional de la NYHA (New York Heart Association). Muy similar, aunque con mayor
minuciosidad, es la clasificacin funcional de la CCS (Canadian Cardiovascular Society). Tabla 10-
IV.
La determinacin de laboratorio del BNP (Pptido natriurtico Tipo B) ha venido a
facilitar en alto grado el diagnstico de IC, en la diferenciacin clnica entre pacientes que
llegan a los servicios de emergencia aquejados de disnea de aguda presentacin. Se han
usado niveles de BNP de 100 y 500 pg/ml como puntos de corte, para separar IC de otras
causas de disnea: cuando el BNP es < 100 pg/ml es improbable la existencia de IC, y se
deben buscar otras causas de disnea; cuando en nivel es superior a 500 pg/dl es muy
probable la existencia de IC, por lo cual debe iniciarse rpidamente el tratamiento. Si los
niveles de BNP estn entre 100 y 500 pg/ml el diagnstico de IC queda librado al juicio
clnico y a otras pruebas diagnsticas. Mueller C, Laule-Kilian K, Frana B, Rodriguez D,
Scholer A, Schindler C, Perruchoud AP.: Use of B-type natriuretic peptide in the
management of acute dyspnea in patients with pulmonary disease. Am Heart J
2006;151:451-57

Tabla 10-V. Mecanismos de disnea en la IC
1. Disminucin de la funcin pulmonar
Disminucin de complianza pulmonar
Aumento de la resistencia
2. Aumento de la ventilacin
Hipoxemia
Discordancia ventilacin/perfusin
Aumento de presin de wedge y VM
disminuido
Aumento de produccin de CO
2

Disminucin de VM y acidosis lctica
3. Disfuncin de msculos respiratorios
Disminucin de fuerza
Disminucin resistencia
Isquemia
223
Se citan como mecanismos de disnea: el aumento del espacio muerto fisiolgico y de las
presiones intrapulmonares; la alteracin del control central de la ventilacin; la presencia de
patrones respiratorios anormales; y el aumento de la sensibilidad de receptores musculares.(Tabla
10-V).
La funcin pulmonar de por si no limita el nivel de ejercicio alcanzable por estos pacientes; hay
una gran reserva respiratoria (ndice de disnea) en el ejercicio pico que se calcula como la relacin
entre la mxima ventilacin durante ejercicio (VE) y la mxima ventilacin voluntaria en reposo
(MMV) o sea VE/MMV. Entre el 20 y el 40% de la capacidad ventilatoria se mantiene en los
pacientes con IC, an en niveles mximos de ejercicio
[25]
. Cuando el ndice supera el 50%, hay en
todos los casos disnea
[23]
.
En numerosas investigaciones se ha encontrado asociacin entre acumulacin de lactato con
acidosis metablica, hiperventilacin e intolerancia al ejercicio . El lactato que se acumula durante
ejercicio provoca el incremento de bicarbonato (tampn o buffer) para mantener el pH fisiolgico,
dando asi una fuente secundaria de CO
2
el cual estimula la ventilacin
[25]
.

En la IC se observa aumento de la actividad nerviosa simptica y una cierta incoordinacin
cardiorrespiratoria. Es muy frecuente la inestabilidad respiratoria, tal como respiracin rpida y
superficial y a veces peridica, que se relacionan con la hiperactividad simptica
[26]
. Esto se
relaciona con una disminucin del volumen tidal de reposo y una atenuacin del efecto simptico-
inhibitorio del reflejo de inflado pulmonar.
Mancini
[27]
ha propuesto las causas de hiperventilacin que pueden verse en la Tabla 10-VI..
Para muchos investigadores el aumento del
espacio muerto es la causa mayor de incremento de
la VE en relacin a la produccin de CO
2
(VCO
2
). El
espacio muerto est elevado en los pacientes con IC,
siendo vaticinador independiente y significativo del
desempeo del paciente en el ejercicio. Los pacientes
con mayor intolerancia al ejercicio tienen los mas altos
valores en reposo y en ejercicio de N-A, la cual puede contribuir a la vasoconstriccin pulmonar y
al aumento del espacio muerto.
En la IC la respuesta de la ventilacin pulmonar al ejercicio es marcadamente mayor de lo normal. Esto se
expresa como mayor volumen espirado por unidad de tiempo (VE) ante cargas de trabajo similares; ante cualquier
nivel de captacin de oxgeno; y a cualquier nivel de produccin de CO
2
(pendiente VE/VCO
2
=
ventilacin/produccin de CO
2
, tambin llamada Tasa de Intercambio Respiratorio)
[27,28]
.
Una alta relacin VE/VCO
2
se debe
[27]
: 1) fundamentalmente a un aumento de ventilacin para superar un gran
espacio muerto y mantener asi una P
a
CO
2
normal ; o 2) a un exceso en el manejo central de la ventilacin que
desciende la P
a
CO
2
ms abajo de lo normalmente esperado. En personas normales cuando el ejercicio se realiza
sin acidosis lctica, el VE aumenta en forma linear y uniforme con la VCO
2
, mientras que en la IC se incrementa
por el aumento de la relacin entre espacio muerto (VD) y el volumen tidal (VT) o sea VD/VT, debido a una
discordancia ventilacin/perfusin.
El espacio muerto se agranda cuando aparecen reas de ventilacin aumentada que no
reciben el adecuado caudal de sangre por cada del VM, o por vasoconstriccin sectorial vinculada
a disfuncin endotelial. Quiere decir que la alteracin del intercambio gaseoso en la IC est dada
tpicamente por hipoperfusin pero no por baja ventilacin. En condiciones normales durante el
Tabla 10-VI. Causas de
hiperventilacin
[27]

1. disminucin de la complianza
pulmonar,
2. por acidosis metablica precoz,
3. por trastornos de los controles de
la ventilacin,
4. por aumento del espacio muerto.
224
ejercicio se producen mayores niveles de ON en el lecho pulmonar, mientras que en la IC hay
disminucin de ON y aumento de endotelina-1 (ET-1) y de N-A apareciendo vasoconstriccin en
sectores pulmonares con consiguiente aumento del espacio muerto
[29-33]
.
A ese respecto Sullivan
[34]
ha investigado el tradicional concepto de que la disnea es causada
por el aumento de presiones intrapulmonares, y ha visto que el nivel de ventilacin durante el
ejercicio no tiene relacin con la PW pulmonar, sea en reposo o en ejercicio. Por eso piensa que
es consecuencia del aumento del espacio muerto por alteracin de la perfusin pulmonar.
Otra causa que ha sido invocada como factor de la disminucin de la perfusin pulmonar en
relacin a la ventilacin alveolar es la elevacin de la presin venosa pulmonar, con el agregado
de que la estasis circulatoria pulmonar crnica puede favorecer la formacin de trombosis
venosas. La estasis contribuye a la reduccin del ON y al incremento de ET-1. Se observa
adems un patrn restrictivo en las pruebas funcionales respiratorias, existiendo disminucin de la
complianza pulmonar
[30]
. La discordancia ventilacin-perfusin se evidencia en la respuesta al
ejercicio y se mide por la relacin entre ventilacin e intercambio gaseoso durante el mismo con
cargas crecientes: durante la mayor parte del ejercicio la relacin es linear y la discordancia puede
ser expresada como la pendiente de esa relacin
[31]
.
La relacin VE/VCO
2
es mayor cuando hay un aumento de la VCO
2
en relacin al VO
2
- resultante de la
presencia del buffer HCO
3
-
para el cido lctico - o cuando hay una disminucin de la PaCO
2
vinculada a la
regulacin del pH arterial. Con respecto al excesivo VE el aumento de VD/VT y de la VCO
2
en relacin al VO
2
se
hacen ms importantes cuando ms limitado para ejercicio est el paciente.
La PW est elevada en la IC, habiendo sido clsicamente sealada como causa de
hiperventilacin y disnea de esfuerzo, al generar activacin de receptores yuxtacapilares
pulmonares, los que a su vez estimulan la ventilacin. Hay relacin entre la capacidad para el
ejercicio y la PW en condicin de reposo, pero no en el ejercicio. La reduccin farmacolgica de la
PW no mejora la respuesta ventilatoria ante ejercicio. O sea que la hiperventilacin durante
ejercicio en pacientes con IC no se relaciona con la PW existente, o dicho en otra forma el
ejercicio no parece ser limitado por manifestaciones ventilatorias de presiones pulmonares
aumentadas
[8]
.
Hay adems insuficiencia ventilatoria restrictiva, por la ocupacin de mayor espacio torcico
dada por la combinacin de corazn agrandado con la congestin circulatoria venosa pulmonar
(que produce aumento del lquido intersticial, alveolar y pleural); a esto se agrega un cierto grado
de insuficiencia ventilatoria difusiva. La ingurgitacin venosa pulmonar existente - explicacin
clsica de la fisiopatologa de la disnea de la IC - puede dar lugar a cierto grado de rigidez
pulmonar. Pero ni la cardiomegalia ni la congestin circulatoria pulmonar explican el aumento de
VD/VT o de P(a-ET)CO
2
(diferencia entre PCO
2
arterial y PCO
2
fin tidal) observable en los
pacientes con IC
[8,31]
.
El hecho de que el tratamiento agudo - pese a lograr una rpida mejora en el estado
hemodinmico - no modifica la ventilacin durante ejercicio, sugiere que la disnea de esfuerzo
est ligada a perturbaciones crnicas
[33]
. Se ha demostrado disminucin de la capacidad de
225
difusin pulmonar, que se define por la tasa de captacin de monxido de carbono (CO), pero esta
alteracin es poco probable que sea determinante significativa de la capacidad para ejercicio.
Messner-Pellenc y col.
[36]
, en pacientes con IC moderada, encuentran disminucin de la
capacidad de difusin pulmonar luego de 5 minutos de ejercicio (siendo que debera
incrementarse con el mismo), y consideran que ese trastorno difusivo (quizs vinculado con
acumulacin de lquido intersticial) puede estar involucrado en la intolerancia al ejercicio de la IC.
No se sabe a ciencia cierta si la alteracin en la difusin gaseosa en el punto de contacto del endotelio
vascular con el epitelio alveolar participa significativamente en la intolerancia al ejercicio. Se ha medido el
desempeo con ejercicio por medio del VO
2
pico y el manejo respiratorio o sea el cociente VE/VCO
2
despus de
intervenciones que afectan la conductancia gaseosa y de otros dos componentes, la interfase alvolo-capilar y el
volumen de sangre capilar disponible para intercambio. La infusin de solucin salina aumenta la resistencia a la
transferencia gaseosa en pacientes con IC. Ante la demostracin de que deprimiendo la conductancia pulmonar
con infusin de solucin salina se produce disminucin de la eficiencia ventilatoria y del intercambio de oxgeno,
se supone que la intolerancia al ejercicio en la IC
[37]
puede tener que ver con una alteracin en el intercambio
gaseoso. En normales la difusin pulmonar aumenta durante ejercicio por presencia de un volumen alveolar
efectivo aumentado con reclutamiento de zonas vasculares pulmonares que estn hipoperfundidas en reposo, y
por disminucin de la resistencia de la interfase capilar alveolar, adelgazada por la distensin capilar pulmonar.
Los pacientes con IC crnica tienen alterada la conductancia de la membrana alveolar.
Hay una estrecha relacin del VO
2
pico con la respuesta de la ventilacin al ejercicio en la IC
[34,38]
. Hay aumento
de ventilacin - a un nivel dado de ejercicio - que se caracteriza por la mayor pendiente de la relacin VE/VCO
2
;
quiere decir que a cualquier nivel de aumento de VCO
2
hay incremento de ventilacin.
Los mecanismos por los cuales se produce una respuesta ventilatoria excesiva en pacientes
con IC no estn completamente esclarecidos
[27]
(Tabla 10-VI). Pero puede pensarse que la
ventilacin en exceso refleja el aumento de la demanda de ventilacin destinado a a mantener la
PaCO
2
normal cuando hay aumento del espacio muerto fisiolgico que acompaa a la congestin
circulatoria crnica
[38]
. Ciertas condiciones observables en la IC, tales como anormalidades de
perfusin y el estado metablico de los msculos que intervienen en el ejercicio, pueden inducir
un aumento excesivo de la ventilacin.
En el estudio DUCCS ( Duke University Clinical Cardiological Studies)
[38]
, pese a constatarse la
presencia de mltiples anormalidades en la funcin y ventilacin pulmonar en los pacientes con IC,
no se ha podido encontrar correlacin entre ellas y el sntoma de disnea de esfuerzo de los
pacientes. No hubo variables ventilatorias diferentes en pacientes que primariamente se quejaban
de disnea, comparados con pacientes que presentaban fatiga. Sullivan
[34]
, luego del estudio de
parmetros pulmonares, hemodinmicos y ventilatorios durante ejercicio, no encontr diferencias
entre los pacientes que presentaban disnea y aquellos que presentaban fatiga como sntoma
primordial.

En la IC crnica la sobreactividad de ergorreceptores y quimiorreceptores perifricos
pueden llevar a un aumento de la respuesta ventilatoria al ejercicio y contribuir al disbalance
autonmico
[39]
. La perturbacin autonmica se pone de manifiesto por la reducida variabilidad de
la FC.
Se ha presentado la hiptesis de una reubicacin de los quimiorreceptores mediadores de la hiperpnea por
ejercicio, con aumento de la sensibilidad central a la hipoxia y a la hipercapnia
[40,41]
. Si se suprime
farmacolgicamente la quimio-sensibilidad en la IC se produce una reduccin en la pendiente de VE/VCO
2
.
La IC se caracteriza por una potenciacin selectiva de respuestas ventilatorias y simpticas a la activacin
central quimiorreceptora por la hipercapnia
[42]
.
Cuando se logra aliviar a los musculos respiratorios de la carga respiratoria se observa aumento de la
duracin y tolerancia al ejercicio
[43]
. El trabajo muscular no es la seal predominante para la sensacin de disnea,
asi que deben existir otros mecanismos que la expliquen
[44]
, tales como la activacin de quimioreceptores,
resistencia al flujo areo o perfusin muscular, solos o en combinacin.

226
El reflejo presor por ejercicio (RPE), es un reflejo circulatorio que se origina en el msculo
esqueltico, que contribuye significativamente a la hiperrespuesta cardiovascular. El brazo
aferente de RPE se genera por activacin mecnica y metablica de receptores musculares.
La activacin de esos receptores y de sus fibras aferentes asociadas aumenta reflejamente
la FC y la P.A. durante la actividad fsica. Smith SA, Mitchell JH, Naseem RH, Garry MG.:
Mechanoreflex mediates the exaggerated exercise pressor reflex in heart failure. Circulation
2005;112:2293-300

En la IC se observa broncoconstriccin, que cuando es aguda genera el cuadro de asma
cardiaca. Se piensa que hay una respuesta exagerada a los estmulos colinrgicos con
contraccin de los msculos bronquiales. La explicacin estara dada por una regulacin hacia
abajo de los receptores beta-adrenrgicos pulmonares con concomitante disminucin de la
actividad de la adenilciclasa, producindose disminucin de AMPc y as interfiriendo con la
relajacin muscular
[45]
.

Disminucin de la capacidad para ejercicio. Fatiga
Clsicamente se explica la disminucin de la capacidad para ejercicio y la fatiga por la cada
del VM, que produce disminucin de la perfusin muscular y de all rpida formacin de cido
lctico. Pero actualmente se piensa que se debe tanto a anormalidades de la necesaria
vasodilatacin, como a cambios en el msculo esqueltico, o a factores pulmonares.
Segn Nveri y col.
[46]
el principal factor que limita la tolerancia al ejercicio se relaciona con la
disminucin de fosfocreatina y la acumulacin intracelular de cido lctico, y no con la falla
respiratoria debida a anormalidades de ventilacin/perfusin o a mecanismos centrales de fatiga.
Se piensa que factores vinculados a la musculatura perifrica y no a la hemodinamia central
determinan la disnea y la fatiga
[8,39-41]
. Estos factores perifricos incluyen la funcin endotelial, la
capacidad de vasodilatacin, la sensibilidad de los barorreceptores y quimiorreceptores, la
distribucin del VM, la histologa enzimtica y la actividad oxidativa enzimtica.
Para Notarius y col.
[47]
la reduccin de la capacidad de realizar ejercicio se relaciona con el
aumento del trfico nervioso eferente simptico a los msculos de la pierna.
En la IC no hay correlacin entre Fr.Ey, VM
en reposo y capacidad para el ejercicio, y no se
establece relacin entre la presin de llenado
ventricular y el VO
2
pico.
La disfuncin ventricular se asocia con
disminucin del VM y aumento de las presiones
de llenado durante ejercicio, pero es pobre la
correlacin entre los indicadores (en reposo) de
funcin ventricular y la capacidad para ejercicio. Hay una dbil correlacin entre el VO
2
pico y la
clase funcional (NYHA) en la IC
[48]
.
Wilson y col.
[49]
, estudiando 52 pacientes con IC, encontraron que el grupo en general present en el esfuerzo
una reduccin del VO
2
pico, un aumento de la PW y un aumento de los niveles de lactato, pero hubo un 21% que
Se ha demostrado que no existen
diferencias en las caractersticas
clnicas o en el comportamiento ante
ejercicio entre quienes presentan
disnea o fatiga. Es probable que el
mismo mecanismo sea responsable de
ambos sntomas, y que una seal
muscular pueda comandar la
ventilacin durante el ejercicio
[39,40]
.
227
durante el ejercicio tuvo VM normal y PW< 20 mms. de Hg, o sea disfuncin leve, mientras que un 42% tuvo un VM
normal pero una PW >20 mms, indicando disfuncin moderada, mientras que el resto, o sea el 37%, tuvo
disminucin del VM con una PW > 20 mms, que sera la respuesta esperada de pacientes con disfuncin cardiaca.
Pero lo curioso fue que esos subgrupos presentaron sintomatologas similares. Wilson concluye sealando que el
nivel de intolerancia al ejercicio percibido por los pacientes con IC tiene escasa o nula relacin con mediciones
objetivas de disfuncin circulatoria, ventilatoria, o metablica durante el ejercicio.
El mismo Wilson
[50]
, en otra publicacin, seala que aquellos pacientes (con IC) que tienen respuestas
normales del VM al ejercicio generalmente mejoran con el entrenamiento fsico, y no asi los que presentan
disfuncin severa durante ejercicio, quienes no mejoran con entrenamiento sugiriendo que estn limitados por
factores circulatorios.

El desempeo en ejercicio para un determinado grado de disfuncin cardiaca parece variar
segn la causa de la IC
[51]
. Es as que un desempeo disminuido es de peor pronstico en los
pacientes isqumicos.
Entonces puede decirse que la intolerancia al ejercicio en la IC es un hecho sine qua non . La
evaluacin de la IC requiere pruebas funcionales con ejercicios, pues las mediciones en
condiciones basales no se correlacionan bien con la capacidad al esfuerzo. El VO
2
pico

durante
ejercicio dinmico permite establecer pronstico
[52]
. (ver ms adelante)
La fatiga precoz durante la actividad fsica, puede explicarse por una deficiente perfusin del
msculo esqueltico
[52]
. Existira alteracin de la necesaria vasodilatacin muscular, consecuencia
del exceso de catecolaminas o de angiotensina, o por la presencia de disfuncin endotelial que
perturba la liberacin de ON. La disfuncin endotelial se acenta paulatinamente con la progresin
de la IC
[53]
; siendo selectiva en la evolucin de la enfermedad
[54]
, con disminucin crnica de ON
que da como consecuencia un aumento de la rigidez arterial. Pareciera que el ON regula la
resistencia vascular durante el ejercicio, al menos en perros. Adems la presencia de niveles
elevados de vasoconstrictores como la noradrenalina, la Ang II y la ET-1 contribuyen a la
regulacin perturbada, y por supuesto tambin a la disfuncin endotelial
[53]
. La activacin simptica
excesiva reduce el flujo sanguneo a las piernas, aumenta la glucolisis muscular y disminuye la
eficiencia muscular, todas causas probables de la sensacin de fatiga provocada por el
ejercicio
[54,55]
. (Tabla 10-VII)
Si se mejoran las variables hemodinmicas de la IC con vasodilatadores o inotrpicos o
trasplante, no hay cambio inmediato en la capacidad para ejercicio sino una mejora gradual en
semanas o meses; es que el mayor determinante de la tolerancia al ejercicio es la capacidad del
msculo para extraer oxgeno. La funcin cardiaca
alterada lleva con el tiempo a cambios secundarios
perifricos que a su vez influencian el desempeo
cardaco.
Tambin hay disminucin de la masa muscular, de la
fuerza, y de la resistencia. Tiene importancia el
desentrenamiento, pero tambin puede ser que factores neurohormonales o el mismo tratamiento
afecten el comportamiento del msculo. Schaufelberger y col.
[57]
investigaron si las anormalidades
musculares retroceden luego del trasplante cardiaco, pero vieron que stas persisten a los 6-9
Los pacientes con IC crnica
muestran anormalidades severas de
los msculos esquelticos (ME) que
incluyen metabolismo alterado,
disminucin de la actividad
enzimtica oxidativa, alteracin de la
composicin de las fibras y merma
de la capilarizacin
[56]
.
228
meses del injerto. Estas anormalidades contribuyen a la limitada capacidad para ejercicio de los
trasplantados.
Es probable que en la fatiga intervenga una
anormalidad intrnseca del msculo. La alteracin
trfica muscular es un elemento conspicuo de la IC
crnica, y est presente sin necesidad de prdida de
peso documentada. Por ejemplo Mancini ha
encontrado atrofia muscular severa en el 68% de 76 pacientes estudiados
[58]
. Debe recordarse
que pueden intervenir otros procesos que alteren la capacidad para ejercicio, tales como
problemas respiratorios o circulatorios de msculos perifricos. Entonces sera dable suponer que
las alteraciones musculares se deben a falta de uso por limitaciones impuestas por el propio
proceso (en cuyo caso el entrenamiento adecuado debera revertirlas); pero estudios antomo-
patolgicos y experimentales demuestran que no es as
[59]
.
Para Wilson
[60,61]
el mecanismo responsable de la fatiga no est aclarado. Se ha inculpado a
varios factores: a) reduccin del flujo sanguneo al msculo; b) alteracin de las enzimas
oxidativas; c) disminucin de la masa muscular; y d) alteracin de la contractilidad muscular - pero
sin haberse establecido con precisin el papel o grado de participacin de cada perturbacin. La
informacin que da la anamnesis sobre el grado de fatiga es irrelevante dado que la percepcin
del sntoma en las pruebas ergomtricas graduadas no se correlaciona con mediciones objetivas
tales como niveles de lactato. Un aumento del lactato sanguneo no indica necesariamente fatiga
muscular. Las pruebas funcionales cardiopulmonares proveen informacin mas objetiva del
comportamiento muscular.
Para evaluar la fatiga se ha elaborado un ndice, monitoreando la tensin desarrollada durante
contracciones repetitivas del msculo cudriceps , que se relaciona cercanamente con el
desempeo mximo durante ejercicio y que es por ello el mejor de los actualmente disponibles
[60]
.
Un nmero sustancial de pacientes tiene un flujo normal a las piernas durante el ejercicio
[61]
.
Yamani y col.
[62]
consideran que la fatiga muscular puede exacerbarse por cambios en el SNC, en
los nervios perifricos, en la unin neuromuscular,
en el acoplamiento excitacin-contraccin, en el
metabolismo muscular y en el aparato contrctil
muscular.
Se han descrito anormalidades histoqumicas,
metablicas y vasculares en los msculos de los miembros
en pacientes con IC. Los trastornos histopatolgicos
incluyen atrofia de las fibras, aumento de fibras tipo IIb y
reduccin de la actividad enzimtica lipoltica y
oxidativa
[63,64]
. Hay evidencias de que la sensacin de fatiga
y disnea provocadas por el ejercicio se vinculan, por lo
menos en parte, con problemas o seales de los msculos
esquelticos(ME)
[65]
.
Parece ser que en la IC hay una reduccin de la funcin
mitocondrial del ME con alteracin de la capacidad aerbica-oxidativa
[66,67]
. Segn van der Ent y col.
[67]
esta
alteracin se presenta a muy modestos niveles de ejercicio (en condiciones en las cuales se ha evitado la acidosis
Tabla 10-VII. Probables mecanismos de
fatiga
1. Reduccin del flujo sanguneo con
disminucin de perfusin del msculo
2. Alteracin de las enzimas oxidativas
3. Disminucin de la masa muscular
4. Alteracin de la contractilidad
La similitud de las anormalidades
histolgicas tanto de msculos
esquelticos como respiratorios as
como la ausencia de diferencias entre
pacientes que se quejan de disnea o de
fatiga
[30]
, sugieren el origen muscular de
la incapacidad para ejercicio,
explicndose as la escasa correlacin
entre sntomas y hemodinamia. La
caquexia cardiaca, con la debilidad
muscular coexistente, sera expresin
de una miopata, con disfuncin
muscular generalizada
[67]
.
229
y en las cuales estn activados los caminos de fosforilacin oxidativa); de esta forma la fosforilacin oxidativa
est sustancialmente reducida en estos pacientes.
En un trabajo de Schaufelberger y col.
[68]
, se determin que los pacientes con IC tienen anormalidades diversas
de los ME: aumento del lactato muscular en reposo; aumento de la actividad de la lactato deshidrogenasa;
disminucin de la ctrico sintetasa y de la 3-hidroxiacyl-CoA; adems aumento de fibras B; y disminucin de la
capilaridad. Hubo una relacin entre volumen del ME , flujo sanguineo muscular y consumo pico de O
2
[69]
.
Dentro de las alteraciones del ME en la IC se describen atrofia muscular; aumento de la transformacin de
fibras oxidativas tipo I a glucolticas tipo IIb; disminucin de fibras tipo I de miosina de cadena pesada;
disminucin de enzimas mitocondriales y de citocromo C oxidasa; y merma del volumen mitocondrial. Estos
trastornos no son explicables por la disminucin de flujo regional. Hay evidencias cada vez mayores de que los
factores inflamatorios intervienen en el desgaste muscular y en la fatiga; es probable que el estrs oxidativo
contribuya a la presencia de esos factores
[70]
.
Opasich y col.
[71]
opinan que la disfuncin cardiaca lleva a un proceso de debilidad general, con alteraciones
sistmicas como activacin simptica, estado hipermetablico e hipercatablico, anorexia y cambios de carcter,
y perifricas tales como aumento de resistencia a la insulina, perturbacin de ergorreceptores y disfuncin
endotelial.
Segn Nishimura
[72]
la fuerza de los msculos inspiratorios se relaciona con la funcin cardiaca a travs de la
modulacin del flujo sanguneo muscular. Mancini
[73]
encuentra menor oxigenacin de los msculos respiratorios
en los pacientes con IC comparando con controles, durante ejercicio; pero despus de trasplante y pese a la
mejora de flujo, la debilidad muscular persiste. Ya hemos sealado que en los pacientes trasplantados persiste la
intolerancia al ejercicio, aunque de grado menor que la observable antes del mismo
[57]
.
La espectroscopa muscular con Resonancia Magntica Nuclear revela un aumento de la deplecin de
fosfocreatina durante ejercicio debido a una reduccin de su resntesis mitocondrial en los msculos esquelticos
de pacientes con IC (Mancini, cit. por Hambrecht
[74]
); esta reduccin puede explicar la rpida disminucin de
fosfocreatina y la precoz fatiga muscular de los pacientes con el sindrome
[74]
.
Hay un aumento de la expresin de la iONs (ON sintetasa inducible) en el msculo esqueltico en pacientes
con IC. A consecuencia de ello hay una acumulacin de ON que inhibe las enzimas de la fosforilacin oxidativa y
tambin afecta a la creatinquinasa mitocondrial, enzima clave para la transferencia de fosfatos de alta energa de la
mitocondria al citosol
[74]
.
La IC provoca alteraciones en la funcin mitocondrial y los sistemas de fosfotransferencia, pero no se altera la
funcin miofibrilar, sugirendo la existencia en la IC de una miopata de origen metablico
[75]
.
A esto debe agregarse la hipoperfusin del ME durante ejercicio mximo que produce precozmente
metabolismo muscular anaerbico y limita la capacidad para ejercicio
[76]
.
Experimentalmente las fibras musculares estimuladas de la rata con IC se fatigan mas rpidamente que las del
grupo Sham dado que se produce una disminucin reversible de la funcin miofibrilar inducida por fatiga. Esto
sera atribuible a una funcin mitocondrial anormal que se hace dependiente de un metabolismo anaerbico de
produccin de ATP y de un aumento de estrs oxidativo. Lunde K, Sejersted OM, Schiotz Thorud HM, et al.:
Effects of congestive heart failure on Ca++ handling in skeletal muscle during fatigue. Circ Res 2006;98:1514-19.
En pacientes con IC hay una marcada reduccin de la densidad microvascular del msculo esqueltico, sin
diferencias mayores entre otros marcadores aerbicos usuales histolgicos y/o bioqumicos
[77]
. La reduccin de la
densidad microvascular puede preceder otras alteraciones musculares y jugar un papel crtico en la intolerancia al
ejercicio.
Se ha visto adems que la recuperacin del msculo y de la oxigenacin total del organismo despus de
ejercicio submximo se encuentran mas retrasadas cuando mayor es la disfuncin, medida por el VO
2
[78]
,
sugiriendo que la recuperacin de fosfocreatina se hace mas lenta cuando la funcin cardiaca est ms
severamente afectada.
Las alteraciones del ME en la IC consisten en niveles reducidos de enzimas de accin mitocondrial y atrofia
muscular
[67,71,79-81]
.
En la IC se observa en el msculo diafragma un cambio de isoformas de miosina de cadenas pesadas de
formas rpidas a lentas, con aumento de la capacidad oxidativa y disminucin de la glucoltica. Los cambios del
diafragma son del mismo tipo del producido en los msculos de los miembros de sujetos normales cuando se los
somete a entrenamiento de resistencia
[80]
.
En la IC crnica, la hiperactividad de los receptores musculares - que son aferentes musculares sensibles a
metabolitos producidos en el ejercicio, y punto de partida de ergorreflejos - se relaciona con cierto grado de
limitacin funcional y parece contribuir a las respuestas anormales al ejercicio. La hiptesis muscular
[84]

postula que una seal muscular hiperactiva resultante de anormalidades de los msculos en ejercicio causa el
estmulo ventilatorio; tambin explica as la habitual coexistencia de disnea y fatiga.
La fuerza de los msculos flexores de la rodilla se relaciona con la evolucin, considerando Hlsmann y col.
[81]

que esta caracterstica supera a variables tales como el consumo de oxgeno y la carga de trabajo.
Los pacientes con IC que realizan ejercicio fsico regular muestran aumento de la actividad enzimtica
oxidativa en el msculo esqueltico ejercitado y un cambio concomitante hacia fibras tipo I, sin que estas
variaciones se relacionen con modificaciones de la perfusin
[82,83]
. Adems presentan aumento de la sensibilidad a
la hipoxia y a la hipercapnia y cuando los cuadros son ms severos aumento de la sensibilidad de los
quimiorreflejos. La hipersensibilidad de los quimioreceptores puede estar vinculada a: a) activacin de
ergorreceptores musculares (por acidificacin, disminucin de fosfocreatina, produccin de K
+
); b) a alteracin
funcional de barorreceptores; y c) a la intervencin de centros reguladores del SNC
[85]
.

230
Respiracin de Cheyne-Stokes
Son conocidos los trastornos del ritmo respiratorio que se presentan durante el sueo,
consistentes en variaciones peridicas del volumen tidal o sea respiracin peridica, separadas o
no por una apnea central (respiracin de Cheyne-Stokes). La respiracin peridica vinculada con
el sueo, con episodios recurrentes de apnea (cese de la respiracin) e hipopnea (disminucin de
la respiracin), es de observacin frecuente en la IC.
La respiracin peridica vinculada con el sueo puede manifestarse en las formas siguientes:
1) Apnea, definida como cese de la entrada de aire inspiratorio durante un tiempo igual o mayor de
10 segundos. 2) Apnea obstructiva, que se define como la ausencia de flujo areo en presencia de
excursiones de la caja costal y abdominales. 3) Apnea central, cuando no hay excursiones de la
caja costal y abdominales con ausencia de flujo areo. 4) Hipopnea, que es la reduccin del flujo
areo (y/o de las excursiones traco-abdominales) durante 10 segundos o ms asociada a una
cada del 4% de la saturacin oxihemoglobnica o al despertar del sueo
La apnea central se clasifica como hipercpnica y no hipercpnica. La forma hipercpnica
incluye a los siguientes cuadros: Hipoventilacin central congnita; Anormalidad de
Arnold-Chiari; Distrofia muscular; Esclerosis lateral amiotrfica; Sndrome pospoliomielitis
y Cifoescoliosis. En la forma no hipercpnica se incluye a: Apnea central de la iniciacin del
sueo; Respiracin peridica de las alturas; Insuficiencia cardiaca congestiva;
Acromegalia; Hipotiroidismo; Insuficiencia renal crnica y Apnea central del sueo
idioptica. Safwan Badr M. Central sleep apnea. Prim Care Clin Office Pract;2005;32:361-74
La respiracin peridica con ciclos alternantes de hiperpnea, hipopnea y apnea fue descrita por
Cheyne en 1818 y por Stokes en 1854. Los pacientes con respiracin de Cheyne-Stokes (apnea
central) presentan asociadamente hiperactividad simptica y mayor tendencia a arritmias
ventriculares
[85]
. Tambin puede observarse el patrn de respiracin cclica en el paciente
despierto, constituyendo un indicador de mal pronstico
[85-
90]
.
La respiracin de Cheyne-Stokes se presenta en el
40% de los pacientes con IC
[91]
. Los aspectos clnicos en
el interrogatorio que permiten descubrir su existencia
incluyen somnolencia diurna excesiva, insomnio y fuertes
ronquidos durante el sueo.
En un estudio de 81 pacientes con IC estable, de Javaheri y col.
[92]
, se encontr que el 51%
padecan trastornos del sueo vinculados a la respiracin: 40% por apnea del sueo central y 11%
por apnea del sueo obstructiva. Tanto en el tipo central como en el obstructivo se producen
alteraciones del sueo y disminucin de saturacin de la hemoglobina arterial. Los pacientes con
apnea del sueo tienen alta prevalencia de fibrilacin auricular y de arritmias ventriculares.
Tabla 10-VIII. Factores que favorecen la
presencia de respiracin peridica:
1. aumento de pendiente del quimioreflejo;
2. largo intervalo hasta respuesta refleja
3. baja ventilacin;
4. bajo volumen minuto;
5. alta diferencia alvolo-atmosfrica de
CO
2
;
231
Los siguientes mecanismos han sido propuestos como causantes: a) aumento de la
sensibilidad del SNC a los cambios en PaCO
2
y PaO
2
; b) disminucin de los almacenes de CO
2
y
O
2
con inestabilidad de las tensiones parciales gaseosas en la sangre en respuesta a cambios en
la ventilacin y c) hipocapnia inducida por la hiperventilacin.
Tambin puede deberse a inestabilidad de los sistemas de retroalimentacin que controlan la
ventilacin
[85]
, a consecuencia de: a) demora en la trasmisin de la informacin dada por el tiempo
de circulacin alargado; b) ganancia aumentada del controlador expresada por hiperactividad de
ergo y quimiorreceptores, y c) reduccin del amortiguamiento del sistema como pasa con la
alteracin de los barorreceptores arteriales.
Dentro de las anteriores las ms probables causas son la hiperventilacin y la hipocapnia
[91-95]
,
aunque tambin estaran involucrados el retardo circulatorio
[96]
y el aumento de la sensibilidad de
los quimiorreceptores
[97]
.
Intervienen como factores contribuyentes la hiperactividad de los ergorreceptores (aferentes intramusculares
sensibles a productos metablicos del trabajo del msculo esqueltico), y de los quimiorreceptores perifricos y
centrales que ocasionan aumento de la ventilacin con intolerancia al ejercicio
[90]
. Esa hiperactividad inicialmente
puede ser un mecanismo compensador, pero en el estadio crnico da lugar o sobreactividad simptica y reducida
actividad vagal, y apagamiento del control barorreflejo caractersticos del sndrome de IC. En el estudio de
Ponikowski y col.
[90]
el componente ventilatorio del ergorreflejo fue el nico indicador independiente del VO
2
y del
VE/VCO
2
.
Francis y col.
[98]
identifican como causas de respiracin peridica a la ganancia y retardo de quimiorreflejos.
Adems piensan que la hiperventilacin y la hipocapnia favorecen la estabilidad de la ventilacin evitando la
respiracin peridica;. consideran que varios factores favorecen la respiracin peridica. Ver Tabla 10-IX
En un estudio de Mortara y col.
[99]
se encontr que los determinantes mayores asociados a las
alteraciones de la respiracin, son el ndice cardaco y el tiempo circulatorio (pulmn-oreja).
En el caso de respiracin de Cheyne-Stokes nocturna y por medio de estudios durante el
sueo puede obtenerse el ndice apnea/hipopnea
[100]
. Cuando este ndice es mayor de 30 por
hora, es un fuerte determinante independiente de mal pronstico, identificando pacientes con alto
riesgo de muerte sbita. La respiracin de Cheyne-Stokes estimula poderosamente la actividad
simptica durante los perodos de apnea. Durante la fase de hiperpnea el esfuerzo inspiratorio
ms la hipoxia, provoca el despertar del paciente justamente en el pico de la hiperventilacin,
obstaculizando la transicin a sueo profundo y la puesta en marcha del tono vagal nocturno.
Tremel y col.
[101]
encontraron que aproximadamente el 80% de los pacientes con Fr.Ey. <45%
investigados un mes despus de un episodio de edema agudo de pulmn tuvieron un ndice de
apnea + hipopnea >15/h. La apnea obstructiva fue menos comn (25%) que la respiracin de
Cheyne-Stokes (75%) y fue observada principalmente en los pacientes obesos. La apnea central
debe ser considerada como un marcador de la gravedad de la IC.

3. Anormalidades del Sistema Nervioso Autnomo
El papel compensador del SNS se contrabalancea con los efectos adversos que la activacin
adrenrgica produce, en la IC
[95]
. (Ver Tabla ). La exposicin a concentraciones aumentadas de
N-A puede ser txica para el miocardio. Tambin puede inducirse apoptosis
[96]
. Ver Cuadro 10-8
gravedad de alteraciones hemodinmicas, aunque el incremento marcado tiene valor pronstico.
232
Pese a que el tono simptico se encuentra elevado en la IC
[97-100]
, se observa disminucin de
las respuestas cardacas a la estimulacin adrenrgica. Es notoria la gran desorganizacin del
sistema nervioso autnomo (SNA) en su papel de control de la actividad cardaca : la actividad
vagal est reducida, hay hiperactividad simptica y los barorreflejos no funcionan adecuadamente;
estos muestran luego de la inyeccin de atropina un menor acortamiento del intervalo R-R
comparado con lo que sucede en condiciones normales y hay disminucin de la variabilidad de R-
R en el pacientes en reposo.
En la IC se observa alteracin de la funcin autonmica, presentndose disminucin de la
modulacin vagal en los estudios sobre variabilidad de la frecuencia cardiaca (VFC)
[107]
. La VFC
reducida y las cifras elevadas de N-A son premonitorios de mala evolucin.
En el estudio PRECEDENT (Prospective Randomized Evaluation of Cardiac Ectopy and
Dobutamine or Nesiritide Therapy) se estudi la relacin entre la VFC y las neurohormonas,
encontrndose que la reduccin de la variabilidad se asocia con niveles aumentado de N-A en
pacientes con IC
[108]
.
El papel compensador del SNS se contrabalancea con los efectos adversos que la activacin
adrenrgica produce, en la IC
[102]
.. La exposicin a concentraciones aumentadas de N-A puede ser
txica para el miocardio. Tambin puede inducirse apoptosis
[103]
.
gravedad de alteraciones hemodinmicas, aunque el incremento marcado tiene valor pronstico.
las respuestas cardacas a la estimulacin adrenrgica. Es notoria la gran desorganizacin del
sistema nervioso autnomo (SNA) en su papel de control de la actividad cardaca : la actividad
vagal est reducida, hay hiperactividad simptica y los barorreflejos no funcionan adecuadamente;
[103-106]
, se observa disminucin de
estos muestran luego de la inyeccin de atropina un menor acortamiento del intervalo R-R
La anormalidad de los barorreflejos ms
precoz es la reduccin del alargamiento del
intervalo R-R del ECG cuando se producen
elevaciones farmacolgicas de la presin
arterial
[106]
. Puede observarse adems
vasodilatacin en vez de vasoconstriccin en
vasos del antebrazo ante la prueba basculante
con cabeza arriba (head-up tilt) y falta de
aumento de niveles de N-A en caso de reduccin
del volumen circulante central.
El aumento de N-A plasmtica marca el incremento de la actividad simptica y del influjo
simptico a los msculos esquelticos; esto en relacin con la gravedad de la IC
[109-114]
. La
actividad simptica muscular se correlaciona con el indice de trabajo sistlico, pero no se
correlaciona inversamente con la Fraccin de eyeccin (Fr.Ey.).
Mortalidad acumulada (%)
0 0 18 18 30 30 42 42 60 60
Meses Meses
100 100
80 80
60 60
40 40
20 20
0 0
6 6 12 12 24 24 36 36 48 48 54 54
N-A >900 pg/ml
N-A = 600900 pg/ml
N-A <600 pg/ml
2 aos
p<0.0001
TOTAL
p<0.0001

Figura 10-2. Nor-Adrenalina en la IC. Notorio incremento
de la mortalidad cuando excede de 900 pg/ml, (V-HeFT
II)
233
La hiperactividad simptica en la IC es ciertamente perjudicial. Kaye y col.
[111]
, destacan el
efecto nocivo de esa hiperactividad en pacientes con IC severa y hacen hincapi en la posibilidad
de proteccin que podran ejercer los bloqueantes beta-adrenrgicos y los supresores centrales
del SNS.

Es muy probable que los grados mayores de activacin simptica cardaca que se
observan en la IC grave pueden ser una consecuencia refleja de las presiones de llenado
elevadas
[112]
. La distensin de ciertos cardiorreceptores cardacos puede provocar aumento del
tono simptico cardaco. La distensin de la aurcula izquierda o de las venas pulmonares provoca
aumento de la FC a travs de un reflejo vagal-aferente simptico-eferente; se ha demostrado que
correlacionado con el grado de hipertensin pulmonar hay aumento de la actividad simptica a
nivel muscular
[112]
.
Hay mecanismos originados en el SNC que intervienen en la activacin del SNS[
113]
. :1) El SNS
muscular, que ejerce una accin simptico-excitatoria en el SNC (la Ang II impide la inhibicin del
SNS muscular). 2) Los aumentos de insulina plasmtica que aumentan la actividad simptica,
residiendo esta accin en el SNC.3) La presencia de opioides endgenos que inhiben los
barorreflejos. 4) el ON que acta en el SNC inhibiendo la actividad del SNS.
El bloqueo de los receptores AT.1 aumenta el control barorreflejo de la actividad del SNS en la
IC, favoreciendo la reduccin del tono simptico. Cuando se bloquean los receptores AT.1, el
aporte de ON en estudios experimentales en conejos con IC - reduce la actividad del SNS
[115]
.
La N-A est aumentada en la IC en funcin a la gravedad de la perturbacin funcional
[110,111]
; en
los estadios precoces, cuando solo aparece disfuncin ventricular con el ejercicio fsico, se
observa incremento de los niveles de N-A nicamente durante el mismo.
Cuando la enfermedad progresa, las catecolaminas estn elevadas an en reposo guardando
siempre relacin directa con la severidad del cuadro. El gran aumento de la actividad del SNS se
acompaa de alteraciones de las respuestas de los distintos tejidos a las catecolaminas, siendo
mayores las de los vasos perifricos ante estmulos beta-adrenrgicos y menores las
dependientes de la sensibilidad de los beta-receptores miocrdicos. Cohn
[116]
ha sealado que los
pacientes con niveles >= 900 pg/ml de N-A plasmtica tienen pobre pronstico y disminuida
expectativa de vida, mientras que los que tienen <= 400 pg/ml tienen un pronstico mucho mas
favorable.
En el SOLVD
[1]
se ha demostrado que la elevacin de catecolaminas precede el desarrollo de IC en
asintomticos, mientras que en los pacientes con IC en evolucin los anlisis seriados muestran un progresivo
incremento de la N-A. Son aquellos pacientes con los mas altos niveles de N-A los que obtendrn mayores
beneficios con el tratamiento con IECA.

Alteraciones de los Barorreceptores (BR)
En el control del SNS sobre el corazn intervienen en forma fundamental los BR. Hay
experimentos que demuestran marcado impedimento de los BR en la IC, que incluyen
disminucin del control reflejo de la FC y disminucin de la actividad de los aferentes
arteriales
[104,117-123]
. La atenuacin de los reflejos BR favorece la sobreactivacin del SNS.
En la IC clnica y experimental existe embotamiento sensitivo de los BR, existiendo
controversias sobre si ese estado es reversible
[119]
..
234
Hay adems respuestas autonmicas paradojales a ciertos estmulos en la IC, tal como sucede
al descender la presin por succin en la parte inferior del cuerpo

(que disminuye el volumen
sanguneo), obtenindose como respuesta vasodilatacin en vez de vasoconstriccin. Los
pacientes con IC tienen en condiciones basales niveles subnormales de trfico nervioso vagal
como lo prueba el menor acortamiento del intervalo R-R del ECG luego de atropina, y la menor
variabilidad de la FC. Las personas sanas tienen una fuerte inhibicin vagal y dbil estimulacin
simptica de la actividad cardiaca - por lo que se logra disminucin del R-R con el bloqueo
combinado colinrgico y beta-adrenrgico - mientras que en pacientes con IC puede suceder
exactamente lo contrario.
Algunos estudios han mostrado mejoras hemodinmicas a travs de la recuperacin funcional
de los BR por medio de reduccin de la pre y poscarga
[124,125]

El control vagal de la actividad cardiaca est disminuido en la IC, segn Bibevski y Dunlap
[126]
.

Los pacientes con IC pueden mostrar vasodilatacin en al antebrazo (objetivable por Eco-
Doppler) y disminucin en vez de aumento de la FC con el levantamiento de la cabeza (maniobra
que estimula al SNS), y en respuesta a disminucin del volumen central puede no observarse
aumento de N-A y de actividad simptica muscular y an descenso.
Estos signos estaran vinculados a aumentos de los niveles circulantes de catecolaminas y de la
FC de reposo. Asi la respuesta de la FC
alterada reflejara las anormalidades
neurohormonales que se asocian al
estado de IC, y fundamentalmente
disminucin de la reserva simptica. La
incompetencia cronotrpica podra
explicarse por la regulacin hacia debajo
de los receptores beta-adrenrgicos
[127]
.
Hay incapacidad de incrementar
adecuadamente la FC (Incompetencia
cronotrpica) en el 30% de los pacientes
con IC crnica
[126]
, pero son pocas las
diferencias entre quienes presentan esa
alteracin y los que no. Por eso se piensa
que no es un factor limitante de la
capacidad para ejercicio en la generalidad de los pacientes.
La disminucin de respuesta cronotrpica en la IC puede deberse a un aumento de la protena
G inhibitoria
[126]
, pero tambin a disminucin de los receptores beta- adrenrgicos auriculares, a
alteraciones de la respuesta simptica, o a taquicardia de reposo
[128]
. Una buena reserva
cronotrpica compensa una disminucin del VS y mantiene el VM durante el ejercicio.
En la IC crnica la incompetencia cronotrpica limita la capacidad para ejercicio. Roche y col.
[118]
han estudiado
el papel de la atenuacin del tono vagal con la disminucin de la sensibilidad barorrefleja o la alteracin de la
respuesta simptica cardiaca en pacientes con IC. La sensibilidad de los BR se investig a travs de la VFC. Los
pacientes fueron sometidos a una prueba de ejercicio (limitada por sntomas) con mediciones de intercambio
TABLA 10-IX DEFINICIONES: MEDICIONES DE LA FC EN EL DOMINIO
DEL TIEMPO

Variable Unidad Definicin
SDNN ms Desviacin Standard (DS) de todos los intervalos R-
R (NN) normales de todo el registro.
SDANN ms DS de los promedios de los intervalos NN en todos
los segmentos de 5 minutos de todo el registro.
SDNN index ms Media de las DS de todos los intervalos NN para
todos los segmentos de 5 minutos de todo el registro.
RMSSD ms Raiz cuadrada de la media de la suma de los
cuadrados de las diferencias entre intervalos NN
adyacentes.
SDSD ms DS de las diferencias entre intervalos NN adyacentes
NN 50
cuentas
Nmero de pares de intervalos NN adyacentes que
difieran en mas de 50 ms en todo el registro
pNN 50 % NN 50 cuentas dividido por el nmero total de todos
los intervalos NN
235
gaseoso. Se defini incompetencia cronotrpica como la incapacidad para alcanzar el 80% de la reserva de FC,
sta calculada como el resultado de dividir la resta de la FC en reposo de la FC pico por la FC mxima predecida
una vez restada la FC en reposo. El poder de baja frecuencia de la VFC y el SDNN fueron significativamente
menores en casos de IC. Pareciera ser que el tono basal simptico disminuido parece contribuir ms
importantemente que la disminucin de sensibilidad barorrefleja a la alterada respuesta de la FC al ejercicio
observada frecuentemente en pacientes con IC.
La incompetencia cronotrpica se asocia con aumento de la morbimortalidad, con mayor frecuencia de
disfuncin ventricular y presencia de isquemia miocrdica
[129]
. Elhendy y col.
[130]
han estudiado 3.221 pacientes con
enfermedad coronaria supuesta o confirmada por medio de ecocardiograma con estrs por ejercicio; tuvieron dos
mediciones de incompetencia cronotrpica: a) Incapacidad para alcanzar el 85% de la frecuencia cardica mxima
para la edad , o b) presencia de un ndice cronotrpico <0,8. La primera fue mejor como premonitor independiente
de mortalidad por toda causa, mientras que el ndice fue superior en la prediccin de eventos cardiacos
La VFC, la variacin de la presin arterial, y la actividad simptica se observan
predominantemente a una baja frecuencia (0,04-0,14 Hz) y a una alta frecuencia ( 0,25 Hz)
[122]
.
La variabilidad de la actividad nerviosa simptica est ausente en pacientes con IC severa. Las
perturbaciones de las oscilaciones rtmicas del sistema autnomo sugieren un trastorno del control
nervioso central que puede tener importantes implicancias para el pronstico.
Los ndices de VFC estn significativamente alterados en pacientes con IC congestiva y
taquicardia sinusal reactiva apropiada. Para Lopera y col.
[131]
estos ndices no estaran
relacionados especficamente con la IC, y pueden ser vistos en una amplia variedad de
alteraciones fisiopatolgicas caracterizadas por activacin neurohumoral.
Burger y Aaronson
[108]
han sealado que la
reduccin de la VFC puede estar asociada a altos
niveles de N-A en pacientes con IC avanzada. En sus
pacientes las mediciones de modulacin vagal no se
asociaron significativamente con niveles de
neurohormonas. En pacientes con IAM, SDANN (Desviacin estndar de todos los intervalos RR
medidos cada 5 minutos) y SDNN (Desviacin estndar de los intervalos RR/24 hs) son
premonitorios fuertes y consistentes de mortalidad por IC y dan informacin pronstica
independiente. SDNN y SDANN se correlacionan con el estado clnico y hemodinmico del
paciente.
La incompetencia cronotrpica en pacientes con IC se correlaciona con niveles elevados de catecolaminas y
aumento de la FC de reposo. Puede tambin haber regulacin hacia debajo de los receptores beta miocrdicos,
como hemos visto
[127]
. La dilatacin de la cavidad y el aumento de masa ventricular izquierda predicen la
respuesta anormal de la FC al ejercicio
[133]
.
En el hombre normal hay prevalencia del componente de alta FC mediado por el simptico durante el da
contrastando con el componente de baja FC mediada por el parasimptico durante la noche. Se ha sealado que
los pacientes con IC tienen mayores valores de FC en las 24 hs pero menor variabilidad
[133]
. Se ha demostrado
asociacin entre la quimiosensibilidad perifrica y la alteracin del control autonmico, evidenciada por un perfil
anormal de la VFC o una disminucin de la sensibilidad de los barorreflejos arteriales
[134]
.
En la IC hay disminucin de la sensibilidad de los reflejos vagales que corre paralela al deterioro del estado
clnico y hemodinmico y que implica mal pronstico. Esto es particularmente importante en pacientes con
insuficiencia mitral severa
[121]
.
La VFC refleja los niveles de N-A y de renina, mientras que la sensibilidad de los barorreceptores refleja el nivel
de PNA. La funcin cardaca no se relaciona con la VFC o con la sensibilidad de los barorreceptores
[135]
.
Osterziel y col.
[136]
evaluaron la influencia de ambos tonos, simptico (concentracin plasmtica de N-A) y
parasimptico (activacin de BR), en 20 pacientes que se mantuvieron vivos comparados con 15 pacientes que
fallecieron. Los sobrevivientes tuvieron una actividad de renina plasmtica, y Ang II significativamente menores y
menor nivel de N-A que los que no sobrevivieron. La sensibilidad de los BR fue menor en los no sobrevivientes. La
conclusin fue que el tono vagal bajo se correlaciona con mal pronstico en la IC. La disminucin de la VFC,
atribuida a mala modulacin parasimptica predice mejor la mayor mortalidad que la Fr.Ey. en los meses
subsiguientes a un IAM
[137]
..
Uno de los mecanismos responsables de la hiperactividad simptica es la depresin del reflejo
barorreceptor arterial y del control reflejo cardaco de la actividad de los nervios simpticos. Zucker
Segn Cohen-Solal y col. el
disbalance sostenido del tono
autonmico en las 24 horas promueve
la progresin de la insuficiencia
circulatoria y predispone a arritmias
ventriculares malignas y a muerte
sbita
[132]
.
236
y col.
[138]
en sus investigaciones y en la revisin de otras de distintos laboratorios, documentan la
presencia de un control baroreflejo deprimido de la FC y de la actividad de los nervios simpticos
tanto en animales como en humanos con IC.
La reduccin de la sensibilidad refleja de los BR arteriales y de los cardiopulmonares (BR-CP)
puede ser debida a
[139]
: 1) Reduccin en la capacidad de respuesta del efector a estmulos
vagales/simpticos; 2) a una disminucin de la seal del receptor ; 3) a una alteracin de la
integracin central del reflejo
La digital incrementa marcadamente las respuestas reflejas de los BR-CP tanto como las respuestas vagal y
simptica cardaca y las respuestas vasculares a la manipulacin de los BR. El aumento de la sensibilidad
barorrefleja favorece la atenuacin de la hiperactividad del SNS y del SRA en la IC.
Segn Floras
[140]
los mecanismos reflejos propuestos para la activacin neurohormonal generalizada en la IC
incluyen una disminucin de entradas provenientes de vasos con aferentes de reflejos BR inhibitorios y aumento
de entradas de vasos con aferentes excitatorios partiendo de quimiorreceptores arteriales, metbolo-receptores de
msculos esquelticos o de los pulmones.
Wang y Ma
[141]
induciendo IC en perros por medio de marcapaseo, encuentran que: 1) El reflejo cardiaco
simptico aferente est aumentado; 2) Las entradas cardiacas simpticas tnicas aferentes juegan un importante
papel en el tono simptico elevado de la IC, 3) los aferentes simpticos cardiacos estan sensibilizados en la IC y 4)
la ganancia del reflejo aferente est sensibilizada, probablemente por aumento de la Ang II circulante y
embotamiento de los mecanismos del ON.

Participacin de los Quimiorreceptores (QR)
Los quimiorreflejos perfricos y centrales son los mecanismos dominantes autonmicos que regulan la
ventilacin en respuesta a cambios en la PaO
2
y PaCO
2
. Se discute sobre la forma de intervencin de los
mecanismos QR en la IC. Influencias excitatorias aumentadas del SNS pueden contribuir al aumento de la
descarga simptica en la IC, que pueden estar dadas por mecanismos excitadores cardiacos, perifricos, y por
reflejos QR centrales
[132,134]
. Los QR perifricos responden a la hipoxia mientras que los centrales a la hipercapnia.
La activacin quimiorrefleja causa aumento de actividad simptica, FC, presin arterial y ventilacin pulmonar,
pero es modificada por otros reflejos; por ejemplo el aumento de la entrada de seales al SNC por aumento de la
ventilacin o de la presin arterial inhiben las respuestas simpaticas por activacin quimiorrefleja.
Como se ha sealado la atenuacin de la sensibilidad barorrefleja en la IC vaticina mala volucin
[121,136]
. Hay
incapacidad de los BR para incrementar la actividad vagal, y esto se ha visto que est relacionado con peor
sobrevida en la IC y despus de IAM. El SNS slo es parcialmente controlado por seales inhibitorias a partir de
los BR, y tambin recibe estmulos excitatorios. En los reflejos excitatorios o estimulantes uno de los mas
importantes es el originado en los QR perifricos, los cuales estn hiperactivos en la IC
[141]
.
La mayor sensibilidad QR en la IC puede deberse a una depresin de produccin del ON en el cuerpo carotdeo
afectando la sensibilidad aferente y una elevacin de la Ang II central afectando la integracin central de la seal
QR
[142]
.
La sensibilidad aumentada de los QR interviene en la generacin de oscilaciones peridicas de la respiracin,
acompaadas con ritmos lentos en la FC y en la P.A.. Los pacientes que muestran estos trastornos tienen un
manejo simptico marcadamente hiperactivo y prevalencia aumentada de taquicardia ventricular no sostenida. La
disminucin de la VFC y el desgaste orgnico general estn ligados al aumento de la quimiosensibilidad. El
aumento de la quimiosensibilidad puede ser uno de los mecanismos responsables del aumento de la respuesta
ventilatoria al ejercicio
[143]
.
El ejercicio fsico parece mejorar la actividad QR. No todos los pacientes con disfuncin de VI tienen aumento
de la actividad simptica, pero la magnitud de la activacin neurohormonal es directamente proporcional a mayor
morbimortalidad. Esta asociacin sugiere un mecanismo causal que liga la activacin simptica con la evolucin
adversa y da una oportunidad teraputica para mejorar el pronstico de los pacientes a travs de la inhibicin del
influjo simptico. La activacin simptica generalizada no es exclusiva de la IC y sus consecuencias funcionales
parecen estar ligadas a caractersticas de los rganos y de las condiciones existentes. Hay activacin simptica en
la hipertensin arterial, en la cirrosis heptica y durante el envejecimiento, enfermedades o circunstancias sin el
pronstico infausto de la IC.

Disfuncin diastlica
En el Captulo 9 se ha estudiado la fisiopatologa de la IC diastlica (ICd) primaria. Zile y
Brutsaert
[144]
definen a la ICd como un sndrome de congestin circulatoria venosa pulmonar
causado por alteraciones en el llenado ventricular (LLv), en ausencia de anormalidades de la
funcin expulsiva del ventrculo izquierdo (VI). Los pacientes no pueden producir un adecuado
237
volumen minuto (VM) con las usuales presiones de llenado ventricular (LLv), pese a la presencia
de funcin sistlica (FS) normal, siendo necesario entonces incrementarlas para mantenerlo; hay
por ende elevacin de la presin auricular izquierda (PAI) con congestin venosa circulatoria
pulmonar e hipertensin venosa pulmonar, elementos conspicuos de la insuficiencia cardaca
diastlica (ICd). Disfuncin diastlica (DD), segn esos investigadores, define a las anormalidades
de la funcin mecnica cardiaca (prolongacin, enlentecimiento, falta parcial de algn elemento)
existentes en la distole.
Como consecuencia hay elevacin de la PAI con congestin venosa circulatoria pulmonar e
hipertensin venosa pulmonar. Tambin existe DD del ventrculo derecho. La FS es normal o
cercana a lo normal.
La DD que acompaa habitualmente (en
menor o mayor grado) a la disfuncin sistlica
(DS) es llamada secundaria. En las clases III-IV
(NYHA) de IC con severa DS, hay paralelamente
DD (patrn restrictivo en el ecocardiograma) en
ms de la mitad de los casos, llegando en clase
IV al 88% de los casos, segn Xie y col.
[145]
.
Las primeras descripciones de ICd con FS
normal datan de la dcada del 80
[146,147]
. En el
ao 1985 Topol y col.
[148]
describieron la Miocardiopata hipertrfica hipertensiva del Anciano:
Estudiando con ecocardiografa pacientes aosos identificaron 21 con un sndrome de hipertrofia
ventricular concntrica, cavidad ventricular pequea e ndices supernormales de FS, sin
enfermedad isqumica concurrente. De esos 21, 13 presentaron sntomas de disnea y dolor de
pecho.
Pero han sido muy importantes los aportes de Vasan y Levy
[149,150]
para la divulgacin del
sndrome. Segn esos autores los criterios para el diagnstico de ICd son los siguientes: 1)
Evidencia definitiva de IC con DD, que incluye: a) signos y sntomas de IC, con apoyo de
mtodos complementarios -tales como radiografa de trax - y respuesta clnica a tratamiento
diurtico, con/sin documentacin de presin de LLv elevada en reposo, en ejercicio o en respuesta
a carga de volumen y/o a un bajo IxC; b) Evidencia objetiva de FS de VI normal en proximidad al
episodio de IC ( con Fr.Ey. >0,50 dentro de las 72 hs. de un episodio de IC); y c) Evidencia
objetiva de DD (ndices de relajacin/llenado/distensibilidad anormales en el cateterismo) . 2)
Diagnstico probable de IC: Consta de los enunciados a) y b) que hemos visto en Evidencia
definitiva de IC, pero no tiene c), o sea que no hay evidencias objetivas de DD. El diagnstico es
slo probable cuando hay la misma evidencia de FS normal en proximidad al cuadro de IC, pero
no hay informacin concluyente sobre DD. 3) Diagnstico posible cuando hay evidencia objetiva
de FS normal pero no en el momento del cuadro de IC, y falta la evidencia objetiva de DD. El
diagnstico de posible puede llevarse a probable cuando: 1) Hay presin arterial marcadamente
elevada durante el episodio de IC; 2) Hay HVI concntrica en el ecocardiograma sin
Criterios propuestos l Grupo de Estudio Europeo de ICD

a) Signos y sntomas de IC ;
b) Presencia de funcin sistlica normal o casi
normal, con medidas de dimensin y volumen
ventriculares normales, para excluir la DD
secundaria a alta carga y volumen sistlicos; y
c) Evidencias de anormalidades ventriculares
(Ecocardiograma):
1) relajacin isovolmica
ventricular lenta;
2) llenado ventricular temprano lento;
3) distensibilidad ventricularreducida y
4) aumento de rigidez de cmara y
miocrdica.
238
anormalidades de la motilidad parietal; 3) Hay taquiarritmia con disminucin del perodo de LLv;
4) Puede precipitarse el episodio por la infusin intravenosa de lquidos en poca cantidad; 5) Se
produce mejora clnica con tratamiento que haya sido dirigido a la causa de la ICd (disminuir la
presin arterial y la FC, restituir la sincrona AV). Es de destacar que para el diagnstico definitivo
o probable los autores no hacen participar al ecocardiograma.
Desde el punto de vista clnico en la ICd primaria se presentan disnea y la fatiga . Puede
decirse que la DS se evidencia por una reduccin de la Fr.Ey. (que como criterio diagnstico del
sndrome es <= 40-45%) mientras que en la ICd hay dificultad en el LLv pero la Fr.Ey es normal o
casi normal. Cuando se realiza ejercicio se produce vasodilatacin perifrica y aumento obligatorio
del volumen minuto (VM), pero como hay dificultad en el llenado ventricular se produce aumento
de PAI que va a originar congestin circulatoria venosa pulmonar y adems disminucin o falta
de incremento del VM.
Para el diagnstico de DD contribuye grandemente la ecocardiografa Doppler. Se han descripto
tres patrones de flujo transmitral alterado : a)
de relajacin anormal; b) seudonormal y c)
restrictivo. Este ltimo es el mejor premonitor
clnico de muerte cardaca en pacientes con
miocardiopata dilatada e IC. Figura 10-3 y
10-4
Cmo se diagnostca entonces la DD ?:
El Grupo de Estudio Europeo de la IC
Diastlica
[151]
ha reunido y establecido
criterios diagnsticos, resumidos en el Cuadro
10:
En el cuadro propuesto por la Sociedad
Europea de Cardiologa; acerca de cmo la
relajacin ventricular y el llenado afectan la
distensibilidad diastlica, tambin la
observacin de la relajacin (an conceptuada como fenmeno sistlico por Brutsaert : ver
Captulo 9)) puede aportar evidencia de DD. Para caracterizar a (1) relajacin isovolmica lenta,
se determina el pico de la dP/dt negativa que si es menor de 1.100 mms de Hg/seg se considera
expresin de lentitud (normal 1.864 mms de Hg/seg con una Desviacin Standard (DS) de 390
mseg) Valores significativamente bajos se observan en la miocardiopata hipertrfica y en la
dilatada pero no en la enfermedad coronaria o en la HTA. El Tiempo de relajacin isovolmica es
influenciado por la edad, siendo lo normal para mayores de 50 aos 105 mseg. La constante de
caida de presin del ventrculo se representa por Tau (), siendo el ndice mas conocido de la
cintica de relajacin ventricular. Vara de 33 a 36 mseg, siendo aparentemente independiente de
la edad. Se ha encontrado una significativa prolongacin de Tau en la enfermedad coronaria y en
E
E
A
Figura 10-3. Cuadro superior izquierdo, flujo transmitral
normal (ondas E y A). Cuadro centro retardo relajacin (casi
inexistente onda E y gran onda A). Cuadro superior izquierdo:
Patrn restrictivo (Gran onda E con muy pequea onda A).
Abajo :Patrn seudonormal.(E/A = ~1) (Gentileza del Prof. Dr.
R.Ronderos)
239
la cardiopata hipertensiva. Tau es igual al tiempo requerido por la presin intraventricular para
descender a 1/3 de su valor inicial.
Se estudia (2) llenado ventricular lento a travs de ventriculografa o por radiocardiograma
isotpico para obtener la tasa pico del llenado ventricular temprano. Por medio del Doppler los
ndices son el pico de la onda E , la relacin E/A (para mayores de 50 aos es 1,2 0,7), el tiempo
de desaceleracin de E, que para >50 aos es 210 mseg 36 mseg. El llenado ventricular
diastlico ocurre en tres fases: llenado rpido, diastasis y contraccin auricular. El llenado rpido
est determinado principalmente
por el gradiente aurculo-ventricular
transmitral, por la carga , por las
fuerzas de restitucin o succin,
relajacin ventricular y las
complianzas auricular y ventricular.
La relacin de llenado precoz a
tardo es de 3:1. En corazones
sanos los cambios en la relajacin
tpicamente bajan la relacin E:A,
mientras que aumentos en el
volumen de precarga de cmara o
reduccin en la compliance de
cmara incrementan la relacin
[98]
.
La distensibilidad diastlica ventricular reducida (3) se pone en evidencia cuando la PFD es >
de 16 mms de Hg o la presin pulmonar media es > de 12 mms de Hg, con VFD normal o dimetro
diastlico (por ecocardiograma) con medidas normales. Tambin se la puede demostrar por medio
del ecocardiograma Doppler.
El aumento de rigidez de cmara y el de la pared (4), que como hemos visto son
independientes, tambin pueden ser calculados, estando el valor de la constante de rigidez de
cmara entre 0,21 y 0,27, Cuando es > de 0,27 hay evidencias de DD.
Un gran avance para el diagnstico de DD est dado por los actuales registros
ecocardiogrficos de Imagen Doppler Tisular
[152]
, onda pulsada de Doppler Tisular, tasa de
deformacin, velocidad de desplazamiento del anillo mitral, etc..
Es entre los ancianos hipertensos que se preferentemente se presenta la ICd. Estos pacientes
representan un porcentaje importante del total de los afectados con el sndrome de IC. Sus
sntomas habituales son la disnea y la fatiga, y en ellos la Fr.Ey. es =>40%. o sea en el lmite
inferior de lo normal, indicando FS sin alteraciones
Muchas veces estos pacientes permanecen asintomticos, pero pueden desarrollar
inopinadamente episodios paroxsticos de disnea, con todas las caractersticas semiolgicas del
edema agudo de pulmn
[13-17]
, de aparicin sbita y dramtica, con severa dificultad respiratoria,
acompaada de aumento importante de la presin arterial y taquicardia. Se debera a que el
Figura 10-4. En el trazado superior flujo transmitral, mostrando de
izquierda a derecha relajacin retardada, patrn seudonormal y
patrn restrictivo. En el trazado inferior flujo en venas pulmonares
que permite distinguir al patrn seudonormal del normal.
240
aumento de rigidez de la cmara ventricular izquierda hace que sean especialmente proclives a la
presentacin del cuadro, y dados pequeos cambios en volumen se producen grandes cambios en
la presin diastlica venticular, y hasta pueden verse cambios (incrementos) de presin con
escasos o no detectables cambios de volumen ventricular
[18]
; el ventriculo no acepta el retorno
venoso sin altas presiones diastlicas, las que provocan a su vez disminucin de la complianza
pulmonar, que contribuye a la disnea. Los pacientes con DD tiene un sustancial incremento de las
presiones diastlicas ventriculares y de la presiones de venas pulmonares durante ejercicio (con
marcada limitacin de la capacidad para ejercicio); adems tiene escasa capacidad para
respnder de acuerdo a la Ley de Frank-Starling, o sea que no aumenta el volumen sistlico
durante ejercicio
[153]
. Asi durante ejercicio, el ventrculo rgido es incapaz de llenarse ptimamente,
y pese al aumento de la presin de llenado, el VM no aumenta. Los pacientes tienen una
relajacin activa anormal y un aumento de la rigidez pasiva
[154]
.
Debe recordarse que la isquemia tiene efectos perjudiciales sobre la FD, que pueden
objetivarse ecocardiogrficamente por la presencia de enlentecimiento de la relajacin ventricular.
En el IAM se observan alteraciones complejas de la FD.
Para algunos autores es necesario el cateterismo cardiaco adems del Eco-Doppler para el
diagnstico de DD, pero en general se prefiere este ltimo procedimiento, por sus caractersticas
de no invasivo. Sin embargo, en un estudio de Aurigemma, Zile y Gaasch
[155]
los ndices por Eco-
Doppler de FD se correlacionaron pobremente con ndices obtenidos por cateterismo. Por ejemplo
para cualquier valor de Tau (ver ms arriba) el TRIV fue mas corto cuando las presiones de LLv
>30 mms de Hg, y ms largo cuando las presiones de LLv<20 mms de Hg. De all las serias
limitaciones (segn los autores) del uso del TRIV como ndice de relajacin. Llegan a la conclusin
de que la elevada Presin de Fin de Distole del VI (PFDVI) en sus pacientes no es consecuencia
de una relajacin miocrdica anormalmente prolongada, sino ms plausiblemente por un aumento
relativo del espesor de pared y una anormal rigidez pasiva de la cmara ventricular. Finalmente
sealan que en su opinin no se puede hacer el diagnstico de ICd en base a un simple signo del
Eco-Doppler, sino cuando se lo toma dentro de un contexto en el que deben estar las
observaciones clnicas.
Probablemente las limitaciones de los signos del Eco-Doppler expresadas en el prrafo
precedente, se superen mediante el uso del Doppler Tisular pulsado, midiendo la velocidad del
anillo mitral, y tomando la onda Ea como ndice de relajacin ventricular. La relacin E/Ea se
relaciona adecuadamente con la presiones de LLv, y predice las mismas aun en pacientes con FS
preservada: una relacin >15 es altamente especfica de presin >15 mms de Hg y una relacin
<8 es altamente sensitiva para el mismo punto de corte de presin
[156]
.
Usando mtodos invasivos puede obtenerse datos mas fehacientes de los dos componentes
primarios de la FD: la relajacin de la cmara y la complianza de la cmara. La relajacin se
determina ptimamente con un micromanmetro montado en un catter, mientras que la
complianza requiere combinar la medicin con el cateter mencionado con la medicin de volumen
instantneo por medio de un catter de conductancia (usando datos de mltiples ciclos)
[157]
. An
241
con esos procedimientos el anlisis de esos datos involucran conjeturas fisiolgicas y
matemticas, por lo cual los ndices obtenibles pueden inducir a error. Pese a estas limitaciones,
continan siendo el patrn ureo diagnstico para las dos propiedades descriptas de la FD.
Caruana, Petrie, Davie y McMurray
[158]
, de Glasgow-Escocia estudiaron 159 pacientes que les
fueron referidos por mdicos de cabecera, con el diagnstico presuntivo de IC. De ese total 109
presentaban presumiblemente IC con FS normal. En estos ltimos 40 eran obesos o muy obesos,
y 54 mostraron una reduccin de< 70% del volumen espiratorio forzado en 1 segundo, mientras
que 97 tuvieron una tasa de flujo espiratorio =<70 % de lo normal. O sea que en la mayora de los
casos sospechados de IC con FS normal tuvieron explicaciones alternativas de sus sntomas,
como por ejemplo obesidad, insuficiencia ventilatoria e isquemia miocrdica.

Disfuncin diastlica en casos de disfuncin sistlica

Despus de un IAM, en la expansin y luego remodelado, la rigidez de cmara aumenta
inicialmente y luego va disminuyendo progresivamente. La isquemia afecta la distole
observndose en la grfica de presin/volumen un desplazamiento hacia arriba y a la izquierda del
asa (Ver Disfuncin diastlica. Cap.9). El llenado ventricular se dificulta por la existencia de
aumento de la presin y del volumen de fn de sstole, y la duracin del llenado puede acortarse
grandemente en presencia de insuficiencia mitral, que adems produce disminucin del gradiente
aurculo-ventricular. La presencia de dilatacin del ventrculo derecho con pericardio intacto puede
crear un desplazamiento izquierdo del tabique (Bernheim invertido) creando una disminucin del
llenado ventricular izquierdo por menor tamao de cmara.
Los signos y sntomas de IC se relacionan con el grado de disfuncin diastlica en distintas
patologas tales como la HVI y la miocardiopata hipertrfica obstructiva
[154]
. En caso de disfuncin
sistlica crnica el grado de limitacin para ejercicio se correlaciona estrechamente con la
presiones de llenado ventricular izquierdo. Los hallazgos del Doppler permiten predecir mortalidad
cardaca en la miocardiopata dilatada y en la IC congestiva, sobre todo el patrn restrictivo
[145]
.
Tanto el PNA como el PNMC (BNP de la literatura anglosajona) se relacionan con la presin de
llenado del VI.. Fruhwald y col[
159]
encuentran una estrecha correlacin entre los pptidos
natriurticos y los parmetros de llenado de VI obtenidos por Doppler en la miocardiopata
dilatada.
Cuando hay sntomas de IC, pero la FS est dentro de parmetros normales, la presencia de
elevacin de niveles de BNP (Pptido Natriurtico Tipo-B), permite el diagnstico de disfuncin
diastlica. Pero aunque el paciente sea asintomtico, los altos niveles de BNP obligan a mayor
estudio de la posibilidad de DD
[160]
.
Lele, Macfarlane y col.
[161]
sostienen que las anormalidades de llenado diastlico son una causa
importante de limitacin para ejercicio. Investigaron cuales son los factores que alterando la
tolerancia al ejercicio imponen restricciones para el mismo mayores de las esperables, de acuerdo
242
al grado de disfuncin sistlica en reposo y encontraron una fuerte correlacin entre capacidad
para ejercicio e ndices de llenado ventricular izquierdo. Tambin hay una correlacion significativa
entre capacidad al ejercicio y aumento relativo de VM durante el mismo.

Insuficiencia ventricular derecha. Hipertensin pulmonar secundaria
En la constelacin fisiopatolgica de la IC, asi como en las formas clnicas y el pronstico es
evidente el papel fundamental que desempea el ventrculo derecho (VD). La congestin
circulatoria venosa pulmonar de la insuficiencia ventricular izquierda implica hipertensin venosa,
la cual a su vez va a incrementar la presin capilar pulmonar. Esta presin capilar aumentada
implica mayor resistencia el flujo pulmonar y genera dilatacin e hipertrofia del VD.
En el pasado se ha dado poca importancia a la fisiologa del VD, pero ahora se evidencia su
papel esencial en una amplia variedad de condiciones. Por ejemplo en las cardiopatas congnitas
(CC) el VD est sujeto a cargas hemodinmicas, y de alli que la funcin del VD se haya convertido
en un determinante de la evolucin clnica de esos pacientes. Hay un nmero creciente de
pacientes con CC que llegan a la adultez y es en ellos que se torna sustancial conocer el
comportamiento funcional del VD, el cual determina el estado y el pronstico.
Pero tambin es importante la funcin del VD en los adultos con enfermedad cardiaca adquirida.
El ventrculo derecho (VD) es muy sensible a las cargas: al ser de paredes ms delgadas que las
del VI, los aumentos de volumen generan menos aumentos de presin intraventricular en la
cmara derecha que lo que ocurre cuando se aumentan el volumen en la izquierda, de paredes
netamente ms gruesas. El VD tiene menor capacidad de adecuacin a la carga de presin que a
la carga de volumen, por eso puede acomodar aumentos sustanciales de volumen (precarga) con
incrementos relativamente pequeos de la presin venosa sistmica. Dicho en otras palabreas, el
VD tiene mayor complianza (dV/dP) que el VI.
Pero el el Volumen de Fin de Sstole del VD (VFSVD) es sensible a cambios de la Presin de
Fin de Sstole (PFSVD), y por ello los hallazgos clnicos de insuficiencia ventricular derecha (IVD)
y reduccin de la Fr.Ey. son habitualmente consecuencia de una poscarga anormalmente elevada,
dada por aumento de la Resistencia Perifrica Vascular Pulmonar (RPvp).
Ante una poscarga aumentada crnicamente, el VD desarrolla HV, que le permite mantener la
FS pese al incremento de la presin pulmonar. Esto se hace ostensible con la presencia de
hipertensin pulmonar (HP).
Por ejemplo la disfuncin del VD interviene poderosamente el pronstico en la EPOC y en los
pacientes con HP, estando la tasa de mortalidad mas cercanamente asociada con al funcin del
VD. La enfermedad tromboemblica pulmonar y el sndrome de insuficiencia respiratoria (distress)
aguda representan casos en los cuales la funcin ventricular derecha juega un papel fundamental.
Aparte de la enfermedad valvular derecha en la cual el VD esta comprometido, la funcin del
mismo tambin es relevante en la enfermedad valvular del lado izquierdo. En pacientes con
enfermedad de la vlvula mitral la atencin se centra sobre el comportamiento auricular y
ventricular izquierdo, pero cuando la repercusin sobre la circulacin venosa pulmonar es
243
importante se afecta el VD y debe ser tenida muy en cuenta su disfuncin durante el manejo
clnico. Los pacientes con IM de VD tiene riesgo aumentado de muertes, shock y arritmias. La
Fr.Ey. de VD es un premonitor pronstico de importancia en pacientes con IC.
Las cifras normales de presin de la arteria pulmonar (PAP) son (en mms de Hg): Sistlica 18 a
25; Diastlica de 6 a 10; Media de 12 a 16. Se considera que existe Hipertensin Pulmonar
cuando la sistlica excede los 30
mms de Hg y/o la media 20 mms de
Hg
[4,162]
(segn Brundage
[163]
existe
HP cuando la sistlica >35 mms de
Hg y la media 20 mms de Hg) La
presin media venosa pulmonar es 6
a 10 mms de Hg. La diferencia
arterio-venosa es de 2 a 10 mms de
Hg.
En caso de disfuncin ventricular
izquierda crnica se presenta
aumento de la presin de llenado
ventricular izquierdo, con
concomitante aumento pasivo de la
presin venosa pulmonar. Ese
incremento tensional pasivo se
asocia frecuentemente con un
aumento reactivo de la resistencia
perifrica pulmonar (RPp) que
ocasiona un incremento del gradiente
transpulmonar, el cual se superpone
a la presin venosa pulmonar
[162]
. La
resistencia vascular pulmonar normal
es 6723 dinas.seg.cm
-5
, o 1 Unidad
Wood.
Interviene adems en la
resistencia al flujo pulmonar la
viscosidad sangunea, las
obstrucciones vasculares proximales
y la compresin vascular extrnseca por edema perivascular.
Para Krauss y Bonaccorsi
[164]
, aparte de la precarga, poscarga y estado contrctil, hay por lo
menos cinco factores ms que pueden afectar la funcin del VD: 1) El flujo sanguneo miocrdico;
2) La interdependencia ventricular; 3) El pericardio; 4) La presin ventricular transmural
intratorcica; y 5) El patrn de contractilidad del VD.
Tabla 10-X. Clasificacin de Hipertensin Pulmonar- Venecia, 2003
Hipertensin arterial pulmonar (PAH)
1. Hipertensin pulmonar idioptica
2. Hipertensin pulmonar familiar
3. Hipertensin pulmonar idioptica asociada con
* Colagenopatas
* Cortocircuito congnito sistmico/pulmonar
* Hipertensin portal
* SIDA
* Drogas /toxinas
(a) Anorexgenos
(b) Otros agentes
* Otras (Enfermedades tiroideas, tesaurismosis glucognica, Enfermedad de
Gaucher, Telangiectasia hemorrgica hereditaria, hemoglobinopatas, trastornos
mieloproliferativos, esplenectoma)
4. Asociada con compromiso venoso o capilar significativo
* Enfermedad pulmonar veno-oclusiva (PVOD)
* Hemangiomatosis capilar pulmonar (PCH)
5. HP persistente del recin nacido

Hipertensin venosa pulmonar
1. Enfermedad auricular o ventricular izquierda
2. Enfermedad de vlvulas izquierdas
Hipertensin pulmonar asociada con hipoxemia
1. EPOV
2. Enfermedad intersticial del pulmn
3. Apnea del sueo
4. Trastornos con hipoventilacin alveolar
5. Mal de las alturas
6. Anormalidades de desarrollo
Hipertensin pulmonar causada por enfermedad crnica trombtica o
emblica
1. Obstruccin tromboemblica de arterias pulmonares proximales
2. Obstruccin tromboemblica de arterias pulmonares distales
3. Embolismo pulmonar (tumor, huevos de parsitos, materiales extraos)

Miscelnea : sarcoidosis, histiocitosis, linfangiomatosis, compresin de
venas pulmonares (adenopatas, tumor, mediastinitis fibrosante)
244
Cuando hay IVD se produce congestin circulatoria venosa en el territorio de las cavas, y la
presentacin clnica depende de si la falla es aguda o crnica: en caso de IVD aguda, como puede
ser en un infarto de VD o en la embolia aguda de pulmn, se presentan signos de disminucin del
VM juntamente con elevacin de la presin venosa, observndose en el pulso venoso una onda v
prominente y un amplio valle y; estos signos se acompaan con soplo de insuficiencia
triscuspidea, ritmo de galope y positividad del signo de Kussmaul, mientras que la IVD crnica,
como la observable en casos de hipertensin venocapilar reactiva por valvulopatas izquierdas,
estn presentes los signos clsicos de ingurgitacin yugular, de insuficiencia tricuspdea,
hepatomegalia dolorosa (fluctuante de acuerdo a diuresis), retencin de sodio y agua con edemas
de miembros inferiores y ascitis (que pueden extenderse configurando anasarca); estos signos se
unen con los sntomas de disnea y fatiga. La dilatacin del ventrculo derecho (VD) puede afectar
el desempeo del VI (interaccin ventricular), ocasionando signos y sntomas de falla del mismo.
Cuando por procesos respiratorios crnicos, como la bronquitis crnica o el enfisema pulmonar, se
genera la presencia de Enfermedad Pulmonar Obstructiva Crnica (EPOC), la restriccin del lecho
vascular pulmonar es causa de aumento de la RPvp, en cuya evolucin aparece dilatacin e
hipertrofia ventricular derecha, y finalmente IVD. Ese estado, llamado corazn pulmonar crnico,
representa la suma de la falla circulatoria ms la insuficiencia ventilatoria, con signos respiratorios
(cianosis por poliglobulia, disnea, hipoxia) y loa cardiovasculares descritos.
En la Tabla 10-X puede verse la Clasificacin Actual de la Hipertensin pulmonar, establecida
en Venecia, Italia, en el ao 2003, en el 3er. Simposio Mundial sobre Hipertensin Pulmonar
[165]
.
Como puede verse se establecen 5 categoras.
En el caso de Hipertensin Pulmonar crnica por tromboembolismo los sntomas
predominantes son la disnea de esfuerzo y la fatiga, pudiendo aparecer episodios sincopales o
presincopales y tos seca y frecuente, acompaados de sensacin de cabeza vaca y aumento de
la disnea al flexionar el torso sobre el abdomen
[166]
. Puede presentarse dolor de pecho imitando
angina de pecho
[167]
. La disnea progresiva junto con intolerancia al ejercicio, tpicos de esta
enfermedad, son generalmente errneamente atribuidos a otras causas
Adems se presenta IVD en el 20% de los pacientes que han sido operados por padecer
Trasposicin de la Grandes Arterias (TGA), mediante las tcnicas de Mustard o Senning[
167]
. La
IVD es comn en pacientes con TGA

. La ciruga reparadora de la Tetraloga de Fallot con
frecuencia ocasiona insuficiencia de la vlvula pulmonar, dilatacin de VD y eventualmente IVD.
La ecocardiografa es muy importante para el diagnstico y pronstico clnico, aunque muestra
cierta tendencia a sobrevaluar las cifras de presin arterial pulmonar. Tiene el inconveniente que
los indices ecocardiogrficos son dependientes de las cargas.
Probablemente el mtodo diagnstico de mayor relevancia sea la determinacin de la relacin
presin-volumen por medio del catter de conductancia, pero con el inconveniente de ser
invasivo
[168]
.

245
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INSUFICIENCIA CARDIACA CRNICA. Fernando de la Serna. Captulo 10: Clnica de la I.C. (2da. parte)
Actualizacin 1er. Semestre/2006
250
CAPTULO 10
(2da. Parte)
Estadios de Insuficiencia cardiaca
Una comunicacin de la Fuerza de Tareas sobre Guas Prcticas del American College of
Cardiology y la American Heart Association, constituidos en Comit para revisar las Guas del ao
1995 para la Evaluacin y Manejo de la Insuficiencia Cardiaca, y desarrollado en colaboracin con
la International Society for Heart and Lung Transplantation, y endosado por la Heart Failure
Society of America, ha establecido una nueva modalidad de la clasificacin de la IC que toma
nfasis en la evolucin y progresin de la enfermedad
[169]
.. Ver Cuadro

Tabla 10-IV. Evaluacin de la IC, segn AHA y ACC
Estadios. Descripcin Ejemplos
A. Pacientes en alto riego de presentar IC
dada la presencia de condiciones
fuertemente asociadas con su desarrollo.
Esos pacientes no tienen anormalidades
estructurales o funcionales identificables del
pericardio, miocardio o valvulares y nunca
han tenido signos o sntomas de IC.
Hipertensin arterial; enfermedad
coronaria; diabetes mellitas; historia de
teraputica con drogas cardiotxicas o
de abuso de alcohol; antecedentes de
fiebre reumtica: antecedentes familiares
de miocardiopata
B. Pacientes que han desarrollado
enfermedad cardiaca estructural
fuertemente asociada con la presencia de IC
pero que nunca han mostrado signos o
sntomas de IC
Hipertrofia ventricular izquierda o
fibrosis; dilatacin ventricular izquierda
o menor contractilidad; valvulopata
asintomtica; infarto de miocardio previo
C. Pacientes que presentan actualmente o han
presentado previamente signos o sntomas de
IC asociados con enfermedad estructural
cardiaca subyacente
Disnea o fatiga por disfuncin ventricular
izquierda sistlica; pacientes asintomticos
que estn bajo tratamiento por sntomas
previos de IC
estructural avanzada y marcados sntomas
en reposo de IC pese a terapia mxima y que
requieren intervenciones especializadas
hospitalizados por IC o que no pueden
ser dados de alta de su internacin con
seguridad; pacientes internados a la
espera de trasplante; pacientes en su
domicilio recibiendo aporte continuo
intravenoso para alivio sintomtico o que
estn apoyados por un implemento
mecnico de asistencia circulatoria;
pacientes internados en un centro de
internacin especializado de IC

251
..De acuerdo a esta conceptuacin, los que integran el Estadio B representan a la Disfuncin
Ventricular Izquierda Asintomtica. Los del C se corresponden con las clases funcionales (NYHA)
I-IV. Los del estadio D son evidentemente casos de IC pre-trasplante o de exclusivo riguroso
tratamiento durante hospitalizacin , generalmente en Unidades especiales.
Evaluacin clnica y Pronstico
Cuando se realiza un diagnstico, obviamente se estn sentando las bases para establecer un
pronstico, dado que el primero debe evaluar las condiciones de mayor o menor gravedad, para
poder establecer una conducta de acuerdo a la evolucin que se supone se producir a travs del
tiempo.
Con frecuencia los datos clnicos
obtenidos con una adecuada
semiologa y uso de adecuados
mtodos complementarios, no
alcanzan a delimitar claramente el
grado de perturbacin funcional
existente, por lo que se recurre a
indicadores o a pruebas de
capacidad o eficiencia.
A estos fines, Young
[170]
sugiere
las siguientes preguntas a realizar al
paciente con IC :Est actualmente con IC?. Cul es la etiologa?Cul ha sido la aparente
causa precipitante?Cules son las caractersticas del desempeo de la bomba cardiaca y del
sistema circulatorio?Cun severo es el sndrome?Cul es el pronstico a corto y largo
plazo?Cules son las mejores estrategias de tratamiento?Se modificar el pronstico con el
tratamiento?
Adems debemos considerar la heterogeneidad de los factores que influyen sobre el
pronstico. Los indicadores de pronstico que pueden existir permiten al mismo tiempo evaluar el
estado evolutivo de la afeccin. Estos indicadores pueden agruparse en distintas categoras, a
saber: A) Datos clnicos y alteraciones funcionales cuya presencia puede indicar mayor gravedad;
B) Alteraciones neurohormonales y humorales; C) Arritmias.

A. Datos clnicos y alteraciones funcionales

Edad y mortalidad
Obviamente es importante la influencia de la edad sobre el pronstico
[161-174]
. En el estudio
Framingham
[172]
y en un estudio en hospitales franceses
[174]
la edad promedio de iniciacin de la
0
5
10
15
20
25
30
35
45-54 55-64 65-74 75-84 85-94
Mujer
Hombre
Incidencia de IC por edad y sexo, estudio Framingham

Figura 10-5. Incidencia segn la edad y sexo (Framingham)
252
enfermedad fue 70 10,8 aos y en el SOLVD 62 12 aos (el 60% de los pacientes fue mayor de
60 aos)
[1]
. En el estudio Framingham
[172]
se observ un aumento progresivo de la IC
acompaando al envejecimiento, duplicndose la incidencia de la enfermedad por cada dcada
transcurrida; entre los ancianos el riesgo de IC estuvo asociado a antecedentes de HTA, diabetes
mellitus y signos electrocardiogrficos de HVI. En el hombre la incidencia fue de 3 casos/1.000 a
los 50-59 aos, de 13/1.000 a los 70-79 aos y de 27/1.000 a los 80-89 aos
[175]
.
O sea que la IC se presenta como una enfermedad que afecta predominantemente a los
ancianos.
Pulignano y col.
[176]
, en el estudio IN-CHFO sealan que los pacientes ancianos presentan
estadios mas avanzados de IC,
muestran con ms frecuencia funcin
sistlica preservada y tienen peor
pronstico. En el estudio de Olmsted
County
[177]
Senni y col. encontraron
que el 88% de los pacientes con IC
recin diagnosticada fueron mayores
de 65 aos, y el 49% eran => 80
aos de edad. Prcticamente la
mitad de los pacientes estaban en
clase funcional III o IV. La sobrevida
fue de 86% a tres meses, 76% al ao
y 35% a 5 aos. Concluyeron con que la edad es un indicador independiente de mayor mortalidad.
En las Fig. 10-5 los datos sobre incidencia y edad del estudio Framingham
[172]
. En la Fig. 10-6
datos sobre prevalencia y edad del estudio NHANES
[178]
.
..En el estudio Framingham la mortalidad de los pacientes con IC fue al ao del 17%, a los 2
aos del 30% y a los 10 aos del 78%
[172]
. En el NHANES encontraron una mortalidad a 10 aos
en pacientes con IC del 37,6%, y a 15 aos del 56%. La mortalidad de la poblacin en general en
EEUU es del 1-2 % anual.

Sexo
La IC es ms frecuente en el hombre que en la mujer. La mayora de los estudios indican que
la mujer tiene mayor sobrevida que el hombre, en caso de IC
[178-181]
. Adams y col.
[182]
sealan que
las mujeres con IC de origen no isqumico tiene mejor sobrevida que los hombres con IC de
etiologa isqumica o no isqumica. En el estudio Framingham la sobrevida fue mejor en la mujer
que en el hombre, aun despus de ajustar los datos segn la edad
[180]
.

En clara contraposicin el
registro SOLVD encontr mayor riesgo de mortalidad en la mujer que en el hombre, en pacientes
de raza blanca
[183]
.
Prevalencia de la IC por sexo y edad
(NHANES)
Prevalencia de la IC Prevalencia de la IC por por sexo sexo y y edad edad
(NHANES) (NHANES)
0
1
2
3
4
5
6
Mujeres Varones
P
r
e
v
a
l
e
n
c
i
a

%
25-54 aos
55-64 aos
65-74 aos
Schocken DD, et al., J Am Coll Cardiol, 1992;20:301 Schocken DD, et al., J Am Coll Cardiol, 1992;20:301
Figura 10-6. Prevalencia segn sexo y edad. (NHANES)
253
Vaccarino y col.
[184]
compararon la tasa de mortalidad, nmero de reinternaciones, uso de
tratamientos y procedimientos seleccionados, entre hombres y mujeres ancianos en una base de
datos de 2.245 pacientes con IC ingresados durante los aos 1994 y 1995 (de los cuales 1.426
fueron mujeres). La edad de los pacientes, provenientes de 18 hospitales de Connecticut, fue = >
65 aos. Encontraron que las mujeres fueron de mayor edad y ms proclives a tener
antecedentes de HTA mientras que en los hombres el antecedente ms frecuente fue la
enfermedad coronaria. La funcin sistlica preservada fue ms habitual en las mujeres, que
adems presentaron en la internacin presin arterial sistlica ms alta que los hombres. La
mortalidad a 30 das no difiri entre los sexos, mientras que la mortalidad a 6 y 12 meses fue
menor en las mujeres, aunque sin diferencias estadsticamente significativas. La conclusin en ese
estudio fue que los pacientes de ambos sexos internados por IC tienen similares evoluciones
intrahospitalarias, patrones de tratamiento y frecuencia de reinternaciones, pero que las mujeres
viven mas tiempo que los hombres, aunque en definitiva el riesgo de mortalidad prcticamente no
difiere entre hombres y mujeres.
En una publicacin reciente del Framingham Heart Study
[185]
se ha sealado que en los ltimos
50 aos ha disminuido la incidencia de IC entre las mujeres pero no entre los hombres, mientras
que la sobrevida a contar desde la iniciacin de la IC ha mejorado en ambos sexos.
Probablemente esto se explique por que la causa ms habitual en la mujer es la HTA, ms fcil y
eficazmente tratable, mientras que en el hombre predomina la enfermedad coronaria, con alta
incidencia de IAM como cuadro inicial..

Etiologa
Las causas mas comunes de IC en USA son
[186]
: a) Enfermedad aterosclertica de las arterias
coronarias; b) Hipertensin arterial (HTA); c) Miocardiopata dilatada idioptica; d) Valvulopatas y
e) Cardiopatas congnitas en el adulto.
La enfermedad coronaria (EC) es causa de IC en el 25-49% de los casos, y coexiste
habitualmente con la HTA
[175,187]
. En el estudio Framingham la combinacin de EC con HTA
representa el 40% de las causas de IC. En el 19% de los casos la causa es la EC.
Aproximadamente el 30-37% de los casos de IC tiene como causa o concausa la HTA. Hay
diferencias entre los sexos: en general la combinacin de EC con HTA constituye la etiologa de la
IC en el 40% de los casos tanto en la mujer como en el hombre; la HTA aislada el 30% en el
hombre y el 37% en la mujer; la EC aislada el 19% en el hombre y el 7% en la mujer; y otras
enfermedades el 11% en el hombre y 15% en la mujer
[172]
. Hay mayor prevalencia de IC por HTA
en la mujer mientras que en el hombre prevalece como causa la EC. Puede decirse que el 75%
de los casos de IC se asocian con HTA
[179]
.
Cada una de las diferentes etiologas de la IC tiene caractersticas distintas en su evolucin
clnica. Para una descripcin que abarque a la mayora de ellas hemos tomado como ejemplo a
las miocardiopatas isqumica y no isqumica. Es necesario resaltar que muchas de las
254
miocardiopatas llamadas no isqumicas muestran como factor fisiopatolgico asociado - de
cierta importancia - a la misma isquemia, sea por afectacin secundaria de las arterias coronarias,
o por disminucin de la reserva coronaria vinculada a la hipertrofia ventricular, o por compromiso
de la microvasculatura.
Dentro de las etiologas posibles de IC (Ver Captulo: Epidemiologa), en investigaciones
epidemiolgicas y estudios sobre teraputica en pacientes con el sndrome, se ha sealado que
los con etiologa isqumica tienen peor pronstico
[186,187]
. Pero Dries y col.
[188]
no encontraron
diferencias en el riesgo de muerte entre quienes padecan miocardiopata isqumica o no
isqumica, aunque si hay mayor riesgo de mortalidad en los isqumicos cuando son a la vez
diabticos. Para Domanski y col.
[189]
la diabetes empeora el pronstico en los pacientes con IC,
pero casi exclusivamente a aquellos con etiologa isqumica.
El estudio SOLVD
[1,181,183]]
no encontr diferencias en el pronstico vinculadas a la etiologa
isqumica versus no isqumica. Ms adelante revisaremos el papel de la etiologa en el caso de
arritmias ventriculares y muerte sbita (MS).

Semiologa.
En el examen fsico se
obtienen datos semiolgicos que
aportan informacin importante
para el diagnstico, evaluacin
del estado y el pronstico. Para
algunos, sin embargo, hay pobre
correlacin entre sntomas y
pronstico
[190]
.
Drazner y col.
[191]
han
analizado retrospectivamente a
los 2.569 pacientes del estudio
SOLVD Tratamiento, y han
encontrado que la presencia de
ingurgitacin yugular y de tercer
ruido estn cada uno
independientemente asociados
a mala evolucin, incluyendo
progresin de la IC. Ver Tablas
10-VI y VII.
Los signos de congestin
como ingurgitacin yugular, edemas y estertores pulmonares basales pueden estar
ausentes
[191,192]
. Los estertores pulmonares bibasales no son frecuentes en la IC crnica. Hemos
INGURGITACION YUGULAR
NS
3,2
190(9)
3,6
24(9) Muerte arrtmica
< 0,001
6,3
374(17)
12,4
84(30) Muerte: falla
bomba
< 0,001 22,0 1.118(51) 38,1 192(69) Muerte o internac
< 0,001
13,0
658(30)
23,8
120(43) Internacin por IC
< 0,001 13,3 796(36) 20,3 137(49) Muerte Toda causa
100/ao N ev.% 100/ao N ev.%
Incidenciapor
ao Log-rank
P =
Ausente Presente Punto Final
Drazner MH, Rame JE, Stevenson LW, Dries DL. NEJM 345:574,2001
TERCER RUIDO
NS 3,1 157(8) 3,8 57(10) Muerte arrtmica
< 0,001 5,9 301(16) 10,4 157(26) Muerte: falla
bomba
< 0,001
21,4
944(50)
30,9
366(61) Muerte o internac
< 0,001 12,1 531(28) 20,9 247(11) Internacin por IC
< 0,001
13,0
685(35)
17,5
265(44) Muerte Toda causa
100/ao N ev.% 100/ao N ev.%
Incidencia
por ao
Log-rank
P =
Ausente Presente Punto Final
Drazner MH, Rame JE, Stevenson LW, Dries DL. NEJM 345:574,2001

Tablas 10-V y VI
255
visto anteriormente que dentro de los signos de IC el de mayor valor predictivo positivo (61%) es la
presencia de tercer ruido, que tiene alta especificidad (95%) aunque su sensibilidad (31%) es baja,
o sea que puede estar ausente.
Otro sntoma/signo que indica la presencia de congestin circulatoria es la ortopnea, muy
caracterstica de la IC avanzada e importante indicador de mal pronstico.
Para Francis
[193]
el aumento progresivo de la presin venosa (a travs de la observacin de la
ingurgitacin yugular) es un signo de refractoriedad al tratamiento.
Generalmente los sntomas limitantes de los pacientes en reposo o ante ejercicios mnimos son
aquellos vinculados con presiones de llenado ventricular elevadas..
Algunos enfermos padecen edemas crecientes, que de los miembros inferiores llegan al
abdomen, acompaados con signos de hepatomegalia dolorosa. Sin embargo en la forma
avanzada de IC se ven edemas importantes slo en el 25% de los casos.
Es poco frecuente (hoy en da) que los pacientes con IC avanzada presenten grandes edemas
universales (anasarca); estos casos requieren habitualmente internacin para tratamiento con
drogas intravenosas
En los casos de IC avanzada el antecedente de sncope o de hipotensin arterial sintomtica
es de muy mal pronstico, tanto es as que esas anormalidades son causales de internacin
[184]
.
Hemos desarrollado ms arriba la eventual presencia de la Respiracin de Cheyne-Stokes, con
sus implicancias pronsticas.
Pero los sntomas pueden faltar en el caso de la DVIA. Harrington y col.
[11]
sealan haber
observado un subgrupo de pacientes asintomticos con disfuncin ventricular severa asi con una
muy baja Fr.Ey., detectada por ecocardiografa , que sin embargo mantenan una capacidad para
ejercicio cercana a la normal y no presentaban alteraciones perifricas. O sea que esa posibilidad
debe ser tenida en cuenta.
Tamao cardiaco
La disminucin de la tolerancia al ejercicio es uno de los sntomas fundamentales de la IC, pero
no se correlaciona con los trastornos hemodinmicos presentes tales como reduccin de la Fr.Ey.,
ndice cardiaco (I.C.) e incremento de las presiones de llenado de VI
[193]
; pero si hay correlacin
entre los cambios a travs del tiempo en las sucesivas mediciones objetivas del tamao y masa
del VI con la capacidad para ejercicio y la eficiencia respiratoria
[194]
.

En la IC avanzada el tamao de la cavidad ventricular es un indicador pronstico. En un estudio de Lee y col.
[195]
183 pacientes con dilatacin masiva de VI con un ndice de volumen >4cm/m tuvieron la misma gravedad de
trastornos hemodinmicos que los que presentaron 199 pacientes que tenan una dilatacin moderada (< 4cm/m) ,
siendo para ambos grupos el Indice Cardiaco medio de 2 lt/min/m, y la PW media de 26 mms de Hg; pero la
sobrevida a 2 aos de los primeros, sin trasplante, fue mucho menor (49 vs 75%; p = 0,004). El ndice de volumen
ventricular predice la muerte cardiaca total y la sbita, independientemente de la etiologa de la IC, de la Fr.Ey. y de
otros indicadores de gravedad. La dilatacin ventricular izquierda masiva contribuye independientemente a una
pobre evolucin en pacientes con IC avanzada.
En el mismo orden de cosas la determinacin del dimetro diastlico ventricular por ecocardiograma muestra
que cuando es mayor de 72 mms la sobrevida a 2 aos es del 36%, mientras que si es menor de 72 mms, la
sobrevida es del 58%
[194]
.
256
Es as como debe considerase como de importancia en el diagnstico y pronstico de la IC, la
estimacin de la Relacin Cardio-Torcica (RCT)

Clase funcional
La Clase funcional (NYHA) tiene importante valor pronstico: Los pacientes de clase III o IV
presentan disnea a esfuerzos menores (III) y an en reposo (IV) provocando en este ltimo caso
ortopnea. Los sntomas de clase IV indican mal pronstico, con una sobrevida al ao de
aproximadamente el 50%. La diferencia entre las Clases III y IV de capacidad funcional estriba
fundamentalmente en la presencia de signos de congestin circulatoria en la clase IV, que se
correlacionan con elevadas presiones de llenado
[192]
. En una serie de Stevenson
[191,192]
el 60% de
los enfermos de clase IV, con signos persistentes de congestin circulatoria, requirieron trasplante
o fallecieron al cabo de 2 aos. Lucas y col.
[196]
, han sealado que los enfermos de clase IV que
se mantienen libres de congestin tienen mejor pronstico. La clase III tiene una mortalidad a 1-2
aos del 20-30%.
Los pacientes de clase IV presentan marcada inestabilidad con excerbaciones frecuentes de
los sntomas de IC pese al tratamiento convencional de IECA, diurticos y digital, y en algunos
casos bloqueantes beta. Tienen disnea de reposo (ortopnea) y fatiga muy marcada. Es notoria la
sensacin de malestar general. Hay perturbacin cognitiva, con confusin mental en algunos
casos; en otros se observa gran intranquilidad y desasosiego. Es habitual la irritabilidad y la gran
ansiedad de estos pacientes. Pueden haber mareos con tendencia a lipotimias en el ortostatismo
por descenso de la presin arterial, que son importantes indicadores de mal pronstico. La
prdida de apetito es marcada y hay sensacin nauseosa.
El Estadio D de la reciente clasificacin de la AHA/ACC (ver ms arriba) es el de los pacientes
con IC avanzada refractaria, que requieren internacin en unidades especiales para tratamiento
con drogas intravenosas, y que representan un grupo de mayor gravedad que los de la
habitualmente considerada clase IV (NYHA). Se ha propuesto clasificar a estos pacientes como
de Clase V
[197]
. Datos importantes sobre sobrevida de esos pacientes ha aportado el l estudio
REMATCH (Randomized Evaluation of Mechanical Assistance in Treatment of Chronic Heart
Failure)
[198]
que compar la sobrevida obtenible con Implementos de Asistencia Mecnica
Ventricular Izquierda con la del tratamiento ptimo con infusiones endovenosas de inotrpicos,
observando con los primeros una sobrevida a 6 meses del 60%, al ao de 49% y a dos aos de
28%, mientras que con los segundos (inotrpicos) la sobrevida fue de 39% a los 6 meses, de 24%
al ao y del 11% a dos aos.

257
Insuficiencia mitral. Hipertensin pulmonar secundaria.
Insuficiencia tricuspdea.
La presencia de insuficiencia mitral (InsM) en pacientes con IC complica grandemente la
evolucin, y debe ser especialmente considerada y atendida. Tambin puede existir insuficiencia
tricuspdea (IT). Estas regurgitaciones ventrculo-atriales son fcilmente diagnosticables con el
Ecocardiograma Doppler-color.
Cuando la InsM es severa en reposo (orificio regurgitante efectivo >20 mm) o cuando se
produce con ejercicio un aumento significativo de la regurgitacin, el riesgo de mortalidad es
mayor. Un alto grado de InsM se asocia con sntomas mas severos, con hipertensin pulmonar,
aumento de las presiones de llenado de VI, sobrecarga de volumen y remodelacin ventricular
[199]
.
La InsM forma parte del proceso de remodelacin luego de IAM, que lleva a la IC. Hay
perturbaciones en torsin y retraccin elstica ventriculares, probablemente vinculadas a mayor
dilatacin. La torsin y retraccin alteradas contribuyen a la enfermedad ventricular de la InsM
crnica isqumica, la cual puede persistir aun despus de solucionar quirrgicamente la
insuficiencia valvular
[200]
.
Hay una relacin inversa entre la presin de la aurcula derecha(PAD) y la funcin del
ventrculo derecho(VD)
[201,202]
. La funcin
del VD puede estar conservada pese a la
presencia de PAD elevada
[203]
. Cuando
hay hipertensin pulmonar (HP) y
disfuncin del VD de cierta duracin las
pruebas funcionales hepticas se hacen
positivas
[204]
. Puede observarse disfuncin
de VD sin elevacin de la PAD (en el 18% de los casos de Ghio y col.
[203]
), como ocurre cuando
hay un estado de bajo VM, o por un tratamiento diurtico exagerado. Hay alta prevalencia de
fibrilacin auricular en pacientes con PAD normal y baja Fr.Ey. de VD.
La HP puede llevar a la insuficiencia del VD, con aparicin de galope derecho, y los signos
venosos y auscultatorios de IT. (Ha sido tratada anteriormente)
La simple estimacin de la PAD puede guiar el tratamiento cuando hay aumento de la presin
de llenado de VI, en cerca del 80% de los pacientes con IC crnica (sin otra enfermedad no
cardiaca). En 1.000 pacientes con IC avanzada Drazner y col.
[205]
encontraron que la PAD est
ampliamente determinada por la presin de llenado de VI.
La presencia de InsM contribuye a la progresin de la remodelacin y la IC y es un indicador de
evolucin adversa
[206,207]
.
La mayora de los pacientes con IC an
de tipo leve o moderada tienen InsM
significativa. Esto no parece influir sobre la
capacidad para ejercicio, pero al asociarse con
mayores volmenes de sstole y de distole,
identifica a un subgrupo de pacientes en el
cual el VS puede mejorar importantemente
cuando se instaura tratamiento dirigido a
reducir la regurgitacin mitral
[208]
.
258

Fr.Ey. disminuida. Datos hemodinmicos
Es importante la contribucin de la ecocardiografa Doppler que permite la adquisicin no
invasiva de informacin de las variables hemodinmicas, entre ellas la Fr.Ey. Igualmente pueden
estimarse las presiones medias de la aurcula derecha, de la arteria pulmonar y de la aurcula
izquierda. En casos de pacientes internados puede recurrirse a la investigacin hemodinmica por
medio del catter de Swan-Ganz. Debe recordarse que las mediciones hemodinmicas en reposo
no se correlacionan bien con la sintomatologa o la capacidad para ejercicio, en pacientes con IC.
Clsicamente se considera IC cuando la Fraccin de Eyeccin (Fr.EY.) es menor del 40%,
mientras que cuando es menor del 35%
[1,209]
se considera que la disfuncin ventricular es severa.
En el caso de IC avanzada la Fr.Ey. es =<30%, y obviamente hay mayor riesgo de mortalidad
[210]
.
Particularmente cuando la Fr.Ey. es menor del 20% se observa un sustancial incremento de la
mortalidad, habindose usado el lmite de 20-25% como indicacin de trasplante
[192]
.
Opina Lynne W. Stevenson
[192]
que aunque ha sido sugerido que todos los pacientes con
Fr.Ey. <20 % deben ir a trasplante la mayora de los pacientes referidos a centros de trasplante
tienen Fr.Ey. <25%, que no sera suficiente indicacin para el procedimiento de injerto. Mucho ms
importante que la Fr.Ey. es el grado de compensacin que puede ser alcanzado.
La Fr.Ey es un valioso indicador para el pronstico en poblaciones tales como los
sobrevivientes de IAM, pero es menos til cuando la IC ha llegado a clases III o IV. En estos
grupos los con Fr.Ey >30% tienen mejor sobrevida, pero en los por debajo del 30% hay poca
informacin pronostica adicional. Hay series que sealan que los pacientes con Fr.Ey =< 10-15%
tiene una especial mala evolucin, pero esas mediciones a esos tan bajos niveles presentan
grandes dificultades tcnicas como para el cardilogo pueda estar seguro de su realidad o
exactitud
[192]
.
La Fr.Ey., considerada aisladamente, es de
relativo valor como mtodo de evaluacin del
paciente, debido en parte a errores en las
determinaciones, sobre todo en presencia de
InsM y marcada cardiomegalia, y por ello no
debe ser usada como una indicacin para
trasplante. Aporta informacin sobre el
comportamiento de la bomba cardiaca, pero no
sobre la funcin ventricular y/o la contractilidad. An uniendo sntomas de clase IV con una Fr-Ey.
< 25%, el pronstico a dos aos no es siempre funesto, como seala Stevenson, que ha
observado casos de ellos con una sobrevida del 45% sin haber recibido trasplante
[192]
. La
presencia de Fr.Ey. de VD baja predice eventos adversos en pacientes con IC; cuando es mayor
del 35%, en pacientes de Clase funcional III-IV, la sobrevida es mayor y la variable es ms
relevante que el estudio de VO
2
pico
[211]
.
Sin embargo para Cohn y col.
[213]
las
disminuciones del Ix-C, del Indice de trabajo
sistlico, y de la Fr.Ey. de ambos ventrculos,
asi como el incremento del tamao de la
cavidad ventricular, se correlacionan
directamente con mayor mortalidad en los
pacientes con IC. El aumento de la
resistencia vascular sistmica y el aumento
de la PW tambin son indicadores de mayor
mortalidad, asi como el aumento de la FC. El
pronstico empeora cuando se combinan
varias anormalidades hemodinmicas.
259
Volveremos sobre Fr.Ey. al tratar las arritmias ventriculares, cuya presencia tiene importante
influencia sobre la evaluacin clnica y el pronstico.
Segn Morley
[212]
no hay variable hemodinmica que sea indicador adecuado de sobrevida en
pacientes con indicacin de trasplante. Examinaron 138 pacientes en lista de espera agrupados
segn un puntaje de riesgo hemodinmico basado en anormalidades de la presin auricular
derecha (PAD), presin sistlica de la arteria pulmonar
(PAPs), gradiente transpulmonar, VM, ndice cardiaco (Ix-
C) y resistencia vascular pulmonar. La PAD fue el
indicador ms significativo de sobrevida, presentando los
pacientes con PAD >12 mms de Hg una sobrevida al ao
del 47% mientras que los con PAD < 12 mms de Hg la
sobrevida en ese tiempo fue del 68%. En ese grupo de
pacientes las diferencias de sobrevida no pudieron ser
explicadas por la Fr.Ey., el dimetro de fin de distole del
VI o por la clase funcional.
La Fr.Ey es un valioso indicador para el pronstico en
poblaciones tales como los sobrevivientes de IAM, pero es menos til cuando la IC ha llegado a
clases III o IV
[187]
. En estos grupos los con Fr.Ey >30% tienen mejor sobrevida, pero en los por
debajo del 30% hay poca informacin pronostica adicional. Hay series que sealan que 10-15%
tiene una especial mala evolucin, pero esas mediciones a esos tan bajos niveles presentan
grandes dificultades tcnicas como para el cardilogo pueda estar seguro de su realidad o
exactitud
[192]
.

El porcentaje de Fr.Ey es mayor en la mujer que en el hombre, debido a un mayor VS para un dado
VFD. Esto debe ser tenido en cuenta para el diagnstico de IC con funcin sistlica preservada en la
mujer. Women have higher left ventricular ejection fraction than men independent of differences in left
ventricular volume. The Dallas Heart Study. Circulation 2006;113:1597-604

En el estudio FIRST (Flolan International Randomized Survival Trial)
[214]
, que investig el efecto
del epoprostenol en la IC, la PAP media elevada en pacientes ambulatorios fue la nica variable
hemodinmica que se asoci a mal pronstico.
En pacientes con Fr.Ey. =<45% y clase funcional II-III, la presencia de baja presin arterial
sistlica y diastlica se asocia con mayor mortalidad. Los autores citan el estudio INVEST,
en el cual se encontr que disminuyendo la presin arterial diastlica a menos de 80 mms
de Hg, se incrementa el riego de IM. Lee TT, Chen J, Cohen DJ, Tsao L.: The association
between blood pressure and mortality in patients with heart failure. Am Heart J 2006;151:76-
83
Haywood y col.
[215]
, en una lista de trasplante de 548 pacientes, encontraron que nicamente el VO
2
pico y el VM
fueron factores de riesgo de valor pronstico. En los ultimos 141 pacientes consecutivos admitidos para trasplante
se analizaron el VO
2
pico y el Ix-C.: Las muertes y el 88% de los empeoramientos al ao de seguimiento se
presentaron en pacientes con ya sea un Ix-C. < 2,0 lt/min/m o un VO
2
pico < 12 ml/min/kg mientras que los que
presentaron un Ix-C. >= 2,0 lt/min/m y un VO
2
>= 12 ml/min/kg sobrevivieron durante el seguimiento.
La PW es un fuerte indicador pronstico de riesgo para Campana y col
[216]
, quienes evaluaron 388 pacientes en
lista de trasplante desde 1985 hasta 1989. El 47,5% padeca miocardiopata dilatada, el 42,4% cardiopata isqumica
, el 8,8% valvulopatas y el 1,5% otros trastornos. Se evaluaron 45 distintos parmetros en cada paciente. La
sobrevida fue del 70% al ao y del 59% a dos aos. Encontraron 7 factores independientes y significativos de
Tabla 10-VII. Indicadores
pronsticos, segn Campana
[216]

o Etiologa p < 0,05
o Clase funcional (NYHA) p <
0,05
o Tercer Ruido p < 0,05
o Presin diastlica de Arteria
pulmonar p < 0,05
o Presin wedge p < 0,01
o Presin arterial media p < 0,05
o Volumen minuto p < 0,05
260
pronstico de riesgo, a saber: 1) etiologa ( p < 0,05); 2) Clase funcional de la NYHA (p < 0,05); 3) 3er. Ruido (p <
0,05); 4) presin diastlica de la arteria pulmonar (p < 0,05); 5) PW (p < 0,01); 6) presin arterial media ( p < 0,05) y
7) VM (p < 0,05). Ver Tabla 10-VII
Segn Stevenson
[192]
es ms
importante para el pronstico la rpida
respuesta de la presin de llenado
ventricular al tratamiento efectuado
para normalizarla. Los pacientes
tienen mejor pronstico si son
capaces de alcanzar con tratamiento
una PW por debajo de 16 mms de Hg.
Para la misma investigadora los hallazgos clnicos en combinacin con determinaciones no
invasivas son por lo menos tan buenos para predecir evolucin en IC como cuando se les aade
informacin hemodinmica
Algunos investigadores han propuesto al estudio hemodinmico durante ejercicio como
mtodo para determinar pronstico. Chomsky y col.
[218]
desarrollaron una ecuacin para el clculo
del VM que les permiti dividir a sus pacientes en grupos de VM normal y VM disminuido. Por
anlisis multivariado encontraron que la asociacin de VO
2
< 10 ml/kg/min con VM disminuido
predice una muy baja tasa de sobrevida al ao.
Mancini
[219]
encontr que las nicas variables hemodinmicas durante ejercicio que permitieron
calcular sobrevida fueron el trabajo sistlico del VI y el ndice de trabajo sistlico del VI. Ambas
son fuertemente influenciadas por el grado existente de insuficiencia mitral, perdiendo entonces
parte de su valor.

Anemia en IC
Hemos visto en el Cap. 1 que ciertas enfermedades ocasionan aumento de las demandas
metablicas perifricas, concurriendo a desencadenar o agravar la IC. Entre ellas se destacan la
anemia y las infecciones.. La prevalencia de anemia definida como Hb <12 gm/dl - llega al
55% (rango 9,9-55,6) y se ha visto que aumenta paralelamente con la severidad de la IC. En el
estudio all citado de Silverberg el 79,1% de los pacientes con IC diagnosticados como anmicos
estaban en clase funcional IV (NYHA).
Los pacientes con anemia tienden a ser ms aosos, de sexo femenino y ms fuertemente
sintomticos. Muestran mayor incapacidad funcional y tienen tasas de internacin ms altas, y en
sus antecedentes es frecuente la presencia de diabetes, insuficiencia renal e hipertensin arterial.
Los factores asociados con anemia que incrementan porcentualmente el riesgo de mortalidad son:
la edad (1% de aumento de riesgo por ao); el sexo femenino (aumento del riesgo en un 20%);
insuficiencia renal crnica (riesgo 3 veces mayor) e hipertensin arterial (riesgo 30% mayor). No
est claro si el efecto perjudicial de la anemia sobre la evolucin se vincula a la coexistencia con
insuficiencia renal, y ms bien se piensa que son concomitancias independientes.
Aaronson
[217]
, en la evaluacin inicial de 268
pacientes referidos para eventual trasplante cardiaco,
han comparado una estratificacin de riesgos obtenible
por procedimientos no invasivos (Etiologa isqumica,
FC de reposo, Fr.Ey., presin arterial de reposo,
VO
2
pico, trastorno de conduccin intraventricular, y Na
+

srico), versus las mismas determinaciones, pero con el
agregado invasivo de la determinacin de la PW. Lleg a
la conclusin que la seleccin de candidatos para
trasplante cardiaco puede beneficiarse con el uso de un
modelo no invasivo de estratificacin de riesgos.
261
La enfermedad renal crnica (ERC) que evoluciona con una tasa de filtracin glomerular
(TFG) <60 ml/min es una enfermedad concomitante comn en la IC y es un fuerte
premonitor de anemia. La ERC se asocia con disminucin de la produccin de
eritropoyetina (EPO) y disminucin progresiva de los niveles de hemoglobina (Hb). La
anemia se asocia con con disminucin del ndice de masa corporal y presencia de
citoquinas proinflamatorias como el TNF-alfa y las interleucinas 1 y 6, quienes entre otros
efectos aumentan los niveles de hepcidina, hormona de origen heptico. Esta hormona
inhibe la absorcin intestinal de hierro interfiriendo asi con la sntesis de Hb.
El aumento de angiotensina II observable en la IC origina alteraciones renales tales como
incremento de especies reactivas de oxgeno (siglas en ingls ROS) quienes activan el
factor-1 inducido por isquemia (HIF-1) y la expresin del gen de EPO, de tal forma que en IC
hay un modesto aumento de EPO. Los IECA disminuyen la produccin de EPO.
En un estudio citado por los autores se seala que la expansin de volumen contribuye a la
anemia en la IC a travs de un proceso de hemodilucin (estos pacientes hemodiluidos
puebe empeorar con agentes que estimulen la EPO). .Podra ser que diurticos o
acuarticos puedan reducir en esos casos el volumen plasmtico mejorando asi la anemia.
Tang Y-D, Katz SD.: Anemia in chronic heart failure. Circulation 2006;113:2454-61

Sndrome de caquexia
El trmino proviene del idioma griego: = malo y = condicin. La caquexia es
consecuencia de enfermedades consuntivas crnicas tales como cncer, SIDA, hipertiroidismo y
artritis reumatoidea
[220]
.La caquexia de
origen cardiaco puede definirse como la
prdida progresiva de masa corporal no
explicable por perturbaciones dietticas
o enfermedades consuntivas otras que la
IC. Se habla de caquexia cuando la
prdida de peso corporal (descartando
prdida por tratamiento de edemas) es mayor del 7,5% del peso anterior operada en un perodo
no menor de 6 meses. La prdida es de tejido graso, muscular y seo (osteoporosis), explicando
la marcada astenia, debilidad y fatiga de estos pacientes.
Fisiopatolgicamente se relaciona a la caquexia con el aumento del TNF- , citoquina pro
inflamatoria. Pero intervienen adems mltiples factores metablicos y neurohormonales.
En estudios sobre IC los pacientes fueron clasificados como desnutridos cuando el contenido
de grasa corporal fue menor del 22% en la mujer y menor del 15% en el hombre, o cuando el
porcentaje del peso ideal fue menor del 90%
[221]
. Levine y col.
[222]
consideran que hay caquexia
cuando el contenido de grasa es menor del 29% en la mujer y 27% en el hombre, o cuando el
peso ideal fue menor del 85%.
En pacientes con IC de por lo menos 6 meses de duracin sin signos de otras enfermedades
consuntivas , se diagnostica caquexia cuando hay una prdida de peso mayor del 7,5% en un
periodo no menor de 6 meses (se exige que sea no menor de 6 meses para evitar la confusin con
otras enfermedades consuntivas concomitantes).
La caquexia es un indicador de disminucin de la
sobrevida, independientemente de la edad, la Clase
Funcional, Fr.Ey y consumo de oxgeno (VO
2
) pico,
siendo la mortalidad en quienes la padecen del 50% a
18 meses. Los pacientes caqucticos presentan
niveles plasmticos elevados de adrenalina, N-A y
cortisol. Hay hiperactividad del SRA con aumento de
aldosteronemia. Es habitual la hiponatremia.
262
Anker y Coats
[220]
clasifican a la caquexia como severa cuando la prdida de peso es mayor del
15% o mayor de 7,5% de prdida de peso y peso menor de 85% del peso corporal ideal; y
moderada cuando la prdida de peso es mayor del 7,5 al 15% , o prdida de peso del 7,5% y
peso igual o mayor del 85% del peso corporal ideal.
La caquexia en el paciente con IC se acompaa de debilidad muscular y fatiga precoz. Los
caqucticos presentan manifiesta prdida de grasa y de tejido magro. Tambin tienen
disminucin de la densidad sea. La prdida de masa muscular se traduce en debilidad
muscular y en reduccin de fuerza por unidad de unidad muscular y se acompaa con
frecuencia de alteracin del flujo sanguneo hacia la periferia. Los caqucticos tambin
presentan disminucin de la sensibilidad de los barorreceptores y de los quimiorreceptores
y aumento de la pendiente VE/VCO
2
(de mal pronstico). Akashi YJ, Springer J, Anker SD.:
Cachexia in chronic heart failure: prognostic implications and novel therapeutics
approaches. Curr Heart Fail Rep 2005;2:198-203
Se han encontrado niveles elevados de leptina en pacientes con IC que presentaban aumento
de la concentracin plasmtica de TNF. La leptina podra explicar el desarrollo de caquexia.
[223]
.
En el sndrome existiran alteraciones en los sistemas endocrinos, como ser un disbalance
entre los sistemas anablicos y catablicos con aumento de la relacin entre cortisol y
dihidroepiandrosterona; e incremento de niveles circulantes de catecolaminas. Se encuentran
varias citoquinas activadas, como la TNF, IL-1 e IL-6 , y aumento de niveles plasmticos de la
hormona del crecimiento combinados con disminucin de niveles de la IGF-1 (Insuline-like Growth
Factor-1).
[224]
. Puede decirse entonces que la caquexia cardaca es un trastorno multifactorial
neuroendocrino y metablico
[225]
.
Incompetencia cronotrpica. Disregulacin autonmica
Como hemos visto en la IC hay una gran desorganizacin del Sistema Nervioso Autnomo.
Hemos sealado tambin sealado la presencia de incompetencia cronotrpica en la IC. Diversos
investigadores han comprobado que el grado de alteracin de la VFC se relaciona con la gravedad
de la IC
[226-229]
.
Binder y col.
[230]
estudiaron la VFC en pacientes con IC en lista de espera para trasplante y los
correlacionaron con mortalidad. Para Binder el SDANN fue el parmetro con mayor sensibilidad
(90%) y especificidad (91%). Cuando el valor de SDANN fue menor de 55 mseg el riego de
muerte fue 20 veces mayor. Estos resultados indican que la medicin de la VFC supera a otros
indicadores tales como Fr.Ey., PW, Indice Cardiaco (I.C.), y niveles de natremia.
En el CHF-STAT
[231]
(Survival Trial of Antiarrhythmic Therapy in Congestive Heart Failure) se
estudiaron retrospectivamente los electrocardiogramas de 179 pacientes, buscando determinar si
la VFC (SDNN) es til como indicador de mayor mortalidad y de Muerte Sbita (MS). Para
identificar pacientes de alto riesgo compararon pacientes con el cuartilo ms bajo de VFC (<65,3
ms). El SDNN <63,5 ms fue el nico factor independiente que pudo predecir sobrevida en un
modelo multivariado. Se vi que cada aumento de 10 ms de SDNN disminuy el riesgo de
mortalidad en un 20%. Los pacientes con SDNN <65,3 tuvieron un riesgo significativamente
aumentado de MS.
263
La conclusin de Galinier y col
[227]
es que la disminucin de la VFC tiene valor pronstico
independiente en pacientes con IC crnica, y que el anlisis espectral identifica un riesgo
aumentado de MS en los pacientes. Entre los ndices de tiempo encontraron que un bajo SDNN es
un predictor significativo e independiente de mortalidad por toda causa y de muerte por progresin
de la IC
Szabo
[232]
estudi parmetros de VFC en 159 pacientes con IC crnica estable, y encontr que
adems de baja Fr.Ey., las mediciones de SDNN y pNN50 - que muestran alteracin del tono
vagal - indican riesgo aumentado de MS y de muerte por falla de bomba progresiva. Los
pacientes que murieron o recibieron trasplante tuvieron un ndice de VFC menor que los
sobrevivientes (2110 vs 339, p <0,0001).
Wijbenga y col.
[233]
han propuesto el uso del Indice de VFC, el cual se calcula dividiendo el
nmero total de todos los intervalos RR por la altura del histograma, en registros
electrocardiogrficos ambulatorios tipo Holter. Estudiaron 64 pacientes que fueron seguidos de 6
a 30 meses, siendo el punto final la muerte cardiaca o el trasplante. Se demostr que este ndice
est significativamente relacionado con la Fr.Ey. y con el patrn de llenado de VI ; cuando est
disminuido se asocia con riesgo aumentado de muerte cardiovascular o necesidad de trasplante
cardiaco.
Adems de la disminucin de la VFC y la incompetencia cronotrpica (segn Clark y Coats
presente en el 30% de los pacientes con IC
[128]
), existe una respuesta exagerada de la ventilacin
al ejercicio, que se traduce por intolerancia al mismo
[234]
. Como existe una fuerte correlacin entre
disminucin de la VFC y la hiperventilacin del ejercicio, se ha pensado que sta tambin es
consecuencia de la disfuncin autonmica
[51]
.
Los pacientes con IC son incapaces de enlentecer la FC acelerada por ejercicio. Esta incapacidad se define
como <=12 latidos/min durante el 1er. minuto, a continuacin de un enfriamiento de 2 min luego de una prueba en
banda sin fin a una velocidad de 2,2 Km/h y pendiente de 2,5, o en los casos de eco-ejercicio donde el corte es
<=18 latidos/min despus de cese brusco de ejercicio. Segn Chaitman
[235]
una recuperacin anormal de la FC es
premonitora de mayor mortalidad a largo plazo.
La capacidad para ejercicio mejora precozmente luego de trasplante cardiaco, pero la respuesta fisiolgica
permanece anormal mostrando incompetencia cronotrpica
[236]
. Esta estara causada por la denervacin cardiaca
consecutivo al procedimiento quirrgico. Sin embargo Wilson y col.
[237]
han encontrado en sus estudios en 41
pacientes trasplantados que hay una reinervacin del ndulo sinusal con restitucin parcial de la respuesta
normal al ejercicio.

Consumo de oxgeno.
Pruebas funcionales
cardiorespiratorias
Como hemos visto en las
secciones precedentes la
intolerancia al ejercicio se vincula,
en distintas formas, a la disfuncin
del ME, a la disfuncin diastlica, a
factores neurohormonales, a
Severo
<8 <10 D
Moderado-Severo
8-11 10-15 C
Leve-Moderado
11-14 16-20 B
Leve o ausente
>14 >20 A
Deterioro
Capac.funcional
Umbral
anaer.
ml O
2
/kg/min
VO
2
pico
ml/kg/mi
n
Clase
(Weber)

Tabla 10-VIII. Clasificacin de Weber de Consumo de oxgeno
264
anormalidades ventilatorias y a disbalances autonmicos; pero el VO
2
pico representa una medida
segura de la funcin cardiopulmonar.
El porcentaje alcanzado del predecido VO
2
da informacion importante usable para estratificar riesgos en
pacientes ambulatorios con IC de etiologa isqumica o dilatada idioptica
[238-241]
. Los pacientes candidatos a
trasplante que alcanzan ms del 50% del VO
2
max tienen un excelente pronstico cuando reciben tratamiento
mdico, pudiendo diferirse el trasplante. Actualmente se prefiere determinar el VO
2
pico en vez del mximo.
Dos razones explican la pobre correlacin entre VO
2
max y los parmetros hemodinmicos medidos en
reposo
[241]
: 1) ninguno de esos parmetros investiga las reservas de la funcin de bomba, que solamente pueden
ser evaluadas durante ejercicio o estimulacin inotrpica. De esta forma el VM mximo y la reserva cronotrpca
se correlacionan con el VO
2
pico. La PW durante ejercicio no se correlaciona con el VO
2
pico , o sea que la
congestin pulmonar no es el factor limitante. 2) Los parmetros hemodinmicos no tienen en cuenta los factores
perifricos que tiene un papel en la limitacin de la capacidad de realizar ejercicio en la IC. La reserva
vasodilatadora perifrica muscular est alterada en la IC.
El VO
2
mximo es el producto del VM por la diferencia arteriovenosa de oxgeno en ejercicio exhaustivo
[242]
. En
la determinacin se requiere que el mximo esfuerzo se mantenga durante =>1 minuto. Es tradicionalmente
definido como la meseta de consumo mximo de oxgeno alcanzada durante ejercicio (no aumenta ms all
mientras el trabajo externo se incrementa). Generalmente no es posible determinarlo en pacientes con IC crnica,
muy limitados por los sntomas de disnea y fatiga.
Tambin se calcula el umbral ventilatorio (VT = Ventilatory Threshold) o anaerbico, que es el nivel de ejercicio
en el cual la ventilacin comienza a incrementarse exponencialmente para un dado aumento en VO
2
, que se usa
como ndice de capacidad aerbica. Usualmente el VT se presenta al 47-64% del VO
2max
en atletas jvenes no
entrenados pero en mas alto porcentaje en entrenados en resistencia
[243]
.

Durante el ejercicio el VM mximo se correlaciona con el VO
2
pico siendo la reserva cardiaca
inadecuada la principal determinante de la alteracin de la capacidad aerbica en pacientes
asintomticos o levemente sintomticos. La PW mxima no se correlaciona con el VO
2
pico. La
vasodilatacin muscular disminuida - en pacientes con IC de moderada a severa - en respuesta al
ejercicio parece ser un importante determinante de la disminucin del VO
2
pico
[243]
. El paciente con
IC distribuye a los msculos en ejercicio solamente el 50-60% del VM, mientras que los normales
distribuyen el 90%. Probablemente interviene la vasoconstriccin neurohormonal y la disfuncin
endotelial.
De Marco y Goldman
[244]
estudiando la relevancia para el diagnstico y el pronstico del
VO
2
pico, encontraron que en pacientes con IC con VO
2
pico <14 ml/kg/m hubo un 48 % de
sobrevida libre de eventos a 2 aos, mientras que la sobrevida fue del 84% cuando fue mayor de
esa cantidad.
Las mujeres con IC tienen mejor sobrevida que los hombres y adems presentan un VO
2
pico ms bajo, siendo el pronstico por medio de esa determinacin menos seguro en la
mujer. Las mujeres en clases A, B y C de la clasificacin de Weber no tienen diferencias
significativas en sobrevida. El lmite indicativo de trasplante en la mujer sera entonces <10
ml/kgm/min. Elmariah S, Goldberg LR, Allen MT, Kao A.: Effects of gender on peak oxygen
consumption and the timing of cardiac transplantation. J Am Coll Cardiol 2006;47:2237-42
Tambin se ha detectado excesiva estimulacin de los ergorreceptores, con respuestas
aumentadas circulatorias y ventilatorias que llevan a inapropiada hiperventilacin/disnea y a
precoz fatigabilidad/astenia.
Wasserman
[29]
clasifica en 3 grados la disfuncin cardiaca: el grupo 1 tiene VO
2
pico >16
ml/min/kg (menos severa); el grupo 2 VO
2
pico de 12 a 16 ml/min/kg (moderadamente severa); y el
grupo 3 VO
2
pico <12 ml/min/kg (ms severa). Esta clasificacin se asemeja a la propuesta por
Weber, quien estableci 4 clases (ver Tabla IX). Para Weber los pacientes en clase D, con un
VO
2
max <10 ml./min/kg pueden aumentar su VM slo 2 veces, mientras que el normal puede
aumentarlo 5 veces
265
Florea y col.
[194]
en una poblacin de 62 pacientes con insuficiencia cardiaca de leve a
moderada (VO
2
pico 18,2 ml/kg/min y Fr.Ey. 38,8%) encontraron que las variables hemodinmicas
durante ejercicio (duracin del ejercicio, VO
2
pico, pendiente VE/VCO
2
, Fr. Ey. de VI) estuvieron
significativamente relacionadas con el pronstico cuando el punto final era muerte o trasplante.
Hay consenso sobre que el VO
2
pico
[245-251]
y la Fr.Ey. ventricular izquierda estn entre los ms
importantes indicadores de pronstico. Estos datos coinciden con los de Stevenson y col. en que
el aumento del VO
2
pico con el tiempo se asocia con mejor pronstico en pacientes con IC
crnica
[250]
.
Smith y col.
[48]
, sin embargo, sealan que hay pobre correlacin entre el VO
2
max y la clase
funcional (NYHA), y hemos citado anteriormente los aportes de Wilson
[49]
quien dice que el nivel
de intolerancia al ejercicio no se relaciona con mediciones objetivas de disfuncin circulatoria.
El VO
2
pico es el nico de los factores pronsticos que se usa rutinariamente como criterio de
seleccin en los pacientes evaluados para trasplante
[28,52,192,250,252]
.
Hemos visto anteriormente que Aaronson
[217]
compar en un grupo los indicadores detectables por
procedimientos no invasivos (Etiologa isqumica, FC de reposo, Fr.Ey., presin arterial de reposo, VO
2
pico,
trastorno de conduccin intraventricular, y Na
+
srico), con otro en el us los mismos indicadores pero agregando
un procedimiento invasivo consistente en la determinacin de la PW, llegando a la conclusin que el PW no aade
nuevos datos para el pronstico.
Osada, Chaitman y col.
[253]
encuentran que aquellos pacientes con VO
2
pico <= 14 ml/m/kg que no son capaces
de alcanzar en ejercicio una presin arterial sistlica pico de 120 mms de Hg. tienen una sobrevida a 3 aos del
55%, mientras que los que alcanzan esa presin arterial sistlica tienen una sobrevida del 83% (p = 0.004);
proponen entonces esa determinacin para hacer una estratificacin de riesgos en pacientes ambulatorios
referidos para trasplante cardaco.
Tabet y col.
[254]
estiman que la reduccin del VO
2
pico tiene escasa relacin con los ndices de funcin
ventricular en reposo y es determinado fundamentalmente por anormalidades de la circulacin perifrica. Segn
esos autores el patrn restrictivo de llenado ventricular determinado por Doppler se asocia con mal pronstico;
siendo un fuerte indicador de la capacidad que habr para ejercicio y de la evolucin, y es independiente de la
fraccin de eyeccin.
Para Stevenson y col.
[192]
en pacientes en clase funcional avanzada sometidos a
ejercicio, el lmite de corte de 10 ml/kg/min del VO
2
pico identifica un grupo de alto riesgo,
y necesidad de trasplante. La mejora del VO
2
pico a ms de 14 ml/kg/m con altas dosis
de diurticos y vasodilatadores, en candidatos a trasplante, indica que el mismo puede ser
diferido.
El valor pronstico del VO
2
puede explicarse por su alta dependencia del VM pico de tal forma
que es un ndice de funcin cardiaca y tambin de la reserva cardiovascular del paciente; pero
puede ser influenciado por factores como la edad, el sexo, el rea corporal, y las caractersticas
del msculo esqueltico. Algunos pacientes, pese a bajo VO
2
pico, pueden tener pronstico
favorable. La evaluacin directa de la hemodinamia en el ejercicio agrega importante informacin
pronstica. El ITS (Indice de Trabajo Sistlico) es el premonitor independiente mas importante ,
seguido de la natremia y la Fr.Ey., para mortalidad a un ao y trasplante urgente, mientras que
para dos aos lo son el VO
2
y la natremia
[247,249]
.
Otros indicadores que estudian las variables del intercambio gaseoso, tales como la pendiente
VE/VCO
2
, la dinmica de la captacin de oxgeno en la recuperacin y el umbral anaerbico han
sido investigados en IC
[251]
.
266
En pacientes con IC con capacidad para el ejercicio conservada, el aumento exagerado de la respuesta
ventilatoria al ejercicio es un marcador de una amplia perturbacin del control reflejo cardiopulmonar, e indica mal
pronstico, en casos en que el VO
2
pico no lo hace
[255]
.
En un estudio de Ponikowski y col.
[256]
realizado en 344 pacientes con IC estudiados con pruebas funcionales
cardiorrespiratorias y ejercicio, se seleccionaron 123 con IC que haban permanecido estables en los ltimos
treinta das, sin signos de retencin de lquidos y con tolerancia al ejercicio preservada, con Fr.Ey promedio 28
11% y VO
2
pico => 18 ml/kg/m. El 89% de los pacientes estaba en clase funcional I-II y el 13% en clase funcional III.
De esos pacientes el 33% mostr una anormal alta respuesta ventilatoria al ejercicio con una pendiente VE/VCO
2
>34,0; un menor VO
2
pico (21,8 versus 24,2 ml/kg/m; p=0,01)

y una menor Fr.Ey (25% vs 30%) que el resto. Es
importante sealar que el VO
2
pico no fue til para predecir la mala evolucin de los pacientes que tuvieron un
incremento de la pendiente VE/VCO
2 .
En pacientes con buena tolerancia al ejercicio, una respuesta ventilatoria
exageradamente alta marca una profunda perturbacin del control reflejo cardiovascular. Los pacientes
representativos del 33% mostraron una inesperada alta mortalidad de ~ 50% a 3 aos, pese al VO
2
pico promedio
de 22 ml/kg/m
[243]
.
Tambin Florea y col.
[194]
ha destacado el importante valor predictivo de la pendiente de la relacin entre
ventilacin (VE) y la produccin de anhdrido carbnico (VCO
2
). Este cociente se correlaciona fuertemente con la
capacidad para ejercicio
[255-259]
. La pendiente VE/VCO
2
es un marcador de la gravedad de la IC, indica la
discordancia ventilacin/perfusin y se asocia con otras perturbaciones tales como disbalance autonmico,
inhibicin de barorreflejos y patrones de respiracin oscilatoria
[252]
. Para Ponikowski y col.
[256]
la pendiente
empinada de la respuesta ventilatoria al ejercicio (VE/VCO
2
) predice un pobre pronstico en la IC avanzada.
Francis y col.
[257]
, del mismo grupo de investigadores que Ponikowski, Anker, Coats, etc., consideran que el VO
2
pico y el VE/VCO
2
son comparables en valor pronstico, y contribuyen a la informacin y evaluacin de la
evolucin.
Cross e Higginbotham
[258]
han medido el dficit de O
2
durante ejercicio sub-mximo y lo correlacionaron con el
umbral anaerbico (medido por anlisis de intercambio gaseoso), con la tasa pico de trabajo, y la capacidad de
realizar ejercicio con tasa constante de trabajo en 10 pacientes con IC de Clase II y en un grupo control. Llegaron
a la conclusin que el dficit de O
2
observable en los pacientes durante trabajo constante es consecuencia de una
captacin de O
2
anormalmente lenta, y que se correlaciona con la capacidad para ejercicio (medida por el umbral
anerbico) y la tolerancia mxima y submxima al ejercicio. El dficit de O
2
merece, segn los autores, mayor
ulterior evaluacin como un ndice submximo de capacidad funcional en IC.
La leptina, producto de los adipocitos, interviene en la regulacin de la saciedad y del metabolismo lipdico,
pero tambin es mediadora en la fisiopatologa de la IC. Puede jugar un importante papel en la regulacin de la
respiracin, sobre todo de las respuestas ventilatorias al anhdrido carbnico. Hay una asociacin entre leptina y
pendiente de VE/VCO
2
[259]
, o sea una relacin negativa entre grasa corporal y VE/VCO
2
.

Prueba de respuesta al ejercicio (Prueba de la caminata de 6 minutos)

Se ha estudiado la utilidad potencial de la pruebas de caminata de 6, 9 y 12 minutos como
indicador pronstico en pacientes con IC, pretendiendo equiparar o suplantar a las pruebas
funcionales cardiorrespiratorias . La gran mayora de los investigadores prefieren la prueba de 6
minutos. Cabe sealar que en la Guas actuales de la American Heart Association y el American
College of Cardiology para el tratamiento de IC, esta prueba no es recomendada
[260]
.
En la prueba se deja libertad al paciente para que camine durante 6 minutos, sin interrupcin,
en un corredor de 20 mts de largo con marcadores de distancia, y se observa la distancia
alcanzada en metros. Bittner y col. la emplearon en un subestudio del SOLVD
[261]
. Reclutaron 898
pacientes del SOLVD Registry con evidencias de IC y Fr.Ey. 45% o menor, los que fueron
investigados con la prueba. Luego se realiz un seguimiento de 242 das. Se observaron como
puntos finales mortalidad e internacin. Durante el seguimiento el 6,2% falleci y el 30,3% requiri
internacin, siendo el 9,4% por IC. Los pacientes con el nivel mas bajo de desempeo o sea
menos de 305 mts de distancia alcanzada, comparados con los que alcanzaron ms de 443 mts,
tuvieron una significativa mayor posibilidad de fallecer (10,23% vs 2,99%; p = 0.01) o de ser
internados (40,91% vs 19,90%; p = 0.002) o de ser internados por IC (22,16% vs 1,99%; p =
0.0001) . La conclusin fue que la prueba de 6 minutos es un procedimiento simple y til que
permite predecir morbimortalidad.
267
Cahalin y col.
[262]
encontraron una significativa correlacin entre la distancia caminada en 6
minutos y el VO
2
pico. Una distancia menor de 300 mts se acompa de probabilidad aumentada
de muerte o ingreso hospitalario para terapia de ajuste intravenosa en vista a trasplante, o
asistencia circulatoria
mecnica, pero no predijo
sobrevida a largo plazo ;
mientras que el VO
2
si lo hizo.
La conclusin fue que en
pacientes con IC avanzada
evaluados para trasplante la
distancia caminada en la
prueba predice el VO
2
pico y
la sobrevida en el corto plazo.
Roul y col.
[263]
evaluaron la
prueba de la caminata
comparndola con la
determinacin del VO
2
pico en
121 pacientes con IC leve a
moderada, en funcin de valor
pronstico. El punto final fue
muerte u hospitalizacin por
IC, con un seguimiento de
1.530.98 aos. El grupo 1 no
present episodios y el Grupo
2 lleg a los de punto final. La
distancia recorrida no
estableci diferencias
significativas entre los grupos.
Pero los pacientes que caminaron una distancia de slo 300 mts o menos tuvieron peor pronstico
que quienes la sobrepasaron; en ste subgrupo hubo una correlacin significativa entre distancia y
VO
2
. El nivel de actividad diaria de los pacientes ms severamente afectados estaba
cercanamente relacionado con su capacidad mxima de ejercicio. La conclusin del estudio fue
que un distancia alcanzada de 300 mts o menos puede predecir evolucin, y que en esos casos
se correlaciona con el VO
2
pico.

En una Editorial de M. Schaufelberger y K. Swedberg
[264]
, comentando el trabajo de Roul
[263]
, se seala que la
prueba de la caminata de 6 minutos puede ser til para detectar pacientes con formas ms avanzadas de IC
cuando la informacin sobre la evolucin futura es necesaria. Acotaron que sera importante la realizacin de un
ensayo sobre IC con evaluacin prospectiva de la prueba de la caminata, tomando como punto de corte la
distancia de menos de 300 o 350 mts: aquellos que no la alcanzaren, deberan ser calificados como portadores de
IC severa. Pero los pacientes con VO
2
pico <12 ml/kg/min tienen un amplio rango de distancias caminadas en 6
minutos. Quiere decir que las dos pruebas no dan la misma clase de informacin sino que mas bien son
complementarias. El prximo paso en el uso de la prueba de caminata sera encontrar si el aumento de distancia
caminada luego de tratamiento - tambin significa aumento de sobrevida.
Tabla 10- Estudio
caminata 6 minutos
Caractersticas de
los pacientes
Resultados
Bittner,(SOLVD),
(1993)
[233]

833 pac
Clase 1,8
Fr.Ey. 3714
Distancia 374117 mts
El test predice con
independencia
morbimortalidad a largo plazo
Cahalin (1996)
[234]
45 pacientes
Clase 3,3
Fr.Ey. 206
VO
2
pico 12,24
Distancia gran correlacin con
VO
2
pico. Si menos 300 mts el
40% a Tx dentro de 6 meses, y
si ms slo el 13%
Roul (1998)
[235]
121 pacientes
Clase 2.4
Fr.Ey. 3013
VO
2
pico 17,04,5
Test se correlaciona con VO
2

pico, solo cuando distancia
<300 mts.
Lucas (1999)
[236]
307 pacientes
Fr.Ey. 238
VO
2
pico 145
Dbil correlacin entre
distancia y VO
2
pico. Prueba
sin valor para pronstico
Zugck (2000)
[237]
113 pacientes
Clase 2,2
Fr.Ey. 197
VO
2
pico 15,45,4
Fuerte correlacin entre
distancia y VO
2
. Informacin
similar a la de VO
2

Shah, (FIRST)
[238]
(2001) 365 pacientes
Clase IIIb-IV
Fr.Ey. 17 (14-21)
Distancia 21890 mts
Distancia altamente predictiva
de sobrevida. Prueba simple
que aporta informacin mas
all de la obtenida en el
interrogatorio y el examen
fsico
Demers, (RESOLVD)

(2001)
[229]

768 pacientes
Clase 2,5
Fr.Ey. <40
Distancia 38184
Prueba altamente confiable
para evaluar tratamiento.
Moderada correlacion negativa
de distancia con Clase
Funcional
Opasich
[240]
(2001) 315 pacientes
Clase 2,4
Fr.Ey. 268
VO
2
pico 14,64,4
Distancia 39692 mts
Sin correlacin. Test no
predice sobrevida u otra
informacin pronstica
268
Lucas y col.
[265]
compararon los resultados de estudios en 307 pacientes (Fr.Ey. promedio 238%) realizados
por medio de la caminata de 6 minutos y la ergometra (bicicleta) limitada por sntomas. Los enfermos alcanzaron
una distancia promedio de 393104 mts y un VO
2
pico de 145 ml/kg/min. Cuando el VO
2
pico estuvo entre 10 y 20
ml/kg/min la correlacin con la prueba de 6 minutos fue dbil (r = 0,28). La distancia en metros recorrida en 6
minutos no predice sobrevida. Por ello no debe considerarse un sustituto del VO
2
para evaluar capacidad aerbica
o pronstico en pacientes con IC avanzada.
Para Zugck y col.
[266]
la prueba de la caminata de 6 minutos se correlaciona con el VO
2
pico cuando es
realizada seriadamente en el trascurso de la enfermedad. Arribaron a la conclusin que provee informacin
pronstica muy similar a la del VO
2
pico en pacientes con IC por miocardiopata dilatada.
En 365 pacientes con IC avanzada de la poblacin estudiada en el multicntrico FIRST (Flolan International
Randomized Survival Trial), Shah y col.
[267]
realizaron la prueba de la caminata de 6 minutos en pacientes de clase
IIIb-IV, y llegaron a la conclusin que la distancia alcanzada es un fuerte e independiente indicador pronstico de
mortalidad y de internacin. La distancia media alcanzada fue de 218 mts, y los que no la alcanzaron tuvieron 4,6
veces mayor riesgo de mortalidad y hospitalizacin. Consideran entonces que es un mtodo simple y no invasivo
que aporta importante informacin ms all de la obtenida con la anamnesis y el examen fsico y que puede ayudar
para seleccionar estrategias de tratamiento.
Curtis y col.
[268]
, estudiando 541 pacientes, encontraron que aquellos que caminaron en el prueba menos de 200
mts mostraron tener un riesgo de muerte marcadamente mayor.
Demers y col. han estudiado en los 768 pacientes reclutados del estudio RESOLVD (Randomized Evaluation of
Strategies for Left Ventricular Dysfunction)
[269]
los efectos de candesartan, enalapril y metoprolol sobre Fr.Ey.,
prueba de caminata de 6 minutos, neurohormonas y calidad de vida, llegando a la conclusin con respecto a la
prueba de 6 minutos que es altamente reproducible y confiable y que se correlaciona con la clase funcional de la
NYHA y con la calidad de vida.
Sin embargo en una reciente investigacin de Opasich y col.
[270]
se lleg a la conclusin de que
la caminata de 6 minutos no se relaciona con la funcin cardiaca y slo moderadamente con la
capacidad para ejercicio. Para estos autores el desempeo durante la caminata no da informacin
pronstica que pueda complementar o sustituir al VO
2
pico o a la Clase Funcional de la NYHA, o
sea que la prueba es de limitada utilidad como indicador de decisiones de manejo en la prctica
clnica.
Hendrican y col.
[271]
proponen introducir el clculo del trabajo realizado, dado que la distancia
alcanzada durante la caminata de 6 minutos no es un indicador consistente de la capacidad para
ejercicio, y que por otro lado la prueba de ejercicio no es un reflejo de la actividad diaria del
individuo; consideran que la medicin del trabajo realizado durante la caminata de 6 minutos se
correlaciona significativamente mejor con el VO
2
pico que la medicin de la distancia caminada.
En un estudio sobre la caminata de 6 minutos en 488 pacientes con IC, se lleg a la
conclusin de que la principal indicacin de la prueba es la evaluacin de la respuesta a
intervenciones teraputicas en pacientes con IC de moderada a severa. El aumento de la
distancia caminada despus de una medicacin especfica se asocia independientemente
con mayor sobrevida. Se observ que la sobrevida de los pacientes que incrementaron la
distancia caminada en mas de 70 mts fue significativamente mayor que la de aquellos que
no consiguieron aumentarla. La asociacin entre cambio de la distancia caminada y
sobrevida se observ en los pacientes con mayor severidad, que fueron aquellos que no
alcanzaron mas de 340 mts basalmente. Passantino A, Lagioia R, Mastropasqua F, Scrutinio
D.: Short-term change in distance walked in 6 min is an indicator of outcome in patients
with chronic heart failure in clinical practice. J Am Coll Cardiol 2006;48:99-105
Para Faggiano y col.
[272]
, investigando pacientes con IC, el VO
2
durante la caminata de 6 minutos es un 15%
menor que el consumo pico y est mantenido fundamentalmente por metabolismo anaerbico. Consideraron que
an no se sabe si la prueba es realmente til para cuantificar la discapacidad funcional o para el pronstico.
Investigaron el VO
2
ambulatorio mediante un aparato porttil usado durante la caminata de 6 minutos: encontraron
una significativa correlacin entre el VO
2
de la caminata y el ejercicio mximo, y tambin una fuerte correlacin
entre el VO
2
durante ejercicio y el VO
2
pico del ejercicio mximo, que fue mayor que aquel observado al fin de la
distancia lograda. Por eso la prueba de caminata puede usarse para predecir la capacidad funcional de pacientes
con IC. Aunque la reproducibilidad de la distancia alcanzada caminando en 6 minutos es pobre, la del VO
2
durante
ejercicio parece ser buena sugiriendo el uso de implementos porttiles para medir el intercambio gaseoso para
estratificar funcionalmente a los pacientes con IC.
Delahaye y col.
[273]
, usando el VEST (detector porttil de radionclidos) compararon los cambios de volumen
ventricular operados con distintas formas de ejercicio y encontraron que no haba correlacin entre la tolerancia al
ejercicio submximo y la Fr.Ey. en reposo o ejercicio y adems : 1) que los cambios de la F.Ey. son inadecuados
como indicador de cambios de volumen; 2) que las puebas de caminata de 6 minutos, subir escalera o bicicleta
269
(mxima) inducen diferentes cambios de volumen; y 3) que la prueba de 6 minutos induce cambios significativos
de volumen pero sin cambios de la F.Ey.
Diversos investigadores han estudiado las relaciones entre los resultados de la prueba de la caminata de 6
minutos con el VO2 de los pacientes, llegando a distintas conclusiones sobre las evidencias que avalan o no a
esta prueba como indicador pronstico. Un resumen de las mismas podemos ver en el cuadro propuesto pr
Sharma y Anker
[245]
, que hemos reproducido y modificado. Ver Cuadro.
Para Sharma y Anker
[274]
, comentando en una Editorial el trabajo de Opasich
[270]
, y haciendo
una revisin de la literatura sobre el tema, el clnico puede no realizar la prueba de la caminata si
su propsito es el de ganar informacin pronstica adicional en pacientes con IC crnica.

B. Alteraciones neurohormonales

La estratificacin pronstica en la IC puede efectuarse a travs de la combinacin del estudio
del grado de activacin neurohormonal con las pruebas de capacidad cardiopulmonar ante
ejercicio. La activacin neurohormonal se estudia fundamentalmente a travs de los niveles
plasmticos de N-A, ANP (Atrial Natriuretic Peptide) y endotelina-1 (ET-1).
En la IC se encuentran elevados los niveles plasmticos de N-A, tanto en pacientes
asintomticos como en severamente sintomticos
[116,213]
. Esta elevacin se vincula a la
hiperactividad simptica. Los pacientes con niveles iguales o superiores de 900 pg/ml tienen mal
pronstico y acortada expectativa de vida. Pero el nivel de N-A no se correlaciona con la Fr.Ey o
con la capacidad para ejercicio.
En un estudio de 264 pacientes con IC realizado por Isnard y col.
[275]
se encontr que
solamente el ANP plasmtico (p = 0,0001); la Fr.Ey. (p = 0,007) y la N-A plasmtica (p = 0,035)
fueron premonitores independientes de muerte o necesidad urgente de trasplante; pero no as el
VO
2
. Arribaron a la conclusin de que los ascensos de ANP asociados a los de N-A y a la Fr.Ey.
son marcadores pronsticos mas potentes que el VO
2
pico, en pacientes con IC moderada, y que
la determinacin de ANP y de N-A aporta informacin muy importante y debe ser considerada
rutinariamente en la identificacin de pacientes con alto riesgo en los grupos con IC Clase II.
Cohn y col.
[213]
en los estudios V-HeFT I y II han determinado Fr.Ey. por radiocardiograma,
VO
2
pico obtenido durante ejercicio en bicicleta, relacin cardiotorcica(R.C.T.) en Rx de trax,
arritmias ventriculares evaluadas por monitoreo Holter, N-A y actividad de renina plasmtica
(ARP), y encontraron que diversos datos de diagnstico como Fr.Ey., VO
2
pico y Relacin Cardio-
Torcica (Rct) fueron poderosos indicadores de mortalidad. La N-A tuvo valor pronstico, pero no
asi la ARP. La evaluacin ptima del riesgo de mortalidad en la IC usa mediciones de Fr.Ey. ,
VO
2
pico, Rct, determinacin de N-A, y la presencia de arritmias ventriculares.
Hay marcadores neurohormonales que ayudan a predecir el pronstico de los
pacientes, en especial la ET.1 y el proANP terminal amino (t-a), cuya concentracin
se presenta elevada en pacientes con alto riesgo de mortalidad
[275]
.

270
Pptidos natriurticos en evaluacin y pronstico

Los Pptidos Natriurticos (PN) desempean un importante papel como indicadores
diagnsticos y pronsticos en la evaluacin clnica de la IC. Han sido propuestos para la deteccin
de IC en el paciente aoso
[276,277]
, y adems aportan informacin muy til para la prevencin y
tratamiento. (Ver captulo 5)
Smith
[278]
, por ejemplo, estudiando 155 pacientes entre 70 y 84 aos de edad, considera que la
determinacin de los niveles plasmticos del BNP (B-Type Natriuretic Peptide) puede ser
empleada en la pesquisa de DVIA comunitaria en los ancianos; pero para establecer con firmeza
el diagnstico es preferible la ecocardiografa. La medicin de la concentracin plasmtica de
BNP parece un test sensible y especfico para identificar IC en los servicios de emergencia.
Podra decirse que en pacientes que se presentan con disnea los procedimientos diagnsticos
a realizar seran la determinacin de niveles de BNP y radiografa de trax, tal como lo ha sugerido
el estudio BNP (Breathing Not Properly Multinacional Study )
[279]
.
El BNP es un estudio realizado en 7 centros de EEUU, Francia y Noruega, cuyo objetivo ha
sido valorar a las determinaciones de niveles plasmticos de BNP para el diagnstico de IC en
pacientes que se presentaren con disnea a los servicios de emergencias. Se incorporaron 1.586
pacientes (6417 aos de edad, 56% varones, y el 40% con historia de EPOC), que no haban
padecido IM, y que no tenan insuficiencia renal ni algn traumatismo que hubiera causado disnea.
Los mdicos participantes ignoraban los resultados del test de BNP. Los resultados mostraron
que los niveles medios de BNP fueron mayores en aquellos a los que se les diagnostic IC (~ 600
pgm/ml), que de los que padecan disfuncin ventricular pero no IC (~ 200 pgm/ml), mientras que
los que tenan disnea no vinculada a IC mostraron valores de ~ 40 pgm/ml. Pero como muy
importante , como se seala en el estudio, es que un nivel de BNP de 100 pg/ml o ms, tiene una
sensibilidad del 90% y una especificidad del 76% para diferenciar entre disnea producida por IC
con la de por otras causas
Los lugares preferenciales de almacenamiento del ANP son las aurculas y tambin en parte
los ventrculos, mientras que el BNP se origina en los ventrculos, donde es sintetizado como
proBNP. De all que se considere que tanto el BNP como el proBNP t-a tienen mayor sensibilidad
y especificidad que otros PN para mostrar alteraciones ventriculares; adems son ms tiles que
el ANP para pronosticar mortalidad. Los niveles de BNP se correlacionan con la PFD y con la
tensin de la pared ventricular, y adems con la clase funcional de la NYHA
[280]
. Por lo expuesto,
los niveles de BNP pueden identificar pacientes que presentan disnea por IC diastlica: segn
Maisel
[281]
en pacientes con IC diastlica el nivel promedio de BNP fue de 413 pgm/ml, mientras
que fue de 34 pgm/ml en pacientes con disnea no causada por IC. Los valores de BNP tienden a
ser mayores en los pacientes con IC con falla sistlica, y de all con la clase funcional
[280,281]
.
Los niveles de BNP se correlacionan positivamente con la mortalidad. Harrison y col.
[282]

sealan una posibilidad combinada de muerte, reinternacin y consultas de emergencia del 51,6%
a 6 meses en aquellos con un valor inicial de BNP => 480 pgm/ml. Los altos niveles de BNP
271
identificaran a un subgrupo de pacientes con IC que estn con riesgo aumentado de muerte
sbita (MS)
[283]
.
El proBNP t-a tiene una vida media de 120 minutos mientras que el BNP 22 minutos, por lo
cual se pueden detectar cambios significativos hemodinmicas con dosajes del primero ~ cada 12
horas, mientras que determinaciones del BNP cada 2 horas pueden indicar cambios de la Presin
de Wedge
[283]

Comparando entre si a los PNs y su valor en IC, las investigaciones indican que la elevacin
de niveles plasmticos de BNP es mas especfica como marcador de disfuncin ventricular
izquierda , por su origen ventricular, mientras que el ANP se produce principalmente en la
aurcula. . En la IC experimental sin provocacin de IAM hay liberacin inmediata de ANP pero no
de BNP, apareciendo este ltimo tardamente luego de prolongada sobrecarga. Una constante en
IC crnica es la elevacin de ANP y de BNP.
Debe recordarse sin embargo que niveles de PN ms altos que los normales son
frecuentemente encontrados en pacientes aosos sin IC manifiesta
[284]
; esto se explica por ciertos
grados de disfuncin renal y disfuncin sistlica, HVI y funcin diastlica alterada sin evidencias de
IC.
Para Brandt y Burnett
[285]
el proANP terminal-amino (proANP t-a) (que es el fragmento no activo
biolgicamente pero es mejor dosable) tiene buena especificidad y sensibilidad para el diagnstico
de pacientes con DVIA. Est consistentemente aumentado en pacientes en clase I de la NYHA.
Hall y col.
[286]
sealan que el proANP t-a es un poderoso indicador pronstico independiente en
pacientes con DVIA luego de IM (246 pacientes del estudio SAVE).
El BNP elevado indicara mayor gravedad
[287]
de la IC. El nivel plasmtico de BNP da
importante informacin pronstica que es independiente de las determinaciones hemodinmicas -
tales como presin de wedge y Fr.Ey - para predecir mortalidad.

La presencia de niveles elevados
de BNP en la fase precoz o subaguda de IAM es un fuerte indicador de pobre pronstico
[288,289]
. El
BNP tiene mayor potencial para ser usado en estratificacin de riesgos, aunque el ANP parece
ser mejor indicador de disfuncin ventricular. Por ejemplo en la evolucin de un IAM, la
concentracin de BNP puede ser un marcador til de remodelamiento con mala adaptacin
[290]
.
En un modelo de IC en el cerdo, provocada por marcapaseo a alta frecuencia, se evaluaron
ANP, BNP y proANP t-a en relacin a las presiones auriculares existentes monitoreadas en forma
continua por telemetra
[291]
. El BNP mostr el mayor incremento relativo. Los anlisis multivariados
evaluando cambios de los PN y las presiones auriculares mostraron que la presin auricular
izquierda (PAI) tuvo la ms fuerte correlacin con el BNP. Los PN se corrrelacionaron con la
presiones auriculares siendo el BNP el marcador mas sensible de las presiones de llenado
comparado con ANP y proANP t-a.
En el estudio SAVE
[292]
, en pacientes que sufrieron un IAM y continuaron luego con disfuncin
ventricular asintomtica con Fr.Ey. <= 40%, se vi que la determinacin de ANP, de aldosterona y
de N-A permite conocer la posibilidad de eventos cardacos futuros. De las tres hormonas el ANP
parece ser el mas importante como indicador pronstico.
272
En pacientes con sntomas que se suponen debidos a IC, los niveles plasmticos de BNP
indicaran cuales individuos es probable que padezcan la enfermedad y en los que es necesario
mayor evaluacin
[293]
.
Bettencourt y col.
[294]
opinan que los niveles de BNP son seguros para el diagnstico de IC,
pero sobre todo para el caso de disfuncin diastlica primaria.
Fruhwald y col.
[159,295]
encuentran correlacin entre niveles elevados de PN y signos en el
Doppler de trastornos de llenado ventricular en pacientes con miocardiopata dilatada y disfuncin
diastlica. Sealan que el aumento de proANP t-a y de BNP indica mal pronstico, habiendo una
significativa diferencia entre niveles de PN y parmetros Doppler de disfuncin diastlica segn
sta sea leve o severa. El proANP t-a se correlacion con el dimetro auricular izquierdo, la Fr.Ey.,
y la relacin E/A por Doppler del flujo transmitral.
Con respecto al valor de los PN para el pronstico, Tsutamoto y col.
[296]
midieron los niveles
plasmticos de ANP, BNP, N-A, angiotensina II y ET-1 y monitorearon parmetros hemodinmicos
en 290 pacientes con DVIA o IC mnimamente sintomtica (clase funcional I-II, Fr.Ey. = 37%),
haciendo un seguimiento de 812 das. Evaluaron la asociacin de variables con mortalidad y
morbilidad. 24 pacientes murieron y 25 fueron hospitalizados por agravacin de su IC. Dentro de
21 variables tales como carctersticas clnicas, tipos de tratamiento, alteraciones hemodinmicas
y presencia de factores
neurohumorales, los altos
niveles de BNP (p<0,0001), N-A
(p=0,042), ndice de VFD
(p=0,0035), y PFD (p=0,033)
mostraron ser predictores
independientes de mortalidad y
morbilidad. Entre todas las
determinaciones nicamente el
alto nivel de BNP se mostr
como premonitor
independiente de mortalidad
en esos pacientes (p<0,0001).
Los resultados indican que la
presencia de altos niveles de BNP aporta informacin importante sobre mortalidad y morbilidad en
pacientes con DVI asintomtica o mnimamente sintomtica.
En IC aguda un alto nivel de BNP pronostica mortalidad elevada al ao, mostrando as su
utilidad para la estratificacin de riesgos
[297]
.
Para Cowie
[293]
, estudiando 106 pacientes con sntomas de reciente comienzo con diagnstico
de IC, la determinacin de BNP como prueba diagnstica tiene una sensibilidad del 97%,
una especificidad del 84%, un valor predictivo positivo del 70% y un valor predictivo negativo del
98%. Resultados similares se encontraron en un estudio de McDonagh de deteccin primaria
[298]

en una poblacin de 1.653 adultos de 25 a 75 aos de edad y en otro ya citado de Smith y col.
[278]
.
Landray MJ, BMJ; 2000
PNMC (BNP) como diagnstico PNMC (BNP) como diagnstico
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
sensibil especific
>17,9 pg/ml
10 pg/ml
76 pg/ml
1 de cada 7 pacientes diagnstico falso

Figura 10-7. Sensibilidad y especificidad de distintos niveles de concentracin
del BNP, para el diagnstico de IC.
273
McClure
[299]
estima que las concentraciones plasmticas de BNP no son tiles para identificar
disfuncin ventricular sistlica importante en sobrevivientes (estables) de IM.
En un estudio comunitario, diseado para investigar la efectividad de la determinacin de BNP
para diagnosticar disfuncin sistlica, Landray y col.
[300]
encontraron que la concentracin
plasmtica de BNP >17,9 pg/ml tuvo una sensibilidad del 88% y una especificidad del 34% con
respecto a deteccin de disfuncin; una concentracin de 10 pg/ml tuvo sensibilidad del 92% pero
una muy baja especificidad del 18%; y un valor de 76 pg/ml tuvo una sensibilidad del 66% y una
especifidad del 87%. Los autores concluyeron diciendo que parece haber una pequea ventaja
diagnstica al medir BNP adems de investigaciones de rutina (ECG y radiografa de trax)
aunque 1 de cada 7 pacientes tuvo un diagnstico negativo falso.
En 466 pacientes referidos al Laboratorio de Ecocardiografa de la Mayo Clinic
[301]
para
evaluacin de su funcin sistlica, se valor la determinacin de BNP como forma de
estratificacin de riesgo. Se excluyeron a los con disfuncin ventricular previa documentada, a los
portadores de prtesis valvular o con valvulopatas, a los con cardiopatas congnitas, con
miocardiopatas, con insuficiencia renal (creatinina >2,5 mg/dl), o a los enviados para evaluacin
de soplo cardiaco siendo asintomticos. Se defini como anormal un nivel de BNP >37 pg/ml
(media + 2 derivaciones estndar en normales). Con pacientes con Fr.Ey. >35% pero <45% la
sensibilidad de la determinacin de BNP fue 79%, la especificidad 64%, el Valor Predictivo
Positivo (VPP) 21% y el Valor Predictivo Negativo (VPN) 96%. Cuando la Fr.Ey. fue menor de
35%, la sensibilidad (determinacin de BNP) fue 90%, la especificidad 61%, el VPP 9,8% y el VPN
99,3%. Estos resultados indican que la determinacin de BNP puede ser til para la deteccin o
exclusin de disfuncin sistlica en pacientes en riesgo, permitiendo una pesquisa mas amplia y
reduciendo la necesidad de otros mtodos diagnsticos.
Selvais y col.
[302]
estudiaron el valor pronstico del ET-1, proANP t-a y BNP con respecto a
mortalidad cardaca a largo plazo - en pacientes con tratamiento completo por IC. Se midieron las
concentraciones plasmticas de los pptidos en 109 pacientes con Fr.Ey <35%, de clase funcional
II (n 65) o III a IV (n 44), con un seguimiento a 3 aos. El resultado fue que las elevaciones de
las concentraciones de ET-1 y de BNP identificaron mejor que distintos marcadores clnicos a un
grupo de alto riesgo, probablemente candidatos a trasplante o a nuevos intentos teraputicos.
En pacientes con IC y funcin sistlica preservada Andersson y Hall
[303]
evaluaron el valor
pronstico del proANP t-a. De 149 pacientes estudiados, 84 presentaban funcin sistlica
preservada, con Fr.Ey.=>40%. Los pacientes fueron seguidos durante 7 aos. La conclusin del
estudio fue que el proANP t-a elevado es un marcador pronstico independiente de mayor
mortalidad y morbilidad en pacientes con IC con funcin sistlica preservada.
En la disfuncin diastlica aislada se han encontrado niveles aumentados de BNP
[304,305]
.
Isnard y col.
[275]
han estudiado 264 pacientes con IC por disfuncin sistlica. Midieron ANP, N-A
y ET-1 en reposo y luego los pacientes fueron a ejercicio mximo (limitado por sntomas) con
determinacin de consumo de oxgeno (VO
2
). En un anlisis de regresin escalonado multivariado
solamente el ANP plasmtico (p=0,0001), la Fr.Ey. (p=0,007), y la N-A plasmtica (p=0,035)
fueron predictores de muerte o de trasplante urgente, y no as el VO
2.
.
274
La funcin renal alterada es ms fuerte premonitor de mortalidad que la Fr.Ey. y que la clase
funcional, y se asocia con niveles aumentados de proANP t-a
[306]
.
La expresin de genes de ANP y de BNP en el VI est regulada en forma diferente en
corazones con sobrecarga de presin. La expresin de ANP se ve incrementada cuando se
desarrolla hipertrofia ventricular, mientras que para que se produzca el aumento de expresin del
BNP es necesaria la transicin de HVI a IC
[307]
.
La fibrilacin auricular
[308,309]
es un determinante independiente de aumento de niveles de
proANP t-a, y hace confundir la visualizacin de la relacin con la disfuncin ventricular que tienen
los PN. Es adems una arritmia de frecuente observacin en los ancianos, quienes como hemos
dicho muestran gran prevalencia de IC. Los niveles de BNP no son afectados por la presencia de
fibrilacin auricular
En el caso de insuficiencia cardiaca aguda (ICA) presentacin clnica de alta prevalencia y
elevada mortalidad- su desencadenamiento puede ser provocado por distintos factores,
siendo importantes aquellos que puedan ocasionar dao miocrdico que se agregue a la
perturbacin estructural y hemodinmica inicial. La determinacin de laboratorio de las
troponinas T e I permiten atestiguar el dao miocrdico existente. Las troponinas estn
elevadas en ms del 50% de los pacientes admitidos en los servicios de emergencias por
ICA, y se asocian con mayor frecuencia de cuadros refractarios al tratamiento y muerte, asi
como mala evolucin a largo plazo. La combinacin con la determinacin de BNP da pautas
sobre riesgos evolutivos. Perna ER, Cmbaro Canella JP, Macn SM: Importance of
myocardial damage in acute decompensated heart failure: changing the paradigm from a
passive to an active process. Minerva Cardioangiol. 2005 Dec;53(6):523-35.

Adrenomedulina (AdrM) como indicador pronstico
La concentracin plasmtica de AdrM est aumentada en pacientes con IC
[310-314]
, y se ha
comprobado la presencia del pptido en el corazn humano, habiendo sido detectado tambin en
otros rganos como la suprarrenal, pulmones, rin, rganos gastrointestinales y cerebro
[314]
. En
la IC se relaciona inversamente con la Fr.Ey. y directamente con la PFD. Inhibe la liberacin de
ET-1 y de Ang II, de aldosterona, de ACTH, de catecolaminas por las suprarrenales, es
vasodilatador y diurtico-natriurtico.
Pousset y col.
[315]
estudiaron por medio de radio- inmuno-ensayo los niveles de adrenomedulina
en 117 pacientes con IC crnica, cuya Fr.Ey. promedio fue de 2810%. Los valores del pptido
encontrados en los pacientes (618 293 pgm/ml) estuvieron significativamente aumentados con
respecto a los valores de controles (480135 pgm/ml), y se relacionaron independientemente de
otros factores con un pronstico desfavorable.

Endotelina (ET-1)
La endotelina-1 (ET-1) y la Big ET-1 presentan niveles plasmticos elevados en la IC,
correlacionados con los sntomas y las alteraciones hemodinmicas, y son fuertes premonitores de
275
mayor mortalidad
[316]
; adems vaticinaran en forma independiente el deterioro clnico o la
necesidad de trasplante
[317-319]
.
En anlisis univariado tanto ET-1 como Big ET fueron mas poderosos vaticinadores de muerte
que la Clase Funcional, ANP y mediciones de funcin ventricular izquierda
[320,321]
.
Las concentraciones plasmticas de ET-1 se correlacionan positivamente con la gravedad de la
hipertensin pulmonar existente
[321-324]
.
Tsutamoto y col.
[325]
han demostrado que el ET-1 es extraido en la circulacin perifrica en la IC
severa y que la extraccin se correlaciona con la resistencia vascular sistmica en estos
pacientes. Tambin se encontr correlacion entre extraccin o clearance y Clase Funcional
(NYHA). Es probable que ET-1 contribuya a la intolerancia al ejercicio, al limitar la vasodilatacin
perifrica..
Los pacientes en clase funcional II (NYHA) tienen aumento de la formacin de ET-1 renal, pero
con niveles plasmticos normales de ET-1
[326]
. La ET-1 urinaria es un premonitor independiente de
empeoramiento de la clase funcional cuando se lo estima combinado con parmetros
hemodinmicos como Fr.Ey., Indice Cardiaco e Indice de VFD.
La concentracin de la ET-1 plasmtica es mayor cuanto ms severa es la disfuncin
ventricular. Su elevacin da informacin pronstica en el infarto de miocardio. Es mejor indicador
de mayor mortalidad, en casos de IC de moderada a severa, que otras variables (tales como la
fraccin de eyeccin y niveles de ANP); adems permite evaluar la respuesta teraputica al
carvedilol
[327]
.

C. Arritmias

Arritmias ventriculares
En la IC el 75% de los hombres y el 62% de las mujeres mueren dentro de los cinco aos de
presentacin de la IC
[328]
; siendo sbita la mitad de esas muertes, vinculada con seguridad a
arritmias.
. .Los pacientes con IC tienen alta incidencia de arritmias ventriculares: entre el 70 y el 95%
presentan extrasstoles ventriculares frecuentes y entre el 25 y el 80% episodios de taquicardia
ventricular (TV) no sostenida. En las miocardiopatas mas del 40% de las muertes son sbitas
(MS), generalmente causada por TV sostenida
[329]
.
El Sistema Nervioso Autnomo (SNA) desempea un papel preponderante en la fisiopatologa
de la MS; ya se ha visto
[226-233,330,331]
que la hipertona simptica o una disminucin del tono vagal
pueden ser la causa del episodio fatal. Es por ello que la variabilidad de la frecuencia cardiaca
(VFC) anormal y la alteracin de los barorreflejos son fuertes indicadores de mal pronstico.
En el estudio ATRAMI
[332]
(Autonomic Tone and Reflexes After Myocardial Infarction), realizado
en 1.284 pacientes, se evaluaron como indicadores de mayor mortalidad a la disminucin de la
VFC y a la menor sensibilidad de los baroreflejos. La mortalidad aument sustancialmente con la
276
presencia de ambas perturbaciones de regulacin autonmica. Estas alteraciones tuvieron
proyeccin pronstica mas poderosa de mayor mortalidad cuando se asociaron a Fr.Ey <35%.
La mayor parte de los estudios conciden en que hay una asociacin entre TV no sostenida
(TVNS) y mayor riesgo de MS
[332]
. Hay alteraciones lesionales o estructurales generadoras de
diferencias de potencial entre zonas vecinas que facilitan la produccin y espontaneidad de ciertas
arritmias
[333,334]
. Son expresin clnica de estas arritmias asociadas a IC el sncope y la MS.
En 491 pacientes con IC severa estudiados por Middlekauff y col.
[335]
, seguidos durante un ao,
69 (14%) tuvieron MS, y 66 (13%) murieron por progresin de la enfermedad. La incidencia de MS
fue sustancialmente mayor en pacientes con sncope (p <0.00001). El sncope predijo MS
independientemente de la presencia de fibrilacin auricular, natremia, Indice Cardaco, medicacin
con IECA, y mayor edad. En ese grupo de pacientes la etiologa fue enfermedad coronaria (EC) en
el 48% y miocardiopata dilatada en el 51%. La conclusin fue que los pacientes con IC avanzada
tienen un riesgo particularmente alto de MS cualquiera sea la etiologa del sncope.
Hace algunos aos Stevenson y col.
[336]
comunicaron los resultados de sus investigaciones en
152 pacientes en lista de trasplante: el 37% tena etiologa isqumica y su tasa de sobrevida al
ao fue del 63%, y las muertes en un 84% fueron sbitas. Con esos resultados concluyeron con
que la presencia de enfermedad coronaria y variables hemodinmicas son factores de riesgo
independientes de mortalidad y MS, tal como tambin lo haba sealado Cleland
[337]
, quien en su
momento destac la asociacin de la EC con mayor mortalidad en casos de IC avanzada.
Puede decirse que no hay consenso sobre la influencia de la etiologa en el pronstico. Ya
hemos sealado en la discusin sobre la influencia de la etiologa en el pronstico las muy
recientes investigaciones de Dries y col.
[188]
, del mismo grupo de investigadores liderado por
Stevenson, quienes consideran poco relevante a la etiologa isqumica como factor pronstico,
salvo en el caso de diabetes concomitante,
En el estudio PROMISE (Prospective

Randomized Milrinone Survival Evaluation)
[338]
, 1.080
pacientes de Clase funcional III-IV fueron estudiados por medio de ECG ambulatorio, para analizar
y cuantificar las arritmias ventriculares existentes. Los pacientes tenan una Fr.Ey. =<35%. Hubo
290 muertes de las cuales 139 fueron sbitas (47,9%). La presencia de taquicardia ventricular no
sostenida (TVn-s) asintomtica en el ECG ambulatorio de pacientes con IC clase III-IV (NYHA), no
fue especficamente premonitoria de MS. Por ello los autores concluyeron diciendo que la
presencia de TVn-s en el ECG ambulatorio no identifica especficamente a candidatos para
tratamiento con antiarrtmicos o implementos electrnicos tales como marcapaso antitaquicardia o
cardio-desfibrilador implantable (CDI).
Se encuentra en el ECG ambulatorio TVn-s en el 19-48% de casos de miocardiopata dilatada.
Pero el valor pronstico de esa arritmia es an motivo de controversia. Algunos estudios han
encontrado asociacin entre arritmias ventriculares complejas y mal pronstico, mientras que otros
no han podido demostrar correlacin entre TV de base y MS
[339]
.
Solamente se ha encontrado correlacin entre TVn-s y MS en el estudio GESICA-GEMA
[340]
(Grupo de Estudio de la Sobrevida en Argentina-GEMA). Este estudio fue realizado en 516
277
pacientes con IC severa, y la conclusin de los autores es que la TVn-s es un marcador
independiente que presagia MS, y que su ausencia seala poca probabilidad de la misma.
Por el contrario el estudio CHF-STAT (Congestive Heart Failure-Survival Trial of Antiarrhythmic
Therapy), en una poblacin de 674 pacientes con IC con Fr.Ey.
=<40%, no encontr asociacin entre TVn-s y MS
[341]
.
En el estudio MADIT (The Multicenter Automatic Defibrillator
Implantation Trial)
[342]
se demostr que los pacientes con EC en
los cuales fue posible inducir TV sostenida (TVs), y que
presentaban TVn-s asociada a funcion ventricular disminuida,
tienen un alto riesgo de MS.
Para Santini y col.
[343]
la Fr.Ey. disminuida es el indicador mas
poderoso de mortalidad total y de MS. En los ensayos sobre
Cardio-Desfibrilador Implantable (CDI) se demuestra que
fundamentalmente los pacientes con muy baja Fr.Ey. (<26%) son los que se benfician con el CDI.
La VFC y la sensibilidad de los barorreflejos estratifican pacientes con bajo y alto riesgo, pero la
identificacin del grupo de alto riesgo solo es posible determinando la Fr.Ey. El estudio
electrofisiolgico positivo, sumado a la Fr.Ey disminuida y presencia de TVn-s permiti seleccionar
a los pacientes de alto riesgo en los ensayos MADIT
[342]
y MUSTT
[344]
(Multicenter Unsustained
Tachycardia Trial). Pero se sabe que an en los grupos de pacientes considerados de bajo riesgo
por los mtodos mencionados, la frecuencia de MS es elevada.
Con respecto a estados sincopales o a MS hay que recordar que la bradicardia severa, y la
asistolia son causa del 25% de los episodios de MS, y en los casos de IC avanzada el porcentaje
puede sobrepasar el 60%
[345]
.
Hohnloser y col.
[346]
investigaron 95 pacientes con historia de arritmias ventriculares (el 75% de
los pacientes haban padecido IAM), que recibieron un CDI. Compararon la alternancia de la onda
T en ejercicio submximo con el examen electrofisiolgico y otros marcadores de riesgo (VFC,
Sensibilidad de BR, ECG seal promediada, Fr.Ey. de VI, y dispersin del QT). De ellos las que
tuvieron significacin estadstica para identificar pacientes con riesgo de recurrencia de las
arritmias fueron la alternancia de la onda T y la Fr.Ey.
La presencia de extrasistolia ventricular severa durante la fase de recuperacin de un esfuerzo
es indicadora de mayor mortalidad en pacientes con IC grave
[347]
.
Son frecuentes las complicaciones cardiovasculares en los pacientes con EPOC y/o Corazn
pulmonar crnico, y entre ellas o principalmente las arritmias
[348]
..

Fibrilacin auricular
La fibrilacin auricular (FA) es la ms comn de las arritmias cardiacas y se acompaa con
significativa mayor morbimortalidad cardiovascular en su historia natural
[349]
. Su prevalencia se
duplica con cada dcada de aumento de edad, siendo del 0,5% a los 50-59 aos para alcanzar a
casi el 9% a los 80-89 aos. De acuerdo al estudio Framingham los hombres tienen un riesgo 1,5
a 1,9 veces mayor de desarrollar FA que las mujeres
[350]
.
En el MUSTT se
demostr que en los
pacientes estratificados
como de alto riesgo por
presentar TVn-s y TV
inducible, y una Fr.Ey
=< 40% el riesgo de
muerte por arritmia se
redujo en 76% luego de
la colocacin de un
CDI
[344]
.
278
La presencia de IC implica un riesgo mayor en 4,5 y 5,9 veces en hombres y mujeres
respectivamente de padecer la arritmia; mientras que las valvulopatas aumentan el riesgo 1,8 y
3,4 veces para hombres y mujeres. El haber padecido un infarto de miocardio incrementa el riesgo
de FA en un 40%, exclusivamente en los hombres
[351]
.
La complicacin principal de la FA crnica es la embolia cerebral, cuya frecuencia se
incrementa grandemente con la mayor edad. La mortalidad se incrementara 1,5 a 1,9 veces por la
FA, considerando las condiciones cardiovasculares existentes.
La fibrilacin auricular (FA) exacerba la IC y la IC promueve la aparicin de FA. Esta arritmia
no debe ser considerada como un simple espectador del sndrome, siendo probable su
participacin activa en el desarrollo del mismo. Asi lo comprueban Cowie y col.
[352]
quienes
encuentran en su estudio de 220 pacientes con IC una incidencia de FA del 31%, siendo que en
el 5% de los casos la arritmia se presenta como nica etiologa.
La IC y la FA son ambas consecuencia de la presencia de enfermedad estructural cardiaca.
Cuando la FA se acompaa de alta respuesta ventricular, la taquicardia tiende a inducir mayor
morbimortalidad. La FA se presenta en el 15 al 30% de los pacientes con IC
[353]
. La prevalencia de
la FA en pacientes con IC es del 10% en pacientes de clase II (NYHA) y del 40% en pacientes de
clase IV. La incidencia de F.A. en la IC aumenta con el estadio de la enfermedad y con la edad
del paciente, variando entre el 10% en el ensayo SOLVD (IC leve a moderada, edad promedio 60
aos) a 30 % en el estudio ELITE II (leve a moderada, promedio 73 aos); y a 50% en el estudio
CONSENSUS (clase IV, edad promedio 70 aos)
[354]
.
La disminucin del llenado ventricular a consecuencia de la FA es de aproximadamente el 25%,
por prdida de la contraccin auricular. Si a ello se le une alta frecuencia cardaca se produce una
cada importante del VM, motivando una descompensacin grave. Adems se crean las
condiciones para la formacin de trombo auricular y por ende riesgo de tromboembolismo
sistmico
[354]
. Sin embargo en casos de IC leve a moderada los estudios en las poblaciones del V-
HeFT I y II no denotaron aumento de morbimortalidad por la presencia de FA
[355]
. Stevenson y
col.
[353]
no encuentran diferencias en el pronstico entre pacientes con FA o con ritmo sinusal.
Contrariamente a lo dicho en el prrafo anterior, en un estudio retrospectivo del SOLVD se ha
llegado a la conclusin de que la presencia de F.A. se asocia con mayor riesgo de mortalidad por
toda causa, principalmente por falla cardaca. En este estudio se obtuvieron datos que sugieren
que la F.A. contribuye a la progresin de la IC
[356]
.
Crijns y col.
[349]
estiman que la presencia de FA en pacientes con IC avanzada no es un
indicador de evolucin adversa en el seguimiento a largo plazo. La mayor mortalidad observable
en pacientes con FA estara relacionada con otros factores vinculados a la arritmia. Hay que
destacar que la presentacin de FA en un paciente puede causar causa descompensacin de la
IC
[357,358]
.

D. Otros indicadores para el pronstico
279
Koglin y col.
[359]
han propuesto un puntaje de sobrevida de insuficiencia cardiaca (Heart Failure
Survival Score=HFSS) que incluye: a) presencia o ausencia de cardiopata isqumica; b) FC; c)
Fr.Ey.; d) presin arterial media; e) presencia o ausencia de retardo de conduccin >120 ms; f)
VO
2
mximo; y g) sodio srico. Han comparado los resultados con la determinacin de BNP
encontrando que los resultados son equivalentes, y concluyen con que bajos niveles de BNP
evitan la necesidad de otra estratificacin de riesgos.
Es importante considerar la influencia sobre el pronstico de la presencia de insuficiencia renal
crnica. En un estudio de Philbin, Santella y Rocco
[360]
, en un poblacin geritrica, se constat que
existe disfuncin renal moderada o severa en el 17% de los pacientes hospitalizados por IC y que
las tasas de muerte y reinternacin son mayores cuando existe insuficiencia renal. Hallazgos
similares han comunicado Dries y col.
[361]
.
En una cohorte de 754 pacientes con IC (estudio prospectivo), McAlister y col.
[362]
encontraron
que el 16% tuvo depuracin (clearance) de creatinina =<30ml/min y el 40% depuraciones entre 30
y 59 ml/min. La insuficiencia renal se acompaa de cambios vasculares que pueden empeorar la
evolucin incluyendo anormalidades del sistema de coagulacin, aumento de calcificaciones
vasculares, disfuncin endotelial, mayor estrs oxidativo, resistencia a la insulina,
hiperhomocistinemia, activacin del SNS y del SRA. Puede considerarse al clearance de
creatinina como un indicador de la capacidad funcional cardiaca.
En otro orden de cosas se ha visto que hay una relacin inversa entre niveles de acido rico y
medidas de capacidad funcional en pacientes con IC, probablemente por alteracin del
mecanismo oxidativo
[363,364]
. La presencia de cido rico elevado est fuertemente asociada a
indicadores circulantes de inflamacin (IL-6, TNF alfa) y probablemente se vincula con la
presencia aumentada de xantino-oxidasa
[364]
.
Se han presentado distintas hiptesis sobre los factores causantes de elevacin del cido rico
en las enfermedades vasculares. Existe por ejemplo elevacin del cido rico en la HTA. Se ha
propuesto que la hiperuricemia es consecuencia de estrs oxidativo
[365]
. Todo lo que aumenta el
cido rico provoca disminucin del ON.
El acido rico se encuentra elevado en pacientes con la forma caquctica de IC, siendo esta
elevacin independiente de los diurticos o de la suficiencia renal
[366]
. En el estudio Framingham
no se ha encontrado relacin causal entre el cido rico y el desarrollo de enfermedad coronaria,
muerte por enfermedad cardiovascular o por toda causa. Selase que cualquier aparente
asociacin entre estas evoluciones es probablemente debida a la vinculacin del cido rico con
otros factores de riesgo.
Cuando hay disfuncin renal el riesgo de mortalidad aumentada es ms evidente cuando la
cifra de creatinina supera 1,3 mg/ml y el valor del clearance de creatinina es inferior a 60/70
ml/min. Es indicativo un ascenso de 0,3 mg/dl en pacientes internados, hecho que ocurre en el 25-
45% de los mismos.. Un aumento de creatinina de tal magnitud tiene una sensibilidad del 65% y
una especificidad del 81% para predecir mayor mortalidad intrahospitalaria. Los pacientes
280
clnicamente se presentan con una combinacin de funcin renal empeorando, sobrecarga de
volumen y refractariedad a los diurticos
[367]
.
Segn Rauchhaus y col.
[368]
el sTNF-R1 (receptor soluble 1 del TNF) aumentado es el ms
fuerte y seguro premonitor de evolucin adversa y riesgo de muerte, independientemente de
marcadores ya establecidos de gravedad de la IC (como la Fr.Ey y el VO
2
).
Combinacin de indicadores
Como se ha visto han habido gran variedad de investigaciones sobre indicadores de mala
evolucin y de aumento de mortalidad. En algunos casos se han usado criterios pronstico
combinados. Repasaremos algunos de ellos Para Cohn y col.
[213]
las disminuciones del Ix-C, del
Indice de trabajo sistlico, y de la Fr.Ey. de ambos ventrculos, asi como el incremento del tamao
de la cavidad ventricular, se correlacionan directamente con mayor mortalidad en los pacientes
con IC. Agrega adems el aumento de la resistencia perifrica, de la PW, y de la FC. Segn Cohn
la evaluacin ptima del riesgo de mortalidad en la IC se hace usando mediciones de Fr.Ey. ,
VO
2
pico, RCT, N-A, y por la presencia de arritmias ventriculares
Haywood
[215]
ha sugerido combinar la determinacin del VO
2
pico con la del Ix-C.
Campana y col
[216]
, sealaron 7 factores de riesgo: 1) etiologa; 2) Clase funcional de la NYHA; 3)
3er. Ruido; 4) presin diastlica de la arteria pulmonar; 5) PW ; 6) presin arterial media y 7) VM .
Aaronson y col.
[217]
han propuesto estratificar riesgos por hallazgos clnicos y procedimientos
no invasivos : Antecedentes en el interrogatorio de etiologa isqumica, FC de reposo, Fr.Ey.,
presin arterial de reposo, VO
2
pico, trastorno de conduccin intraventricular, y Na
+
srico, a los
que agregan o no la determinacin invasiva de la PW. Ponikowski
[256]
y tambin Florea y col.
[194]

han destacado el importante valor predictivo de la pendiente de VE/VCO
2
. Este cociente se
correlaciona fuertemente con la capacidad para ejercicio
Fruhwald
[295]
ha sealado que el aumento de proANP t-a y de BNP, asociados a parmetros
Doppler de disfuncin diastlica, indican mal pronstico,. El proANP t-a se correlacion con el
dimetro auricular izquierdo, la Fr.Ey., y la relacin E/A por Doppler del flujo transmitral.
En el estudio de Tsutamoto
[296]
de 21 variables tales como carctersticas clnicas, tipos
de tratamiento, alteraciones hemodinmicas y presencia de factores neurohumorales, los
altos niveles de BNP, N-A, ndice de VFD, y PFD mostraron ser predictores independientes
de mortalidad y morbilidad.
Para Selvais
[302]
las elevaciones de las concentraciones de ET-1 y de BNP identificaron mejor
que distintos marcadores clnicos a un grupo de alto riesgo, probablemente candidatos a
trasplante o a nuevos intentos teraputicos.
Isnard y col.
[275]
concluyeron que solamente el ANP plasmtico, la Fr.Ey. , y la N-A plasmtica
fueron premonitores de muerte o de trasplante urgente, y no as el VO
2.
.
Resumen sobre pronstico
Una vez hecho el diagnstico de IC se establece un pronstico de mortalidad francamente
aumentada. La mitad de los pacientes con IC muere a los 4 aos del diagnstico y cuando la
forma clnica es la avanzada aproximadamente el 50% muere al ao de establecerse el cuadro.
281
Hemos visto que se han propuesto numerosos indicadores de mayor riesgo de mortalidad. En la
discusin han aparecido como destacados para el pronstico la Fr.Ey., el VO
2
y el VE/VCO
2
, y las
perturbaciones del Sistema Nervioso Autnomo. En la evaluacin de la enfermedad son
importantes algunos hallazgos semiolgicos y fundamentalmente la presencia de incrementos de
los PN y de la N-A. En el acpite estudiado ms arriba sobre arritmias, se ha enfatizado sobre el
valor pronstico importante de la Fr.Ey, en la prediccin de MS. Hay indicadores independientes
de mayor riesgo; y la combinacin de los mismos fortalece el valor pronstico.

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INSUFICIENCIA CARDIACA CRNICA. Fernando de la Serna. Captulo 11: Atontamiento. Hibernacin
Actualizacin 1er. Semestre 2006
293
CAPITULO 11
Disfuncin cardiaca de origen isqumico: Miocardio
Atontado. Miocardio hibernado. Acondicionamiento.
La isquemia de miocardio y la hipertensin arterial son causas principales de insuficiencia
cardiaca (IC). Segn Gheorghiade y Bonow
[1]
el 70% de los pacientes con IC de paises
occidentales tiene como etiologa a la cardiopata isqumica. La disminucin del aporte sanguneo
al miocardio puede generar formas clnicas de IC que pueden ser revertidas con el
restablecimiento de la perfusin; de alli la importancia de su correcto diagnstico.
Esas formas clnicas de IC son el corazn atontado y el corazn hibernado, cuadros con
caractersticas fisiopatolgicas muy especiales, que se distinguen de los producidos por otras
etiologas. Con cierta relacin con los anteriores, est el acondicionamiento miocrdico por
isquemia previa
Miocardio atontado

El cese brusco o disminucin del flujo sanguneo hacia el miocardio provocada por una
obstruccin coronaria genera de inmediato una secuencia de alteraciones funcionales: a los 8
segundos el metabolismo aerbico normal cambia a metabolismo glucoltico anaerbico; a
continuacin la contractilidad primero disminuye para luego cesar; disminuye el potencial de
accin de la membrana celular y aparecen modificaciones electrocardiogrficas
[2]
.
Inicialmente a nivel mioctico hay disminucin del ATP y comienza a acumularse el ADP,
observndose una rpida disminucin de la fosfocreatina, quedando slo un 10% de la misma a
los 30 segundos del comienzo de la isquemia. Ms tardamente, en la fase reversible de isquemia
permanece slo el 20-25% del ATP existente al momento del inicio de la misma. Luego se
regenera la fosfocreatina y los niveles de ATP se estabilizan pese a que persista la reduccin del
flujo.
Los fosfatos de alta energa (FAE) son provistos en un 80% por la gluclisis anaerbica,
utilizando el miocardio a la glucosa-1-fosfato como sustrato, generando 3 mol de FAE cada mol
de glucosa-1-fosfato convertida en 2 mol de lactato. El lactato, juntamente con iones H
+
, se
acumula disminuyendo el pH a aproximadamente 5,8 favoreciendo la sobrecarga intracelular de
partculas osmticamente activas, quienes causan un grado leve de edema intracelular
[3]
.
El aumento del H
+
intracelular provoca entrada de Na
+
en la clula a travs del intercambio
Na
+
/H
+
. El exceso de Na
+
induce entrada de Ca
++
, por el intercambiador Na
+
/Ca
++.

294
El glucgeno disminuye mientras que aumentan la glucosa-1-fosfato, glucosa-6-fosfato, -
glicerolfosfato y el lactato. Disminuyen los nucletidos de adenina (ATP,ADP Y AMP) a niveles que
son el 30-40% del inicial
[2]
.
Cuando se restablece la perfusin, y si la isquemia ha sido fugaz, las cosas vuelven a lo normal.
Pero hay circunstancias en las cuales - pese a que se ha reestablecido la perfusin - no se ha
producido una recuperacin funcional contrctil completa. Se dice en estos casos que el corazn
ha quedado atontado o aturdido por el impacto producido por el episodio isqumico; su
recuperacin funcional completa demorar desde horas a das, o semanas. O sea que hay
perfusin sangunea adecuada restablecida pero funcin contrctil inadecuada, implicando
discordancia entre perfusin y contractilidad
[3]
.
Para Bolli
[4]
el atontamiento miocrdico "es la disfuncin mecnica que persiste despus de
reperfusin pese a la ausencia de dao irreversible y restitucin de flujo sanguneo normal o casi
normal. Los puntos esenciales de la definicin son: 1) la disfuncin luego de isquemia es una
anormalidad completamente reversible, sin que importe su severidad o su duracin; y 2) la
disfuncin no es causada por un falla primaria de la perfusin".
Bolli propone dos hiptesis sobre los mecanismos causales del atontamiento: 1) la hiptesis de
la accin oxidativa nociva de los radicales libres derivados del oxgeno (anin super-xido,
perxido de hidrgeno) que se producen en
la reperfusin y 2) la de la alteracin del
transient (intercambio cclico) de Ca
++
, por
disfuncin del retculo sarcoplsmico, o por
sobrecarga de Ca
++[4-6]
, o por disminucin de
la sensibilidad de los miofilamentos hacia el
Ca
++
todo esto observable en la reperfusin.
Estas hiptesis no se excluyen mutuamente, pero esencialmente se acepta la de los radicales
libres.(Cuadro 10-1).
La sobrecarga de calcio puede alterar a la troponina contribuyendo a la prdida de sensibilidad
al calcio de la miofibrilla
[8]
.
La duracin y severidad de la isquemia contribuyen a la cuanta de formacin de radicales
libres. Peo an no est claro de donde provienen estos
[9]
. Es probable que tanto el aumento de
Ca
++
como los radicales libres acten conjuntamente daando o alterando las protenas
contrctiles o el retculo sarcoplsmico
[7]
. La intensidad del estrs oxidativo responsable del
atontamiento est determinada fundamentalmente por la severidad del estmulo isqumico
desencadenante
[7]
.
Atar y col.
[10]
encuentran marcadas diferencias entre la fisiopatologa de la alteracin de la
contractilidad observable en la IC y la del miocardio atontado. La alteracin principal en el
atontamiento se produce en las protenas contrctiles, injuriadas por proteasas durante la
reperfusin, mientras que el corazn insuficiente muestra mal manejo del transient de Ca
++
por
disfuncin del retculo sarcoplsmico, observndose adems en la IC alteracin de la expresin de
Cuadro 10-1. Mecanismos causales de miocardio
atontado
1) Radicales libres
2) Calcio
a) Alteracin xcito-contrctil por disfuncin del
Retculo Sarcoplsmico
b) Sobrecarga de calcio
c) Disminucin sensibilidad de miofilamentos
al calcio
295
genes y cambios de isoformas de miosina de los miofilamentos. O sea que en el corazn
insuficiente hay cambios en la homeostasis del calcio intracelular y de la funcin de los filamentos,
mientras que en el atontamiento se ve una discordancia entre el calcio y el estado contrctil.
La isquemia causa reduccin de la
contractilidad y se ha descartado que la
causa estribe en una reduccin del ATP
miocrdico, dado que la disfuncin
contrctil ocurre antes que aparezcan
cambios del ATP y adems porque la
falta de ATP lleva ms al rigor de las miofibrillas que a la prdida de tensin de la pared
muscular
[11]
. Han sido propuestos como mecanismos: a) el cambio de la energa libre en la
hidrlisis del ATP; b) una tasa disminuida de refosforilacin del ADP citoslico; c) el desarrollo de
acidosis intracelular; d) el acmulo de fosfato inorgnico y e) trastornos del transporte de Ca
++
.
En el corazn atontado se observa un cierto desperdicio de oxgeno el cual es causado
predominantemente por una disminucin de la eficiencia miofibrilar y en menor cuanta por una
aumento de costo de oxgeno de la contractilidad
[12]
.
Los radicales libres derivados del oxgeno pueden daar varios componentes celulares tales
como protenas, lpidos y nucletidos de adenina (ADN). Producen 8-oxo-7,8-
dihidrodesoxiguanosn trifosfato (8-oxo-dGTP) quien modifica las bases del ADN dando 8-oxo-7,8-
dihidro-2-desoxiguanosin (8-oxo-dG)
[13]
. La 8-oxo-dGTPasa previene el dao oxidativo de los
radicales libres al ADN.
En el infarto de miocardio que ha sido revascularizado precozmente (trombolisis, angioplastia
primaria) puede coexistir infarto de miocardio sin-Q (o subendocrdico) con miocardio atontado.
Se ha visto la aparicin de miocardio atontado luego de ejercicio. Vatner

e Hittinger
[14-17]
han
demostrado que en perros con hipertrofia ventricular el ejercicio puede inducir disfuncin
miocrdica isqumica y atontamiento miocrdico en ausencia de estenosis coronaria.
Cuando hay un defecto reversible de la contractilidad se plantea el problema de discernir si
se debe a atontamiento, a isquemia silente o a hibernacin. Es muy probable que en
determinadas circunstancias puedan producirse repetidos episodios de isquemia (silentes) que
van dejando al miocardio con atontamiento, producindose as una disfuncin contrctil
sostenida y que puede ser crnica. Bolli
[4]
piensa que el atontamiento repetitivo puede ser una
causa - hasta ahora no reconocida- de disfuncin ventricular izquierda crnica y miocardiopata
dilatada
El miocardio atontado puede manifestarse en pacientes con obstrucciones arteriales coronarias
crnicas que experimentan episodios repetidos de isquemia sintomticos o asintomticos: siendo
este el mecanismo ms probable de atontamiento en pacientes con IC crnica de etiologa
isqumica
[18]
. El atontamiento miocrdico es una forma de injuria de reperfusin, dado que sta
produce una sobrecarga de Ca
++
que daa al aparato contrctil. La disfuncin es reversible por
Se presenta atontamiento miocrdico en
situaciones en las cuales el corazn ha sido
sometido a episodios transitorios de isquemia,
tales como angina inestable, infarto de
miocardio con reperfusin precoz, isquemia
inducida por ejercicio, ciruga cardaca,
trasplante cardaco.
296
completo siempre que el trastorno no se mantenga por largo tiempo y no se de tiempo para la
recuperacin del miocardio.
Los mtodos propuestos para el diagnstico de miocardio atontado pertenecen a dos grupos:1)
Los que pueden demostrar una discordancia entre perfusin y contraccin (disminucin de
contractilidad pese a perfusin normal), dentro de los cuales tenemos los estudios con Talio 201 y
con tecnesio sestamibi, y el PET (Positron Emission Tomography) y 2) Los que pueden demostrar
la preservacin del inotropismo, como el ecocardiograma con estrs farmacolgico usando
dobutamina.

Corazn hibernado
Uno de los importantes avances de las ltimas dcadas ha sido conocer que la IC crnica de
pacientes coronarios puede ser sustancialmente mejorada por medio de la revascularizacin. En
1978 Diamond y col.
[19]
sugirieron que el miocardio isqumico no infartado puede vivir en un
estado de hibernacin funcional. En el ao 1989 Rahimtoola
[20]
, en un trascendente aporte,
propuso el concepto de miocardio hibernado, planteando la posibilidad de revertir por
revascularizacin a la IC crnica de origen isqumico. Rahimtoola postul que esta particular
condicin se debe a una respuesta a la reduccin del flujo miocrdico en reposo - relativamente
poco comn - por la cual el corazn grada hacia
abajo su funcin miocrdica al punto tal que se
equilibran flujo y funcin, sin que se presenten
necrosis miocrdica y/o sntomas isqumicos.
Este concepto implica 1) Que el corazn puede
adaptarse espontneamente a la baja perfusin
mantenida crnicamente (la teora del corazn
"astuto"); 2) Que se alcanza un nuevo estado estable de equilibrio entre perfusin y contraccin y
3) Que ese equilibrio se mantiene a travs del tiempo.
Cuando se reduce o desaparece el flujo a consecuencia de una obstruccin arterial aguda la
demanda de energa del miocardio hipoperfundido supera al aporte que recibe. Pero la isquemia
en s reduce la funcin contrctil asi como la demanda energtica
[21,22]
. La cuanta de la disfuncin
contrctil est proporcionada a la disminucin del flujo, o sea que hay concordancia entre niveles
de perfusin y contraccin: menor perfusin acompaada de menor contraccin. Es el estado de
corazn hibernado agudo
[20]
. En los primeros minutos de isquemia se observa reduccin del
contenido celular de fosfocreatina y aumento de la produccin de lactato, pero cuando aquella se
prolonga los niveles de fosfocreatina se recuperan hacia valores cercanos a los normales
[23]
y se
atena la produccin de lactato
[24]
. Quiere decir que en el miocardio hibernado en el corto plazo
hay mejora metablica pese a la persistente disfuncin contrctil regional con reduccin del flujo y
del consumo de oxgeno
[25]
.Cuadro 10-2
Cuadro 10-2 . Miocardio con hibernacin aguda o
sub-aguda
1. Tendencia a equilibrar el flujo disminuido con
reduccin de la contractilidad
2. Si hay reperfusin se recupera la contractilidad
3. Si la isquemia persiste se recuperan la
fosfocreatina y el lactato
4. Cuando se recupera el metabolismo celular hay un
reclutamiento mioctico que incrementa la
reserva contrctil
5. Falta de necrosis
297
Despus de producir experimentalmente en cerdos anestesiados reduccin aguda del flujo
coronario, se observa en pocos minutos disminucin del pH venoso y de la extraccin de
lactato y aumento del PCO
2
del seno coronario; esos parmetros vuelven a lo normal
dentro de los 180 minutos de isquemia moderada continua. O sea que hay inicialmente
incremento de produccin de lactato seguida luego de retorno del mismo a niveles
normales o casi normales durante isquemia moderada continua. Hay recuperacin del pH
en la isquemia sostenida. Heusch G, Schulz R, Rahimtoola SH.: Myocardial hibernation: a
delicate balance. Am J Physiol Heart Circ Physiol 2005;288:H984-H999

La hibernacin en el corto plazo es una forma de adaptacin que preserva la viabilidad
miocrdica a expensas de la funcin contrctil, pero no puede prevenir el desarrollo de injuria
irreversible. Schulz
[26]
ha demostrado que en esa circunstancia la estimulacin beta adrenrgica
puede obtener respuesta de la reserva contrctil pero a expensas de alteraciones metablicas
isqumicas evidenciables por liberacin de lactato y disminucin de niveles de los fosfatos de alta
energa. Cuando la isquemia se prolonga se produce infarto de miocardio, mostrando que la
hibernacin a corto plazo es un dbil mecanismo adaptativo. Si la isquemia es moderada la
viabilidad puede mantenerse por varias horas, pero si la reduccin de flujo se mantiene por ms
de 24 horas se presenta necrosis subendocrdica
[26-28]
.
Cuando la isquemia es crnica o sea que se mantiene a travs del tiempo puede observarse el
mismo fenmeno de disminucin de las actividades cardiacas como forma de evitar un dficit
energetico. Hay disminucin funcional acompaando a disminucin de la perfusin (match=
concordancia). Este es el ejemplo conspicuo de miocardio hibernado. O sea que el estado de
hibernacin implica la presencia, en circunstancias de isquemia crnica, de disminucin de la
funcin contrctil en reposo; esto en ausencia de isquemia aguda y de necrosis mioctica. El
metabolismo celular se mantiene dentro de lmites normales, pese a la disminucin de flujo: en
este caso hay metablicamente un desajuste (o mismatch = discordancia)).
Los pacientes con miocardio hibernado tienen la posibilidad de mejorar sustancialmente su
funcin ventricular por medio de la revascularizacin
[20,25]
. Esto implica que hay alteraciones
miocrdicas por isquemia crnica que son reversibles. Es por ello que se buscan mtodos que
permitan establecer si el miocardio - pese a su disfuncin contrctil - conserva sus potenciales
fisiolgicos, o sea si es viable.
La prevalencia de hibernacin en pacientes con enfermedad miocrdica isqumica se la estima
en 25-40% para algunos mientras que para otros puede alcanzar al 50%
[29]
.
Cuando la reduccin de flujo se mantiene a travs del tiempo, el corazn parece adaptarse a la
isquemia, disminuyendo su actividad contrctil como forma de preservar energa
[11,20,25,29]
; es el
cuadro fisiopatolgico de miocardio hibernado
[20,25,29]
, en el cual hay ajuste o concordancia
(match) entre pobre perfusin y pobre contractilidad. La hibernacin indica adaptacin
[29,30]
,
mientras que el atontamiento es consecuencia de una injuria.
Para Vanoverschelde y col.
[31]
el concepto de hibernacin crnica tiene gran importancia para el
manejo de los pacientes con enfermedad coronaria crnica al establecer que la disfuncin
contrctil se debe a la reduccin mantenida del flujo coronario. Deben ser tenidas en cuenta la
298
rapidez de la recuperacin mecnica despus de la revascularizacin y la respuesta positiva del
corazn hibernado a la estimulacin inotrpica farmacolgica o elctrica (indicando que persiste la
reserva contrctil). Pero el concepto de hibernacin plantea dos preguntas : 1) Puede el
corazn adaptarse a prolongados perodos de hipoperfusin sin evolucionar a necrosis ? y 2) Es
en verdad la disfuncin contrctil un mecanismo de adaptacin?.
El tiempo durante el cual el corazn es capaz de adaptarse - con recuperacin de los niveles
de fosfatos de alta energa - sin desarrollar necrosis, es menor de 24 horas
[26-29,32]
.
En la hibernacin existen cambios del nmero de los receptores alfa y beta
[33]
. Un aumento del
nmero de receptores alfa y una disminucin de la cantidad de receptores beta se observa en el
miocardio en disfuncin. Se han demostrado profundas reducciones en la cuanta de los
receptores -adrenrgicos con pequeos cambios en la de los receptores -adrenrgicos en la
disfuncin ventricular crnica. En la isquemia experimental hay regulacin hacia arriba de los
receptores y aumento de la densidad de los mismos, mientras que son menos definidos los
cambios en los receptores . Aparentemente cuando ms irrecuperable se hace un tejido ms
aumenta la densidad de los receptores y ms disminuyen los receptores .
El miocardio hibernado puede an incrementar su contractilidad cuando recibe estimulacin -
adrenrgica, pese a la limitacin de la reserva coronaria
[32-37]
.
Cuando hay estenosis coronaria el flujo subendocrdico es reducido en mayor extensin que el
flujo subepicrdico, de tal forma que una reduccin del 20% del flujo trasmural puede provocar
reduccin del 40% del flujo subendocrdico. Una reduccin del flujo subendocrdico del 50%
(perro anestesiado) provoca akinesis.
La presencia de reserva contrctil en respuesta a estimulacin beta-adrenrgica identifica
miocardio viable en pacientes con disfuncin cardiaca; pero esta reserva est frecuentemente
ausente en miocardio con disfuncin crnica con flujo sanguneo en reposo reducido
[36]
. Esta
respuesta apagada a la estimulacin beta plantea la posibilidad de que exista una muy fina
concordancia (match) entre flujo y funcin en la isquemia moderada inducida por aumento de
demanda, que prevenga el deterioro metablico pero limite la funcin contrctil en esa
circunstancia.
Hay limitacin en las respuestas de la reserva contrctil a aumentos del trabajo externo, que
significa un mecanismo adaptativo que previene el desarrollo de evidencias de alteraciones
metablicas consecutivas a la isquemia durante el estrs, como lo seala Fallavollita y col.
[32]
. O
sea que las modificaciones caractersticas del miocardio hibernado (crnico) sirven para regular
hacia abajo la utilizacin de energa de forma tal que previene un desequilibrio entre aporte y
demanda durante incrementos submximos en los determinantes externos de consumo
miocrdico de oxgeno. Pese a que el flujo sanguineo est reducido en reposo y la diferencia de
perfusin entre miocardio normal e hibernado aumenta durante estrs, no sera realmente un
estado de isquemia. Aparte hay un desacoplamiento entre perfusin, metabolismo y funcin que
puede explicar la falta de deterioro antomo-funcional progresivo del miocardio hibernado.
299
Ferrari
[38]
considera que la hibernacin es un estado singular de isquemia miocrdica en el cual
los miocitos tienen su contractilidad disminuida pero permanecen viables, y en el que la
revascularizacin obtiene la recuperacin funcional a diferencia de lo que ocurre cuando el tejido
se ha necrosado. El miocardio hibernado mantiene su capacidad contrctil y responde
positivamente a estmulos inotrpicos como la dobutamina, pero no as el miocardio infartado.
Tanto es as que una de las formas de identificar miocardio hibernado es observar su reaccin en
el ecocardiograma luego de administrar, aguda y brevemente, un estimulante inotrpico como la
dobutamina. Para Ferrari la prueba de estrs farmacolgico tiene una sensibilidad del 93% y una
especificidad del 78%
Vemos entonces que un aspecto clave del concepto de hibernacin es la concordancia o ajuste
("matching) entre perfusin y contraccin o sea entre aporte y gasto energtico. Hay energa
disponible en el miocardio isqumico que no es usada para apoyar o apuntalar la funcin basal
pero que sirve para aumentar la funcin contrctil durante estimulacin inotrpica. Pero el
aumento de la contractilidad durante la estimulacin inotrpica provoca disminucin de la
concentracin miocrdica de fosfocreatina y aumenta la produccin de lactato, indicando un nuevo
equilibrio oferta-demanda (contribuyendo a la respuesta "bifsica" a la dobutamina, que se ver
mas adelante).
Aunque el flujo subendocrdico no aumenta pese a incrementos graduales de demanda, los
movimientos de pared ventricular no se alteran
[36]
. Esto se explicara por adaptaciones a nivel
cellular que regulan hacia abajo la utilizacin regional de energa para prevenir el desarrollo de
isqumia metablica. Es probable que de esa forma se minimicen los perodos repetitivos de
disbalance aporte/demanda que llevan a atontamiento miocrdico agudo. La adaptacin protectora
se caracteriza celularmente en el corazn humano (biopsias endomiocrdicas durante ciruga a
cielo abierto) por presencia de abundante glucgeno y aumento de la gluclisis anaerbica, que
limitan el dao estructural
[37]
.
Hay observaciones que sealan que el flujo regional basal no est necesariamente
significativamente disminuido en el corazn hibernado, habindose propuesto como
alternativa que el miocardio est sujeto a episodios repetitivos de isquemia seguida de
reperfusin que provocan un disbalance entre la demanda metablica miocrdica (que
puede aumentar durante ejercicio), y el aporte miocrdico de oxgeno, que no puede
aumentar apropiadamente debido a la presencia de enfermedad coronaria y disminucin de
la reserva coronaria. Este disbalance gatilla episodios repetidos de disfuncin isqumica
seguidos de atontamiento que eventualmente crean una depresin sostenida de la
contractilidad. De esta forma se establece una diferencia con la hiptesis de Rahimtoola de
que la alteracin primaria es la disminucin del flujo, mientras que la descrita propone una
alteracin de la reserva coronaria. Depre C, Vatner SF. Mechanisms of cell survival in
myocardial hibernation. Trends Cardiovasc Med 2005;15:101-110
Chen y col.
[35]
en un modelo experimental en el cerdo demostraron que la induccin de
isquemia aguda miocrdica por una moderada reduccin de flujo se acompaa
ultraestructuralmente de alteraciones secuenciales metablicas y morfolgicas consistentes en
prdida parcial de miofibrillas y un aumento en mitocondrias y de depsito de glucgeno. Luego de
reestablecida la perfusin obtuvieron recuperacin del engrosamiento sistlico de la pared
300
ventricular en la mayora de los animales. Es decir que se mantiene la capacidad de recuperarse
tanto morfolgica como funcionalmente por medio de la revascularizacin.
No debe creerse que la hibernacin es un estado que se mantiene en equilibrio estable, y que
no progresa. El miocardio hibernado no presenta una morfologa histolgica uniforme. Varios
grados de cambios degenerativos y prdida de material contrctil se asocian con similares grados
de perfusin y alteraciones metablicas as como evolucin funcional despus de restitucin del
flujo. En investigaciones realizadas por Schwarz y col.
[39]
todas las muestras bipsicas mostraron
signos de degeneracin a largo plazo, muy probablemente vinculada a isquemia. El grado de
alteracin morfolgica no se correlacion con las anormalidades de motilidad parietal, ni con
diferente captacin de 18flor-desoxiglucosa (FDG) en la Tomografa por Emisin de Positrones
(PET), ni con la evolucin funcional o clnica.
Segn Thijssen y col.
[40]
los cambios estructurales miocrdicos que han sido interpretados
como un fenmeno adaptativo en respuesta a
isquemia crnica repetitiva, se deben en realidad a
elevaciones de la precarga que afectan el fenotipo del
miocito cardiaco. Cambios similares se han visto en el
tejido cardiaco despus de fibrilacin auricular y enfermedad de la vlvula mitral. La expresin de
proteinas estructurales indicativas de adaptacin mioctica cambia continuamente durante la
transicin de atontamiento a hibernacin. Los cambios son globales e independientes de
reduccin de flujo y pueden ser reproducidos rpidamente despus de una elevacin transitoria de
la precarga en el miocardio normal. Los autores han comparado la expresin de protenas
estructurales provenientes de las zonas crnicamente disfuncionantes con la de la regin no
isqumica normal del mismo miocardio. La mayora de los cambios estructurales en el miocardio
hibernado remedan a los que se observan en la remodelacin, y consisten en prdida de la
expresin de titina, expresin desorganizada de desmina en el citoplasma, con prdida de la
misma en los discos intercalares, as como de las dobles estriaciones de la titina, y reexpresin de
la actina alfa del msculo liso.
Elssser y col.
[41]
tambin encuentran en el miocardio hibernado mas degeneracin celular que
fenmenos adaptativos. O sea que hay una progresiva disminucin de posibilidades de
recuperacin completa estructural y funcional despus de la restitucin del flujo sanguneo. La
conclusin prctica debera ser indicacin temprana de revascularizacin en pacientes que
muestren reas de hibernacin.
reas del corazn sujetas a isquemia crnica
presentan prdida de miocitos por apoptosis en asociacin
con la hibernacin. No hay necrosis y se observa un
aumento mnimo del tejido conectivo miocrdico. Hay
hipertrofia compensadora de los miocitos no isqumicos.
La hipertrofia mioctica compensadora y la prdida celular
por apoptosis pueden ser un mecanismo importante en el desarrollo de la miocardiopata
La progresividad de las lesiones
indica que en presencia de miocardio
hibernado debe plantearse cuanto
antes la revascularizacin.
El patrn ureo de viabilidad es la
mejora de la motilidad regional
parietal y de la funcin global
ventricular despus de
revascularizacin. Diagnosticar
viabilidad es predecir recuperacin
funcional, muy relevante con
respecto a decisiones de
manejo
[49,50]
.
301
isqumica y explica la incompleta recuperacin de funcin luego de revascularizacin. Se discute
sobre la existencia de apoptosis en el corazn hibernado, pero si se admite definitivamente la
presencia de prdida de miocitos sin fibrosis
[42]
.
Histopatologicamente hay prdida de protenas contrctiles, zonas perinucleares ricas de
glucgeno, numerosas pequeas mitocondrias en forma de "rosca" (doughnut), y prdida de
retculo sarcoplsmico. Hay acumulacin de protenas de la matiz extracelular (desmina, tubulina y
vinculina), y las del sarcmero (titina,cardiotina) estn distribuidas segn el patrn embrionario,
indicando "des-diferenciacin" es decir vuelta al fenotipo embrional
[43-45]
. El tiempo de recuperacin
luego de revascularizacin depender de
la cuanta de las lesiones
ultraestructurales
[49]
.
En un estudio de Shivalkar y col.
[47]
se
considera que hay dficit de flujo cuando
ste es menor del 80%. En 50 pacientes
estudiados encontraron un subgrupo de
pacientes con bajo grado de fibrosis
transmural, disminucin de perfusin y
metabolismo prximo a normal, y que
fueron precisamente los que mostraron una significativa recuperacin de la funcin tres meses
luego de la revascularizacin. Pero la normalizacin de la funcin no fue completa. En el grupo
que mostr un cierto ajuste entre disminucin moderada de flujo y metabolismo, la mitad obtuvo
una mejora de la F.Ey. regional, pero no hubo recuperacin de funcin a 3 meses. Estos ltimos
pacientes presentaron en las biopsias abundancia de clulas M con prdida considerable de
material contrctil (miolisis). El contenido de fosfatos de alta energa de estas clulas M parece
estar mas o menos preservado.
Flameng, que es uno de los co-autores del estudio de Shivalkar, encontr en aquellos
pacientes con estenosis severa de la arteria coronaria descendente anterior, y motilidad anormal
de pared (sin IM en el ECG), que el "pool" de adenilato estaba slo parcialmente disminuido pero
que la funcin mitocondrial era normal; el miocito mantena una morfologa viable aunque alterada,
a diferencia de lo que se ve en infartados que tienen una disminucin del adenilato del 52%,
acumulacin de inosina, y presentacin de cambios ultraestructurales irreversibles. Las
conclusiones a las que llegaron Shivalkar y Flameng fueron las siguientes: 1) hay un subgrupo de
pacientes (positivos para hibernacin) que muestran rpida recuperacin funcional despus de
revascularizacin y en los cuales la estructura celular est preservada. 2) otro subgrupo de
pacientes con miocitos viables pero con extensas alteraciones morfolgicas no muestran mejora
precoz aunque la pueden presentar a ms largo plazo. y 3) la baja F.Ey. regional en asociacin
con metabolismo cercano a lo normal es el mejor predeterminante de recuperacin funcional 4)
cuanto mejor el metabolismo menos la fibrosis transmural.
Se ha generalizado una sabidura
convencional
[25]
que sustenta que si el
paciente tiene disfuncin de VI en reposo y
tiene angina estable o inestable y enfermedad
coronaria de tres vasos o tronco debe ir a
revascularizacin sin necesidad de
establecer la existencia de hibernacin. Pero
se torna importante saber previamente si
existe o no miocardio recuperable, cuando se
plantea la posibilidad de trasplante, en
pacientes coronarios sin angina con IC
avanzada
[48-50]
.
302
Diagnstico de viabilidad miocrdica
Se ha sealado que la presencia de captacin
persistente de FDG en la PET por segmentos
hipoperfundidos con disfuncin contrctil predicen la
recuperacin funcional luego de revascularizacin. Los
estudios con PET indican que los
segmentos miocrdicos disfuncionantes
pero recuperables corresponden a
reas con reduccin de perfusin pero
que mantienen metabolismo normal. Es
decir que hay desajuste (mismatch)
entre perfusin (baja) y metabolismo
(normal o alto). Estudiando pacientes
de Clase III-IV (NYHA) de IC sometidos
a revascularizacin, por medio de la
PET usando amonio con nitrgeno 13
(istopo) y la FDG, para evidenciar
actividad metablica, Di Carli y col.
[51]
observaron que el 71% de los aquellos
que mostraron una discordancia (hipoflujo con actividad metablica conservada) obtuvieron
marcada mejora de sus sntomas.
Pero no se conoce bien cuales son las respuestas metablicas del tejido hibernado a la
revascularizacin: Marwick y col
[52]
encuentran en seguimientos de revascularizados que los
segmentos que haban estado hibernados mejoran su perfusin y motilidad y muestran reduccin
de captacin de FDG, pero que un cierto nmero de segmentos presentan captacin
anormalmente elevada de la sustancia, correspondiendo a los que tenan peor perfusin antes de
la intervencin. Entonces aunque hay mejoras de perfusin y motilidad del tejido hibernado con la
revascularizacin, el metabolismo puede permanecer anormal en un significativo nmero de
segmentos.
Para McGhie
[53]
los mtodos para el diagnstico de hibernacin pueden ser divididos en dos
grupos: 1) Trazadores radiactivos que dependen de la integridad de la membrana celular para la
captacin y retencin del elemento, o de la preservacin del metabolismo miocrdico; y 2)
Estimulantes de la reserva inotrpica, siendo el mas comn la dobutamina. Una clasificacin mas
amplia de los mtodos diagnsticos para viabilidad miocrdica es la propuesta por Belziti
[54]
(ver
Tabla 11-I):
Los radionclidos evalan la viabilidad estructural, mientras que la dobutamina baja-dosis
evala recuperacin de funcin. De esta forma la dobutamina parecera ser un indicador ms
directo de la recuperacin funcional. Solamente despus de la recuperacin de la funcin puede
Tabla 11-I. Mtodos para viabilidad miocrdica
[54]

1. Pruebas evocadoras de isquemia
Prueba de esfuerzo graduado (PEG)
Eco-estrs (ejercicio, farmacolgico)
Ejercicio
Dipiridamol
Dobutamina
Arbutamina
Radioisotpicas
Perfusin miocrdica
Ventrculograma
2. Pruebas con optimizacin de las cargas ventriculares
NTG
Potenciacin extrasistlica
Pruebas con inotrpicos
Dobutamina- Arbutamina
3. Pruebas de evaluacin de la integridad vascular
Cinecoronariografa
Perfusin miocrdica radioisotpica
Talio
201
SPECT
Tc 99m MIBI SPECT
4. Pruebas para evaluar la actividad metablica celular
Metabolismo de 18-fluorodeoxiglucosa por medio de
Tomografa con emisin de positrones (PET), o por medio
de SPECT
De all que la bsqueda de viabilidad
miocrdica se ha convertido en una
de las reas mas complejas y
fascinantes de la cardiologa
moderna.
303
demostrarse que los efectos de la isquemia han sido transitorios y que el miocardio disfuncionante
estaba hibernado.
El talio 201 ha mostrado su excelente capacidad para el estudio de viabilidad. ltimamente se
est usando el
99m
Tc MIBI que es un trazador de viabilidad, y que se relaciona en forma linear con
la fibrosis miocrdica, es decir que reflejara no solamente flujo sino tambin, en parte, viabilidad
miocrdica. Se usa un umbral ptimo de captacin de MIBI del 50%, para indicar viabilidad
[55].

Elhendy y col.
[56]
han investigado pacientes con IAM reciente con ecocardiograma con
dobutamina y con
201
Talio para ver la relacin entre los dos mtodos para diagnosticar viabilidad
miocrdica; describir los cambios espontneos de la funcin regional ventricular izquierda y de la
perfusin 3 meses despus del IAM; y evaluar los valores relativos de ambos procedimientos, para
predecir el mejoramiento tardo de la funcin regional ventricular izquierda. Se estudi la
recuperacin tarda entre 1 semana y tres meses despus del IAM observando si la mejora se
acompaa de recuperacin de la perfusin, si es predecible, y si cual mtodo es mejor para
estudiar la evolucin. As vieron que: 1) El 31% de los segmentos disinrgicos tienen recuperacin
espontnea, 2) Hay una mejora de la captacin del talio en las regiones disinrgicas en un 10%
promedio; 3) La presencia de reserva contrctil en las regiones disinrgicas detectable por
ecocardiograma-dobutamina a baja dosis es un poderoso indicador de la recuperacin
tarda de la funcin regional VI y 4) Un patrn de redistribucin con talio de viabilidad miocrdica
es igualmente sensible pero menos especfico de recuperacin espontnea tarda de la
contractilidad.
El ecocardiograma con dobutamina como estrs es un poderoso indicador de mejora
espontnea de la motilidad regional de pared
[57,58]
.

Para Armstrong
[50]
el estndar apropiado para determinar viabilidad no es la presencia de
actividad metablica por PET ni la perfusin por redistribucin de Talio o el incremento sistlico
durante el ecocardiograma estrs con dobutamina : el estndar adecuado es la recuperacin
funcional y reduccin de sntomas despus de revascularizacin. Las tcnicas mencionadas son
simplemente marcadores de viabilidad .
La gran mayora de los pacientes con disfuncin isqumica crnica y en los que
presuntamente hay miocardio hibernado tienen probablemente una combinacin de hibernacin
con IAM no transmural, siendo este ltimo el responsable del fracaso en la recuperacin de la
funcin basal. En estas circunstancias la recuperacin de la reserva cardiovascular cuantificada
idealmente por el aumento de la tolerancia al ejercicio y la disminucin de los sntomas es as
tambin un marcador de viabilidad
[50]
.
Estudiando mtodos de evaluacin de la viabilidad miocrdica, Piscione y col.
[59]
analizaron la
reserva contrctil, el Talio201 SPECT, el ecocardiograma con estrs con dobutamina (eco-
dobutamina) y la circulacin colateral (angiogrfica) y concluyeron con que la circulacin colateral
tiene muy baja especificidad en la evaluacin de viabilidad, el eco-dobutamina muy baja
sensibilidad, y que el Talio SPECT es el mtodo ms confiable, sobretodo en segmentos
304
acinticos, y que adems identifica a los pacientes que ms habrn de beneficiarse con la
revascularizacin.
El ecocardiograma con reaccin inotrpica positiva a la dobutamina en baja dosis es un
poderoso premonitor de mejora espontnea de la motilidad regional de pared
[60,61]
.
Tanto en el atontamiento como en la hibernacin el miocardio afectado conserva la propiedad
de reaccionar positivamente a estmulos inotrpicos, mientras que el tejido cicatrizal o infartado no
muestra cambios. La infusin de dobutamina en bajas dosis aumenta la contractilidad de
segmentos recuperables, que luego se sigue, al incrementar las dosis, de prdida de capacidad
funcional (respuesta bifsica). Es decir que el incremento mas all de un cierto umbral de
requerimiento de nutrientes, hace notar la deficiente perfusin para altos niveles de demanda, pero
aceptable para mnimos.
Sawada y col.
[62]
han examinado el valor de establecer puntajes para los movimientos
ecocardiogrficos de pared en reposo y con baja (10 mg/kg/m) y alta dosis de infusin de
dobutamina como forma de predecir la evolucin y el beneficio probable de la revascularizacin
en pacientes con miocardiopata isqumica. Los puntajes en reposo y con baja dosis pudieron
predecir evolucin fatal, aunque no asi los puntajes con dosis altas..De esta forma los puntajes por
movimiento parietal en reposo y con bajas dosis de dobutamina permiten hacer una estratificacin
de riesgos en pacientes con miocardiopata isqumica e identificar a los que pueden o no
beneficiarse con la revascularizacin.
En el estudio de Arnese,
Cornel y col.
[63]
se logr
con revascularizacin
mejora de la funcin
regional en el 22% de
segmentos acinticos o
severamente hipocinticos.
El ecocardiograma con
dobutamina en baja dosis
fue sensible (28 de 33
segmentos) y especfico
(127 de 137 segmentos), y
tuvo un valor predictivo
positivo del 85% (95%
CI,80% a 90%) y un valor predictivo negativo de 93%. El Talio SPECT indic la presencia de
viabilidad mas frecuentemente que el ecocardiograma con dobutamina (103 de 170 vs 33 de
170); pero la tcnica fue menos apropiada que el ecocardiograma para predecir mejora funcional
postoperatoria. Por esa razn consideran que el ecocardiograma con dobutamina a baja dosis
debe ser la tcnica preferida para predecir la evolucin funcional de pacientes con IC severa que
deban ser sometidos a revascularizacin.
SOSPECHA CLNICA DE DISFUNCIN DE VI
Chequear Descartar
Factores riesgo aterosclerosis
Disfuncin regional
Miocardiopata dilatada
Valvulopata
Miocarditis
Miocardiopata peripartum
Hipertiroidismo
Amiloidosis
Descartar
Isquemia miocrdica aguda
Otras causas (alcoholismo,Insuficiencia mitral, HTA)
EVALUACIN NO INVASIVA DE FUNCIN VI
DOCUMENTACIN DE ENF.C. POR C.C.G.
ENF. C (SI)
ENF.C (NO)
Confirmar disfuncin de VI
Cuantificar Fr.Ey. y volmenes
ECO ESTRS O GAMMA-C
VIABILIDAD (+) VIABILIDAD (-)
Revascularizacin trasplante

Figura 11-1. Algorritmo sobre investigacin de hibernacin, tomado de
Wijns[31],
305
El estrs con altas dosis de dobutamina provoca aumento de la contractilidad, de la frecuencia
cardaca y de la presin arterial sistlica, resultando en aumento del consumo de oxgeno
[64]
.
Cuando hay estenosis coronaria la dobutamina provoca un incremento no homogneo del flujo
miocrdico, que puede ocasionar un fenmeno de robo que provoca isquemia. Puede entonces la
dobutamina producir cierto aumento de la contractilidad al mismo tiempo que produce isquemia. El
segmento con redistribucin leve a moderada (Talio-201) en el rea peri-infarto responde a
dobutamina con aumento de la contractilidad, mientras que cuando la redistribucin marca
severidad la respuesta ser empeoramiento de la motilidad de pared.
Para Afridi
[65]
la respuesta bifsica a la dobutamina en el ecocardiograma es el mejor indicador
de cules segmentos mejorarn con la revascularizacin, o sea que identifica segmentos con
reserva contrctil. La observacin de que la respuesta bifsica puede presentarse en segmentos
con perfusin normal sugiere que la disfuncin en reposo de estos segmentos expresa
atontamiento miocrdico.
Sin embargo, Klaar y col.
[66]
obtuvieron resultados que desafan la aseveracin sobre que la
respuesta bifsica a la dobutamina es el mejor criterio para identificar miocardio hibernado.
Estudiaron 38 pacientes con enfermedad coronaria crnica y Fr.Ey.<35%, por medio de
ecocardiografa con estrs (dobutamina baja dosis y alta dosis) y cinecoronariografa cuantitativa
dentro de un margen de 4 semanas: encontraron que los segmentos miocrdicos disinrgicos que
mejoraron con la dobutamina baja-dosis estaban en su mayora con una irrigacin dependiente de
una arteria significativamente obstruida, pero slo un pequeo porcentaje de esos segmentos
mostr empeoramiento de su motilidad con altas dosis de dobutamina, o sea respuesta bifsica.
La estenosis coronaria, en promedio, fue ms importante en segmentos que mostraron respuesta
bifsica. El ~70% de los segmentos con mejoramiento sostenido de motilidad con dobutamina,
estaba tambin irrigado por arterias con amplias obstrucciones.
Wijns, Vatner y Camici
[46]
han propuesto un algoritmo para la investigacin de hibernacin.
Figura 11-1
El espesor diastlico de la pared ventricular menor de 5 mms en el ecocardiograma es el
mejor y ms simple premonitor de la no recuperacin de la viabilidad miocrdica. Esta
determinacin tiene alta sensibilidad pero baja especificidad para el diagnstico de miocardio
hibernado
[67]
.
Cuando un infarto agudo de miocardio abarca una porcin sustancial del espesor de pared el
engrosamiento de la pared en reposo queda abolido. Pero si ha habido reperfusin a su debido
tiempo, existir recuperacin del miocardio,
aunque en funcin de la gravedad y duracin
del episodio isqumico. Esto se evidencia por
un aumento del engrosamiento de la pared
provocado por la dobutamina (si es que ha escapado a la necrosis)
[68]
.
Aunque el engrosamiento segmentario y el movimiento hacia adentro del segmento son
tomados como signos de viabilidad, los estudios antomo-patolgicos han demostrado viabilidad
El ecocardiograma transesofgico con
dobutamina baja dosis es altamente sensible
y segn Baer y col. casi comparable al PET
para el diagnstico de viabilidad
[70]
.
306
en segmentos con disfuncin as como cicatrices en segmentos aparentemente contrctiles. La
ausencia de motilidad sistlica no es signo seguro de miocardio inviable. El engrosamiento de
pared acompaa habitualmente a la motilidad sistlica y es de valor complementario diagnstico;
sobre todo si lo determina en un segmento de buen espesor y ecogenicidad. La localizacin
exacta e identificacin del segmento cuya viabilidad est en estudio es problemtica cuando
existen mltiples segmentos disfuncionantes (algunos viables, otros no)
[69]
.
La discordancia perfusin/metabolismo se acompaa de disminucin de la reserva inotrpica y
coronaria
[71]
. Habra entonces una relacin entre captacin del Talio y la respuesta inotrpica a la
dobutamina, en pacientes con enfermedad coronaria y disfuncin cardaca. Los mecanismos
celulares responsables de producir una respuesta inotrpica positiva ante estimulacin
adrenrgica requieren mayor integridad funcional mioctica que aquellos vinculados a la captacin
del talio
[72]
.
La dobutamina identifica miocardio viable. Pero el aumento de demanda de oxgeno provocado
por la dobutamina puede agregarse a la isquemia de la hibernacin mantenindose la alteracin
funcional contrctil, indicando falsamente miocardio inviable o irrecuperable.
Los estudios con SPECT Talio-201 de estrs redistribucin reinyeccin muestran un valor
predictivo positivo del 69% y negativo del 89% , a consecuencia de su mayor sensibilidad y menor
especificidad, cuando se lo compara con los estudios con PET. Con respecto al Talio y citando a
Perrone-Filardi
[73]
se hara aparente una relacin casi linear entre actividad regional del
radioistopo y la posibilidad de recuperacin de la funcin regional luego de la revascularizacin.
En ese estudio se consideraron viables los segmentos miocrdicos con actividad de Talio >50%
de lo normal. Slo el 56% de los segmentos con actividad de talio >50% mejoraron despus de
revascularizacin, mientras que el 83% de los segmentos con actividad de talio >80% mostraron
mejora. El ecocardiograma con dobutamina (baja dosis) confiere en estos casos una seguridad
predictiva positiva del 83% y negativa del 81%.
De esos estudios se infiere que
el estudio con Talio SPECT es
mas sensible pero menos
especfico, comparado con el eco-
dobutamina, para el diagnstico de
viabilidad miocrdica. Cuando
existe atontamiento hay una
excelente correlacin entre PET y
eco-dobutamina, pero se tiende a la discordancia entre los dos mtodos cuando el caso es de
hibernacin.
Puede ser que en el caso de hibernacin, el mayor consumo de oxgeno exigible por la
dobutamina aada isquemia y perturbacin funcional (atontamiento) o que se presenten
alteraciones bioqumicas celulares con acumulacin de glucgeno y falta de respuesta a estmulos
contrctiles.
Bourdillon y col.
[75]
compararon los resultados de
cinecoronariografas y ventriculogramas izquierdos con
los de PET en 64 pacientes con enfermedad coronaria y
disminucin de la funcin ventricular y llegaron a la
conclusin que la presencia de movimiento sistlico
hacia adentro en el ventriculograma se correlaciona con
viabilidad miocrdica segn el PET, mientras que el
movimiento hacia fuera se correlaciona con ausencia de
viabilidad. Consideran as que en muchos casos es
innecesario recurrir al PET para el diagnstico.
307
Debe recordarse que encontrar miocardio viable no es suficiente si no se garantiza reserva
funcional.
La presencia de reduccin progresiva de la reserva contrctil en los segmentos atontados,
hibernados o cicatrzales dan apoyo a la hiptesis que estas alteraciones representan un dao
estructural gradual a nivel mioctico.
[74]

En pacientes con enfermedad coronaria crnica y disfuncin ventricular sistlica, la asinergia
miocrdica en reposo puede ser consecuencia de miocardio inviable o viable pero hipoperfundido
(con perturbacin funcional). Los estudios con PET han demostrado que persiste actividad
metablica en muchas regiones con reduccin de grosor diastlico o falta de engrosamiento
sistlico de pared. La presencia de alteraciones regionales de la contractilidad de pared, an
marcadas, no indica con certeza la presencia de miocardio inviable
[73]
. Con PET se ha demostrado
la presencia de regiones con actividad metablica pese a mostrar severas limitaciones de su
motilidad en reposo. Las zonas inviables se asocian con reduccin del espesor de pared de fin de
distole y falta de engrosamiento sistlico, pero las mediciones son de valor muy limitado.
Es importante la determinacin de integridad microvascular, que se hace por medio de la
ecocardiografa de contraste
[76]
, en los segmentos miocrdicos que no responden a la
dobutamina. La combinacin de estos mtodos puede ser usada para predecir la recuperacin
funcional en segmentos que no responden, luego de infarto de miocardio .
La isquemia prolongada seguida de reperfusin puede provocar alteracin de la funcin
contrctil del miocardio, eventualmente reversible. . La recuperacin puede hacerse
espontneamente en un msculo hipofuncionante pero normoperfundido (corazn atontado), o
despus de revascularizacin en un msculo hipofuncionante hipoperfundido (corazn hibernado).
La integridad microvascular se ha mostrado como fundamental para que exista reserva coronaria y
recuperacin funcional
[77]
.
Shimoni y col.
[78]
estudiaron 20 pacientes con disfuncin contrctil antes de revascularizacin,
por medio de ecocardiografa miocrdica de contraste(EMC). Los parmetros por eco fueron
mayores en los segmentos con reserva contrctil y captacin de Talio
201
>=60% e identificaron
segmentos como viables que no haban tenido reserva contrctil en la eco-dobutamina. La
sensibilidad de EMC para recuperacin functional fue del 90%, similar al Talio
201
(92%) y la
especificidad fue mayor que con el Talio
201
y el eco-dobutamina (63%, 45% y 54%,
respectivamente): O sea que el EMC identifica miocardio hibernado, siendo mejor usando
cuantificacin de flujo miocrdico, y aportando mayor seguridad que el eco-dobutamina y el
estudio con Talio
201
.

Flujo sanguneo conservado o disminuido?
Hemos dicho que la descripcin clsica de miocardio hibernado involucra el concepto de
perfusin cnicamente disminuida. Sin embargo Gerber, Vanoverschelde y col.
[79]
, en un estudio
de 39 pacientes con disfuncin de la motilidad de la pared anterior del ventrculo por medio de
ecocardiografa con dobutamina y con PET (
13
N amonio y FDG), llegaron a la conclusin que la
308
disfuncin isqumica crnica reversible estaba asociada a perfusin miocrdica de reposo casi
normal y que por consiguiente la hibernacin no es consecuencia de reduccin de la perfusin
miocrdica transmural en reposo.
Sawada y col.
[80]
sealan que la disfuncin persistente de segmentos con perfusin normal
puede resultar de atontamiento causado por episodios repetidos de isquemia. En sus
investigaciones en casos de enfermedad coronaria avanzada la frecuencia de segmentos
disfuncionantes con perfusin normal sugiere que el atontamiento juega un significativo rol en la
fisiopatologa de la disfuncin ventricular persistente . Entonces hay perfusin y metabolismo
concordantes ms frecuentemente que discordantes, sugiriendo que es ms comn el
atontamiento que la hibernacin en pacientes con enfermedad coronaria avanzada y disfuncin
ventricular izquierda. Encontraron que la mejora de la motilidad con dobutamina fue ms
frecuente en los segmentos con perfusin normal. Una respuesta bifsica a la dobutamina,
consistente en mejora con bajas dosis y empeoramiento con altas dosis, sera indicativa de
miocardio viable que se hace isqumico por el estrs. Para Sawada cuando hay disminucin leve
de perfusin y de metabolismo es poco probable que esos segmentos mejoren su motilidad con
dobutamina, y ello se debera a que ha existido necrosis subendocrdica.
Para Camici y col.
[81]
se han sealado tres caractersticas principales que caracterizaran al
corazn hibernado: 1) El flujo miocrdico basal est crnicamente disminuido en magnitud
suficiente como para deprimir la funcin miocrdica, siendo esta una condicin sine qua non para
el diagnstico; 2) Hay consecuencias de la isquemia tisular, tal como remodelacin sin necrosis y
3) Puede demostrarse reserva contrctil en segmentos hibernados. Otra caracterstica que puede
aadirse es la recuperacin de la funcin deprimida luego de revascularizacin. Miocardio
hibernado significa, en definitiva, tejido con disfuncin pero viable
[82]
.
Analizando la primera caracterstica, o sea disminucin del flujo miocrdico basal, Camici
seala, luego de revisar distintos estudios realizados con PET, que los datos demuestran que el
flujo basal al miocardio hibernado est en la mayora de los casos dentro del rango de valores
similar al de voluntarios normales. Aun remitindose a estudios donde se constat disminucin de
flujo, la misma no super el 20% de flujo transmural, que implica una reduccin del 40% del flujo
subendocrdico, insuficiente como para provocar el fenmeno de hibernacin.
En una revisin de la literatura al respecto, de Camici y Rimoldi
[83]
, se seala: a) En la mayora
de los estudios el flujo miocrdico basal regional en reposo en casos de miocardio hibernado no es
diferente del flujo del tejido ubicado a distancia en el mismo paciente o del flujo observable en
voluntarios normales; b) En una minora de segmentos con hibernacin comprobada ha podido
demostrarse una reduccin de ~20% del flujo en las zonas afectadas comparado con el flujo en
tejido miocrdico distante o el flujo miocrdico de sujetos normales (con ajuste a edad); y c) el
miocardio hibernado se caracteriza por una reserva coronaria severamente alterada, la cual
mejora luego de revascularizacin, asi como la funcin contrctil. Adems citan la comprobacin
de que la isquemia repetitiva en pacientes con enfermedad coronaria puede ser acumulativa y
309
llevar a atontamiento ms severo y prolongado, permitiendo la hiptesis de que el atontamiento y
la hibernacin son las dos caras de una misma moneda(sic).
Nowak, Schaefer y col.
[84]
determinaron el flujo miocrdico basal por medio de PET (Agua O-
15 y FDG) y encontraron que no hay una reduccin significativa en el miocardio hibernado,
comparado con el normocintico. Estos los ha llevado a creer que la reduccin de flujo de
reposo es un mecanismo fisiopatolgico poco probable de la hibernacin.
Rahimtoola ha manifestado que no comparte las conclusiones de aquellos que sealan la
presencia de perfusin normal o casi normal en la hibernacin
[25]
. Opina que las tcnicas usadas
con PET si bien muestran valores de flujo dentro del rango normal, solamente reflejan el flujo
transmural promedio, sin determinar el aporte al subendocardio. Destaca como ejemplo que una
eventual reduccin del flujo transmural en un 20% significara reduccin el subendocardio del
40%.
Estas posiciones antagnicas han sido motivo de una fuerte controversia entre los que
mantienen el concepto de hibernacin como fenmeno independiente con los que sostienen que
es simplemente consecuencia de episodios repetidos de atontamiento. La disfuncin contrctil en
presencia de estenosis coronaria severa sera para algunos investigadores probablemente ms
expresin de atontamiento que de hibernacin. Hay evidencias de que la perfusin disminuye
cuando hay reduccin de la contractilidad. Se ha observado adems que podran producirse
ajustes funcionales agudos o en el corto plazo durante disminuciones de flujo poco severas, con
regulacin hacia abajo de la demanda miocrdica de O
2
.
Kaprielian y col.
[85]
han sealado que la hipoperfusin crnica no es un requisito previo para el
desarrollo de disfuncin crnica en la presencia de estenosis coronarias. Presentan la hiptesis de
que las gap junctions donde interviene las conexinas, tienen un papel de importancia en la
fisiopatologa del corazn hibernado.
Heusch y Schulz
[86]
, en el ao 1996, manifestaban que pueden presentarse casos con
disfuncin contrctil crnica en los cuales es difcil discernir si la perturbacin funcional se debe a
hibernacin o es debida a atontamiento por isquemia repetitiva. Estos autores se plantearon las
siguientes preguntas: 1) Por cuanto tiempo puede el miocardio isqumico mantener su
integridad?; 2) Por cuanto tiempo el miocardio responder positivamente ante un estmulo
inotrpico?; 3)Cules son los mecanismos por los cuales un estado de disbalance entre aporte y
demanda se transforma en un estado en que concuerdan perfusin y contraccin?; y 4) Puede
inducirse o reforzarse la hibernacin miocrdica ?
Los mismos autores, pero en el ao 2002, presentan nuevas respuestas pero se plantean
nuevas preguntas
[87]
, en una Editorial en la que comentan un importante trabajo de Thomas y
col.
[88]
. Citan los trabajos de Camici
[81]
y de Shen y Vatner
[89]
, relatando que estos y otros autores
dejaron de lado el concepto de hibernacin como adaptacin a una reduccin persistente de flujo,
y propusieron al atontamiento acumulativo como el mecanismo actuante. Tambin citan el trabajo
de Canty y Fallavollita
[90]
, quienes usaron un modelo experimental implantando una estenosis
coronaria fija en cerdos jvenes que se va haciendo progresivamente limitante del flujo con el
310
crecimiento del animal, y encontraron flujo normal pero reduccin de funcin 1 o 2 meses despus
de la colocacin de la estenosis, o sea atontamiento acumulativo, y a continuacin disminucin de
flujo y de funcin a los 3-4 meses despus de la colocacin de la estenosis, o sea hibernacin:
habra una progresin con el tiempo desde atontamiento con discordancia perfusin/contraccin a
hibernacin con concordancia perfusion/contraccin. En el trabajo de Thomas
[88]
, (en el que
participaron Fallavollita, Canty y otros) se demuestra que la oclusin parcial coronaria durante 15
minutos y reperfusin a travs de una estenosis crtica da lugar a disminuciones concordantes de
flujo y funcin (hibernacin) despus de una semana, dejando de lado aquellas crticas sobre falta
de estudios experimentales de hibernacin crnica. Adems encuentran signos de miolisis y
aumento del contenido de glucgeno en el miocardio, similares a las que hemos mencionado son
observables en la hibernacin
[52]
. El miocardio disfuncionante tienen disminucin de SERCA2a y
de fosfolamban, dando lugar a la especulacin de la existencia de alteracin xcito-contrctil.
Hay ciertas evidencias de que la hibernacin resulta de episodios repetitivos de
isquemia/reperfusin y una progresin temporal de discordancia entre perfusin y
contraccin hacia una renovada concordancia; esta renovacin podra deberse a que la
relacin entre flujo sanguneo y funcin contrctil en la hibernacin crnica es distinto a la
del corazn normal, sugiriendo alteracin en la regulacin metablica del flujo sanguneo
coronario. La isquemia seguida de reperfusin inicia un programa gentico de sobrevida
celular, en el cual participara la PK38. Hay asimismo evidencias de inflamacin en el
proceso, con aumento de quimioquinas y citoquinas inflamatorias (TNF-), infiltracin de
macrfagos, reclutamiento de leucocitos y mayor actividad de la MCP-1 . Heusch G, Schulz
R, Rahimtoola SH. Myocardial hibernation: a delicate balance. Am J Physiol Heart Circ
Physiol 2005;288:H984-H999
Para Bito y col.
[91]
la disfuncin existente en el miocardio hibernado se debe a la presencia de
remodelacin: hay hipertrofia mioctica, prolongacin de los potenciales de accin y disminucin
de la entrada de Ca++ por los canales L y de liberacin de Ca++ por el retculo sarcoplsmico.
Probablemente haya disminucin de la capacidad de respuesta del miofilamento.
Selvanayagam y col. demostraron recientemente, estudiando perfusin por medio de
Resonancia Magntica Cuantitativa con imagen de primer paso (que permite cuantificacin
absoluta del flujo sanguneo miocrdico), que existe reduccin significativa de flujo
miocrdico de reposo en segmentos miocrdicos disfuncionantes alimentados por arterias
coronarias con estenosis severas. Selvanayagam JB, Jerosch-Herold M, Porto I, Sheridan
D, Cheng ASH, Petersen SE, Searle N, Channon KM, Banning AP, Neubauer S.: Resting
myocardial blood flow is impaired in hibernating myocardium. A magnetic resonance study
of quantitative perfusion assessment. Circulation 2005;112:3289-96.
.
Proteccin miocrdica de isquemia por isquemia previa
(Acondicionamiento por isquemia)

La isquemia miocrdica - como hemos visto - genera una serie de trastornos metablicos y
energticos que van aumentando hasta que se produce la muerte celular. Durante ese proceso
progresivo se activan mecanismos sensores y protectores que tratan de evitar o postergar el final,
311
y que se ponen en marcha ante la emergencia. Cuando perodos de isquemia son seguidos por
perodos de reperfusin se produce un estado - en el cual el miocardio queda protegido de nuevas
injurias isqumicas - que ha sido denominado en ingls preconditioning, que podra traducirse
como acondicionamiento por isquemia previa
[92]
.
Acondicionamiento por isquemia previa es la capacidad adquirida por el miocardio de tolerar la
isquemia producida por una oclusin coronaria prolongada, y que le es otorgada por medio de un
previo corto perodo de isquemia seguido de reperfusin
[93,94]
.
La proteccin miocrdica que se obtiene se evidencia por
[94]
: 1) disminucin del tamao del IAM
consecutivo a la obstruccin coronaria, clnica o experimental; 2) atenuacin del grado de
atontamiento miocrdico y 3) disminucin de las arritmias de reperfusin.
Dentro de la aplicabilidad clnica del fenmeno de acondicionamiento esta su uso en la
ciruga cardiaca con bypass cardiopulmonar. Kloner y Rezkalla citan las investigaciones de
Teoh, quien encontr que con perodos de 3 minutos de isquemia seguidos de 2 minutos de
reperfusin disminuye la liberacin de troponina luego de 90 minutos de bomba. Tambin
citan a Wu, quien interpreta que durante la isquemia se generan radicales libres derivados
de oxgeno que gatillan el acondicionamiento. Este ltimo autor selala el efecto de
acondicionamiento favorable que produce la angina de pecho presentada 48-72 horas antes
de ciruga (no asi si ocurre en las ltimas 48 horas). En el caso de infarto de miocardio los
que han presentado angina previa tienen necrosis de menor extensin, menos
insuficiencia cardiaca, menos mortalidad, y funcin cardiaca mejorada (estos efectos no se
producen en diabticos). En el acondicionamiento parece intervenir la activacin del canal
K
ATP
, que est dificultada en diabticos (adems dogas como la glibenclamida bloquean ese
canal). Esta es la base terica del uso del nicorandil, droga que produce la apertura del
canal K
ATP
, que ha sido estudiado en el ensayo IONA (Impact of Nicorandil in Angina) que se
realiz en 5.126 pacientes (2.565 droga vs. 2.561 placebo) con la hiptesis de que la droga
podra disminuir eventos cardiovasculares en pacientes con factores de riesgo y angina de
esfuerzo; el resultado fue que hubo una significativa reduccin. Se supone que parte de los
efectos del nicorandil se deben a un acondicionamiento farmacolgico. Otra droga
estudiada es la adenosina. El estudio AMISTAD-II (Acute Myocardial Infarction Study of
Adenosine) observ los efectos de la droga administrada 15 minutos antes de trombolisis o
angioplastia primaria. No se encontraron diferencias significativas con respecto a muerte o
presentacin de insuficiencia cardiaca. Kloner RA, Rezkalla SH.: Preconditioning,
postconditioning and their application to clinical cardiology. Cardiovasc Res 2006;70:297-
307
Se ha conjeturado que la disfuncin contrctil post-isqumica o atontamiento podra ser la
causa del acondicionamiento, pero como el primero persiste mas all de la duracin del efecto
protector, indica que no es factor causal. El acondicionamiento reduce el atontamiento cuando se
restablece el flujo, siendo este efecto imitado por la adenosina.
Se ha encontrado que el acondicionamiento protege al miocardio del atontamiento
[93,95]
. Mosca,
Gelpi y Cingolani
[95]
mostraron que el acondicionamiento (con un ciclo de 5 minutos de
isquemia/reperfusin) mejora la funcin sistlica y la diastlica del atontamiento miocrdico
obtenido con una isquemia global de 15 min seguida de 30 min de reperfusin; obtuvieron
resultados similares con la administracin de adenosina o dipiridamol antes de la isquemia global
Miura y col.
[96]
en experimentos en cerdos lograron producir resistencia miocrdica al atontamiento
a las 24 horas del ltimo de diez ciclos de isquemia de 2 minutos seguida de 2 m de reperfusin
(durante 3 das consecutivos), que desaparece a los 10 das del ltimo estmulo isqumico.
312
En el corazn aislado de rata sujeto a isquemia global, el acondicionamiento por isquemia
mejora la recuperacin de la funcin contrctil por disminucin del tamao del IM y atenuacin del
atontamiento
97]
.
Son necesarias nuevas investigaciones para dilucidar los aspectos involucrados en este
proceso y su interrelacin con otros fenmenos isqumicos, tales como el atontamiento, la
hibernacin aguda y la isquemia silente, y su participacin en la fisiopatologa y clnica de la IC.
Otro fenmeno recientemente descrito es el acondicionamiento producido por
interrupciones de la reperfusin, que se realizan despus de un episodio isqumico (en
ingls postconditioning). De comprobarse su existencia adecuadamente, podra ser mas
aplicable que el acondicionamiento que requiere un episodio isqumico previo, dado que
drogas que puedan intervenir sern administradas despus de producido el mismo, y no
antes como debe hacerse con el acondicionamiento por isquemia previa. Kloner RA,
Rezkalla SH.: Preconditioning, postconditioning and their application to clinical cardiology.

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from ischemic preconditioning. Am J Physiol 1991;260:H796-804
94. de la Serna F, Mosca MM : Preacondicionamiento isqumico. Rev Fed Arg Cardiol 1997;26:173-80
95. Mosca SM; Gelpi RJ; Cingolani HE : Adenosine and dipyridamole mimic the effects of ischemic preconditioning. J
Mol Cell Cardiol 1994;26:1403-09
96. Miura T; Ogawa T; Iwamoto T; Shimamoto K; Iimura O : Dipyridamole potentiates the myocardial infarct size-
limiting effect of ischemic preconditioning. Circulation 1992;86:979-85
97. Mosca SM, Salas MA, Portiansky EL, Cingolani HE, MOreyra AE : Early ischemic preconditioning protects against
infarct and myocardial stunning in isolated rat heart. Exp Clin Cardiol 1999;4:43-48

----------------------------------------------

INSUFICIENCIA CARDIACA CRNICA. Fernando de la Serna. Captulo 12. Bases Tratamiento
Actualizacin 1er Semestre 2006
317
CAPITULO 12

TRATAMIENTO DE LA INSUFICIENCIA CARDIACA. Bases
generales. Introduccin

En la discusin sobre Fisiopatologa
hemos descripto los distintos
mecanismos que intervienen en el
sndrome de IC. Conociendo estos es
mas fcil planificar el manejo
teraputico, que siempre deber ser
personalizado y nunca esquemtico. Se
tendr en cuenta las etiologas y los
procesos concomitantes concurrentes y
los desencadenantes. Se buscar
prevenir probables complicaciones.
Todo eso, juntamente con el detalle de
cada medicacin podr verse en los
prximos captulos y finalmente en el 19,
donde se expondr sobre el Manejo de la
Insuficiencia cardiaca. Ahora se ver un
resumen sobre los distintos
medicamentos y procedimientos
propuestos, como introduccin
Recapitulando, sabemos que hay
mecanismos compensadores puestos en
marcha ante la disminucin del volumen
minuto, que mantenidos en el tiempo se
convierten en descompensadores. El eje del
cuadro fisiopatolgico lo ocupa la
vasoconstriccin, vinculada a la
hiperactividad del los sistemas nervioso
simptico y renina-angiotensina.
Contribuyen a la misma las perturbaciones
endoteliales con disminucin de produccin
de agentes vasodilatadores como el xido
ntrico, prostaciclina y bradicinina, o la
accin de vasoconstrictores como el
endoteln-1. Cuadro 12-1
La vasoconstriccin con aumento de la
resistencia perifrica causa aumento de la
postcarga, la que a su vez genera mas estrs de
pared, y por ende mas consumo miocrdico de
oxgeno.
La compensacin central se procura por tres
modificaciones: la hipertrofia cardaca, el
aumento de la frecuencia cardaca y el mayor
inotropismo miocrdico; la primera provoca disminucin de la reserva coronaria, se acompaa
de fibrosis y cambio paulatino de su geometra, mientras que las dos ltimas incrementan el gasto
energtico y aumentan la demanda de oxgeno. El
Cuadro 12-1. Vasodilatacin (menor
poscarga)
IECA y BRA
Estimulacin receptor a
2
-adrenrgico
(clonidina)
Inhibicin receptor a
1
-adrenrgico
(Prazosin, doxazosin, etc)
Bradiquinina
Estimulantes de xido ntrico sintetasa
(ONs)
Nitratos y dadores de ON
Inhibidores de ADMA
Pptidos natriurticos
Inhibidores de la endopeptidasa neutral.
Omapatrilat
Adrenomedulin y CGRP (Calcitonin Gene
Related Peptide)
Inhibidores receptores de ET-1
Inhibidor de PKC
Prostaglandinas
Adenosina
Abridores canales de potasio
EDHF
Levosimendan
Cuadro 12-2.
Accin sobre remodelado y HV.
IECA y BRA
Bloqueantes beta.adrenrgicos
Espironolactona y eplerenona
Resincronizacin
Ciruga reparadora
Cuadro 12-3. Atenuacin de precarga.
Diurticos
Ultrafiltracin
Nitratos
Bradiquinina
INSUFICIENCIA CARDIACA CRNICA. Fernando de la Serna. Captulo 12. Bases Tratamiento
Actualizacin 1er Semestre 2006
318
corazn ante la alteracin hemodinmica ocasionada por una lesin miocrdica o por un mal
funcionamiento valvular, sufre las consecuencias de mayores cargas. Se dilata y se hipertrofia,
con
costos crecientes energticos y
finalmente claudica. Se perturba el metabolismo
intrnseco del msculo cardaco, agregndose a las
cargas la modificacin en menos del estado
contrctil. Cuadro 12-2
La retencin de sodio y agua
(aldosterona,vasopresina) y la venoconstriccin
provocan aumento del retorno venoso, que en el
ventrculo incrementa el volumen diastlico y la
contractilidad (Starling), efecto beneficioso, pero con
aumento de la precarga y de estrs de pared. Cuadro 12-3
El organismo adopta medidas tendientes a
regular o contrarrestar los efectos nocivos de
las medidas compensadoras. Intenta preservar
la estructura mioctica frenando la transmisin
simptica por medio de la disminucin del
nmero de receptores o de su capacidad
receptiva. Procura recobrar el pleno
funcionamiento de los barorreceptores
arteriales, venosos y cardacos. El
parasimptico busca su lugar. Se secretan
sustancias hormonales como el PNA,
natriurtico y vasodilatador y el adrenomeduln
que se oponen a las acciones de la renina-
angiotensina-aldosterona. Intervienen
mecanismos endoteliales que tratan de superar
los fenmenos oxidativos.
Existen adems efectos depresores de la funcin cardaca ejercidos por el estrs oxidativo,
muy vinculado como se ha visto con el SRA, o por citoquinas como el TNF alfa y la IL-6. Cuadro
12-4
El trastorno neurohormonal va mantenindose y
progresando, en una retroalimentacin positiva
continua. Es necesario intervenir estableciendo
medidas que intentan interrumpir el proceso, o
modificar las alteraciones fisiopatolgicas, tales
como la depresin de la contractilidad o al menos
mejorar la sintomatologa y la calidad de vida de los
pacientes. Cuadro 12-5
El tratamiento busca contrarrestar los efectos
nocivos de estas alteraciones, o apoyar las acciones
consideradas beneficiosas. Cuanto mas
precozmente se intervenga sern mayores las posibilidades de evitar la progresin de la
enfermedad
Puede verse en los Cuadro 12-1 a 12-6 una lista de medidas teraputicas actualmente
aplicables y de algunas que estn en investigacin, a la cual con seguridad habrn de agregarse
en el corto plazo otras intervenciones.

Cuadro 12-4. Modificacin de estrs
oxidativo, y de citoquinas daosas
ON
IECA y BRA
CARVEDILOL
SOD
FOLATOS
ETARNECEPT
Cuadro 12-5. Inotrpicos
Digitlicos
Estimulantes beta-adrenrgicos
Inhibidores de la fosfodiesterasa
Aumento de adenilciclasa
(Transferencia genes)
Aumento de SERCA2a
Modulacin fosfolamban
Incremento AR y ARK
Sensibilizadores al Ca
++

Mejoramiento canales de Na
+

Cuadro 12-6. Otras medicaciones
Promover angiognesis (VEGF)
Ejercicio
Anticoagulacin
Hormona tiroidea
Dicloroactetato
Asistencia ventricular
Trasplante cardiaco
Introduccin de clulas madre
INSUFICIENCIA CARDIACA CRNICA. Fernando de la Serna. Captulo 13. Inhibidores de la ECA y BRA
Actualizacin 1er. semestre/2006
319

CAPTULO 13
ACCIONES SOBRE EL EJE RENINA-ANGIOTENSINA-
ALDOSTERONA

Inhibidores de la Enzima de Conversin de la Angiotensina

Hemos visto en el Captulo 4 como se forma la Angiotensina II (Ang II)y el papel que le cabe a
la Enzima Convertidora de la Angiotensina (ECA). Es muy importante la participacin de la Ang II
en la fisiopatologa de la insuficiencia cardiaca (IC) as como de la hipertensin arterial (HTA), por
lo cual se ha intentado suprimir o atenuar su influencia a travs de drogas que interfieran con su
formacin o con la trasmisin de sus seales. Es decir que se puede bloquear la trasmisin
impidiendo la accin de la ECA por medio de inhibidores de la misma, o sino actuando
directamente sobre el receptor de la Ang II. En este Captulo nos ocuparemos en primer lugar de
los inhibidores de la ECA (IECA) y a continuacin de los bloqueantes del receptor de Ang II (BRA).
La primer droga usada que se us como IECA fue el teprotide, que casi de inmediato fue suplantado por el
captopril. Al principio se destin la droga al
tratamiento de la hipertensin arterial (HTA),
mostrando singular eficacia
[1]
; poco tiempo
despus se comprob que adems mostraba
importantes efectos beneficiosos en el manejo de
la IC con disfuncin sistlica.
A travs del tiempo fueron apareciendo nuevas
formas qumicas de IECA, que actualmente
ocupan un lugar preponderante en el tratamiento
de la HTA y la IC; adems se han mostrado como
de gran valor en la prevencin de la remodelacin
posinfarto de miocardio, en la aterosclerosis y en
patologa vascular.
.
Los IECAs en el tratamiento de la IC
- producen dos efectos principales: 1)
Impiden la formacin de la Ang II y por
ende sus efectos hormonales como
vasoconstriccin, facilitacin simptica,
estimulacin de secrecin de aldosterona
y vasopresina, retencin de sodio y agua, efectos mitognicos y profibrticos; y 2) Evitan la lisis de
la bradikinina (BK) que realiza la ECA (tambin llamada Kininasa II); la BK produce vasodilatacin
arterial y venosa, aumento de xido ntrico (ON) y del EDHF (Endotelial Derived Hyperpolarizing
Factor)
[2]
, aumento de prostaciclina (PGI
2
), antiagregacin plaquetaria, reduccin de hipertrofia
mioctica y de fibrosis miocrdica. Esto indicara que en la HTA los beneficios de los IECA son
mediados por la BK: la administracin experimental en pacientes hipertensos de icatibant (HOE
140), inhibidor selectivo del receptor B
2
de BK, provoca una significativa atenuacin del efecto
hipotensor del captopril
[3]
.
Cuadro 13-1. IECA: Mecanismos hipotensores
1. Vasodilatacin (disminucin de la Resistencia
Vascular Perifrica) y reversin hipertrofia
vascular
2. Modulacin y regulacin de actividad SNS:
liberacin de N-A
3. liberacin de ET-1 por el endotelio
4. formacin de bradikinina, ON, prostaglandinas
y Ang (1-7)
5. Flujo renal y > Natriuresis
6. Inhibicin de insulina (efecto de retencin de
Na
+
)- Regulacin receptor AT.1
7. liberacin de aldosterona
8. Inhibicin liberacin vasopresina
9. Inhibicin de la sed
320
Los IECA han logrado prolongar la sobrevida y mejorar la tolerancia al ejercicio en pacientes
con disfuncin cardiaca, pero la mortalidad anual asociada con la IC severa permanece por arriba
del 40%; aun en las formas leves la mortalidad a 4 aos es del 40%
[3-7]
.
En la IC clnica y en la experimental los IECA disminuyen las cargas ventriculares
[8-14]
,
amenguan la actividad simptica
[15]
, e intervienen en el remodelado ventricular y vascular
[8,12,16-18]
.

Mecanismos de accin y efectos de los IECA
Henein
[8]
ha propuesto distintos mecanismos para explicar la accin favorable de los IECA
sobre la tolerancia al ejercicio y el pronstico, en pacientes con IC

: a) Reduccin de la poscarga b)
disminucin de la presin auricular ; c) mejora
de la funcin de bomba con la vasodilatacin, y
d) remodelado favorable.
Se ha pensado que la inhibicin de la ECA
aumenta la vasodilatacin dependiente del flujo
y mediada por el endotelio (shear stress) por un
mecanismo dependiente de la BK
[19,20]
. Pero hay
alguna controversia acerca de la importancia
potencial de la BK en las respuestas
hemodinmicas a los IECAs y en los efectos beneficiosos estructurales y funcionales
cardiovasculares
[21]
. Aproximadamente el 20% de los efectos hipotensores de los IECA pueden
deberse

a la BK.
La BK por medio del ON regula el consumo de oxgeno miocrdico
[22,23]
. Tambin incrementa
la sensibilidad a la insulina por
[21]
: 1) aumento de la captacin de glucosa por la vasodilatacin, el
aumento de permeabilidad vascular, y la prevencin de rarefaccin capilar; 2) aceleracin de la
oxidacin plasmtica de glucosa; y 3) reduccin de la produccin endgena de glucosa. Adems
la BK es un importante mediador de la produccin de activador tisular del plasmingeno por las
clulas endoteliales
[24]
.
La inhibicin de la ECA mejora la vasodilatacin
coronaria epicrdica dependiente del endotelio, pero
no la que es independiente
[25]
.
Zhu y col.
[26]
estudiaron - en un modelo
experimental en la rata - los niveles del ARN
mensajero del receptor AT-1 y vieron que estos
estuvieron transitoriamente elevados despus del IAM
inducido por ligadura coronaria, alcanzando un pico 24
hs. despus. La expresin de AT-2 aument de forma similar. La expresin de ECA comenz a
aumentar 2 semanas despus del IAM alcanzando un pico a las 3 semanas. El tratamiento a largo
plazo con un IECA limit el tamao del infarto, previno la hipertrofia cardaca, y mejor la funcin.
Encontraron que el tratamiento con IECA o con un antagonista de AT-1 mejora la funcin y el
Los efectos beneficiosos de los
IECA se vinculan con la inhibicin
del SRA y con la vasodilatacin, pero
tambin con mejor sensibilidad de
barorreceptores, menor frecuencia
de arritmias y menor activacin
neurohumoral, y de all menor
mortalidad. Pero fundamentalmente
con la disminucin de la presin de
llenado ventricular izquierdo, en
reposo y en ejercicio
El Ac-SDKP (N-acetil-seril-aspartil-lisil-
prolina) es un inhibidor natural del paso a
la fase S del ciclo celular de las clulas
madre hematopoiticas pluripotentes, y es
hidrolizado exclusivamente por la ECA. Ac-
SDKP inhibe el ADN y la sntesis de
colgeno en los fibroblastos cardiacos
(regulando su proliferacin), explicndose
as su efecto cardioprotector y de
reduccin de la fibrosis en la hipertensin
arterial (HTA)
[18]
.
321
metabolismo cardaco; ste tambin mejora con baja dosis de IECA, en dosis que no previenen
hipertrofia ventricular o hipertensin arterial. Adems es muy importante el efecto de los IECA
atenuando la actividad simptica
cardaca
[27-29]
.
En pacientes con cardiopata
isqumica e IC los IECA disminuyen
la recurrencia de angina de pecho e
infarto agudo de miocardio (IAM), las
internaciones por enfermedad
isqumica y la frecuencia de
revascularizacin por angioplastia o
bypass
[30,31]
. Disminuyen la hipertrofia
vascular, atenan la aterosclerosis e
influyen sobre mortalidad
[31]
.

Aspectos farmacolgicos de los IECA.
Los distintos integrantes del grupo de los IECA producen efectos clnicos marcadamente
similares. De acuedo al ligando que se une al medio zinc de la ECA, se clasifican en
[32,33]
: 1)
conteniendo sulfhidrilos; 2) conteniendo carboxilos y 3) conteniendo fosfinilos.
Dentro de los sulfhidrilos estn el alacepril y el captopril. El alacepril es un prodroga,siendo su activo
metabolito el captopril. El captopril es considerado como el patrn ureo (gold standard) y no est disponible en
nuestro pas. Se usa en dosis de 25 mg, 2 a 3 veces diarias, y tiene una vida media de 2 hs, pero con dosis
sucesivas los efectos se mantienen 3 a 8 hs. Es parcialmente metabolizado en el hgado y excretado por la orina
Dentro de los del grupo carboxilo se encuentra en benazepril (hidroclorhidrato), cuya dosis inicial es de 10 mg y
la de mantenimiento 20-40 mg/d . Es una prodroga y su metabolito activo (conversin en el hgado) es el
benazeprilat (200 veces mas potente que el benazepril)
[34]
, cuyo pico de concentracin luego de dosis oral se
alcanza a la hora. Tiene una vida media plasmtica de 11 hs, Se liga a protenas el 95%. La FDA ha aprobado su
uso en la HTA. En el Benazapril Heart Failure Study Group se obtuvo reduccin de la mortalidad y mayor tolerancia
al ejercicio en pacientes con IC luego de 12 semanas, con una dosis promedio de 12 mg
[35]
. Puede ser usado
tambin combinado a amlodipina.
El cilazapril, tambin del grupo carboxilo, es metabolizado en el hgado formndose el metabolito activo
cilazaprilat. Despus de una dosis inicial de 2,5 mg aparece efecto hipotensor a las 1-2 hs, con su pico a las 6 hs, y
que dura 8-12 hs. Tiene una vida media terminal de 30-50 hs (pese a ello las dosis no se acumulan)
[33]
. Las dosis
deben reducirse al 25-50% en caso de insuficiencia renal (IR).

El maleato de enalapril es una prodroga no sulfhidrlica que necesita convertirse en su forma
dicido que es el enalaprilat
[33]
para ser activa; es la primera del grupo de prodrogas en ser
disponible clnicamente, y es la ms intensamente probada en el tratamiento de la IC
[1]
. La dosis
inicial es de 5 mg, aunque en IC puede ser de 2,5 mg. La dosis diaria es de 10-40 mg, en una o
dos tomas. El nivel pico plasmtico se alcanza a las 3-4 hs de la dosis. Aproximadamente el 40%
del enalapril se convierte en enalaprilat. Despus de una dosis nica de 20 mg la concentracin de
enalaprilat a las 2-4 hs es de 70 ng/ml, cayendo a 20 ng/ml a las 12 hs (son necesarios 10 ng/ml
para inhibicin de ECA). La vida media de acumulacin es de ~11 hs, y la vida media de
eliminacin es de ~6 hs. La dosis diaria en HTA va de 5 a 40 mg, en una toma (pero se ha visto
que 10 mg/x2/d da mejor control que 20 mg en una toma)
[1]
. En IC los protocolos estndares
HOPE HOPE Curvas Curvas Kaplan Kaplan- -Meier Meier. .
Estimacin Estimacin del del punto punto final final compuesto compuesto ( (Muerte Muerte cv cv, ,
IM o stroke en IM o stroke en los los grupos grupos Ramipril y placebo.
0
0.05
0.1
0.15
0.2
0 500 1000 15000
Das seguimiento
%

o
f

P
a
c
i
e
n
t
e
s
Ramipril
Placebo
N Engl J Med, January 20, 2000 N Engl J Med, January 20, 2000
P<0.001
Figura 13-1. Estudio HOPE
322
indican dosis de 10 mg 2 veces por da. Las dosis de enalapril deben reducirse a la mitad cuando
el clearance de creatinina est debajo de 30 ml/min.
El IECA lisinopril es una lisina nosulfhidrlica anloga al enalaprilat. Su dosis inicial es de
10 mg/da mientras que la dosis diaria es de 20-40 mg/da. Su biodisponibilidad es del 6-60%
y no es afectada por los alimentos. La respuesta antihipertensiva inicial se presenta en 1
hora, alcanzando su pico a las 6 horas, y durando su efecto 24 horas. La vida media de
eliminacin es 12 horas.No es metabolizada y es eliminada exclusivamente por va renal. En
caso de insuficiencia renal su dosis debe reducirse a 2,5-7,5 mg/da.Lisinopril ha sido
intensamente investigado en el estudio ATLAS y en ALLHAT (en este ltimo se le han
adjudicado efectos neurolgicos adversos.: 15% de exceso de stroke, que asciende al 40%
en raza negra)
El ramipril es una droga no sulfhidrlica potente cuyo metabolite activo es el ramiprilat.
La forma farmacutica es de comprimidos de 1,25; 2,5 y 5 mg, siendo la dosis iniclal de 2,5
mg.. Como se ver mas adelante el estudio HOPE aconseja la dosis de 10 mg en horas
vespertinas. La droga se absorbe con una biodisponibilidad del 60%, y las concentraciones
pico se alcanzan a la hora de administrada, y la respuesta pico ocurre a las dos horas y
dura 24 horas. Es metabolizado en hgado. La vida media de eliminacin es de 13-17 hs.; y
en caso de insuficiencia renal se prolonga a casi 50 horas. Debe reducirse la dosis en un
50% cuando el clearance de creatinina es <50ml/min.
Trandolapril es un ester etilo no sulfhidrlico, prodroga del trandolaprilatl. Est
disponible en comprimidos de 1, 2 y 4 mg y se lo encuentra tambin en combinacin con el
verapamil (estudio INVEST). Se inicia el tratamiento habitualmente con 1-2 mg/da. La
biodisponibilidad es del 10% y su absorcin no es afectada por los alimentos. Tiewne un
primer paso heptico. Las concentraciones piso de la droga aparecen entre las 2 y 12 horas
y la duracin de sus efectos es de 24 horas, aunque puede alcanzar semanas. La vida
media de eliminacin es de 16-24 horas.
El perindopril es la prodroga no sulfhidrlica del IECA perindoprilat, de larga accin. Su
dosis habitual es de 4-8 mg/da
[33]
. La respuesta incial se observa en 1,5 hs y tiene su pico a
las 3-7 hs.. Una dosis nica tiene una duracin de accin de 24 hs. Su bidisponibilidad es
del 75% y no debe ser administrado con alimentos. Es metabolizado por el hgado. La vida
media de eliminacin es de 3-10 hs, el clearance depnde en un 75% de la eliminacin renal.
Su dosis debe ser disminuida en un 50-75% cuando el clearance de creatinina <50 ml(min.
Ha sido investigado en los estudios EUROPA y PROGRESS., fundamentalmente como
hipotensor, aunque tambin como prevencin primaria. Brenner & Rector's The Kidney, 7th
ed., 2004
El estudio HOPE (Heart Outcomes Prevention Evaluation Study)
[36]
ha revolucionado la prctica
cardiolgica con sus concluyentes resultados, netamente favorables en el sentido de prevencin.
Vase la disminucin porcentual de pacientes que alcanzaron el punto final combinado de muerte
cardiovascular, stroke o IAM, en el grupo Ramipril comparado con el grupo Placebo, en la Figura
13-1.
En el HOPE se reclutaron 9.297 pacientes mayores de 55 aos, con evidencias de
enfermedades vasculares y/o diabetes y algn otro factor de riesgo cardiovascular, y de los que se
conoca que no presentaban disminucin de la Fr.Ey o IC, fueron aleatorizados a ramipril (10
mg/da) o placebo durante un seguimiento de 5 aos (media). El estudio fue interrumpido
prematuramente ante resultados netamente favorables. Los resultados sobre los puntos finales
primarios y secundarios pueden verse en las Tablas 13-I y 13-II. Estos comprendieron una
reduccin de riesgo del 32 % para el stroke, 20% para el IAM y 26% para la muerte
cardiovascular, aparte de reducciones en puntos finales secundarios, como revascularizacin y
aparicin de IC. Los resultados fueron particularmente impactantes en los pacientes diabticos.
Los resultados del HOPE mostraron que es seguro y beneficioso bajar la presin arterial aunque
323
est en valores normales, especialmente cuando existen factores de riesgo. El tratamiento con
ramipril tambin se asoci con riesgo reducido de paro cardiaco, de neuropata diabtica y
aparicin de diabetes, en aquellos que no haba padecido la enfermedad
[36-38]
.

En un estudio basado en la
poblacin del HOPE, Arnold y col.
[39]

sealan que en la poblacin del HOPE
(9.297 pacientes) hubo 951 que
presentaron: muerte atribuible a IC;
internacin por IC; iniciacin de IECA
(abierta); o desarrollo de signos tpicos de
IC. Estas manifestaciones se asociaron a
riesgo de muerte 4,01 veces mayor
(p<0,0001). La frecuencia de aparicin de IC
se increment grandemente cuando existi
enfermedad coronaria, hipertrofia
ventricular, microalbuminuria, edad
avanzada y diabetes. El ramipril redujo la IC
de nueva aparicin de 11,5% a 9,0 %. El
IECA tambin redujo ms la tasa de IC en
aquellos pacientes con presin arterial por
arriba de la media (139 mms Hg), comparados con los por debajo de sta. Tabla 13-II
El estudio SECURE (Study to Evaluate
Carotid Ultrasound Changes in Patients
Treated with Ramipril and Vitamin E)
[40]
es
un subestudio del HOPE; en el que se
evaluaron por ecografa en 732 pacientes
con enfermedad vascular o diabetes y
con/ms un factor de riesgo, los efectos del
ramipril y la vitamina E sobre la progresin
de la aterosclerosis carotdea. El punto final
del sub-estudio fue la pendiente de
progresin anual del espesor medio de la ntima (relacin ntima-media carotdea); esta media fue
0,0217 mms/ao en el grupo placebo, 0,0180 mms/ao en el grupo baja dosis de ramipril y 0,0137
mms/ao en el grupo alta dosis de ramipril (P=0,033). La vitamina E no mostr efectos sobre la
tasa de progresin del espesor ntima-media carotdeo. O sea que la administracin a largo
plazo de ramipril redujo la tasa de progresin de la aterosclerosis carotdea.
Los resultados del HOPE y del SECURE indican que los IECA tienen efectos directos sobre los
vasos sanguneos, ms all de los hemodinmicos.(ver tambin ms adelante)
Tabla 13-I. HOPE, resultados p.final secund.
Punto final Ramip
r
Placeb
o
RR P
Revasc. 16,6 18,6 0,8
4
<0,001
Intern.x AI 12.2 12.4 0,9
8
0,68
Compl. DM 6,2 7,4 0,8
4
<0,003
Intern. x IC 3,3 3,8 0,8
7
0,19
IC 9,2 11,7 0,7
7
<0,001
Paro card 0,8 1,2 0,6
3
0,03
Peor
angina
23,8 26,2 0,8
9
0,003
Nueva DM 3,7 5,3 0,6
8
0,002
AI+ECG 3,9 4,0 0,9
6
0,72
AI: Angina inestable; DM: Diabetes Mellitas; IC:
Insuficiencia Cardiaca; ECG : cambios del ECG
Tabla 13-II. HOPE, resultados en IC
Circunstancia Droga Plbo RR P
Toda IC 9,0 11,5 0,77 <0,0001
IECA x IC 5,2 7,0 0,72 <0,0001
Internac x IC 3,0 3,5 0,87 NS
IC Fatal 0,5 0,6 0,88 NS
Semiol. IC 2,5 2,6 0,95 NS
M cv + IC 13,4 17,4 0,76 0,0001
324
Tambin en la poblacin del HOPE se ha constatado el efecto preventivo favorable del ramipril
sobre la microalbuminuria, tanto en diabticos como en nodiabticos
[41]
.
Los IECA aumentan el VM y reducen la resistencia perifrica sistmica asi como la presin de
capilar pulmonar de wedge. Producen dilatacin arteriovenosa balanceada y disminucin de la
retencin de sodio y agua al interferir con la sntesis de aldosterona
[41]
. En la IC reducen los
sintomas y signos.
Estos estudios han puesto sobre el tapete la posibilidad de intervenir preventivamente, adems
de teraputicamente, con los IECA. Sin embargo el estudio SCAT (The Simvastatin/Enalapril
Coronary Atherosclerosis Trial)
[42]
, que estudi 460 pacientes comparando los efectos del
enalapril con los de simvastatn, encontr ausencia de efectos antiaterosclerticos del primero
aunque si del ltimo.
En el modelo murino de sndrome de Alport (trastornos del metabolismo del colgeno IV, que
llevan a fibrosis renal), se ha observado efecto antiproteinrico y antifibrtico del ramipril mediado
por regulacin hacia abajo del TGF-1, y se ha propuesto el uso del IECA en la prevencin de las
consecuencias del sndrome en humanos
[43]
.
Se ha observado que el quinapril administrado por va oral suprime la actividad de la ECA en el
Sistema Nervioso Central despus de tratamiento crnico
[44]
. Esta inhibicin tiene poderosa
influencia sobre el contenido de vasopresina, que sabemos est involucrada en la regulacin
cardiovascular. Quiere decir que los efectos de los IECA sobre el SNC contribuyen a la eficacia
del tratamiento.
La experiencia con el uso clnico de los IECA muestran que los efectos no se hacen aparentes
sino despus de varias semanas de tratamiento. Aproximadamente el 65% de los pacientes con IC
severa experimentan mejoras con
estas drogas.
Podra haber algn efecto del
enalapril sobre la funcin diastlica.
En pacientes con disfuncin VI
sistlica severa la dilatacin
progresiva se acompaa de una
disminucin de la rigidez de
cmara; se ha visto que el
tratamiento con enalapril es capaz
de prevenir o revertir parcialmente
esos cambios y que tiende a reducir
la masa y la esfericidad ventricular.
Los IECA disminuyen la proliferacin de fibroblastos, la HVI y la dilatacin ventricular, a travs de
la BK
[45]
.
Jugdutt y col.
[46]
han demostrado que el tratamiento prolongado con enalapril despus de IAM
en perros produce reduccin de la precarga ventricular, aunque no de la postcarga. La menor
Cuadro 13-2. Efectos de los IECA
1) Neurohormonales
Reduccin de la transformacin Ang I en Ang II
Acumulacin de bradiquinina
Disminucin de liberacin de aldosterona
Disminucin de liberacin de vasopresina
Inhibicin hiperactividad simptica
Aumento tono parasimptico
2) Hemodinmicos
Vasodilatacin con disminucin de resistencia
perifrica
Disminucin de poscarga, con aumento de VM y
disminucin de estrs parietal
3) Sobre remodelamiento
Antimitognico
Antifibrtico
Mejora de cargas hemodinmicas ventriculares
4) Antiarrtmicos
5) Antiinflamatorios
6) Antitrombticos y fibrinolticos
325
carga diastlica se asocia con disminucin de elementos de remodelacin tales como expansin,
adelgazamiento de zona infartada, HV, dilatacin progresiva, y abombamiento regional con
formacin de aneurisma. No hay cambios de la frecuencia cardiaca o del doble producto. El
enalapril a 6 meses se asocia con disminucin del contenido de colgeno de la cicatriz del infarto
de miocardio (IM) aparte de otros beneficios sobre remodelamiento y funcin
[47]
.
Los mecanismos de estos efectos beneficiosos del enalapril

seran: 1) Disminucin de las
cargas por dilatacin arterial y venosa; 2) mejor circulacin colateral: 3) reduccin de la injuria por
reperfusin y del tamao del IM; 4) reduccin de la actividad de la ECA circulante y de
neurohormonas cardiotxicas; 5) reduccin de la actividad local de la ECA y de factores de
crecimiento miocticos y fibroblsticos. En el modelo usado por Jugdutt no se vio aumento
marcado de la actividad del SRA (explicable por la accin antagnica del PNA). La accin del
inhibidor sobre la ECA local explicara la disminucin de la Ang II local y de factores de crecimiento
miocticos y fibroblsticos.
En el Cuadro 13-2 se han agrupado los
efectos generales de los IECA, y en 13-3 los
efectos protectores renales.
Tienen adems efectos sobre el estrs
oxidativo: tanto el captopril como el quinapril
disminuyen la produccin de radicales
libres
[48]
.
En experiencias con el IECA quinaprilat se
ha demostrado que mejora el flujo sanguneo
miocrdico en pacientes con enfermedad
coronaria crnica estable
[49]
.
En casos de disfuncin ventricular
sistlica crnica sin tratamiento, se observa progresin de la dilatacin ventricular y
disminucin de la rigidez de cmara. El enalapril lograra una reversin de remodelado,
impidiendo mayor dilatacin, tendiendo a lograr reduccin de masa y esfericidad
ventricular
[50]
.
En la IC hay aumento de los niveles plasmticos de N-A, y del comando adrenrgico
[51]
. Como
hemos visto el tratamiento crnico con IECA de la IC se acompaa de una reduccin de la
descarga simptica central.
Guazzi y col.
[52]
han sealado que la inhibicin de la ECA con enalapril mejora la difusin
alvolo-capilar en IC, y que la droga provoca vasodilatacin pulmonar y aumento del volumen
capilar, efectos ambos que son bloqueados por los inhibidores de la ciclooxigenasa. La limitacin
de la capacidad de difusin es un importante mediador de la sintomatologa provocada por
ejercicio en la IC.
Cuadro 13-3. Efectos protectores
renales de los IECA
Restitucin presin-natriuresis
Inhibicin reabsorcin tubular de Na+
Disminucin de Presin arterial
Disminucin produccin aldosterona
Disminucin de proteinuria
Mejor perfil lipdico
Disminucin de flujo renal
Disminucin de fraccin filtracin
Disminucin de resistencia vascular
renal
Disminucin cicatrizacin y fibrosis
Disminucin estrs oxidativo y radicales
libres
326
El enalaprilat aumenta el control barorreceptor arterial y cardiopulmonar de la actividad
simptica en la IC. El aumento de las influencias inhibitorias se asocia con disminucin en la
descarga simptica y puede contribuir a los efectos beneficiosos de los IECA
[53]
.

Los efectos de los IECA sobre los niveles de Ang II dependen del grado de respuesta de la
secrecin de renina. Todos los IECA disminuyen Ang II, aumentan Ang 1-7 y aumentan la
renina plasmtica. Cuando hay grandes aumentos de los niveles de renina a consecuencia
de los IECA se produce aumento de la Ang I y de sus metabolitos. Ang I puede producir
altos niveles de Ang II a travs de ECA no inhibida o de otros caminos alternativos,
atenuando as el efecto de la reduccin de la Ang II. Esto constituye el escape de la ECA y
puede contribuir a la reduccin de eficacia de los IECA cuando son usados crnicamente.
Quiere decir que los IECA con mayor poder de supresin a nivel tisular son los ms
importantes determinantes de proteccin renal. Brenner & Rector's The Kidney, 7th ed., 2004

Evidencias que avalan el uso de los IECA en la IC
El CONSENSUS I
[9]
(Cooperative North Scandinavian Enalapril Survival Study I), es el primero de una serie de
ensayos multicntricos aleatorizados que fueron a evidenciar los beneficios del tratamiento con IECA de la IC. Se
reclutaron 253 pacientes con IC de clase IV (NYHA), con edad promedio de 70 aos, que recibieron al azar enalapril
o placebo (sumados a tratamiento convencional de digital y diurticos, y nitratos en 50%). Las tasas de mortalidad
con el tratamiento convencional a 6 meses y a 12 meses fueron 44% y 54% respectivamente. Pero el grupo que
recibi enalapril mostr una reduccin del riesgo de mortalidad a 6 meses y a 12 meses de 40% y 31%
respectivamente. En pacientes
con IC progresiva la reduccin
de mortalidad fue del 50%. No se
observaron diferencias con
respecto a Muerte Sbita (MS).
Figura 13-2
Se observ mejora
significativa de clase funcional
con enalapril, as como
disminucin de la cardiomegalia
radiolgica y de
medicaciones
[54]
.
Recientemente los
Investigadores del CONSENSUS
comunicaron los resultados del
seguimiento durante 10 aos de
los pacientes del estudio
original
[55]
. Hubo un perodo
inicial de tratamiento de
duracin promedio de 6 meses
despus del cual el enalapril se
mostr efectivo. La efectividad
se mantuvo por lo menos
durante 4 aos. La conclusin
es que la mortalidad por IC en casos severos se reduce
significativamente con enalapril. En promedio el efecto
beneficioso se mantiene por varios aos y el tiempo de
sobrevida se prolonga en un 50% (de 521 a 781 das)
En otro estudio, el V-HeFT II (Second Vasodilator Heart-
Failure Trial)
[56]
- en el que se compar el enalapril versus
hidralazina mas dinitrato de isosorbide - se demostr que
se logra menor mortalidad con enalapril. La reduccin de
la mortalidad fue del 33,6% al ao, 28,2% a dos aos, 14,4
a tres aos, y 10,3% a 4 aos. Se observ mayor beneficio
en los pacientes con miocardiopata dilatada que en los
con enfermedad isqumica. A diferencias con el SOLVD,
estudio que analizaremos a rengln seguido, el V-HeFT II
encontr disminucin de la frecuencia de muerte sbita
(MS). Figura 13-3
En estudios del SOLVD (Studies of Left Ventricular
Dysfunction) se ha estimado que se puede prolongar la
vida en un promedio de 9 meses con la adicin de
enalapril a la teraputica establecida de digital y
0
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
1 ao 2 aos 3 aos 4 aos
Enalapr
Hidr +dni
Figura 13-3
CONSENSUS I CONSENSUS I
Cumulative Probability of Death in the Placebo Cumulative Probability of Death in the Placebo
and Enalapril Groups and Enalapril Groups
0
0.1
0.2
0.3
0.4
0.5
0.6
0.7
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12
Months
C
u
m
u
l
a
t
i
v
e

P
r
o
b
a
b
i
l
i
t
y

o
f

D
e
a
t
h
Placebo
Enalapril
40% 40%
reduction reduction
p=0.002 p=0.002
31% 31%
reduction reduction p=0.001 p=0.001
CONSENSUS Study Group CONSENSUS Study Group
N Eng J Med 1987 N Eng J Med 1987

Figura 13-2. Resultados del CONSENSUS (New Engl J Med, 1987)
327
diurticos
[30,57]
. En el estudio se habilitaron dos ramas: Prevencin y Tratamiento
En el SOLVD Prevencin
[30]
se estudiaron pacientes asintomticos con Fr.Ey. =< 35%. Los pacientes fueron
aleatorizados a recibir placebo (2.117) o enalapril (2.111) en dosis de 2,5-20 mg/da, en doble ciego, con un
seguimiento de 37,4 meses. Hubieron 334 muertes por toda causa en el grupo placebo y 313 en el grupo enalapril y
por causa cardiovascular en 298 vs 265, respectivamente (indicando una no significativa reduccin del riesgo de
muerte del 12%). Considerando los pacientes en los cuales se desarroll IC clnica y los que murieron, y
combinndolos se observ que el nmero de estos casos fue menor en el grupo enalapril, con una reduccin de
riesgo del 29% (p = 0,001). Adems menos pacientes del grupo enalapril fueron hospitalizados por IC o murieron
por la misma causa, con una significativa reduccin de riesgo del 20% (p = 0,001). La conclusin fue que el
enalapril reduce la incidencia de IC y de subsecuentes hospitalizaciones y tambin hay una tendencia a menor
nmero de muertes. Durante el seguimiento a cuatro aos el tratamiento con enalapril disminuy el riego de
aparicin de IC clnica y de hospitalizaciones en un 37 y 36% respectivamente.
En el SOLVD Tratamiento
[57]
(2.568 pacientes) el enalapril redujo la mortalidad por toda causa en 16% y por IC
progresiva en el 22%, sin efectos sobre MS. La conclusin fue que cuando se tratan 1.000 pacientes con IECA
durante tres aos se previenen 50 muertes prematuras y 350 internaciones.
En el SOLVD no se encontr disminucin de mortalidad estadsticamente significativa cuando la Fr.Ey. estuvo
entre 30 y 35%. La disminucin de mortalidad en este grupo se debi exclusivamente a disminucin de MS,
sugiriendo una explicacin de los beneficios logrados no basada en la vasodilatacin
[57]
.
La mayor prolongacin de sobrevida con enalapril se observa en aquellos pacientes con ms baja Fraccin de
Eyeccin.
Otros estudios sobre la accin beneficiosa de los IECA en la IC se han realizado en pacientes que han padecido
un IAM. Son el SAVE (Survival and Ventricular Enlargement)
[7]
, usando captopril; el AIRE (Acute Infarction Ramipril
Efficacy)
[6]
y el AIREX (continuacin del AIRE, AIRE Extension)
[58]
, ambos con ramipril; y el TRACE(Trandolapril
Cardiac Evaluation)
[59]
; que analizaremos mas adelante.
En el Fosinopril Heart Failure Study Group se estudiaron 241 pacientes de ambos sexos con IC clase II-III a los
cuales se les administr fosinopril (10/20 mg/da) o placebo en doble-ciego durante 24 semanas
[60]
. Los objetivos
finales fueron el cambio de la duracin en ejercicio mximo en banda sin-fin y la presentacin de sndromes
clnicos indicativos de empeoramiento de la IC (muerte, abandono, internacin, necesidad de mayor suplemento
de diurticos, emergencias), o no. Los pacientes reciban concomitantemente diurticos pero no digital. Se vi
mejora del tiempo de ejercicio en treadmill en el grupo fosinopril. Fue ms frecuente la mejora de clase funcional
con fosinopril que con placebo. La mayora de los tratados con fosinopril (66%) permanecieron libres de eventos
clnicos indicativos de empeoramiento de la IC. Los sntomas de disnea, fatiga y disnea paroxstica nocturna
mejoraron , y el edema mostr tendencia a mejoramiento. Estos beneficios clnicos no requirieron tratamiento
digitlico concomitante. El fosinopril tuvo un aceptable perfil de inocuidad. Un estudio similar, el FEST(Fosinopril
Efficacy/Safety Trial)
[61]
, que estudi a 308 pacientes, obtuvo resultados similares. En ambos estudios no se
lograron mejoras porcentuales significativas de la sobrevida.
En un subestudio del SOLVD se analiz el efecto del enalapril - en 333 pacientes del brazo prevencin y en
129 del tratamiento - sobre la N-A plasmtica y la actividad de renina plasmtica (ARP), y en un subgrupo sobre
el Pptido natriurtico atrial (PNA) y la vasopresina , al inicio y a 4 y 12 meses de seguimiento
[62]
. Los participantes
en tratamiento tenan niveles
de neurohormonas
significativamente mas altas de
los del brazo prevencin. En
el tratamiento los que
tomaron enalapril tuvieron un
mayor descenso de N-A que el
grupo placebo ( p = 0,08). Es de
destacar que en el SOLVD se ha
estudiado la significacin
pronstica de los niveles
plasmticos de N-A, ARP y PNA
en pacientes con disfuncin VI
asintomtica, y se ha llegado a
la conclusin que el aumento de
niveles de N-A en esos
pacientes predice mayor mortalidad general y cardiovascular y desarrollo de cuadros clnicos relacionados con
aparicin clnica de IC o de sndromes isqumicos agudos. Sugieren que la modulacin de la liberacin de N-A
podra mejorar el pronstico y/o reducir la mortalidad
[63]
.

Como resumen, de acuerdo los distintos ensayos clnicos realizados, debe concluirse que los IECA son
ciertamente beneficiosos en la IC y que es mandatoria su indicacin teraputica.
. McKelvie, McConachie y Yusuf
[65]
sealaron, en 1994: Ahora tenemos datos concluyentes de que los IECA
reducen la mortalidad, morbilidad, y sntomas en pacientes con baja fraccin de eyeccin y/o IC. De tal forma los
IECA deben ser usados en forma rutinaria en tales pacientes mientras no existan claras contraindicaciones. El uso
rutinario de IECA llevar a la prolongacin de la sobrevida y a reduccin en el nmero de internaciones por IC y
eventos isqumicos. La reduccin de costos asociada con la prevencin de esos eventos es probable que
compense sustancialmente los gastos que ocasione el uso de esta terapia. De tal forma, los IECA deben ser
prescriptos tan pronto como sea posible en los pacientes con disfuncin ventricular izquierda.
Podemos decir entonces que ha sido plenamente demostrado que los IECA mejoran los
sntomas de IC, y que tambin mejoran la capacidad para ejercicio, tal como se demuestra
Garg y Yusuf
[64]
, en una revisin de ensayos clnicos
sobre el uso teraputico de los IECA en la IC, encontraron
que estas drogas producen una significativa reduccin en la
mortalidad total, y en la combinacin mortalidad u
hospitalizacin. Beneficios similares se vieron con distintos
IECA, aunque los datos se basaron fundamentalmente en
estudios con enalapril, captopril, ramipril, quinapril y
lisinopril. Los pacientes con mas baja Fr.Ey. aparentan tener
los mayores beneficios. Los efectos mas grandes se vieron
a los tres meses y continuaron al proseguir el tratamiento
328
en el metaanlisis de Narang, Swedberg y Cleland
[66]
, donde se estudiaron 35 ensayos
aleatorizados (trials) que comprendieron a 3.411 pacientes. Tambin se observan
mejoras del desempeo cardaco en los ejercicios isomtricos
[67]
.

Aspectos farmacolgicos de los IECA
La clasificacin frmacodinmica establece tres clases
[1]
: 1) compuestos tipo-captopril que en la
conversin metablica producen disulfuros; 2) Pro-drogas, por la cual la droga se activa solamente
cuando se convierte en ele elemento activo como pasa con el enalapril que se convierte en
enalaprilat en el hgado. Otros ejemplos de estas prodrogas: benazepril, cilazapril, perindopril,
quinapril y ramipril; y 3) compuesto hidrosoluble que no necesita producir metabolitos, siendo el
prototipo el lisinoppril.
Algunos IECA son mas lipoflicos que otros, tales como el ramiprilat y el quinaprilat. El
enalaprilat es hidroflico. Sin embargo no se observan diferencias de acuerdo a su solubilidad con
respecto a su accin en el Sistema Nervioso Central. Estudiando la funcin endotelial se ve que el
quinaprilat mejora la vasodilatacin dependiente del flujo (shear stress), mediada por el ON,
mientras que no as el enalaprilat, probablemente por mayor acceso tisular del primero por su
lipofilia
[68]
.

Precauciones con el tratamiento de la IC con IECA
Hay algunas contraindicaciones o situaciones que obligan a precauciones para el uso de los
IECA, tales como : hipotensin arterial preexistente, estados hiperreninmicos (la estenosis arterial
bilateral de las arterias renales), la estenosis artica combinada con EC, la diuresis aumentada
con hiponatremia, la hiperpotasemia y enfermedad renal significativa preexistente. Los pacientes
que tiene deplecin de volumen y sobre todo si son hiponatrmicos, tienen predisposicin especial
a hipotensin arterial con la droga. Los IECA pueden tener efectos perjudiciales sobre la funcin
renal en la IC al disminuir la tasa de filtracin glomerular
[69
. La disfuncin renal es ms frecuente
en pacientes aosos, con IC severa y sobre todo aquellos con enfermedad renal preexistente
[70]
.
Una forma de insuficiencia renal aguda causada por los IECA aparece generalmente al
iniciarse el tratamiento con la droga, pero puede presentarse aun despus de meses o aos de
medicacin
[71]
. Se asocia con hiperkalemia. Se produce cuando la presin de perfusion renal no
puede mantenerse (por disminucin de la PA) o cuando la tasa de filtracin glomerular es muy
dependiente de la angiotensina. Son premonitores de esta disfuncin la hipotensin preexistente y
las bajas presiones de llenado ventricular. La filtracin glomerular depende especialmente de la
Ang II cuando hay disminucin de volumen lquido extracelular, cuando hay estenosis vsculo
rrenales bilaterales o estenosis vascular renal de un rin nico o dominante, e en los
trasplantados renales.
Hay autores que sealan una interaccin negativa de la aspirina con con los IECA
[72-74]
. Se ha
visto prdida de los efectos hemodinmicos centrales de los IECA con el uso de aspirina.
Como contrapartida en un estudio en 11.575 pacientes realizado por Leor y col.
[75]
, sobre aspirina
y mortalidad en pacientes tratados con IECA, el uso de aspirina (<260 mg/da) se asoci con
329
menor mortalidad que el tratamiento sin la droga. Estos hallazgos contradicen los estudios que
sugieren atenuacin de los efectos beneficiosos de los IECA cuando se usa aspirina.
El estudio WASH (Warfarin or Aspirina Study in Heart Failure Trial), reclut a 279 pacientes.
Mostr tendencias a peor evolucin y a un significativo riesgo de internacin por IC en el
grupo aspirina, comparado ste con los grupos warfarina o placebo. Cleland JG, Finlay I,
Jafri S, Sutton G, et al.: The Warfarina/Aspirin Study in Heart Failure (WASH): a randomized
trial comparing antithrombotic strategies for patients with heart failure. Am Heart J
2004;148:157-64

Dosis aconsejables de los IECA
Se ha planteado el interrogante sobre si la dosis de IECA en el tratamiento de la IC debe ser alta. Por ejemplo
en el CONSENSUS
[5]
la dosis de enalapril fue de 40 mg/da en 2 tomas, en el V-HeFT II
[56]
fue de 20 mg/da en una
toma, y en el SOLVD
[57]
de 20 mg/da en dos tomas, es decir dosis altas.
El estudio ATLAS (Assessment of Treatment with Lisinopril And Survival), sobre 3.164 pacientes de clase
funcional II-IV y con Fr.Ey. =<30%, ha demostrado que las dosis altas de lisinopril (32,5-35 mg), si bien no
disminuyen ms la mortalidad que las dosis bajas (2,5-5 mg), provocan una significativa reduccin de la incidencia
de la combinacin de muerte y reinternacin
[76]
.
Si se comparan los resultados de altas dosis del
ATLAS con los de los ensayos CIBIS II, MERIT-HF, y
RALES (ver ms adelante), sus beneficios son
extremadamente modestos. De tal forma, se debe pensar
en aadir bloqueantes beta-adrenrgicos antes que
incrementar la dosis del IECA. Y en casos de IC severa
el agregado de espironolactona tambin evitar recurrir
a grandes dosis de IECA.
Por las razones expuestas Nicklas, Cohn y Pitt
[77]

consideran que no se deben usar dosis mayores de
aquellas probadas como efectivas en estudios de
mortalidad en IC controlados por placebo: enalapril 10
mg 2 veces por da, captopril 50 mg 3 veces por da y
lisinopril 10 mg por da.
El estudio NETWORK
[78]
no demostr relacin entre
dosis de enalapril y evolucin clnica, usando dosis de
2,5 mg, 5 mg y 10 mg en cada caso 2 veces diarias, o sea
5 mg/da, 10 mg/da y 20 mg/da, durante 6 meses.
Para Jorde y col.
[79]
las dosis de IECA recomendadas no inhiben completamente a la enzima, efecto que si
puede conseguirse doblando las mismas. Sharpe y Swedberg
[80]
y Massie
[81]
proponen altas dosis de
mantenimiento para los distintos IECA en el tratamiento de la IC (Ver Tabla 13-IV)

La optimizacin de la dosificacin de los IECA puede mejorar importantemente las tasas de internacin y bajar
significativamente los costos de atencin de los pacientes con IC
[82]
. La Agency for Health Care Policy and
Research (AHCPR) as como las guas de AHA/ACC
[83]
y el ACTION-HF
[84]
recomiendan una dosis de enalapril =>20
mg/d o su equivalente como tratamiento de primera lnea en IC.

Efectos colaterales de los IECA
El primero de los IECA, el captopril,
pareci en un principio que produca una
serie de efectos perniciosos colaterales,
pero despus se vio que algunos de
estos estaban vinculados a las dosis
utilizadas. Se relataron por ejemplo la
aparicin de neutropenia sumamente
grave, an fatal, enfermedad renal
progresiva con proteinuria en aumento,
rashes drmicos, prdida del gusto y
angioedema. Actualmente la neutropenia es rara.
Tabla 13-IV. IECA y dosis diarias aconsejadas
IECA Dosis
inicial
Dosis
mantenimiento.
Benazepril 2,5/d 5-10 x 2
Captopril 12,5 x 3 25-50 x 3
Enalapril 2,5/d 10-20 x 2
Lisinopril 2,5/d 20-40/d
Perindopril 2/d 4-8/d
Quinapril 5/d 10-20 x 2
Ramipril 1,25-2,5/d 5-10 x 2
Cilazapril 2,5-5/d 20-40/d
Trandolapril 2/d 4-8/d
Tabla 13-V. Efectos colaterales de Enalapril en
IC, en el estudio SOLVD.
Efec.colateral. Enalapril Control Valor P
Hipotensin 14,8 7,1 <0,0001
Hiperazoemia 3,8 1,6 <0,0001
Tos 5,0 2,0 <0,0001
Fatiga 5,8 3,5 <0,0001
Hiperkalemia 1,2 0,4 0,0002
Angioedema 0,4 0,1 <0,05
Retiro de droga 15,2 8,6 <0,0001
Total 28,1 16,0 <0,0001
330
El angioedema permanece como un riesgo serio aunque muy infrecuente. La incidencia sera
de alrededor del 0,4%. Se presenta como edema subcutneo de la cara, lengua, faringe y glotis
[1]
.
El mas frecuente efecto colateral es la tos seca persistente y molesta que se presenta en
aproximadamente el 3-22% de los casos
[1]
, ms frecuentemente en mujeres. Algunas veces obliga
a suspender el tratamiento. Es probable que se debe a los niveles aumentados de BK, razn por la
cual los bloqueadores del receptor de Ang II no produciran ese indeseable efecto. Hay quienes
sostienen que la tos se mejora en algunos casos puntuales incrementando la dosis del IECA, dado
que podra ser una manifestacin de insuficiente tratamiento. Otros sugieren cambiar de inhibidor
como forma de superar el problema.
La hipotensin arterial es un efecto colateral adverso que dificulta la iniciacin del tratamiento o
la optimizacin de dosis, sobre todo en ancianos, o en hiponatrmicos. Se presenta en pacientes
con IC avanzada, tratada con altas dosis de diurticos. El uso de pequeas dosis iniciales de
IECA, o evitando transitoriamente el uso de diurticos, puede permitir establecer la teraputica.
Cuando se dispone de captopril, que es de corta vida media, las pequeas dosis con controles
cada 2-4 hs de la presin arterial permiten establecer la dosificacin adecuada. Con enalapril la
hipotensin aparece 4-5 horas despus de la primera dosis. Ha sido dicho que el perindopril no
provoca descenso tensional con primera dosis
La insuficiencia renal es comn en la IC y el empeoramiento de la funcin renal es un frecuente
efecto colateral del tratamiento con IECA. Es conveniente entonces el control seriado de la
creatininemia. Los IECA tienden a incrementar el potasio srico a travs de la reduccin de la
liberacin de aldosterona Por eso deben tenerse precauciones con el uso de espironolactona en
casos severos de IC (usar dosis pequeas de 25 mg/d y hacer control con monogramas

Uso de los IECA en el remodelado luego de IAM, y como prevencin secundaria
Una desfavorable evolucin del IAM es la remodelacin ventricular con aumento del volumen
ventricular. La dilatacin es en principio un mecanismo de adaptacin, y se presenta en
aproximadamente en el 30% de los infartos. De ese porcentaje el 20% muestra progresin de la
dilatacin que lleva a la IC; de all el uso de los IECA para el tratamiento y/o prevencin de la IC.
En el estudio SAVE
[7]
, usando en pacientes con IAM captopril (3 a 16 das despus del IAM),
asintomticos con Fr.Ey. =<40%, se observ una reduccin de mortalidad del 19% y una
significativa reduccin de la aparicin clnica de IC. Resultados similares aunque menos
significativos se obtuvieron en el GISSI-3
[85]
y el ISIS-4
[86]
. Tanto en el SOLVD
[30,57,62,87]
como en el
SAVE
[7,88]
se observ disminucin de la incidencia de IAM en los medicados con IECA por su
disfuncin cardaca.
Es decir que los IECA ocupan un lugar importante en la prevencin de la IC en caso de
pacientes que han sufrido un IAM
[89]
. Se debe fundamentalmente a la accin de la droga,
contrarrestando los efectos del remodelado ventricular y probablemente mejorando la sobrevida.
331
En Tabla 13-VI se enlistan estudios en los que se ha usado IECA, tanto para la prevencin
secundaria como para el remodelado ventricular o para tratamiento del IAM, asi como para el
tratamiento de la IC crnica.
Se ha pensado que existen diferencias en los resultados cuando la administracin del IECA en
el IAM es hecha precozmente. De all se han suscitado varios ensayos multicntricos que han
estudiado ese aspecto.
En el CONSENSUS II se trataron 6090 pacientes usando enalaprilat endovenoso dentro de las 24 horas de
producido el IAM. Al mes y al cabo de 6 meses no hubo diferencias con respecto a mortalidad entre el grupo con la
droga y el placebo
[90,91]
. O sea que el tratamiento precoz, dentro de las 24 hs de iniciacin del IAM no mejor la
sobrevida en los 180 das de seguimiento. El estudio se termin prematuramente por esa causa.

En el estudio ISIS-4
[86]
(Fourth International Study of Infarct Survival) se reclutaron 58.050 pacientes con sospecha
de IAM asignados en forma aleatorizada a captopril o placebo (aparte recibieron nitratos y magnesio) admitidos
dentro de las 24 horas del inicio del IAM, para evaluar los efectos sobre morbilidad y mortalidad a 5 semanas.
Captopril redujo la mortalidad a
5 semanas en 7,19% (p=0,02). Ni
los nitratos ni el magnesio
cambiaron las cifras de
mortalidad. La disminucin del
riesgo de mortalidad del 7,19%
a las 5 semanas implica una
diferencia de 4,9 2.2 menos
muertes por cada 1000
pacientes tratados por un mes,
pero este beneficio absoluto
podra ascender a 10 muertes
menos en subgrupos con
infarto previo o IC severa
[82]
. El
beneficio sobre mortalidad se
mantuvo a 12 meses (5,4 2,8
casos menos por 1000 tratados
en 12 meses.
En el GISSI-3 hubo un
reduccin de riesgo del 11%,
usando lisinopril (5 mg per os) y
trinitrato de glicerilo en 18.895
pacientes , administrados
dentro de las 24 horas del inicio
del IAM
[85,92]
. Tambin se
observ el efecto de lisinopril
precoz en el IAM (dentro de las
24 hs) en pacientes con
diabetes mellitus, obtenindose
una marcada reduccin de la
mortalidad a 6 semanas (30% vs
5%) y a 6 meses (20% vs
0%)
[93,94]
.
Las evidencias que hemos
destacado, juntamente con la
del SAVE
[88]
, la del TRACE
[94]
, y la del HOPE
[36]
, permiten decir que los IECA son fundamentales en el manejo del
paciente diabtico con un IAM.

El estudio ACE IMIC (Angiotensin-converting-enzyme Inhibitor Myocardial Infarction
Collaborative Group)
[95]
es un meta-anlisis que englob a 98.496 pacientes, provenientes de los
estudios CONSENSUS-II, GISSI-3, ISIS-4 y CCS-1(Chinese Cardiac Study-1)
[96]
. Los resultados
permitieron arribar a las siguientes conclusiones: 1) Los IECA deben ser instituidos de inmediato
durante la fase aguda del IAM, juntamente con la medicacin de rutina; 2) Los beneficios se
observan durante los primeros das del IAM, indicando que no son consecuencia de accin
favorable sobre remodelamiento; 3) Los beneficios son mayores en los subgrupos de mas alto
riesgo. El riesgo y la contraindicacin de los IECA es la hipotensin arterial marcada, como puede
Tabla 13-VI. Ensayos de IECA en IAM: Prevencin
secundaria y remodelamiento. NE: No especificado; NS no
significativo
Estudio Droga Npac Durac
.
RR
%
P
ACE IMIC IECA 100.00
0
30 d 7 0,004
AIRE Ramipril 2.006 15 m 27 0,002
AIREX Ramipril 603 3 a 36 0,002
CATS Captopril 298 3m NE
CCS-1 Captopril 13.634 1 m NE NS
CONSENSUS
II
Enalapril 6.090 6 m NS Susp.
ECCE Captopril 208 4 s NE NS
FAMIS Fosinopril 285 2 a 29 0,04
GISSI 3 Lisinopril 6.405 6 s 11 0,03
HEART Ramipril 352 14 d NE <0,05
ISIS 4 Captopril 58.050 5 s 7 0,02
SAVE Captopril 2.331 42 m 19 0,019
SMILE Zofenopril 1.156 1 a 29 0,01
TRACE Trandolap. 1.749 4 a 22 0,001
332
verse en ancianos. En este meta-anlisis se ha calculado una disminucin de la mortalidad para
los primeros 30 das del 7% (2p <0,004). En la Tabla 13-VI se observa la Reduccin de Riesgo de
muerte de estos estudios.
En el SMILE
[97]
(Survival of Myocardial Infarction Long-term Evaluation Study) 1.556 pacientes con IAM
recibieron zofenopril o placebo y luego de 6 semanas se observ una reduccin de Riesgo Relativo de la
combinacin de muerte o IC grave del 34% (p = 0,018). La mortalidad al ao fue menor en el grupo zofenopril que
en el control (Reduccin de riesgo 29%, p=0,011). Hubo tambin reduccin de la incidencia de IC grave en
pacientes con IAM de cara anterior que tuvieron tratamiento de reperfusin.
En el CATS (Captopril and Thrombolysis Trial) se investigaron 298 pacientes
[98]
. El estudio investig los efectos
del captopril administrado conjuntamente con la trombolisis. Se observ, a los 12 meses, una significativa menor
incidencia de dilatacin ventricular y progresin hacia IC, comparando con placebo, sobre todo en pacientes con
IAM de mediano tamao. Hubo disminucin de incidencia de episodios isqumicos posinfarto.
En el estudio ECCE (Effects of Captopril on Cardiopulmonary Exercise Parameters)
[99]
se estudiaron 208
pacientes con IAM, y se observ el desarrollo de IC (midiendo consumo de O
2
) en 4 semanas. Se observ una
disminucin significativa del riesgo de la combinacin muerte y/o IC de ms del 10% (p = 0,03).
En el SAVE
[7,88]
se redujo la necesidad de hospitalizacin por IC con una disminucin de riesgo del 22%, y con
respecto a mortalidad una reduccin de riesgo del 19% (resultados estadsticamente significativos).
En el TRACE (Trandolapril Cardiac Evaluation Study)
[58,94]
, donde se estudiaron 1.749 pacientes sobrevivientes
de IAM, se administr trandolapril desde los 3-7 das de iniciado el cuadro. En el seguimiento a 4 aos se vio que el
tratamiento con trandolapril reduce las tasas de muerte, mortalidad cardiovascular, muerte sbita y progresin a
IC severa.
En el estudio HEART
[100]
(Healing and Early Afterload Reducing Trial), en 352 pacientes con IAM de cara anterior,
usando ramipril precozmente (llegando a la dosis de 10 mg) se obtuvo buen efecto sobre remodelado y
recuperacin de la Fr.Ey..
El estudio AIRE (Acute Infarction Ramipril Efficacy)
[6,101]
investig a 1.986 pacientes con IAM e IC, quienes fueron
asignados al azar a placebo o ramipril 2,5 mg dos veces al da, pasando a las 48 hs a 5 mg dos veces al da. Se hizo
un seguimiento de 15 meses (mnimo de 6 meses), y el objetivo primario fu la mortalidad por toda causa y el
objetivo secundario una mezcla de: tiempo transcurrido hasta el primer nuevo episodio (muerte, progresin a IC
severa/resistente, IAM o stroke). Se busc adems un grupo en el que la mayora haba recibido un diurtico o un
vasodilatador alguna vez antes del IAM. No se estudi Fr.Ey. En determinados casos la teraputica comenz a los
3-10 das despus del IAM.. Hubo una marcada reduccin de la mortalidad del 27% (I.C. 95%, 11-40%; p = 0,002).
El estudio AIREX
[58]
fue una extensin del AIRE, y reclut 603 pacientes provenientes del mismo. Se los sigui
por un mnimo de 42 meses y un promedio de 59 meses. Al terminar el estudio hubo muerte por toda causa en el
38,9% de los 301 que recibieron placebo y en 27,5% de los 302 pacientes que recibieron ramipril, representando
una RRR(Reduccin Relativa de Riesgo) del 36% (p=0,002) y una RAR (Reduccin Absoluta de Riesgo) del 11,4%.
Esos resultados indican que la administracin de ramipril a pacientes con IC despus de infarto de miocardio
proporciona un gran y sostenido beneficio.
Foster, Johnson, Barilla y col.
[102]
han encontrado en sus investigaciones en pacientes que
sufrieron un IAM, y que tenan una Fr.Ey. <40%, que el tratamiento con IECA luego del IAM
mejora la funcin ventricular en presencia de: 1) una disminucin de la relacin entre masa y
volumen de la cmara ventricular; 2) una disminucin de la relacin entre espesor de pared y
volumen ventricular del
miocardio no infartado; y 3) un
aumento del estrs de pared de
fin de sstole. Estos hechos
indican que ante el uso de IECA
el VFD significativamente
incrementado no es balanceado
por un aumento de masa
ventricular o del espesor de
pared, sealando hipertrofia
inadecuada; pero pese a lo
sealado, la Fr.Ey mejor
Tabla 13-7
Eventos
N episodios prevenidos por
cada 1000 pacientes tratados
por 4 a 5 aos con ramipril.
Muertes 18
IM 16
Procedimientos
revascularizacin
26
IC 26
Paro cardiaco 5
Complicaciones Diabticas 12
Nueva diabetes 16
Ntotal de eventos prevenidos 128 (NNT=8)
Nde personas en las que es
prevenido un episodio (NNT: N
necesario de tratar)
59 (NNT=17)
333
sustancialmente son el IECA. Podr ser entonces que los IECA aumenten la sensibilidad al calcio
de las miofibrillas ?. Este es uno de los aspectos que debern investigarse en el futuro.
El estudio CARMEN (Carvedilol Ace inhibitor Remodelling Mild CHF EvaluatioN)
[103]
fue el
primer estudio en comparar en pacientes con IC los efectos de un IECA (enalapril) sobre el
remodelamiento ventricular, con un bloqueante beta-adrenrgico (carvedilol),. Se reclutaron 572
pacientes, en su mayora de Clase funcional II (NYHA). La combinacin de las drogas
mencionadas produjo una reduccin del Indice de VFS de VI en 18 meses de aproximadamente 6
ml/m (P<0,002). La mortalidad fue similar en los grupos de tratamiento. Este estudio sugiere que
la combinacin de un bloqueante beta con un IECA es la mejor opcin para la mayora de los
pacientes.
Flather, Yusuf, Kber, Pfeffer y col.
[104]
, en un meta-anlisis de los estudios
SAVE,AIRE,TRACE y SOLVD, publicado en el ao 2.000, sealaron: En pacientes con
disfuncin ventricular izquierda despus de IAM, hubo una disminucin del 28% de las
tasas de muerte, infarto de miocardio e internaciones en aquellos tratados con inhibidores
de la ECA. La Reduccin Relativa de Riesgo implica la prevencin de por lo menos un
episodio en 70 pacientes por cada 1.000 pacientes tratados. Los mayores beneficios se
vieron en los enfermos con ms baja Fr.Ey. Los beneficios de los IECA se observan
fundamentalmente en los infartos grandes, proclives a dilatacin ventricular. Los
resultados beneficiosos de los IECA no se modificaron por la administracin coetnea de
aspirina. Se observ un efecto favorable aditivo cuando se usaron IECA en pacientes que
estaban recibiendo beta bloqueantes. Este y otros trabajos demuestran palmariamente que
el uso de los IECA despus de IAM aporta claros beneficios a un amplio espectro de
pacientes
En un estudio observacional de Aronow, Ahn y Kronzon
[105]
, 196 hombres y 281 mujeres con IM
previo y disfuncin ventricular izquierda asintomtica (Fr.Ey. <=40%) fueron seguidos
prospectivamente, observndose la incidencia de nuevos episodios coronarios y de IC, y su
relacin con la medicacin que mantenan. El 22% recibi solamente bloqueantes beta-
adrenrgicos(BB), el 19% solamente IECA, el 28% BB ms IECA, y el 31% ninguna de las dos
drogas.. Hubo una reduccin de nuevos episodios coronarios del 25% con tratamiento con slo
BB, del 17% con slo IECA y del 37% con el tratamiento de BB ms IECA. Hubo una significativa
reduccin del desarrollo de IC del 41% con solamente BB, del 32% con slo IECA, y del 60% con
la combinacin BB con IECA.

Efectos antiaterosclerticos de los IECA
Anticipndose a estudios posteriores Kiowski, Sutsch y Dosseger
[106]
sugirieron en 1996 que
los IECA pueden reducir la incidencia de reinfarto al prevenir la ruptura de placa y la formacin de
trombo. A travs de un meta-anlisis que abarc a distintos ensayos (CONSENSUS, SOLVD, V-
HeFT, SAVE, AIRE, SMILE) afirmaron que los IECA son efectivos no solamente porque
334
mejoran los sntomas sino tambin porque previenen la progresin de la disfuncin
ventricular, reducen la mortalidad y probablemente estabilizan el proceso aterosclertico.
Los ensayos QUIET, HOPE, MICRO-HOPE, SECURE, EUROPA y PEACE, aunque no
referidos estrictamente a IC, se relacionan con la posibilidad de efecto antiaterosclertico de los
IECA.
Yusuf
[108]
dice en una reciente Editorial: el estudio HOPE tiene importantes implicancias clnicas, de
investigacin y de salud pblica. Las aplicaciones del estudio probablemente mejorarn la salud de millones y
aportarn una gua para futuros desarrollos teraputicos de la enfermedad cardiovascular terotrombtica y la
diabetes.
El QUIET
[107]
(Quinapril Ischemic Event Trial) evalu el efecto antiaterosclertico del quinapril despus de
intervenciones coronarias por cardiopata isqumica y aterosclerosis coronaria. Se estudiaron 1.750 normotensos
sometidos a angioplastia o aterectoma, con cifras normales de LDL y Fr.Ey >40%. No se apreciaron diferencias en
tasa de reestenosis entre grupo quinapril (20 mg/d) y grupo placebo, luego de 3 aos de seguimiento. Pero los
pacientes con LDL aumentado que recibieron placebo tuvieron una ms rpida progresin de aterosclerosis que
los tratados con quinapril (sin diferencias estadsticamente significativas).
El HOPE, que hemos analizado previamente
[36-39,108]
, ha demostrado en forma concluyente que
el ramipril reduce el riesgo de muerte cardiovascular, infarto de miocardio y ACV. Adems: 1)
disminuye la necesidad de revascularizacin; 2) disminuye el desarrollo de nueva IC; 3) disminuye
la presencia de nefropata diabtica; 4) disminuye los nuevos diagnsticos de diabetes. Los
efectos favorables no seran consecuencia de la accin hipotensora del ramipril, aunque se
asemejan a los obtenibles con hipotensores en pacientes hipertensos.. El nmero de episodios
prevenidos por cada 1.000 pacientes tratados es muy importante, segn puede verse en la Tabla
13-VII
El MICRO-HOPE
[38]
, es un subestudio del HOPE, para evaluar el efecto del ramipril en la evolucin
cardiovascular y microvascular de pacientes con diabetes mellitus. Se seleccionaron 3.577 pacientes mayores de
55 aos de edad, con diabetes e historia de enfermedad cardiovascular, que recibieron hasta 10 mg diarios de
ramipril y 400 UI/da de vitamina E, en un seguimiento a 4,5 aos (el estudio fue suspendido por el Consejo Asesor
en funcin de los evidentes beneficios de la droga). El ramipril baj el riesgo del punto final combinado (IM, stroke,
muerte cardiovascular) en un 25% (IC 95% 12%-36%, p=0,0004); IM en 22%(p=0.01); stroke en 33%; muerte
cardiovascular en 37%(p=0,0001), revascularizacin en 17%; y nefropata manifiesta en 24%(p=0.027). Tambin se
redujo la tasa de aparicin de IC (p=0,019). Es decir que el ramipril fue beneficioso para prevencin de episodios
cardiovasculares y nefropata manifiesta, ms all de su efecto hipotensor, mostrando propiedades protectoras
vasculares y renales en diabticos.
Tambin hemos mencionado al SECURE
[40]
, subestudio del HOPE que muestra que el ramipril previene la
progresin de la ateroesclerosis carotdea
[35]
.

El estudio EUROPA
[109]
(EUropean trial on Reduction Of cardiac events with Perindopril in
stable coronary Artery disease) reclut 12.218 pacientes con enfermedad coronaria de 24 paises
de Europa, los que fueron asignados al azar a 8 mg/d de perindopril o placebo. El 64% haba
tenido un IM previo, el 61% tena evidencias angiogrficas de enfermedad coronaria, el 55% haba
sido revascularizado. No presentaron IC o disfuncin ventricular. De esa poblacin fueron
asignados al azar 6.110 a perindopril (8 mg una vez por da) y 6.108 a placebo. El punto final
primario combinado fue mortalidad total, IM no fatal, angina inestable y paro cardiaco con
reanimacin exitosa. El 12% de los pacientes eran diabticos. Los del grupo perindopril alcanzaron
el punto final primario en un 20% menor que el grupo placebo (P = 0.0003)
[110]
.
En el estudio PEACE
[111]
(Prevention of Events with Angiotensin-Converting Enzyme inhibition trial) se
investigaron 8.290 pacientes con enfermedad coronaria y Fr.Ey.>40%, asignados al azar a trandolapril (4 mg/d) o
placebo durante 5 aos, con control a doble-ciego; los pacientes reciban tratamiento convencional con aspirina,
hipolipemiantes, bloqueantes beta-adrenrgicos y antagonistas clcicos. El punto final primario fue mortalidad
cardiovascular, IM no fatal o revascularizacin. El seguimiento fue de 4,8 aos (promedio). La hiptesis era que los
pacientes con enfermedad coronaria estable y funcin ventricular normal o ligeramente disminuida obtienen
beneficios por el aditamento de IECA a la terapia moderna convencional.

La incidencia del punto final primario fue
del 21,9% en el grupo trandolapril y de 22,5% en el grupo placebo (P=0,43; no significativa). La conclusin final fue
335
que no obtuvieron evidencias de que la aadidura de IECA aporte ulteriores beneficios disminuyendo muerte por
causas cardiovasculares, o infarto de miocardio, o revascularizacin

Bloqueadores del
Receptor de la Ang II (
BRA)
La angiotensina (Ver
Captulo 4) ejerce su accin a
travs de receptores
especficos: el receptor AT-1 y
el receptor AT-2. Los AT-1 se
encuentran en la corteza y
mdula de las suprarrenales, en
el cerebro, rin, msculo liso
vascular y corazn
[112-114]
;
mientras que los receptores AT-
2 se encuentran en tejidos
fetales y su nmero disminuye
despus del nacimiento,
encontrndose en los mismos
rganos que los AT-1, y tambin
en el cerebelo y en los vasos
glomerulares del rin. Figura
13-4.
El receptor AT-1 recibe a la
Ang II, y por medio de la
protena G
q
activa la fosfolipasa
C- quien va a hidrolizar al fosfatidilinositol-difosfato generando inositol-trifosfato (IP
3
) y
diacilglicerol. En el msculo liso vascular la hidrlisis de la fosfolipasa C- se produce por medio
de tirosina. El IP
3
provoca aumento de entrada de Ca
++
en la clula, mecanismo que aumenta la
contractilidad. En la rata se han descripto dos isoformas del receptor AT-1 : AT-1
a
y AT-1
b
, siendo
la primera la predominante en el MLV , corazn y pulmn e hipotlamo . El primer antagonista del
receptor AT-1 descubierto fue el losartn, molcula no peptdica. Actualmente se conocen
adems, el valsartn, el irbesartn, el telmisartn, el eprosartan, el candesartn cilexetil y el
olmesartan medoxomil, mas algunos otros an sin nombre qumico, en Fase I o II de investigacin.
Cuadro 13-3. Efectos protectores de los IECA y BRA
[109]
.
1. Vasodilatadores
Reduccin de la Presin arterial
Disminucin de poscarga
2. Antiproliferativos
Disminucin crecimiento celular
Reduccin remodelado ventricular
Reduccin remodelado vascular
Reduccin crecimiento matriz extracelular
3. Antiadrenrgicos
4. Natriurticos
5. Reduccin de precarga (venodilatacin)
6. Antitrombticos y fibrinolticos (slo los IECA)
7. Activacin de AT.2
Antagonismo de proliferacin neointimal
Antagonismo de hipertrofia ventricular
RENINA RENINA
Catepsina.
Quimasa.
CAGE
1 1
VASOCONSTRICCION
RETENCION SAL/AGUA
REMODELACION
ANTIPROLIFERACION ANTIPROLIFERACION
DIFERENCIACION CEL. DIFERENCIACION CEL.
REPARACION TISULAR REPARACION TISULAR
VASODILATACION VASODILATACION
DIURESIS/NATRIURESIS DIURESIS/NATRIURESIS
ANTI ANTI- -REMODELACION REMODELACION
2 2
ECA ECA
IECA
RECEPTOR
BK II
ON
BRA BRA
Angiotensina II
Angiotensina I
Angiotensingeno
Bradicinina
Productos Productos
Inactivos Inactivos
Willebheimer R. et al
EurHeart J 1999;20:997

Figura 13-4. Formacin de Ang II. Vias habituales y alternativas,
Receptores. IECA y BRA. Bradicinina y ON
336
Estos inhibidores del receptor AT-1 o antagonistas del receptor de Ang II (AIIa) han sido
introducidos en la prctica como hipotensores, siendo ms reciente su uso en el tratamiento de la
IC. Actualmente se los denomina en ingls ARB (Angiotensin Receptor Blocker), en vez de AIIa y
en nuestra exposicin los llamaremos BRA (Bloqueadores del Receptor de Angiotensina)
Comparten con los IECA efectos protectores cardacos (Cuadro 13-3) como lo sealan Huber y
col.
[115]
.
Los IECA producen acumulacin de
BK, la cual estimula la produccin de ON
y de PGI
2
, que es responsable de la tos
y del edema angioneurtico. Al
disminuirse la transformacin de Ang I en
Ang II, desaparece la retroalimentacin
negativa de la Ang II sobre la renina, con
lo cual hay mayor produccin de Ang II
que vuelve a niveles normales. Cuando
se utiliza a los BRA se produce aumento
de Ang II, habindose supuesto que este exceso podra activar a los receptores AT.2. Es decir que
tanto con los IECA como con los BRA hay niveles normales o algo elevados de Ang II.
Los inhibidores de AT-1 bloquean los efectos cardiovasculares de la Ang II. Ver Cuadro 13-4,
tomada de Johnston y Risvanis
[116]
.
Dickstein, Chang y col.
[117]
han comparado los efectos de losartan y enalapril sobre el estado
clnico y el desempeo de ejercicio en pacientes con IC moderada o severa. No se presentaron
diferencias significativas en la capacidad para ejercicio (prueba de caminata de 6 minutos),
estado clnico (ndice disnea-fatiga) y activacin neurohumoral (evidenciable por niveles de N-A,
PNA). Los resultados que obtuvieron sugieren que ambas drogas son de comparable eficacia y
tolerancia en el tratamiento a corto plazo de IC congestiva severa.
La Ang IV provoca regulacin hacia arriba de la expresin de PAI-1 y estimula su secrecin.
Mehta JJ, Li DY, Yang H, Raizada MK.: Angiotensin II and IV stimulate expression and
release of plasminogen activator inhibitor-1 in cultured human coronary artery endothelial
cells. J Cardiovasc Pharmacol 2002;39:789-94
------------------------------------------------------
Pese a una misma reduccin de la presin arterial, los IECA producen mayor reduccin de
PAI-1 que los BRA, en pacientes hipertensos con resistencia a la insulina.. Brown NJ,
Kumar S, Painter CA, Vaughan DE.: ACE inhibitiion versus angiotensin type 1 receptor
antagonisma: differential effects over PAI-1 over time. Hypertension 2002;40:859-65
----------------------------------------------------------
Los BRA producen estimulacin del receptor AT
2
, que puede ser menos beneficiosa que lo
que ha sido propuesto y en algunas circunstancias hasta puede ser perjudicial,
produciendo promocin de crecimiento, fibrosis e hipertrofia, efectos proinflamatorios y
aterognicos. En ratones transgnicos la sobreexpresin crnica de AT
2
es causa de
disminucin de la contractilidad mioctica, dependiente tanto de calcio y del pH como en
respuesta a la Ang II. En humanos la sobreexpresin de AT
2
se asocia con mayor hipertrofia
cardiaca, y se ha demostrado un papel crtico del mismo en el desarrollo de miocardiopata
dilatada. Hay estudios que vinculan la ruptura de placa a aumento de la MMP-1 consecutiva
Cuadro 13-4. Actividades mediadas por AT.1
y AT.2
[116]

Receptor AT.1 Receptor AT.2
*Vasoconstriccin
*Sntesis/liberacin
aldosterona
*Reabsorcin renal de Na
+

*Crecimiento cardiaco
*Proliferacin CMLV
*Facilitacin actividad
SNS
*Aumento actividad SNS
*Liberacin vasopresina
*Disminucin flujo renal
*Inhibicin renina
*Estimula apoptosis
*Antiproliferativo
*Diferenciacin, desarrollo
embriolgico
*Crec. clulas endoteliales
*Vasodilatacin
337
a estimulacin del receptor AT
2
, y a apoptosis celular en la placa. Es tambin probable que
exista un incremento de PAI-1, a consecuencia de activacin del receptor AT
4
, por parte de
los BRA. El losartan tiene un metabolito que inhibe a la COX-2, y asi inhibe la produccin de
PGI
2
. El estudio VALUE encontr que el valsartan se asoci con un aumento significativo
(15%) de infarto de miocardio (IM), comparado con amlodipina, en pacientes hiper6ensos de
alto riesgo. En el CHARM Alternative el candesartan se asoci con un significativo
incremento del 52% de IM comparado con placebo. Strauss MH, Hall AS.: Do angiotensin
receptor blockers increase the risk of myocardial infarction?. Circulation 2006;114:838-54
En el Losartan Pilot Exercise Study
[118]
se observ buena tolerancia al losartan y efectos similares - en relacin
a tolerancia al ejercicio - a los obtenidos con enalapril
Tanto el losartn como el enalapril aumentan en forma similar el consumo pico de oxgeno y la tolerancia al
ejercicio en los pacientes con IC; adems estas drogas actan sinrgicamente
[119,120]
.
En el estudio ELITE I
[121,122]
(Evaluation of Losartan in the Elderly ) se encontr que el losartn fue superior a
captopril en relacin a efectos sobre: a) mortalidad total; b) mortalidad total y/o internacin por IC; y c) internacin
por cualquier causa; sin embargo esos puntos finales fueron secundarios, siendo el punto final primario la
tolerancia a las drogas investigadas. En ese estudio apareci inesperadamente en el anlisis estadstico una
marcada menor mortalidad con losartn comparado con captopril
[121]
. Pero este resultado se comunic pese a que
la mortalidad no haba sido designada como punto final en el diseo del estudio. Este resultado tuvo amplia
repercusin, motivando cambios sustanciales en los tratamientos, sobre todo en ancianos.
El hecho que por diseo el ELITE I no investigaba mortalidad, pero que en sus resultados aparecan
modificaciones sustanciales de la misma, motiv la realizacin del ELITE II
[123]
, probablemente con la idea de
evaluar con estrictez estadstica los resultados del ELITE I. Se reclutaron 3.152 pacientes con IC, clase funcional II-
IV, mayores de 60 aos, y Fr.Ey. =<40%, que fueron aleatorizados a captopril o losartn. El seguimiento promedio
fue 555 das. No se observaron diferencias significativas en mortalidad por toda causa (11,7% losartan vs 10,4%
captopril, mortalidad annual promedio) o MS o paros cardiacos reanimados entre los dos grupos de tratamiento.
Los pacientes del grupo losartn tuvieron significativos menores efectos secundarios.
Segn Di Bona el losartn mejora la regulacin barorrefleja cardaca de la actividad simptica renal en
pacientes con IC, con aumentada capacidad de excrecin de cargas de sodio y agua
[124]
.

Los BRA empleados aisladamente no consiguen los mismos efectos de los IECA y los IECA no
llegan a inhibir mas del 70% de la produccin de Ang II, pues hay caminos alternativos de su
produccin que no requieren la enzima; pero usando ambas sustancias conjuntamente se
obtendran efectos aditivos con beneficios significativos de la geometra ventricular y de la funcin,
y adems modulacin de la actividad neurohormonal
[125]
.
De all la idea de combinar los efectos de los IECA con la de los BRA, buscando una supresin
mas completa del SRA
[125-127]
.
Krombach y col.
[127]
han combinado un BRA, el valsartn, con un IECA, el benazaprilat, en un modelo de IC
experimental por marcapaseo en el cerdo, y sus resultados indican que en la IC en desarrollo la combinacin de
esas drogas disminuye la resistencia perifrica y mejora la distribucin de flujo regional , en mayor grado que cada
droga separadamente. Las drogas combinadas confieren un singular beneficio en este tipo de IC.
Spinale y col.
[128]
, del mismo grupo de investigadores que Krombach y usando el mismo modelo experimental,
han estudiado si los efectos de los IECA en la IC en desarrollo se deben exclusivamente a la reducida activacin
del receptor AT-1, y si la combinacin de estas drogas con los BRA confiere mayores beneficios en el sndrome. El
marcapaseo crnico a frecuencia rpida provoca dilatacin ventricular izquierda y falla de bomba. El BRA no
atena el grado de dilatacin, y no mejora la fraccin de acortamiento y el volumen sistlico. Pero combinando el
valsartn con el IECA se logra reduccin de la dilatacin ventricular y mejora de la funcin cardaca (mejor
fraccin de acortamiento y mejor volumen sistlico). Con ambas drogas disminuye la postcarga, como tambin la
presin pulmonar. Se observa disminucin de la frecuencia cardaca probablemente por reduccin del tono
simptico. Con respecto a los niveles de N-A, el IECA causa una significativa reduccin de sus niveles, pero no
pasa lo mismo con el BRA, que no muestra efectos sobre la N-A. Ninguna de las drogas separadamente tuvo
acciones inhibitorias sobre el endoteln que se muestra elevado en este tipo de IC, pero s si son administradas
conjuntamente. La combinacin de las drogas tambin produce efectos favorables de descenso de la aldosterona.
Spinale y col.
[129]
han demostrado (en el cerdo marcapaseado) que el bloqueo combinado con IECA y BRA
normaliza la duracin del potencial de accin mioctico y produce efectos beneficiosos sobre la contractilidad del
msculo cardaco. Los BRA no reducen o impiden la dilatacin ventricular, mientras que los IECA atenan la
dilatacin significativamente. O sea que el valsartan no interviene favorablemente en el remodelamiento, pero si lo
hace el IECA. La conclusin final es que en los experimentos mencionados el valsartan no confiere efectos
protectores similares a los de benazaprilat con respecto a funcin y geometra ventriculares, pero que la
combinacin de ellos aporta importantes beneficios adicionales
[129]
.
En nuevos estudios de este grupo de investigadores
[130]
, se ha encontrado que una baja dosis de BRA reduce
las resistencias vascular sistmica, pulmonar y coronaria. Cuando se pone al animal con IC en ejercicio la
administracin de dosis tanto bajas como altas de valsartn provoca reduccin de la resistencia coronaria. La
dosis alta de valsartn durante ejercicio causa reduccin del flujo parenquimatoso pulmonar y muscular
338
esqueltico, e incrementa los niveles plasmticos de endoteln-1. Esto significa que la actividad elevada de los
receptores AT-1 se presenta tanto en reposo como en ejercicio
[130]
. La mejora del flujo miocrdico indica que ste
est reducido en este modelo experimental, sin necesidad de obstrucciones coronarias. Esta isquemia relativa
provocada por marcapaseo influye lgicamente sobre el desempeo del ventrculo. Seran entonces los receptores
AT-1 y la hiperactividad de la Ang II los responsables de este aumento de resistencia coronaria. Se ha investigado
con bajas dosis no hipotensoras para evitar el efecto hemodinmico de la disminucin de presin de perfusin
sobre la circulacin coronaria. El valsartn (baja o alta dosis) no modific el flujo renal o de msculos esquelticos
durante ejercicio.
Con el desarrollo de IC por marcapaso en el cerdo que venimos viendo
[125,128-130]
, se ha observado incremento
importante de los niveles plasmticos de endotelna, que se correlaciona con el grado de aumento de la
resistencia vascular pulmonar
[131-133]
.
El RESOLVD
[134]
(The Randomized Evaluation of Strategies for Left Ventricular Dysfunction
Pilot Study)es un ensayo sobre bloqueo neurohormonal en IC usando: un BRA, el candesartan
cilexetil; un IECA, el enalapril; y un bloqueante beta-adrenrgico, el metoprolol. Los objetivos
primarios del Estadio I fueron determinar la eficacia ( a travs de la prueba de 6 minutos de
caminata) e inocuidad del candesartan, por separado, y en combinacin con enalapril, versus
enalapril como nica droga. Los objetivos secundarios fueron determinar el efecto de las
combinaciones mencionadas sobre las neurohormonas, la funcin ventricular, los sntomas y la
calidad de vida. En el Estadio II -con los mismos objetivos - se observ el efecto de aadir
metoprolol o placebo a las anteriores medicaciones. Los pacientes reclutados fueron sintomticos
de clase funcional II-IV, con Fr.Ey. <40% y que podan recorrer una distancia de caminata en 6
minutos de hasta 500 mts. Los resultados del RESOLVD I han mostrado que no hay diferencias
entre los grupos con una droga con respecto a capacidad para ejercicio, deterioro sintomatolgico
o calidad de vida; el tratamiento combinado sin embargo logr niveles ms bajos de aldosterona,
mayor reduccin de la presin arterial, mejora de la Fr.Ey., disminucin de la dilatacin cardaca,
y mayor reduccin de ANP y de BNP, que lo que se consigue con las drogas por separado. No
hubieron diferencias significativas en mortalidad, empeoramiento de la IC o internaciones. El
RESOLVD II, o sea agregando metoprolol, mostr despus de 6 meses buena tolerancia de la
droga pero sin mejora alguna en la prueba de 6 minutos, clase funcional de la NYHA o los
puntajes de calidad de vida. Si hubo un significativo aumento de la Fr.Ey, y prevencin de la
dilatacin cardaca con metoprolol
[135]
.
El RESOLVD fue interrumpido dos meses antes de completarse debido a preocupaciones de
su Comit de Seguridad Externa y Eficacia acerca del aumento de mortalidad y morbilidad con la
monoterapia con candesartn
[136,137]
. Los hallazgos principales fueron la ausencia de apreciables
diferencias entre los tratamientos con respecto a desempeo de ejercicio, clase funcional (NYHA)
o calidad de vida. Hubo tendencia a mayor nmero de eventos en el grupo de candesartn o en el
candesartn combinado con enalapril, que en el grupo de enalapril como monoterapia. La
combinacin de candesartn y enalapril previno los incrementos de volumen ventricular que se
observaron cuando se usaron aisladamente cada droga. Tambin con la combinacin se vieron
menores niveles de aldosterona y de Pptido Natriurtico Miocrdico Cerebral (PNMC)
[137]
.
Los Investigadores del Estudio Piloto RESOLVD sealan, como conclusin de su estudio
[138]
:
Candesartn es tan efectivo, seguro y tolerable como enalapril en pacientes con IC sintomtica. La
combinacin de candesartn y enalapril parece ser ms beneficiosa para prevenir la dilatacin
ventricular y suprimir la activacin neurohormonal que cada droga por separado.
339
Un estudio que despert grandes expectativas fue el Val-HeFT (Valsartan Heart Failure
Trial)
[139]
, cuyos resultados se publicaron en el ao 2002. El Val-HeFT fue un estudio con
asignacin al azar a valsartan (160 mg 2 veces diarias) o placebo, doble-ciego, que reclut a
5.010 pacientes con IC de ambos sexos mayores de 18 aos, de clase funcional de la NYHA II-IV,
que estaban clnicamente estables y que estaban recibiendo un tratamiento que inclua IECA
(93%), diurticos(86%), digoxina (67%) y bloqueantes beta-adrenrgicos (36%) por al menos dos
semanas. Los pacientes deban tener una Fr.Ey. <40% y un ndice Dimetro Diastlico de
VI/superficie corporal >2,9 cm/m. Valsartan redujo significativamente mortalidad y morbilidad y
mejor signos y sntomas cuando fue aadido al tratamiento convencional. Pero hubo una
observacin de un efecto adverso afectando la sobrevida en el subgrupo que reciba valsartn,
IECA y bloqueante beta adrenrgico, creando preocupacin acerca de la inseguridad de esta
combinacin.
Del total de pacientes del Val-HeFT hubo un grupo de 366 pacientes que no haban sido
tratados o no estaban siendo tratados con IECAs. Tanto la mortalidad por toda causa como la
morbimortalidad en pacientes con IC no tratados con IECA se vio significativamente reducida en
el grupo valsartan demostrando ser un tratamiento efectivo en los los pacientes intolerantes a los
IECA.
[140]
.
Segn el registro SPICE (Study of Patients Intolerant of Converting Emzyme inhibitors)
[141]

aproximadamente el 20% de los pacientes con funcin ventricular izquierda deprimida no reciben
IECA a consecuencia de intolerancia a la droga.
Otros estudios importantes sobre los BRA son el OPTIMAAL, el CHARM, el VALIANT, el HEAL, el
ONTARGET y el TRASCEND..
En el OPTIMAAL(OPtimal Trial In Myocardial infarction with the Angiotensin II Antagonist
Losartan)
[142,143]
se evalu si el losartan (50 mg/da) fue superior o no inferior al captopril (150
mg/da) en una poblacin de pacientes de alto riesgo, posinfarto de miocardio. El estudio fue
multicntrico, a doble ciego, controlado por captopril. La poblacin inicialmente se calcul en 5.000
pero alcanz a 5.477 pacientes, mayores de 49 aos de edad, con IC durante la fase aguda del
IAM o con un nuevo infarto Q anterior o reinfarto. Se excluyeron los tratados con un IECA o una
BRA.Los pacientes fueron seguidos hasta que ocurran 937 muertes. El punto final primario fue
mortalidad (por toda causa). Los puntos finales secundario y terciario fueon muerte sbita (MS) (o
reanimado luego de MS) y reinfarto (fatal o no). El seguimiento dur 2,7 aos, durante el cual
hubieron 946 muertes, 763 reinfartos, 272 ACV y 3.580 hospitalizaciones por toda causa.
El estudio OPTIMAAL
[143]
mostr una ligera tendencia a favor del captopril, y no se pudo
demostrar que losartan sea igual o mejor que el captopril. Ver Tabla 13-VIII. Se ha aducido que las
dosis usadas de losartan fueron excesivamente bajas.

El estudio STRETCH (The Symptom, Tolerability, Response to Exercise Trial of Candesartan
Cilexetil in Heart Failure) compar candesartn (4; 8; 16 mg/da)con placebo en IC, en 844
pacientes que no reciban IECA, con Fr.Ey entre 30 y 45%, en clase funcional NYHA II-II;
siendo el punto final duracin de ejercicio. Hubo un significativo aumento de la tolerancia al
340
ejercicio con la dosis de 16 mg/da. El estudio SPICE (The Study of Patients Intolerant of
Converting Enzyme Inhibitors) enrol 270 pacientes intolerantes a los IECA, con sntomas
clase II-IV y Fr.Ey.<35%, comenzando con 4 mg/da de candesartan para llegar a una dosis
de 16 mg/da, siendo el punto final la tolerancia al tratamiento. No hubo diferencias entre
droga y placebo. Tampoco hubo diferencias en eventos cardiovasculares o en clase
funcional. Theal M, Demers C, McKelvie RS.: The role of angiotensin II receptor blockers in
the treatment of heart failure patients. CHF 2003;9:29-34

En el estudio VALIANT
(Valsartan, Captopril or Both in Acute
Myocardial Infarction Compliocated By
Heart Failure, Left Ventricular
Dysfunction, or both)
[144]
, a pacientes
que dentro de los ltimos 10 das
haban padecido un IAM y reciban
tratamiento convencional, se los asign
al azar a tratamiento adicional con
valsartan (4.909 pacientes); valsartan
ms captopril (4.885 pacientes); captopril (4.909 pacientes). El punto final fue muerte por cualquier
causa. En el seguimiento de 24,7 meses promedio fallecieron 979 pacientes en el grupo valsartan,
941 pacientes en el grupo valsartan ms captopril y 958 pacientes en el grupo captopril. No
hubieron diferencias estadsticas entre los grupos. El grupo valsartan-captopril tuvo mayor
frecuencia de eventos adversos. La conclusin fue que el valsartan es tan efectivo como el
captopril en pacientes de alto riesgo despus de haber padecido un iAM. La combinacin de
valsartan con captopril aumenta el nmero de efectos adversos sin mejorar la sobrevida.
Muy importantes resultados se han obtenido en el estudio CHARM (Candesartan in Heart
Failure-Assessment of Reduction in Mortality and Morbidity (CHARM): Rationale and design)
[145,146]

fue programado para investigar la utilidad clnica del BRA, candesartan cilexetil, en un amplio
espectro de pacientes con IC. El ensayo incluy disfuncin sistlica o funcin sistlica conservada.
Se dividi en tres ramas o brazos: 1) El CHARM alternativo (alternative), con pacientes con
disfuncin ventricular izquierda (DVI) con intolerancia para los IECA; 2) El Charm aadido (added)
en pacientes con DVI que estaban recibiendo IECA y a los que se les aadi candesartan; y 3) El
CHARM preservada (preserved), en pacientes con funcin sistlica preservada (Fr.Ey- >40%). El
punto final combinado fue la mortalidad cardiovascular o la internacin por IC. Ver resultados de
las tres ramas del CHARM en la Tabla 13-IX.

Tabla 13-VIII. Estudio OPTIMAAL, resultados
Punto final Losartan
(%)
Captopril
(%)
RR (95% CI) p
Muerte 18.2 16.4 1.13 (0.99-
1.28)
0.069
Muerte/IAM 27.2 25.2 1.10 (0.99-
1.22)
0.085
Muerte cv 15.3 13.3 1.17 (1.01-
1.34)
0.032
ACV 5.1 4.8 1.07% (0.84-
1.36)
0.587
Tabla 13-IX. Resultados principales del CHARM alternativo (Alternative)
341

El estudio ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in Combination with Ramipril Global
Endpoint Trial)
[147]
es un mega-estudio doble ciego, con grupo paralelo, con tres brazos de
tratamiento: 1) telmisartan (80 mg); 2) ramipril (10 mg) y 3) telmisartan + ramipril (80 y 10 mg,
respectivamente). La poblacin ser de aproximadamente 23.400 pacientes, y el seguimiento 5,5
aos. El TRASCEND (Telmisartan Randomized ASsessment Study in Angiotensin-Converting
Enzyme inhibitor-intolerant patients with Cardiovascular Disease) comparar tratamiento de
telmisartan versus placebo en aquellos que no toleren los IECA (5.000 pacientes).

Punto final Candesartan %
N pac. 3.803
Placebo %
N 3.796
Hazard Ratio Valor de p
Mortalidad por toda
causa
23,3 24,9 0,90 (O,82-0,99) 0,032
Muerte CV + 30,2 34,5 0,82 (0,75-0,88) <0,0001
Resultados principales del CHARM en pac. con FV preservada (Preserved)
Resultados principales del CHARM aadiendo BRA a IECA (Added)
N pac. 1.013
Placebo %
N 1.015
Muerte CV
/Internacin por IC
33,0 40,0 0,70 (0,60-0,81) <0,0001
Muerte CV 21,6 24,8 0,80 (0,66-0,96) 0,02
Internacin por IC 20,4 28,2 0,61 (0,51-0,73) <0.0001
N pac. 1.276
Placebo %
N 1.272
Muerte CV
/Internacin por IC
37,9 42,3 0,85 (0,75-0,96) <0,01
Muerte CV 23,7 27,3 0,83 (0,71-0,97) 0,021
Internacin por IC 24,2 28,0 0,83 (0,71-0,97) 0,018
N pac. 1.514
Placebo %
N 1.509
Hazard Ratio Valor
de p
Muerte CV
/Internacin por IC
22,0 24,3 0,86 (0,74-1,00) 0,051
Muerte CV 11,2 11,3 0,95 (0,76-1,16) 0,635
Internacin por IC 18,3 18,3 0,84 (0,70-1,00) 0,047
342
Internacin por IC
Muerte CV 18,2 20,3 0,87 (0,76-0,96) 0,006
Internacin por IC 19,9 24,2 0,77(0,70-0,84) <0,0001
Resultado final del CHARM, uniendo las tres ramas
Los BRA en diabetes y en las nefropatas
Es importante considerar los efectos de los BRA en la diabetes, patologa que interviene, se
asocia y complica la enfermedad aterosclertica coronaria, la HTA y es causa de miocardiopata, o
sea que es una enfermedad concurrente o agravante en la IC. Las medicaciones que la mitiguen o
la prevengan, tendrn efecto favorable preventivo o teraputico en la IC. Las nefropatas, de
origen diabtico o por otras etiologas, tambin deben ser consideradas en la discusin sobre
tratamiento de la IC.
Brenner y col, en representacin del ensayo RENAAL
[148]
(Reduction of Endpoints in NIDDM
with the Angiotensin II Antagonist Losartan) comunicaron los resultados de los efectos del
losartn sobre la evolucin de 1.513 pacientes hipertensos con diabetes Tipo 2 y nefropatas,
comparando con placebo. El seguimiento fue de 3.4 aos (el estudio fue suspendido
prematuramente). El punto final primario fue la combinacin de que el paciente duplique el nivel de
creatinina inicial, presente enfermedad renal terminal o muerte. El punto final secundario incluy
una combinacin de morbilidad y mortalidad por causas cardiovasculares, proteinuria y tasa de
progresin de la enfermedad renal. 327 pacientes del grupo losartan alcanzaron el punto final
primario, mientras que en grupo placebo lo alcanzaron 359. Es decir que losartn redujo la
incidencia del punto final primario en un 16% (p=0,002); la reduccin de la duplicacin del nivel de
creatinina fue del 25% (p=0,006) y la de insuficiencia renal terminal del 28% (p=0,002), pero no
tuvo efectos sobre mortalidad. Como punto final secundario la morbimortalidad fue similar en
ambos grupos, y la proteinuria disminuy en un 35% en el grupo losartan.
El AASK (African American Study of Kidney Disease and Hypertension)
[149]
compar los efectos
de amlodipina, metoprolol y ramipril en la progresin de la enfermedad renal hipertensiva de 1.094
pacientes afro-americanos, demostr que la progresin de insuficiencia renal fue menor con
ramipril, droga que produjo adems disminucin de la proteinuria.
En el estudio MARVAL (The MicroAlbuminuria Reduction with VALsartan)
[150]
se evaluaron los
efectos de valsartan vs. amlodipina sobre la excrecin urinaria de albmina en 332 pacientes con
diabetes tipo 2 y microalbuminuria, con y sin HTA. Valsartan fue mas efectivo que amlodipina,
independientemente de los efectos de las drogas sonre la presin arterial.
Empleando irbesartan, en estudios experimentales en ratas, Richer y col.
[151]
han encontrado
que la droga aumenta la sobrevida (placebo 27%, irbesartn en alta dosis 82%). Tambin
observaron disminucin de excrecin urinaria de GMPc. A los 7,5 meses disminuye la PFD y
normaliza dP/dt e Indice Cardaco, y disminuye la HVI marcadamente, indicando accin sobre
remodelamiento..
En el estudio SILVHIA (Swedish Irbesartan Left Ventricular Hypertrophy Investigation versus
Atenolol)
[152]
, se reclutaron 115 pacientes a los que se les suministr al azar, irbesartan (150
343
mg/da) versus atenolol (50 mg/da), para constatar, al cabo de 48 semanas, cual de las dos
drogas hubo de ser ms efectiva en reducir la masa ventricular izquierda hipertrofiada, segn las
determinaciones ecocardiogrficas. Se observ mayor reduccin en el grupo irbesartan (p=0.024).
En una comunicacin posterior del mismo grupo de investigadores
[153]
se seal que irbesartn
reduce la dispersin del QT, independientemente de la reduccin de masa ventricular, indicando
un efecto antiarrtmico de importancia. El atenolol no mostr efecto sobre la dispersin del QT.
En el estudio IRMA (Irbesartan in Patients with Type 2 Diabetes and Microalbuminuria Study
Group)
[154]
, se ha probado el efecto del irbesartn en 590 pacientes hipertensos con diabetes Tipo
2 e HTA con tasas normales de filtracin glomerular pero con microalbuminuria como indicio de
afectacin renal. El irbesartn tuvo menores niveles de albuminuria comparndolo con placebo,
indicando proteccin del rin, implicando preservacin de la tasa de filtracin glomerular a lo
largo del tiempo. No se encontraron diferencias en morbimortalidad cardiovascular, que fue un
punto final secundario.
El irbesartn demostr ser protector renal, independientemente de su efecto hipotensor, en el
ensayo IRMA 2 (Irbesartan in Patients with type 2 Diabetes and Microalbuminuria)
[155]
.
Lewis y col., en el IDNT(Irbesartan Diabetic Nephopathy Trial)
[156]
, compararon en 1.715
pacientes los efectos de irbesartan, amlodipina y placebo usados como tratamiento de HTA,
sobre la evolucin de la nefropata en diabticos Tipo 2. Se compararon los grupos de acuerdo al
punto final combinado de duplicar la concentracin plasmtica inicial de creatinina, el desarrollo de
enfermedad renal terminal, y la muerte por toda causa. En el seguimiento a dos aos el riesgo con
irbesartan de alcanzar el punto final combinado fue un 20% menor que en el grupo placebo
(p=0,02) y un 23% menor que en el grupo amlodipina(p=0,006), y el riesgo de alcanzar
aisladamente la duplicacin de creatinina fue menor en un 33% comparado con placebo y en un
37% menos comparado con amlodipina.
Un estudio de gran trascendencia es el LIFE (Losartan Intervention For Endpoint reduction)
[157-
159]
. Si bien este estudio se realiz en hipertensos, es muy lgico analizarlo aqu, por la gran
significacin de sus resultados desde el punto de vista preventivo. La HTA es una de las etiologas
predominantes en la IC, y dentro de sus complicaciones evolutivas se destacan las
cardiovasculares, una de las cuales es justamente - la IC. El LIFE ha sido un estudio doble
ciego, aleatorizado, controlado, en ms de 9.193 pacientes con HTA esencial con signos
electrocardiogrficos de hipertrofia ventricular izquierda, que recibieron 100 mg/da de losartan
(4.605) o 100 mg/da de atenolol (4.588) a los cuales se poda aadir diurticos u otros
hipotensores (con excepcin de los IECA, u otros BRA, o bloqueantes beta) cuando fueran
necesarios para normalizar la presin arterial. La duracin del ensayo se estableci de por lo
menos 4 aos, y hasta que 1.040 pacientes tuviesen un evento primario (muerte, IAM, ACV).
Despus de un seguimiento de 4,8 aos (media) no hubo diferencias en en el control de la presin
arterial entre los dos grupos. Hubo un 13% de reduccin de riesgo (RR) con losartan en el punto
final primario de mortalidad cardiovascular, stroke fatal y no fatal, e IM fatal o no fatal (p=0,021). El
riesgo de mortalidad cardiovascular descendi un 11,4% con losartan (p=0,21, no significativo). El
riesgo de IM aument en un 7,3% (p=0,49, no significativo). Hubo una significativa reduccin de
344
stroke fatal y no fatal del 24,9% (p=0,001). Tambin fue significativa la reduccin en un 25% de la
aparicin de diabetes (p<0,001).
Punto final Losartan
n (%)
Frec.% Atenolol
n (%)
Frec.
%
hazard ratio
ajustado(95% CI)
Valor de
P
Punto final primario
(mortalidad CV,
ACV, IAM)
508 (11%) 23.8 588 (13%) 27.9 0.87 (0.77-0.98) 0.021
Mortalidad cv 204 (4%) 9.2 234 (5%) 10.6 0.89 (0.73-1.07) 0.206
ACV 232 (5%) 10.8 309 (7%) 14.5 0.75 (0.63-0.89) 0.001
IAM 198 (4%) 9.2 188 (4%) 8.7 1.07 (0.88-1.31) 0.491
Mortalidad total 383 (8%) 17.3 431 (9%) 19.6 0.90 (0.78-1.03) 0.128
Intern. por angina 160 (3%) 7.4 141 (3%) 6.6 1.16 (0.92-1.45) 0.212
Intern. por IC 153 (3%) 7.1 161 (4%) 7.5 0.97 (0.78-1.21) 0.765
Revascularizacin 261 (6%) 12.2 284 (6%) 13.3 0.94 (0.79-1.11) 0.441
Tabla 13-VIII. Resultados del estudio LIFE. Resaltados los hallazgos con significacin estadstica

El tratamiento antihipertensivo reduce la masa ventricular izquierda (MVI) y aumenta el
acortamiento de la pared media ventricular con un pequeo cambio en la funcin de cmara de VI
y aumento significativo del VS. En el estudio LIFE
[158]
se observ que los cambios en el
desempeo sistlico se asociaron inversamente con cambios en la MVI, espesor relativo de pared
y presin arterial y directamente con cambios en el VS. 2
En un subgrupo del LIFE de 1.195 pacientes con diabetes, el losartan logr una reduccin del
24% del riesgo del punto final primario (p=0,031) y una reduccin del 39% de la mortalidad total
(p=0,002)
.El estudio LIFE seala que en los hipertensos existe disminucin de la funcin mecnica
sistlica de la pared media de VI cuando hay hipertrofia ventricular, la cual juega un papel
importante en el desarrollo de IC. El tratamiento de la hipertrofia mejora la funcin contrctil de la
pared media contribuyendo a reducir la frecuencia de aparicin de IC
[158]
en hipertensos.
Massie
[159]
compara los resultados del LIFE con los del HOPE, y seala que en este ltimo el
IECA ramipril redujo no solamente el mismo punto final combinado (muerte cv, IM y stroke) sino
tambin cada uno de esos componentes entre el 20 y el 34%, la IC en un 23%, y diabetes de novo
en un 34%. Pero hace notar que en el HOPE ms pacientes tenan enfermedades vasculares
manifiestas, ms tenan diabetes, ms experimentaron nuevos eventos en su evolucin, y adems
la droga ramipril se compar con placebo, mientras que el LIFE se compar con un bloqueante
beta-adrenrgico. Los resultados del HOPE son muy parecidos a los del subgrupo diabtico del
LIFE. Massie considera que es razonable aconsejar tanto un IECA como un BRA como
tratamiento de hipertensos aosos, tengan o no diabetes. En hipertensos no diabticos y en
normotensos con enfermedades vasculares, deben preferirse los IECA de acuerdo a mayor
345
nmero de evidencias de buenos resultados, pero debe recordarse que los BRA son una buena
opcin cuando no se tolera a los primeros.
Los resultados del HOPE y del LIFE sugieren que los IECA y los BRA que la modulacin del
Sistema Renina Angiotensina (SRA) puede lograr efectos protectores vasculares y miocrdicos.
Las alteraciones del SRA contribuyen a la fisiopatologa de la HTA, de la IC y de la insuficiencia
renal, y estas alteraciones pueden ser modificadas por medio de los IECA y los BRA. Un
importante aporte de Dzau
[160]
seala la intervencin de la Ang II en la fisiopatologa de la
aterotrombosis.
Dzau propone un modelo fisiopatolgico
[160]
que muestra como la ECA y la Ang II estn
aumentadas en las lesiones aterosclerticas, probablemente a consecuencia de estrs oxidativo
(ste vinculado a factores de riesgo como la presin arterial elevada, la diabetes, la LDL y el
tabaquismo). La Ang II estimular a distintos receptores que llevarn a la produccin de
mediadores, quienes son la causa de vasoconstriccin, trombosis, inflamacin, ruptura de placa y
formacin de lesin vascular. Ver
Figura 13-5.

Antagonistas de la
aldosterona
La participacin del sistema
Renina-Angiotensina-Aldosterona
en la fisiopatologa de la IC es de
gran trascendencia, como hemos
visto hasta aqu. La aldosterona,
cuya secrecin estimula la Ang II,
interviene en el metabolismo
hidroelectroltico, y su exceso genera retencin de sodio y agua y excrecin de potasio. Pero
adems y muy importantemente se asocia con fibrosis perivascular e intersticial, la cual
contribuye a la rigidez de cmara ventricular observable en la disfuncin diastlica. Puede
participar en la gnesis de las arritmias al inhibir la recaptacin de N-A y aumentar la actividad
simptica. (Ver Captulo 4).
Una parte de los efectos
beneficiosos del tratamiento
antialdosterona es la
prevencin de la fibrosis
miocrdica en el
remodelado ventricular
[161-
166]
, y tambin evitar o
amenguar la fibrosis
artica.
DISFUNCIN ENDOTELIAL
ACTIVACIN MSCULO LISO
ON - Mediadores locales - ECA y Ang II
ET-1-
Catecolaminas
PAI-1
Agreg.plaquet.
FT
VCAM/ICAM
Citoquinas
Proteolisis
Inflamacin
Fact.crecimiento
Citoquinas
Matriz
Vasoconstriccin
Trombosis Inflamacin Rupt.placa
Lesin vascular
Remodelado
ESTRS
OXIDATIVO

Figura 13-5. Tomada de Yusuf, modificada
[141]
. Ver Texto.
K
+
, Mg
++

Na
+

HVI, fibrosis
miocrdica
ALDOSTERONA
Retencin
lquidos, edema
Morbilidad
Mortalidad
Angiotensingeno
Angiotensina I
Angiotensina II
Renina
ECA IECA reduce
niveles Ang II
ACTH
Otros
K
+

Na
+

Figura 13-6- Aldosterona en la IC. En cuadros blancos agentes que estimulan
su produccin.
346
La espironolactona, antagonista de la aldosterona, mejora la captacin miocrdica de N-A,
reduce la excrecin de Mg
++
y con ello disminuye las arritmias.
La espironolactona mejora la funcin endotelial, aumenta la bioactividad del ON e inhibe la
conversin vascular de Ang I en Ang II en pacientes con IC, dando cuenta de sus efectos
beneficiosos.
Si bien los IECA se muestran como significativamente efectivos en la IC en reduccin de la
morbimortalidad todava sta permanece alta. Se ha propuesto coadyuvar con el tratamiento de
inhibicin de la aldosterona, por la posibilidad que el tratamiento con IECA - que tericamente
inhibira la liberacin de aldosterona -pueda permitir el llamado escape de la aldosterona por la
existencia de vas alternativas de produccin de la misma, con los consiguientes efectos de
retencin de sodio, prdida de potasio y favorecimiento de la fibrosis miocrdica, entre otros.
Tanto los IECA como los ARB inhiben indirectamente la produccin de aldosterona, pero a su vez
provocan hiperkalemia, y esta estimula la produccin de aldosterona.
El escape de aldosterona puede provocar aumento de Ang II por retroalimentacin positiva
sobre la ECA vascular. La aldosterona disminuye la produccin endotelial de ON
[166]
.
El estudio RALES (Randomized Aldactone Evaluation Study)
[167]
, investig la mortalidad por
toda causa (punto final) en pacientes con IC severa y Fr.Ey. =<35% que venan siendo tratados
con IECA, diurtico de asa, y en su mayora con digoxina. 822 pacientes fueron aleatorizados a
recibir espironolactona 25 mg/d y 841 pacientes recibieron placebo. Ambos grupos continuaron
con el tratamiento original.
El estudio se interrumpi tempranamente despus de un seguimiento de 24 meses dado que
un anlisis demostr la eficacia de la espironolactona. Hubo 386 muertes en el grupo placebo y
284 en el grupo espironolactona (35%; Riesgo Relativo de muerte 0,70; IC 95% 0,60 a 0,82;
p<0,001). Esta reduccin del 30% del riesgo de muerte se atribuy a menor riesgo de muerte por
progresin de la IC y tambin a la aparicin de MS por causas cardiacas. La frecuencia de
internaciones por IC fue un 35% menor en el grupo espironolactona. Los que recibieron la droga
tuvieron una significativa mejora de los sntomas de IC, evaluada por clase funcional (p<0,001).
Se observ ginecomastia en el 10% de los que recibieron la droga.
Se debe destacar que en el estudio RALES solamente el 11% de los pacientes estaban
concomitantemente en tratamiento con bloqueantes beta adrenrgicos. La presentacin de
hiperpotasemia, en la dosis de 25 mg/d fue irrelevante.. La dosis puede ser elevada a 50 mg/d
despus de 8 sermanas cuando la IC empeora y no hay signos de hiperkalemia. Un criterio de
exclusin en el estudio fue la presencia de una creatininemia mayor de 2,5 mg/dl y un potasio >5
mmol/lt.
Las complicaciones con el uso de espironolactona en la IC son mayores que las sealadas en
los trials; las principales complicaciones son la insuficiencia renal(IR) y la hiperkalemia
[168]
. Los
AINE complican el uso de la espironolactona. Sobre 377 pacientes el 24% desarroll hiperkalemia
y el 12% tuvo severa hiperkalemia (nivel > 6 mEq/lt). El 31% desarroll hiponatremia y el 25%
present IR. Slo el 2% present ginecomastia. El 7% present hipotensin arterial.
347
La eplerenona, antagonista de la aldosterona, aumenta los efectos del enalapril de reduccin
de la albuminuria en pacientes con diabetes tipo 2. Es probable que el tratamiento ptimo de la
neuropata diabtica deba incluir una combinacin de drogas que corten completamente las
acciones del SRA
[169-171]
.
La aldosterona induce vasculitis en el cerebro, rin y corazn, principalmente. En el
hiperaldosteronismo reversible con glucocorticoides se observa preponderantemente muerte por
stroke ms que muerte cardiaca. Experimentalmente se ve en la rata espontneamente
hipertensa propensa a stroke (SHRSP) que hay niveles plasmticos elevados de renina y
aldosterona, y que su muerte se produce a los 13 o 18 semanas de edad a consecuencia de
stroke. Cuando estos animales son tratados con eplerenone, 6 de 7 sobreviven 18 semanas. Los
no tratados presentan importante necrosis fibrinoide de vasos cerebrales, con marcado
engrosamiento de paredes vasculares y evidencias de daos titulares, estando todas estas
alteraciones ausentes en las ratas con tratatamiento
El estudio EPHESUS
[172]
en ms de 6.600 pacientes con IAM con disfuncin ventricular
izquierda (Fr.Ey. =<40%), sintomticos, mostr que la eplerenona administrada en una dosis de
hasta 50 mg/da (media 42 mg) iniciada entre los das 3 y 14 despus del IAM (promedio 7,3 das)
y aadida a tratamiento estndar que poda incluir reperfusin, aspirina, statinas, IECA, BRA, y
bloqueantes beta-adrenrgicos, logr una reducin del 15% de la mortalidad total (p=0,008) y 17%
de mortalidad cardiovascular (p=0,005), debida sta a un 21% de reduccin de muerte sbita
(p=0,03).. Hubo adems reduccin del 13% (p=0,002) en los puntos secundarios combinados
mortalidad cardiovascular/internacin cardiovascular (incluyendo internacin por stroke no fatal, IM
no fatal, IC y arritmias ventriculares. La reduccin de la internacin cardiovascular se atribuye a
una reduccin del 15% (p=0,03) de la internacin por IC y a una reduccin del 23% (p=0,002) de
episodios de internacin. Tambin hubo una reduccin del 8% (p=0,02) en la relacin entre
mortalidad total y totalidad de internaciones.

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INSUFICIENCIA CARDIACA CRNICA. Fernando de la Serna. Captulo 14 : Bloqueantes beta adrenrgicos
Actualizacin 2006
354

CAPITULO 14

BLOQUEANTES BETA-ADRENRGICOS EN LA

El uso de los beta bloqueantes (BB) adrenrgicos en el tratamiento de la IC es actualmente
casi obligado, despus de haber vencido grandes oposiciones vinculadas al antiguo concepto de
que eran perjudiciales en la disfuncin cardiaca, por sus efectos depresores de la contractilidad.
Adems hasta hace dos dcadas se pensaba que el principal mecanismo fisiopatolgico operante
en la IC era la perturbacin hemodinmica; luego irrumpi el concepto de que la hiperactividad
simptica continua a travs del tiempo es el eje fisiopatolgico del sndrome y un poderoso
determinante de la severidad y progresin de la enfermedad
[1-5]
. (Ver Captulos 2 y 3).
Fundamentos para el uso de BB en la IC
La estimulacin simptica aumentada y sostenida es perjudicial para el corazn a travs de
distintos mecanismos, que Metra y col
[2]
han reunido en el Cuadro14-1
La sobreactivacin simptica como eje fisiopatolgico queda puesta de manifiesto por
[3,5]
: 1) La
respuesta clnica aparentemente favorable a
los BB administrados a largo plazo en
pacientes con miocardiopata dilatada (MD);
2) La evidencia de que el corazn humano
tiene regulacin hacia abajo de los
receptores beta-adrenrgicos (AR)
indicando exposicin excesiva a la nor-
adrenalina (N-A) y 3) La demostracin que
los niveles de N-A se encuentran
aumentados en el seno coronario en los
enfermos con IC, mostrando incremento a
nivel del intersticio miocrdico.
Es en el corazn que se produce el incremento del comando adrenrgico y no a travs de una
hiperactividad nerviosa simptica generalizada. El volcado de N-A en los msculos y en el rin es
normal en la IC leve o moderada. O sea que hay una activacin preferencial del sistema simptico
cardiaco
[6]
.
[7-10]
, se observa disminucin de las
respuestas cardacas a la estimulacin adrenrgica. Es notoria la gran desorganizacin del
Cuadro 14-1. Mecanismos relacionados con activacin del SNS, en
la progresin de la IC, segn Metra
[2]
.
1) Anormal transduccin de la seal -adrenrgica
Reduccin de la capacidad funcional mxima
Proteccin miocrdica por estimulacin adrenrgica
2) Induccin de taquiarritmias
3) Aumento de secrecin de renina
4) Taquicardia
Isquemia subendocrdica
Reduccin tiempo de llenado diastlico
Efecto inotrpico negativo
5) Cambios en el metabolismo cardiaco
Aumento captacin Ac. Grasos eficiencia miocrdica
Aumento gluclisis anaerbica
Desensibilizacin al Ca
++
de miofibrillas por acidosis
6) Remodelamiento ventricular y miocrdico
Hipertrofia miocrdica
Hiperplasia de fibroblastos
7) Aceleracin de muerte celular
Necrosis (isquemia subendocrdica, efectos txicos)
Apoptosis
8) Alteracin en expresin de genes
Reaparicin de genes fetales
Cambios de las isoformas de miosina de cadena pesada
Actualizacin 2006
355
sistema nervioso autnomo (SNA) en su papel de control de la actividad cardiaca: la actividad
vagal est reducida, hay hiperactividad simptica y los barorreflejos no funcionan adecuadamente
en los pacientes con IC; estos muestran luego de la inyeccin de atropina un menor acortamiento
del intervalo R-R comparado con lo que sucede en condiciones normales y hay disminucin de la
variabilidad de R-R en los pacientes en reposo. (Ver Captulos 3 y 10)
En la IC hay una significativa correlacion entre la actividad crnicamente incrementada del SNS
y mal pronstico
[11-14]
; esa hiperactividad es inicialmente una respuesta compensadora, pero
mantenida en el tiempo resulta perjudicial. La activacin crnica del SNS lleva a una disminucin
de la sensibilidad de los receptores adrenrgicos (regulacin hacia abajo de los receptores),
contribuyendo a si a la disminucin de la contractilidad. Adems, como sealan Nienaber y col.
[15]
,
se empeora la deformacin estructural cardiaca.
El bloqueo beta-adrenrgico de los receptores de catecolaminas, incrementadas por la
activacin del SNS, reduce la progresin de la IC y la susceptibilidad las arritmias en la IC,
logrando as mejorar la sobrevida
[16-18]
.
En la IC se observa alteracin de la funcin autonmica, presentndose disminucin de la
modulacin vagal en los estudios sobre variabilidad de la frecuencia cardiaca (VFC)
[19]
. La VFC
reducida y las cifras elevadas de N-A son premonitorios de mala evolucin. Hay adems
respuestas paradojales a ciertos estmulos, tal como sucede al descender la presin por succin
en la parte inferior del cuerpo

(que disminuye el volumen sanguneo), obtenindose vasodilatacin
en vez de vasoconstriccin.
Los pacientes con IC tienen en condiciones basales niveles subnormales de trfico nervioso
vagal como lo prueba el menor acortamiento del intervalo R-R del ECG luego de atropina, y la
menor variabilidad de la FC.
En la IC existe disminucin de la contractilidad por alteraciones miocticas. La atenuacin o
ausencia del fenmeno de Bowditch (fenmeno de la escalera) en la IC se explica por una
disminucin de la sensibilidad al Ca
++
de las miofibrillas, por alteraciones del potencial de accin o
por mal manejo del in. As se pone de manifiesto la importancia del manejo del Ca
++
por el
Retculo Sarcoplsmico (Ver Captulos 3 y 8). Por ejemplo en casos severos el efecto Bowditch
est ausente o hasta puede estar invertido, observndose disminucin de la contractilidad cuando
la frecuencia cardaca (FC) es mas alta.
El inotropismo disminuido en la IC se vincula con distintas alteraciones en la va de
transduccin -adrenrgica, que llevan a perturbacin del ciclo de calcio. Hay una merma en la
densidad de los receptores beta-adrenrgicos (AR) miocrdicos, probablemente por una
disminucin de la expresin del gen del AR. Los receptores beta forman parte del sistema de la
adenilciclasa. En la IC est aumentada la presencia de protena G
i
(G inhibidora) - a
consecuencia de activacin del receptor muscarnico - que inhibe la actividad de la adenilciclasa,.
Como resultado habra una disminucin del AMPc y de la actividad de la PKA (ProtenKinasa
A)
[12,20]
, encargada sta de fosforilar canales L de calcio, ryanodnicos
[21]
y al fosfolamban.
Actualizacin 2006
356
En investigaciones de Reiken y col.
[23,24]
se ha visto que los bloqueantes beta logran normalizar
el funcionamiento del complejo RyR2 y la funcin de los canales, por lo cual se producira
reversin de la remodelacin ventricular, explicando la participacin perjudicial de la actividad
beta-adrenrgica como contrapartida.
El sistema de AR est alterado en la IC. Al haber disminucin de la cantidad y sensibilidad de
los receptores
1
(o sea regulacin hacia abajo de los mismos),- por actividad de la quinasa del
receptor beta-adrenrgico (bARK), la respuesta est disminuida. La cuanta de la regulacin hacia
abajo de los receptores se relaciona con la severidad del proceso, habindose interpretado
tradicionalmente a este fenmeno como perjudicial para la comprometida funcin del corazn
insuficiente, por lo cual se supuso en su momento que la restitucin de la respuesta del receptor
1

poda ser una estrategia adecuada para mejorar el desempeo cardiaco. Sin embargo
actualmente se piensa que debe hacerse exactamente lo contrario. La estimulacin sostenida o
la mayor expresin de receptores lleva a hipertrofia, fibrosis y acentuacin de la IC, mientras que
el bloqueo de los ARs mejora la sobrevida en la IC. La disminucin de respuesta de los
receptores
1
es entonces un mecanismo protector.
Cuando hay expresin en exceso de la subunidad de la protena G
s
hay aumento de la
respuesta a las catecolaminas pero luego aparece hipertrofia mioctica, fibrosis e IC. Tambin es
de gran importancia estudiar los efectos del AMPc, dentro de los cuales puede estar la
hiperfosforilacin de los receptores ryanodnicos, llegndose por ese mecanismo a la IC. Esto
conceptos basados en resultados experimentales explicaran porqu cuando se aumenta la
remocin del Ca
++
intracelular en la distole por medio de la fosforilacin ampliada del fosfolamban
no se llega a compensar la liberacin exagerada de Ca
++
por el RS
[19]
.(Captulo 8) .
La alteracin del sealamiento -adrenrgico es conspicua en la IC. Est involucrada la ARK
cuyos niveles estn aumentados en el sndrome
[25]
. La hiptesis que actualmente se plantea es
que la hiperactividad del SNS despertada por la IC inicia las alteraciones del sealamiento -
adrenrgico, includa la desensibilizacin. Los ARs con su acoplamiento a la protena G
s
son los
mayores determinantes de la contractilidad. La estimulacin por catecolaminas de los ARs gatilla
una serie de eventos del sealamiento que llevan a mayor produccin de AMPc. La consecuencia
es un aumento del inotropismo, dromotropismo y cronotropismo. La exposicin aguda a las
catecolaminas genera una serie de acciones contrarregulatorias que llevan al desacople funcional
de los ARs, (desensibilizacin).
Se piensa que el carvedilol ejerce un efecto beneficioso en la IC a travs de la disminucin de
expresin de la ARK1. Puede decirse entonces que la estimulacin del AR aumenta la
expresin de la ARK1, mientras que el bloqueo -adrenrgico la disminuye.
La desensibilizacin se inicia por kinasas de los receptores acoplados a la protena G (G-
protein-Related Kinases = GRKs), presentes normalmente en el corazn; estas enzimas son
rpidamente activadas despus de que el receptor es ocupado por el agonista y por la fosforilacin
mediada por las kinasas, y pierden el acoplamiento con la protena G al ligarse al -arrestn. Los
niveles de las GRKs estn elevados en la IC, en la isquemia experimental, en la HTA leve y en la
Actualizacin 2006
357
sobrecarga de presin del VI. Los mecanismos de regulacin hacia arriba de las GRKs son
desconocidos, pero se ha planteado la hiptesis que involucran mayor actividad del SNS. La
GRK2 y el -arrestn pueden actuar como reguladores primarios de la funcin endotelial, mientras
que la distribucin celular de GKR3 y GKR5 indica que esas isoformas actan como reguladores
alternativos de la funcin de los miocitos cardiacos
[26]
. Puede considerarse que el AR es el
escaln inicial de una especie de escalera
[25]
, cuyos elementos van siendo activados en forma
secuencial: a) los receptores
1
y
2
; b) la GRK2; c) la protena G
s
; d) la adenilciclasa; e) el
fosfolamban; y f) la PKA (Protein-Kinase A). La sobreactividad continuada de este sistema es
perjudicial para el miocardio, aparentemente. Cada uno de estos escalones puede desempear un
papel de importancia en la fisiopatologa de la IC.
Los ratones que carecen de receptores
1
y
2
tienen funcin cardiaca prcticamente normal
[27]

mientras que la sobreexpresin del
1
es daosa, probablemente por alteracin del manejo del
Ca
++[28]
. La sobreexpresin de G
s
da un fenotipo similar al de sobreexpresin de
1
, y se
caracteriza primero por aumento de la respuesta a las catecolaminas, pero mas tarde por
hipertrofia mioctica, fibrosis e IC[
29]
.
La expresin en exceso de fosfolamban disminuye la funcin cardiaca, mientras que la
sobreexpresin de SERCA es beneficiosa
[30]
.
Para Eichhorn y Bristow
[4,5]
la IC crnica es un proceso progresivo de disfuncin ventricular
debido a: 1) Disfuncin mioctica progresiva (cambios en la expresin de genes); 2) Prdida de
clulas, por necrosis o apoptosis; y 3) Remodelacin celular y de cmara, en respuesta a los dos
primeros. Hemos visto (Captulo 7) que la remodelacin ventricular implica dilatacin con
incremento del estrs de pared, apoptosis y fibrosis reactiva, generndose un crculo vicioso de
retroalimentacin positiva que lleva a mayor dilatacin. Esto, a su vez, ocasiona mayor activacin
y reaccin neurohumoral.
De all las razones que, de acuerdo a Cleland
[31]
, justifican el uso de los BB. Este investigador
destaca algunos estudios: 1) El de Mann
[32]
quien dice que el propranolol protege al miocito de las
catecolaminas ; 2) Los de Bristow
[33]
y Ungerer
[34]
quienes sealan que los receptores
1
estn
regulados hacia abajo y los
2
estn desacoplados de la adenilciclasa, 3) El de Eichhorn
[35]
que
manifiesta que las protenas G
i
(inhibidoras) estn reguladas hacia arriba y la fosforilacin de los
receptores -adrenrgicos est aumentada. Estas investigaciones daran los fundamentos para la
intervencin teraputica con BB.
Efectos beneficiosos de los BB en la IC
Los BB inhiben la remodelacin que tiende a la deformacin consiguiendo as disminucin
del volumen de fin de distole, que redundar en aumento de la Fraccin de Eyeccin (Fr.Ey).
Tambin se produce inhibicin de activacin de los Factores de Crecimiento, tales como los
CREB
[36]
. Los CREB (cAMP-response element binding protein) y los CREM (cAMP-responsive
element modulator) median la expresin de genes y ambos ligan un elemento cis especfico CRE
(cAMP-response element) en el promotor de las clulas diana; ambos son activados por la
Actualizacin 2006
358
Proten-quinasa A (PKA) que los fosforila permitindoles ligar a CBP (CREB binding protein) y
reclutar la maquinaria de transcripcin basal. La N-A estimula la fosforilacin de los CREB. Esta
fosforilacin es parcialmente inhibida con propranolol y prazosin (el prazosin es un bloqueante
1
).
Juega tambin su papel la prevencin de la activacin de la MAP kinasa (MAPK), asi como
reducir la formacin del complejo receptor--arrestina que es la plataforma usada por la tirosina-
kinasa para promover crecimiento.
Para Katz
[37]
todos estos
mecanismos, unidos a la disminucin
de la apoptosis y la reduccin de la
utilizacin de energa contribuyen a los
beneficios en sobrevida logrados con
los bloqueantes beta-adrenrgicos. La
combinacin de los IECA con los BB
obtiene la inactivacin de dos respuestas neurohormonales perjudiciales
[38]
: la simptica y la del
Sistema Renina Angiotensina (SRA). Los BB a su vez reducen la secrecin de renina, dando
apoyo a una accin sinrgica con los IECA. Tambin reducen la frecuencia cardaca y as el costo
energtico, y por este mismo mecanismo mejoran la perfusin miocrdica, al prolongar la distole.
Hay acciones secundarias o agregadas, que veremos mas adelante
Los BB poseen diversas propiedades aparte de ser hipotensores
[38]
: antiisqumicos,
antiarrtmicos y antirrennicos; prolongan el tiempo de llenado diastlico; regulan hacia arriba a los
receptores beta e inhiben los anticuerpos anti-receptor beta; aumentan el PNA; estimulan la
formacin de ON (sobre todo el nebivolol) e inhiben la apoptosis por catecolaminas. El carvedilol
causa disminucin de la endotelna-1
Actualmente se dispone de tres generaciones de BB
[5]
: 1) Los no selectivos, que tienen
afinidades similares por los receptores
1
y
2
quienes intervienen en respuestas biolgicas
distintas en el corazn, en los bronquios y en la circulacin perifrica Hace dos dcadas se
pensaba que poda hacerse un bloqueo
1
selectivo en el corazn evitando as efectos
secundarios perifricos y pulmonares, pero esa hiptesis no pudo ser comprobada. De acuerdo a
esa concepcin han sido consideradas tres generaciones o categoras: a) los de primera
generacin son los no selectivos como el propranolol y el timolol, con propiedades inotrpicas
negativas y vasoconstrictoras que hacen su uso contraindicado en la IC (el propranolol fue
introducido en teraputica primero como antianginoso, y posteriormente fue usado como
hipotensor). El timolol ha sido ampliamente empleado en hipertensin arterial (HTA), y tambin -
como el propranolol - en prevencin secundaria. b) los de segunda generacin son los selectivos
1
como el atenolol, metoprolol y bisoprolol, carentes de efectos agregados.
Estas drogas fueron investigadas y usadas en un principio en el tratamiento de la HTA, y mas
recientemente las dos ltimas en la IC (hay algunas publicaciones sobre el uso del atenolol en la
IC). 3) En los de tercera generacin estn los selectivos o no selectivos como el carvedilol,
Tabla 14-I. Propiedades de BB de 1a. y 2da. generacin
Propiedad Menor perfil Mayor perfil
Bajo agonismo inverso Carvedilol
Propranolol
Bucindolol
Labetalol
Vasodilatacin Bucindolol
Nebivolol
Carvedilol
Labetalol
Selectividad Carvedilol Metoprolol
Bisoprolol
Nebivolol
Actualizacin 2006
359
bucindolol y nebivolol , con efectos agregados importantes (vasodilatacin, antioxidacin),
introducidos fundamentalmente para el tratamiento de la IC pero de utilidad en HTAl.
En Tabla 14-I se resumen las propiedades de los BB de segunda y tercera generacin, y en
Tabla 14-II la tolerancia y las propiedades farmacolgicas que contribuyen a la misma
[38]
.
Con respecto a prevencin secundaria son fundamentales dos estudios
[39]
: el BHAT( blocker
Heart Attack Trial), usando propranol en el
posinfarto de miocardio, logr una
reduccin de la mortalidad del 26%
comparado con placebo; y el Norwegian
Multicenter Study Group, que empleando
timolol logr una reduccin de mortalidad
del 39% y de reinfarto del 26%. En esos
estudios no se incluyeron a pacientes con
IC.
Ms tarde los estudios SAVE (Survival
and Ventricular Enlargement) y AIRE
(Acute Infarction Ramipril Efficacy)
mostraron que los BB tiene efectos favorables en pacientes infartados con IC en su evolucin,
tratados con IECA
[39]
.
Tambin se ha visto que los BB administracin previa a angioplastia producen un efecto
cardioprotector limitando la liberacin de CK-MB, y ello asociado a disminucin de mortalidad en
un seguimiento a mediano plazo
[40]
.
La mayora de los BB tienen actividad agonista inversa que es la capacidad de inactivar receptores que
permanecen en estado activo
[5]
. Hay ligandos beta-adrenrgicos que inhiben la actividad espontnea del
2
AR
(independiente del agonista), que
son llamados agonistas inversos,
y que tienen grados diversos de
eficacia inhibitoria, que van
desde el antagonismo neutro al
agonismo inverso completo
[41]
. La
desensibilizacin del
2
AR
promovida por el agonista
potencia las acciones inhibitorias
de los agonistas inversos, en un
grado proporcional a su actividad
intrnseca; en el caso del
labetalol la accin agonista
inverso dbil que posee es
incrementada por la
desensibilizacin, mientras que
los efectos del potente agonista
inverso timolol no son
aumentados por la desensibilizacin. Estas alternativas funcionales responden a distintas conformaciones que
acontecen el en dominio del acoplamiento con la protena G con el receptor
2
AR
[42,43]
. Estos receptores que
permanecen en estado activo existen en el miocardio en cantidades reducidas (10 al 30% de los receptores beta),
y pueden transmitir seales a la enzima efectora en ausencia de ocupacin por el agonista. Los antagonistas
tienen diferentes capacidades para activar esos receptores. Por ejemplo labetalol y bucindolol tienen escasa
actividad agonista inversa para el receptor en comparacin con metoprolol, propranolol, timolol y carvedilol. Esa
sera la razn por la cual la bradicardia sintomtica es infrecuente con el bucindolol comparado con carvedilol. La
inactivacin de los receptores en estado activo producira un efecto inotrpico negativo, asi que un perfil
farmacolgico de poco nmero de agonistas inversos significara mejor tolerancia de los pacientes a la droga dada
la menor depresin miocrdica.
Tabla 14-II. % de tolerancia de distintos BB
Compuesto %
Fact. que mejoran
tolerancia
Bucindolol 96-98
Agonismo inverso.
Vasodilatacin-leve
Carvedilol 88-95 Leve selectividad -1 a
bajas dosis.
Vasodilatacin
moderada
Nebivolol 94 Selectivo -1.
Vasodilatacin.
Labetalol ?
Agonismo inverso bajo.
Vasodilatacin. moderada
Metoprolol 79-96 Selectivo -1
Bisoprolol ? Selectivo -1
Propranolol 79
Ninguna
Tabla 14-III. Caractersticas de los distintos BB
Agente Bloq.
b
1

Bloq.
b
2

ASI Up
reg.
Bloq.
a
1

Vasodi
lat.
Antiox.
Bisoprolol ++ 0 0 + 0 0 0
Bucindolol ++ ++ 0 0 0 + 0
Carvedilol ++ ++ ? 0 + + ++
Celiprolol ++ 0 + 0 0 + 0
Labetalol ++ ++ 0 + ++ + 0
Metoprolol ++ 0 0 + 0 0 0
Nebivolol ++ 0 0 + 0 + 0
Pindolol ++ ++ + 0 0 0 0
Propranolol ++ ++ 0 + 0 0
Xamoterol ++ 0 ++ 0 0 0 0
Actualizacin 2006
360
El bucindolol, labetalol y carvedilol son no selectivos, mientras que nebivolol y celiprolol
son selectivos
1
. Los no selectivos son mas efectivos para producir efectos a largo plazo en la
IC. Probablemente la accin no selectiva del carvedilol, quien bloquea tanto los receptores
1

como los
2
, permite disminuir el comando adrenrgico; mientras que con los selectivos
1
como el
metoprolol no se observa ese efecto
[44,45]
. El carvedilol y el labetalol son antagonistas
1
.
El bucindolol es un vasodilatador leve, siendo esta accin explicada por bloqueo dbil de
1
, o
por un mecanismo dependiente del GMPc o agonismo
3
. El nebivolol tiene accin vasodilatadora
por estimulacin de la produccin de xido ntrico (ON) y el celiprolol por accin sobre el
2
por
actividad simptico-mimtica intrinseca (ASI). La accin vasodilatadora adicional del carvedilol y
del bucindolol probablemente aumenta la tolerancia a esas drogas. Ver Tabla 14-III
Los BB con ASI (Actividad Simpticomimtica Intrnseca) son capaces de reducir la actividad de la
adenilciclasa cuando la estimulacin simptica es alta, pero pueden generar AMPc cuando la actividad simptica
endgena es baja. Tienen ASI el pindolol, el celiprolol y el xamoterol, pero realmente aportan pocos beneficios
clnicos y se considera que no deben ser usados en IC
[44,45]
. Sin embargo los BB sin ASI tienden a producir
regulacin hacia arriba de los receptores beta, situacin que puede ser nociva, mientras que los con ASI no
producen ese incremento del nmero de los receptores. El carvedilol y el bucindolol no producen regulacin hacia
arriba de los receptores beta. Observaciones experimentales recientes parecen indicar que el carvedilol tiene
cierta ASI
[45]
.

La accin antagonista del manejo simptico no es una explicacin suficiente del efecto
favorable de los BB en la IC, dado que un simpaticoltico como la moxonidina es netamente
perjudicial para la funcin cardiaca, como lo seala Bristow
[45]
en una reciente Editorial. Es que
esta droga provoca una remocin irreversible del apoyo adrenrgico con incapacidad de recurrir a
la conduccin simptica cuando se la necesita para mantener la funcin cardiaca. Por el contrario
los efectos de los BB pueden revertirse fcilmente por competicin con N-A. El bucindolol acta
como importante simpaticoltico, y quizs esa sea la explicacin de ciertos efectos desfavorables
observados en el estudio BEST( The Beta-Blocker Evaluation of Survival Trial)
[46,47]
. (ver ms
adelante)
Tanto los BB selectivos como los no selectivos tienen efectos similares favorables sobre la
dispersin del QTc y de esta forma disminuyen la incidencia de muerte sbita (MS)
[48,49]
en
pacientes en IC tratados con estas drogas.
Para Prabhu y col.
[50]
la activacin del sistema adrenrgico durante el desarrollo de la IC
contribuye al incremento de la expresin miocrdica de TNF- y de IL-1. Un mecanismo que
podra explicar los efectos favorables de los BB en la IC sera ste, relacionado con la disminucin
de expresin de esas citoquinas.
La reduccin de los niveles circulantes de TNF- en pacientes con miocardiopata dilatada,
est fuertemente relacionada con las alteraciones de los niveles circulantes de IL-10 y de sTNFR2
(receptor soluble 2 de TNF). Entonces el efecto beneficioso de los BB puede deberse a la
atenuacin de TNF y el aumento de la liberacin de sTNFR2 por aumento de los niveles de
citoquinas antinflamatorias, configurando un importante efecto inmunoregulatorio
[51]
.
Los bloqueantes beta normalizan la expresin de las protenas encargadas del manejo del
calcio, contribuyendo a mejorar la funcin cardiaca en las miocardiopatas
[52]
.
Actualizacin 2006
361
En la miocardiopata dilatada los BB mejoran la funcin sistlica y revierten el remodelamiento
cardiaco probablemente al influir sobre la expresin de genes involucrados en la hipertrofia
ventricular y en los fenmenos contrctiles
[5,53]
; los cambios en los genes provocan alteraciones en
la expresin de los ARs, SERCA2a y las isoformas de la miosina de cadena pesada.
Los BB, asi como los IECA, tienen una accin favorable sobre la remodelacin al reducir la
masa ventricular y lograr que se mantenga la forma elipsoidal ventricular evitando llegar a la
esfericidad, con lo cual se mejora o impide la insuficiencia mitral
[54-57]
, Algunos autores denominan
a este efecto reversin de remodelacin.
En un estudio de Metra y col.
[58]
- usando
en el seguimiento ventriculograma secuencial
con radionclidos - se demostr una marcada
mejora en la Fr.Ey., lograda con BB,
correlacionada con un mejor pronstico a dos
aos de evolucin. En ese trabajo se infiri un
efecto de modificacin gentica producida por
los BB, considerndose que el carvedilol fue
probablemente mas efectivo, en ese aspecto,
que el metoprolol
[59]
.
En el ao 1998 Lechat y col.
[60]
publicaron un meta-anlisis de 18 estudios controlados por
placebo, doble ciego, con un nmero de 3.023 pacientes. Evaluaron los efectos del tratamiento
con BB sobre Fr.Ey, clase funcional (NYHA), internaciones por IC, y muerte. Los efectos de los BB
fueron ms notorios en mejoramiento de la Fr.Ey, con un aumento del 29% (P<0,0000), y en
reduccin del riesgo combinado de muerte e internacin por IC del 37% (P<0,001). La mortalidad
por toda causa se redujo en un 32% (P=0,003), y el mejoramiento de clase funcional en un 32%,
El riesgo de mortalidad se redujo ms con los BB no selectivos (49%) que con los selectivos
(18%).
Otro metaanlisis importante es el de Heidenreich, Lee y Massie
[61]
, realizado en base a 35
ensayos sobre tratamiento de la IC con BB, de los cuales se seleccionaron 17 que incluan un
total de 3.039 pacientes; los seguimientos duraron entre 3 meses y dos aos. Los resultados
mostraron un significativo efecto beneficioso de los BB sobre la mortalidad, tanto en
miocardiopata isqumica como en no isqumica. Los BB con accin beta no selectiva y
bloqueante alfa-1 redujeron el riesgo de muerte en un 46% mientras que los BB selectivos
lograron una reduccin de muerte del 18%.
En la IC la eficiencia energtica miocrdica est reducida, probablemente por el indebido
aumento del uso de cidos grasos libres - inducido por las catecolaminas - quienes actan como
el sustrato metablico para el miocardio por su ciclaje a travs de liplisis, reesterificacin y
supresin del metabolismo de la glucosa
[62]
. Una explicacin de la accin favorable de los BB en la
IC es que el bloqueo beta cambia el uso de los cidos grasos libres como sustrato miocrdico por
la oxidacin de la glucosa, contribuyendo a los efectos preservadores de energa
[63]
.
Cabe aqu sealar que de acuerdo a
Francis
[55]
han habido estudios que
demuestran que una proporcin
importante de pacientes con
miocardiopata dilatada muestran
mejoramiento de la Fr.Ey. con el tiempo,
aun en ausencia de tratamiento con
drogas, o sea una mejora espontnea.
Esto debe ser tenido en cuenta para el
pronstico y para la evaluacin de
teraputicas.
Actualizacin 2006
362
Los bloqueantes beta cardioselectivos no producen efectos respiratorios adversos en enfermos
que padecen enfermedades reactivas leves a moderadas de las vas respiratorias, y los mismos
resultados se vieron en cardipatas que concomitantemente padecan EPOC. Por esa razn no
debe privarse de los beneficios cardiovasculares a quienes padezcan enfermedad reactiva leve a
moderada de las vas respiratorias
[64]
.
Feuerstein y Ruffolo
[65-68]
han estudiado extensamente las acciones farmacolgicas del
carvedilol. As sealaron que el carvedilol reduce la resistencia perifrica (RP) al bloquear los
receptores adrenrgicos
1
, produciendo as vasodilatacin, y previene la taquicardia al bloquear
los receptores
1
y
2
. Tiene papel protector para combatir la isquemia, la aterosclerosis y el
remodelado. Ver Cuadro 14-2.
Las dosis recomendadas de carvedilol causan un relevante beta-bloqueo clnico
predominantemente durante el ejercicio donde se presenta ligeramente menos efectivo que el
metoprolol
[69]
. Puede haber cierta activacin
simptica secundaria a la vasodilatacin que
provoca la droga. Esto explica en parte la no
regulacin hacia arriba de los receptores beta
(a diferencia del metoprolol) y la no
disminucin de liberacin nocturna de
melatonina. Hemos sealado que Bristow
considera que el carvedilol posee cierta
ASI
[45]
.
El carvedilol tiene accin anti-oxidante
[65-68]
.
La IC subsecuente a IAM se asocia con
aumento del estrs oxidativo, el cual podra
ser indirectamente causado por el TNF- quien al ocasionar apoptosis genera radicales libres
derivados del oxgeno
[68,70-72]
. La dilatacin ventricular y la IC se asocian con aumento de 8-iso-
PGF
2
en el lquido pericrdico, que es un indicador de estrs oxidativo
[73]
.
Para Nakamura y col.
[74]
el estrs oxidativo est aumentado en la IC y el carvedilol lo
disminuye.. Comprueban que en los pacientes est elevada la peroxidacin lipdica, razn por la
cual se forman productos finales como aldehidos: uno de ellos es el 4-hidroxi-2-nonenal (HNE),
reconocido como el marcador ms confiable de dicha peroxidacin. El HNE es txico para mucha
clulas, produciendo inhibiciones enzimticas y de sntesis de ADN y ARN. La administracin de
HNE provoca disfuncin contrctil y genera arritmias cardiacas, por lo cual se presume que tiene
un importante papel en la fisiopatologa de la IC. El carvedilol inhibe al HNE..
La droga inhibe la peroxidacin lipdica, es barredor de radicales libres e interfiere con la
formacin de los mismos y adems previene la merma de antioxidantes endgenos tales como la
vitamina E y el glutation. El carvedilol es metabolizado transformndose en distintos anlogos
hidroxilados tales como el 1- y el 3-hidroxi-carbazol, siendo estos metabolitos 50 a 80 veces mas
potentes como antioxidantes que el carvedilol y 1.000 veces mas que la vitamina E
[68]
.
Cuadro 14-2. Acciones del carvedilol
1. Reduce la resistencia perifrica
(vasodilatacin, con efecto hipotensor)
2. Previene taquicardia, por bloqueo
1
y
2
.
3. Proteccin cardiaca, combate isquemia,
aterosclerosis y remodelado
4. Antioxidante. Barredor de radicales libres
5. Inhibe peroxidacin lipdica
6. Bloquea la oxidacin de LDL
7. Inhibe apoptosis
8. Inhibe proliferacin y migracin de clulas
musculares lisas
9. Mantiene flujo glomerular y excrecin de
Na
+

10. Inhibe produccin de endotelna-1
11. Estimula actividad parasimptico
12. No regula hacia arriba a los bAR
Actualizacin 2006
363
El carvedilol bloquea la oxidacin de LDL, aportando ese efecto a la prevencin de la formacin
de la placa aterosclertica. Se ha demostrado que inhibe la apoptosis mioctica (inducida por
isquemia/reperfusin)
[65,75]
, y tambin inhibe la proliferacin y migracin de clulas musculares
lisas vasculares (CMLV)
[76]
. Otra accin importante es la inhibicin de la produccin de endotelna-
1 por las clulas endoteliales coronarias
[77]
. La droga produce bloqueo adrenrgico total en la IC
[65]

y coincidentemente se ha visto que magnifica grandemente la actividad parasimptica
[78]
. A
diferencia de la accin del metoprolol no produce regulacin hacia arriba de los receptores beta-
adrenrgicos.
Otro efecto que se le atribuye es el de accin protectora contra la remodelacin
[79-81]
. Se puede
decir en el momento actual que las acciones favorables del carvedilol superan a las del metoprolol
o del bisoprolol
[82]
. (Cuadro 13-1).
El carvedilol tiene efectos protectores renales
[83]
. Un estudio de Heitmann y col.
[84]
en un
reducido nmero de pacientes, seala que carvedilol combinado con IECA y diurticos en el
tratamiento de IC de moderada a severa, caus aumento de la vasodilatacin inducida por el IECA
con descenso de la presin arterial, y disminucin de la tasa de filtracin glomerular pese a un
leve incremento del flujo plasmtico renal efectivo. Por ello los autores ponen nfasis en la
necesidad de controlar la funcin renal durante el tratamiento de la IC con carvedilol
Se ha comprobado que incrementa el VEGF circulante existiendo de esta forma aumento de la
angiognesis
[85]
.
El carvedilol no modifica la conductancia vascular de la pantorrilla, ni bloquea la respuesta
vasoconstrictora al hand-grip indicando la ausencia de bloqueo alfa-1-adrenrgico efectivo durante
tratamiento a largo plazo de IC
[86]
.
Actualmente se ha extendido la
indicacin del tratamiento con BB a los
pacientes con IC severa. Se discutirn
esos aspectos ms adelante, en
Ensayos clnicos con carvedilol.
Uso clnico y Ensayos clnicos con distintos BB.
En el ao 1975 Waagstein, Hjalmarson, Vernauskas y Wallentin comunicaron sus experiencias de tratamiento
de 7 pacientes con IC congestiva avanzada, utilizando alprenolol en 1 paciente y practolol en los otros, aadidos a
teraputica convencional con digital y diurticos, y observaron mejora clnica (mayor capacidad de ejercicio y
reduccin del tamao cardiaco). En el ao 1979 Swedberg, Hjalmarson, Waagstein y Wallentin presentaron sus
hallazgos en el tratamiento de 37 pacientes con IC, de los cuales 24 recibieron bloqueantes beta y mostraron una
sobrevida a uno, dos y tres aos, del 83%, 66% y 52% comparada con la de 13 pacientes del grupo control que
reciban tratamiento convencional - de 46%, 19% y 10%, respectivamente
[88-91]
.
Basados en estos hallazgos, se dise el estudio MDC (ver a continuacin) durante los aos 1982 a 1983, que
luego se realiz en Europa entre los aos 1985 y 1991
Estudios con metoprolol
En el estudio MDC

(Metoprolol in Dilated Cardiomyopathy)
[92-94]
realizado entre los aos 1985-1991, se reclutaron
383 pacientes con IC por miocardiopata dilatada de los cuales el 90% eran de clase funcional II-III, con Fr.Ey. de
eyeccin hasta 40% (el 80% del grupo estuvo tratado simultneamente con un IECA y digoxina), a los cuales se
los trat con tartrato de metoprolol (dosis promedio 108 mg/da). Se obtuvo en el punto final de muerte o
necesidad de trasplante un 34% de reduccin de riesgo, cifra estadsticamente no significativa (p = 0,058). Hubo
diferencias en necesidad de trasplante aisladamente (10,1% en grupo placebo contra 1,0% en grupo droga, p =
0,0001), pero no hubo diferencias en mortalidad. Hubo clara mejora de clase funcional de IC. La Fr.Ey. mejor
El consenso ACTION-HF
[87]
precisa, en el ao
1.999, que todos los pacientes con IC estable clase
funcional II o III de la NYHA debida a disfuncin
sistlica deben recibir un BB salvo
contraindicaciones o intolerancia a la droga; los BB
son generalmente usados juntamente con diurticos
e IECA
Actualizacin 2006
364
marcadamente a los 12 meses en el grupo metoprolol vs placebo (0.13 vs 0.06, p 0.0001). A los 12 meses el tiempo
de realizacin de ejercicio fue significativamente mayor en el grupo metoprolol (p = 0.046). Se evalu Calidad de
Vida como punto de corte secundario en 345 de los 383 pacientes originales
[93,94]
. Se vi que los tratados con
metoprolol tuvieron una significativa mejor respuesta que los que recibieron placebo con respecto a actividad
fsica, sntomas somticos, emociones y satisfaccin de vida. A los 18 meses estos efectos fueron evidentes.
En el estudio RESOLVD (Randomized Evaluation of Strategies for Left Ventricular Dysfunction)
[95]
,
publicado en el ao 2.000, se efectuaron primeramente evaluaciones sobre tratamiento de la IC con
candesartn cilexetil y enalapril, aislados o combinados, durante 6 meses. Transcurrido ese tiempo se
agreg metoprolol en forma aleatorizada, para tratamiento hasta 24 semanas. La investigacin quera
saber en primer lugar el efecto de la teraputica sobre la capacidad para ejercicio, y en segundo lugar
el riesgo de eventos mayores. El RESOLVD II, o sea agregando metoprolol, mostr despus de 6
meses buena tolerancia de la droga pero sin mejora alguna en la prueba de caminata de 6 minutos,
clase funcional de la NYHA o puntajes de calidad de vida. Si hubo un significativo aumento de la
Fr.Ey, y prevencin de la dilatacin cardaca con metoprolol. Hubo tendencia a disminucin de la
mortalidad, con un resultado cercano a lo significativo (p = 0,057).
El ensayo controlado MERIT-HF (Metoprolol CR/XL Randomized Intervention Trial in
Congestive Heart Failure)
[96]
fue emprendido, en el ao 1.997, a consecuencia de los resultados
prometedores del estudio MDC: Sus resultados se publicaron en el ao 2.000. Se enrolaron 3.991
pacientes, de los cuales el 97% perteneca a las clases II-III de la NYHA, con Fr.Ey. promedio del
28%, siendo su condicin estable, recibiendo con tratamiento estndar (IECA, diurticos y digital).
Se les suministr metoprolol de liberacin controlada y extendida, en dosis crecientes desde 12,5
o 25 mg/da hasta alcanzar la dosis meta de 200 mg/da, (que se alcanz en el 64% de los
pacientes al concluirse prematuramente el estudio).
El estudio se suspendi antes del seguimiento planeado de 2 aos dada la significativa
disminucin de mortalidad por toda causa en el grupo metoprolol comparada con la del grupo
placebo (7,2% paciente/ao versus 11% paciente/ao, RR 0,66%; IC 95% 0,53-0,81; p=0,00009) .
Hubo 128 muertes cardiovasculares en el grupo metoprolol y 203 en el grupo placebo (p=
0,00003). Hubo disminucin de MS en el grupo metoprolol (79 versus 132 muertes; RR 0,59; IC
95% 0,45-0,78, p=0,0002) y de muerte por empeoramiento de la IC (murieron 30 en el grupo
metoprolol y 58 en el grupo placebo, con un RR 0,51; IC 95% 0,33-0,79; p = 0,0023).
Estudiando posteriormente el punto final combinado de mortalidad total o internacin por toda
causa
[96]
, observaron que se present en 641 pacientes del grupo metoprolol contra 767 pacientes
en el grupo placebo (Reduccin de riesgo 19%, IC 95% 1-27; p<0.01). La mortalidad total u
hospitalizacin debida a empeoramiento de la IC se present en 311 pacientes del grupo
metoprolol y en 439 del grupo placebo (Reduccin de riesgo 31%; IC 95% 20-40; p<0,001). La
combinacin de muerte o IAM no fatal se present en 139 versus 225 pacientes del grupo
metoprolol y placebo respectivamente (39% reduccin de riesgo; IC 95% 25-51; p<0,001). La
conclusin del estudio fue que el metoprolol, aadido al tratamiento estndar, fue bien tolerado,
seguro, y redujo la mortalidad en pacientes con IC moderada a severa con disfuncin sistlica de
origen isqumico o no isqumico.
Un subestudio del MERIT-HF
[97]
investig si la reduccin de riesgo se comportaba igual en el
caso de diferencia de dosis (alta dosis vs baja dosis). Los resultados permitieron concluir con que
debe haber un regimen de titulacin personalizado, guiado por la tolerancia y la respuesta de la
frecuencia cardiaca.
En un subgrupo especial del MERIT-HF, se investig el efecto del metoprolol CR/XL sobre la
mortalidad, internaciones y tolerancia en pacientes con IC severa, dado el reparo o temor de los
Actualizacin 2006
365
mdicos tratantes de administrar BB en casos de IC grave
[98]
. Se identificaron 795 pacientes de
clase funcional III-IV (NYHA) con una Fr.Ey. < 25%. La mortalidad al ao del grupo placebo fue del
19,1%. El tratamiento con metoprolol logr una reduccin del 39% de la mortalidad total
(p=0,0086), del 45% de la MS (p=0,024) y del 55% de la muerte por empeoramiento de la IC
(p=0,015). Tambin redujo las internaciones por empeoramiento de la IC en un 45% (p<0,0001), y
la clase funcional mejor en el grupo
metoprolol comparado con el placebo
(p=0,0031). La droga fue bien tolerada. La
conclusin del estudio fue que los pacientes
con IC severa reciben beneficios similares a
los de pacientes en clases funcionales menos
severas. Ver Tabla 14-IV
En un principio se interpret a travs del
MERIT-HF que la reduccin de mortalidad no
era observable en las mujeres, aunque en un estudio posterior
[99,]
en el que se agruparon los
resultados del MERIT-HF, del CIBIS II y del COPERNICUS se encontr la misma disminucin de
mortalidad que en el grupo masculino.
..En un subgrupo de pacientes del MERIT-HF con IC e historia de HTA se encontraron idnticos
beneficios que los del grupo total
[100]
.
El metoprolol y su uso en la IC ha sido objeto de numerosos estudios e investigaciones
centradas en sus efectos o comparndola con el carvedilol, pero en definitiva para el anlisis de la
droga es obligatorio remitirse a los resultados del MERIT-HF.
En un interesante estudio experimental en perros investigando los efectos del metoprolol
CR/XL sobre remodelado y progresin de IC (provocada por microembolizacin coronaria), la
droga mostr un 46% de reduccin de fibrosis de reemplazo, 54% de reduccin de fibrosis
intersticial y un 20% de reduccin del rea de seccin mioctico
[101]
. Estos resultados indican que el
metoprolol CR/XL mejora la funcin ventricular y atena el remodelamiento progresivo.
Bisoprolol
El CIBIS (Cardiac Insufficiency Bisoprolol Study)
[102,103]
, publicado en 1994, fue un estudio acerca
de los efectos del bisoprolol en 641 pacientes con IC (el 50% con cardiopata isqumica), que no
mostr beneficios con respecto a mortalidad, pero si significativa reduccin del nmero de
internaciones por empeoramiento de la IC. En el grupo bisoprolol la funcin ventricular izquierda
mejor significativamente comparada con el grupo placebo, tal como pas en otros estudios con
otros BB en IC (metoprolol, carvedilol), pero recin al cabo de varios meses. Hubo una significativa
mejora de la clase funcional (NYHA), con p < 0.03. Fue importante la reduccin de la frecuencia
cardaca
[103]
El estudio indic una tendencia a menor mortalidad pero sin significacin estadstica.
En los pacientes con Fr.Ey. menor del 40% se observ una disminucin del dmetro de fin de
Tabla 14-IV.
Sub-estudio
MERIT_HF
Punto final
droga Plbo
(N)
Reducc.
Riesgo (%)
p
value
Mortalidad total 45 72 39% 0.0086
Mortalidad CV 40 70 44% 0.0028
Muerte Sbita 22 39 45% 0.024
Muerte por
peora de IC
13 28 55% 0.015
Total
internaciones
273 363 27% 0.0037
Total internac. x
empeor. de IC
105 187 45% <0.0001
Actualizacin 2006
366
sstole, sin cambios en el dimetro de fin de distole y significativa mejora de la fraccin de
acortamiento comparado con placebo. No se observ tendencia de reduccin de MS.
En el ao 1999 se publicaron los resultados del CIBIS II (Cardiac Insufficiency Bisoprolol
Study)
[16]
en el que se estudiaron 2.647 pacientes con IC con miocardiopata isqumica y no
isqumica, predominantemente de clase III (NYHA), con Fr.Ey. =<35%. Fueron incorporados los
pacientes que se mantuvieron estables desde por lo menos 6 semanas antes de iniciar el estudio.
Se excluyeron a los con HTA no controlada; a los que haban padecido IAM o angina inestable en
los ltimos 3 meses o haban sido revascularizados en los ltimos 6 meses; a los en espera de
trasplante; a los con: bloqueo AV, hipotensin, insuficiencia renal, EPOC, o en tratamiento con BB.
El seguimiento fue de 1,3 aos promedio. La dosis inicial fue de 1,5 mg/da y se increment hasta
10 mg/da. Los pacientes estaban obligatoriamente medicados con diurticos y un vasodilatador
(principalmente IECA), y opcionalmente con digoxina. No se permitieron otras drogas de accin
cardiovascular (excepto amiodarona).
El estudio fue interrumpido por el Comit de Control dada la significativa menor mortalidad (por
toda causa) del grupo bisoprolol
(11,8%) con respecto al grupo
placebo (17,3%). Los datos
estadsticos fueron: p<0,0001 y
Hazard ratio 0,66 (IC 95% 0,54-
0,81). La mortalidad
cardiovascular fue 12% en el
grupo placebo y 9% en el grupo
bisoprolol (Hazard ratio 0,71; IC
95% 0,56-0-90; p=0,0049). Las
reinternaciones fueron menores
en el grupo bisoprolol que en el
placebo (33% vs 39%,
respectivamente; hazard ratio 0,80; IC 95% 0,71-0,91; p=0,0006). En lo resultados no se
observaron diferencias de acuerdo a las distintas etiologas. En resumen el tratamiento con
bisoprolol se asoci con una reduccin del 34% de la mortalidad (p <0,0001), del 20% del riesgo
de hospitalizacin por cualquier causa (p <0,0006) y del 32% del riesgo de internacin por IC (p
<0,0001). No se llegaron a conclusiones sobre los pacientes en clase IV.. Figura 14-1
En el ao 2002 se public un meta-anlisis de los estudios CIBIS y CIBIS II, incluyendo 641
pacientes del primero y 2.647 pacientes del segundo, para un total de 3.288 pacientes
[104]
. La tasa
de mortalidad en el grupo placebo fue 11,2% en CIBIS y 13,2% en CIBIS II. Como se ha visto el
estudio CIBIS no mostr diferencias significativas en mortalidad (P = 0,22), mientras que en este
meta-anlisis hubo una reduccin relativa de muerte total del 29,3% (P = 0,00003). O sea que
usando mayor nmero de pacientes investigados al sumar las dos poblaciones se consiguen
resultados beneficiosos, similares a los obtenidos en ensayos con otros BB.
0
2
4
6
8
10
12
14
16
18
bisoprolol placebo
Mort.TC
M.Sbita
Internac.
Figura 14-1. Estudio CIBIS-II. Reduccin porcentual de mortalidad por
toda causa, de muerte sbita y de internaciones, usando bisoprolol
Actualizacin 2006
367
En un anlisis complementario del CIBIS II acerca de si la dosis de bisoprolol a emplearse
necesita alcanzar una cierta cantidad, para obtener beneficios de sobrevida, se clasificaron en
tercilos a los 2.647 pacientes del CIBIS de acuerdo a la ltima baja dosis tolerada: 1) Baja dosis,
entre 1,25 y 3,75 mg/da; 2) Dosis moderada 5 a 7,5 mg/da; y 3) Dosis alta 10 mg/da, de
bisoprolol o placebo. Los pacientes que toleraron solo dosis bajas (ambos grupos bisoprolol y
placebo) fueron significativamente ms viejos con ms alta clase funcional (NYHA) y con mayor
frecuencia de enfermedades concomitantes
[105]
. El abandono del tratamiento se asoci con un
significativo aumento de mortalidad en el grupo bisoprolol (p=0,0002). La mortalidad por toda
causa se vi significativamente reducida en el grupo bisoprolol comparado con placebo cualquiera
sea la dosis considerada, o sea que la droga reduce la mortalidad a toda dosis tolerada y que su
abandono aumenta el riesgo de mortalidad. Es decir que debe procurarse mantener el tratamiento
con bisoprolol basndose en la tolerancia individual de los pacientes.
Lechat y col.
[106]
han estudiado que relacin tienen los efectos beneficiosos de la droga con la
frecuencia cardiaca (FC) basal y con la reduccin de FC inducida por el tratamiento (luego de dos
meses de iniciado), y adems caractersticas del ritmo cardiaco (ritmo sinusal o fibrilacin
auricular). El anlisis multivariado demostr que la FC basal y la reduccin de FC se relacionaron
significativamente con sobrevida y nmero de internaciones por empeoramiento de la IC, estando
la ms baja FC basal y la mayor reduccin de FC asociadas con mayor sobrevida y menor nmero
de internaciones, o sea que esos indicadores clnicos se relacionan significativamente con el
pronstico. Los beneficios del bisoprolol son cuestionables en pacientes con fibrilacin auricular..
Tambin se ha investigado el efecto del bisprolol en la IC, en pacientes con diabetes tipo2, con
insuficiencia renal, o con Clase funcional IV, o tratados al mismo tiempo con digoxina, amiodarona
o espironolactona
[107]
. La conclusin fue que esos pacientes obtiene beneficios sobre el punto final
de mortalidad y tambin en reduccin del nmero de internaciones. En una palabra que la droga
puede ser usada en esos pacientes de riesgo elevado, y con claros beneficios.
En el CIBIS III se investigaron la seguridad y eficacia del tratamiento de la IC con BB de
acuerdo a iniciar el tratamiento con bisoprolol o con enalapril. Se incluyeron 1.010
pacientes con IC leve-moderada con Fr.Ey. <35%, a los cuales se les asign al azar
monoterapia con bisoprolol (dosis a alcanzar 10 mg/da) o enalapril (dosis a alcanzar 10 mg
2 veces al da). El punto final primario fue la combinacin de mortalidad por toda causa con
internacin por toda causa. En la muestra de intencin de tratar hubieron 178 pacientes
(35,2%) con el punto final primario en el grupo bisoprolol y 186 (36,8%) en el grupo
enalapril. Se registraron 65 muertes por toda causa y 151 internaciones por toda causa en el
grupo bisoprolol y 73 muertes y 157 internaciones en el grupo enalapril. Ningn resultado
tuvo significacin estadstica. Usando como iniciacin del tratamiento al bisoprolol se
observ una tendencia no significativa a empeoramiento de la IC.. Willenheimer R, van
Veldhuisen DJ, Silke B, et al. Effect on survival and hospitalization of initiating treatment for
chronic heart failure with bisoprolol followed by enalapril, as compared with the opposite
secuence: results of the Randomized Cardiac Insufficiency Bisoprolol Study (CIBIS) III trial.
Circulation 2005;112:2426-35
Carvedilol
Packer, Bristow et al.
[108-113]
, en el U.S. Carvedilol Heart Failure Study Group incorporaron 1.094
pacientes con IC crnica en un estudio estratificado a doble ciego y controlado por placebo en el
Actualizacin 2006
368
cual los pacientes fueron asignados a uno de cuatro protocolos distintos de acuerdo a su
desempeo en el ejercicio (prueba de caminata de 6 minutos). Los que caminaron menos de 150
mts fueron incluidos en el grupo de casos severos, los que lograron entre 150 y 425 mts fueron al
grupo de disfuncin moderada, y los que alcanzaron entre 425 a 550 mts fueron al grupo de IC
leve. Luego se reunieron los datos de esos tres estudios y se agregaron casos severos en el
cuarto, donde se emitieron las conclusiones finales.
El grupo de IC leve (Carvedilol in Mild Heart Failure Study)
[109]
comprendi 366 pacientes (reciban IECA,
diurticos y digoxina), que fueron medicados al azar con carvedilol, con una dosis creciente de 6,25 mg diarios ,
luego 25 mg o 50 mg dos veces por da durante un perodo de 6 a 8 semanas. Luego hubo un seguimiento de 1
ao. La Fr. Ey. promedio fue 23% y la distancia alcanzada en la prueba de 6 minutos fue 480 mts promedio. El 85%
de esa poblacin estaba en clase II y el 15% en clase III(NYHA). Se present progresin de la IC en el 21% del
grupo placebo y en 11% del grupo carvedilol, significando una significativa reduccin del 48% de la progresin de
la enfermedad.
El grupo que alcanz mas de 150 mts y hasta 450 mts. en la caminata de 6 minutos con Fr.Ey <35%, de 278
pacientes, fue considerado de insuficiencia moderada a severa e integr el estudio PRECISE (Prospective
Randomized Evaluation of Carvedilol on Symptoms and Exercise)
[110]
. Practicamente todos los pacientes reciban
digoxina, diurticos e IECA. La Fr.Ey promedio fue de 22%. El 36% estaba en clase II(NYHA), el 52% en clase III, y el
4% en clase IV. Recibieron carvedilol en la misma forma que el grupo de disfuncin leve. Se observ mayor
frecuencia de mejora sintomtica y menor riesgo de empeoramiento clnico. Hubo una significativa mejora de la
Fr.Ey. y del riesgo de la combinacin morbilidad/mortalidad. Pero hubo poco efecto beneficioso en la tolerancia al
ejercicio. Este estudio sugiri la existencia de mejora de la sobrevida.
En el MOCHA (Multicenter Oral Carvedilol Heart Failure Assessment)
[111]
se estudiaron cuan seguros y eficaces
eran tres esquemas separados de tratamiento con dosis distintas de 6,25 mg, 25 mg y 50 mg dos veces al da,
durante un seguimiento de 6 meses. Se incorporaron 346 pacientes con una Fr.Ey. <35% y una distancia de
caminata promedio de 357 mts. El 46% fue clase II(NYHA), el 52% clase III y el 2% clase IV. El objetivo primario fue
la tolerancia al ejercicio. Ninguna de las dosis mostr impacto alguno sobre ejercicio submximo, pero hubo
aumento de la Fr.Ey. del 5%, 6% y 8% con dosis baja, media y alta respectivamente, versus placebo. Las tasas de
mortalidad fueron menores cuanto mayores fueron las dosis. El riesgo de mortalidad para todos estos grupos de
distinta dosificacin descendi en un 73%, y la tasa de internacin fue del 58% versus el 64% del grupo placebo.
El US Carvedilol Clinical Trial
[108]
estudi el efecto de la droga sobre la mortalidad, tomando los
datos de los 3 subestudios anteriores y aadiendo 105 casos de IC severa. La mortalidad fue del
7.8% en el grupo placebo y del 3,2% el grupo carvedilol, siendo la reduccin del riesgo de
muerte del 65% (p= 0,001). El tratamiento con carvedilol se acompa de una reduccin del 27%
del riesgo de hospitalizacin por causas cardiovasculares y de una reduccin del 38% del riesgo
combinado de internacin y muerte. El progresivo empeoramiento de la IC durante el tratamiento
fue menos frecuente en el grupo carvedilol.
Este estudio (U.S. Carvedilol) recibi en su momento fuertes crticas por su diseo y su
programacin, pero sus conclusiones son siempre citadas y han sido confirmadas por estudios
posteriores.
El tratamiento a largo plazo con carvedilol mejora la funcin ventricular cardaca en reposo y disminuye los
sntomas en la IC, como ha sido sealado en un estudio de Olsen y col.
[112]
, empleando radionclidos y
ecocardiografa en reposo y en esfuerzo, en 60 pacientes con clases funcionales II-III - causada por miocardiopata
isqumica o idiomtica - y Fr.Ey. <35% . Segn esos autores el ndice de VS sistlico aumenta significativamente
con la droga, pero no se ven cambios en el VM de reposo dada la importante disminucin de la frecuencia
cardaca,. La droga disminuye significativamente la sintomatologa, pero el consumo mximo de oxgeno no
cambia. No se observ mejora de la capacidad para ejercicio, probablemente por la falta de incremento de la
frecuencia cardaca.
Quaife y col.
[113]
, en un sub-estudio de la investigacin de Olsen, demostraron que en la IC crnica moderada el
desempeo sistlico - pero no el diastlico - mejora con carvedilol. El Indice de Volumen de Fin de Distole (IVFD)
no cambi con carvedilol pero el VFD aument en el grupo placebo, siendo significativa la diferencia entre los dos
grupos a los 4 meses de tratamiento. A los 4 meses el ndice de VS fue menor con carvedilol que con placebo.
En el US Carvedilol, asi como en el PRECISE se ha observado reduccin de la mortalidad pero el
ANZ
[114]
(Australia-New Zealand Heart Failure Research Collaborative Group), publicado en 1995, no mostr mejora
y hasta cierta tendencia a empeoramiento luego de 6 meses de tratamiento con carvedilol. En el estudio ANZ Heart
Failure

se investigaron los efectos de la droga sobre el desempeo ante ejercicio mximo y submximo y los
sntomas y signos agregados en 445 pacientes. La conclusin fue que en pacientes con IC de origen isqumico el
tratamiento con carvedilol durante 6 meses mejor la funcin ventricular izquierda y mantuvo el desempeo del
ejercicio a una tasa mas baja de Doble Producto, aunque los sntomas evaluados por clase funcional empeoraron
ligeramente. Despus de 6 meses de tratamiento la Fr.Ey. aument un 5,2% en el grupo carvedilol, mientras que
disminuyeron las dimensiones ventriculares de fin de sstole y de fin de distole. Los sntomas evaluados por la
Actualizacin 2006
369
Escala de Actividad Especfica de la NYHA no presentaron cambios en 2/3 de los pacientes aunque hubo un
pequeo nmero en ms de pacientes que empeoraron y en menos de pacientes que mejoraron, dentro de los
asignados a carvedilol. En una comunicacin posterior del ANZ, pero ahora observando los efectos a 12 meses, se
demostr inexistencia de diferencias entre los grupos
[115]
.
Luego, en 1997, el ANZ
[116]
seal que en pacientes con cardiopata isqumica el tratamiento con carvedilol
durante 12 meses redujo los volumenes ventriculares, aument la Fr.Ey. de VI y previno la dilatacin ventricular
progresiva, demostrando un efecto beneficioso sobre el remodelado.
Ese mismo ao el ANZ
[117]
resumi sus hallazgos sealando que el tratamiento con carvedilol mejor la funcin
ventricular izquierda luego de seis meses de tratamiento, pero que los efectos sobre sntomas y desempeo de
ejercicio fueron inconsistentes, y que los efectos a largo plazo sobre muerte y otros graves eventos clnicos
permanecieron inciertos. Despus de 19 meses la frecuencia de episodios de empeoramiento de la IC fue similar
en ambos grupos, pero la tasa de muerte o admisin hospitalaria fu menor en el grupo carvedilol. La
interpretacin que se di a esos hallazgos es que los efectos beneficiosos de la droga sobre funcin ventricular y
tamao cardaco se mantienen por lo menos un ao despus de la iniciacin del tratamiento, pero no tiene efectos
sobre el desempeo de ejercicio, sntomas o episodios de empeoramIento de la IC. Hubo reduccin del nmero de
eventos que resultaron en muerte o internacin hospitalaria.
Se ha dicho que el carvedilol no aumenta el consumo mximo de oxgeno, comparndolo con
los IECA que si lo hacen. El estudio a largo plazo de Demopoulos y col.
[118]
demuestra sin embargo
que el carvedilol no interfiere con los beneficios sistmicos y regionales del entrenamiento fsico
con ejercicio.
Metra, Nodari y col.
[119]
estudiaron los efectos obtenidos luego de administracin a largo plazo de carvedilol (4
aos)en 40 pacientes con miocardiopata dilatada (20 en grupo control y 20 en grupo carvedilol). Todos los
pacientes fueron tratados concomitantemente con digoxina, diurticos e IECA. Los pacientes en el grupo control
mostraron un aumento significativo del VFD a largo plazo . Los pacientes con carvedilol presentaron mejora
persistente de la funcin ventricular, con aumento progresivo de la Fr.Ey. y concomitante disminucin del VFD. La
clase funcional (NYHA) mejor significativamente. La capacidad funcional mxima medida por el consumo pico de
oxgeno no cambi en los primeros cuatro meses y mostr tendencia a mejorar en el seguimiento. El trabajo
demuestra la persistencia de los efectos beneficiosos del carvedilol En un subestudio del ANZ (publicado en el
ao 2000) se reclutaron 119 pacientes con IC de origen isqumico, y se control motilidad de pared con
ecocardiograma al inicio del tratamiento y despus de 6 y 12 meses del mismo. Se concluy con que el carvedilol
modifica favorablemente la motilidad parietal en IC isqumica. La mejora puede vincularse con mejor relacin
demanda/oferta de oxgeno, mejor flujo regional y mejor funcin celular
[120]
.
Doughty, Rodgers, Sharpe y col
[121]
(del grupo Editor del ANZ), consideraron en su momento que la mayora de
los ensayos con asignacin al azar sobre BB en IC carecen (cada uno) de nmero suficiente de participantes
como para evaluar con buena aproximacin estadstica los efectos sobre mortalidad, y por eso realizaron un meta-
anlisis de 24 ensayos con asignacin al azar con un total de 3.141 pacientes. En el mismo se presentaron 297
muertes durante los 13 meses de seguimiento. Hubo una reduccin del 31% de las posibilidades de muerte en los
pacientes asignados a BB (IC 95% 11 a 46; 2p = 0.0035) y una reduccin absoluta de mortalidad del 9,7% al 7,5%.
Los efectos sobre mortalidad no fueron mejores con carvedilol que con metoprolol. Como conclusiones sealaron
en ese momento que es posible que el tratamiento con BB reduzca la muerte en pacientes con IC, pero que se
necesitan ensayos clnicos a gran escala y con prolongado seguimiento para confirmar y cuantificar mas
precisamente los resultados de ese metaanlisis.
Gilbert , Abraham y col.
[122]
compararon los efectos del carvedilol y del metoprolol sobre la
actividad adrenrgica, la expresin de receptores, el grado de bloqueo beta clnico, la
hemodinamia y la funcin ventricular izquierda en pacientes con IC leve o moderada. Comparado
con metoprolol el carvedilol se asoci con un grado mayor de mejora. A diferencias del carvedilol,
el metoprolol no disminuye la resistencia perifrica (RP)
[123]
.
El COPERNICUS (Carvedilol Prospective Randomized Cumulative Survival Study Group)
[18]
es
un estudio con asignacin de droga al azar, a doble ciego, controlado por placebo, de los efectos
del carvedilol sobre la sobrevida en pacientes con IC severa. Se enrolaron 2.289 pacientes de los
cuales 1.133 fueron al grupo placebo y 1.156 al grupo carvedilol. La mortalidad anual acumulada a
un ao fue de 18,5% en el grupo placebo y 11,4% en el grupo carvedilol. Implicando un 35% de
disminucin del riesgo de muerte con carvedilol (IC 95%; 19 a 48 %, p=0,0014). Los pacientes
enrolados deban estar libres de signos de congestin, presentando euvolemia clnica, definida
por la ausencia de rales y la presencia de no ms de mnimo edema perifrico. Pacientes que no
requeran hospitalizacin. No se permiti tratamiento endovenoso con inotrpicos o
vasodilatadores efectuado menos de 4 das antes del estudio. Se excluyeron los pacientes con
Actualizacin 2006
370
P.A. sistlica < 85 mms Hg, frecuencia cardiaca < 68 pm (la FC en el grupo placebo fue de 8313
y en carvedilol 8412), creatinina >2,8 mg/dl, potasio <3,5 mEq/lt o >5,5 mEq/lt, los con aumento
de creatinina de 0,5 mg/dl o cambio en el peso corporal > 1,5 kg durante el perodo de
enrolamiento (3 a 14 das). La dosis inicial de carvedilol fue 3,125 mg 2 veces por da, que fue
titulada hasta una dosis blanco de 25 mg 2 veces por da. Los pacientes reciban medicacin
estndar de IC. El punto final primario fue muerte por toda causa y riesgo combinado de muerte u
hospitalizacin. El seguimiento promedio fue de
10,4 meses. Murieron 190 pacientes en el grupo
placebo y 130 en el grupo carvedilol,
constituyendo una reduccin de riesgo de
muerte altamente significativa del 35% (IC 95%
19-48%, p=0,0014). La reduccin de riesgo del
punto final combinado de muerte u
hospitalizacin fue del 24% (IC 95% 13-33%;
p<0,001). A los 4 meses de iniciado el estudio el 78,2% de los pacientes estaba recibiendo la
dosis blanco. Las conclusiones del estudio sealaron beneficios del carvedilol con respecto a
morbilidad y mortalidad en pacientes con IC de leve a moderada y tambin los con IC severa.
Braunwald
[124]
opina al respecto del estudio COPERNICUS que los pacientes incluidos pueden
ser caracterizados como que sufren IC severa pero no extremadamente severa. Concluye con los
BB deben ser administrados con precaucin en los pacientes con IC, sobretodo en aquellos en
que la condicin es severa.
Eichhorn y Bristow
[125]
analizaron los resultados del COPERNICUS , y los compararon con los
del estudio BEST (-Blocker Evaluation of Survival Trial)
[46]
, en el cual, usando bucindolol en
pacientes con IC avanzada, no se han encontrado beneficios con el tratamiento beta bloqueante.
La diferencia podra estribar en que la poblacin del BEST tena ms enfermos de raza negra (en
los 121 pacientes de raza negra del COPERNICUS se observ tendencia a menor mortalidad con
carvedilol, pero sin significacin estadstica), no requera euvolemia (ausencia de congestin
circulatoria), y en la clase de droga (bucindolol versus carvedilol). Cabe acotar que considerando
los resultados en pacientes de raza negra en los estudios MERIT-HF, COPERNICUS y BEST, los
BB no muestran beneficios estadsticamente significativos. Otro aspecto que cuestionan los
autores es haber considerado severa a la poblacin estudiada en el COPERNICUS, y opinan que
ms bien se trata de un grupo de pacientes euvolmicos con baja Fr.Ey., con sntomas que
pueden ser clasificados como de clase III o IV de la NYHA. Recurriendo a los hallazgos del
MERIT-HF con fines comparativos, puede separarse un grupo que responde a criterios de
inclusin similares a los del COPERNICUS, que llevara la mortalidad del grupo placebo de 11,0%
a 19,1%, pese a no tener la caracterstica de IC severa. Siendo la mortalidad del grupo placebo
en el COPERNICUS de 18,5%, resulta difcil sostener la severidad de IC de la poblacin
estudiada y de all las conclusiones alcanzadas sobre el uso de los BB en IC severa. Otro
Tabla 14-V. COPERNICUS
Punto final Placebo Carvedilol Disminuc.
Mortalidad toda
causa
23.8% 18.9% -30%
Muerte/Internacin 59.9% 47.2% -33%
Muerte/Internacin
por empeoram. IC
46.3% 30.3% -39%
Muerte/Internacin
cardiovasc.
52.1% 34.6% -41%
Actualizacin 2006
371
aspecto sealado es la presin sistlica media de 123 mms Hg en el COPERNICUS, distinta de la
habitual disminucin de presin sistlica observable en pacientes de clase IV.
En un anlisis posterior del Grupo de Estudio COPERNICUS investigando los efectos del
carvedilol sobre morbilidad
[126]
, se seal que la droga reduce el riesgo de la combinacin de
muerte e internacin por razn cardiovascular en un 27% (P=0,00002), y el riesgo de la
combinacin de muerte o internacin por IC en un 31% (P=0,000004). Adems los pacientes
tuvieron un 27% menos de das de internacin por cualquier razn y un 40% menos de das de
internacin por IC. Los pacientes tratados con carvedilol tuvieron menos probabilidad de
experimentar empeoramiento de la IC, muerte sbita, shock cardiognico o taquicardia ventricular.
O sea que aadiendo carvedilol al tratamiento estndar convencional mejora la IC severa y reduce
el riesgo de complicaciones agravantes y la frecuencia y duracin de las internaciones.
En msterdam, en el Congreso de la Sociedad Europea de Cardiologa del ao 2000, se
present un sub-estudio del COPERNICUS, donde se evalu el efecto del carvedilol en 371
pacientes con marcada disminucin de la Fr.Ey. (<15%). El grupo placebo presentaba una
mortalidad por toda causa del 23,8%. Los resultados, altamente beneficiosos, pueden verse en
las Tablas 14-VI
Pese a la demostracin de claros beneficios incrementando la sobrevida obtenidos con el
COPERNICUS, hay todava muchos cardilogos que tiene reparos en prescribir carvedilol a
pacientes con muy baja Fr.Ey. Preocupa a algunos la iniciacin del tratamiento. Por esta razn un
sub-estudio del COPERNICUS
[127]
ha investigado la presentacin de muerte o internacin, o
abandono completo del tratamiento, durante las primeras 8 semanas de tratamiento y encontraron
que la relacin riesgo/beneficio fue la misma que con el tratamiento a largo plazo.
Segn Packer y col.
[126]
a travs
del COPERNICUS puede decirse
que si los mdicos tratasen con
carvedilol durante un ao a 1.000
pacientes con IC severa de
caractersticas similares a las del
estudio, lograran prevenir alrededor
de 70 muertes prematuras. Este
efecto se compara con ventajas con
las aproximadamente 20 a 40
muertes prematuras que seran
prevenidas si se administrase IECA
o BB durante un ao a 1.000
pacientes con sntomas leves o moderados, y con las aproximadamente 50 muertes prematuras
que se prevendran si se prescribiese un antagonista de la aldosterona durante un ao a 1.000
pacientes con sntomas de severidad.

Tabla 14-VI.. COPERNICUS. Carvedilol en IC severa
Nmero de muertes
Pacientes Placebo Carvedilol Mort
%.
Valor P
Todos 190/1.133 130/1.156 35 0,0014
Con Descomp- 70/316 43/308 39 0,009
Los pacientes con descompensacin reciente o recurrente
presentaron Fr.Ey.<15% y signos de congestin (ascitis,
estertores pulmonares, edemas perifricos) y estaban
internados en el momento de la asignacin al azar;
estuvieron internados ms de 3 veces por IC en el ltimo
ao, y requirieron medicacin inotrpica o vasodilatadora
endovenosa en la ltimas dos semanas.
Packer M. N Engl J Med 2001;344:1651
Actualizacin 2006
372
Segn Kaye y col.
[128]
es probable que los efectos beneficiosos del carvedilol en la IC se deban
a enlentecimiento de la frecuencia cardiaca, al antagonismo de las acciones txicas sobre el
miocardio de las catecolaminas y a la disminucin del consumo energtico, pudiendo revestir
importancia el antagonismo
2
. En el estudio de Kaye el carvedilol provoc un importante aumento
de la Fr.Ey sin observarse cambios en el VM; tampoco descendi la PW y hasta hubo al revs un
modesto incremento. La FC de reposo se redujo significativamente con el carvedilol. La droga no
tuvo efecto en los niveles plasmticos de N-A o de Adrenalina, y no hubo cambios en el clearance
de N-A. No se observaron cambios en consumo miocrdico de oxgeno, aunque se detect un
significativo incremento de consumo de oxgeno por latido. Consideran los autores que el efecto
antioxidante es de dudosa relevancia.
El ensayo aleatorizado CARMEN
[129]
(Carvedilol and ACE-Inhibitor Remodelling Mild Heart
Failure EvaluatioN) ha sido planeado para comparar los efectos de carvedilol nicamente y de
carvedilol ms un IECA (enalapril) con el efecto de un IECA exclusivamente, en distintos
parmetros de remodelacin ventricular asi como de morbimortalidad - en pacientes con IC
crnica leve - para de esta forma llegar a conclusiones acerca de si el tratamiento combinado
puede ser reemplazado por el carvedilol como nica droga.. La evaluacin de remodelacin se
realiz por medio de ecocardiografa (al inicio y a los 6 y 18 meses de seguimiento); el estudio se
realiz en 13 paises europeos, reclutando a 572 pacientes, con Fr.Ey. =<39%, aleatorizados a tres
grupos: a) carvedilol ms enalapril (191 pacientes); b) slo carvedilol (191 pacientes); c) slo
enalapril (190 pacientes). La remodelacin ventricular izquierda en casos de IC leve puede ser
significativamente mejorada por la temprana administracin de carvedilol en combinacin con un
IECA. Este estudio fue presentado en el Congreso del ao 2002 de la Sociedad Europea de
Cardiologa (Berlin), y la conclusin final fue el temprano agregado de carvedilol al tratamiento
con IECA en la IC leve puede revertir los efectos de la remodelacin cardiaca. En los pacientes
que recibieron carvedilol ms enalapril y en aquellos con slo carvedilol se encontr una mejora
altamente significativa de la remodelacin cardiaca y una significativa reduccin del tamao
cardiaco, mientras que los con slo enalapril no tuvieron beneficios. Los tres grupos no mostraron
diferencias significativas en morbimortalidad, y tuvieron comportamientos similares de seguridad y
tolerancia.
El CHRISTMAS
[130]
(Carvedilol Hibernation Reversible Ischaemia Trial, Marker of Success) ha
sido un estudio con asignacin al azar de dorga, a doble ciego, y con grupo paralelo. Ha
comparado al carvedilol con placebo en pacientes con IC crnica estable (disfuncin sistlica)
debida a enfermedad coronaria. El diseo estableci formar dos grupos de 200 pacientes cada
uno, uno con hibernacin y el otro sin evidencias de hibernacin. Esos grupos recibieron al azar
carvedilol o placebo. El diagnstico de hibernacin se defini como una discordancia entre la
funcin contrctil y la viabilidad regional por ecocardiografa y Tc99 MIBI. El punto final primario
fue la comparacin del cambio promedio de la Fr.Ey. determinada por el radionclido, desde el
inicio de la medicacin a la ltima visita, entre los grupos hibernado y no hibernado. Otros puntos
finales incluyeron la prevalencia de hibernacin, la relacin entre el volumen de miocardio en
Actualizacin 2006
373
hibernacin y la respuesta de la Fr.Ey., la prevalencia de isquemia reversible en la IC, y la
comparacin del ecocardiograma con el SPECT. O sea que el estudio investiga si la presencia de
hibernacin predice la respuesta de la Fr.Ey. al carvedilol. Tambin analiza el papel potencial del
tratamiento mdico en la hibernacin.
Tanto los hibernados como los no hibernados mostraron mejoras en la Fr.Ey. en el grupo
carvedilol. Hubo una tendencia a que
aquellos con mayor cuanta de
hibernacin tuvieran el mayor aumento de
Fr.Ey. Los con 4 o ms segmentos
miocrdicos hibernados tuvieron la mayor
respuesta al carvedilol. O sea que el
volumen de hibernacin e isquemia son
determinantes importantes del aumento
de la Fr. Ey. con carvedilol.
En la Tabla 14-7 sobre el CHRISTMAS que se transcribe puede verse el cambio en el nmero
promedio de segmentos en el grupo con captacin de Tc99 <50% (no viable) basal y >60%
(viable) basal en ambos brazos de tratamiento. El nmero de segmentos en la categora no viable
(<50%) aumenta ligeramente en el grupo placebo y permanence igual en el grupo carvedilol. En
contraste el nmero de segmentos con captacin >60% (viables) disminuye ligeramente en el
grupo placebo pero aumenta en los
tratados con carvedilol.
Tambin se ha investigado el uso del
carvedilol en la disfuncin ventricular
izquierda despus de infarto de miocardio.
El estudio CAPRICORN
[131]
(Carvedilol
Post-Infarct Survival Control in Left
Ventricular dysfunction) reclut 1.959
pacientes mayores de 18 aos de edad,
que ingresaron entre 3 y 21 das despus
de haber padecido un infarto de miocardio,
con Fr.Ey. =<40% o un ndice de motilidad
parietal =<1,3. Todos los pacientes deban
recibir IECA en un tiempo =>48 hs, salvo
intolerancia. Los hemodinmicamente
inestables o con IC no controlada, hipotensin arterial, HTA no controlada, bradicardia o diabetes
tipo 1 inestable fueron excluidos. Los que tenan algn otra indicacin aparte de IC para el uso de
BB no fueron incluidos. Los pacientes recibieron al azar carvedilol (titulado hasta 25 mg 2 veces al
da (975 pacientes) o placebo (984 pacientes), o sea que todos los pacientes reciban IECA, salvo
intolerancia. La dosis de 25 mg 2 veces al da fue alcanzada por el 74% de los pacientes. Los
Tabla 14-VII. Estudio CHRISTMAS.
Capt.
Tc 99
Plbo
Basal
Plbo
Segu.
Carv.
basal
Carv.
Segu.
Valor de
P
<50% 3.3 3.8 3.4 3.3 0.003*
>60% 3.7 3.4 3.6 3.8 0.003*
Capt.= Captacin de Tc99. Plbo= Placebo; Carv.= Carvedilol.
Segu..= Seguimiento
Tabla 14-VIII. CAPRICORN. Resultados
Punto final Carv.% Plac.% Hazard R Valor P*
Muerte toda
causa
12 15 0,77(0,60-0,98) 0,031
Muerte o
internac
35 37 0,92(0,80-1,07 0,296
Muerte
sbita
5 7 ---- 0,098
Internac
por IC
12 14 ---- 0,215
Mortalidad
cv
11 14 0,75(0,58-0,96) 0,024
Muerte por
IC
2 3 ---- 0,083
IAM no
fatal
3 6 0,59((0,39-0,90) 0,014
IAM fatal 14 20 0,71(0,57-0,89) 0,002
Actualizacin 2006
374
Resultados, que pueden verse en la Tabla 14-VIII indican que el tratamiento a largo plazo con
carvedilol, juntamente con IECA y medicacin habitual, consigue disminucin de muerte y de
recurrencia de IAM en pacientes con IC despus de un IAM.
Bucindolol
El estudio estudio BEST (The Beta Blocker Evaluation of Survival Trial Investigators)
[46]
fue
realizado para determinar si el bucindolol reduce mortalidad en pacientes con IC avanzada. Se
estudiaron 2.708 pacientes, de los cuales el 23% eran de raza negra. Los pacientes recibieron al
azar bucindolol (dosis inicial 3 mg 2 veces por da hasta llegar a 50-100 mg dos veces por da de
acuerdo al peso corporal). El resultado final con respecto a los pacientes en clase III-IV no mostr
mejora de la sobrevida, sobre todo en pacientes de raza negra. Hubo una tendencia a mejor
sobrevida en pacientes con IC leve o moderada
Segn Andreka y col.
[47]
el bucindolol promueve la formacin de AMPc , en forma similar al
xamoterol, o sea que despliega actividad simptico-mimtica intrnseca (ASI).
En el mismo orden de cosas, Ponicke y col.
[132]
han comunicado que en ratas el bucindolol en
bajas concentraciones puede incrementar la sntesis de protenas inducidas por N-A, mientras que
ese efecto es inhibido por el carvedilol.
Estas acciones que implican activacin simptica explicaran los efectos negativos del
bucindolol.en el estudio BEST.
Debe recordarse que el bucindolol es vasodilatador, como hemos visto en la discusin en
general de los BB.

Nebivolol
Se han investigado los efectos sobre
mortalidad del nebivolol en una poblacin de
sujetos ancianos en el estudio SENIORS
[133]
.
Se reclutaron 2.128 pacientes de 70 o ms
aos de edad (promedio 76 4,7), con historia
de IC, (internacin por IC durante el ltimo ao
previo o Fr.Ey. =<35%). Se asign nebivolol al
azar a 1.067 pacientes (dosificndolo desde
1,25 mg/da hasta 10 mg/da en una toma) y
placebo a 1.061 pacientes. El objetivo final fue una combinacin de mortalidad por toda causa o
internacin. El anlisis fue por intencin de tratar. El seguimiento promedio fue de 21 meses. El
objetivo primario se alcanz en 332 pacientes (31,1%) del grupo nebivolol y en 375 (35,3%) del
grupo placebo (Hazard Ratio 0,86, IC 0,74-0,99; P=0,039). No hubo influencias de la edad, sexo, o
nivel de Fr.Ey. en los efectos de la droga. La muerte por toda causa se present en el grupo
nebivolol en el 15,8%, y en el placebo en el 18,1% (HR 0,88, IC 0,71-1,08; P=0,21). La conclusin
fue que el nebivolol es un tratamiento efectivo y bien tolerado en la IC del anciano.
Tabla 14-IX. Estudio SENIORS
Punto final
Nebiv.,
N %
Plbo
N %
HR
(IC 95%)
P
Mort. Toda
Causa +
Internac x IC
332 (31,1) 375(35,3) 0,86(0,73-
0,99)
0,039
Mort. Toda
causa
169(15,8) 192(18,1) 0,88(0,71-
1,08)
0,214
Actualizacin 2006
375
Normativas Internacionales. Eleccin de BB
En la prctica actual de Medicina basada en la evidencia y por todo lo expuesto ms arriba es
casi innecesario remarcar que los BB de eleccin para el tratamiento de IC son el carvedilol,
bisoprolol y metoprolol..
Las terminantes evidencias que demuestran que los BB disminuyen mortalidad y morbilidad en
un amplio rango de pacientes, han motivado a distintas instituciones o consensos a publicar
normativas que habrn de regir al mundo cardiolgico, tales como: el consenso ACTION-HF
[87]
, las
Guidelines de la ACC/AHA
[134]
, las Guas de la European Society of Cardiology
[135]
y las Guas de la
Heart Failure Society of America (HFSA)
[136]
.
Es probable que existan diferencias con respecto a efectos hemodinmicos entre los BB.
Cuando el tratamiento es recin instituido la depresin miocrdica que se observa inicialmente con
un bloqueante
1
selectivo, puede ser mejorada al agregarse un bloqueante
1
. En el tratamiento a
largo plazo las drogas que bloquean los receptores
1
,
1
y
2
como el carvedilol, producen
mayores aumentos de la Fr.Ey. que los selectivos
1
, como el metoprolol.. Adems los que
combinan bloqueo
1
con
1

mejoran el flujo renal en IC,
mientras que los electivos no lo
hacen.
Un estudio que compara la
eficacia en IC del metoprolol con la
del carvedilol es el COMET
[137]

(Carvedilol or Metoprolol European
Trial). En este estudio se encontr
una reduccin del riesgo relativo de muerte del 17% (reduccin absoluta de riesgo del 5,6%) para
el carvedilol comparado con el metoprolol. La tasa de mortalidad anual fue del 10% en el grupo
metoprolol y 8,3% en el grupo carvedilol. En el punto final secundario no se encontraron
diferencias significativas.
Las diferencias farmacolgicas y farmacodinmicas entre los bloqueantes beta-adrenrgicos
pueden explicar algunos efectos dispares
[138,139]
. Los no selectivos como el propanolol pueden
disminuir importantemente el Indice Cardaco por bloqueo de los receptores
1
(vinculados con la
contractilidad) y concomitantemente de los
2
(accin broncodilatadora y vasodilatadora de la
estimulacin
2
), razn que explica la vasoconstriccin que repercute negativamente sobre la
funcin ventricular. El metoprolol y el bisoprolol son cardioselectivos, o sea que bloquean a los
receptores
1
y no a los
2
; por esa razn son tolerados en el 90-95% de los casos. Es decir que al
no interferir con la vasodilatacin no empeoran las condiciones hemodinmicas. Los bloqueantes
beta no electivos carvedilol y bucindolol tiene la caracterstica de no regular hacia arriba a los
receptores
1,
reduciendo ms an la sensibilidad del corazn al comando simptico; adems
bloquean a los receptores
2
(quienes pueden tener acciones mediadas por el AMPc de efectos
TABLA 14-X . ESTUDIO COMET
Punto Final Carvedilol
(n=1511)
(%)
Metoprolol
(n=1518)
(%)
HR
(95%
CI)
p
Mortalidad toda
causa (Mtc)
33.9 39.5 0.83
(0.74-
0.93)
0.0017
Mtc o
internacin
toda causa
73.9 76.4 0.93
(0.86-
1.10)
0.1222
Actualizacin 2006
376
simpticos de magnitud tal que hasta igualan a los que ejercen los
1
). Tambin es importante el
efecto sobre los receptores beta-2 presinpticos, que son estimuladores de la liberacin de N-A.
Aparte de lo sealado, carvedilol y bucindolol tienen efectos vasodilatadores; en el caso de
bucindolol efecto vascular directo, y en el de carvedilol, bloqueo alfa-1. La vasoconstriccin por
accin alfa-1 es perjudicial en el lecho coronario y en el renal .
Tambin vinculado con el uso de bloqueantes beta en ancianos, como se ha visto en el estudio
SENIORS con nebivolol, se realiz el estudio COLA II en 1.000 pacientes de 70 o ms aos de
edad que estaban recibiendo carvedilol (durante por lo menos tres meses y en una dosis de por lo
menos 12,5 mg/da). De esos pacientes el 75% reciba un IECA, el 13% un BRA y el 25%
espironolactona. La poblacin se dividi en tres grupos segn la edad: 70-74, 75-79 y 80 ms. El
80% del total pudo tolerar el carvedilol, pero la tolerabilidad declin con la edad avanzada,
permaneciendo en tratamiento el 84,3 % del grupo etario 70-74 comparado con 76,8% de los con
75 aos o ms
[140]
. La clase funcional (NYHA) mejor en una clase al menos en cada grupo
etario y la Fr.Ey. mejor en aproximadamente 4-5% en cada grupo etario. El carvedilol fue menos
bien tolerado en pacientes con IC severa y en aquellos con EPOC o en tratamiento con
amiodarona, pero fue bien tolerado en los diabticos. Este estudio fue presentado por el Dr. Henry
Krum en la reunn European Society of Cardiology Heart Failure Update 2004.

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Actualizacin 2006
381
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INSUFICIENCIA CARDIACA CRNICA. Fernando de la Serna. Captulo 15: Inotrpicos en la IC.
Actualizacin 1er. semestre 2006

382
382
CAPITULO 15
Inotrpicos en la Insuficiencia
cardiaca
Como falla miocrdica implica funcionalmente un dficit de la contractilidad, y esto se evidencia
habitualmente por disminucin de la expulsin sistlica o a veces por perturbacin de la relajacin, es
lgico que los investigadores hayan buscado, en determinado momento, solucionar la disfuncin a
travs de sustancias o intervenciones que logren incrementar o recuperar la capacidad contrctil.
Pero, como hemos visto en los Captulos 13 y 14, la teraputica actual de la IC est orientada a
intervenir oponindose al remodelamiento, al aumento del gasto energtico y a los efectos daosos
de las catecolaminas sobre los miocitos.
Las catecolaminas en exceso o
disreguladas, van a alterar la homeostasis
miocrdica al promover mayor formacin
de AMPc y por su intermedio de PKA
(Protein Kinase A), quien produce
fosforilacin de canales lentos de Ca++,
canales ryanodnicos, fosfolamban, etc
(Ver Captulo 4,8 y 14), implicando en
definitiva sobrecarga de Ca
++
con
perturbacin del intercambio del mismo.
El AMPc tiene una accin central en
la contraccin al intervenir en la
activacin de los canales de Ca
++
.
Pero tambin es fundamental en la
relajacin, al facilitar la recaptacin del in por el RS. El AMPc es inhibido por la
fosfodiesterasa, quien asi interfiere con la contraccin y la relajacin. Las acciones del AMPc
en el corazn se resumen en la Tabla 15-I.
Las experiencias con distintos inotrpicos han arrojado resultados negativos, causando muchas
veces mas daos que beneficios. Sin embargo, tienen su lugar en determinados formas clnicas de
IC. La digoxina, de accin inotrpica de poca potencia, permanece como de prescripcin casi
obligada en la IC crnica, por determinadas propiedades que analizaremos ms adelante, en este
Captulo y luego en el de Manejo de la IC..
La estimulacin beta-adrenrgica ejerce efecto inotrpico
positivo y lusitrpico positivo, a travs de aumento de la corriente de entrada de Ca
++
intracelular,
mayor liberacin de Ca
++
del RS y tambn mas acelerada recaptacin del Ca
++
por el RS.

TABLA 15-I. EFECTOS DEL AMPC EN EL CORAZN, SEGN OPIE
[1]

Lugar Efecto
Ndulo sinusal Descarga acelerada
Ndulo A-V Conduccin acelerada
Fibras Purkinje Conduccin acelerada
Potencial de Accin Aumento actividad canales lentos (aumento de
entrada de Ca
++
)
Bloqueo Potencial de
Accin
Provocacin de respuestas lentas
Troponina-I Disminucin sensibilidad al Ca
++

Retculo Sarcoplsmico Fosforilacin fosfolamban y aumento actividad
SERCA2a
Sarcolema Fosforilacin canal L de Ca
++
con mayor entrada
del mismo
Glucgeno Estimulacin sintetasa-quinasa; formacin de b-
sintetasa de glucgeno; <sntesis de glucgeno.
Estimulacin fosforilasa, >conversin ba
fosforilasa, aumento glucgenolisis
Lipasas Estimulacin liplisis (energa)

383
383
Clasificacin
En la Tabla 15-II se puede ver la clasificacin clnico-farmacodinmica propuesta por Leier
[2]
de los
agentes inotrpicos positivos.
Por su parte Alvarez y Feldman
[3]

proponen una clasificacin basada en el
rol a desempear por determinadas
teraputicas en la correccin de
alteraciones de la fisiologa de la
contraccin miocrdica.: Clase I: Agentes
que aumentan el AMPc, a) Agonistas
beta-adrenrgicos y b) Inhibidores de la
fosfodiesterasa. Clase II : Agentes que
afectan las bombas y canales de la membrana celular: Digoxina. Clase III: Agentes que modulan el
ciclo de Ca
++
: a) Liberacin de inositol-tri-fosfato; b) Aumento de sensibilidad al calcio de las
protenas contrctiles. Clase IV: Mecanismos mltiples: Pimobendan, levosimendan, vesnarinona
A los fines de esta exposicin, seguiremos la clasificacin de Leier, por su sencillez.

Digital
En el ao 1990 dijimos en el Comentario Final
[4]
de una Editorial titulada La digital en la IC:
Resumiendo y aportando nuestra opinin conclumos en que la digital mantiene su vigencia en el
tratamiento de la IC con disfuncin sistlica por falla contrctil de clase II a IV, an en casos de ritmo
sinusal. Todas las clases funcionales deben recibir digital y diurticos (aunque en clase I-II en funcin
del grado de retencin hdrica) y en las clases III y IV es imperativo agregar Inhibidores de la Enzima
de Conversin, aunque estos ltimos quizs tambin deban usarse en estadios iniciales de IC. Las
divergencias existentes sobre la digital pueden explicarse en parte por no usar una definicin clara de
IC; o por no haberse separado a cada una de las modalidades fisiopatolgicas adecuadamente, antes
de generalizaciones tales como la del ttulo de esta revisin: La digital en la IC. Conociendo que la
disfuncin puede ser en ciertos casos predominantemente sistlica (disnea, fatiga, corazn grande,
tercer ruido, congestin circulatoria venosa) o en otros predominantemente diastlica (disnea, puede
ser normal el tamao cardaco, congestin circulatoria venosa), no podemos esperar que una misma
droga sea til en todas las circunstancias. No ser este el momento de hacer renacer esos vetustos
trminos de hiposistolia e hipodiastolia?. O por lo menos deberamos acostumbrarnos a decir
Tratamiento de la disfuncin sistlica, dejando claramente separados los casos de aquellos con
alteraciones predominantemente diastlicas. De esta forma nos es fcil interpretar la importancia del
remodelamiento ante los efectos de una noxa y del acomodamiento hemodinmico y entrever la
posibilidad de nuevas estrategias en el manejo de la IC. Habamos hecho hincapi en la eficacia de
la digital, por el convencimiento fruto de experiencias observacionales clnicas personales; en el uso
Tabla 15-II. Clasificacin de agentes inotrpicos positivos
[2]

1. Digital
2. Catecolaminas
3. Inhibidores de la fosfodiesterasa
4. Agentes que aumentan la sensibilidad al calcio
5. Moduladores de los canales inicos
6. Agentes con distintos mecanismos de inotropismo
positivo
7. Otros con efectos inotrpicos (hidralazina, flosequinan)
8. Sustancias endgenas (glucagn, extractos tiroideos)

384
384
de tres drogas como base del tratamiento; y en la necesidad de discernir entre disfuncin sistlica y
diastlica, tal como se sustenta en general en el momento actual.
La digital sufri un proceso de desacreditacin durante las dcadas del 70 y del 80, y parte de la
del 90, con respecto a su uso en pacientes en IC que estaban en ritmo sinusal (aproximadamente el
75% de los pacientes con el sindrome). Pero hubo quienes aportaron con su opinin tratando de
poner las cosas en su lugar. Por ejemplo William Parmley
[5]
, en el ao 1988, opin que la digital
ejerce efectos inotrpicos moderados que pueden beneficiar a pacientes con IC en ritmo sinusal,
especialmente a aquellos con disfuncin sistlica, dilatacin ventricular y tercer ruido. En ese mismo
ao Milton Packer
[6]
dijo : De los 80 productos quimicamente activos que han sido probados
clinicamente en la IC durante los pasados diez aos, hay evidencias disponibles como para avalar la
eficacia y seguridad de solamente tres drogas: la digoxina, el captopril y el enalapril. Gheorghiade y
Zarowitz
[7]
, en el ao 1992, decan en sus conclusiones - luego de revisar ensayos aleatorizados a
doble-ciego sobre digoxina - que esa droga, administrada aisladamente o en combinacin con IECA,
es beneficiosa en pacientes con cualquier signo/sntoma de disfuncin sistlica de ventrculo
izquierdo.
Kulick y Rahimtoola
[8]
, en 1990, luego de comentar los resultados del Captopril-Digoxin Multicenter
Resarch Group
[9]
, en el cual se vi que la digoxina mejora la Fr.Ey mas que el captopril, concluyeron
diciendo que los pacientes de Clase II deben recibir primero digital y diurticos y luego, si no hay
control de los sntomas, IECA, mientras que a los clase III-IV se les debe prescribir las tres drogas y la
teraputica adicional que sea necesaria. Estos conceptos han cambiado, y en la actualidad la
mayora de los cardilogos tiende a prescribir IECA, diurticos y digoxina (en ese orden o al mismo
tiempo) y en segundo pero casi inmediato momento bloqueantes beta adrenrgicos.
Las evidencias actuales sealan que el tratamiento de la IC debe incluir - en primera instancia -
a los IECA y los bloqueantes beta-adrenrgicos, acompaados del uso cuidadoso de
diurticos y digoxina, y en casos de Clase III-IV, de antagonistas de la aldosterona. Nota del
Autor
Marcus
[10]
en una revisin titulada Digitalis: un cuento sobre su declinacin y su resurreccin,
publicada en 1989, destac lo siguiente: La digital - de ligera accin inotrpica - es an droga de
primera eleccin para el tratamiento de la IC de leve a moderada, aguda o crnica. Tiene efectos
hemodinmicos beneficiosos cuando se la aade a otras drogas como los diurticos, los IECA o los
vasodilatadores, en el tratamiento de la IC. Es fcil de administrar, no produce taquifilaxia, y es de
bajo costo.
Se saba que en la IC experimental y clnica hay un anormal funcionamiento de los
barorreceptores arteriales, y activacin excesva del Sistema Nervioso Simptico
[11-17]
. Milton Packer,
reuniendo los conocimientos que se sucedan a travs de las investigaciones , contribuy
grandemente a la interpretacin de la fisiopatologa de la IC al aportar su hiptesis sobre las
interacciones neurohormonales
[16,17]
. (Ver Captulo 2, Fisiopatologa General)
Desde esos aos se sucedieron investigaciones sobre el uso de la digital y se puso nfasis en
su papel regulador de los barorreflejos que intervienen en el control de la actividad cardiovascular
[18-26]


385
385
Ferguson y col.
[20]
, en 1989, comprobaron las respuestas inhibitorias del simptico provocadas por
la digital. Poco despus demostraron que la administracin aguda de digital a pacientes con IC de
moderada a severa produce una inhibicin simptica profunda y sostenida y rapidamente normaliza
los mecanismos mediados por barorreceptores
[22]
. Sustentaron que el mecanismo principal de accin
de la digital es la potenciacin de los barorreflejos.
Mancia
[15]
seal que la digoxina mejora la funcin
barorreceptora arterial asi como la funcin de los
receptores cardiopulmonares de volumen .
Se investig la hiperactividad del simptico con
registros microneurogrficos o midiendo el nivel
plasmtico de N-A, y del parasimptico observando la
variabilidad de la frecuencia cardaca:. en la IC se vi que
se incrementa la N-A plasmtica y que hay disminucin
de la variabilidad de la frecuencia cardaca
[27-29]

Krum y col.
[26]
, empleando determinaciones similares
encontraron que el tratamiento a largo plazo con digoxina
mejora la disfuncin autonmica de los pacientes con IC
moderada, resultando en aumento de la actividad vagal y
disminucin de la actividad simptica.
Brower

y col
[29]
, del estudio DIMT (Dutch Ibopamine
Multicenter Trial) obtuvieron resultados similares con la
digoxina, destacando el restablecimiento del patrn
circadiano de la variabilidad de la frecuencia cardaca.
Adems de su accin sobre los receptores de
barorreflejos la digoxina reduce las concentraciones
plasmticas de N-A en la IC, y desciende adems los
niveles de renina. Tambin se observa un leve descenso
de la aldosterona
[30]
.
La digital tiene modestos efectos inotrpicos pero
potencia los mecanismos de los barorreceptores
(BR); la administracin aguda de digital produce una
marcada inhibicin simptica que precede a
cualquier modificacin hemodinmica y normaliza los
reflejos de los BR. La accin inhibitoria crnica de la digital sobre el simptico y
combinadamente su capacidad de potenciacin de los reflejos BR ofrecen beneficios
independientes de las acciones inotrpicas.
La digital acta inhibiendo la bomba Na
+
K
+
ATPasa celular (bomba de sodio), por lo cual se
incrementa el Na
+
intracelular
[30-33]
. Este va a intercambiarse con el Ca
++
extracelular por la reaccin
de intercambio Na
+
/ Ca
++
(accin reversa), aumentando la entrada de Ca
++
a la clula a travs de la
Tabla 15-III. Efectos de la digital en la IC
sistlica.Tomado de Eichhorn
[31]
; modificado
Efectos hemodinmicos
Volumen Minuto(VM), Presin Wedge (PW) y
Resistencia Vascular Sistmica (RVS).

En reposo
Durante ejercicio
nica droga o combinada con IECA o VDs
Durante tratamiento crnico
Aumento Fr.Ey

Efectos neurohormonales:

Accin vagomimtica
Aumento sensibilidad barorreceptor
Disminuye concentracin N-A- plasmtica
Disminuye activacin SRA
Puede aumentar liberacin de aldosterona
Efecto inhibidor simptico directo
Aumenta el eflujo simptico
Disminuye concentracin de citoquinas
Aumenta PNA y PNMC (ANP y BNP)

Efectos electrofisiolgicos:

Ndulo sinusal: Disminuye automatismo;
Bloqueo S-A cuando enf.nodo sinusal
Aurcula: Sin efecto o P.refractario
Nodo A-V: velocidad conduccin, P.
refractario efectivo; BL A-V avanzado cuando
enf del nodo A-V; conduccin antergrada
en vas AV accesorias
Ventrculo: sin efecto; slo a grandes dosis o
durante isquemia


386
386
membrana. Existe adems . En resumen la digital incrementa la entrada de Ca
++
en el citosol y por
ese mecanismo la contractilidad. La inhibicin de la bomba de sodio tambin mejora la sensibilidad de
los barorreceptores y explica los efectos neuroendocrinos de la droga.
Hasenfuss
[34]
ha demostrado (en el perro>) que el aumento de contractilidad se hace sin
importante gasto de oxgeno, indicando que es una droga metablicamente eficiente
Las anormalidades de las funciones barorreceptoras y la sobreactividad simptica forman parte del
eje principal de la fisiopatologa de la IC, y la digoxina interviene modulando ambos aspectos
[33]
.
Krum
[26]
ha demostrado en 26 pacientes con IC que la digoxina administrada durante 4-8 semanas
reduce los niveles plasmticos de N-A y aumenta la variabilidad de la frecuencia cardiaca. O sea que
reduce la actividad simptica e incrementa la parasimptico
La digoxina oral, se administra en dosis que alcanzan niveles teraputicos cuando llegan a
concentraciones plasmticas de 0,8-0,9 a 1,7-2,0

ng/ml
[35]

A fines de la dcada pasada y principios de la actual se publicaron estudios que demostraron
efectos beneficiosos de la digital en la IC (pacientes en ritmo sinusal), consistentes en aumento de la
duracin del ejercicio, mejora de la Fr.Ey y disminucin de los sntomas
[7,9,24-33,36,37]
, pero fueron
fundamentalmente dos estudios interrelacionados, el PROVED y el RADIANCE, los que vinieron a
poner en su lugar la eficacia de la digital.
Los pacientes tratados con digoxina muestran sntomas y signos de empeoramiento cuando se
les retira la droga, como se ha demostrado en el ensayo PROVED
[38]
(Prospective Randomized study
Of Ventricular failure and Efficacy of Digoxin); y en el RADIANCE
[39]
(Randomized Assessment of
Digoxin and Inhibitors of the Angiotensin-Converting Enzyme trial). Los resultados de ambos ensayos
fueron publicados en 1993.
El estudio PROVED incluy 113 pacientes con IC de clase funcional II-III y ritmo sinusal que
estaban recibiendo digital y diurticos, de los cuales 88 pasaron a la fase de doble-ciego, entrando al
azar 46 en el grupo placebo y 42 en el grupo digoxina. Los pacientes deban tener una historia de IC
bien documentada ( edema perifrico, ingurgitacin yugular, evidencias radiolgicas de edema
intersticial pulmonar o de congestin circulatoria pulmonar, con una presin de wedge (PW) >12 mms
de Hg). La Fr.Ey. por radionclidos deba ser <= 0,35, y el dimetro interno de fin de distole
ventricular medido por ecocardiograma >= 60 mms o 34 mm/m. Los criterios de exclusin fueron:
historia de IAM ocurrido menos de los tres meses a la iniciacin del estudio, angina inestable, ACV
dentro de los 12 meses, enfermedad valvular primaria, miocardiopata hipertrfica, arritmias severas
ventriculares no controladas, historia de fibrilacin- aleteo auricular o de taquicardia paroxstica
supraventricular, disfuncin heptica, funcin renal anormal, EPOC, hipertensin arterial con presin
diastlica >95 mms de Hg, hipotensin sistlica (<90 mms de Hg de presin sistlica), enfermedad
tiroidea no controlada, miocarditis, amiloidosis, enfermedades malignas, uso de antidepresivos, uso
de vasodilatadores incluyendo IECA y nitratos, bloqueantes beta-adrenrgicos, bloqueantes clcicos
y antiarrtmicos con efectos depresores del inotropismo. Los objetivos primarios del estudio fueron, en
funcin de retirar la digoxina: 1) Modificacin del tiempo mximo de ejercicio en treadmill; 2)
Modificacin de la distancia recorrida en 6 minutos; 3) Incidencia de falla del tratamiento; 4) Tiempo
desde iniciacin del tratamiento hasta la falla del mismo. Los objetivos secundarios fueron : 1)

387
387
Cambios de signos y sntomas de IC; 2) Cambios de calidad de vida (Puntaje del cuestionario del
Minnesota Living with Heart Failure) 3) Grado de IC 4) Fr-Ey. por radionclidos; 5) dimensiones
ventriculares por ecocardiografa, y 6) signos vitales y peso corporal. Analizando los resultados se
vieron significativas diferencias entre los grupos en los objetivos primarios: a) los que recibieron
placebo mostraron significativamente empeoramiento de su desempeo en el ejercicio mximo
comparados con los que recibieron digoxina; b) los con placebo tuvieron un mayor porcentaje de
fallas de tratamiento y una disminucin del tiempo entre inicio del tratamiento y falla del tratamiento.
Con respecto a objetivos secundarios los que recibieron digoxina tuvieron Fr.Ey. significativamente
mayor. .
La conclusin del PROVED fue que los datos obtenidos aportan fuertes evidencias de
efectos favorables de la digoxina en pacientes con IC con disfuncin sistlica de leve a
moderada con ritmo sinusal normal
El estudio RADIANCE vino a complementar los resultados del PROVED. En este caso se
investig que efecto produce el retiro de la digital en pacientes que estn recibiendo al mismo tiempo
diurticos e IECA. Los criterios de inclusin de los 178 pacientes fueron: 1) Fr.Ey. =<0,35; 2)
Dimensin interna ventricular de fin de distole => 60 mms o => 34 mms/m; 3) Clase funcional II-III y
4) Evidencias de reduccin de capacidad para ejercicio; 5) Ritmo sinusal normal. Los criterios de
exclusin fueron similares a los del PROVED. El estudio tuvo un fase previa en la cual se ajsutaron
las dosis de digoxina para obtener un rango de concentracin plasmtica entre 0,9 y 2,0 ng/ml. Los
diurticos tambin se ajustaron hasta obtener un balance lquido ptimo, y la dosis de captopril o de
enalapril diarios fue de 25 mg o 5 mg respectivamente. Despus de la fase previa los pacientes
fueron distribuidos al azar en dos grupos: un grupo (93 pacientes) que reciba placebo en vez de
digoxina, y otro con digoxina (85 pacientes). El estudio con retiro de la digital dur tres meses.
A las 12 semanas la gravedad clnica de la IC empeor en 23 pacientes en el grupo placebo que
requirieron que requieran intervenciones teraputicas, pero solamente en 4 pacientes del grupo
digoxina. En 1997, Adams y col.
[40]
en un anlisis de los pacientes de los estudios PROVED y
RADIANCE, sealan que - aparte de los pacientes con clases funcionales moderada a severa - an
aquellos con IC leve estn en riesgo de deterioro clnico cuando se les retira la digital del tratamiento,
por lo cual debe inferirse que la digital debe mantenerse en casos de disfuncin leve. A una misma
conclusin haban llegado van Veldhuisen y col
[30]
.
La conclusin del RADIANCE fue que el retiro de la digoxina del tratamiento acarrea
considerables riesgos para los pacientes con IC crnica con disfuncin sistlica que haban
permanecido clnicamente estables mientras reciban digoxina e IECA
El estudio DIG
[41]
(Digitalis Investigation Group study) fue precedido por grandes expectativas,
pues vena a zanjar diferencias o a arbitrar una vieja disputa entre defensores y detractores de la
digital como droga til en el tratamiento de la IC de pacientes con preservacin del ritmo sinusal
[42]
.
No creo que haya alcanzado a satisfacer todas las expectativas.

388
388
En el DIG se estudiaron 7.788 pacientes de los cuales 6.800 fueron el grupo principal de pacientes
con IC con Fr.Ey. <= 45%; el grupo accesorio para aquellos con Fr.Ey >= 45% fue de 988 pacientes.
Del principal se separaron 3.397 al grupo digoxina y 3.403 al placebo, elegidos al azar. En el
accesorio fueron 492 al grupo digoxina y 496 al placebo..
Los criterios de inclusin fueron : padecer IC y tener una Fr.Ey. de 0,45 o menos, y estar en ritmo
sinusal. En el ensayo accesorio se incluyeron a aquellos con IC que presentaron una Fr.Ey. mayor de
0,45. Se establecieron como bases para el diagnstico de IC : sntomas actuales o anteriores de
limitacin de actividad, fatiga, y disnea u ortopnea y signos como edemas perifricos, ingurgitacin
yugular, rales, o galope ventricular. Los pacientes fueron elegibles aunque hubiesen tomado digoxina
previamente. La Fr.Ey. se calcul por
medio de radiostopos,
ecocardiografa o angiografa con
ventriculograma..
De acuerdo a clase funcional en el
grupo digoxina el 13,7% fue de clase
I, el 53,3% de clase II; el 30,7% de
clase III, y el 2,2% de clase IV.
Proporciones paracticamente
idnticas en el grupo placebo. O sea
que el 2/3 de los pacientes eran de clase funcional I-II y un poco menos de 1/3 de clase III.
Es curioso que la relacin Cardio-Torcica haya sido mayor de 0,55 slo en el 34,6% de los casos,
implicando una muy baja prevalencia de agrandamiento cardaco (radiolgico).
El 64,7% de los pacientes haban tenido infarto de miocardio y presentaban angina el 27,1%. O
sea que es una poblacin con amplio predominio de enfermedad coronaria. La causa primaria de IC
en esos pacientes fue la isqumica en el 70%.
La mortalidad en el grupo digoxina fue del 34,8%, y en el grupo placebo 35,1% (diferencia no
significativa). Las cifras por muerte cardiovascular fueron similares en los dos grupos. En el casos de
mortalidad por empeoramiento de la IC hubo una tendencia a menor riesgo con digoxina.
Hubo una diferencia significativa (p <0.001) de menor internacin por empeoramiento de la IC en
el grupo digoxina con respecto al placebo. La incidencia de muerte por empeoramiento progresivo de
la IC u hospitalizacin se redujo significativamente con digoxina. Este ltimo efecto fue mas
manifiesto en los subgrupos con Fr.Ey. <25%, con corazones agrandados, y con clase funcional III-IV.
La conclusin final del DIG fue que la digoxina no tiene efectos sobre la mortalidad en pacientes
con IC que vienen siendo tratados con diurticos e IECA, pero si disminuye de forma significativa la
frecuencia de internaciones por empeoramiento progresivo y la muerte por empeoramiento progresivo
e internacin.
Son muy de tener en cuenta las observaciones metodolgicas a este estudio sealadas por Oliveri
y col.
[35]
: 1) 2/3 de los pacientes estaban en clase I-II (NYHA), siendo que los mejores efectos de la
digital se observan en los casos mas severos (clases III-IV). Se preguntan los autores si se justifica
tratar a pacientes de clase I (el 13,7% de la poblacin estudiada). Por nuestra parte hemos sealado
Tabla 15-III. Resultados del estudio DIG
Eventos

Plbo (3,403),
N y %
Droga (3.297)
3,397) N y %
Valor de P

Causa muerte
Toda causa 1,194 (35.1) 1,181 (34.8) 0.80 (NS)
Eventos cv 1,004 (29.5) 1,016 (29.9) 0.78 (NS)
Empeoramiento IC 449 (13.2) 394 (11.6) 0.06 (NS)
Razn internacin
Eventos cv 1,850 (54.4) 1,694 (49.9) <0.001
Empeoramiento IC 1,180 (34.7) 910 (26.8) <0.001
Npac. internados 2,282 (67.1) 2,184 (64.3) 0.006

389
389
que solamente el 34,6 % tenan una relacin cardiotorcica por arriba de 0,55, indicando que el 65,4
no tenan cardiomegalia, segn ese criterio radiolgico. 2) Otra objecin con respecto a la muestra es
que el 69% de los pacientes tenan cardiopata isqumica
[35]
, y en ellos el 39% presentaba angina de
pecho. Aparte de la posibilidad de mayores efectos txicos de la digital en esos pacientes, acotamos
si no cabe preguntarse si no contribuan a cuadros de principalmente disfuncin diastlica, dado que
la muestra aceptaba casos de Fr.Ey. =< 45%, siendo que habitualmente se considera disfuncin
sistlica por debajo de 40%. Recordemos que el SOLVD, en su rama Prevencin
[43]
, enrol pacientes
con disfuncin cardaca asintomtica con Fr.Ey. <= 35%, y que el tratamiento preventivo con enalapril
vs. placebo no logr diferencias significativas con respecto a mortalidad, aunque si en menos
progresin hacia IC. 3) Se objeta la dosis empleada
[35]
que en promedio logr una concentracin
plasmtica menor a 1,0 ng/ml, implicando un amplio rango de concentraciones para todo el grupo (0,5
a 2,0 ng/ml).
En un comentario de Bjorn y col. sobre el diseo estadstico del DIG
[44]
con respecto a la diferencia
neutra entre grupo tratado y placebo en mortalidad, se sugiere que el resultado puede haberse debido
al bajo riesgo de la poblacin elegida. Adems el hecho de haberse aceptado pacientes tratados
previamente con digoxina puede haber introducido un sesgo importante, porque aquellos que no
toleraron la digoxina podran haber muerto antes de la inclusin
[44]
.
Con respecto al bajo riesgo de la poblacin del DIG, debe destacarse que la eleccin de una Fr.Ey
>= 45%, con tres formas posibles de determinacin, para el reclutamiento, unido al diagnstico clnico
en mas de 300 instituciones (gran participacin de generalistas) facilita el error tipo alfa. Es
importante consignar lo sealado por Cowie y col.
[45]
en una revisin sobre el valor de los signos y
sntomas para el diagnstico de IC: Los estudios futuros sobre IC deberan basarse en la poblacin
toda de los enfermos con el sindrome si es que se quiere medir realmente la incidencia y pronstico
de casos no seleccionados del mismo. Los ensayos clnicos de nuevos tratamientos deberan
idealmente ser realizados en toda la poblacin, pero dado que inevitablemente hay seleccin de
casos, incumbe al mismo ensayo definir cual es la poblacin - a travs de registros - de la cual los
pacientes sern aleatorizados. Recin entonces ser posible describir que proporcin de pacientes
con IC tienen probabilidad de mejorarse con tales tratamientos en el futuro.
Las dificultades comienzan o se acentan por la falta de una definicin adecuada del sindrome.
Las conclusiones de los estudios difieren cuando la poblacin seleccionada como representativa de
IC adolece defectos de caracterizacin. Mas an, el sindrome presenta en si mismo cuadros
absolutamente dismiles vinculados a alteraciones funcionales de distinta cuanta: es absolutamente
distinto el pronstico y la evolucin de pacientes de clase III-IV que los de clase I-II y de aquellos con
disfuncin sistlica comparados con los de disfuncin diastlica.
En un subestudio del DIG
[46]
se compararon 298 pacientes que recibieron digoxina con 291 que
integraron un grupo placebo con respecto a diferencias en la calidad de vida luego de 4 y 12 meses
de tratamiento. Para medir el comportamiento de ambos grupos se usaron escalas de depresin,
ansiedad, rabia, Escala de vida, funcionamiento squico, prueba de la caminata de 6 minutos y el
formulario interrogatorio del Minnesota Living with Heart Failure. Las caractersticas de ambos grupos
digoxina y placebo fueron muy similares a las de la poblacin completa del estudio DIG. A los 4

390
390
meses solo mejor, en el grupo digoxina, la percepcin de salud. A los 12 meses no hubieron
diferencias significativas en alguno de los procedimientos de evaluacin mencionados, siendo la
conclusin que la digoxina no tiene efecto sobre la calidad de vida en pacientes con IC en ritmo
sinusal. Este estudio presenta sin embargo algunas fuertes limitaciones y posibilidades de
confundidores estadsticos, que obligan a proponer estudios ms amplios como para confirmar o
denegar estas conclusiones.
Marantz y col.
[47]
hacen hincapi en que no hay una definicin clnica de IC universalmente
aceptada, pese a que distintos criterios han sido publicados por varios investigadores; no hay un
patrn de referencia, pese a que la Fr.Ey. da una apreciacin cuantitativa de la funcin sistlica y es
til para predecir el pronstico. Compararon entonces la Fr.Ey. en reposo obtenida por radionclidos
en 407 pacientes con el diagnstico clnico de IC. De 153 pacientes con baja Fr.Ey. (<= 40%) el 20%
no present alguno de los criterios de IC. De los 204 con Fr.Ey normal (>= 50%) el 51% present por
lo menos uno de los criterios. Concluyeron que los distintos criterios tendrn variable utilidad
dependiendo de la poblacin examinada y que es necesaria una combinacin de la clnica con una
medida objetiva del desempeo cardaco para diagnosticar IC. Por ejemplo Remes y col.
[48]

encontraron que el diagnstico de IC en la atencin primaria, arroja aproximadamente un 50% de
falsos positivos.
Estudiando los datos del DIG, en 3.782 hombres con IC con Fr.Ey. =<45%, en un anlisis posterior a
su presentacin de resultados del estudio principal, demostraron que las altas concentraciones sricas
de digoxina se asociaron con mayor mortalidad y han sugerido que la efectividad de la droga en hombres
puede ser optimizada con una concentracin en un rango de 0,5 a 0,8 ngm/ml. Rathore SS, Curtis JP,
Wang Y, Bristol MR, Krumholz HM.: Association of serum digoxin concentration and outcomes in patients
with heart failure. JAMA 2003;289:871-78
En un anlisis retrospectivo del DIG de Adams, Patterson, Gattis y col. , se vi que el DIG indica que la
digoxina es un tratamiento efectivo para la IC sistlica en la mujer cuando se la prescribe de tal forma de
que las concentraciones plasmticas esten entre 0,5 a 0.9 ngm/ml. Adams KF, Patterson JH, Gattis WA,
OConnor CM, Lee CR, Schwartz TA, Gheorgiade M; Relationship of serum digoxin concentrtation to
mortality and morbidity in women in the Digitalis Investigation Group Trial. J Am Coll Cardiol
2005;46:497-504
-----------------------------------------------------------
Seala Young, en una Editorial comentando el trabajo de Adams y col., que la digoxina an debe ser
prescripta para el tratamiento de la IC salvo contraindicacin. Las bajas dosis de digoxina son efectivas y
seguras. Young JB: Whither Witherings legacy?Digoxins role in our contemporary farmacopeia for heart

En el caso de pacientes con IC diastlica, en ritmo sinusal, que estn recibiendo tratamiento con IECA y
diurticos, la digoxina no tuvo efectos sobre mortalidad total o cardiovascular, o sobre frecuencia de
internaciones. Inesperadamente se observ un aumentado riesgo de internacin por angina inestable en
tratados con digoxina. Ahmed A, Rich MW; Fleg JL,Zile MR, Young JB, Kitzman DW, Love TE, Aronow
WS, Adams KF, Gheorghiade M.: Effects of digoxin on morbidity and mortality in diastolic heart failure.
Circulation 2006;114:397-403
Pero estos comentarios no implican invalidar los hallazgos del DIG. Este estudio ha permitido
establecer que la digital previene el deterioro clnico y el subsecuente empeoramiento en pacientes
con disfuncin sistlica y ritmo sinusal
[49]
, aunque en los casos leves los efectos favorables son
modestos. Quizs el hallazgo mas importante en el estudio DIG es que no se produce aumento de
mortalidad en los pacientes que reciben digital, indicando que con dosis entre 0,125 a 0,500 mg
(habitualmente 0,25-0,35 mg) es una medicacin sin riesgos.

391
391
Para Campbell
[50]
la reduccin de la frecuencia de internaciones y menor empeoramiento que se
obtuvo en el DIG con la digital sugieren que se ha logrado mayor tolerancia de la insuficiencia. Seala
que siendo una droga barata y al alcance de todos, y carente de efectos adversos sobre mortalidad,
se ha ganado un lugar en el manejo del sndrome en pacientes en ritmo sinusal. Concluye diciendo
que debera mantenerse su prescripcin en todos los pacientes en los cuales se observe que la droga
ha logrado beneficios en la calidad de vida.
Un aspecto importante que debe ser explicado es el beneficio obtenido, en el estudio DIG, por
aquellos pacientes con Fr.Ey. > 45 %. Es decir, por definicin, IC sin disfuncin sistlica, o
simplemente disfuncin diastlica (Ver.Captulos 8 y 9). En la disfuncin diastlica se ha considerado
contraindicado el uso de inotrpicos como la digital. Sin embargo pareciera ser, a travs del DIG, que
aportan algn beneficio, quizs por su accin reguladora del sistema nevioso autnomo o sobre la
remodelacin
[51]
.
En pacientes en IC en ritmo sinusal la digoxina mejora la hemodinamia tanto en reposo como en
ejercicio, mantenindose esos efectos en el tratamiento a largo plazo
[18,19,52-55]
. Tiene efectos
reguladores neurohormonales
[18-30,53,55]
. La digital disminuye la frecuencia cardaca y enlentece la
conduccin aurculo-ventricular, efecto til fundamentalmente en la fibrilacin auricular con alta
respuesta ventricular. Favorece el desempeo muscular en el ejercicio
[56]
: se ha visto que la actividad
de la dehidrogenasa lctica se correlaciona con la capacidad para ejercicio, con la fuerza muscular y
con la presin auricular derecha. Los pacientes tratados con digoxina tienen una significativamente
mas baja actividad oxidativa enzimtica que los no tratados. Tambin se ha observado un efecto
favorable de la digoxina sobre la adaptacin funcional del ventrculo izquierdo al esfuerzo
[57]
.
Tsutamoto y col.
[58]
, usando digoxina endovenosa, han constatado incrementacin de los niveles
de Pptido Natriurtico Auricular y Cerebral, y de GMPc - acompaados de disminucin significativa
de la PW pulmonar - en casos de IC severa. Es decir que la droga suprime agentes vasoconstrictores
como la N-A y la angiotensina II y estimula vasodilatadores como el PNA y el GMPc
[59]
.
Los pacientes con las formas mas severas de IC son los que mas beneficios obtienen con el
tratamiento digitlico
[41]
, aunque para Adams y col.
[40]
tambin se justifica el tratamiento con digoxina
en pacientes con disfuncion ventricular leve.
Resultados similares a los obtenidos por Adams se obtuvieron en el estudio DIMT
[29]
.
En personas normales la digoxina aumenta el tono vagal mediado por receptores vagales, quienes
a su vez sensibilizan a los receptores muscarnicos y aumentan la trasmisin neural parasimptica
[59]
.
An no han sido evaluados los efectos a largo-plazo del tratamiento del exceso de actividad
simptica.
.
Catecolaminas:
Dopamina
La dopamina en dosis entre 0,5 y 2,0 g/kg/m acta sobre los receptores dopaminrgicos causando
aumento del flujo renal y natriuresis. Ha sido establecida la existencia de dos receptores

392
392
dopaminrgicos denominados DA
1
y DA
2
1
provoca vasodilatacin renal,
mesentrica, cerebral y coronaria, mas natriuresis. La activacin de receptores DA
2
, ubicados en los
nervios simpticos posganglionares y en los ganglios simpticos, provoca disminucin de la liberacin
de nor-adrenalina de la terminaciones nerviosas simpticas. La dopamina activa a estos receptores
dopaminrgicos asi como a los receptores
1
- y
1
- adrenrgicos. (Ver Captulo 3)
Tambin produce vasodilatacin mesentrica, cerebral y coronaria. En dosis de 2,0 a 6,0 g/kg/m
se produce estimulacin de los receptores adrenrgicos
1
, produciendo aumento de la contractilidad
y de la frecuencia cardaca. Cuando las dosis son mayores se observa vasoconstriccin, por
estimulacin -1 adrenrgica y serotoninrgica. Puede existir una disminucin de liberacin de N-A
cuando la dopamina estimula los receptores
2
de las terminaciones simpticas. Con tasas bajas de
infusin (0,5-2 g/kg/m) se activan los receptores dopaminrgicos, y luego, al aumentar la dosis se
activan los
1
. La activacin de los - se produce con infusiones mayores de de 4-6 g/kg/m
[60]
.
Hay una enorme variabilidad en la distribucin y metabolismo de la dopamina en el mismo
individuo y entre los individuos (variaciones entre 10 y 75 veces en las concentraciones de dopamina
plasmtica). Es as que las concentraciones plasmticas de dopamina alcanzadas en pacientes que
han recibido infusiones de la droga en dosis similares, pueden variar considerablemente
[61]
. O sea
que el dosaje basado en el peso corporal no permite predecir cual concentracin plasmtica de
dopamina se alcanzar.
En la IC tambin intervienen los sistemas dopaminrgicos
[2,60,62]
. Ha sido establecida la existencia
de dos receptores de dopamina denominados DA
1
y DA
2
1
provoca
vasodilatacin renal, mesentrica, cerebral y coronaria, mas natriuresis
[60]
. Receptores
dopaminrgicos se encuentran en vasos cutneos, cerebrales, coronarios y del msculo esqueltico.
Se usa frecuentemente dopamina en bajas dosis en pacientes en IC e insuficiencia renal para activar
selectivamente receptores dopaminrgicos renales promoviendo vasodilatacin y aumento de flujo
renal y natriuresis. La activacin de DA
2
ubicados en los nervios simpticos postganglionares y en los
ganglios simpticos median una disminucin de la liberacin de nor-adrenalina de la terminaciones
nerviosas simpticas. La dopamina activa a estos receptores asi como a los
1
- y
1
- adrenrgicos.
En IC aguda la dopamina acta directamente sobre los receptores miocrdicos e indirectamente
induciendo la liberacin de N-A de la terminaciones simpticas, aumentando la contractilidad y la
frecuencia cardaca
[60,62]
.
La dopamina es frecuentemente prescripta en el shock cardiognico. En ese caso se la usa en
dosis presora, generalmente combinada con la dobutamina. Pero no debe ser administrada en forma
prolongada por su efecto elevador de la postcarga.
La dopamina es entonces de eleccin en la emergencia cuando hay hipotensin arterial marcada
pese a volumen circulatorio adecuado y presiones de llenado dentro de valores normales. Pero deben
recordarse los efectos perjudiciales sobre la funcin cardaca de las dosis altas y del tratamiento
prolongado.

393
393
La dopamina produce importantes efectos beneficiosos, pero su aplicacin est limitada por la
falta de una forma farmacutica que permita su administracin por va oral.
Ibopamina
La ibopamina

es el ster di-isobutrico de la N-metidopamina (epinina)

que, despus de administracin oral, se
hidroliza por estearasas plasmticas dando epinina que mantiene plena actividad sobre el receptor DA
1
[63,64]
. Tambin
activa los
2
dando vasodilatacin. Andrews y col.
[63]
sealan que la ibopamina es inefectiva como tratamiento de
primera lnea de la IC. El estudio multicntrico PRIME II (Prospective Randomized Study of Ibopamine on Mortality and
Efficacy)
[65,66]
debi suspender el reclutamiento cuando haba ya incorporado 1.906 pacientes por haberse demostrado
que ibopamine aumenta la mortalidad en pacientes con disfuncin cardaca moderada a severa. En un estudio
realizado en Europa se confirm el aumento de mortalidad con ibopamine de los pacientes con IC, sobre todo en los
de clase III-IV.
[65]
.
Fenoldopam
Otro agente agonista de receptores dopaminrgicos administrable por va oral es el Fenoldopam. Tiene la
capacidad de dilatar determinados sectores arteriales y ha sido usado en la hipertensin arterial, en crisis
hipertensivas y en la IC. Pero su biodisponibilidad oral es muy limitada, habiendo quedado actualmente su uso
restringido a la va parenteral
[67]
. Como agonista DA
1
la droga produce vasodilatacin en las circulaciones sistmica,
renal, mesentrica, coronaria y pulmonar. Su capacidad vasodilatadora renal hace que constituya una buena
indicacin para prevenir la nefropata por medio de contraste. Pero por sus caractersticas farmacolgicas puede ser
usada con cierto xito en la IC en estado terminal
[68]
.
Dopexamina
Dentro de los agonistas dopaminrgicos esta la dopexamina
[2]
, que tiene acciones similares a las de la dopamina y
la dobutamina. Posee propiedades dopaminrgicas y es agonista beta-2- adrenrgico produciendo inhibicin de la
recaptacin de N-A neuronal. Logra efectos beneficiosos renales y hemodinmicos en la IC severa
[69]
. Los efectos
hemodinmicos se deben principalmente a la vasodilatacin que produce la droga, aunque hay tambin ligero
inotropismo. La dopexamina puede tener accin diurtica y natriurtica. Comparada con la dopamina la dopexamina
tiene mayor efecto de reduccin de la resistencia vascular sistmica (RVS) y de la PW, asi como del doble producto,
pero es taquicardizante, y adems puede provocar hipotensin arterial
[2]
. Es de utilidad en el tratamiento agudo de la
IC. Es efectiva y segura en el manejo de pacientes con sndrome de bajo volumen minuto depues de ciruga de bypass
coronario
[70]
. En dosis de 4 g/kg/min aumenta el ndice cardaco en un 78% y disminuye de la RVS en un 43%,
juntamente con un 24% de aumento de la frecuencia cardaca y tambin disminuye la PW. Como la dopamina es
usable solamente por va endovenosa pero se diferencia de ella en que no activa receptores
1
o -adrenrgicos. Se ha
visto aparicin de tolerancia a las 6-12 horas de iniciada la perfusin endovenosa
[71,72]
, hecho que limita fuertemente su
uso. Actualmente es investigada en algunos paises donde ha sido autorizado su empleo.
Dobutamina
La dobutamina es un agente simpaticomimtico sinttico que estimula los receptores
1

produciendo efecto inotrpico positivo y adems los
2
induciendo vasodilatacin
[2,3,73]
. La actividad
2

es modesta y estimula debilmente los
1
. Causa un aumento significativo del VM juntamente con
reduccin de la RVS, y no modifica mayormente la presin arterial aunque en algn paciente puede
presentarse hipotensin. Cuando la dosis es mayor de 10-15 g/kg/m es probable que aparezca
taquicardia. En dosis de 2,5 a 15 g/kg/m la dobutamina aumenta la contractilidad y el volumen
minuto en forma dependiente de la dosis. Puede disminuir la resistencia vascular coronaria
mejorando el flujo miocrdico, pero debe ser usada con prudencia en pacientes con obstrucciones
coronarias. Cuando la dosis es mayor de 15-20 g/kg/mla droga tiende a producir taquicardia e
hipotensin arterial con disminucin de la RVS; en esas dosis puede aparecer vasoconstriccin y
disminucin del VM.
El inicio de accin de la dobutamina comienza a los 1-2 minutos de ser administrada, aunque
puede demorar 10 minutos la aparicin del efecto pico. La vida media plasmtica de la dobutamina es
2 minutos
[74]
. La dobutamina puede causar un marcado aumento de la frecuencia cardiaca y de la
presin arterial sistlica, y puede precipitar o agravar arritmias ventriculares

394
394
La dobutamina puede aumentar la frecuencia cardaca en pacientes con fibrilacin auricular, en
cuya presencia deben tomarse especiales precauciones.
A las 72 horas de infusin continua puede aparecer tolerancia a la droga con disminucin de sus
efectos. Ha sido largamente debatido el tratamiento discontinuo con dobutamina, asi como el
tratamiento fuera del hospital, y en algunos casos con uso de bomba de dobutamina. En algunos
centros cardiolgicos se realizan tratamientos intermitentes con dobutamina endovenosa (infusiones
continuas durante 48-72 hs, luego tratamiento ambulatorio durante 10 semanas).
No hay consenso sobre si este tipo de tratamiento es beneficioso o no, o an perjudicial. Tambin
se ha relatado aumento de mortalidad con esta modalidad de tratamiento, aunque sin bases
estadsticas firmes.
Hay tres grupos de drogas que se usan en pacientes hospitalizados por exacerbaciones agudas
de IC crnica
[75]
: 1) Drogas Inotrpicas/vasodilatadoras como la dobutamina y la milrinona; 2)
vasodilatadores como la nitroglicerina, el nitroprusiato sdico, la dopamina, el epoprostenol y el
enalaprilat y 3) diurticos.
La dopamina y la dobutamina tienen comparables efectos teraputicos en pcientes con IC, pero la
dopamina en baja dosis influencia mas favorablemente la funcin autonmica cardaca
[75]
. En
pacientes con IC avanzada refractaria, el tratamiento con infusin de dobutamina ms nitroprusiato
sdico es frecuentemente usado
[76]

y mantenido hasta 72 horas despus.
Elis y col.
[77]
en una poblacin de 19 pacientes destinaron 10 a recibir dosis intermitentes de
dobutamina (24 hs. de infusin cada 2-3 semanas durante 6 meses) y 9 a recibir placebo; ambos
grupos reciban tratamiento convencional con diurticos, digital e IECA. A los 6 meses no se
encontraron efectos distintos estadsticamente en el grupo dobutamina con respecto a internacin. La
sobrevida media para el grupo placebo fue de 7,97 meses y de 4,6 meses en el dobutamina (p=0.7),
o sea no significativa (NS). La conclusin fue que las infusiones intermitentes de dobutamina no
tienen efectos sobre frecuencia de internacin o sobre mortalidad.
Marius-Nunez y col.
[78]
comunicaron sus experiencias sobre el manejo de IC intratable de
pacientes en clase funcional III-IV, que no mostraban mejora pese a recibir mximo tratamiento
convencional, enrolados en un programa de manejo externo de pacientes que inclua infusiones
inotrpicas, educacin intensiva del paciente, y seguimiento cercano. Los efectos de esta estrategia
se valoraron a travs de : 1) nmero de internaciones; 2) tiempo de estada en cada internacion; 3)
Nmero de visitas a guardias de emergencia. 36 pacientes recibieron milrione o dobutamina para
manejar su insuficiencia en un programa de atencin domiciliaria. 32 recibieron milrinona y 4
dobutamina. La observacin fue durante 294 das. Antes de entrar en el programa los pacientes
haban concurido 21 veces a las guardias, se haban internado en 75 oportunidades y haban pasado
528 das en el hospital. Despus del programa, en un perodo similar de tiempo, las visitas a las
guardias fueron 10, las internaciones 34 y el nmero de das internados 150. Para los autores el
tratamiento intermitente con la medicacin inotrpica mencionada juega un importante papel en el
manejo de este grupo de pacientes con IC severa.
Caldicott, Hawley y col.
[79]
usaron infusiones intravenosas de enoximona (ver mas adelante) o
dobutamina en un estudio randomizado en 18 pacientes con IAM con signos persistentes de IC

395
395
despus de tratamiento diurtico endovenoso. 8 de 9 pacientes tratados con enoximona mostraron
mejora clnica y el que no respndi falleci. De 9 pacientes tratados con dobutamina 5 mostraron
mejora. La enoximona aument la Fr.Ey en un 32% (p <0.003) y la dobutamina en 46% (p <0,001).
La dobutamina taquicardiza y comparativamente a la enoximona produce mas colgajos de taquicardia
supraventricular y ventricular. La enoximona fue mejor tolerada con menos efectos laterales. La
enoximona en estos pacientes con IAM es mejor opcin que la dobutamina.
El ensayo clnico DICE (ambulatory Intermitent 6 month low dose Dobutamine Infusion in severe Cardiac failurE)
[80]
,
que incluy a 38 pacientes estables de clase III/IV, con un Indice Cardaco =< 2,2 lt/min/m y Fr.Ey. =<30%, us
tratamiento ambulatorio intermitente con dobutamina (2,5 mgm/kgm/min durante 48 hs dos veces por semana) por
medio de una bomba porttil durante 48 hs/semana durante 6 meses y encontr mejora en clase funcional, Indice
Cardaco y disminucin de nmero de internaciones, sin incrementos significativo de la mortalidad. A seis meses el
tratamiento con dobutamina intermitente en bajas dosis fue bien tolerado en casos de IC severa, pero no mejor el
estado funcional ni aument significativamente la tasa de mortalidad (como se encontr en otros estudios con altas
dosis). Las internaciones por toda causa y por empeoramiento de la IC tendieron a ser menos frecuentes en el grupo
dobutamina.
Cuando los pacientes con IC crnica tratados adecuadamente con BB y otras drogas se
descompensan, necesitan casi seguramente internacin y tratamiento con infusiones endovenosas
de algn agente inotrpico o inodilatador. Ante el beta bloqueo la dobutamina puede no conseguir
aumento del VM y puede provocar aumento de la RVS, mientras que los inhibidores de la
fosfodiesterasa mantienen su efecto pese al bloqueo. O sea que los que vienen siendo medicados
con BB deben ser tratados con inhibidores de la fosfodiesterasa y no con dobutamina, que es un beta
agonista
[82]
. (Ver ms adelante Enoximona y Levosimendan)

Inhibidores de la fosfodiesterasa
El sistema de las fosfodiesterasas (FDA) incluye por lo menos siete isoenzimas que actan en
distintos rganos y tejidos. En el corazn y tejido vascular interviene la FDA III. La FDA provoca la
ruptura del AMPc. El AMPc activa a la Proten-Quinasa A (PKA) quien fosforila distintos sistemas
proteicos de intervencin fundamental en la contraccin y la relajacin mioctica cardiaca y del
msculo liso vascular (ver Captulo 8). Los inhibidores de la FDA (IFDA) van a provocar entonces
aumento intracelular de AMPc. Se describen tres tipos qumicos de IFDA
[3]
: 1) Derivados bipiridnicos
(amrinona, milrinona); 2) Derivados imidazlicos (enoximona y piroximona); y 3) Derivados
bencimidazlicos (sulmazol, pimobendn, adibendam, levosimendn). Todos ellos tienden a producir
efectos similares. Son fundamentalmente vasodilatadores y tambn aunque en menor cuanta
inotrpicos positivos (por ello algunos los denominan inodilatadores). Han sido usados en
exacerbaciones agudas de IC, en tratamiento de IC avanzada, o como terapia de sostn pre-
trasplante.
Amrinona
La amrinona se administra por va endovenosa y aumenta agudamente la contractilidad, el volumen sistlico y el
VM y al mismo tiempo desciende la RVS y pulmonar. Generalmente se suministran inyecciones en bolo de 0,75 a 2
mg/kg en 3-5 minutos. La infusin de mantenimiento usa dosis de 5 a 30 g/kg/min. Se ha sealado que la amrinona y
la milrinona mejoran la relajacin ventricular y aumentan el dP/dt negativo. Es ligeramente taquicardizante. Tiene
efectos favorables para el desempeo ventricular derecho . Fue investigada para el tratamiento oral a largo plazo de la
IC, y los resultados han sido desalentadores. Adems presenta importantes y serios efectos colaterales.

396
396

Milrinona
La milrinona tiene efectos hemodinmicos similares a la amrinona pero es mejor tolerada y tiene
menos efectos colaterales nocivos. Las dosis de carga de milrinone van de 37,5 a 75 g/kg en 10
minutos (promedio 50 g/kg). Las infusiones de mantenimiento van de 0,375 a 0,75 g/kg/min.
Los efectos mximos de milrinona se observan ya a los 15 minutos de comenzada la infusin. Si la
presin de llenado ventricular es baja puede precipitarse hipotensin arterial con la milrinona dada la
reduccin (puede ser intensa) que produce de la PW
[83]
. Es por eso que se recomienda el uso de
catter de Swan-Ganz para control en el tratamiento con milrinone
La administracin por boca de milrinona se acompaa de mayor mortalidad sin mejora sintomtica
significativa (vs.placebo). Eso qued demostrado en el ensayo PROMISE (Prospective Randomized
Milrinone Survival Evaluation)
[84]
, que debi ser interrumpido precozmente por aumento de la
mortalidad en el grupo tratado con milrinona.
Con el uso intravenoso de la droga, sin embargo, se han logrado importantes beneficios en
pacientes con IC aguda; generalmente se la usa combinadamente con dobutamina, o cuando no se
tolera esta ltima droga. En el European Milrinone Multicenter Trial Group
[85]
, estudiaron los
efectos de la milrinona en el sndrome de bajo volumen minuto en el postoperatorio de ciruga
cardaca y encontraron que la droga provoc un incremento altamente significativo del Indice
Cardaco y a la vez disminucin de la PW, con pocos efectos colaterales adversos de importancia.
Concluyeron diciendo que la milrinona es una teraputica efectiva y segura para el tratamiento del
sndrome de bajo VM postquirrgico. En el Milrinone-Dobutamine Study Group
{86]
se compararon
los efectos de la dobutamina y la milrinona en pacientes con IC aguda a consecuencia de infarto
agudo de miocardio. La milrinona logr mayor reduccin de la PW, y ambas drogas aumentaron la Fr-
Ey. y fueron bien toleradas. Es decir que la milrinona puede ser usada sobre todo en casos de
congestin circulatoria pulmonar aguda en el IAM.
En el paciente grave la combinacin de milrinona con dobutamina ha mostrado beneficios
hemodinmicos, por la suma de efectos adrenrgicos, mayor produccin de AMPc y la inhibicin de
la fosfodiesterasa. Tambin es habitual la combinacin de milrinona con nitroprusiato sdico, sobre
todo en pacientes en tratamiento con nitroprusiato que se hipotensan
[865]
.
La infusin intracoronaria de milrinona en pacientes con IC
[87]
resulta en aumento de la presin de
llenado ventricular izquierdo, y del dP/dt , indicando un efecto inotrpico positivo debido a
estimulacin directa del miocardio. En esa misma investigacin la infusin de la droga en la arteria
braquial aument el flujo sanguneo del antebrazo y disminuy la RVS, indicando efecto vasodilatador
directo de la droga. Estos estudios demuestran que los efectos hemodinmicos de la milrinona
resultan de la combinacin de acciones vasodilatadoras e inotrpicas, y no de exclusivamente las
primeras.
En el posoperatorio de ciruga de revascularizacin la milrinona provoca aumento de flujo en el
injerto de mamaria interna, o sea que est presente su efecto vasodilatador, comparndola con
adrenalina en baja dosis (que no muestra efectos beneficiosos o adversos)
[88,89]
.

397
397
En la terapia de apoyo de la IC avanzada la milrinona se muestra mas eficaz que la nitroglicerina
para mantener la mejora hemodinmica, disminuir la RVS (p=0,004), aumentar el volumen sistlico
(p=0.008) y mejorar el estado clnico general, o sea que
en esas circunstancias debe preferirse al inodilatador ms
que al vasodilatador puro
[90]
.
Pero segn las evidencias no parece que la milrinona
aporte beneficios en el tratamiento de la IC avanzada,
segn el estudio OPTIME.
En el OPTIME-CHF (Outcomes of a Prospective Trial
of IV Milrinone for Exacerbations of Chronic Heart
Failure)
[91]
, se reclutaron 949 pacientes mayores de 18
aos, internados por exacerbacin aguda de su IC
crnica, con Fr.Ey.<40%. Los pacientes recibieron al azar milrinona endovenosa (0,5 gm/kg/min) sin
dosis de carga. Los resultados pueden verse en la Tabla 15-IV, y no sustentan el uso rutinario de
milrinona endovenosa como adjunto de la teraputiica estndar en el tratamiento de pacientes con IC
crnica internados a consecuencia de exacerbacin sintomatolgica aguda.
..En un nuevo anlisis del OPTIME-CHF
[92]
, se estudio la relacin de la etiologa con la respuesta la
tratamiento con milrinona. La conclusin fue que la droga puede ser muy perjudicial en la
miocardiopata isqumica, pero neutra o beneficiosa en miocardiopatas no isqumicas.
Enoximona
La enoximona es del grupo imidazlico y tiene acciones farmacolgicas similares a la de
amrinona y milrinona en pacientes con IC
[3]
, es decir aumento del VM y disminucon de la RVS, tanto
con la administracin oral como con la endovenosa. Su metabolismo es mas reglado y conocido y
no es impredecible como en la caso de la amrinona; por esta razn y por menores efectos
colaterales, la droga ha despertado expectativas. Puede mejorar la funcin diastlica.
Hemos visto anteriormente el estudio de Caldicott y col.
[79]
comparando los efectos de la
dobutamina con los de la enoximona en pacientes en IC a consecuencia de IAM. Ambas drogas
mostraron eficacia, pero fundamentalmente la enoximona.
El estudio Enoximone Investigators
[93]
fue interrumpido despus de reclutar 151 pacientes dado
el exceso de mortalidad que tuvo el grupo enoximona (p = 0,05), aunque los medicados haban
presentado mejora de la calidad de vida comparados con los del grupo placebo.
En pacientes en IC avanzada en tratamiento endovenoso con dobutamina, en oportunidades no se
puede retirar la droga por que se excerban los sntomas. Jondeau y col.
[94]
usaron enoximona por
boca mientras que se fue paulatinamente disminuyendo la dosis de dobutamina. Estos investigadores
consideran que la enoximona oral es til para poder retirar la infusin de dobutamina.
La enoximona ha mostrado en general efectividad muy leve en tratamientos prolongados, asi
como efectos colaterales adversos. Es por esta razn que no se la ha continuado estudiando en el
tratamiento de la IC crnica
[95,96]
, aunque puede tener algn lugar en circunstancias muy especiales.

Tabla 15-IV. Estudio OPTIME-CHF
Evento Droga Plbo Valor P
IAM 1,5 0,4 0,178
Empeoram. IC 7,9 6,6 0,536
F.A. nueva 4,6 1,5 0,004
Hipotensin 10,7 3,2 <0,001
Mort. hospitalaria 3,8 2,3 0,194
Mort. a 60 das 10,3 8,9 N.E.
F.A. : Fibrilacin Auricular; Mort: Mortalidad, NE: No
especificado

398
398
En los estudios ecocardiogrficos con estrs farmacolgico para evaluar reserva contrctil, en
pacientes con IC tratados con bloqueantes beta adrenrgicos, la enoximona es preferible a la
dobutamina, por ser ligeramente ms potente y tener un mejor perfil de seguridad. Ghio S,
Constantin C, Raineri C, Fontana A, Klersy C, Campana C, Tavazzi L. Enoximone
echocardiography: a novel test to evaluate left ventricular contractile reserve in patients with
heart failure on chronic beta-blocker therapy. Cardiovasc Ultrasound. 2003;1:13.

Recientemente Shakar y col.
[97]
resolvieron combinar enoximona con metoprolol en el tratamiento
de pacientes con IC en clase IV y encontraron mejor funcin ventricular izquierda y tendencia a
reduccin de internaciones. Los pacientes no toleraban metoprolol por su estado, pero la enoximona
en bajas dosis por boca produjo la suficiente mejora de la funcin cardaca como para poder usar el
bloqueante-beta.
Lowes y col.
[98]
han realizado un estudio
prospectivo, a doble-ciego, controlado por
placebo, multicntrico, en 105 pacientes de clase
funcional (NYHA) II-III, isqumicos o no
isqumicos, provenientes de 9 centros de EEUU.
Los pacientes fueron aleatorizados a placebo o a
enoximona (25 50 mg per os 3 veces al da).
Prueba ergomtrica en banda sin fin basal, y
luego a las 4, 8 y 12 semanas de tratamiento. Se
evalu adems calidad de vida y aumento de
arritmias (Holter). Como resultado se vi que con la dosis de 50 mg 3 veces al da se mejor la
capacidad para ejercicio a las 12 semanas (P=0,003), y tambin con la dosis de 25 mg 3 veces al da
(p=0,013). No hubo aumentos de arritmias. Acaecieron 4 muertes en el grupo placebo y 2 en el grupo
de 25 mg x3, y 0 en grupo de 50 mg x3.. Los sntomas tambin mejoraron en los grupos enoximona

Piroximona
Es un IFDA de propiedades y acciones similares a las de la enoximona
[100]
. Asi como otros del mismo tipo no ha
logrado un lugar en la teraputica actual
[2]
.

Sensibilizadores al Ca
++

Dentro de los IFDA se encuentran las drogas que producen sensibilizacin al calcio, o sea
que su accin inotrpica no se debe a mayor cantidad o disponibilidad de Ca
++
y/o de AMPc, sino a
una mayor sensibilidad al Ca
++
de las protenas contrctiles. La elevacin del Ca
++
citoslico y del
AMPc puede ser proarrtmica en el sndrome, asi que la sensibilizacin de las protenas contrctiles
ha sido presentada como una valedera opcin; es decir aumentar la sensibilidad al Ca
++
sin aumentar
su concentracin citoslica
[101]
.
Hay numerosos agentes que presentan la propiedad de sensibilizar las protenas contrctiles al
Ca
++
. Los ms conocidos son el sulmazol (AR-L 115-BS), retirado de la investigacin por efectos
adversos
[2]
, el pimobendn y el levosimendn. Estos ltimos presentan adems otras propiedades,
como ser la de modulacin de canales inicos.
Hemos sealado previamente, al
discutir dobutamina, que esta ltima pierde
efectividad en pacientes que estn en
tratamiento con carvedilol y requieren
tratamiento endovenoso por una
descompensacin aguda importante. O sea
que el carvedilol inhibe las respuestas
favorables a la dobutamina, y tambin lo
hace el metoprolol, aunque en menor
cuanta. Estas acciones inhibitorias del
carvedilol no actan sobre la
enoximona
[99]
.

399
399
Pimobendn
El pimobendn (UD-CG 115BS)
[85-110]
es un derivado bencimidazlico cuyo efecto inotrpico se debe a la
sensibilizacin de las protenas contrctiles al Ca
++
, mientras que la accin vasodilatadora es por inhibicin de la FDA .
El pimobendn administrado por boca aparece rpidamente en el plasma, y tiene una vida media de 1,5 h. La droga
produce en los pacientes aumento del VM y disminucin de la PW.
Para Hagemeijer
[102-105]
es bien tolerado y puede llevar a mejora de los sntomas. En distintos estudios ha
demostrado que aumenta la duracin del ejercicio.
En el estudio de 198 pacientes de clase III-IV en el Pimobendn Multicenter Research Group
[108]
se encontr que
mejora la duracin del ejercicio, el consumo pico de oxgeno y la calidad de vida. No se observ mejora de la Fr.EY.
La dosis fue de 2,5 a 5,0 mg.
En el Pimobendn-Enalapril Study Group
[109]
se compararon las dos drogas en 242 pacientes con IC moderada.
Ambas drogas mejoraron la duracin del ejercicio pero el perfil mas favorable fue con enalapril, quien tuvo mejor
efecto en la hemodinmica del ejercicio y en la relacin cardiotorcica.
En el estudio PICO
[110]
(Pimobendn in Congestive Heart Failure Trial) se reclutaron 317 pacientes, y se estudi
como primer objetivo la duracin del ejercicio. Pimobendn aument significativamente la duracin del ejercicio
despus de 4, 12 y 24 semanas de tratamiento cuando se lo aadi a tratamiento crnico con IECA y diurtico. Hubo
tendencia a mayor mortalidad en el grupo pimobendn, pero sin significacin estadstica.
El EPOCH(Effects of Pimobendan on Chronic Heart Failure)
[111]
ha estudiado los efectos del pimobendan en el
tratamiento a largo plazo de la IC crnica, para lo cual se reclutaron 306 pacientes de clase funcional (NYHA) II-III
estable, con Fr.Ey. (ecocardiograma o radionclidos) =<45%, aadidos a tratamiento convencional, a los que se les
administr al azar pimobendan (1,25 2,5 mgm 2 veces diarias) o placebo (a doble ciego), durante hasta 52 semanas.
Terminado el perodo de seguimiento ocurrieron eventos cardiacos en 19 pacientes del grupo pimobendan (15,9%) y
en 33 pacientes del grupo placebo (26,3%). La incidencia acumulada de eventos adversos combinados fue un 45%
menor (p=0,035) en el grupo pimobendan que en el placebo. Muerte e internacin como punto final combinado se
present en el 10,1% del grupo pimobendan y en el 15,3% en el grupo placebo, (sin significancia estadstica). Los
resultados indican que el tratamiento a largo plazo con pimobendan desciende y mejora la actividad fsica
significativamente en pacientes con IC leve a moderada.

Sulmazol
Como ha sido dicho el sulmazol (AR-L 115BS), fuertemente emparentado con el pimobendn, ha sido retirado de la
investigacin por sus efectos adversos colaterales, dentro los que se destacan trastornos visuales y
gastrointestinales
[2]
.

Levosimendn y dextrosimendn
El levosimendn y el dextrosimendn son enantimeros de la molcula dinitrilo piridazinnico
[2]
.
El levosimendn (-[[4-(1,4,5, 6-tetrahydro-4-methyl- 6-oxo- 3-pyridazinyl)phenyl]hydrazono]propane
dinitrile), es sensibilizador del miofilamento al Ca
++
, y adems es IFDA, modulador del tono simptico,
e inhibidor de la liberacin de endotelna-1 por el tejido vascular. Es inotrpico positivo aumentando el
volumen sistlico y el VM y vasodilatador, produciendo disminucin de la RVS
[2,112]
. No parece
interferir con la relajacin.
El incremento de la sensibilidad al Ca
++
de los miofilamentos tiene la ventaja de aumentar la
contractilidad con escaso aumento de la demanda de energa y menor potencial arritmognico; el
levosimendn logra ese efecto al estabilizar a la troponina C logrando asi una configuracin mas
favorable para sensar al Ca
++
, dependiendo de la concentracin del catin en la clula
[113]
. Asi
aumenta la fuerza contrctil sin interferir con la relajacin. Tiene adems una funcin abridora de
canales de K
+
con efecto vasodilatador. A dosis teraputicas es independiente del AMPc. La dosis de
levosimendn de bolo en 10 m de 6-24 gm/kg seguida de una infusin de 0,05-0,2 gm/kg/m es bien
tolerada y se acompaa de efectos hemodinmicos favorables.
Mejora el desempeo cardiaco y los sntomas de IC sin aumentar significativamente el consumo
de oxgeno
[113,114]
. Es probable que levosimendn inhiba la produccin de ET-1 por la vasculatura
pulmonar
[115]
. La infusin de levosimendn provoca descenso de los niveles de neurohormonas en
pacientes con IC severa. La inhibicin de ET-1 puede generar vasodilatacin
Se ha visto que el levosimendn produce relajacin coronaria por un mecanismo aparentemente
no endotelial
[112,114]
que adems no tiene que ver con la apertura de canales de K
+
, bloqueo de

400
400
entrada de Ca
++
, liberacin de productos de ciclooxigenasa o estimulacin beta-adrenrgica. La
acumulacin de AMPc sera el probable participante en la vasorrelajacin a altas dosis de
levosimendn, pero tambin puede ser que un mecanismo independiente del AMPc sea el que
intervenga a concentraciones mas bajas.
Sin embargo para Yokoshiki y col.
[116]
el efecto vasodilatador coronario del levosimendn se debe
a activacin de canales de K+ dependientes de ATP, que se producira especialmente en las zonas
con isquemia (que tienen mayor contenido de ADP y menor de ATP).
Todas estas propiedades de la droga establecen una clara diferencia con otros agentes
inotrpicos propuestos, cuyos efectos se logran a travs de la mayor produccin o presencia del
AMPc. Es as que el levosimendan no provoca arritmias, mejora la perfusin miocrdica y no modifica
el consumo de oxgeno. Es una medicacin prometedora, con buenos resultados y escasos efectos
adversos
[117]
.
Slawsky y col.
[118]
investigaron en el Levosimendan Study a 146 pacientes de clase funcional III-IV
(NYHA) con Fr.Ey. =<30%, PW =>15 mms de Hg e Indice Cardiaco =<2,5 lt/min/m. Recibieron
levosimendan o placebo, observndose en el grupo droga que la misma aumenta el VS y el Indice
Cardiaco (mejora del 39%), disminuye la RVS, y disminuye en un 22% la PW (. Esto se acompaa de
mejora de la sintomatologa, sin que se observe aumento de efectos adversos.
El levosimendan tiene una vida media de
aproximadamente 1 hora, pero su metabolito activo,
el OR-1896, tiene una vida media de
aproximadamente 75 hs.. De esta forma los efectos
hemodinmicos se mantienen durante por lo menos
48 hs., y no hay intolerancia manifiesta a la
droga
[119]
. Es probable que los efectos duren varios
das, y eso depender de la dosis usada y del
tiempo de administracin
En el estudio LIDO (Levosimendan Infusin
versus Dobutamine) se compararon los efectos del
levosimendn con los de la dobutamina. Tres
estudios preliminares le sirvieron de prolegmeno
[120]
: el 1021a, el 1021b y el 1021c, que incluyeron
entre los tres 40 pacientes con IC con bajo VM, con un Indice Cardaco <2,5 lt/m/m, con PW 15-18
mmHg. En el 1021b los pacientes tenan una Fr.Ey. <35%. Tabla 15_V
En el LIDO
[121]
levosimendan mejor el desempeo hemodinmico ms efectivamente que la
dobutamina. Se estudiaron 203 pacientes con las caractersticas mencionadas en el prrafo anterior.
103 fueron asignados a levosimendan, recibiendo una dosis en bolo inicial de 24 g/kg intravenosos
en 10 minutos, seguida de una infusin de 0,1 g/kg/min durante 24 hs. Otros 100 pacientes
recibieron dobutamina, sin dosis de carga inicial, en infusin de 5 g/kg/min durante 24 hs.. El
objetivo era comparar cual droga lograba con ms asiduidad mejora hemodinmica, con un punto
final de aumento del VM en un 30% y disminucin de la >PW en un 25%. Este punto final fue
alcanzado por 29 pacientes del grupo levosimendan, o sea el 28%, y por 15 pacientes en el grupo
Tabla 15-V. Estudio LIDO. Cambios en la media
obtenidos con dobutamina y levosimendn.
Variable Dobut . Levos P
VM, lt/min 080 109 0048
PW (mms Hg) -3 -7 0003
VS, ml 8 10 0262
P. diast. Art.pulm.
(mms Hg)
-3 -6 0001
RVS (mms
Hg/lt/min)
-46 -58 0068

401
401
dobutamina (15%), con un Hazard Ratio de 1,9 (IC del 95%, 1,1-3,3; p=0,022). Tambin se constat
que la mortalidad a 180 das fue del 26% en el grupo que haba recibido levosimendan y del 38% en
el grupo dobutamina (Hazard Ratio 0,57 [IC 95% 0,34-0,95; p=0,029]). Ver Tabla 15-V
Harjola y col.
[122]
administraron levosimendn por va oral a 10 pacientes con IC severa, que tenan
una PW de 22 mmHg y una Fr.Ey. de 23%, encontrando efectos favorables cardacos y
hemodinmicos similares a los obtenibles con tratamiento intravenoso. Han sugerido entonces la
posibilidad del tratamiento a largo plazo de la IC con levosimendn.
.
En el estudio Oral Levosimendn Study Group
[123]
se reclutaron 24 pacientes con IC avanzada
dependientes de soporte inotrpico
endovenoso a los que se les
administr levosimendn por va oral
para ver si de esa forma podan ser
retirados los inotrpicos intravenosos
del tratamiento. 20 pacientes asi
tratados pudieron soportar el retiro de
los medicamentos intravenosos y
permanecieron un mnimo de 10 das
sin necesidad de recurrir nuevamente
a ellos. 7 pacientes fueron
mantenidos con levosimendn oral
por un perodo >de 90 das.
ACTUALIZACION, Junio 2003
Se estudiaron 504 pacientes en el ensayo RUSSLAN, aleatorizado, a doble ciego, controlado
por placebo, que presentaban IC a consecuencia de haber padecido un IAM. Levosimendan en
dosis de 0,1-0,2 g/kg/min , de 504 pacientes redujo el riesgo de empeoramiento de la IC y de
muerte sin inducir hipotensin arterial o isquemia. Moiseyev VS, Poder P, Andrejevs N, Ruda
MY et al: Safety and efficacy of a novel calcium sensitizer, levosimendan, in patients with left
ventricular failure due to an acute myocardial infarction. Eur Heart J 2002;23:1422-32
En el estudio REVIVE-1 (100 pacientes) se analizaron la validez de determinados puntos finales
para evaluar la eficacia de levosimendan en insuficiencia cardiaca descompensada avanzada.
Consideraron mejora de acuerdo a la respuestas a las 24 horas y los 5 das y empeoramiento
el uso de vasodilatadores o inotrpicos. Con ese modelo consideraron que hubo mayor
mejora con levosimendan con respecto a placebo, sin establecerse diferencias entre ambos
con respecto a empeoramiento. Pero si al criterio de empeoramiento se le aadia el uso de
diurticos, los tratados con levosimendan mostraron mayor mejora y menor peora. Cuando
se consignaron las respuestas a las 6 hs (adems de las 24 hs y los 5 das) se acentuaron las
diferencias entre los grupos a favor del levosimendan. La respuesta positiva al levosimendan
se correlacion con disminucin de los niveles plasmticos de BNP. Estos parmetros clnicos
aplicados servirn de punto final para el estudio definitivo REVIVE-2. Packer M, Colucci WS,
Fisher L, Massie BM, Teerlink JR, Young JB, Garrat CJ: Development of a comprehensive new
endpoint for the evaluation of new treatments for acute decompensated heart failure: Results
with levosimendan in the REVIVE 1 study. J Cardiac Failure 2003;9(suppl 1)S61
El estudio comparativo CASINO ha encontrado beneficios en sobrevida con levosimendan
versus placebo y dobutamina. Lehtonen L.: Levosimendan: a calcium-sensitizing agent for the
treatment of patients with decompensated heart failure. Curr Heart Fail Rep 2004;1:136-44.

Tabla 15-VI. Efectos del levosimendan
Farmacodinamia Mecanismos Acciones, comentarios
Inotropismo ++ Sensibilizacin al calcio (y
aumento del AMPc)
Las acciones dependientes o
independientes del AMPc
slo pueden ser
diferenciadas in vitro.
Lusitropismo
neutral
Interaccin con troponina
dependiente del calcio
La reduccin de precarga
con L hace poco posible
efecto daoso en disfuncin
diastlica
Cronotropismo + Acortamiento tiempo de
recuperacin de ndulo
sinusal
Con altas dosis puede verse
taquicardia refleja
Vasodilatacin Apertura de canales de K+
dependientes de ATP y
aumento de AMPc
L puede inducir hipotensin
en pacientes con baja
presin arterial sistlica

402
402
Vesnarinona
La vesnarinona (OPC-8212)
[124]
es una quinolinona con efectos inotrpicos positivos y de accin vasodilatadora
leve. Son de la misma familia el OPC-18790 y el OPC-8490
[125]
, tambin inotrpicos y de moderado efecto
vasodilatador. Estas drogas pertenecen al grupo de los inhibidores de la fosfodiesterasa. La vesnarinona tiene
accin directa sobre canales inicos (canales de K+)
[2,3]
. Tambin aumenta la entrada de Na
+
en la clula por accin
sobre los canales correspondientes. En los estudios preliminares la vesnarinona consigui mejorar la hemodinamia y
capacidad para ejercicio de pacientes en IC. Adems se ha visto que tiene efecto inhibitorio sobre la sntesis de ADN y
ARN y proliferacin celular con modulacin de la respuesta inmunolgica y reduccin de la produccin de citokinas
como el TNF-alfa y la Il-6 protegiendo por ese mecanismo de la disfuncin contrctil y de la apoptosis. Bloqueara
adems la reduplicacin viral
[2]
. Tambin interviene en el transporte de nuclesidos pudiendo asi modular la
hipertrofia ventricular
[126]
. Mejora significativamente la funcin sistlica ventricular izquierda y derecha y la
remodelacin ventricular en aquellos pacientes con la mayor alteracin funcional y el mas grande tamao ventricular.
Tanto la vesnarinona como el OPC-18.790 y el OPC-8.490 prolongan el potencial de accin, y producen efectos
inotrpicos positivos que no se acompaan de aumento de la frecuencia cardaca
[125]
.
Para Kass el tratamiento con vesnarinona incrementa modestamente el estado inotrpico y desciende la postcarga
en la miocardiopata dilatada. Prolonga el Potencial de Accin al reducir la corriente rectificadora de K
+
, e inhibe
escasamente la fosfodiesterasa. Es poco efectivo en la miocardiopata dilatada, en la que hay una regulacin hacia
abajo crnica de la adenilciclasa
[127]
.
La vesnarinona se mostr al comienzo de las investigaciones sobre su uso clnico, con efectos beneficiosos
hemodinmicos a corto y largo plazo, en pacientes con IC
[128]
, mostrando una reduccin de mortalidad del 62% con
bajas dosis de la droga (60 mg), comparada con placebo, aunque con aumento de mortalidad con dosis mayores (120
mg). Esos resultados motivaron el inicio en 1995 de un nuevo ensayo aleatorizado controlado versus placebo en 3.800
pacientes, usando dosis de 30 y 60 mg, que se llam VEST (Vesnarinone in the Severe Heart FailureTrial)
[129]
. Sus
resultados fueron publicados en Diciembre de 1998. La conclusin fue que vesnarinone se asocia con un aumento de
mortalidad dependiente de la dosis en pacientes con IC severa, probablemente por un aumento de muertes por
arritmias. Hay beneficio a corto plazo en el sentido de mejor calidad de vida
Comentando este trabajo en una Editorial
[130]
, L.W.
Stevenson recorre la lista de inotrpicos y puntualiza a los
que han sido dejados de lado por aumentar la mortalidad,
pese a tener efectos favorables sobre la tolerancia al ejercicio
y calidad de vida, tales como la milrinona, el pimobendn y el
flosequinan (este ltimo es un vasodilatador). Mientras tanto la
digoxina mejora el estado funcional y reduce la tasa de
internacin por agravamiento, con resultados neutros sobre mortalidad. Efectos tambin favorables ejercen los
diurticos, aunque no disminuyen la mortalidad. En pacientes en los cuales es posible modificar la progresin de la
enfermedad y reducir mortalidad, no hay lugar para el tratamiento con inotrpicos. Pero el tratamiento difiere en cada
una de las variedades de IC por lo cual no debe buscarse un tipo de terapia uniforme, de aplicacin indiferenciada. Los
objetivos del tratamiento pueden diferir. La droga vesnarinona - contrastando con la milrinona - no aumenta el nmero
de internaciones por empeoramiento sintomtico, y la mayor mortalidad se debe a muerte sbita (quizs modificable
con el uso del cardio-desfibrilador implantable). La Dra. Stevenson considera que puede haber un lugar para agentes
seleccionados que causen el suficiente alivio de los sntomas como para justificar un pequeo aumento del riesgo de
muerte en algunos pacientes.

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Ciertos pacientes preferirn la
mejora sintomtica y de calidad de
vida pese una disminucin de la
sobrevida.

403
403
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INSUFICIENCIA CARDIACA CRNICA. Fernando de la Serna. Captulo 16: Vasodilatadores
Actualizacin 1er..semestre 2006
407
CAPTULO 16

VASODILATADORES EN EL TRATAMIENTO
DE LA INSUFICIENCIA CARDIACA

Vasodilatadores ................................................................................................................................................ 407
Vasodilatacin por aumento de GMPc : Nitratos, Molsidomine ...................................................... 408
Vasodilatadores de accin directa:.................................................................................................. 414
Flosequinan.................................................................................................................................. 414
Hidralazina ................................................................................................................................... 414
Antagonistas adrenrgicos .............................................................................................................. 415
Agonistas adrenrgicos ................................................................................................................... 415
Clonidina (agonista alfa-adrenrgico) .......................................................................................... 415
Moxonidina................................................................................................................................... 416
Amiodarona...................................................................................................................................... 417
Epoprostenol (Prostaciclina)............................................................................................................ 422
Inhibidores de receptores de endotelina-1 ...................................................................................... 422
Antagonistas clcicos ...................................................................................................................... 424
Pptido natriurtico atrial ................................................................................................................. 426
Nesiritida ...................................................................................................................................... 426
Inhibidores de la vasopeptidasa................................................................................................... 427
Hormona de crecimiento e IGF-1 .................................................................................................... 428

Vasodilatadores
Dentro de la concepcin hemodinmica de la fisiopatologa de la Insuficiencia cardiaca (IC)
hasta hace pocos aos se ha hecho particular hincapi en la reduccin de la poscarga, como
forma de disminuir el costo energtico del corazn para el mantenimiento del volumen minuto
(VM). La funcin de bomba cardaca depende fundamentalmente de las cargas (pre- y poscarga) y
del estado contrctil del miocardio. La vasoconstriccin, mecanismo inicial despertado por la
hiperactividad simptica como forma de adecuar la circulacin ante la disminucin del VM por la
IC, genera aumento de la impedancia artica, y asi de la poscarga. Diversas drogas
vasodilatadoras han sido propuestas para el tratamiento de la IC. En el captulo 11 puede
consultarse un listado de medicaciones existentes o propuestas de la IC, dentro de la cual estn
diversos vasodilatadores.
408
Es til agrupar a los vasodilatadores segn su lugar y mecanismo de accin (la mayora de
ellos han sido descriptos en los captulos correspondientes). Sin embargo en la exposicin no se
respetar estrictamente el listado, pues algunas de estas drogas no han mostrado aplicabilidad
alguna en IC
1) IECA (Inhibidores de la Enzima de Conversin de la Angiotensina), cuyo lugar de accin es
la ECA y su mecanismo impedir el acmulo de angiotensina II, y los bloqueadores del receptor de
la Angiotensina II (BRA).
2) Vasodilatadores que son fundamentalmente venodilatadores, cuyo mecanismo es el
aumento de GMPc intracelular, y que estn representados por los nitratos y el molsidomine.
3) Vasodilatadores por accin directa sobre el msculo liso vascular (MLV), como la hidralazina
y el flosequinan
4) Antagonistas de receptores adrenrgicos, que pueden ser : a) antagonistas de los
receptores
1
- adrenrgicos, dentro de los que estn el prazosn, el doxazosn, el terazosn y el
labetalol (es a su vez bloqueante -adrenrgico) y b) antagonistas
1
y
2
, como la fentolamina y
la fenoxibenzamina
5) Agonistas adrenrgicos, que comprenden: a) estimulantes de receptores
2
, como el
salbutamol, el pirbuterol y la dobutamina. b) Estimulantes dopaminrgicos, como la dopamina,
ibopamina, dopexamine. c) agonistas centrales
2
, como la clonidina.
6) Abridores de canales de potasio: pinacidil, cromacalim, minoxidil, nicorandil
7) Inhibidores de la fosfodiesterasa.(ver Inotrpicos, Captulo 15)
8) Antagonistas clcicos.
9) El Pptido Natriurtico Atrial: nesiritide. Otros pptidos, como la adrenomedulna, el
Vasointestinal (VIP), el PHI (Pptido Histidina-Isoleucina) y el CGRP (Calcitonin Gene Related
Peptide). Inhibidores de la endopetidasa nuclear.
10) Inhibidores del receptor de endotelina-1
11) Hormona de crecimiento

Vasodilatacin por aumento de GMPc : Nitratos, Molsidomine

Desde hace mas de 145 aos los nitratos son usados en Teraputica
[1]
. El 1857 Brunton
(T.Lauder Brunton) administr nitrito de amilo, aliviando episodios de angina de pecho. En 1879
William Murrel estableci el uso de la nitroglicerina (NTG que el trinitrato de glicerilo) sublingual
para el angor pectoris. Hace alrededor de tres dcadas se inici el tratamiento de la IC con
vasodilatadores, dentro de los cuales tienen un privilegiado lugar los nitratos.
Los nitratos (-C-O-NO
2
) qumicamente son steres del cido ntrico, y no deben ser
confundidos con los nitritos (-C-O-NO), que son steres del cido nitroso. En la prctica se usan
como agentes teraputicos exclusivamente los nitratos
[1]
. El nitrito de amilo como inhalante an es
usado en algunos paises, sobre todo para pruebas farmacolgicas.
409
Son prodrogras que actan como donantes de xido ntrico, producindose la bioconversin en
las cercanas de la membrana celular de la clula muscular lisa vascular (CMLV); para algunos
investigadores all se uniran a receptores con grupos sulfhidrilo (-SH) para producir xido nitrico
(ON) o S-nitrosothioles
[1]
- que son poderosos
vasodilatadores por si mismos y carentes de tolerancia -
mientras que para otros su accin se produce a travs de
sus metabolitos sin intervencin de receptores
especficos
[2]
.
Juntamente con otros nitrovasodilatadores como el
nitroprusiato sdico (NPS) y el molsidomine los nitratos
orgnicos activan la guanilatociclasa quien a su vez
estimula la produccin de GMPc. El resultado final ser disminucin de la concentracin
intracelular de Ca
++
, fosforilacin de la proten-kinasa y relajacin de las CMLV arteriales y
venosas.
En presencia de endotelio la NTG relaja la vasculatura principalmente por activacin de los
canales de K
+
-dependientes de Ca
++
, mientras que cuando no hay endotelio los mecanismos de
vasodilatacin son distintos. Parece ser que las CMLV son capaces de metabolizar el trinitrato de
glicerilo a dinitrato de glicerilo para liberar el ON.
Los nitratos generan tolerancia al poco tiempo de su administracin, la que se acompaa de
una reduccin de la formacin de ON por el tejido vascular
[3]
. La enzima que metaboliza la
nitroglicerina a ON contiene al menos un grupo -SH
que es crtico para la reaccin, o sea que la
participacin del -SH es a travs de la enzima
ubicada en la membrana celular y no a travs de un
receptor intracelular
[4]
. Para Minamiyama y col.
[5]
la
tolerancia a los nitratos es principalmente debida a la
disminucin de la expresin y actividad del
citocromo P450, o sea que aumentando ste puede mantenerse el efecto de los nitratos.
Hay aumento de produccin endotelial de anin superxido luego de tratamiento con NTG,
generndose mayor sensibilidad a vasoconstrictores como la Ang II y la N-A, quienes juegan un
papel importante en el fenmeno de tolerancia
[6]
. Se debera a anormalidades de la funcin de la
ONs que lleva a la produccin de anin superxido. Se comprueba la disfuncin endotelial luego
de NTG con la administracin de acetilcolina, y se hipotetiza que la ONs produce una sustancia
vasoconstrictora.
Wada y col.
[7]
sugieren que la angiotensina II puede atenuar los efectos vasodilatadoras de los
nitratos, probablemente incrementando el estrs oxidativo.
Habitualmente al poco tiempo de la administracin continua de la droga se desarrolla
tolerancia, que generalmente primero se manifiesta por disminucin o desaparicin de los efectos
venosos. Este tiempo puede ser tan corto como 24 horas. Dentro de esas horas se mantienen los
efectos sobre las grandes arterias de conductancia - an en presencia de activacin
CUADRO 16-1 NITRO-
VASODILATADORES
Trinitrato de glicerilo (NTG)
Dinitrato de isosorbide
Mononitrato de isosorbide
Nitroprusiato sdico
Molsidomine
Tambin corregiran el disbalance de
oxgeno miocrdico al reducir poscarga. Al
relajar tambin (o principalmente) las
venas perifricas, causan un cierto
encharcamiento de sangre con
disminucin del retorno venoso y por ende
de la precarga. Hay entonces disminucin
de la resistencia perifrica y aumento de la
capacitancia venosa.
410
neurohormonal - pero aparece tolerancia a los efectos sobre coronarias (que son vasos de
resistencia). Quiere decir que la activacin de angiotensina y vasopresina que se ve consecutiva a
la iniciacin del tratamiento con NTG no puede contrarrestar los efectos vasodilatadores de la
droga sobre las grandes arterias de conductancia pero si pueden inducir vasoconstriccin
arteriolar. Este fenmeno no es realmente tolerancia, es decir progresiva prdida de efectos , sino
seudo-tolerancia o sea efectos vinculados a la presencia de otras sustancias. A los 3-4 das de
administracin continua de NTG aparece tolerancia en las grandes arterias en ausencia de ulterior
activacin neurohormonal
[8,9]
. Es probable que la prdida de sensibilidad de las grandes arterias a
la NTG se deba a un aumento de la destruccin del ON por los radicales libres, o a que las arterias
se vuelven mas sensibles a los vasoconstrictores
[10]
. La presencia de estrs oxidativo induce
efectos paradojales opuestos a los habituales con la NTG, que pueden prevenirse administrando
antioxidantes
[11]
.
En un estudio de Sage y col.
[12]
se demuestra la contribucin de la alteracin de la conversin
de NTG en 1,2 glicerilo dinitrato (GDN) y ON, en el desarrollo de tolerancia a los nitratos. Un factor
de menor importancia sera la produccin excesiva de anin superxido.
Una de las teoras actuales sobre la tolerancia a los nitratos es que aumentan la produccin de
anion superxido por el endotelio vascular; es la llamada teora de los radicales libres
[13]
.
Tambin pueden haber problemas en la metabolizacin de estos compuestos nitrogenados. La
aldehido deshidrogenasa mitocondrial (ALDH-2) interviene en la biotransformacin de la NTG.
Habran evidencias de que en el tratamiento continuado con NTG se observa reduccin de la
transformacin de la NTG por la ALDH-2, a lo que se agrega un incremento de la produccin
mitocondrial de ROS (Reactive Oxygen Species). Siempre se ha creido que los nitratos orgnicos
son drogas con cierta inocuidad con respecto a toxicidad a largo plazo, pero actualmente se ha
visto que no son drogas con un margen aceptable de seguridad. El tratamiento con NTG produce
disfuncin endotelial, en las arterias perifricas y en las coronarias.
La tolerancia a los nitratos responde a mltiples causas, dentro de las cuales se encuentran
la disminucin de sulfhidrilos, la activacin de factores neurohumorales, la expansin del
volumen plasmtico y el aumento del estrs oxidativo. Una explicacin sera que la
activacin de angiotensina lleva a mayor produccin de anin superxido, el que va a
inactivar al ON endotelial, causando a su vez disminucin de produccin de GMPc; de all
que se especule que los IECA seran efectivos para evitar la tolerancia a los nitratos. A este
respecto se ha visto que los bloqueadores del receptor de angiotensina (BRA) tienen efecto
antioxidante. En el trabajo de Hirai y col. se ha observado que los BRA suprimen el
desarrollo de tolerancia en caso de de tratamiento transdrmico con NTG. Hirai N, Kawano
H, Yasue H, et al: Attenuation of nitrate tolerance and oxidative stress by an angiotensin II
receptor blocker in patients with coronary spastic angina. Circulation 2003;108:1446-50

Muchas de las anormalidades sistmicas y locales inducidas por el tratamiento con NTG se
vinculan con el estrs oxidativo. Los nitratos inducen produccin de radicales libres, disfuncin
endotelial y activacin simptica, o sea que es de suponer que tienen efectos nocivos a largo
plazo. Pareciera ser que aumentan el riesgo de ruptura de placa ateromatosa a travs del
incremento de las mtalo-proteinasas. Segn Nakamura (cit. por Gori), en un metaanlisis de
411
pacientes que haban sufrido un infarto de miocardio, los tratados con nitratos tuvieron mayor
riesgo de muerte sbita
[14]
.
La administracin concomitante de Inhibidores de la Enzima de Conversin de la Angiotensina
(IECA) parece posponer la aparicin de tolerancia. Pero es necesario que el paciente haya sido
tratado previamente con el IECA, antes de la indicacin del nitrato (por lo menos 7 das antes), y
que la dosis del IECA sea en lo posible elevada. Se requieren muy altas dosis de enalapril (1
mg/kg) para prevenir tolerancia
[15]
.
Como hemos visto en la tolerancia a los nitratos interviene el estrs oxidativo
[16]
. Adems se
asocia con mayor sensibilidad de la contractilidad muscular lisa vascular a la angiotensina II,
serotonina, fenilelfrina, potasio, etc. La presencia incrementada de endotelina-1 (ET-1) en la capa
media de las arterias que tienen tolerancia, sera la causante del aumento de sensibilidad
vascularl
[17-19]
.
Otro fenmeno observable con el uso de nitratos es el de la resistencia. Segn Elkayam
[20]
hay
respondedores y no respondedores a los nitratos. Los no respondedores presentan cifras mayores
de presin de aurcula derecha, como expresin de distensin mxima de vasos de capacitancia
incapaces de responder al estmulo vasodilatador.
Provocan relajacin del msculo liso en los vasos sanguneos, en el esfago, en vas biliares,
en el ureter y en el tero
[1]
, pero su accin predominante es sobre las CMLV. En el aparato
cardiovascular se destacan las acciones en el lecho coronario, pero tambin en el sistmico. La
vasodilatacin provocada por nitratos puede atenuarse por una descarga simptica refleja, capaz
de provocar una segunda ola de vasoconstriccin.
Los nitratos causan un aumento reflejo transitorio de la frecuencia cardaca y de la
contractilidad miocrdica que tienden a normalizar el consumo de oxgeno y an a disminuir el
mismo por descenso de la tensin de pared y mejora del dolor de la angina de pecho.
Las enzimas que generan ON metabolizando nitratos no se relacionan con las sintetasas de
ON, pero hay alguna relacin entre ON orgnico y el que se forma por la administracin de
nitratos: p. ej. la remocin del endotelio produce hipersensibilidad del vaso a donantes exgenos
como la NTG o el NPS. Esto puede deberse a una regulacin hacia arriba de la guanilatociclasa o
a un cambio de la concentracin de GMPc. Cuando el endotelio est intacto habra una disminuida
respuesta a nitratos exgenos. Al parecer las venas tienen mejor predisposicin para la
transformacin de nitratos en ON.
Cuando se administra nitratos se observa que la
captacin es mayor en venas que en arterias o
arteriolas, presentndose: 1) venodilatacin en regin
esplcnico-abdominal, y en miembros superiores e
inferiores, con incremento de volumen sanguneo en
esas reas; y 2) disminucin del retorno venoso a
corazn y pulmones. Este secuestramiento de sangre
da descenso de las presiones venosa y arterial y cada del volumen minuto (VM). La menor
precarga significa menor volumen sistlico (VS), y el VM permanece bajo pese a la presencia de
La vasodilatacin arterial y
arteriolar coronarias alivian la
isquemia miocrdica a travs de
reduccin de la presin arterial, y de
la poscarga. Se dilatan
fundamentalmente las arterias
epicrdicas, sobre todo las distales.
Los nitratos dilatan los vasos
colaterales aumentando el flujo
colateral
412
taquicardia que pretende compensar y solo limita. El corazn tiene menor volumen de fin de
distole y de fin de sstole (VFD y VFS), por lo cual hay disminucin del consumo de oxgeno.
En el caso de IC el efecto sobre la poscarga permite un mejor vaciado, una aumento del VS y
del VM, y de la Fraccin de Eyeccin (Fr.Ey:). Son tambin muy manifiestos los efectos sobre la
precarga.
Jay N. Cohn con sus investigaciones y coordinacin de ensayos aleatorizados ha contribuido
grandemente a fomentar el uso de vasodilatadores en el tratamiento la IC. Aparte de numerosos
trabajos al respecto, son ya clsicos los aportes de los estudios V-HeFT . Con respecto al uso de
nitratos en el tratamiento de la IC Cohn seala
[21]
: La eficacia de los nitratos est relacionada con
la generacin de xido ntrico, sustancia vasodilatadora y antiproliferativa que puede estar
disminuida en enfermedades cardiovasculares. La accin hemodinmica de los nitratos reduce la
impedancia a la eyeccin ventricular izquierda, aumenta la capacitancia del sistema venoso
reduciendo la presin de llenado ventricular, con el resultado de aumento de la capacidad para
ejercicio. Los efectos antiproliferativos inducen regresin del remodelado ventricular izquierdo.
Los nitratos provocan una sustancial reduccin en las presiones de llenado
ventriculares, en la resistencia vascular sistmica y en la presin arterial. El VM aumenta
por la disminucin de la poscarga y se reduce la cuanta de la regurgitacin mitral. Estos
efectos son especialmente observados en la IC aguda, o descompensacin aguda de la
forma crnica. En la IC crnica los efectos beneficiosos hemodinmicos durante el ejercicio
consisten en disminucin de la presin capilar pulmonar de wedge y aumento del Indice
cardiaco, con descenso de la resistencia vascular sistmica
[20,22]
.
En un estudio aleatorizado, a doble-ciego, controlado por placebo, Tingberg y col.
[23]
evaluaron
los efectos de mononitrato de isosorbide (60 mg/da) en un seguimiento de 11 meses de 47
pacientes con evidencias clnicas de disfuncin ventricular izquierda despus de IM, comparando
con 45 pacientes que recibieron placebo. Las determinaciones hemodinmicas no mostraron
diferencias entre los dos grupos. Pero en los con Fr.Ey. basal =<40% el grupo isosorbide produjo
menos aumento en el ndice de volumen de fin de distole, y redujo significativamente la
concentracin de PNA; adems se redujo la proporcin de pacientes que requirieron aumento de
diurticos. Se observ menor dilatacin ventricular en aquellos con mayor disfuncin. En
conclusion obtuvieron efectos clnicos beneficiosos, probablemente por modificacin del
remodelamiento, ms que por vasodilatacin.
Jugdutt
[24]
considera que en el IAM durante la fase aguda los nitratos, aisladamente o como
adjuntos al tratamiento con trombolticos pueden limitar la remodelacin ventricular precoz y que
el tratamiento prolongado con vasodilatadores puede prevenir la tarda. A conclusiones similares
llegan McDonald y col.
[25]
.
Mahmarian y col.
[26]
han demostrado en un estudio multicntrico con 291 pacientes el
mejoramiento de la funcin ventricular y accin favorable sobre la remodelacin ventricular de los
nitratos despus de infarto agudo de miocardio.
413
Estas evidencias experimentales son apoyadas por los resultados del V-HeFT
[27]
, estudio
que ha demostrado que el dinitrato de isosorbide administrado con hidralazina produce aumento
de la Fr.Ey. y reduccin de la mortalidad. (Ver Hidralazina)
La NTG activa a las mtalo-proteinasas (MMPs) de los macrfagos e inhibe la TIMP (Tissue
Inhibitor Metalloproteinase), siendo perjudicial para la placa ateromatosa
[28]
.
Caramori, Adelman, Azevedo
[29]
y col han demostrado que el tratamiento con NTG
transdrmica se asocia con aumento de la vasoconstriccin coronaria epicrdica en respuesta a la
acetilcolina, persistiendo la vasoconstriccin hasta 3 hs despus de discontinuado el nitrato.
Mnzel
[14]
ha demostrado que el tratamiento con NTG lleva a un aumento de la produccin de
anin superxido en el endotelio de la
aorta del conejo. La administracin aguda
de NTG provoca una respuesta
vasodilatadora coronaria a la acetilcolina,
pero la administracin crnica se asocia
con una respuesta vasoconstrictora.
Kanamasa y col
.[30]
han estudiado
1.291 pacientes con infarto de miocardio
(IM) cicatrizado a los que se les
administr nitratos por va oral o transdrmica, o una combinacin de ambas medicaciones
durante 17 meses. Los puntos finales fueron IM recurrente fatal y no fatal, muerte por IC y muerte
sbita (MS). Entre los tratados con parche, va oral o combinacin de ambos ocurrieron eventos
cardiacos en el 3,4%, 6,7% y 10% respectivamente, mientras que el grupo no tratado tuvo 2,9% de
eventos. Esta diferencia fue significativa para los tratados por va oral o con combinacin de vas.
La conclusin fue que los nitratos aumentan la incidencia de eventos cardiacos en
pacientes con IM cicatrizado
Los nitratos que se usan habitualmente en clnica son el dinitrato de isosorbide (DNIS) y el 5-
mononitrato de isosorbide (MNIS), y el gliceril trinitrato (o nitroglicerina = NTG). El 5-mononitrato
de isosorbide es el metabolito activo del dinitrato de isosorbide. La vida media del dinitrato de
isosorbide es de 20-30 minutos, y la del 5-mononitrato 4-5 horas
[28]
. La NTG tiene una vida media
de 2-3 minutos.
Las formas farmacuticas son: la sublingual (NTG y DNIS), en comprimidos (con formas de
accin prolongada), en parches y endovenosa (para solucin)
Las dosis recomendadas en IC son
[28]
: para el DNIS es de 40-80 mg, en 2 o 3 tomas diarias,
mientras que para el MNIS es de 20-40 mg en dos tomas. Los parches de NTG deben ser de
20/60 mg/24 hs, aplicados durante no ms de 12-14 horas.
La biodisponibilidad oral es del 22%, mientras que la sublingual es del 59%, y la de las
preparaciones de liberacin sostenida del 75%. La sublingual ejerce su efecto dentro de los 2 a 5
minutos de administrada, mientras que la forma oral lo hace a los 15-40 minutos. El efecto de la
forma sublingual dura 1-2 horas, y de la forma oral 4-6 horas
Con respecto a su accin sobre las arterias
coronarias se ha visto que las que tienen un
dimetro mayor de 200 micras son fuertemente
dilatadas por NTG, mientras que las menores de
100 micras se dilatan muy escasamente. Por el
otro lado el ON o el nitrosothiol S-nitrosocistena
dilatan poderosamente la microvasculatura
[26]
. La
conclusin es que los vasos mas pequeos no
pueden transformar a la NTG en su metabolito
activo. Por eso la NTG es un vasodilatador de
grandes vasos
[29]
.
414
La molsidomina tiene un metabolito activo que es el SIN-1, y ejerce acciones hemodinmicas y
vasculares similares a las de los nitratos. Pero no se observa tolerancia con las dosis continuadas,
por lo que constituye una buena opcin
[29]
.
.
|
Vasodilatadores de accin directa:
Flosequinan
Flosequinan es un agente vasodilatador y venodilatador directo que tambin tiene acciones inotrpicas
positivas. Interfiere con la va de vasoconstriccin inositol trifosfato/proteinkinasa.. Es activo por va oral y su vida
media le permite una sola dosis diaria. Se comporta adems como inhibidor de la fosfodiesterasa, incrementando
el AMPc intracelular, y es por eso su accin inotrpica positiva. Se ha demostrado que da beneficios
hemodinmicos a corto y largo plazo en la IC
[30-32]
. No se ha relatado la presencia de tolerancia ni efectos
inotrpicos negativos.
La presin arterial media y las presiones auricular derecha y de llenado ventricular izquierdo descienden
marcadamente despus de una dosis nica de flosequinan, con el descenso pico de la resistencia perifrica
ocurriendo entre 1 a 2 hs despus de la administracin de la dosis
[33]
. La frecuencia cardaca aumenta con la
droga, pero no parece estar ligada a activacin neurohormonal
[34]
. Se ha visto que despus de tratamiento crnico
con flosequinan una dosis causa vasodilatacin pero el efecto es menor que con la primera dosis, siendo esta
respuesta hemodinmica atenuada por activacin del SRA
[35]
.
El estudio REFLECT
[32]
(Randomized Evaluation of FLosequinan on ExerCise Tolerance) evalu la eficacia de la
droga sobre sntomas y capacidad para ejercicio en sintomticos pese a recibir digital y diurticos, y lleg a la
conclusin que es una droga efectiva, aunque no se evaluaron los efectos sobre mortalidad. El estudio FACET
[36]

(Flosequinan ACE inhibitor Trial) confirm estos resultados.
Pero en el ao 1993 se conoci que la dosis de 100 mg diarios tiene efectos adversos sobre la sobrevida,
segun el estudio PROFILE
[37]
(Prospective RandOmized FlosequInan Longevity Evaluation).
Hidralazina
La hidralazina es un vasodilatador perifrico directo. Hay una respuesta simptica pero es
compensadora. Su mecanismo es el de relajacin del msculo liso arteriolar por un efecto directo.
La administracin de hidralazina se asocia con estimulacin del SNS, siendo este un mecanismo
compensador y no una accin farmacodinmica. La hidralazina es selectiva arteriolar. En el
tratamiento de la HTA no tiene accin sobre la HVI, y hasta ms bien la exacerba.
La hidralazina ha sido usada con xito en el tratamiento de la IC como se ha visto en el estudio
V-HeFT I. La hidralazina ms dinitrato de isosorbide es superior al enalapril para mejora de los
sntomas, pero ste confiere mayores beneficios con respecto a sobrevida
[16]
.
En el estudio Hydralazine-Captopril se estudiaron 117 pacientes con IC clase III-IV y se vi que
el grupo hidralazina tuvo mayor mortalidad por muerte sbita, sin diferencias con respecto a
mortalidad por progresin de la enfermedad
[38]
. La conclusin es que los vasodilatadores directos
hacen pensar en la posibilidad de mayor incidencia de muerte sbita, razn por la cual se ha
perdido inters en su uso teraputico.
ACTUALIZACION 23/12/2005
En el ao 2004 se presentaron los resultados del estudio realizado por los
Investigadores del A-HeFT (African-American Heart Failure Trial), en pacientes de raza
negra con IC en clase funcional III, sobre los efectos de agregar la combinacin de dinitrato
de isosorbide con hidralazina al tratamiento habitual (que inclua IECA y bloqueantes beta
adrenrgicos, siendo estratificados los que no reciban estos ltimos). 518 pacientes
recibieron la combinacin y 532 recibieron placebo. El resultado de la medicacin permiti
llegar a la conclusin de que la combinacin es eficaz y aumenta la sobrevida en pacientes
de raza negra con IC. Taylor AI, Ziesche S, Yancy C, etal., for the African-American Heat
Failure Trial Investigators. N Engl J Med 2004;351:2049-57
415
Se preconiza su uso, juntamente con nitratos, en casos severos de IC que no toleran los IECA,
o cuando se requiera una vasodilatacin ms efectiva.( Ver mas adelante, en Cap. 19: Manejo de
la IC)
Antagonistas adrenrgicos
Tanto los antagonistas alfa-1 (prazosn, doxazosn, terazosn, etc.) como los alfa1 y alfa 2 (fentolamina) no son
usados actualmente en el tratamiento de la IC. Debe recordarse que el carvedilol es un bloqueante beta-
adrenrgico que tiene accin vasodilatadora por poseer propiedades (leves) de antagonismo alfa-1

Agonistas adrenrgicos
Los agonistas beta-2 fueron ampliamente estudiados en aos anteriores. Tan el salbutamol como el pirbuterol
merecieron numerosas publicaciones, pero se vi que al efecto inotrpico se agregaba un efecto cronotrpico
importante con presentacin de taquicardia, por lo cual su uso en IC perdi sentido lgico.
La dobutamina ha sido estudiada juntamente con las drogas inotrpicas, en el Captulo 15, asi como los agentes
dopaminrgicos.

Clonidina (agonista alfa-adrenrgico)
La clonidina ha sido propuesta como alternativa teraputica en la IC. La droga tiene efecto
agonista alfa-2 adrenrgico a nivel central (provoca inhibicin de actividad simptica). Se ha
demostrado que en la IC hay disminucin de la variabilidad de la frecuencia cardaca, y que el
grado de la misma est en consonancia con la intensidad de la estimulacin simptica
[39-43]
.
En los pacientes la excesiva activacin simptica durante ejercicio puede interferir con un
desempeo eficaz al dificultar la dilatacin arteriolar en los msculos en actividad y alterar el
comportamiento metablico los mismos. Con esa idea, Lang y col.
[34]
resolvieron probar los efectos
de la clonidina sobre el flujo sanguineo y metabolismo muscular durante ejercicio. Encontraron
que la activacin simptica durante el ejercicio reduce el flujo sanguneo a las piernas, aumenta la
glucolisis muscular y disminuye la eficiencia muscular en pacienes con IC. La clonidina revirti
esos efectos.
Lambert y col.
[45]
han comprobado que los neurotransmisores neuronales monoaminrgicos del
sistema nervioso central estn aumentados en la IC y que el grado de activacin de neuronas
aminrgicas est ligado a la magnitud de la estimulacin simptica perifrica de los pacientes. De
alli que sugieren que la inhibicin simptica central con clonidina unida al bloqueo beta-
adrenrgico perifrico puede ser beneficiosa.
Para Girgis y col.
[39]
la clonidina mejora la variabilidad de la frecuencia cardaca al aumentar el
tono parasimptico, y es bien tolerada, y tambin produce mejora de la capacidad para ejercicio.
Manolis y col.
[46]
han propuesto el uso de la combinacin de supresin simptica con clonidina
con captopril en la IC. Parmetros hemodinmicos como la presin de aurcula derecha, presin
de wedge y presin media de la arteria pulmonar disminuyen significativamente durante
tratamiento combinado pero no con el uso aislado de captopril. Los resultado indican que la
combinacin de clonidina con captopril induce significativas mejoras de parmetros de precarga y
de poscarga y correccin de neurohormonas activadas, sugiriendo beneficios de suma de las dos
drogas usadas.
En una reciente publicacin, Azevedo y col.
[47]
sealan que la clonidina causa una marcada
reduccin del comando simptico del corazn. Tiene efectos inotrpicos y lusitrpicos negativos,
vinculados a a su accin inhibidora simptica, pero pese a ellos la presin de llenado ventricular
no se eleva y el Indice Cardaco se mantiene, probablemente a consecuencia de la disminucin de
416
la poscarga. La inhibicin simptica se consigue con bajas dosis de clonidina del orden de 50-100
mg. Los autores han encontrado que la droga es bien tolerada en pacientes con IC (clase II-III de
la NYHA).
Grassi y col.
[40]
. sealan que la IC congestiva se caracteriza por activacin simpatica que se
acopla a alteracin barorrefleja. En 26 pacientes normotensos con IC clase functional II-III (NYHA)
tratados con furosemida y enalapril, midieron la presin arterial media, la frecuencia cardiaca, la N-
A plasmtica venosa y el trfico nervioso muscular (microneurografa) en reposo y luego de
estimular y desactivar barorreceptores con infusiones endovenosas de fenilefrina y nitroprusiato
sdico. El mismo procedimiento se repiti dos meses despus de haber colocado parches de
clonidina transdrmica (14 pacientes) o placebo transdrmico (12 pacientes), en forma
aleatorizada, a doble-ciego. La clonidina caus una significativa reduccin de la N-A plasmtica y
del trfico nervioso simptico muscular, pero no hubieron cambios en funcin ventricular o
capacidad para ejercicio. Tampoco se vieron cambios en los barorreflejos. O sea que la clonidina
tiene marcados efectos inhibidores simpticos sin mostrar efectos adversos sobre la funcin
cardiaca y/o el estado clnico
Moxonidina
En el mismo orden de cosas que con la clonidina la moxonidina ha sido propuesta para atenuar los efectos
simpticos. En la fisiopatologa de la IC la hiperactividad simpatica (Ver Captulo 3) se pone de manifiesto por
aumento de los niveles plasmticos de N-A y aumento del trfico nervioso muscular, y el grado de la misma es
indicador diagnstico y pronstico. Hemos visto (Captulo 14) .los efectos beneficiosos de los bloqueantes beta-
adrenrgicos en la IC. De alli que se hay buscado otras formas para inhibir la actividad simpatica.
La moxonidina acta sobre receptores imidazlicos en el Sistema Nervioso Central (SNC) en el ncleo pontino
del locos ceruleous y en los ncleos bulbares ubicados rostroventrolateralmente. Es un efectivo tratamiento para
la hipertensin arterial siendo equipotente con la clonidina, aunque con menos efectos colaterales.
Con la moxonidina puede interferirse con el mecanismo del sistema nervioso central que media la activacin
simptica, actuando al mismo tiempo sobre los efectos centrales y perifricos, con la ventaja de que los cambios
(descenso) de los niveles de N-A pueden servir para controlar el grado de bloqueo y de esta forma individualizar el
tratamiento. Esta regulacin simptica sera mejor tolerada y ms rpidamente instituida que la lograda con
bloqueantes beta.
Swedberg y col.
[48]
presentaron los resultados del estudio MOXSE (Moxonidine Safety and Efficacy), que reclut
a 268 pacientes, donde se investig el efecto de moxonidine de liberacin sostenida sobre las concentraciones de
N-A en IC clase functional II-IV (NYHA). Los pacientes con Fr.Ey. =<35% fueron aleatorizados a placebo o a una de
5 dosis (0,3 / 0,6 / 0,9 / 1,2 / 1,5 mg 2 veces al da). Loa pacientes estaban tratados con IECA o BRA. El uso de
bloqueantes beta en los ltimos treinta dias fue criterio de exclusin. La N-A fue determinada basalmente, luego
semanalmente durante titulacin, y luego antes y 4 horas despus de administracin de la droga despus de 7 y 19
semanas de tratamiento
A la dcimonovena semana hubo una significativa disminucin de N-A relacionada a la dosis, cayendo en un
50% en el grupo con la dosis mas alta. Adems hubo un significativo aumento relacionado con la dosis de la Fr.Ey
(P=0,015). Pero hubo un aumento tambin significativo del nmero de pacientes con efectos adversos (P=0,038).
De las 10 muertes que ocurrieron, 9 fueron de los grupos con dosis de 0,9 mg o ms, y ninguna en el grupo
placebo.
El MOXCON (Moxonidine for Congestive Heart Failure)
[49]
fue un estudio multicntrico (425 lugares
asistenciales en 17 paises), aleatorizado, controlado por placebo, en 1.934 pacientes (programado para 4.533
pacientes) con IC de clase funcional II-IV, que recibieron placebo o moxonidine (0,25 mg x 2, titulado hasta 1,5 mg
x 2, si tolerada). El punto final primario fue mortalidad por toda causa. Desafortunadamente el MOXCON se inici
antes que los resultados del MOXSE fueran analizados y estuvieran disponibles para su consideracin. No podr
saberse si con un diseo distinto, reclutando solo pacientes con claras evidencias de sobreactividad simptica,
podra haberse dado un resultado menos decepcionante con el uso de moxonidina
[50]
.
El estudio fue suspendido prematuramente por el Date and Safety Monitoring Board dada la excesiva mortalidad
en el grupo moxonidina. (muerte sbita y la causada por progresin de IC, en cifras 54 muertes en grupo
moxonidina vs. 32 en placebo, con P=0,005).

Tambin fueron mas frecuentes efectos colaterales adversos sobre
todo gastrointestinales. La N-A experiment un fuerte descenso

.
Una muy importante contribucin al tema la aporta Lechin y col.
[51]
quienes parten de la base (determinaciones
en 30.000 individuos) que la relacin normal Nor-Adrenalina/Adrenalina es >4,5. Esta relacin est severamente
disminuida en mamferos estresados y en seres humanos severamente enfermos (<1). La actividad nerviosa
simptica depende de la tasa de descarga del ncleo locus coeruleus, mientras que la actividad adrenomedular
depende de los ncleos bulbares ubicados en la regin rostroventrolateral. En el caso de enfermedades en
humanos se produce agotamiento del locus ceoeruleus con profundas reducciones de la relacin N-A/Adr.
Los agonistas imidazolnicos actan en el area bulbar preferentemente. Por esa razn la clonidina provoca una
profunda reduccin de las catecolaminas plasmticas y de la presin arterial en la primera dosis, efectos que
disminuyen con la repeticin de dosis, probablemente por regulacin hacia abajo de los receptores 2 e
417
imidazolnicos bulbares.. O sea que la moxonidina y la clonidina provocan inhibicin simpatica perifrica y no
central, quedando abolida la regulacin central. Aunque se muestren altos niveles de N-A, la relacin N-A/Adr es
<2. Esta baja actividad simptica es reducida ms aun por la administracin continuada de la droga, resultando en
empeoramiento y muerte, por predominio absoluto parasimptico

..Para Doggrell
[52]
, la moxonidina no debe ser usada en pacientes con IC, aunque si puede usarse como
hipotensor.

Amiodarona

La amiodarona fue introducida como agente teraputico de la isquemia miocrdica, por su
efecto vasodilatador coronario. Posteriormente se observ su gran potencial antiarrtmico, sobre
todo en las arritmias ventriculares
malignas. Cuando se analiz su modo
de accin farmacolgico dentro de los
antiarrmicos, se vi que se comportaba
como un agente de clase III de la
clasificacin de Vaughan Williams, es
decir retardaba la fase 3 del potencial de
accin. Luego se vi que posea efectos
similares a los bloqueantes beta-
adrenrgicos (Clase II) - aunque sin los
efectos colaterales de estos - y mas
tarde se observ que adems podan
adjudicrsenle acciones similares a las
de antiarrtmicos de Clase IV, o sea los
antagonistas clcicos. Tambin tiene cierta accin bloqueadora de los canales de sodio, pero slo
a frecuencias cardacas rpidas. A diferencias de los agentes de Clase I no aumenta la mortalidad
ni deprime la funcin cardaca. Es decir que tiene propiedades de las 4 clases
electrofisiolgicas
[53]
.
La amiodarona disminuye la poscarga por su efecto vasodilatador, aumenta el VM y disminuye
la presin de llenado ventricular, asi como la resistencia vascular coronaria
[54]
. Se ha comunicado
sobre efectos inmunomoduladores de la amiodarona, consistentes en la inhibicin de la
produccin del Tumor Necrosis Factor-alfa (TNFalfa) por las celulas mononucleares humanas
[55]
.
Hemos visto, en el captulo 5, la participacin del TNF en la fisiopatologa de la IC.
Las actuales indicaciones de la amiodarona pueden verse en Tabla 16-I. La revisin de sus
propiedades farmacolgicas va mas all de los lmites de ste libro. Una excelente revisin ha sido
publicada por Singh
[53]
.
Interesan en nuestra discusin su indicacin en la taquiarritmias ventriculares que acompaan
o complican a la IC, o su accin sobre el desempeo cardaco en el sndrome.
La amiodarona ha sido ampliamente investigada y es de gran valor como antiarrmico en la
extrasistolia ventricular, taquicardia ventricular y en la prevencin de recurrencias de Muerte
Sbita (MS)
[55-57]
. Uno e los aspectos centrales de la investigacin sobre la conducta en arritmias
Tabla 16-I: Usos de la amiodarona
Indicaciones Uso
Arritmias
1. Reanimados de paro cardiaco Uso establecido
2. TV sintomtica Uso establecido
3. Juntamente con CDI Ampliamente usada
4. Tratamiento de IC
CHF-STAT
CAMIAT
GESICA
?
?
Miocardiopata hipertrfica Eficacia variable
Conversin
Mantener ritmo sinusal
Bajar frecuencia

Eficacia variable
53-78% eficacia
?
418
ventriculares complejas es la opcin entre drogas antiarrtmicas - como la amiodarona y el sotalol -
y el cardiodesfibrilador implantable (CDI).
El estudio BASIS (Basel Antiarrhythmic Study of Infarct Survival)
[43]
enrol 3.127 pacientes
para tratamiento con amiodarona versus placebo de arritmias complejas asintomticas despus
de infarto de miocardio, obteniendo con la droga una significativa mejor sobrevida (p = 0,048) al
ao de seguimiento.
Los estudios que se exponen a continuacin se refieren fundamentalmente a comparacin con
el Cardio-Desfibrilador- Implantable (CDI), y muestran la evolucin de los conocimientos y de la
tecnologa. Veremos en el Captulo 20, enManejo de la IC las indicaciones actuales del CDI.
Se estudi la efectividad de la amiodarona en el ensayo CASCADE (The Cardiac Arrest in Seattle: Conventional
versus Amiodarone Drug Evaluation Study)
[59]
, en el que se la compar con otros drogas antiarrmicas y con el
cardiodesfibrilador implantable (CDI). Se estudiaron 228 pacientes entre 1984 y 1991, que no haban padecido IAM
o tuviesen una causa primaria reversible de fibrilacin ventricular (FV). En aquel tiempo los pacientes resucitados
por haber padecido FV iban a estudio electrofisiolgico seriado o a monitoreo Holter para evaluar la eficacia de las
drogas antiarrtmicas en la supresin de la inductibilidad de arritmias ventriculares o extrasistolia espontnea y
arritmias no sostenidas. Se compararon el uso emprico de amiodarona (113 pacientes) sin que existiese estudio
electrofisiolgico o monitoreo Holter con el tratamiento convencional estndar antiarrtmico guiado por esos
procedimientos de evaluacin (115 pacientes). Estos ltimos recibieron procainamida, quinidina, disopiramida,
tocainide, mexiletine, encainide, flecainide, propafenona o combinacin de drogas, hasta obtener adecuada
supresin de las arritmias. Se implant un CDI en 105 pacientes (53 del grupo amiodarona y 52 del grupo de
tratamiento convencional)
Los puntos finales primarios del estudio fueron la tasa de mortalidad total, el paro cardaco reanimado y el
choque por CDI, que fueron reducidos por la amiodarona de 23% a 9% a 1 ao y de 44% a 24% a 3 aos. Aadiendo
taquicardia ventricular sostenida que requera cardioversin y choques por CDI a los puntos finales primarios se
observ que presentaron algunos de esos, en el grupo amiodarona el 15% a 1 ao y el 34% a 3 aos, mientras que
el grupo convencional los present el 34% a 1 ao y 55% a 3 aos. La muerte cardiaca fue reducida por
amiodarona de 22% a 15% a 2 aos. CASCADE demostr que la amiodarona usada empricamente fue mas efectiva
para la prevencin de MS que el tratamiento convencional antiarrmico guidado por pruebas electrofisiolgicas.
Pese a todo an en el grupo emprico hubo una alta tasa de paro cardaco recurrente.

Tambin ha sido estudiada y comparada con el CDI en el CASH (Cardiac Arrest Study in
Hamburg), en el CIDS (Canadian Implantable Device Study) y en el AVID (Antiarrhythmic Versus
Implantable Defibrilator).
El CASH
[60]
compar el cardiodesfibrilador implantable (CDI) con propafenona, amiodarona y
metoprolol, en relacin a mortalidad. El estudio comenz en 1987 y en 1992 se interrumpi la
rama propafenona, por excesos de mortalidad de sta, continundose con metroprolol,
amiodarona y CDI. En el seguimiento (5734 meses) de 288 pacientes se observ una reduccin
no significativa de la mortalidad por toda causa, del 23%.
En el CIDS
[61]
se compararon 328 pacientes con CDI con 331 pacientes con amiodarona, en
relacin con mortalidad por toda causa, y secundariamente con la incidencia de muerte arrtmica.
La mortalidad por toda causa fue ligeramente menor en el grupo CDI (p = 0,07), o sea una
reduccn con CDI de la mortalidad por toda causa, modesta y no significativa estadsticamente.
En el AVID
[62]
se estudiaron 1.016 pacientes. El CDI mostr claras ventajas por lo cual el
estudio fue prematuramente detenido. El CDI mejor la sobrevida a tres aos (75,4% vs 64,1%),
que implica una significativa reduccin de mortalidad del 31%, siendo el resultado independiente
de la edad o del tipo de arritmia. Luego de esa presentacin en el ao 1997, en anlisis
posteriores, se constat que el efecto beneficioso en la sobrevida del CDI no se observa en los
pacientes con Fr.Ey.>35%
[63,64]
.
419
Si bien los resultados del CASH y del CIDS no mostraron diferencias significativas con respecto
a mortalidad, un meta-anlisis
[65]
sumando las poblaciones de esos dos estudios ms la del AVID,
demostr con el CDI una reduccin del 28% del riesgo de muerte que es debida a una merma de
las muertes por arritmias (el 50% de las muertes es por arritmias). El CDI prolonga la vida en un
promedio de 4 meses durante 6 aos de seguimiento.
Hay pocos estudios aleatorizados controlados sobre el uso de la amiodarona en la IC. Pinto y
col. revisaron en el ao 1997 una serie de estudios
[67]
. Resaltan el estudio de Cleland sobre 152
pacientes en el cual se vi reduccin de la mortalidad con amiodarona comparada con los IECA.
Otro estudio que es citado es el de Nicklas y col.
[68]
, en el que 101 pacientes con miocardiopata
dilatada, de clase III-IV y Fr.Ey. < 30% recibieron amiodarona o placebo, al azar, y se observ
disminucin de las extrasstoles pero sin diferencias en mortalidad cardaca o sbita.
TABLE 16-II. Resumen de ensayos con CDI para la prevencin primaria de muerte sbita
Estudio Poblacin Diseo Resultados
MADIT
[12]
Multicenter
Automatic Defibrillator
Implantation Trial
IM previo, Clase
NYHA I-III. Fr.Ey.
=<35%. TV nS, TV y
FV inducibles y no
suprimibles
CDI vs. Tratamiento
convencional
Reduccin significativa de
muerte por toda causa en
grupo CDI
MUSTT
[13]

Multicenter Unsustained
Tachycardia Trial
Enfermedad arterial
coronaria. Fr.Ey.
=<40%. TV nS.
Tratamiento guiado
por electrofisiologa
(incluyendo CDI) vs no
trat. antarrtmico
Reducc. paro card. o
muerte por arritmia. con
trat. guiado x electrof.
MADIT II
[14]

Multicenter Automatic
Defibrillator Implantation Trial
Fr.Ey. =<30%. IM
previo
CDI vs tratamiento
medico convencional.
Reduccin significativa de
mortalidad total en grupo
CDI
DEFINITE
[10]

Defibrillators in Non Ischemic
Cardiomyopathy Treatment
Evaluation
IC sintomtica por
miocardiop. no isqu..
Fr.Ey. =<35%. TV nS
o >10 extrasistoles/h.
CDI vs tratamiento
medico convencional
En marcha
SCD-HeFT
[9]
Sudden Cardiac
Death Heart Failure Trial
Clase funcional NYHA
II-III. Fr.Ey. =<35%
CDI y trat. Conv.. vs.
droga; y trat. Conv vs
plbo y trat. convenc.
En marcha
En nuestro pas se ha realizado el estudio GESICA
[69]
(Grupo de Estudio de la IC en la
Argentina), que ha mostrado resultados favorables con el uso de amiodarona, y que es
comentado en toda la literatura mundial. En este estudio se evalu el efecto de bajas dosis (300
mg/da) de amiodarona en la mortalidad a 2 aos en pacientes con IC moderada a severa. Se
incluyeron 516 pacientes que fueron distribuidos al azar entre un grupo que recibi amiodarona y
un grupo control con tratamiento convencional considerado ptimo de la IC. Hubo una mortalidad
del 33,5% en el grupo amiodarona, y del 41,4% en el grupo control (Reduccin de Riesgo 28%,
con un Intervalo de Confianza al 95% de 4-45% y p = 0,024). Hubo reduccin de MS del 27% (p =
0,16) o de muerte por progresin de la disfuncin cardaca de 23% (p = 0,16). Las internaciones
por empeoramiento de la IC fueron menores (Con reduccin de riesgo del 31%, p = 0,0024). Se
420
presentaron efectos colaterales en el 6,1% de los pacientes. La conclusin de los autores es que
la amiodarona es un tratamiento confiable y efectivo, que reduce mortalidad e internaciones por IC
- en casos severos - independientemente de la presencia de arritmias ventriculares complejas.
Otro estudio - con diferentes resultados - sobre el uso de la amiodarona en la IC es el CHF-
STAT
[70]
(Survival Trial of Amiodarone in Patients with Congestive Heart Failure). Enrolaron 674
pacientes sintomticos con IC, agrandamiento cardaco, extrasstoles ventriculares (>=10 pm), y
Fr.Ey <= 40%, y los aleatorizaron a amiodarona o placebo. El objetivo principal fue cambios
favorables en la mortalidad, en un seguimiento promedio de 45 meses, en pacientes con IC y
arritmias ventriculares asintomticas. No se encontraron diferencias en mortalidad entre los dos
grupos. La droga fue efectiva en la supresin de arritmias ventriculares y en mejora de la funcin
ventricular, pero no reduzco la incidencia de MS o prolong la sobrevida entre pacientes con IC,
excepto por una tendencia a reduccin de mortalidad entre aquellos con miocardiopatas no
isqumicas (p = 0,07).
Estas diferencias en los resultados han motivado una prolongada controversia. Las causas de
estas diferencias podran provenir de caractersticas distintas de la poblacin seleccionada
[71]
. Por
ejemplo es importante que el 41% de los pacientes del CHF-STAT suspendieron el uso de la
amiodarona durante el seguimiento, y slo lo hizo el 6% en el GESICA
[72]
. En el CHF-STAT la
frecuencia cardaca promedio fue de 80 latidos/m mientras que el GESICA fue de 90 latidos/m.
Este aspecto fue considerado en un trabajo posterior del grupo GESICA donde se evalu la
reduccin de la mortalidad con amiodarona y en funcin de la frecuencia cardaca basal
inicial
[72,73]
, encontrando que la droga fue significativamente efectiva en los pacientes con
frecuencia cardaca mayor de 90 latidos/m (p<0,02). Adems el GESICA incorpor casos mas
severos de IC que el CHF-STAT. Segn los investigadores del CHF-STAT, la diferencia podra
deberse a una mayor proporcin de casos miocardiopticos en la poblacin estudiada por el
GESICA.
El estudio EMIAT
[74]
(European Myocardial Infarct Amiodarone Trial) incorpor a 1.486
pacientes con Fr.Ey <= 40%, entre 5 y 21 das despus de haber padecido un infarto de
miocardio, que recibieron al azar amiodarona o placebo. No se observaron diferencias en
mortalidad entre los dos grupos. La muerte por arritmias fue del 7% en el grupo placebo y de 4%
en el grupo amiodarona (p = 0,05).
El CAMIAT
[75]
(Canadian Amiodarone Myocardial Infarction Arrhythmia Trial) enrol 1202
pacientes 6-45 das despus de IAM. El seguimiento fue de 1-2 aos, observndose una
reduccin del 48,5% de muerte arrtmica. Mostr un efecto modesto no significativo sobre
mortalidad total y cardaca.
En el estudio Amiodarone Trials Meta-analysis Investigation
[76]
se realiz un meta-anlisis
de datos individuales de 13 estudios aleatorizados sobre amiodarona, de los cuales 8 eran de
pacientes post-infarto de miocardio y 5 de IC, para ver los beneficios de la prevencin con
amiodarona: Llegaron a la conclusin que la amiodarona como profilctica en pacientes de alto
riesgo con infarto de miocardio reciente o IC confiere una reduccin del 13% de mortalidad por
toda causa.
421
Recientemente el CHF-STAT ha sealado el significativo potencial de la amiodarona para la
conversin espontnea de fibrilacin auricular en ritmo sinusal. Los pacientes que obtienen esa
conversin presentan una tasa de mortalidad mas baja que aquellos que no la consiguen. La
droga previene la aparicin de fibrilacin auricular y reduce significativamente la respuesta
ventricular en aquellos con fibrilacin auricular persistente
[77]
. Tanto es asi que los autores
plantean el interrogante si la amiodarona, juntamente con el tratamiento convencional, no debe ser
considerada droga de primera linea en aquellos pacientes que tienen IC y fibrilacin auricular.
Un interesante estudio es el de Krum y col.
[78]
, del Australia/New Zealand (ANZ) Heart Failure
Research Collaborative Group, quienes estudiaron el efecto de aadir carvedilol al tratamiento de
pacientes con IC crnica que tambin reciban amiodarona, encontrando que la asociacin es
posible
sin que haya prdida de efectos favorables y sin
reacciones colaterales adversas.
Hay tambin una investigacin de Nanas y col.
[79]

mostrando efectos favorables de la administracin
oral de amiodarona en pacientes con IC avanzada
tratados a largo plazo con infusiones intermitentes
de dobutamina, al disminuir la mortalidad vinculada
a las arritmias de ese estado, probablemente
exacerbadas por el agente inotrpico.
Stevenson
[80]
ha propuesto a la amiodarona
como medicacin en casos de IC de clase funcional
III de la NYHA, con signos de bajo volumen minuto y
sin congestin circulatoria (. Young
[81]
considera que la droga ejerce efectos beneficiosos en la IC,
(Tabla 16-IIII).
Una de las drogas ms frecuentemente usadas en la prctica cardiolgica es la
amiodarona: La droga es efectiva en la fibrilacin auricular, no slo por su capacidad
potencial de revertir la arritmia, sino tambin por su poder para enlentecer la frecuencia
cardiaca cuando esta est exageradamente aumentada. Adems tiene muy buenos efectos
en las arritmias ventriculares. Muchas veces se la administra a pacientes con CDI, para
evitar arritmias repetitivas ventriculares. Dorian P, Mangat I.: Role of Amiodarone in the Era
of the Implantable Cardioverter Defibrillator. J Cardiovasc Electrophysiol. 2003;14 Suppl
9:S78-S81
El estudio SCD-HeFT (Sudden Cardiac Death in Heart Failure Trial) observ las diferencias
en resultados sobre mortalidad de la administracin de amiodarona versus Cardio-
Desfibrilador Implantable (CDI) en pacientes con IC leva a moderada y lleg a la conclusin
que la amiodarona no tiene efectos favorables sobre mortalidad. Bardy GH, Lee KL, Mark
DB, Poole JE, Packer DL, Boineau R, Domanski M, Troutman C, Anderson J, Johnson G,
McNulty SE, Clapp-Channing N, Davidson-Ray LD, Fraulo ES, Fishbein DP, Luceri RM, Ip JH;
Sudden Cardiac Death in Heart Failure Trial (SCD-HeFT) Investigators.: Amiodarone or an
implantable cardioverter-defibrillator for congestive heart failure. N Engl J Med
2005;352:225-37

Tabla 16-III. Efectos beneficiosos de la amiodarona
en la Insuficiencia cardiaca (Stevenson
[80]
)C
o Reduccin de la frecuencia cardiaca
o Vasodilatacin arteriolar con reduccin de
poscarga
o Reduccin de consumo de oxgeno por el
miocardio
o Aumento de flujo miocrdico
o Inhibicin de efectos de las catecolaminas
o Inhibicin de la deplecin miocrdica de
glucgeno
o Control de arritmias auriculares
o Control de arritmias malignas ventriculares
422

Epoprostenol (Prostaciclina)
El estudio FIRST
[82]
( Flolan International Randomized Survival Trial) evalu los efectos del
epoprostenol (que es la prostaglandina I
2
o prostaciclina, PGI
2
) en pacientes con IC severa. La
conclusin fue que la infusin crnica de epoprostenol en IC severa provoca aumento de tasas de
mortalidad sin evidencias de mejoras de la calidad de vida. La PGI
2
tiene actualmente su lugar en
el tratamiento de la hipertensin pulmonar primaria y en vasculopatas perifricas..

Inhibidores de receptores de endotelina-1
La endotelina (ET-1) regula el tono vascular a travs de sus receptores ET
A
y ET
B
; ubicados en
las clulas musculares lissas, siendo su efecto predominante la vasoconstriccin, mediada
principalmente por el ET
A
.; el ET
B
tambin se localiza en las clulas endoteliales, y produce
estimulacin de la produccin de ON y de PGI
2
, dando lugar a vasodilatacin, o sea que modula la
accin vasoconstrictora. Los receptores ET
B
del pulmn se ocupan de la depuracin plasmtica de
la ET-1. Si se administra un antagonista del receptor ET
A
se produce vasodilatacin, mientras que
el antagonismo del ET
B
causa vasoconstriccin. Los niveles plasmticos de la ET-1 estn
elevados en la IC, y se correlacionan con la gravedad de las alteraciones hemodinmicas y con la
severidad de los sntomas. La ET-1 contribuye al aumento de la resistencia vascular pulmonar, a
la disfuncin vascular, a la isquemia miocrdica y a los trastornos renales
[83]
. El ET
B
media la
liberacin de aldosterona en la rata, pero pese a que ambos receptores A y B estn presentes en
el tejido suprarrenal, el compromiso de uno o ambos en la secrecin de aldosterona an no se
conoce
[84]
.(Ver Captulo 5, Endotelina).
Se encuentran altas concentraciones de endotelina-1 en la IC. Kiowski y col
[85]
en un estudio
piloto, observaron el efecto agudo hemodinmica de un inhibidor del receptor de la endotelina, el
bosentn, administrado por va endovenosa durante dos horas (100 mg en 15 minutos y 60
minutos despus 200 mg) en 24 pacientes con IC crnica en clase funcional III, con Fr.Ey 23,1
5,2 %, PW >15 mms de Hg e Indice cardiaco <2,5 lt/min/m (cateterismo), que presentaban
elevacin de ET-1 y Big-ET-1 (en todos) correlacionada

con la severidad de la hipertensin
pulmonar, con las presiones cavitarias izquierdas y derechas, y con la resistencia pulmonar e
inversamente con el I.C.. El bosentn provoc descenso de la P.A. media, de la presin de la
arteria pulmonar, de la presin de aurcula derecha y capilar pulmonar y aument el Indice
Cardaco , disminuy la resistencia perifrica sistmica y pulmonar, todo sin cambios en la
frecuencia cardiaca. Los niveles de ET-1 aumentaron con el bosentn en un 13,6% (y no as en el
grupo placebo), disminuy la resistencia perifrica en un 16,5% y la resistencia pulmonar en un
33,2%.
En vista de ese trabajo Stsch, Kiowski y col.
[86]
observaron el efecto de bosentn oral aadido al tratamiento
convencional de la IC con tres drogas, en un estudio piloto en un grupo reducido de pacientes (6). Se administr
una dosis oral de 500 mg de bosentan (dos veces por da), y se obtuvo la impresin que la droga era segura y que
provea beneficio hemodinmica adicional.
A continuacin el mismo grupo
[87]
estudi a 36 pacientes de sexo masculino de clase funcional III (que
permanecan en esa clase pese a ser tratados con IECAs, diurticos y digoxina), y se les administr al azar
bosentan oral (1 gm 2 veces al dia) durante 2 semanas, agregados al tratamiento de base o placebo. Desde el
423
primer da de tratamiento oral se observaron efectos beneficiosos similares a los obtenidos con la administracin
endovenosa, que se mantuvieron a las dos semanas, y aparentaron incrementarse con el tiempo. La resistencia
vascular pulmonar tendi a normalizarse.
El antagonismo a corto plazo de ET
A
/ET
B
(bosentn) disminuye la secrecin basal de aldosterona
independientemente de la Ang II, sugiriendo que la ET-1 participa en la regulacion de aldosterona en pacientes
previamente tratados con IECA y diurticos. La ET-1 es un poderoso secretagogo directo de la zona glomerulosa
de la rata pero tambin potencia la secrecin de aldosterona mediada por la Ang II a travs de un mecanismo que
involucra a la PKC
[88]
. En el hombre ambos receptores A y B del ET-1 median los efectos corticotrpicos.
Williamson
[89]
administr la droga por va endovenosa en 7 pacientes con hipertensin pulmonar (5 con
hipertensin pulmonar primaria y 2 con secundaria a escleroderma), y observ que el bosentn es un
vasodilatador pulmonar potente pero produce hipotensin arterial sistmica y otros efectos colaterales
[89]
. En la
segunda parte de su investigacin murieron 2 pacientes, obligndole a suspender la medicacin en todo el grupo.
Han sido presentados los resultados preliminaries del estudio REACH-1 (Research in Endothelin Antagonism
in Chronic Heart Failure), donde se investig el efecto de bosentn en pacientes con IC severa que estaban con
tratamiento convencional. El estudio demostr que la iniciacin del bosentan se asocia con un aumento del riesgo
de empeoramiento de la IC; sin embargo el tratamiento a largo plazo puede influenciar favorablemente la
progresin de la enfermedad y mejorar los sntomas
[90,91]
. Este ensayo luego fue suspendido por haberse
observado pruebas funcionales hepticas alteradas en los medicados con bosentn
[92]
.
Un perjudicial ascenso agudo de los niveles de ET-1 podra ser causado por estimulacin de receptores que no
son A o B , o por estimulacin de stos en momentos de valle farmacolgico (trough)
[92]
. Tambin puede ser
peligrosa la prdida de vasodilatacin operada por el ET
B
va ON y PGI
2
.
Usando el antagonista selectivo ETA sitaxsentan Givertz y col.
[93]
realizaron un estudio a doble ciego -
controlado por placebo - en 48 pacientes de clase III-IV (NYHA) con Fr.Ey. media 211% tratados con IECA y
diurticos. Los pacientes con PW =>15 mms de Hg e Indice cardiaco =<2,5 lt/min/m recibieron al azar 3 dosis
distintas de sitaxsentan (1,5 | 3,0 | 6,0 mg/kg) o placebo (infusin durante 15 minutos). La droga disminuy la
presin de aurcula derecha (P<0,031), la presin arterial pulmonar sistlica y media (P<0,001 y P<0,017), y la
resistencia vascular pulmonar (P<0,003), y no tuvo efectos sobre frecuencia cardiaca, presin arterial sistmica,
PW, Indice cardiaco y resistencia vascular sistmica.
El tezosentan es un inhibidor dual ET
A
/ET
B
, y ha sido valorado en el programa RITZ (Randomized Intravenous
Tezosentan)
[94]
que consiste en 4 estudios separados en 4 poblaciones distintas de pacientes.
El RITZ-1 evalu en 669 pacientes el efecto del tezosentan (50 mg/h) sobre el sntoma disnea o el
empeorameinto de la IC en pacientes con IC aguda descompensada. Se eligieron pacientes mayores de 18 aos
con clase funcional III-IV, siendo excluidos los que requirieron monitoreo hemodinmica, los que presentaban
hipotensin arterial, o los que tenan un sndrome coronario agudo. Hubo un grupo placebo de 338 (con
tratamiento estndar), y un grupo droga ms tratamiento estndar. El punto final fue disnea a 24 hs de tratamiento,
no observndose mejoras con la droga, y por lo contrario, mayor incidencia de efectos adversos.
En el RITZ-2 se estudiaron 285 pacientes con IC aguda descompensada que requeran tratamiento endovenoso
y monitoreo hemodinmico continuo. Presentaban un Indice Cardiaco <2,5 lt/min/m y PW >15 mms de Hg. Se
excluyeron los pacientes con presin arterial <85 mms de Hg, con sndromes coronarios agudos, angioplastia en
los 30 das precedentes, miocarditis, miocardiopata hiprtrfica obstructiva, estenosis valvular y EPOC severo. Se
les administr tezosentan vs placebo. El Indice Cardiaco mejor (p=0,0001), presentndose el 75% de este efecto
favorable durante la 1. hora de tratamiento. Se observ reduccin de la PW (p<0,0001). Tambin descendi el
score de disnea. La droga se mostr segura. La conclusin fue que tezosentan (50 mg/h) puede mejorar la
evolucin
El RITZ-4
[95]
evalu 193 pacientes que presentaban concomitante IC aguda y Sndrome Coronario Agudo . En
ese estudio se demostr que el tezosentan puede ser administrado inocuamente en pacientes con IC de moderada
a severa, y que induce respuestas vasodilatadoras que llevan a una mejora del Indice cardiaco. El punto final
primario fue una combinacin de muerte, empeoramiento de la IC, isquemia recurrente y nuevo IM dentro de las 72
horas. No se observaron diferencias significativas entre grupo tezosentan y grupo placebo.
Cuando el tezosentan endovenoso se aade a la teraputica del edema agudo de pulmn no produce cambios
significativos, como se observ en el RITZ-5.
[96]
.
Otro inhibidor no selectivo de los receptores de ET-1 es el enrasentan, con el cual se realiz el estudio
controlado por placebo de 419 pacientes, denominado ENCOR (Enrasentan Clinical Outcomes Randomised
Trial)[97). La droga se asoci con tendencia a empeoramiento de la IC y una alta tasa de abandono de la
medicacin por efectos adversos
El ensayo ENABLE (Endothelin Antagonist Bosentan for Lowering cardiac Events)
[98]
incluy dos estudios: el
ENABLE-2 llevado a cabo en EEUU, y el ENABLE-1 en una serie de paises aparte de EEUU. Se aleatorizaron 1.613
pacientes quienes recibieron bosentan (125 mg. x2/da) o placebo, aadidos a tratamiento ptimo con
diurticos, bloqueantes beta, IECA y otras drogas. Los pacientes eran de clase IIIb o IV, estando en esta categora
alrededor del 10%. La Fr.Ey promedio fue 25%. Dos tercios de los pacientes padecan IC isqumica y un tercio
miocardiopata no isqumica. El punto final, tiempo hasta muerte o internacin por IC, fue alcanzado sin
diferencias para droga o placebo. El punto final de seguridad de la droga consistente en ascenso de las enzimas
hepticas de mas de 3 veces el lmite de lo normal, se present en el 9,5% de los con droga y en el 2,7% en el
grupo placebo.

En los ENABLE 1 y 2 la mayora de los pacientes se declararon empeorados ms que
mejorados, siendo un problema la retencin de lquidos con formacin de edema. Spieker
LE, Lscher TF. Endothelial receptor antagonists in heart failure a refutation of a bold
conjecture?. Eur J Heart Failure 2003;5:415-17
---------------------------------
424
En el estudio EARTH se probaron distintas dosis (10 300 mg/da) de darusentan en ms
de 600 pacientes con IC clase II-IV y Fr.Ey. <35%. El punto final primario fue el volumen
sistlico determinado por Resonancia Magntica, y despus de 6 meses de tratamiento no
fue distinto en el grupo droga comparado con el grupo placebo. Spieker LE, Lscher TF.
Endothelial receptor antagonists in heat failure a refutation of a bold conjecture?. Eur J
Heart Failure 2003;5:415-17

En el estudio HEAT (Heart Failure ET(A) Receptor Blockade Trial)
[99]
se investigaron los efectos de la inhibicin
selectiva del receptor ET
A,
usando la droga darusentan. Se investigaron distintas dosis de darusentan (30, 100 o
300 mg/da) en 157 pacientes de clase III (NYHA), con PW =>12 mms de Hg, y un Indice cardiaco =<2,6 lt/min/m. La
administracin a corto plazo mejor el Indice cardiaco, aunque no significativamente (segn determinacin
estadstica). Pero luego de tres semanas esa mejora dio un valor de P<0,0001. Otros parmetros hemodinmicos
no mostraron modificaciones, salvo la resistencia vascular sistmica, que descendi en forma significativa
(P=0,0001).
Aunque no hay aun conclusiones definitivas con respecto al lugar de estas drogas inhibidoras de los
receptores de ET-1 en el tratamiento de la IC, puede decirse que hasta ahora no han alcanzado a conformar las
expectativas, por lo cual no es posible recomendar su uso, hasta tanto nuevos estudios aporten evidencias
positivas, unidas a las del RITZ-2, del ENABLE, del EARTH y del HEAT.

Antagonistas clcicos
Las experiencias con los antagonistas de canales de Ca
++
en la IC no han arrojado resultados
beneficiosos
[100,101]
. Mas an si se tienen en cuenta publicaciones que demostraran mayor
mortalidad en hipertensos con insuficiencia coronaria sometidos a tratamiento hipotensor con
dihidropiridnicos de primera generacin
[102]
. Esto ha suscitado una gran controversia , pero se
refiere casi excluvamente al uso de antagonistas clcicos como hipotensores.
En el caso de la IC el estudio PRAISE
[103]
(Prospective Randomized Amlodipine Survival
Evaluation Study Group) puso de manifiesto la falta de efectos adversos de la amlodipina en
pacientes con la enfermedad, y hasta sugiri un efecto favorable de mayor sobrevida en los casos
de etiologa no isqumica.
Un reciente estudio experimental de Spinale y col.
[104]
, provocando IC en cerdos por medio del
marcapaseo con frecuencia rpida, demuestra que el tratamiento con amlodipina produce efectos
favorables hemodinmicos, neurohormonales y contrctiles. Los mecanismos invocados por los
autores para estas reacciones favorables son: Disminucin de la poscarga, mejor flujo sanguneo
miocrdico y un efecto protector sobre la contractilidad miocrdica. Aparte la amlodipina parece
reducir los niveles plasmticos de catecolaminas, como sostienen Spinale
[104]
y Nayler
[105]
.
Sin embargo de Vries y col
[106]
consideran que sus investigaciones no les permiten sostener
que la amlodipina tenga algn efecto benefioso sobre la disfuncin endotelial en la IC.
Mason y col. sealan que de acuerdo al estudio ALLHAT un vasodilatador como la
amlodipina es tan efectiva como un diurtico para reducir las complicaciones
cardiovasculares. Tambin cita a distintos estudios sobre diferentes patologas
cardiovasculares: en el Circadian Anti-ischemia Program in Europe

(CAPE) la amlodipina
mostr reducir isquemia en pacientes con enfermedad coronaria; en el Prospective
Randomized

Evaluation of the Vascular Effects of Norvasc Trial (PREVENT),

amlodipine
mostr reducir internaciones por angina inestable y revascularizacin, y en el Coronary
AngioPlasty

Amlodipine REStenosis Study (CAPARES), la amlodipina redujo la necesidad
de revascularizacin en pacientes con angina estable. La amlodipina aparte de sus
conocidos efectos de antagonista clcico, tiene accin antioxidante y favorece la
produccin de ON, o sea mejora la funcin endotelial y tambin mejora la funcin del ON en
el rin, explicndose su efecto favorable sobre la diuresis. Mason RP, Marche P, Hintze
425
TH. Novel vascular biology of third-generation L-type calcium channel antagonists: ancillary
actions of amlodipine. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2003;23:2155-63.
-----------------------------------------------------------
En el estudio PRAISE-II, la administracin de amlodipina a pacientes con IC tratados con
IECA, digoxina y diurticos no provoc modificaciones de las neurohormonas circulantes
o de los indicadores de estrs oxidativo en pacientes con IC por miocardiopata no
isqumica. Se observ bajo nivel circulante de pro-PNA terminal amino y de PNMC (BNP)
indicando efecto favorable y buen pronstico. Wijeysundera HC, Hansen MS, Stanton E,
Cropp AS, Hall C, Dhalla NS, Ghali J, Rouleau JL; PRAISE II Investigators. Neurohormones
and oxidative stress in nonischemic cardiomyopathy: relationship to survival and the effect
of treatment with amlodipine. Am Heart J. 2003;146:291-7.

En trabajos previos se haba demostrado que la amlodipina no tiene efectos inotrpicos
negativos, y en 1991 Packer y col.
[107]
comunicaron su experiencia con amlodipina en pacientes
con IC leve a moderada, sealando que la droga aumenta la capacidad para ejercicio de los
pacientes, probablemente por reduccin de la actividad simptica.
La nicardipina es un potente vasodilatador arterial con insignificante efecto inotrpico negativo.
Se ha probado la eficacia de su uso endovenoso en casos de IC aguda
[108]
. Produce efectos
hemodinmicos favorables que comienzan a los 30 m despus del inicio de la infusin, con
aumento del IC y disminucin de la presin diastlica pulmonar . Quiere decir que la
administracin IV de nicardipina es efectiva aumentando el VM y disminuyendo la presin de
wedge (PW).
En el ensayo V-HeFT III
[109]
la felodipina mostr ejercer un efecto vasodilatador adicional
sostenido en pacientes en IC tratados con enalapril, pero el nico efecto a largo plazo fue una
tendencia a mejor tolerancia del ejercicio y menor depresin nerviosa (efecto sobre calidad de
vida) en el 2do. ao de tratamiento.La droga parece segura pero no tiene clara eficacia en IC.
Comparando felodipina con verapamil, en ratas obesas, Park
[110]
observ que en animales
aosos el 75% de los tratados con verapamil desarrollaron IC terminal, mientras que los controles
y los tratados con felodipina permanecieron saludables. El verapamil produce IC en ratas
hipertensas, obesas.
En el estudio DEFIANT

II
[111]
(Doppler flow and Echocardiography in Functional cardiac
Insufficiency: Assessment of Nisoldipine Therapy) se vi una tendencia hacia reduccin de
mortalidad en el grupo tratado con nisoldipina. La nisoldipina no produce aumento del tiempo de
ejercicio pero mejora la funcin diastlica, es segura y bien tolerada en pacientes infartados con
disminucin de la funcin ventricular izquierda.
En el UK Study Group
[112]
se aleatorizaron 252 pacientes a doble ciego en un estudio paralelo
comparando felodipina versus placebo, y la felodipina no mostr ser beneficiosa en pacientes con
IC leve a moderada.
Se ha probado la lacidipina
[75]
: esta droga ha mostrado ser de utilidad al aumentar el VM y
disminuir la resistencia perifrica, sin provocar aceleracin del pulso. Mejora el consumo de
oxgeno, y no tiene efecto depresor sobre la contractilidad ventricular.
En conclusin los mas recientes antagonistas clcicos han mostrado cierta utilidad en el
manejo de pacientes con IC
[113,114]
. Son vasodilatadores coronarios y actan favoreciendo la
426
funcin diastlica. Los primeros antagonistas clcicos (dihidropiridinas, diltiazem, verapamil) son
depresores de la contractilidad o despiertan mecanismos neurohormonales indeseados.
Antagonistas clcicos mas modernos, de vida media mas prolongada, han demostrado efectos
beneficiosos, como hemos visto en el estudio PRAISE con el uso de amlodipina, en el DEFIANT II
con la nisoldipina y tambin con la lacidipina. Es decir fundamentalmente antagonistas clcicos de
vida media larga o de liberacin lenta. Asi se evita la discordancia valle-pico y el uso de estas
drogas combinadas con las tres bsicas (diurticos, digital IECA)pueden obtener mejores
resultados en la correccin de la disfuncin.

Pptido natriurtico atrial
El Pptido Natriurtico Atrial (PNA) tiene importante participacin en la regulacin de funciones
renales, humorales y cardiovasculares, como hemos visto en el Captulo 5. Posee propiedades
natriurticas, vasodilatadoras, inhibidoras de la renina, y supresoras del crecimiento.
La accin del PNA viene a contrarrestar los efectos perjudiciales de la activacin simptica y
del Sistema Renina Angiotensina (SRA), por su accin vasodilatadora y natriurtica. De all que
desde hace varios aos se busca un lugar para el PNA en el tratamiento de la insuficiencia
cardca. Los primeros intentos fueron con infusiones de PNA, que tuvieron escasos efectos
hemodinmicos y aparte presentaron una rpida aparicin de taquifilaxia
[115,116]
.

Nesiritida
En IC aguda clase III-IV por falla de bomba aguda por lesin miocrdica, o en la exacerbacin
aguda de la IC en pacientes con disfuncin crnica, se ha estudiado el efecto de nesiritida, que es
un pptido natriurtico recombinante (BNP sinttico). En la primera experimentacin clnica con
nesiritida vs. placebo , en un estudio con asignacin de droga al azar, a doble ciego, se observ
que produjo rpida mejora sintomtica y hemodinmica (relacionada a dosis), mas alla de la
gravedad de la enfermedad de base
[117]
.
En distintos estudios
[118-122]
, entre los cuales se encuentra el Nesiritide Study Group
[122]
se
han encontrado respuestas hemodinmicas favorables a la droga nesiritide . En cada estudio la
droga logr una rpida reduccin de las presiones de llenado y un aumento moderado del VM.
En el estudio VMAC (Vasodilation in The Management of Acute Congestive Heart Failure)
[123]

se compararon los efectos de nesiritida versus placebo y NTG en 498 pacientes internados por
descompensacin aguda de su IC, con disnea de reposo, con aumento de las presiones de
llenado ventriculares por estimacin clnica o con PW =>20 mms, todos con tratamiento
convencional previo.. La dosis de nesiritida fue 2 gm/kg ms infusin de 0,01 gm/kg/min. . El
punto final fue la PW a las 3 horas y puntaje de disnea a las 3 horas. A las 3 hs. hubo mayor
descenso de PW en el grupo nesiritida que en el placebo o NTG, con p<0,05 para nesiritida y
placebo. La conclusion final fue el nesiritida en dosis fija es ms efectivo vasodilatador que la NTG
427
(o placebo) en pacientes con IC agudamente descompensada.. Los datas del VMAC sugieren un
importante papel de la nesiritida en el tratamiento de la descompensacin aguda de la IC
En otro estudio se compar nesiritida con el tratamiento estndar en 432 pacientes, que
tenan una Fr.Ey. de 22%. La droga redujo la PW a las 6 horas , mejorando el estado clnico
general a las 6 hs en comparacin con el grupo placebo, pero no hubieron diferencias en
los puntos finales de sntomas a las 6 hs, 24 hs y 7 das. A los 7 das haba presentado
hypotensin arterial en el 17% de los pacientes con nesiritida, contra el 4% en los con
tratamiento estndar. Poole-Wilson PA, Xue S-R : New Therapies for the management of
acute heart failure. Curr Cardiology Reports 2003;5:229-36
.
En el PRECEDENT (Prospective Randomized Evaluation of Cardiac Ectopy with Dobutamine or
Natrecor Therapy)
[124]
.se compar la seguridad y efectividad de la nesiritida versus las de la
dobutamina, en pacientes internados por descompensacin de su IC. La conclusion fue que la
dobutamina tiene efectos cronotrpicos y proarrtmicos en los pacientes con IC descompensada,
mientras que la nesiritida tiene accin neutra sobre las arritmias o tiende a disminuirlas; o sea que
nesiritida puede ser menos riesgoso en un tratamiento a corto plazo.
Ha habido alguna voz recientemente custionando la inocuidad del tratamiento con nesiritida.
Son de esperar nuevos estudios que aclaren controversias planteadas

La droga nesiritida es ms eficaz que la NTG para obtener una rpida y significativa
disminucin de las presiones de llenado de ventrculo izquierdo, con alivio sintomtico. No
requiere monitoreo para su uso, ni necesita combinarse con diurticos. El efecto colateral
adverso de la droga es la hipotensin arterial, aunque es generalmente leve. Han habido
controversias acerca de la repercusin negativa sobre la funcin renal de la droga, pero
esto deber ser aclarado en ensayos con adecuado diseo estadstico acerca de la
existencia o no de deterioro de la misma. Mehra MR.: Optimizing outcomes in the patients
with actue decompensated heart failure. Am Heart J 2006;151:571-79.
---------------------------------------------------------
El estudio FUSION-1 (Follow-up Serial Infusions of Natrecor)muestra que se pueden
administrar durante tres meses infusiones semanales de nesiritida, sin efectos adversos, en
pacientes dados de alta de internacion reciente. Gehi AK, Pinney SP, Gass A.: Recent
diagnostic and therapeutic innovations in heart failure management. Mount Sinai J of Med
2005;72:176-83

Inhibidores de la vasopeptidasa
La endopeptidasa neutral 24.11 - (siglas en ingls NEP) tambin llamada vasopeptidasa - degrada el PNA, por
lo cual han aparecido inhibidores de la NEP, como el candoxatril, para el tratamiento de la hipertensin arterial y la
IC
[125,126]
. Sin embargo Munzel y col.
[127]
comunicaron que el candoxatril administrado en forma intermitente en
infusin no mejoraba el VM aunque lograba una persistente pero modesta reduccin de la presin de wedge
durante 24 horas en pacientes con IC severa.
Se ha demostrado que el candoxatril aumenta los niveles circulantes de endotelina-1 y del CGRP (Calcitonin
Gene Related Peptide) asi como los de los PNA
[128]
. El candoxatril tiene efectos diurticos similares a los de 20 mg
de furosemida, sin activar al sistema renina-angiotensina
[129]
.
La participacin en la regulacin del volumen fluido orgnico y de la presin arterial de los sistemas Renina-
Angiotensina, Pptidos natriurticos y Kalicrena-cinina, y su indudable participacin en la fisiopatogenia de la IC y
la hipertensin arterial han dado el fundamento para el intento de modular al mismo tiempo estos sistemas con
drogas que acten en todos esos escenarios. Por esa causa se ha buscado combinar un inhibidor mixto de la
endopeptidasa y de la Enzima de Conversin de la ECA.
Los primeros inhibidores de la endopeptidasa tuvieron serias limitaciones por su escasa potencia, corta
duracin de accin y pobre biodisponibilidad en administracin oral. Un nuevo agente, el omapatrilat (u
428
omapatrilato) es un potente inhibidor de la vasopeptidasa y a su vez de la ECA, se administra por boca y es de
larga duracin, y se ha mostrado eficaz en el tratamiento de la HTA experimental
[130]
.
Marie y col.
[131]
comunicaron en 1999 sus experiencias con el fasidotril, un inhibidor mixto de la NEP y de la
ECA, en ratas sobrevivientes de IAM. Se logr una atenuacin significativa de la hipertrofia ventricular y
prolongacin de la sobrevida en infartos de mediano tamao(p = 0,04), que fue mas acentuada en infartos grandes.
La actividad de renina plasmtica no aument por el tratamiento, y no se observaron efectos sobre la presin
arterial o la frecuencia cardaca. Es de destacar que el efecto favorable sobre la remodelacin se logr sin efecto
hipotensor (la hipotensin se presenta habitualmente cuando los IECA son administrados en altas dosis para
evitar la remodelacin) . En un trabajo anterior los autores haban sealado la disminucin de la Presin de Fin de
Distole en ratas con IAM moderados o grandes luego de 4 semanas de tratamiento, sin observarse efectos sobre
la presin arterial
El omapatrilat aumenta la excrecin urinaria del PNA, indicando inhibicin de la vasopeptidasa. Esta inhibicin
es ms efectiva que la IECA con captopril para prevenir remodelamiento y mortalidad prematura en hamsters con
IC.
El estudio IMPRESS (Inhibition of Metalloproteinase BMS-186716, omapatrilat, in a randomized exercise and
Symptom Study with Heart Failure)
[132]
, reclut 573 pacientes de clase functional II-IV (NYHA), con Fr.Ey. =<40%,
que estaban recibiendo un IECA por ms de 4 semanas. Fueron aleatorizados a omapatrilat (dosis diana 40 mg/da)
vs lisinopril (dosis diana 20 mg/da). El pnto final fue capacidad para ejercicio. Las drogas no difirieron en
efectividad sobre tolerancia al ejercicio. Hubo menor cantidad de efectos adversos cardiovasculares con
omapatrilat que con lisonopril, pero hubo una tendencia a mas eventos isqumicos con omapatrilat. Omapatrilat
mejor ms que el lisinopril la clase funcional, sobre todo en pacientes III-IV.
En tratamiento crnico el efecto inhibidor de la ECA del omapatrilat se hace evidente por aumento de la renina
plasmtica y reduccin de actividad de la primera. McClean y col.
[133]
estudiaron 369 pacientes de clase II-IV con
Fr.Ey. =<40%. Con altas dosis de omapatrilat el PNA tiende a aumentar. No se observaron aumentos de otras
hormonas como ET-1 o N-A. No se observ tolerancia. Dentro de los efectos agudos del omapatrilat es el aumento
de los niveles de adrenomedulina. Es seguro y bien tolerado.
En el ensayo OVERTURE (Omapatrilat Versus Enalapril Randomized Trial of Utility in Reducing Events)
[134]

ingresaron 5.770 pacientes con IC, con internacin hospitalaria reciente, de clase functional II-IV (NYHA) con
Fr.Ey.=<30% quienes recibieron al azar enalapril (10 mg 2 veces por da), u omapatrilat (40 mg una vez diaria). El
punto final fue muerte por toda causa u hospitalizacin por IC, y no mostr diferencias significativas siendo para
enalapril 914/2884 y para omapatrilat 914/2886 (P=0,187). La mortalidad tambin fue similar, con cifras de 509 para
enalapril y 477 para omapatrilat (P=0,339). Omapatrilat fue tan bueno como el enalapril, pero no mejor. La
tendencia preocupante fue que el angioedema fue mas comn en el grupo omapatrilat (0,8% versus 0,4%).
El OCTAVE (Omapatrilat Cardiovascular Treatment Assessment Versus Enalapril)
[134]
es un estudio que fue
presentado en la misma reunin que el OVERTURE. Su poblacin consisti 25.267 pacientes hipertensos, quienes
fueron aleatorizados a omaptrilat o enalapril, sin observarse diferencias significativas en los efectos sobre la
presin arterial, pero si hubo una significativa diferencia en angioedema, mayor con omapatrilat (2,17% versus
0,68%). Las tasas de angioedema fueron significativamente mayores en los pacientes de raza negra, y en los
fumadores.
O sea que los estudios no han alcanzado a demostrar que el omapatrilat sea superior al enalapril, pero si se ha
visto que los efectos colaterales adversos (angioedema) son mayores con el primero comparado con el segundo,
aunque no implican un riesgo exagerado.

Hormona de crecimiento e IGF-1
La hormona de crecimiento (HC) o somatotropina y el IGF-1(Insulin-Growth Factor-1) son importantes para el
crecimiento normal, para el mantenimiento de la masa muscular y para el metabolismo.
Fisiologicamente la HC regula el crecimiento somtico, mantiene la masa y fuerza muscular y se opone a la
accin de la insulina en el metabolismo de los carbohidratos y lpidos
[135]
. Su accin est mediada por la
produccin local de IGF-1, protena de 70 aminocidos, de accin autocrina y paracrina quien contribuye a mejorar
el desempeo cardaco
[136]
, induce hipertrofia mioctica y aumento de contractilidad
[137]
y alteracin de distribucin
de isoformas que mejoran la eficiencia del metabolismo energtico en el corazn
[138]
.
En el paciente acromeglico - quien por definicin evoluciona con un exceso de HC - se producen
manifestaciones cardiovasculares tales como aumento del inotropismo y disminucin de la resistencia perifrica,
y de all mayor VM. La persistencia de la hipersecrecin hormonal lleva a la hipertrofia ventricular con alteracin de
la relajacin, probablemente vinculada a la fibrosis que acompaa al proceso mioctico. En los estadios finales hay
dilatacin ventricular con IC progresiva
[139]
.
En el ao 1996 una publicacin de Fazio y col.
[140]
atrajo fuertemente la atencin, al demostrar efectos
favorables de la hormona de crecimiento (somatotropin) en casos de miocardiopata diatada. En sus conclusiones
sealaron que la HC recombinanate administrada durante tres meses a pacientes con miocardiopata dilatada
idioptica provoc aumento de la masa miocrdica y reduccin del tamao de la cavidad cardaca, resultando en
mejora de la hemodinamia, metabolismo energtico miocrdico y estado clnico.
Fazio seala mejora en Fr.Ey y tiempo de relajacin isovolmica y aumento de la masa ventricular izquierda
durante corto tiempo de tratamiento. La administracin de HC provoca aumento del grosor de pared ventricular y
mejora del desempeo cardaco
Para Cittadini y col.
[141]
la administracin exgena de la HC y del IGF-1 en la rata induce hipertrofia sin
desarrollo de fibrosis, y se produce aumento del desempeo cardaco tanto in vivo como en el corazn aislado.
El efecto inotrpico positivo ms el vasodilatador de la hormona de crecimiento fueron los fundamentos para
su uso en la IC. Adems se saba que la deficiencia de HC mantenida desde la niez estaba asociada con
evidencias ecocardiogrficas de disminucin del VM y disfuncin diastlica
[142]
.
En estudios experimentales en ratas con infarto de miocardio se vio que la HC tiene un efecto favorable sobre
la remodelacin
[143]
. Jin y Col.
[144]
sealaronn que en ratas infartadas la combinacin de captopril con HC fue
significativamente mas efectiva en la mejora del Indice Cardaco que el captopril aislado.
429
El aumento de masa ventricular que produce la HC se acompaa de disminucin del estrs de pared (aumento
del espesor en Ley de Laplace), siendo este mecanismo compensador y favorecedor de mejor desempeo
cardaco
[45]
.
Ross y Hongo
[146]
en un modelo experimental en la rata, sealan que la HC y el IGF-1 aumentan el peso corporal
y la masa cardaca proporcionadamente y causan vasodilatacin y aumento de la contractilidad. La administracin
de HC o de IGF-1 estimula la hipertrofia compensadora y reduce la poscarga por su efecto vasodilatador, y ejerce
efectos favorables sobre la contractilidad. Pueden presentarse efectos beneficiosos de la administracin de HC en
ratas infartadas que reciben losartn. Esto sugiere que los efectos beneficiosos de la HC pueden verse a corto
plazo por la hipertrofia compensadora y a largo plazo por la vasodilatacin, mejoramiento del VM y aumento del
inotropismo.
En la rata la IC inducida por ligadura de la coronaria izquierda simula la del humano despus de un nico
infarto transmural extenso. Se ha visto que el tratamiento con IGF-1 tiene efectos favorables e induce HVI
tempranamente despus de infarto
[147]
. Tambin la hormona de crecimiento, aislada o combinada con IGF-1 tiene
efectos beneficiosos sobre la resistencia vascular perifrica y la contractilidad. Administrando IGF-1 mas hormona
de crecimiento en ratas con IC un mes despus de IAM se produce sustancial crecimiento corporal, disminucin
de la resistencia perifrica y aumento del VM. La remodelacin ventricular es menor y hay menos dilatacin de
cmara. La combinacin de ambas drogas aumenta el Indice Cardaco.
En el perro Shen y col.
[148]
obtuvieron distintos resultados: El tratamiento con HC no modific sustancialmente
la relacin directa entre niveles plasmticos de PNA y presin auricular izquierda e inversa con el acortamiento
circunferencial. La conclusin de los autores fue que la HC en perros conscientes(en dosis que aumentan el peso
corporal y los niveles de IGF-1)no modifica la progresin de la IC o el desempeo cardaco o las variables
hemodinmicas.
Delafontaine y Lou han sealado que el efecto promotor de crecimiento de la Ang II en cultivos de msculo liso
vascular artico de rata requiere un sistema IGF-1 activo
[149]
. La Ang II disminuye los niveles circulantes de IGF-1
en la rata
[150]
. Los receptores de IGF-1 en el msculo liso vascular son regulados por el PDGF y FGF
[151]
.
Corbaln y col.
[152]
han encontrado niveles descendidos de IGF-1 en pacientes con IC, corregibles con
tratamiento con el IECA enalapril.
Para Dreifuss
[153]
los datos experimentales y clnicos sugieren que la funcin cardaca depende en parte del
normal funcionamiento del eje HC/IGF-1 y que la IC parece estar asociada con una perturbacin del mismo. Hay
resultados alentadores con el tratamiento a largo plazo con HC de la IC leve a moderada por miocardiopata
dilatada. La HC (ADNrecombinante) es una medicacin cara y no exenta de riesgos (induccin de cncer de colon,
leucemias o recadas de leucemias y tumores del SNC). Este autor opina que una vez puestos en la balanza
beneficios y perjuicios potenciales, puede aadirse al tratamiento, quizs como puente al trasplante.
Cittadini y col.
[154]
, estudiando los efectos de HC y de IGF-1 en msculos papilares de ratas y hurones
observaron que la HC no tiene efectos sobre los ndices de funcin cardaca, pero que el IGF-1 aument la presin
isovolmica desarrollada en un 24%. El efecto inotrpico positivo del IGF-1 no se vincul con aumento de la
disponibilidad intracelular de Ca
++
pero si de un marcado aumento de la sensibilidad al in del miofilamento.
Uno de los factores fisiopatolgicos importantes en la IC es la disfuncin endotelial. Napoli y col[155]
estudiaron en 16 pacientes con IC, clase funcional II-III, como se comport la reactividad vascular del antebrazo
(plestimografa) despus de tres meses de tratamiento con HC (4 UI subcutneas da por medio), a la acetilcolina y
al nitroprusiato sdico. La HC aument grandemente la respuesta del flujo del antebrazo a la acetilcolina, pero no
interactu con el nitroprusiato. Es decir que la HC actu favorablemente sobre la disfuncin endotelial y mejor la
vasodilatacin dependiente del endotelio en pacientes con IC, sealando la posibilidad del uso de la HC en la
enfermedad.
El IGF-1 interviene en la regulacin de la funcin cardiaca y de la estructura miocrdica
[156]
. Tiene la capacidad
de mejorar la sobrevida del msculo cardiaco, el crecimiento, el metabolismo del calcio y la diferenciacin.opatas
experimentales. Una importante propiedad es la evitar la apoptosis mioctica y se ha visto que mejora la funcin
cardiaca en modelos experimentales de iC
[137,157]
. Pese a esa importante propiedad, no est claro si tiene un lugar
en el tratamiento de las miocardiopatas
[156]
. Esto a partir de los trabajos experimentales y ensayos clnicos con la
HC. Las dudas sobre la aplicabilidad de la IGF-1 se deben a que no se han encontrado beneficios en estudios bien
diseados
[158]
. El tratamiento a largo plazo con altas dosis de IGF-1 en pacientes aosos produce como efectos
colaterales indeseados como edemas, artralgia, taquicardia e hipotensin ortosttica. Las empresas farmacuticas
han decidido no desarrollar al IGF-1 como droga para afecciones cardiovasculares dada la inconsistencia de los
efectos beneficiosos y las acciones colaterales indeseadas
[157]
.
Los efectos de la HC pueden no ser iguales a los del IGF-1, porque adems de inducir la produccin del factor
puede ligarse a receptores especficos de superficie y activar su propio sealamiento especfico. De esa forma la
accin biolgica del HC se realiza por medio del sealamiento a travs de su propio receptor y del receptor de
IGF-1
[159]
. O sea que la falta de eficacia de la HC no implica similar comportamiento del IGF-1, como tratamiento de
las miocardiopatas.
En la fisiopatologa de la IC juegan un importante papel las citoquinas proinflamatorias que llevan a la
sobreproduccin de radicales libres y apoptosis mioctica y de las clulas endoteliales. Tambin se encuentran
niveles elevados de Fas soluble en proporcin a la gravedad de la IC, aportando informacin sobre las
modificaciones geomtricas estructurales, mientras que el aumento de la forma soluble de FasL, que se deriva de
los monocitos circulantes activados pero tambin de clulas endoteliales y de miocitos. La hormona de
crecimiento causa una importante disminucin de las citoquinas circulantes y de Fas
[160]
.
En estudios de IC en cerdos, provocada por marcapaseo a alta frecuencia, Houck y col.
[161]
encontraron que la
administracin de HC mejora la funcin de bomba del VI como resultado de efectos favorables sobre el
remodelado y los procesos contrctiles. Sera el primer trabajo que examina los efectos de la HC sobre la
estructura anatmica y funcionalidad del VI en un modelo experimental de IC. Plantean la posibilidad del uso de la
HC como agente teraputico adicional.
Los GHRP (Growth hormone-releasing peptides) son estimulantes de la secrecin de HC, siendo su accin
mediada por el receptor Ghrelin, que es un receptor acoplado a la protena G proveniente de la hipfisis. Dentro de
los GHRPs el hexarelin ha sido sealado como poseedor de actividad cardiovascular. Este se liga a la
glucoprotena multifuncional CD36, que as activada produce un aumento de la perfusin coronaria
430
El Ghrelin ha sido aislado en el estmago y produce un balance energtico positivo estimulando el apetito e
induciendo adiposidad. Tiene efectos cardiovasculares, que se evidencia por receptores en ubicados en los vasos
y en los ventrculos. Es vasodilatador y disminuye la resistencia perifrica sistmica y aumenta el VM en pacientes
con IC. La administracin continuada mejora la estructura y funcin cardiacas, y atena el desarrollo de caquexia
cardiaca en ratas con IC. De alli que haya sido sugerido en el tratamiento de la IC en el ser humano.

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INSUFICIENCIA CARDIACA CRONICA. Fernando de la Serna. Cap. 17. Diurticos
325

CAPTULO 17

DIURTICOS. INHIBIDORES DE LA VASOPRESINA.

Introduccin
El diurtico ocupa un lugar irremplazable en el tratamiento de la IC sintomtica. Se acepta que los
diurticos tienen la misma utilidad que las drogas IECA, digoxina y bloqueantes beta, en el
tratamiento de la insuficiencia cardiaca (IC), pero no las sustituye ni pueden ser sustituidos por ellas.
En los casos crnicos se ha visto que cuando se pretende usar al diurtico como monodroga
aparecen efectos colaterales tales como activacin de los sistemas neurohormonales o trastornos
hidroelectrolticos.
Los registros indican que la causa principal de internacin es la retencin de lquidos con
congestin circulatoria
[1-4]
.
Hemos visto que uno de los mecanismos pretendidamente compensadores usados en la IC es el
aumento del retorno venoso, a consecuencia de la venoconstriccin por un lado y de la mayor
retencin de agua y sodio, sta provocada por la aldosterona puesta en actividad por el Sistema
Renina Angiotensina (SRA). El mayor volumen de retorno implica un aumento de la precarga - con
mayor presin de llenado ventricular - que si bien pone en marcha el mecanismo de Frank-Starling
(relacin tensin/longitud del sarcmero), tambin ocasiona mayor costo metablico por el incremento
de estrs de pared. Adems se produce congestin circulatoria venosa, particularmente importante en
el circuito pulmonar. En la pared de los vasos arteriales se observa aumento del contenido de sodio,
quien va a generar incremento del tono vascular y mayor resistencia perifrica (aumento de
impedancia artica y de postcarga). Cuando hay edema de miembros , la compresin tisular de los
vasos venosos crea una disminucin del lecho venoso, operando de la misma forma que la
venoconstricccin. En el Captulo X, Clnica de la Insuficiencia Cardiaca, hemos visto como la
congestin circulatoria modifica la sintomatologa y el pronstico).
Los diurticos permiten solucionar, en parte al menos, los problemas mencionados, al producir
eliminacin de sodio y agua por el rin. Asi disminuir la venoconstriccin y compresin venosa,
mejorar el comportamiento diastlico al reducirse el volumen circulante, y el desempeo sistlico por
disminucin de la resistencia perifrica.
Los pacientes con IC tienen menor respuesta a los diurticos que las personas sanas, por
disminucin de la llegada de la droga a su lugar de accin, o por disminucin de la respuesta mxima,
por un fenmeno farmacodinmico no explicado.

Tipos de diurticos
Se reconocen cuatro tipos de
diurticos: a) diurticos de asa; b)
tiazdicos; c) ahorradores de
potasio; d) acuarticos
Los diurticos usados son del
tipo de inhibidores del transporte de
solutos y sus acciones se
producen en distintos segmentos
del sistema glomrulotubular En el
tbulo proximal solamente acta el
manitol, quien ejerce un cierto
efecto diurtico osmtico.

Diurticos de asa
En las porciones cortical y
medular de la rama ascendente del asa de Henle actan los llamados diurticos de asa, como la
furosemida, bumetanida, torasemida y piretanida y el cido etacrnico, de accin diurtica clorurtica.
(-)
ATP
ADP
Na
+
K
+
Na
+
K
+
2 Cl
-
H
2
O
K
+
Na
+
, K
+
Ca
2+
, Mg
2+
K
+
Cl
-
ORI NA SANGRE
DIURTICOS
DE ASA

Figura 17-1. Punto de accin del diurtico de asa en la clula del asa
deHenle
326
Los diurticos de asa actan inhibiendo al cotransportador Na
+
-K
+
-2Cl
-
ubicado en la luz de la
porcin ascendente gruesa del asa de Henle : o sea que inhiben la reabsorcin de cloro, sodio,
potasio e hidrgeno. Como consecuencia esos iones permanecen en la luz y luego son eliminados
por la orina (siendo la la hiponatremia, hipocloremia, hipopotasemia y alcalosis eventuales efectos
adversos) . Tambin disminuyen la absorcin de Ca
++
y de Mg
++
, o sea que pueden producir, con el
uso prolongado, hipomagnesemia e hipocalcemia, asi como la ya mencionada hipokalemia. La
hipnatremia se explica adems por la limitacin renal funcional de concentracin de orina porvocada
por los diurticos; al interferir con la normal
absorcin de solutos en ausencia de agua
en la porcin ascendente gruesa del asa de
Henle. La natriuresis puede alcanzar al 20%
de la cantidad filtrada de Na
+
en el
glomrulo. La fraccin de ClNa filtrada en el
glomrulo y reabsorbida en la rama
ascendente del asa de Henle declina desde
el 20% hasta el 13% con un diurtico de
asa, resultando as en un aumento del 1-2
% en la excrecin fraccional de Na
+
en las
24 horas
[5]
. Ver Figura 17-1
Dentro de los diurticos de asa la
bumetanida es la de accin ms corta (vida
media 1 h), y torasemida es la de accin
ms larga (vida media 4-6 hs), siendo la
furosemida intermedia. La furosemida tiene
una absorcin no completa, mientras que si la tienen la bumetanida y la torasemida. Los alimentos
disminuyen la absorcin de la bumetanida y furasemida, pero no la de torasemida. La furasemida
tiene alta variabilidad de absorcin, siendo la absorcin promedio 50%, y siempre con gran
variabilidad, ocurriendo en el mismo individuo distintas absorciones en cada da, convirtindose en
impredecibles. El retardo de la absorcin es ms marcado en pacientes descompensados o en
aquellos que han sido llevados a peso seco.
El estudio TORIC (Torasemide in Congestive Heart Failure)
[6]
ha comparado los efectos de
torasemida versus furosemida sobre mortalidad en pacientes con IC, siendo los resultados
indicadores de buena seguridad y tolerancia. Se observ mejora funcional y menor incidencia de
hipopotasemia, comparada con fuosemida y otros diurticos. Hay una tendencia a menor mortalidad
con la droga, comparada con otros diurticos.
Estos diurticos pueden inducir efectos metablicos tales como hipercolesterolemia, hiperglucemia
e hiperuricemia, aparte de los hidroelectrolticos ya sealados. Pueden a la vez afectar la funcin
renal, o agravar trastornos
preexistentes de la misma.

Tiazidas
En el tbulo contorneado distal
actan las tiazidas (incluida la
clortalidona), la metolazona y la
indapamida, inhibiendo el
transporte de sodio. En este
segmento tubular tambin actan la
amilorida y el triamtirene, quienes
bloquean los canales de sodio.
Aqu la espironolactona inhibe la
funcin de la aldosterona
promoviendo excrecin de sodio y
retencin de potasio.
Las tiazidas actan en el tbulo
contorneado distal, lo que permite un rpido ajuste de la absorcin de agua y solutos en segmentos
ms proximales del nefrn, implicando que estas drogas parecen tener poca utilidad usadas como
nica teraputica; actan sobre el cotransportador Na+Cl-; aumentan la reabsorcin de Ca++pero no
la de Mg++, y la prdida de este ltimo es menos importante que la observable con diurticos de
asa
[5]
. Su potencia salurtica es menor que la de los diurticos de asa pues dependen mas del filtrado
(-)
ATP
ADP
Na
+
K
+
Cl
-
ORI NA SANGRE
Na
+
Cl
-
TIAZIDAS

Figura 17-2. Diurticos tiazdicos

Figura 17-3. Lugar de accin de los diurticos
327
glomerular efectivo y habitualmente provocan mayor prdida de potasio. Tambin actan en el tbulo
proximal inhibiendo la anhidrasa carbnica Ver Figura 17-2
. Se usan en nuestro pas la hidroclorotiazida y un simil-tiazida, la clortalidona (que por su
propiedad de larga vida media permite una sola dosis diaria). Tambin de accin sobre el tbulo
distal son la metolazona (fue retirada de nuestra farmacopea) y la indapamida.
Ahorradores de potasio
En el tubo colector la amilorida inhibe la reabsorcin a travs de los canales de sodio en las culas
epiteliales y con la actividad de la bomba de sodio disminuyendo al mismo tiempo la excrecin de
potasio.
En este sector ejerce su accin la Hormona Antidiurtica (vasopresina) y su inhibicin produce
diuresis acuosa. Figura17-3
El efecto beneficioso de los diurticos se produce por la reduccin del volumen plasmtico y del
retorno venoso, sistmico y pulmonar. No hay efecto directo miocrdico pero la mejor oxigenacin y el
alivio de la congestin pulmonar, y quizs tambin la menor carga ventricular derecha y por ende
repercusin sobre ventrculo izquierdo por la interdependencia ventricular.
Los diurticos provocan activacin del eje neurohormonal, con aumentos de la actividad de renina
plasmtica, la N-A y la vasopresina. Esta sera la razn por la cual la administracin endovenosa de
los mismos puede ocasionar un transitorio empeoramiento.
Tambin en la parte final del tbulo distal y en tbulo colector actan la espironolactona (inhibidora
de la aldosterona), el triamtirene y la amilorida, que son diurticos ahorradores de potasio (retienen
potasio) pero de menor accin que los de asa o las tiazidas.
En la IC se usa en la gran mayora de los casos los diurticos de asa, sobre todo si hay una
disminucin importante de la filtracin glomerular (~30-40 ml/min).
Los diurticos, sobre todo tiazdicos, son ampliamente usados en la hipertensin arterial, habiendo
sido considerados en los ltimos aos como tratamiento de primera lnea. En esa enfermedad se usa
furosemida slo en casos de disfuncin renal. Cuando el hipertenso desarrolla IC las tiazidas son los
diurticos preferidos, por su accin mas sostenida.
En la IC el diurtico no se debe administrar como droga nica, siendo conveniente asociarlo a los
IECA.
En el estudio MISCHF
[1]
(Management to Improve Survival in Congestive Heart Failure) se
investig la relacin entre uso de diurticos, y la evolucin de acuerdo a la respuesta clnica a los
mismos. Llegaron a la conclusin que una respuesta diurtica dbil o atenuada se relaciona con un
pronstico mas pobre y mayor riesgo de muerte durante la internacin en pacientes con IC
descompensada. Habra una idea que dosis mas frecuentes de diurticos significa mayor riesgo de
evolucin fatal. La medicacin oral con diurticos no tiene relacin con mortalidad en pacientes
internados por IC
[1,4]
. Su uso depende del grado de retencin lquida existente. Clinicamente deben
pesquisarse signos tales como ingurgitacin yugular, hepatomegalia congestiva y edemas perifricos,
o sntomas como disnea, oliguria, nocturia o nicturia, hinchazn vespertina de pies y tobillos; o
aparicin en la radiografa de trax se signos de retencin lquida a nivel hiliar-pulmonar.
En la mayora de los pacientes los diurticos de asa con sus dosis habituales producen mejoras
sintomticas apreciables. Como control de la efectividad del diurtico usado tiene plena vigencia el
antiguo mtodo de la pesada, o sea controlando diariamente el peso corporal con la balanza.
En algunos casos, sin embargo, no se logra revertir la retencin de lquidos. En la llamada IC
refractaria la tasa de filtracin glomerular es <=30 ml/min a consecuencia de factores pre-renales
(bajo VM, vasoconstriccin renal por hiperactividad simptica) y renales
[6]
. Se puede administrar
dosis mucho mayores de furosemida (por boca o por infusin) que pueden variar entre 250 y 4.000
mg/da
[7]
. Hay sin embargo estudios que indicaran que la furosemida disminuye la filtracin
glomerular
[8]
. Los diurticos mal manejados pueden ser sumamente daosos para el rin.
Pero hay casos en que an estas mega-dosis no consiguen efectos diurticos adecuados. Aqu es
muy til la combinacin de diurticos de asa con las tiazidas. Tambin, usando mega-dosis de
furosemida, puede aadirse tiazidas para mejorar la respuesta teraputica.
En pacientes con IC severa se usan dosis elevadas de furosemida por boca (hasta 240 mg). Es
til guiarse por el grado de ingurgitacin yugular
[9]
. Si no existe o es mnima no se requiere
mayormente diurticos o se los administra en forma intermitente. Tambin es aconsejable no
exagerar las dosis de diurticos pues pueden interferir con dosis adecuada de IECA, al provocar
deshidratacin con hipotensin postural
[9]
.

328
Cuando las dosis de diurticos son ms frecuentes o despus de un perodo de
infusin continua, disminuye la concentracin tubular de los mismos y aparece un
perodo de retencin que se denomina retencin de sodio posdiurtica . Adems y
por el uso de diurticos de asa hay un aumento de la entrega de sodio a los
segmentos ms distales del nefrn, que se vuelven insensibles a los diurticos y
reabsorben el sodio vidamente. Aparte de esta accin contraria a la diuresis,
aparecen alteraciones estructurales tales como hipertrofia e hiperplasia de segmentos
distales del nefrn. Boerritger G, Burnett JC.: Cardiorenal syndrome in
decompensated heart failure: Prognostic and therapeutic implications. Curr Heart Fail
Rep 2004;1:113-20

En el tratamiento de la IC clase IV refractaria e hiponatremia puede verse falta de respuesta al
tratamiento diurtico. Se ha propuesto el uso de furosemida con solucin salina hipertnica. En un
grupo de 30 pacientes se realiz infusin de furosemida (500-1.000 mg) mas solucin salina
hipertnica (150 ml solucin de CLNa al 1,4-4,6%), versus furosemida en bolo sin solucin salina, por
un perodo de 6-12 das. Tambin se administro KCL por eventual hipopotasemia. Se admiti ingesta
de 1.000 ml de agua. Los pacientes estaban medicados con IECA, digital y nitratos. Se observ
marcada mejora en los pacientes, con buena tolerancia a la solucin salina hipertnica usada
[10]

Continuando el estudio descripto en el prrafo anterior los mismos autores
[11]
estudiaron 107
pacientes con IC refractaria de clase IV que no respondan a dosis alta de furosemida, IECA, digital y
nitratos, y presentaban una Fraccin de Eyeccin (Fr.Ey.) <35%, creatininemia <2 mg/dl, urea en
sangre <60 mg/dl. Los pacientes fueron aleatorizados a dos grupos: el grupo 1 recibi furosemida
(500-1.000 mg) ms 150 ml de solucin salina hipertnica, en 30 min, por dos veces diarias; el grupo
2 recibi la misma dosis de furosemida pero sin solucin salina hipertnica. El tratamiento de ambos
grupos dur 6 a 12 das. Ambos grupos recibieron entre 20 y 40 mEq de potasio, diariamente. El
resultado fue que ambos grupos mostraron mejora clnica, con significativo aumento de la diuresis,
pero fue ms importante en el grupo que haba recibido la solucin salina hipertnica (P <0,05). En el
seguimiento (3114 meses) fueron reinternados por IC descompensada 25 pacientes del grupo 1, y
43 pacientes del grupo 2. Hubo en el seguimiento 24 muertes en el grupo 1, y 47 en el grupo 2
(P<0,001). La conclusin fue que el tratamiento es efectivo y bien tolerado, mejora la calidad de vida y
puede hacer postergar tratamientos ms agresivos. Tambin se muestra beneficioso con respecto a
reduccin de mortalidad.
Sin embargo el uso de soluciones salinas hipertnicas conlleva el riesgo de trastornos
neurolgicos graves, consecuti vos a desmielinizacin, por lo cual estn desacreditadas.
Cada vez es mas usada la asociacin de espironolactona, ante las evidencias aportadas por el
estudio RALES
[12]
. En ese estudio las dosis usadas de espironolactona no son diurticas (no
sobrepasan los 50 mg diarios). Se ha llamado la atencin con respecto a el eventual riesgo de su
empleo juntamente con los IECA, dado que puede sinergizar la retencin de potasio. Sin embargo,
con dosis menores de 50 mg/da, combinada con diurtico de asa y con IECA no causa
hiperpotasemia y es segura. Su eficacia ha sido estudiada en el estudio mencionado (ver Captulo 4 y
Captulo 13). Tiene accin sinrgica con los diurticos de asa. Cuando en insuficiencia cardca
moderada a severa hay cierta resistencia a la accin diurtica, puede ser beneficioso aadir dosis
bajas (menores de 50 mg) de espironolactona.
Una combinacin favorable es la de agregar diurticos tiazdicos al tratamiento con diurticos de
asa. El tratamiento crnico de diurticos de asa puede provocar hipertrofia de los nefrones distales
[2]

que se enfrentan a mayores cargas de sodio, dado que el in ha sido rechazado en el asa de Henle.
La zona hipertrofiada es justamente donde actan los diurticos tiazdicos.
Cuando se aade un diurtico tiazdico al tratamiento con diurtico de asa debe controlarse
cuidadosamente el balance hidroelectroltico, sobre todo en lo referente a hipopotasemia.
Los efectos desfavorables de los diurticos consisten fundamentalmente en trastornos
electrolticos, con prdida de iones como el potasio y el magnesio, que pueden precipitar arritmias
severas. De all la importancia de continuos ionogramas cuando se usan fuertes dosis de diurticos,
asi como la administracin complementaria de estos iones como parte del tratamiento. Los IECA
previenen en general las prdidas de electrolitos, asi como los diurticos ahorradores de potasio
(amiloride,triamtirene) y la espironolactona. Debe recordarse que los diurticos son activadores de la
liberacin de renina y asi estimulan la produccin de angiotensina, perpetuando el crculo vicioso si
no se usan inhibores de sta.
329
En un anlisis retrospectivo de 6.797 pacientes con Fr.Ey. <36% del estudio SOLVD
[13]
, evaluaron
la relacin entre uso de diurticos y el riesgo de muerte sbita (MS) por arritmias. Los pacientes que
recibieron diurticos tiene ms posibilidades de padecer MS (3,1 vs. 1,7 por 100 personas/ao).
Solamente los diurticos no conservadores de potasio estuvieron asociados a riesgo aumentado de
MS.
Otros efectos colaterales de los diurticos son la hipotensin arterial, alteracin de la funcin renal
y retencin de urea y creatinina. En esos casos debe controlarse la dosis de la droga.
Parece ser que aquellos pacientes que en forma programada toman una mayor proporcin de
diurticos tienen menos riesgo de internacin por enfermedad cardiovascular y/o IC.
[14]

En los pacientes con IC tratados con IECA, el uso de vitamina C como antioxidante produce
aumento del efecto natriurtico de la furosemida a travs de la va renal bradiquinina xido ntrico
[15]
.
Hay mas consideraciones sobre el uso de diurticos: Ver Manejo de la insuficiencia cardiaca , en
Captulo 19 de este libro.

La administracin de diurticos de asa expone a sitios distales del nefrn y a la rama
ascendente del asa de Henle a altos flujos del soluto, que promueve hipertrofia de las clulas
de los tbulos distal y colector, provocando retencin de sodio. En el estudio PRAISE
(Prospective Randomized Amlodipine Survival EvaluationTrial) se ha sugerido que existe una
relacin causa/efecto entre los diurticos de asa y mortalidad. La mortalidad aumenta
progresivamente paralelamente con dosis en aumento de diurticos de asa. Otro estudio, el
SOLVD (Studies of Left Ventricular Dysfunction) ha sealado que los diurticos no
ahorradores de potasio se correlacionan con mayor mortalidad que los con efecto ahorrador.
Golestaneh L, Talreja A, LeJemtel TH.: Vasopressin antagonists in heart failure. Curr Heart Fail
Rep 2004;1:190-96

Inhibidores de la vasopresina
La vasopresina es una hormona producida por el hipotlamo que tiene importantes efectos
cardiovasculares
[16]
, mediados por receptores V
1A
y V
2
, estando ubicados los primeros en las clulas
musculares lisas y en el miocardio, mientras que los segundos se encuentran en el rin en el tbulo
contorneado distal, siendo responsables estos del efecto antidiurtico de la hormona.

El estudio de Shimizu investig los efectos de un antagonista del receptor V
2
de la vasopresina, el
OPC 31260 aadido al tratamiento con furosemida, versus control con placebo ms furosemida,
sobre la excrecin libre de agua y concentracin srica de Na+. La conclusion fue que la combinacin
fue particularmente efectiva en el tratamiento de edema e hiponatremia en estados edematosos
[17]
.
El efecto de los inhibidores de la vasopresina es de acuaresis, es decir que promueven
fundamentalmente la excrecin de agua y no de sodio
Se han realizado otros estudios sobre el uso de los inhibidores del receptor de vasopresina en
distintas enfermedades con retencin de lquidos como el sndrome de secrecin inapropiada de
hormona antidiurtica, la cirrosis heptica y la IC congestiva: Se han usado por va oral el
relcovaptan, lixivaptan, tolvaptan y conivaptan
.[18]

El estudio ADVANCE (A Dose evaluation of a Vasopressin ANtagonist in CHF)
[19]
es un estudio
aleatorizado, doble-ciego, controlado por placebo, que investiga los efectos del conivaptn sobre la
capacidad funcional de pacientes con IC.
El conivaptan ha demostrado experimentalmente en perros con IC, que puede mejorar
dramaticamente la IC inducida por arginina vasopresina, sugiriendo una utuilidad potencial del
inhibidor en el tratamiento de la disfuncin cardiaca
[20]
.
Mayor informacin en Cap. 19 de este Libro (Manejo de la insuficiencia cardiaca)

Bibliografa

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INSUFICIENCIA CARDIACA CRNICA. Fernando de la Serna. Captulo 18: Ejercicio
aCTUALIZACIN 2005
331
CAPITULO 18
EL EJERCICIO FSICO EN EL TRATAMIENTO DE LA

En los ltimos aos se ha extendido la aceptacin del ejercicio fsico como forma de tratamiento
de la IC. Ya han quedado olvidadas aquellas pocas donde se aconsejaba reposo prolongado en
cama como medida teraputica. Actualmente se ha comprobado en distintos estudios que el
entrenamiento fsico puede lograr mejoras sintomticas y por ende de la calidad de vida
[1-3]

Los pacientes con IC sufren fatiga y disnea, sntomas provocados por actividad fsica leve o
moderada que limitan la capacidad para ejercicio y afectan negativamente la calidad de vida. En aos
anteriores los pacientes reciban el consejo de evitar la actividad fsica porque se pensaba que la
misma iba a incrementar el trastorno funcional. Actualmente est demostrado que la la disnea y la
fatiga no se correlacionan con la Fraccin de Eyeccin (Fr.Ey.) ni con el volumen minuto (VM) en
reposo. Esto ha llevado a suponer que los cambios perifricos en el msculo esqueltico y en la
perfusin sangunea juegan un papel principal en la determinacin de la capacidad fsica para
ejercicio. Los estudios han demostrado anormalidades del flujo sanguneo del msculo esqueltico y
de la utilizacin perifrica del oxgeno asi como de su estructura. Hemos visto en captulos anteriores
que hay alteraciones del flujo perifrico, de la funcin endotelial, del msculo esqueltico y de la
funcin ventilatoria en la IC
[4-8]
.
Los pacientes en IC tiene un flujo perifrico por debajo de lo normal en respuesta a ejercicio.
Adems los sistemas vasorreguladores estn alterados apareciendo disminucin de la actividad del
vasodilatador ON y aumento del factor vasoconstrictor endotelna-1
[8]
. El metabolismo muscular se
perturba y se ha visto que un cierto porcentaje de pacientes bien tratados tienen una reducida
tolerancia al ejercicio con evidencias de liberacin precoz de acido lctico pese a flujo normal
[7]
.
Tambin las perturbaciones de flujo y metablicas pueden daar al msculo esqueltico
[9]
.Se han
descrito alteraciones histolgicas del msculo esqueltico aunque sin un patrn especfico
[10]
y sin
anormalidades de su metabolismo
[11]
. Una de las manifestaciones es la disminucin de la fuerza
muscular
[12]
. Dentro de las alteraciones musculares est la que acompaa a la caquexia cardaca
provocada por cambios hormonales y disbalance anablico/catablico
[13]
.
Ante esas anormalidades se presentaron como prometedores los resultados del entrenamiento
con ejercicio fsico
[14-16]
. Este aumenta la capacidad fsica y reduce los sntomas. Segn the Task
Force of the Working Group on Heart Failure of the European Society of Cardiology
[16]
el
desentrenamiento es una posible causa de alteraciones del metabolismo muscular y se relaciona con
los sntomas, y debe ser evitado. Se debe estimular la actividad muscular de resistencia de bajo nivel,
tal como caminar, mientras que se deben desaconsejar las actividades isomtricas extenuantes.
En pacientes con enfermedad cardaca estable hay evidencias que el ejercico fsico apropiado y el
entrenamiento llevan a mejora de la capacidad para realizar el mismo y de la calidad de vida,
aunque no se conoce el efecto sobre el pronstico
El entrenamiento fsico con ejercicio con cargas que corresponden al 70% de la capacidad
aerbica pico incrementa la capacidad aerbica pico en pacientes con IC
[17]
a travs de un aumento
del VM durante el ejercicio mximo, un aumento de la capacidad vasodilatadora de los lechos
vasculares musculares y una reversin de las anormalidades metablicas musculares
[18]
( reduccin
de la disminucin de fosfocreatina y del aumento de ADP durante ejercicio, y aumento de la tasa de
resntesis de fosfocreatina, que indican correccin de la capacidad oxidativa alterada).
Larsen y col.
[19]
evaluaron tres tipos diferentes de protocolos de entrenamiento con ejercicio fsico
en pacientes con IC. Demostraron una significativa mejora en la capacidad mxima y submxima y
en la resistencia, ante el ejercicio. Las pruebas de resistencia tienen ms sensibilidad y son ms
apropiadas para evaluar la eficacia del tratamiento con ejercicio.
El entrenamiento fsico resulta en un modesto incremento (~ 2lt/m) del VM en el pico del
ejercicio, debido al aumento conjunto de la frecuencia cardaca pico y del volumen sistlico pico
[20]

Con la seleccin cuidadosa de pacientes con IC de moderada a severa se pueden alcanzar
importantes mejoras con el entrenamiento fsico. El desentrenamiento fsico puede ser en parte
responsable de las anormalidades y limitaciones del ejercicio en la IC, incluyendo alteraciones en la
aCTUALIZACIN 2005
332
regulacin autonmica
[21]
. An un entrenamiento a corto-plazo puede mejorar la calidad de vida por
mejora de la funcin ventricular durante la actividad fsica leve a moderada en pacientes con
miocardiopata isqumica
[22]
.

- Distintos mediadores intervienen para lograr modificaciones favorables a travs del ejercicio
de factores de riesgo como la obesidad, la hipercolesterolemia y la hipertensin arterial. Es
ahora aceptado que el ejercicio afecta la funcin endotelial aumentando la capacidad
vasodilatadora vascular. (Hambrecht R, N Engl J Med 2000). Hambrecht R (Circulation 2003)
destaca el incremento de produccin de ON por medio del ejercicio. La biodisponibilidad del
ON se regula por tres mecanismos diferentes: 1) Regulacin transcripcional hacia arriba de la
eONs; 2) Activacin posttranscripcional de la eONs y 3) Reduccin de la inhibicin del ON por
los radicales libres al aumentar las defensas antioxidativas. La fosforilacin por la
serina/treonina kinasa Akt (proteinkinasa B) del aminocido Ser177 es crtica para la activacin
de eONs. El shear stress estimula al Akt que es responsable de la acti vacin de la eONs.
Dimmeler S, Sller AM: Exercise and cardiovascular health. Get active to AkTivate your
endotelial nitric oxide synthase. Circulation 2003;107:3118-20
----------------------------------------------------------------------
El ejercicio aerbico de moderada intensidad aumenta la vasodilatacin dependiente del
endotelio a travs del aumento de la produccin de ON mientras que el ejercicio de al ta
intensidad probablemente aumente el estrs oxidativo. Goto CM, Higashi Y, Kimura M, eta l:
Effect of different intensities of exercise on endothelium-dependent vasodilation in humans.
-----------------------------------------------------------------------
El entrenamiento fsico en pacientes con IC provoca dramticas reducciones en la actividad
simptica de reposo. La actividad nerviosa muscular simptica deja de ser mayor que la de
controles sanos entrenados. Roveda F, Middlekauff HR, et al: The effects of exercise training
on sympathetic neural activation in advanced heart failure. J Am Coll Cardiol 2003;42:854-60
-----------------------------------------------------------------------
En la IC hay disminucin de la sensibilidad a la insulina alterndose el aprovechamiento
muscular de la glucosa, con consiguiente disminucin de la capacidad para ejercicio. La
resistencia a la insulina se correlaci ona con el grado de IC. El entrenamiento fsico mejor la
captacin muscular de glucosa, o sea que la extraccin de glucosa puede mejorarse por medio
del entrenamiento. Esto indicara que la resistencia a la insulina de la IC es el resultado de
defectos celulares y no de falla del aporte. Kaippainen J, Stolen K, Kalliokoski KK, et al:
Exercise training improves insulin stimlated skeletal muscle glucose uptake independent of
changes in perfusion in patients with dilated cardiomyopathy. J Card Fail 2003;9:286-95

Braith y col.
[23]
sealan que 16 semanas de entrenamiento de resistencia en pacientes con IC
clase II-III modifican la actividad neurohormonal, decrecindola.
Pero no se observan mejoras en la funcin ventricular, como lo sealan Piepoli, Flather y Coats,
en una reciente y muy completa revisin
[24]
. Alli se destaca que en el estudio EAMI (Exercise in
Anterior Myocardial Infarction) la mejora en la tolerancia al ejercicio que se logr con el
entrenamiento fsico no se acompa de cambios en la funcin ventricular o sino mostr efecto
perjudicial y remodelacin en pacientes con Fraccin de Eyeccin (Fr.Ey.) <40%. En este estudio se
enrolaron 103 pacientes con primer infarto de miocardio anterior reciente de los cuales 51 fueron a
programa de entrenamiento con ejercicio y 52 al grupo control. La implicancia clnica final fue que el
ejercicio no influye sobre el deterioro espontneo de la remodelacin ventricular. Los infartados sin
complicaciones clnicas pueden beneficiarse con un programa de entrenamiento con ejercicio a largo
plazo sin alteraciones geomtricas ventriculares o de sus volmenes
[25]
.
Es evidente que para poder prescribir y evaluar resultados del ejercicio en los pacientes es
conveniente conocer la capacidad funcional para ejercicio. En la IC se han propuesto pruebas que
investigan la capacidad submxima, siendo uno de los habituales la determinacin de la fraccin de
eyeccin: los resultados son cuestionables porque dependen de las condiciones de carga y el estado
contrctil. Adems, conocer las variaciones de la Fr.Ey. sin conocer las variaciones de volumen hacen
inciertos los resultados
[26]
.
En general los investigadores han preferido el VO
2
pico como el punto final principal para evaluar
la respuesta al entrenamiento con ejercicio, y la mayora de los estudios han mostrado una mejora
del 20%. Con entrenamiento la distancia de la caminata de 6 minutos aumenta y la acumulacin de
aCTUALIZACIN 2005
333
lactato disminuye, coincidiendo con la idea que el mayor impacto favorable del entrenamiento fsico
se observa en los msculos.
[27]

La prueba de la caminata durante 6 minutos es cada vez mas usada en la IC crnica dado que es
un procedimiento simple que permite predecir morbimortalidad. Se ha popularizado luego de ser
empleada en un subestudio del SOLVD
[28]
. Para Faggiano y col.
[29]
no se sabe an si la prueba es
realmente til para cuantificar la discapacidad funcional o para el pronstico.
En una reciente investigacin de Opasich y col.
[30]
se concluye con que la caminata de 6 minutos
no se relaciona con la funcin cardiaca y slo moderadamente con la capacidad para ejercicio. Para
estos autores el desempeo durante la caminata no da informacin pronstica que pueda
complementar o sustituir al VO
2
pico o a la clase funcional de la NYHA, o sea que la prueba es de
limitada utilidad como indicador de decisiones de manejo en la prctica clnica.(Ver Captulo 10,
Clnica de la IC)
Meyer y col.
[31]
han evaluado si los registros hemodinmicos y la capacidad para ejercicio pueden
predecir la mejora del VO
2
despus de entrenamiento fsico con ejercicio en pacientes con severa IC
crnica congestiva. Encontraron mejoria al ver un mayor aumento del VO
2
en el umbral ventilatorio
despus de entrenamiento fsico en aquellos pacientes con mayor desacondicionamiento perifrico
basal. La mejora no se relacion con cambios de la hemodinamia central. La conclusin fue que los
pacientes con IC severa - potencialmente candidatos a trasplante - y aquellos que esperan trasplante
pueden beneficiarse con un programa de entrenamiento con ejercicio, por supuesto bien reglado y
controlado.
Los mismos autores
[32]
estudiaron - con prueba de caminata de 6 minutos - a 18 pacientes
hospitalizados con IC severa (Fr.Ey. promedio 21%) a quienes indicaron tres semanas de
entrenamiento fsico (en bicicleta y banda sin-fin) y tres semanas de restriccin de actividades, en un
estudio con cruzamiento aleatorizado. Despus de entrenamiento la mxima distancia caminada
aument en un 65%, mientras que despus de restriccin de actividades no aparecieron cambios con
respecto al estado de base. Cuando menor haba sido la distancia caminada en el estado de base
mayor fue la prolongacin de la distancia caminada lograda por entrenamiento.
En pacientes con enfermedad coronaria estable aparece hipertrofia ventricular izquierda despus
de 6 a 12 meses de entrenamiento. Se han visto efectos perjudiciales del ejercicio en la rata que ha
tenido un gran infarto de miocardio
[33]
, y J ugdutt encontr deterioro de la funcin ventricular en
pacientes sometidos a entrenamiento fsico durante 12 semanas
[34]
. No se conoce el mecanismo de
incremento de la HVI en IC cuando se realiza entrenamiento fsico. Es probable que el aumento de la
presin de llenado provoque un aumento del estrs de pared

(Demopoulos
[17]
). Sin embargo el estudio
de J ugdutt no ha sido confirmado por otras observaciones.
Este aspecto de la discusin se ha tornado muy importante por la posibilidad que el ejercicio
pueda ser perjudicial acentuando la remodelacin patolgica. Como sabemos la presencia de
remodelacin o su acentuacin es indicador de peor pronstico en IC. Recordemos que los
mecanismos aparentemente involucrados en la remodelacin ventricular incluyen el aumento del
estrs de pared vinculado a la sobrecarga de volumen (aumento de precarga), pero tambin a la
poscarga. Influye en la remodelacin la persistencia de la isquemia; de all la trascendencia que se
asigna a la fluencia de la arteria responsable (teora de la arteria abierta)
Contrastando con la opinin de J ugdutt y concordando con los resultados del EAMI y del ELVD,
Dubach y col.
[35]
no encuentran efectos perjudiciales del ejercicio sobre volumen ventricular izquierdo,
funcin, o espesor ventricular en infartados (sin importar la extensin del rea de necrosis).
Giannuzzi, Temporelli y col., del estudio ELVD
[36]
(Exercise in Left Ventricular Dysfunction) llegaron
a la conclusin que en pacientes con disfuncin sistlica posinfarto de miocardio, el entrenamiento
fsico con ejercicio a largo plazo puede atenuar la respuesta desfavorable de la remodelacin y an
mejorar la funcin ventricular a travs del tiempo.
Este estudio incluy a 77 pacientes con un primer
IAM reciente (3 a 5 semanas), sin trastornos del
ritmo cardaco y con una Fr.Ey. <40%. En el grupo
control (38 pacientes) - a los 6 meses de
seguimiento - aument progresivamente el volumen
ventricular izquierdo, la Fr.Ey. permaneci baja, y
los ndices de funcin regional no mejoraron. En los
entrenados (39 pacientes) el VFD permanecin sin
cambios, disminuy el VFS y mejor la Fr.Ey..
Es entonces importante el entrenamiento fsico
en la IC
[21,37]
. Segn Hambrecht y col.
[38]
el entrenamiento fsico regular aumenta la tolerancia al
Parece que lo mas importante es la
duracin del entrenamiento intra y
extrahospitalario, sea o no supervisado.
La conclusin pareciera ser que el
entrenamiento por medio de ejercicio
fsico del paciente con IC, es en el
momento actual merecedor de una muy
especial consideracin como medida
teraputica beneficiosa.
aCTUALIZACIN 2005
334
ejercicio y retrasa el metabolismo anaerbico durante ejercicio submximo en pacientes con IC
crnica; y la mayor capacidad aerbica est estrechamente ligada a un aumento de la capacidad
oxidativa del msculo inducida por el ejercicio. Estos autores sealan que el entrenamiento fsico
disminuye los niveles basales de catecolaminas en reposo y en ejercicio submximo, indicando
disminucin del comando simptico. El ejercicio fsico provoca reduccin del tono simptico y
aumento del parasimptico, y hay predominancia de ste ltimo
[24]
. Es evidente la mejora de las
variaciones circadianas de la variabilidad de la frecuencia cardaca (VFC); la disminucin de la VFC
estudiada en monitoreo electrocardiogrfico ambulatorio es un factor de riesgo independiente de mal
pronstico en pacientes con IC
[39]
. El entrenamiento fsico, que mejora la capacidad para el ejercicio,
mejora adems el disbalance autonmico al aumentar el componente vagal de la VFC. De sta forma
puede influenciar favorablemente en el pronstico
[40]
.

Con respecto a pronstico, Iliou seala que las publicaciones al respecto son escasas.
Comenta que el estudio de Belardinelli[ es el nico que ha demostrado hasta ahora un
aumento de la sobrevida del 37% y una reduccin de las internaciones por IC en el grupo con
rehabilitacin. Estos hallazgos se confirmaron en el estudio ExtraMATCH publicado a
principios del 2004 (Piepoli M, Br. Med J) que incluy a 9 estudios pequeos, reiterndose los
resultados de disminucin de morbimortalidad. Un clculo estadstico seala que para evitar
un evento cardiovascular en un seguimiento de dos aos se necesita tratar por medio de
ejercicio a 13 pacientes. Otro metaanlisis (Smart N, Am J Med, 2004) muestra que el
entrenamiento con ejercicio es libre de riesgo y eficiente, disminuyendo un 12% el rriesgo de
eventos y un 29% el riesgo de mortalidad. Iliou MC. Beneficios del ejercicio fsico en la
insuficiencia cardiaca crnica. En Cardiologa del Ejercicio . Ed. por J. Sanagua y G. Acosta.
Publicaciones FAC. 2006. www.fac.org.ar/edicion.

.ACTUALIZACIN 1/02/2006
El entrenamiento fsico con ejercicio reduce significativamente la presencia de citoquinas
proinflamatorias (TNF-alfa, IL-1beta, e IL-6) y de la iONs en el msculo esqueltico de
pacientes con IC. Gielen S, Adams V, et al: Anti-inflammatory effects of exercise training in the
skeletal muscle of patients with chronic heart failure. J Am Coll Cardiol 2003;42:861-68
-------------------------------------------------------------------------------------
El entrenamiento fsico en la IC provoca reducciones dramticas de la actividad nerviosa
simptica, medida a travs de microneurografa del nervio peroneo. La excitacin simptica
caracterstica de la IC se revierte con el entrenamiento y los niveles de actividad simptica
pasan a ser similares de los de controles sanos entrenados. Roveda F, Middlekauff HR,
Rondon MUPB et al: The effects of exercise training on sympathetic neural activation in
advanced heart failure. A randomized controlled trial. J Am Coll Cardiol 2003;42:854-60
-------------------------------------------------------------------------------
El entrenamiento fsico mejora la capacidad para ejercicio de los pacientes con IC crnica y se
observa adems atenuacin de la respuesta proinflamatoria, dependiendo esta ltima del tipo
de ejercicio: con ejercicio con bicicleta hay la mencionada atenuacin pero no con
estimulacin elctrica muscular. LeMaitre JP, Harris S, Fox KA, Denvir M: Change in circulating
cytokines after 2 forms of exercise training in chronic stable heart failure. Am Heart J.
2004;147:100-5.

.
Segn Kavanagh y col.
[41]
el entrenamiento aerbico es seguro y beneficioso en la IC crnica
compensada. Los beneficios en la funcin aerbica y sobre la calidad de vida persistieron en un
programa de 52 semanas de duracin.
Mancini y col.
[42]
proponen el entrenamiento selectivo de los msculos respiratorios, que es eficaz
en un pequeo grupo de pacientes mejorando la disnea de esfuerzo.
En el European Heart Failure Training Group
[43]
se estudiaron las evoluciones de 134 pacientes
con IC estable sometidos a entrenamiento en ensayos controlados aleatorizados. Un efecto positivo
significativo del entrenamiento (aumento del 13 % del VO
2
max y del 17% de duracin del ejercicio)
se acompa de mejoramiento de ndices autonmicos (catecolaminas, hormonas, variabilidad de la
frecuencia cardaca) sin efectos colaterales significativos. El ejercicio aconsejado es en bicicleta fija ,
aCTUALIZACIN 2005
335
20 m 4-5 das por semana a 70-80% de la frecuencia cardaca predeterminada, al que se le agrega
calistnico de 12 m de duracin.
Wilson
[44]
seala que los pacientes con respuestas normales del VM generalmente mejoran con el
entrenamiento, pues su problema radica en la adecuacin perifrica vascular y muscular al ejercicio.
Pero que si hay disfuncin severa no se observa mejora, sugiriendo una limitacin dada por factores
circulatorios centrales. Quizs se trate de pacientes que tienen limitada su capacidad de incrementar
el VM.
Belardinelli y col.
[45]
estudiaron 110 pacientes con IC estable, y los distribuyeron al azar en dos
grupos, uno que realizaba ejercicio, y el otro que no lo haca. Encontraron que el entrenamiento con
ejercicio moderado a largo plazo determinan una sostenida mejora de la capacidad funcional y de la
calidad de vida; los beneficios parecieran dar lugar a una mas favorable evolucin.
Algunos pacientes con miocardiopata isqumica podran mejorar su flujo colateral, a travs del
entrenamiento con ejercicio
[57]
.
.
En el estudio EXERT (Exercise Rehabilitation Trial) se realiz entrenamiento fsico en 90
pacientes comparndolos con 91 pacientes en grupo control, todos ellos con IC de >Clase
Funcional (NYHA) I-III, con Fr.Ey.<40% y distancia en prueba de caminata de 6 minutos <500
mts. Los medicamentos usados fueron IECA en el 91%, diurticos en el 83%, digoxina el 63%
de los casos, nitratos el 42%, y bloqueantes beta el 22%. Se realiz seguimiento durante 12
meses el entrenamiento. Como resultado se encontr 1) que no hubo mejora en la prueba de
caminata; 2) el consumo de oxgeno aumento en un 14% al cabo de l ao de entrenamiento; 3)
la fuerza muscular aument en un 16% a los 3 meses sin mayores modificaciones al ao. Es
decir que se observ mejora con el entrenamiento en el corto plazo, pero no a largo plazo. No
se observaron diferencias en la funcin cardiaca entre el grupo entrenamiento y el control a
los 3 meses, o sea que el entrenamiento no tiene efectos adversos sobre la funcin cardiaca.
No se encontraron diferencias en presentacin de eventos clnicos. McKelvie RS, Teo KK,
Roberts R, et al: Effects of exercise training in patients with heart failure: the Exercise
Rehabilitation trial (EXERT). Am Heart J 2002;144:23-30
----------------------------------------------------------------------------
En distintas investigaciones en paises europeos el entrenamiento fsico en la IC ha
demostrado ser beneficioso. Pero hay diferencias entre los estudios con respecto a resultados
que pueden haber dependido del tipo de entrenamiento y el control y la existencia o no de
supervisin del mismo. Hay cambios fisiolgicos que han sido atribuidos al ejercicio, pero los
resultados son conflictivos en lo que se refiere a mejora en morbilidad y mortalidad. An el
estudio mencionado de Belardinelli deja dudas a ese respecto, por tener poca potencia
estadstica para demostrarla . Colonna P, Sorino M, DAgostino C, Bovenzi F, De Luca L, Arrigo
F, de Luca I: Nonpharmacologic care of heart failure:counseling, dietary
restriction,rehabilitation, treatment of sleep apnea, and ultrafiltration. Am J Cardiol
2003;91(suppl):41F50F.
--------------------------------------------------------------
En el estudio Leipzig Heart Failure Training en pacientes de Clase Funcional III (NYHA) de IC, el
entrenamiento a largo plazo aument la capacidad fsica para ejercicio, mejor el VM y
provoc reduccin de la cardiomegalia. Erbs S, Linke A, Gielen S, Fiehn E, Walther C, Yu J,
Adams V, Schuler G, Hambrecht R : Exercise training in patients with severe chronic heart
failure: impact on left ventricular performance and cardiac size. A retrospective analysis of the
Leipzig Heart Failure Training Trial. J Cardiovasc Risk. 2003;10:336-44. (abstract).
-----------------------------------------------------------------------------------
El entrenamiento fsico reduce significativamente la expresin de citoquinas proinflamatorias
como TNFalfa, IL-1, IL-6 y de la ON sintetasa inducible en el msculo esqueltico de pacientes
con IC. Gielen S, Adams V, Mobius-Winkler S, Linke A, Erbs S, Yu J, Kempf W, Schubert A,
Schuler G, Hambrecht R.: Anti-inflammatory effects of exercise training in the skeletal muscle
of patients with chronic heart failure. J Am Coll Cardiol. 2003;42:861-8.

Coats
[46]
, comenta en una Editorial el trabajo de Belardinelli, y seala que hay tres preguntas
mayores que permanecen an sin ser contestadas: 1) Si los efectos del entrenamiento pueden
mantenerse a travs del tiempo; 2) Si el entrenamiento es practicable en las distintas condiciones de
aCTUALIZACIN 2005
336
la prctica clnica, mas all de la esfera de especialistas entusiasmados con la idea y 3) Si el ejercicio
tendr un efecto sobre la morbimortalidad, beneficioso o adversoLos beneficios del entrenamiento
con ejercicio en la IC incluyen mejoramiento de la tolerancia al ejercicio evaluada principalmente por
el VO
2
aunque tambin por la duracin del ejercicio
[14,35,38,45,46]
.
La declaracin del Comit de Ejercicio, Rehabilitacin y Prevencin de la American Heart
Association del ao 2003 ha enfatizado sobre distintos aspectos de los beneficios obtenibles con el
ejercicio como forma de rehabilitacin y tratamiento. Se expondr a continuacin las principales
conclusiones de ese importante documento
[47]
, que en gran parte se basan en los estndares para
pruebas y entrenamiento presentadas por la American Heart Association en el ao 2001
[48]
.
Los estndares A, B, C son expuestos en las Tablas 17-I, 17-II y 17-III. En el estndar D se
encuentran los siguientes diagnsticos, que lo contraindican : 1) Angina inestable; 2) Valvulopatas
severas, estenosis o regurgitaciones; 3 )Cardiopatas congnitas (Informe Bethesda); 4) Insuficiencia
cardiaca descompensada, tambin llamada IC avanzada; 5) Arritmias ventriculares no controladas y
6) otras enfermedades o condiciones que el ejercicio podra agravar.
En esos estndares se seala que el VM usualmente no muestra cambios con el entrenamiento,
aunque si aumenta el VS, acompaado de una disminucin de la frecuencia cardiaca submxima. No
se conoce el mecanismo de estos cambios. Los niveles de catecolaminas son ms bajos en reposo y
despus de ejercicio submximo en los entrenados.
[48]
.
Las conclusiones del Comit de Ejercicio, Rehabilitacin y Prevencin de la American Heart
Association del ao 2003 establecen que el entrenamiento con ejercicio mejora la tolerancia al
ejercicio, no slo en su duracin sino tambin en el VO
2
pico, como medicin.
Hay cambios musculares despus de
entrenamiento con ejercicio consistentes en
aumento de la enzimas oxidativas, de la
densidad de los capilares, de la
concentracin de hemoglobina, del
glucgeno muscular y del cambio a fibras
musculares del tipo I. Todos estos cambios
contribuyen a mayor resistencia y mayor
capacidad de uso del oxgeno.
El entrenamiento por medio de ejercicio
fsico puede hacerse en la casa del paciente
o bajo supervisacin, en institutos o
establecimientos especializados, y el mtodo
vara desde la bicicleta fija y la banda sin fin,
hasta los ejercicios calistnicos, la marcha,
el trotar y an los circuitos de ejercicios con
aparatos y pesas, que incluyen los
isomtricos con rpidas repeticiones. El
mejor VO
2
en respuesta al entrenamiento
parece ser mas fcilmente logrado en los
pacientes con miocardiopatas no
isqumicas. El aumento de VO
2
se
correlaciona con disminucin de la ventilacin pulmonar y aumento de las mitocondrias
musculares
[47]
.
El mencionado Comit de Ejercicio cita resultados beneficiosos sobre duracin del ejercicio y VO
2

pico, del European Heart Failure Training Group
[43]
, en 134 pacientes de clase II-III, con una Fr.Ey.
promedio del 25%, que realizaron un entrenamiento de 6 a 16 semanas de duracin, en su mayora
domiciliario, con bicicleta (en el 40% de los pacientes se agregaron ejercicios calistnicos).
Se han logrado beneficios similares a los obtenibles con el ejercicio mediante la estimulacin
elctrica muscular de las piernas. Ese mtodo puede ser un sustituto del ejercicio fsico para realizar
rehabilitacin domiciliaria.
[49]
.
El entrenamiento con ejercicio en pacientes seleccionados con IC leve a moderada, estable,
puede aumentar la tolerancia al ejercicio y disminuir los sntomas. En un estudio prospectivo y
controlado comparando entrenamiento versus reposo en pacientes clase functional (NYHA) II-III,
Coats y col.
[50]
demostraron que un entrenamiento con ejercicio durante 8 semanas que alcanzaba el
60-80% de la frecuencia cardiaca pico, durante 20-60 minutos 3 a 5 das en la semana, llev a un
aumento significativo de la tolerancia al ejercicio y una reduccin de sntomas durante las actividades
cotidianas.
Tabla 17-I. Clasificacin de riesgo para
entrenamiento con ejercicio:
Clase A: Individuos aparentemente normales. Esta
clasificacin incluye:
1. Nios, adolescentes, hombres <45 aos, y mujeres <55
aos asintomticos o presencia conocida de enfermedad
cardiaca o con factores de riesgo coronarios mayores.
2. Hombres >=45 aos y mujeres >=55 aos
asintomticos o presencia conocida de enfermedad cardiaca
o con <2 factores de riesgo coronarios mayores.
3. Hombres >=45 aos y mujeres >=55 aos
asintomticos o presencia conocida de enfermedad cardiaca
o con >=2 factores de riesgo coronarios mayores.
Guas de actividades: Sin restricciones salvo bsicas.
Supervisin: No requerida
*
.
ECG y monitoreo de presin arterial: no se requiere
*Los A-2 y sobre todo los A-3: examen medico y una
PEG previos antes de ir a ejercicios vigorosos.
aCTUALIZACIN 2005
337
Estas mejoras no se acompaaron de cambios en la Fr.Ey,, indicando que implican adaptaciones
en la circulacin perifrica inducidas por el entrenamiento.
Una de las ms importantes investigaciones recientes ha sido la de Belardinelli
[45]
; quien encontr
en 99 pacientes con IC (50 grupo ejercicio y 49 grupo sin ejercicio), que un programa de 8 semanas
de entrenamiento (bicicleta) supervisado llegando al 60% de la capacidad pico, 3 veces pr semana;
seguido luego por un programa de mantenimiento de dos sesiones por semana (incluyendo 20
minutos de ejercicios de estiramiento y 40 minutos de ejercicio en bicicleta) que el VO
2
pico aument
el 18% a los dos meses (P<0,001) y esto se asoci con menor mortalidad (Grupo ejercicio 9 y grupo
sin ejercicio 20, RR=0,37; Intervalo de confianza del 95% 0,17-0,84; P=0,01). Hubieron menos
reinternaciones por IC en el grupo ejercicio (P=0,02).
Revisiones de distintos trabajos sobre entrenamiento
[24,43]
con ejercicio en IC han demostrado un
consistente aumento de la capacidad para ejercicio. Se ha visto adems mejoras en las respuestas
hemodinmicas, en la perfusion miocrdica, en la funcin diastlica, en la funcin de los msculos
esquelticos, en el control de la ventilacin pulmonar, y en la funcin endotelial. Esto se ha
acompaado con mejoras neurohormonales y autonmicas.
[47,48,50]
.
Con respecto a recomendaciones para el entrenamiento con ejercicio fsico es conveniente recurrir
a la Declaracin del Comit de la AHA
[47]
, que marca las siguientes pautas: 1) la duracin del ejercicio
es de 20 a 30 minutos a la intensidad deseada (70-80% del VO
2
, o en su defecto usando la escala de
Borg). 2) frecuencia de 3 a 5 sesiones por semana (cuando la sesin produce agotamiento debe
darse por lo menos un da de reposo de ejercicio). 3) Debe haber un precalentamiento en cada sesin
de 10-15 minutos, y es aconsejable un tiempo de enfriamiento. 4) Pueden hacerse ejercicios de
resistencia, con resistencia leves y repeticiones rpidas, como lo ofrecen los circuitos de aparatos con
pesas.
Una interesante investigacin de Schulz y Kromer
[50]
indica que en el 19% de los pacientes con
IC leve a moderada se produce un aumento de la troponina I (cTnI)despus de ejercicio de intensidad
limitada por sntomas. Estos pacientes presentaban en reposo valores normales de troponina. Las
troponinas cardiacas estn elevadas en la IC severa y en forma notable durante la descompensacin.
Tabla 17-II. Clasificacin de riesgo para entrenamiento con ejercicio :
Clase B: Presencia de enfermedad cardiovascular estable con bajo riesgo de complicaciones con ejercicio
vigoroso, aunque ligeramente mayor que el de individuos aparentemente sanos. Se incluyen siguientes
diagnsticos
1. Enfermedad arterial coronaria (IM, bypass, angioplastia, angina pectoris, PEG anormal, CCG anormal) cuya
condicin es estable y que tiene las caractersticas clnicas detalladas ms abajo.
2. Enfermedad valvular, excluyendo estenosis valvular severa o insuficiencia. Caractersticas clnicas detalladas
ms abajo
3. Cardiopata congnita: riesgo segn Guas de la 27ma. Conferencia de Bethesda.
4. Miocardiopata con Fr.Ey. <31%; incluye pacientes estables con IC con caractersticas detalladas ms abajo
pero no miocardiopata hipertrfica o miocarditis reciente.
5. Anormalidades de prueba de ejercicio que no alcanzan alguno de los criterios de alto riesgo sealados ms
abajo en clase C (Tabla 17-II).
Caractersticas clnicas (deben incluir algunas de las siguientes):
1. Clase funcional (NYHA) I II.
2. Capacidad para ejercicio <=6 MET.
3. Sin evidencias de IC.
4. Sin evidencias de isquemia miocrdica o angina de reposo o en la prueba de ejercicio <= 6 METs.
5. Aumento apropiado de la presin arterial sistlica durante ejercicio.
6. Ausencia de taquicardia ventricular sostenida o no sostenida en reposo o con ejercicio.
7. Capacidad para autoevaluar la intensidad de la actividad.
Guas de actividad : La actividad debe ser individualizada, con prescripcin de ejercicio provista por
profesionales calificados y aprobada por el proveedor primario de salud.
Supervision requerida: La supervisin mdica durante la prescripcin inicial es beneficiosa.
La supervisin por personal no mdico apropiadamente entrenado para otras sesiones de ejercicio debe existir
hasta que el individuo aprenda a evaluar su propia actividad. El personal mdico debe ser entrenado y diplomado
en Soporte Vital Cardaco Avanzado. El personal no medico debe ser entrenado en Soporte Vital Bsico (que dene
incluir resucitacin cardiopulmonar).
Monitoreo ECG y de presin arterial. 6 a 12 primeras sesiones
aCTUALIZACIN 2005
338
No se pudieron establecer correlaciones con datos ecocardiogrficos y hemodinmicos para vincular
las mediciones de troponina con la severidad de la IC. Los investigadores mencionados sealan la
necesidad la necesidad de ulteriores investigaciones sobre el significado de los aumentos despus de
ejercicio de los niveles de cTnI, en un nmero reducido de pacientes con IC moderada. Estos
pacientes representaran un grupo de intolerantes al ejercicio.
.

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Tabla 17-III. Clasificacin de riesgos para entrenamiento con ejercicio
Clase C: Aquellos con moderado/alto riesgo de complicaciones cardiacas durante ejercicio e incapaces de autorregular su
actividad o de comprender el nivel de actividad recomendado. Se incluyen los siguientes diagnsticos:
1. Enfermedad arterial coronaria (IM, bypass, angioplastia, angina pectoris, PEG anormal, CCG anormal) cuya condicin
es estable y que tiene las caractersticas clnicas detalladas ms abajo.
2. Enfermedad valvular, excluyendo estenosis valvular severa o insuficiencia con las caractersticas clnicas detalladas
ms abajo.
3. Cardiopata congnita: riesgo segn Guas de la 27ma. Conferencia de Bethesda.
4. Miocardiopata con Fr.Ey. <31%; incluye pacientes estables con IC con caractersticas detalladas ms abajo pero no
miocardiopata hipertrfica o miocarditis reciente.
5. Arritmias ventriculares complejas no bien controladas).
Caractersticas clnicas (alguna de las siguientes):
1. Clase funcional (NYHA) III-IV
2. Resultados de la prueba ergomtrica graduada
Capacidad para ejercicio <=6 METS
Angina o infradesnivel isqumico del ST ante una carga <6 METS.
Cada de la presin arterial sistlica por debajo de los niveles de reposo durante el ejercicio.
Taquicardia ventricular no sostenida con el ejercicio.
3. Episodio previo de paro cardiaco primario
4. Problema medico considerado amenazante de la vida.
Guas de actividades: Las actividades deben ser individualizadas, con prescripcin de ejercicio por parte de
profesionales calificados y aprobadas por el proveedor primario de salud.
Supervision: Debe haber supervision mdica durante todas las sesiones de ejercicio hasta que haya seguridad.
Monitoreo de ECG Y presin: Continuos en sesiones de ejercicio hasta seguridad, en gral. 12 sesiones.
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INSUFICIENCIA CARDIACA CRNICA. Fernando de la Serna. Captulo 19: Manejo de la IC
328
CAPTULO 19
MANEJO DEL PACIENTE CON

Bases para un buen manejo
El manejo del paciente con IC debe contemplar:
1) Un correcto diagnstico clnico con evaluacin semiolgica y no invasiva del grado de
perturbacin funcional; apoyado luego por exmenes complementarios
2) Identificacin de la causa etiolgica;
3) Identificacin de factores desencadenantes;
4) Diagnstico de enfermedades concomitantes;
5) Diagnstico de alteraciones antomicas y funcionales ocasionadas por el proceso o por la
causa etiolgica;
6) Diagnstico de complicaciones eventuales;
7) Seleccin de medidas teraputicas

Correcto diagnstico clnico
1) Un correcto diagnstico clnico, con evaluacin semiolgica y no invasiva del grado y tipo de
perturbacin funcional
En el comienzo de la deduccin diagnstica debe repararse en aspectos de relevancia como son
el sexo y la edad. Se ha sealado que las mujeres con IC por causas no isqumicas tienen mejor
sobrevida que los hombres, sea cual fuere la etiologa de la enfermedad en stos
[1]
. El estudio
Framingham sugiere que la mujer tienen una sobrevida a 5 aos del 38%, mientras que el hombre
slo del 25%
[2]
. En el SOLVD
[3]
se sugiere sin embargo una peor evolucin en la mujer, hecho no
confirmado en el SOLVD Registry
[4]
.
La edad avanzada es indicativa de mayor mortalidad desde el punto de vista pronstico. En el
estudio Framingham el riesgo de muerte entre hombre y mujer aument en 27% y 61%
respectivamente, por dcada de edad, estableciendo que la edad avanzada es predictora de
mortalidad en esa poblacin
[5]
. Adems los ancianos tienen mayor riesgo de reinternacin
[6]
, y
plantean problemas especiales para el uso de determinadas drogas, y con la aceptacin y
cumplimiento de las indicaciones, ms an si existe algn trastorno sicolgico o sictico
Los ancianos que estn en cuidado por su IC durante largo tiempo poco se parecen a los
pacientes enrolados en los grandes ensayos clnicos, explicndose asi en parte las divergencias con
las guas de tratamiento establecidas
[7]
,
El diagnstico se concreta por medio del estudio clnico completo de cada paciente. En el
interrogatorio del paciente tienen importancia antecedentes cardiovasculares de paro cardaco
primario, de sncope y lipotimias, de hipertensin arterial, de episodios de embolias perifricas o
pulmonares, de infarto de miocardio, de claudicacin intermitente, de accidentes cerebrovasculares,
de haber sido revascularizado, de tener colocado un marcapaso o un cardiodesfibrilador, de estar
recibiendo medicacin para afecciones cardiovasculares. Por supuesto deben indagarse los sntomas
tpicos del proceso (ver Captulo 10: Clnica de la IC), y otros que puedan ayudar al diagnstico
etiolgico. La presencia de sntomas de IC de larga duracin indica mayor severidad y peor
pronstico
[8]
.
Los sntomas tpicos principales son la disnea y la fatiga. La disnea generalmente es estimada
en funcin del esfuerzo fsico causal y de acuerdo a ella se ubica al paciente en alguna de las clases
funcionales de la NYHA (Captulo 10). Esta clasificacin tiene la virtud de agrupar los casos,
separndolos en grados progresivos de severidad, y es de valor para el pronstico y para la
evaluacin del manejo teraputico. Tiene el inconveniente que hace participar a la subjetividad del
paciente y an a la del mismo mdico; adems la falta de lmites precisos de la clasificacin es
notoria. A esto debe agregarse que no hay una buena correlacin entre alteraciones hemodinmicas
329
y capacidad para ejercicio. En la evaluacin por clase debe tenerse en cuenta la medicacin que
recibe el paciente que puede ser ptima, aceptable o deficiente. Los medicamentos y dosis usadas
son elementos a considerar para el pronstico.
Un muy importante aporte ha sido el del consenso del American College of Cardiology y la
American Heart Association, contituidos en Comit para revisar las Guas del ao 1995 para la
Evaluacin y Manejo de la Insuficiencia Cardiaca
[9]
, y desarrollado en colaboracin con la
International Society for Heart and Lung Transplantation, y endosado por la Heart Failure Society of
America, estableciendo una nueva modalidad de clasificacin en Estadios (A,B.C.y D) a la IC, que
toma nfasis en la evolucin y progresin de la enfermedad
[10]
. (Captulo 10).
Para el diagnstico es necesario un buen estudio semiolgico que no escatime esfuerzos para
detectar sntomas y signos.
2) Exmenes complementarios
El examen fsico debe acompaarse de los examenes cardiolgicos de rutina, ECG, radiografa de
trax y ecocardiograma. Con esos elementos pueden objetivarse lesiones miocrdicas por isquemia,
hipertrofia ventricular consecutiva a sobrecargas o arritmias en caso de sustrato favorecedor.
El ecocardiograma es fundamental, dado que permite conocer las anormalidades anatmicas y
funcionales de las distintas estructuras que puedan estar involucradas, determina la Fraccin de
Eyeccin (Fr.Ey.), evala la funcin de bomba, la motilidad parietal, el tamao de cavidades y el
llenado diastlico. La incorporacin del Eco Doppler tisular, el estudio de los movimientos del anillo
mitral, la ecocardiografa con contraste (perfusin miocrdica), y los registros tridimensionales han
ampliado considerablemente la aplicabilidad y utilidad del mtodo, hacindolo casi indispensable.
El American College of Cardiology y la American Heart Association recomiendan ecocardiografa
en todos los pacientes con IC congestiva
[10]
. Para Senni y col., en el estudio del Olmstead County y
Tabla 19-I. Estadios de IC. Segn Consenso AHA/ACC, ISHLT, y HFSA
[10]

Descripcin Ejemplos
A. Pacientes en alto riego de presentar IC
dada la presencia de condiciones
fuertemente asociadas con su desarrollo.
Esos pacientes no tienen anormalidades
estructurales o funcionales identificables
del pericardio, miocardio o valvulares y
nunca han tenido signos o sntomas de IC.
Hipertensin arterial; enfermedad
coronaria; diabetes mellitas; historia
de teraputica con drogas
cardiotxicas o de abuso de alcohol;
antecedentes de fiebre reumtica:
antecedentes familiares de
miocardiopata
B. Pacientes que han desarrollado
enfermedad cardiaca estructural
fuertemente asociada con la presencia de
IC pero que nunca han mostrado signos o
sntomas de IC
Hipertrofia ventricular izquierda o
fibrosis; dilatacin ventricular
izquierda o menor contractilidad;
valvulopata asintomtica; infarto de
miocardio previo
C. Pacientes que presentan actualmente o
han presentado previamente signos o
sntomas de IC asociados con enfermedad
estructural cardiaca subyacente
Disnea o fatiga por disfuncin
ventricular izquierda sistlica;
pacientes asintomticos que estn
bajo tratamiento por sntomas previos
de IC
estructural avanzada y marcados
sntomas en reposo de IC pese a terapia
mxima y que requieren intervenciones
especializadas
hospitalizados por IC o que no pueden
ser dados de alta de su internacin con
seguridad; pacientes internados a la
espera de trasplante; pacientes en su
domicilio recibiendo aporte continuo
intravenoso para alivio sintomtico o
que estn apoyados por un
implemento mecnico de asistencia
circulatoria; pacientes internados en
un centro de internacin especializado
de IC
330
del Rochester Epidemiologic Project,
[11]
el bajo uso de la ecocardiografa se asocia con ms pobre
sobrevida y menor empleo de IECA. Ver Figura 19-1.
Los estudios con
radionclidos son de gran
importancia en los procesos
isqumicos y miocardiopticos,
y permiten a la vez mediciones
de la funcin global y regional.
La electrocardiografa
ambulatoria (Holter)
contribuye a detectar arritmias
ventriculares complejas y a
evaluar la posibilidad de
indicacin de marcapasos o
cardiodesfibriladores.
La cinecoronariografa es
obligada en pacientes con
cardiopata isqumica, para su
evaluacin y eleccin de conducta
teraputica.

Determinacin de la etiologa
En el Captulo 1 hemos presentado una extensa lista de las causas de IC. El diagnstico etiolgico
permite modificar o corregir la causa productora cuando esto es posible. Conociendo la etiologa se
puede anticipar la evolucin y el pronstico. Ac cobra importancia el estudio de los pptidos
natriurticos, para el diagnstico diferencial y la evaluacin pronstica.

Factores desencadenantes
En el Captulo 1 se han discutido factores desencadenantes que siempre deben ser considerados
para el manejo de pacientes con IC

Enfermedades concomitantes
Diversas enfermedades pueden presentarse al mismo tiempo con la IC
[12]
, tales como anemia,
ACV, EPOC, vasculopatas perifricas, diabetes, insuficiencia renal, hepatopatas, endocrinopatas,
enfermedades infecciosas, alcoholismo, toxicomanas, neuropatas, leucosis, artritis, tumores, formas
de demencia senil, etc.. Cada patologa aade o puede aadir perturbaciones y agravar el cuadro
clnico, complicando el manejo del paciente. ACTUALIZACIN (09/07/03)
1
. ACTUALIZACIN
09/10/03
2
3

1
Entre la tercera parte y la mitad de los pacientes con IC presentan anemia, definida
por una concentracin de hemoglobina <12 gm/dl. La anemia es ms frecuente cuanto
ms grave es la insuficiencia. La presencia de anemia confiere mal pronstico. Debe
intentarse corregir la anemia por medio de la eritropoyetina (administracin
subcutnea) e hierro intravenoso (sucrosa frrica). Wexler D, Silverberg D, Sheps D,
Iaina A : The importante of correction of anemia with erythropoietin and intravenous
iron in severe resistant congestive heart failure. Eur J Heart Fail 2003, Suppl 2/2:225-
30
2
.- En pacientes diabticos tipo 2 con IC, la insulina mejor la eficiencia ventilatoria
durante ejercicio y el VO
2
; tambin mejor la conductancia alvolo-capilar. Estos
efectos no estuvieron relacionados con variaciones en la glucemia. La infusin de
insulina provoca aumento de la perfusin muscular y del VM en pacientes diabticos
tipo 2 con IC. Guazzi M, Tumminello G, Matturri M, Guazzi MD.: Insulin ameliorates
exercise ventilatory efficiency and oxygen uptake in patients with heart falure-type 2
diabetes comorbidity. J Am Coll Cardiol 2003;42:1044-50
3
.- En mujeres con IC avanzada el reemplazo hormonal se asocia con una marcada
mejora de la sobrevida, de acuerdo a la observacin realizada en el estudio BEST
(Beta-blocker Evaluation of Survival Trial). Lindenfeld J, Ghali JK, Krause-Steinrauf
Paciente en Estadio B, asintomtico
Investigar presencia de IC, por medio de
H.cl., Rx, ECG, PNA, Prueba de caminata 6 m
ECOCARDIOGRAFIA
ECO ANORMAL: Evaluar etiologa, grados, tipos
de disfuncin cardiaca. Otras pruebas
diagnsticas si necesarias
ELEGIR TRATAMIENTO
Normal: IC poco probable
Normal: IC poco probable

Figura 19-1. Algoritmo de diagnstico en Estadio B, asintomtico
331

Diagnstico anatmico
Un buen diagnstico anatmico obtenible con los buenos recursos no invasivos actuales clarifica
la valoracin diagnstica y da pautas para el manejo.

Complicaciones eventuales
El tromboembolismo sistmico o el pulmonar, la hipertensin pulmonar secundaria con
claudicacin ventricular derecha, las arritmias malignas con episodios de paro cardaco, la caquexia,
etc. son las principales y temibles complicaciones.

Seleccin de medidas teraputicas
Los objetivos del tratamiento de la IC deben ser, de acuerdo a las guas de la Sociedad
Europea de Cardiologa
[13]
:
1.- Prevencin Primaria y Secundaria : Prevenir la aparicin y progresin de enfermedades que
lleven a disfuncin cardaca y prevenir la transicin de disfuncin ventricular asintomtica a IC
sintomtica.
2.- Minimizar la ulterior morbilidad en el paciente con IC. Por ejemplo mantener o mejorar la
calidad de vida.
3.- Reducir la mortalidad por IC.
La prctica clnica se ha concentrado fundamentalmente en el 2do. punto, buscando evaluacin de
eficacia de tratamiento en trminos de mayor duracin de ejercicio, o de cambiar de clase funcional
mayor a menor. Pero lamentablermente la prevencin no ha recibido la atencin debida.

Indicaciones puntuales

El consenso ACTION HF
[14]
del ao 1999,
propuso para grupos seleccionados de
pacientes : 1) Control de la respuesta
ventricular en taquiarritmias
supraventriculares; 2) Anticoagulacin en
fibrilacin auricular o en tromboembolismo. 3)
Revascularizacin en IC con manifestaciones
de isquemia.
El grupo ACTION tambin expresa
recomendaciones sobre drogas a ser
evitadas. Las drogas a que se refieren son 1)
antiarrtmicos para arritmias ventriculares; 2)
La mayora de los antagonistas clcicos 3) el
uso de antiinflamatorios no esteroides.

Tratamiento farmacolgico
Distintas drogas o intervenciones ejercen efectos moduladores del exceso de actividad
neurohormonal existente. Por supuesto que aqu se incluyen los IECA, los bloqueantes beta-
adrenrgicos y la digital. Los efectos perjudiciales del aumento del retorno venoso (mayor precarga)
son combatidos con los diurticos. Estn buscando su lugar dogas como los inhibidores de los
receptores de ET-1, o los inhibidores de los receptores de vasopresina. Ya tienen un importante papel
los inhibidores de la aldosterona (espironolactona, eplerenona)
Es decir que con diurticos, digital, IECA y bloqueantes beta-adrenrgicos (BB), y en clase III-IV
espironolactona, se manejan la gran mayora de los casos.
En casos especiales de IC refractaria a los diurticos, sobre todo en aquellos casos con
hiponatremia (sodio < 132 mEq/lt), puede apelarse a la hemofiltracin. Con respecto a indicaciones

HJ, et al : Hormone replacement therapy is associated with improved survival in
women with advanced heart failure. J Am Coll Cardiol 2003;42:1238-45
Ha quedado establecido que el
tratamiento bsico de la IC leve a
moderada debe contener diurticos,
digital, IECA y bloqueantes beta-
adrenrgicos. Persite alguna discusin
sobre el uso de estos ltimos en la IC
clase IV avanzada, cuando el paciente
est en el estado de requerir internacin
para tratamiento con drogas
intravenosas. La indicacin de los IECAs
y de los BB se ha extendido a los
pacientes con disfuncin ventricular
izquierda asintomtica (Estadio B de la
Guas).
332
Ferreirs
[15]
seala que los pacientes con IC clase IV refractaria al tratamiento diurtico convencional
y sin dao renal parenquimatoso son los que parecen obtener mayor beneficio con la hemofiltracin.
En clase II-III no hay evidencias definitivas de beneficio con el procedimiento. Dormans
[16]
opina que
el uso de hemofiltracin intermitente es de valor limitado en IC crnica con edema, refractaria al
tratamiento convencional mximo.
Se est investigando el uso de antagonistas de la vasopresina (Captulo 17) ACTUALIZACION
14/07/03
4

La digital est indicada en todas las clases funcionales an cuando el paciente tenga ritmo
sinusal. Aparentemente no tendra sentido prescribirla en la disfuncin diastlica pura, aunque el
estudio DIG - refirindose a un subgrupo de pacientes con IC con fraccin de eyeccin >= 45%, o
sea con disfuncin diastlica - seala mejora con el tratamiento con digoxina, como lo destacan
Massie y Abdalla
[17]
. Las Guas de la Sociedad Europea de Cardiologa
[13]
no la indican
sistemticamente en clase II, pero sealan que si el paciente muestra mejora pasando de clase III a
II con digital y tiene ritmo sinusal la droga debe ser mantenida.
El grupo ACTION HF
[14]
seala que se recomienda la digoxina como droga de segunda lnea para
mejorar el estado clnico de los pacientes con disfuncin sistlica ventricular izquierda y que debe ser
usada en tratados previamente con diurticos e IECA y conjuntamente con un BB. Puede ser de
primera lnea en pacientes con IC que presenten fibrilacin auricular con respuesta ventricular rpida
(aunque aclaran que los bloqueantes beta pueden ser preferibles para moderar la frecuencia).
Los IECA deben ser administrados en todos los casos de IC. Son preferibles las dosis altas, como
lo afirma el estudio ATLAS
[18]
, aunque no hay una conclusin definitiva al respecto. Es importante la
dificultad que plantea la hipotensin arterial para el manejo con IECA de pacientes ambulatorios.
En caso de efectos colaterales de los IECA, como es la tos o el edema angioneurtico, pueden
usarse los bloqueadores del receptor de Ang II (BRA).
Hemos visto que los estudios actuales indican en el manejo de la IC superioridad de los IECA con
respecto a los BRA. Pero tambin que se han obtenido buenos resultados con la combinacin de
ambas drogas (ver Captulo 13). Los BRA son eficaces, pero su uso - salvo en combinaciones - se
limita a los casos de intolerancia a los IECA. Las combinaciones se justifican ante efectos poco
evidentes de los IECA. Hay una tendencia a considerar a los BRA como opcin en el tratamiento de la
IC en el anciano.
El grupo ACTION-HF
[14]
, en 1999 consideraba imprescindible aadir los bloqueantes beta-
adrenrgicos (BB)

al tratamiento de los pacientes de clase funcional II-III . Desde los resultados del
COPERNICUS
[19]
, publicados en el 2002,

la indicacin se extiende a los pacientes con IC severa.
Deben recordarse las reacciones adversas observables con los BB, que pueden ser : a) hipotensin
arterial, que puede unirse a la provocada por el IECA, obligando a reduccin de una o las dos drogas,
y tambin de los diurticos. b) retencin de lquidos que puede llegar al edema agudo de pulmn o
incrementar los edemas perifricos denotando empeoramiento de la IC. Los pacientes deben pesarse
diariamente, sobre todo en la primeras dos semanas del tratamiento, y los diurticos deben ser
ajustados para su mxima efectividad. y c) bradicardia y bloqueo de la conduccin aurculoventricular;
en cuyo caso debe analizarse el papel de la digital o de drogas como la amiodarona.
El BB habitualmente usado en nuestro medio es el carvedilol. Con respecto a los selectivos
1

metoprolol y bisoprolol; con ambas drogas se han obtenido importantes resultados favorables, como
se ha visto en los estudios MERIT-HF y CIBIS II. Muy recientemente se ha conocido
adelantadamente a su publicacin resultados parciales del estudio COMET, que compar en ms de
10.000 pacientes al carvedilol con el metoprolol. Habran diferencias muy significativas a favor del
carvedilol.
En general es til el agregado de nitratos, recordando medidas para tratar de evitar la tolerancia
(se ha sugerido pulsos con parches drmicos de nitratos en dosis altas).

4
Un antagonista de la vasopresina es el tolvaptan, quien es capaz de generar en
forma dosis dependiente mayor produccin de orina diluida sin alterar el balance
electroltico. No produce activacin neurohormonal. En pacientes con IC la droga es
bien tolerada, reduce el peso corporal y el edema y normaliza el sodio srico en
pacientes hiponatrmicos. Gheorghiade M, Niazi I, Ouyang J, et al: for the Tolvaptan
Investigators: Vasopressin V2-receptor blockade with tolvaptan in patients wih
chronic heart failure. Results from double-blind, randomized trial. Circulation
2003;107:2690-96
333
En casos severos (Clase Funcional III-IV) est indicado administrar espironolactona en dosis
que no superen los 50 mg. El uso de esta droga se ve avalado por los resultados del estudio RALES
(Randomized Aldactone Evaluation Study), cuyos resultados
[20]
indican una reduccin del 27% de la
mortalidad, un 36% de disminucin de internaciones y un 22% de reduccin de la combinacin de los
riesgos de muerte y de internacin, siendo todos estos resultados altamente significativos desde el
punto de vista estadstico(p <0,0002) .Un nuevo inhibidor de la aldosterona es la eplerenona, con los
mismos eefetos beneficiosos de la espironolactona pero sin los efectos colaterales, como se
demuestra en el estudio EPHESUS. Ver Tabla 19-II.
Dentro de otras drogas que pueden tener su lugar en el tratamiento de la IC debe mencionarse a
la amiodarona, que aparte de
su importante rol como droga
antiarrtmica se muestra en
algunos estudios como un
tratamiento efectivo que
contribuye a reducir mortalidad e
internaciones - en casos
severos - aparte de la presencia
o no de arritmias ventriculares
complejas. Su rol ser analizado
mas adelante en la discusin
sobre tratamiento antiarrtmico
Despiertan gran inters actualmente las drogas que ejercen efectos inhibitorios mixtos sobre la
ECA y sobre la vasopeptidasa o NEP (Neutral Endopeptidase 24.11 que es inhibidora del PNA) como
el omapatrilat. (ver Captulo 17). Pese a resultados favorables, la presentacin de angioedema como
efecto colateral adverso, ha detenido su aplicabilidad en el tratamiento de la IC.
Los anticoagulantes deben ser considerados en casos de dilatacin cardiaca con gran
disminucin de la Fr.Ey
[14]
. Por supuesto que deben ser indicados en casos de tromboembolismo
pulmonar o sistmico, y cuando existe fibrilacin auricular crnica.
La IC leve a moderada se asocia con un riesgo anual de stroke de aproximadamente 1,5% y en
clase IV , 4%
[21]
. Habra un aumento de riesgo de stroke del 18% por cada 5% de reduccin de la
Fr.Ey., segn el SAVE
[22]
. Est en marcha
el estudio WATCH (Warfarin Antiplatelet in
Chronic Heart Failure) estudiando el uso de
anticoagulantes en la IC.
Ambarus y col.
[23]
han controlado en un
seguimiento de 5 aos, la cantidad de
muertes en 150 pacientes de clase
funcional III-IV (NYHA) que no recibieron
tratamiento anticoagulante (grupo A),
versus un grupo de 325 pacientes en el
cual 75 fueron tratados con acenocumarol
y 250 con aspirina (grupo B). El grupo A
tuvo, en 5 aos, 30 muertes (tasa anual
4%), mientras que el grupo B tuvo 20
muertes (tasa anual 1,2%), o sea que la
mortalidad fue un 70% menor en el grupo
B. La conclusin de estos autores es que el tratamiento anticoagulante o antiplaquetario es
fundamental.
En una extensa revisin de Sirajuddin, Miller y Geraci
[24]
se lleg a la conclusin de que las
evidencias existentes no muestran en forma convincente que la anticoagulacin con warfarina
modifique la evolucin clnica. Tampoco se encuentra justificativos para el tratamiento antiplaquetario,
salvo enfermedades concurrentes arteriales cerebrales o coronarias.
Tratamiento de las arritmias concomitantes
Arritmias ventriculares y muerte sbita

Genera gran preocupacin la asociacin de arritmias ventriculares con la muerte sbita (MS)
[25,26]
,
que por su gran prevalencia ha inspirado distintos procedimientos que buscan detectar
Tabla 19-II. Estudio EPHESUS
Punto final Eplerenone,
N. (%)
Placebo,
N. (%)
Riesgo
relativo
(95% CI)
Valor
de p
Mortalidad 478 (14.4) 554 (16.7) 0.85
(0.75-0.96)
0.008
Mortalidad
cardiovascular
407 (12.3) 483 (14.6) 0.83
(0.72-0.94)
0.005
Mortalidad CV o
internacin por
eventos CV*
885 (26.7) 993 (30.0) 0.87
(0.79-0.95)
0.002
Sirajuddin, Millar y Geraci plantean que una
aproximacin de cierta utilidad para la
indicacin teraputica de anticoagulacin es
la sugerencia de que el riesgo de
tromboembolismo corre paralelo con el grado
de dilatacin ventricular, el cual a su vez se
asocia con niveles anormales de marcadores
hemostticos. Pero eso an no ha sido
comprobado en ensayos clnicos. Concluyen
diciendo que la nica indicacin de
anticoagulacin con apoyo de la evidencia en
pacientes con IC es la presencia de fibrilacin
auricular, evento tromboemblico previo, o
trombo ventricular en estudios de imgenes.
334
tempranamente la posibilidad de su presentacin. En EE UU hay aproximadamente 300.000 MS por
ao, o sea que en la Argentina deben haber aproximadamente 40.000 (extrapolando datos). Diversos
estudios indican que la mitad de las MS en la IC de origen isqumico se deben a la presencia de
arritmias
[26-28]
. La posibilidad de MS es mayor cuando el grado de disfuncin ventricular es ms
severo. Los hombres con enfermedad coronaria y una edad entre 60 y 69 aos tienen una tasa de
MS 8 veces mayor que la de la poblacin en general.
La definicin de MS que propone la Task Force on Sudden Death of the European Society of
Cardiology es la siguiente
[29]
: Muerte natural debida a causas cardiacas, anunciada por una
abrupta prdida de consciencia dentro de una hora del inicio de sntomas agudos; la presencia
de enfermedad cardiaca puede haber sido conocida de antemano, pero el tiempo y modo de
muerte son inesperados.
El 85% de los casos de MS se debe a fibrilacin ventricular (FV), y slo una minora tiene como
causa a bradiarritmias o a taquicardia ventricular monomorfa sostenida (TVS). No todas las MS son
por arritmias, pues hay cuadros
fatales que pueden llevar a la
muerte sbitamente, tal como la
ruptura de un aneurisma artico
o subaracnoideo, la ruptura
cardiaca o la embolia pulmonar
masiva. Se han sealado tasas
de incidencia de MS que van de
0,36 a 1,28 por 1.000/ao, con
una media de 0,62
[30]
. Los
pacientes con enfermedades
cardiovasculares estructurales
(Tabla 19-I) pueden ser
identificados como de alto riesgo
de MS usando indicadores
invasivos y no invasivos
[31]
.
Las extrasstoles
ventriculares se presentan en
casi todos los pacientes con IC,
y generalmente son
asintomticas
[32]
; en ms de la
mitad de los pacientes se presentan en un nmero superior a 10 por hora, o en duplas, o en forma de
arritmias complejas como la taquicardia ventricular no sostenida (TVNS). Las arritmias complejas
indican mayor riesgo de muerte.
Con respecto a antiarrtmicos en
arritmias ventriculares deben considerarse
que entre el 70 y el 95% de los pacientes con
IC presentan extrasstoles ventriculares
frecuentes y entre el 25 y el 80% episodios de
TVNS. En las miocardiopatas ms del 40%
de las muertes son sbitas, generalmente
causadas por TV sostenida (TVS). La mayor
parte de los estudios conciden en que hay
una asociacin entre TVNS y riesgo de MS
[35]
.
En el estudio SOLVD se vi que es importante (17%) el porcentaje de veces que la TVNS no
detectada basalmente aparece en Holter repetido
[36]
. Segn Senges
[37]
a travs del Holter repetido de
pacientes con IC a consecuencia de un infarto de miocardio, se identifica TVNS en el 41% de los
casos. O sea que es muy probable que numerosos casos de TVNS pasan desapercibidos o no son
diagnosticados. Puede concluirse entonces con que el Holter de 24 horas subestima la presencia de
TVNS. Esto plantea para Singh
[32]
tres cuestiones de importancia: 1) Si la presencia de gran nmero
de extrasstoles ventriculares y la de TVNS en pacientes con IC se correlaciona con una aumentada
incidencia de MS con incremento de la mortalidad total; 2) Si la supresin de esas arritmias lleva a
una significativa reduccin de la mortalidad y 3) Si la presencia de esas arritmias hace necesario que
como rutina se realicen estudios electrofisiolgicos, que ayudaran a reducir la MS y extender
sobrevida.
Tabla 19-III. Condiciones cv asociadas con MS
[31]
Enfermedad coronaria
Miocardiopata dilatada idioptica
Miocardiopata hipertrfica
Displasia arritmognica de ventrculo derecho
Sndrome de QT-largo
Sndrome de Brugada
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
SOLVD CHF-STAT V-HeFT UK-HEART PROMISE GESICA
TVNS Duplas mort/1 ao

Figura 19-1. Prevalencia de arritmias ventriculares complejas,
categorizadas de acuerdo a un ao de mortalidad en grupo placebo, como
marcador de la gravedad de la IC. Duplas o ms de 30 extrasstoles/hora.
Tomado de Cleland[26].
335
Hay factores estructurales que son el
sustrato anatmico de las arritmias,
tales como las zonas
cicatrizales o pericicatrizales, las
aneurismticas, la dilatacin con gran
estrs de pared, etc. Ciertas patologas
que llevan a la IC, tales como la
estenosis artica , la miocardiopata
hipertrfica y los trastornos de
conduccin presentan arritmias
ventriculares que ensombrecen el
pronstico
[38]
. El sncope es comn en la
IC de estas etiologas asi como la
muerte sbita (MS).
En 491 pacientes con IC severa
estudiados por Middlekauff y col.
[39]
,
seguidos durante un ao, 69 o sea el 14% tuvo MS, y 66 (13%) murieron por progresin de la
enfermedad. La incidencia de MS fue sustancialmente mayor en pacientes con antecedentes de
sncope (p <0.00001). El sncope predijo la MS independientemente de la presencia de fibrilacin
auricular, natremia, Indice Cardaco, medicacin con IECA, y de la edad. El tratamiento con IECA
logra disminucin de la mortalidad cardiovascular y tambin reduccin de la MS, como puede verse
en la Tabla 19-IV.
Para Kapoor y Hanusa
[40]
el sncope no debe
ser considerado un factor de riesgo de mayor
mortalidad, o de futuros eventos cardacos,
pero s deben serlo las enfermedades
cardacas que lo generan, independientemente
a que el paciente tenga o no cuadros
sincopales.
Luego de un cuadro sincopal en la
evolucin de un paciente con IC, debe
investigarse la presencia de ciertos factores
que permiten predecir la presencia de
arritmias importantes o muerte dentro del ao de ese episodio.. Los factores que son
indicadores de esa mala evolucin son la edad >45 aos, historia de IC, historia de arritmias
ventriculares y un ECG anormal.. Los pacientes que no tienen alguno de esos factores tienen
un riesgo del 4 al 7% de mala evolucin, mientras los con 3 4 de esos indicadores tienen un
riesgo del 58 al 80%
[41,42]
.
Stevenson y Sweeney
[43]
sealan que pese
a que la sobrevida de los pacientes con IC ha
mejorado en los ltimos diez aos, por los
avances en el tratamiento mdico, la MS
contina significando del 20 al 50% de las
muertes . Actualmente se considera que la
mortalidad a un ao en casos con IC severa es
del 16% y la MS representa el 8% (o sea el
50% de la mortalidad)
[44,45]
.
El sustrato anatmico, unido a la activacin
neurohormonal, y los trastornos
hidroelectrolticos (uso poco controlado de
diurticos) contribuyen a las arritmias
ventriculares graves. Algunas MS se deben a
bradiarritmias y a disociacin electromecnica.
La TV monomorfa no precede a la FV, salvo en escasas ocasiones. Es muy poco comn obtener
antecedentes de TV sostenida (TVS) en sobrevivientes de paro cardiaco. En 1.287 pacientes con
paro cardiaco tratados con desfibriladores externos, se detect TV monomorfa solamente en el 1,2%.
Tabla 19-IV. Prevalencia de MS, en estudios con
IECA
Ensayo NYHA Fr.Ey. Mort. cv MS
CONSENSUS
Placebo
IV NA 34,65
50,79
11,02
11,11
SOLVD (tratam)
Placebo
I-IV 25 31,05
35,90
8,17
8,80
V-HeFT II
Placebo
II-III 29 27,79
34,16
10,10
15,70
SOLVD (prevenc)
Placebo
I-II 28 12,55
14,08
4,64
4,96
ATLAS
Placebo
II-IV 23 40,16
37,18
Varia-
ble
Son muchos los estudios que destacan el
valor predictivo independiente de la Fr.Ey.
baja, que es tambin reconocida como
uno de los ms importantes factores de
riesgo de MS en pacientes asintomticos
que han tenido un IM. Hay otros
marcadores como la variabilidad de la
frecuencia cardiaca (VFC), y la
disminucin de sensibilidad de los
barorreflejos (<SBR), aunque en varias
investigaciones la Fr.Ey. baja aparenta ser
el indicador ms fuerte de mayor
mortalidad, en comparacin con otros.
[47]

Hemos visto ms atrs la definicin
actual de la MS. Zipes
[46]
agrega el criterio
ms rgido de colapso instantneo. La
disociacin electromecnica y la asistolia
aparecen luego de un prolongado
episodio de fibrilacin ventricular e
hipoxia, y muy raramente despus de TV
monomorfa.
336
En un centro de rehabilitacin donde aquellos que experimentaron paro cardiaco fueron tratados
dentro de los 30 segundos de producido ste, el 92% present FV y solo el 8% TV
[46]
.
Se continua buscando un indicador simple que permita anticipar la presentacin de eventos
arrtmicos o de MS. El indicador ms habitualmente empleado es la Fr.Ey.., que cuando est
fuertemente descendida se presenta como importante marcador de tasa elevada de mortalidad.
La Fr.Ey. baja es el ms importante marcador independiente de riesgo de MS en pacientes que
han padecido un IM. En cuatro grandes estudios multicntricos que incluyeron 3.000 pacientes que
haban sufrido un IM, aquellos con una Fr.Ey.<40% tuvieron 1,6 veces mas posibilidades de arritmias
ventriculares que los que estuvieron por arriba de ese porcentaje.
Para Santini y col.
[48]
la Fr.EY disminuida es el indicador mas poderoso de mortalidad total y de
MS. En los ensayos sobre Cardio-Desfibrilador Implantable (CDI) se demuestra que son los pacientes
con muy baja Fr.Ey. (<26%) son los que ms se benefician con el CDI. La VFC y la sensibilidad de los
barorreflejos estratifican pacientes con bajo y alto riesgo, pero la identificacin del grupo de alto riesgo
solo es posible determinando la Fr.Ey. El
estudio electrofisiolgico positivo, sumado a la
Fr.Ey disminuida y presencia de TVNS permiti
seleccionar a los pacientes de alto riesgo en los
ensayos MADIT
[49]
(Multicenter Automatic
Defibrillator Implantation Trial) y MUSTT
[50]

(Multicenter Unsustained Tachycardia Trial).
Pero se sabe que an en los grupos de
pacientes considerados de bajo riesgo por los
mtodos mencionados, la frecuencia de MS es
elevada.
Tambin en los pacientes con miocardiopata
dilatada no isqumica la Fr.Ey. baja se muestra
como mejor marcador de riesgo de MS y
eventos arrtmicos, como se seala en la
amplia revisin de Windhagen-Mahnert
[47]
.
Otros marcadores como la VFC, <SBR, >dispersin del QT, alternancia de la onda T o los
pospotenciales determinados por el electrocardiograma de seal promediada, no tienen tanta
facilidad de empleo y los resultados tampoco superan a los obtenibles con la determinacin de la
Fr.Ey.
El estudio prospectivo ATRAMI
[51]
(Autonomic Tone and Reflexes After Myocardial Infarction), con
1071 pacientes, demostr que los indicadores de actividad vagal reducida, como la <SBR y la VFC
permiten predecir con mucha seguridad mayor mortalidad despus de IM. En especial cuando la
Fr.Ey. est descendida, la <SBR identifica a una gran nmero de pacientes en alto riesgo de
mortalidad cardiaca y por arritmia que pueden beneficiarse con la colocacin del CDI.
En pacientes que han padecido un IM, hay diversos estudios que muestran que las extrasstoles
frecuentes - o sea ms de 10 por hora - y las arritmias complejas, se asocian con riesgo aumentado
de MS. Singh y col.
[52]
encontraron en 674 pacientes con IC (la mayora por haber padecido un IM)
que la TVNS no predice independientemente MS.
En pacientes con miocardiopata dilatada no isqumica, se encuentra frecuentemente TVNS (18 al
48%). En casos con Fr.Ey. muy disminuida, Doval y col., en el estudio GESICA-GEMA
[53]
,
demostraron que la TVNS es un marcador independiente de MS, y que su ausencia indica una baja
probabilidad de la misma.

Tratamiento medicamentoso de las arritmias ventriculares
Evidentemente los resultados negativos del CAST I
[54-56]
(Cardiac Arrhythmia Supression Trial) y
del CAST II han creado fundados temores con el uso de antiarrtmicos de clase I (flecainida,
encainida y moricizina) por el demostrado aumento de la mortalidad que provocan . En cardiopata
isqumica la encainida y la flecainida tienen mayor nmero de casos fatales que la moricizina. Con
estas drogas de clase I el mecanismo en los casos fatales es la proarritmia. Por estas razones deben
considerarse proscriptos los antiarrtmicos clase I en la IC.
La amiodarona es practicamente la nica droga antiarrtmica que actualmente se prescribe para
las arritmias ventriculares en nuestro pas. Puede ser usada por va endovenosa para el tratamiento
de fibrilacin auricular (F.A) y TV, y por va oral para la extrasistolia ventricular y la TV no sostenida.
Pero debe recordarse que hay un gran
porcentaje de casos de disfuncin
diastlica con Fr.Ey. normal, pero con
remodelamiento concntrico o
aumento de masa ventricular, con
fibrosis miocrdica, en los que la
alteracin antomo-patolgica es
tambin sustrato de arritmias. Es por
ello que no debe pensarse en la Fr.Ey.
como nico mtodo para evaluar
pronstico con respecto a arritmias y
MS.
337
Adems hemos visto en el Captulo 16 que el estudio GESICA
[57]
lleg a la conclusin que la
amiodarona es un tratamiento confiable y efectivo, que reduce mortalidad e internaciones por IC - en
casos severos - independientemente de la presencia de arritmias ventriculares complejas. Este
aspecto, el de reduccin de la mortalidad, no ha sido corroborado en el estudio CHF-STAT
[33,34]
..
El estudio CHF-STAT
[58]
ha sealado el significativo potencial de la amiodarona para la conversin
espontnea de F.A en ritmo sinusal y que los pacientes que obtienen esa conversin presentan una
tasa de mortalidad mas baja que aquellos que no la consiguen. La droga previene la aparicin de F.A
y reduce significativamente la respuesta ventricular en aquellos con F.A persistente. Tanto es asi que
los autores plantean el interrogante si la amiodarona, juntamente con el tratamiento convencional, no
debe ser considerada droga de primera linea en aquellos pacientes que tienen IC y F.A.
Para Singh
[59]
el uso de drogas antiarrtmicas para disminuir la MS no ha logrado mejorar la
sobrevida. En el ao 1997 sealaba que los estudios en pacientes tratados con CDI permitirn saber
si la reduccin de la MS
significar reduccin de la
muerte global en la IC
Bello y Massie
[60]
dicen
que pese a que la
amiodarona es
relativamente segura para el
control de arritmias en
pacientes con IC, su papel
es incierto, dado que en tres
de cuatro grandes estudios
se concluye con que no
afecta la mortalidad. Que algunos subgrupos puedan beneficiarse es especulativo. Segn esos
investigadores en pacientes con TVS o en aquellos que han sobrevivido un episodio de MS, el CDI
puede ser una estrategia ms efectiva.
Sim y col
[61]
realizaron un metanalisis de 15 ensayos aleatorizados sobre amiodarona en la
prevencin de MS, y vieron que la droga redujo la mortalidad por MS entre 10 y un 19%. Los autores
sealan que una misma reduccin de riesgo se observa en pacientes despus de IAM, con IC o con
arritmia clinicamente evidente.
Otro importante estudio sobre amiodarona en la Argentina es el EPAMSA
[62]
(Estudio Piloto
Argentino de Muerte Sbita y Amiodarona), que investig los efectos de la droga sobre mortalidad en
pacientes con disfuncin ventricular izquierda (Fr.Ey. < 35%) , y arritmias ventriculares complejas
asintomticas. Reclut 127 pacientes, recibiendo 66 amiodarona y 61 placebo y la amiodarona redujo
significativamente mortalidad total y mortalidad por MS.
En definitiva ciertos pacientes con IC que presentan arritmias ventriculares complejas y
potencialmente peligrosas pueden ser tratados con amiodarona, que disminuir las arritmias y
probablemente la mortalidad. Es con ese argumento que algunos cardilogos usan la droga en forma
profilctica, an cuando las arritmias no sean importantes. Recordemos que es un medicamento no
exento de efectos colaterales. Para Farr y col.
[63]
los resultados de los ensayos aleatorizados
considerados en conjunto no sustentan el uso sistemtico preventivo de la amiodarona en pacientes
con dao miocrdico con riesgos de MS. Estos investigadores sealan que la amiodarona puede ser
usada sin mayores riesgos en pacientes con disfuncin ventricular izquierda, siendo la droga de
eleccin cuando deba usarse un antiarrtmico en esas circunstancias.
Adems de la amiodarona en estos ltimos aos han sido propuestos el d-sotalol y la dofetilida. El
estudio SWORD
[64,65]
(Survival with Oral d-sotalol) investig la hiptesis de que la administracin oral
de d-sotalol reducira la mortalidad en pacientes que haban padecido un infarto de miocardio y
presentaban una Fr.Ey. <40% . Se incluyeron separadamente casos considerados recientes (6 a 42
das, N 915) y remotos (>42 das, N 2.206), en relacin al momento del IAM;. el ensayo se
interrumpi cuando se lleg al punto estadstico indicativo de peligro . La mortalidad fue mayor en el
grupo remoto con Fr.Ey entre 31 y 40 %. No se encontraron torsade des pointes u otros indicadores
de mecanismos proarrtmicos. El aumento de mortalidad con d-sotalol fue secundario a aumento de la
muerte presumiblemente arrtmica.
El estudio DIAMOND
[66]
(Danish Investigation of Arrhythmia and Mortality on Dofetilide trial) reclut
1.516 pacientes con IC por miocardiopata isqumica y no isqumica, a los cuales aadi dofetilide
Tabla 19-V Ensayos clnicos mayores de BB en IC
Estudio Pobl. Droga (-)Mort (-)MS
BHAT-CHF 710 Propranolol 27%(p<0,05) 28%(p<0,05)
MERIT-HF 3.991 Metoprolol 34%(p=0,0062) 41%(p=0,0002)
CIBIS II 2.647 Bisoprolol 34%(p=0,0001) 44%(p=0,0011)
US Carvedilol 1.094 Carvedilol 65%(p<0,001) 55%(p=0,001)
COPERNICUS 2.289 Carvedilol 35%(p=0,0014) NP
BEST 2.708 Bucindolol 8%(NS) 11%(NS)

NP: No Presentada; NS: No Significativa. (-)Mort: menos mortalidad.
(-)MS: menos Muerte Sbita
338
al tratamiento convencional. El seguimiento fue de una ao. La droga no tuvo efectos sobre la
mortalidad por toda causa, y se observ una probable asociacin con proarritmia.
Quizs se olvida en la prctica diaria - en pacientes con IC con arritmias ventriculares - el papel
beneficioso que desempean los bloqueantes beta-adrenrgicos. Debe recordarse que los
bloqueantes beta prescriptos luego de IAM mejoran la sobrevida. Los bloqueantes beta tienen
muchas propiedades que contribuyen a su efecto antiarrtmico incluyendo su efecto antiadrenrgico y
prevencin de FV. Los estudios de prevencin secundaria en infartados sugieren un potente efecto
antiarrtmico de los BB
[67]
. Gottlieb y col.
[68]
revisaron los registros clnicos de 201.752 pacientes con
infarto de miocardio resumidos por el Cooperative Cardiovascular Project y compararon la mortalidad
entre tratados y no tratados con BB durante los dos aos posteriores al IAM (solamente el 34% de los
pacientes recibieron BB): La mortalidad fue menor en los tratados con BB. Cuando el IAM no tuvo
complicaciones la mortalidad se redujo en un 40% con BB, tanto en IAM transmural como en IAM sin-
Q. Ver Tabla 19-V
Para Andresen y col.
[69]
no se puede comprender porqu tanto en EE UU como en la mayora de
los paises europeos solo un reducido 40% de los pacientes que han padecido un IAM son tratados
con BB. Sealan que an en casos de TV sostenida o FV la droga mejora la sobrevida, y que los BB
deben ser usados como tratamiento de base en los pacientes con riesgos de MS.
El tratamiento de las arritmias ventriculares en la IC se hace con amiodarona, aunque debe darse
lugar a los BB que bien pueden ser parte del tratamiento bsico.

Cardiodesfibrilador Implantable (CDI)
Para aquellos reanimados que tuvieron un paro cardaco por TV o fibrilacin ventricular (FV) el
tratamiento de eleccin actual es el cardiodesfibrilador implantable (CDI). En ciertos casos de TV
puede intentarse la ablacin quirrgica o por cateterismo.
En el Captulo 16 hemos revisado los estudios CASH, CIDS y AVID sobre cardiodesfibriladores
implantables (CDI).
Recordemos que en el estudio AVID
[70]
se estudiaron 1.016 pacientes. El CDI mostr claras
ventajas por lo cual el estudio fue prematuramente detenido. El CDI mejor la sobrevida a tres aos
(75,4% vs 64,1%), que implica una significativa reduccin de mortalidad del 31%, siendo el resultado
independiente de la edad o del tipo de arritmia. Luego de esa presentacin en el ao 1997, en
anlisis posteriores, se constat que el efecto beneficioso en la sobrevida del CDI no se observa en
los pacientes con Fr.Ey.>35%
[71,72]
.
Si bien los resultados del CASH y del CIDS no mostraron diferencias significativas con respecto a
mortalidad, un meta-anlisis de Connolly y col.
[73]
, sumando las poblaciones de esos dos estudios
ms la del AVID, demostr con el CDI una reduccin del 28% del riesgo de muerte que es debida a
una merma de las muertes por arritmias (el 50% de las muertes es por arritmias).
El estudio CABG-PATCH (Coronary Artery Bypass Graft-Patch)
[74]
investig los resultados del uso
profilctico del CDI en pacientes con alto riesgo de arritmias ventriculares despus de ciruga de
bypass coronario. Se seleccionaron para el estudio a 900 pacientes, de los cuales 446 recibieron el
CDI y 454 no lo recibieron. Para ser elegidos deban tener una Fr.Ey.=<35%, ser menores de 80
aos, y no presentar anormalidades en el ECD de seal promediada. El seguimiento promedio fue de
3216 meses. Los pacientes no podan recibir drogas para arritmias ventriculares asintomticas.
Luego de 32 meses hubo 101 muertes en el grupo CDI y 95 en el grupo control. Las muertesde causa
cardiaca fueron 71 en el grupo CDI y 72 en el grupo control, o sea sin diferencias. La sobrevida no fue
mejorada por el uso profilctico del CDI en el momento del bypass coronario.

En el ensayo MADIT (Multicenter Automatic Defibrillator Implantation Trial)
[49]
, se evalu el uso
profilctico de un desfibrilador cardioversor, comparndolo con tratamiento mdico convencional, con
respecto a reduccin de mortalidad en 196 pacientes que haban padecido un IM, y que presentaban
baja Fr.Ey. y episodios asintomticos de TVNS. Se realiz un seguimiento promedio de 27 meses.
Hubo 15 muertes en el grupo desfibrilador y 39 muertes en el grupo de tratamiento mdico (p=0,009).
..Una investigacin sobre si el estudio electrofisiolgico, guiando la conducta teraputica, disminuye
la prevalencia de MS en pacientes coronarios, se realiz en el MUSTT (Multicenter Unsustained
Tachycardia Trial Investigation)
[50]
. Se estudiaron 704 pacientes con enfermedad coronaria, con Fr.Ey.
<=40%, con TVNS asintomtica (que se present ms all de 4 das despus de IM) a los que se les
indujo TVS en el estudio electrofisiolgico. En los que fueron inducidos se instituy al azar tratamiento
antiarrtmico guado por estudio electrofisiolgico, o no tratamiento.. Si en la prueba electrofisiolgica
(tomando una droga) mostraba no inductibilidad o taquiarritmia inducible de menos de 15 complejos,
339
la droga empleada poda ser usada para el tratamiento a largo plazo. Al principio cuando fallaban tres
drogas los pacientes eran asignados a CDI, pero despus de enrolar 358 pacientes, se procedi a
implantar el cardiodesfibrilador cuando fallaba una sola droga. 351 pacientes fueron asignados a
tratamiento guiado por estudio electrofisiolgico, y el 46% recibi un CDI, el 26% antiarrtmicos clase
I, 10% recibieron amiodarona y 9% sotalol. Despus del seguimiento las tasas a 5 aos de paro
cardiaco o muerte por arritmia entre el brazo sin tratamiento y el con tratamiento guiado por el estudio
electrofisiolgico fueron 32% y 25%, respectivamente (p=0,04). La mortalidad total a 5 aos en los
mismos dos grupos fue de 48% y 42% respectivamente (p=0,06). Entre los pacientes asignados a
tratamiento guiado electrofisiolgicamente, la tasa de mortalidad a 5 aos de los que recibieron CDI
fue del 9%, contra 37% de aquellos que no lo recibieron (p<0,001), sugiriendo fuertemente que las
diferencias marcando beneficios se deben al implante del cardiodesfibrilador..
El MADIT II
[28]
reclut a aproximadamente 1.200 (planeados 1.232) pacientes con IM, que tenan
una Fr.Ey. <=30% y >9 extrasstoles ventriculares por hora en el monitoreo Holter, y los distribuy al
azar en un grupo control de tratamiento mdico, o un grupo con el desfibrilador implantable, sin uso
de agentes antiarrtmicos. Se excluyeron los pacientes con altos riesgos de arritmias, por
interpretarse que todos ellos deban recibir el CDI. El 70% de los pacientes de ambos grupos estaban
recibiendo bloqueantes beta-adrenrgicos. Despus de 20 meses de seguimiento hubo una reduccin
absoluta de la mortalidad de 5,6% en el grupo que recibi al azar el CDI (P=0,016), que implica una
reduccin del riesgo de muerte del 31%. Al concretarse esa ltima cifra, el estudio fue interrumpido
En la Tabla 19-VI pueden verse los estudios aleatorizados realizados y en marcha de colocacin
de CDI
[75]
. Obsrvese que los estudios DEFINITE y SCD-HeFT estn en marcha, sin conocerse
resultados
Son importantes las conclusiones del estudio DAVID (The Dual Chamber and VVI Implantable
Defibrillator Trial)
[76]
. En este ensayo se coloc un marcapaso bicameral y cardiodesfibrilador en 506
pacientes que tenan una indicacin estndar de
colocacin de CDI, una Fr.Ey. <=40% y no
indicacin de marcapaseo antibradicardia. Luego
del implante los pacientes fueron asignados al
azar a marcapaseo ventricular VVI a una
frecuencia de 40/m (256 pac.) o DDDR con una frecuencia ms baja de 70/m (DDDR-70, 250 pac.).
Todos los pacientes reciban tratamiento farmacolgico completo por su IC. El punto final fue una
combinacin de muerte y primera internacin por IC. El seguimiento medio fue de 8,4 meses. El
resultado fue que el grupo VVI-40 no present muerte o internacin por IC, luego de un ao, en el
84% de los casos, mientras que el porcentaje fue del 73% en el grupo DDDR-70, permitiendo concluir
con que los pacientes con baja Fr.Ey. que requieren un CDI, el marcapaseo bicameral aumenta el
riesgo de alcanzar el punto final, comparando con lo que ocurre con el marcapaseo ventricular de
resguardo. A una conclusin similar arrib el MADIT II. Quiere decir que el CDI debe ser programado
de forma tal que sea mnimo el marcapaseo ventricular y, si es necesario el marcapaseo, debe
considerarse como mejor opcin el marcapaseo biventricular. (Ver ms adelante ReS en el
tratamiento de la IC)

La prevalencia de la fibrilacin auricular (F.A) en pacientes con IC va de menos del 10% en los de
clase funcional I de la NYHA, a aproximadamente el 50% de los de clase IV. Los factores que
intervienen en la fisiopatologa de la IC y factores mecnicos y elctrofisiolgicos locales propician la
aparicin de F.A, la cual implica una complicacin y agravacin de la IC. Interviene el agrandamiento
y remodelamiento anatmico y elctrico auricular, y la afectacin de las miofibrillas auriculares por la
taquicardia y las catecolaminas
[77]
.
La F.A exacerba la IC y la IC promueve la aparicin de F.A. La fibrilacin auricular no debe ser
considerada como un simple espectador, dado que es muy probable su participacin activa en el
desarrollo del sndrome. Asi lo comprobara su incidencia del 31%, y que en el 5% de los casos se
presenta como nica etiologa
[78]
.
En ambos sexos la aparicin de F.A es predicha por la edad avanzada, la presencia de
hipertensin arterial y diabetes, las valvulopatas y la IC
[79]
. Es decir que los factores de riesgo para
enfermedades cardiovasculares predisponen a la F.A.
La IC y la F.A son ambas consecuencia de la presencia de enfermedad estructural cardiaca.
Cuando la F.A se acompaa de alta respuesta ventricular, la taquicardia tiende a inducir mayor
morbimortalidad. La fibrilacin auricular (F.A) se presenta en el 15 al 30% de los pacientes con IC
[80]
.
La prevalencia de la F.A en pacientes con IC es del 10% en pacientes de clase II (NYHA) y del 40%
El marcapaseo ventricular en pacientes
que no lo necesitan empeora la IC al crear
asincronismo en el corazn
340
en pacientes de clase IV. La mayor edad implica mayor incidencia de F.A. La incidencia de F.A. en la
IC aumenta con el estadio de la enfermedad y con la edad del paciente, variando entre el 10% en el
estudio SOLVD (IC leve a moderada, edad promedio 60 aos) a 30 % en el estudio ELITE II (Leve a
moderada, promedio 73 aos); y a 50% en el estudio CONSENSUS
[81]
.
La disminucin del llenado ventricular a consecuencia de la F.A es de aproximadamente el 25%,
por prdida de la contraccin auricular. Si a ello se le une una alta frecuencia cardaca resulta en una
cada importante del VM, motivando una descompensacin hemodinmica importante. Adems se
crean las condiciones para la formacin de trombo auricular y por ende riesgo de tromboembolismo
sistmico. Sin embargo en casos de IC leve a moderada los estudios en las poblaciones del V-HeFT
I y II no denotaron aumento de morbimortalidad por la presencia de F.A
[82]
. Contrariamente, en un
estudio retrospectivo del SOLVD se concluye que la presencia de F.A. se asocia con mayor riesgo de
mortalidad por toda causa, principalmente por falla cardaca. En este y otros estudios se obtuvieron
datos que sugieren que la F.A. contribuye a la progresin de la IC
[39,83]
.
En los estudios recientes se ha visto que la F.A es un factor de riesgo independiente de mayor
morbimortalidad
[84-86]
. ACTUALIZACIN 28/07/03
5

Adems se asocia con aumento de riesgo de embolia perifrica y puede contribuir al deterioro
hemodinmico por la rpida respuesta ventricular y por la prdida de la contraccin auricular (patada
auricular). ACTUALIZACIN 28/07/03
6

Pardaens y col.
[87]
, estudiaron el consumo mximo de oxgeno en relacin a la presencia de F.A en
IC avanzada, en una poblacin inicial de 243 pacientes pretrasplante de los cuales se seleccionaron
111 (solamente hombres), y se excluyeron las valvulopatas, la hipertensin pulmonar primaria, las
congenitopatas, los casos con marcapaso colocado, los con aleteo auricular, y los que no pudieron
cumplir la prueba de ejercicio. El resultado fue que en los pacientes con IC severa la F.A se asocia
con una disminucin del 20% del consumo mximo de oxgeno, sugiriendo que la contraccin
auricular o el ritmo regular, o ambos, son crticos para mantener VM y desempeo ante ejercicio.
Una de las razones invocadas para restablecer el ritmo sinusal en pacientes con F.A es el control
de la frecuencia cardaca apropiada. Se conoce el efecto desfavorable de la taquicardia sobre el
desempeo ventricular, tanto es asi que se han observado casos de miocardiopata originada por
taquicardia
[88]
. Tambin es probable que el ritmo irregular contribuya a provocar o agravar la
disfuncin ventricular
[89-91]
.
La conversin elctrica de la F.A en ritmo sinusal se logra en casos agudos, y tambin en la F.A
crnica, debidamente premedicada con anticoagulantes. El mantenimiento del ritmo sinusal luego de
cardioversin puede lograrse con amiodarona y eventualmente con sotalol.
La amiodarona se ha mostrado efectiva en la F.A, disminuyendo la frecuencia cardaca y
manteniendo el ritmo sinusal por mas de un ao en el 50% de aquellos pacientes en los cuales otros
tratamientos fueron inexitosos. La digital, adems de su efecto inotrpico leve, bradicardiza
favorablemente en caso de F.A. Los BB contribuyen a reducir la frecuencia cardaca, siendo muy
tiles en este y otros aspectos.
Una droga de actualidad es la dofetilida
[92]
. Es bloqueadora especfica del componente rpido de la
corriente de potasio (I
kr
) hacia fuera rectificadora retardada y representa la primera droga con
propiedades relativamente puras de clase III que ha sido autorizada por la FDA.. En el miocardio
auricular la dofetilida prolonga el potencial de accin y el perodo refractario efectivo, casi ms del
doble que en el miocardio ventricular, aunque la prolongacin de la duracin del potencial de accin

5
La presentacin de FA en pacientes con IC se asocia con aumento de la mortalidad
(estudio Framingham). Hay un estudio que tambin seala efectos adversos de la FA
(Pozzoli M, JACC 1998) mientras otro no los encuentra (Yu WC, JACC 1997). La FA
puede ser un factor causal a travs de la prdida del transporte auricular, la respuesta
ventricular acelerada y el tromboembolismo. Wang TJ, Larson MG, Levy D, Vasan RD,
et al: Temporal relations of atrial fibrillation and congestive heart failure and their joint
influence on mortality. The Framingham Heart Study. Circulation 2003;107:2920-25
6
El tratamiento con IECA (enalapril) reduce marcadamente el riesgo de desarrollo de
fibrilacin auricular en pacientes con IC. Vermes E, Tardif J-C, Bourassa MA, Racine
N, Levesque S, White M, Guerra PG, Ducharme A.: Enalapril decreases the incidence
of atrial fibrillation in patients with left ventricular dysfucntion. Insight from the
estudies of left ventricular dysfunction (SOLVD) trials. Circulation 2003;107:2926-31
341
monofsico y del perodo refractario es idntica en la aurcula y en el ventrculo. La droga reduce la
frecuencia cardiaca y prolonga la recuperacin del ndulo sinusal en la aurcula aislada.
La droga ha sido usada en la conversin de la fibrilacin y aleteo auricular. Norgaard
[93]
logr
conversion farmacolgica a ritmo sinusal de la fibrilacin auricular en el 30% y del aleteo auricular en
el 64% usando dofetilida (contra 0% y 4% respectivamente en grupo placebo). Dos ensayos
aleatorizados han aportado datos sobre el uso de la droga en la fibrilacin auricular: son el SAFIRE-
D
[94]
y el EMERALD
[95]
, que se unen a investigaciones anteriores realizadas en el DIAMOND
[66]
.
El estudio SAFIRE-D incluy 325 pacientes con F.A persistente, que en su mayora tenan
afectacin estructural cardiaca mostrando el 40% de ellos una Fr.Ey. deprimida. El 90% de los
pacientes era de clase funcional (NYHA) I-II. Al 3er. da de administrada la droga hubo un 32% de
conversin a ritmo sinusal contra un 1% del grupo placebo (p<0,001). El EMERALD incluy 535
pacientes con F.A o aleteo auricular persistentes. La dofetilida se mostr ms eficaz que el sotalol en
conversion a ritmo sinusal. En el DIAMOND-CHF
[66]
, de los 391 pacientes con F.A pasaron a ritmo
sinusal con dofetilida el12% a 1 mes y el 44% a los 12 meses mientras que en el grupo placebo el
porcentaje fue 1% a 1 mes y 13% a 12 meses.
En oportunidades la frecuencia cardaca permanece elevada, mostrndose refractaria a las drogas
mencionadas, o se reiteran los episodios de F.A paroxstica. En estos casos la sintomatologa se
hace intensa con palpitaciones intensas e irregulares que son angustiantes y que alteran
sicolgicamente al paciente, y que van acompaadas de marcada fatigabilidad, o signos de deterioro
hemodinmico. Puede entonces recurrirse a la ablacin de la unin AV, con colocacin de marcapaso
definitivo
[96,97]
.
Morady y col.
[98]
han empleado un procedimiento de modificacin del nodo AV con radiofrecuencia
en pacientes con F.A y frecuencia ventricular incontrolable, y han obtenido un excelente control en
reposo y durante ejercicio. Observaron una significativa mejora de la funcin ventricular sobre todo
en portadores de miocardiopata dilatada. En un 10% de los procedimientos se present bloqueo AV
completo, debiendo colocarse marcapaso. En el 11% de los pacientes se procedi directamente a
ablacin de la unin AV y colocacin de marcapaso.
Brignole y col.
[99]
han realizado un estudio aleatorizado controlado en 66 pacientes con IC y F.A, a
quienes trataron con ablacin o con drogas (tratamiento convencional de digital, diurticos e IECA de
la IC y amiodarona o sotalol como antiarrtmicos). La poblacin estudiada fue heterognea y
presentaba una frecuencia ventricular relativamente alta que causaba sntomas importantes de IC.
Despus de un seguimiento de 12 meses llegaron a la conclusin que en esos pacientes el
tratamiento de ablacin y marcapaso es efectivo y superior al tratamiento con drogas en el control de
los sntomas, pero que su eficacia parece menor que la observada en otros estudios no controlados.
El desempeo cardaco no se modific con el
procedimiento. No hubo mejora con respecto a
capacidad para ejercicio.
Scheinman
[100]
en una Editorial, comenta el
trabajo de Brignole destacando la conclusin que
la ablacin no confiere especial beneficio
comparada con la reduccin de la frecuencia
cardaca lograda con drogas. No hubo diferencias
en mortalidad por toda causa o por MS entre
ambos grupos. Entonces la ablacin estara
reservada para aquellos pacientes invalidados por
una sintomatologa compleja provocada por la
arritmia.
Despus de la ablacin del nodo AV en caso
de fibrilacin auricular e IC, puede aparecer
insuficiencia mitral en algunos pacientes. La
regurgitacin aparece inmediatamente despus
del procedimiento y probablemente se deba al
marcapaseo desde el apex ventricular derecho el cual producira cambios en la complianza ventricular
izquierda, disminuyendo cuando se estimula desde el tracto de salida del VD
[103]
. Como consecuencia
Para Scheinman y Morady
[101, 102]

la ablacin del nodo AV mejora la
calidad de vida, la capacidad
funcional (Clase de la NYHA) y la
funcin ventricular. Pero la
desventaja es la necesidad de
marcapaso de por vida y el riesgo de
embolismo. El procedimiento estara
indicado en pacientes sintomticos
con FA y frecuencia cardiaca
incontrolable (refractaria a distintas
drogas, incluida amiodarona), que
presentan signos de miocardiopata
inducida por taquicardia.

342
del marcapaseo ventricular derecho se produce movimiento paradjico del tabique interventricular que
acarrea disminucin del VM
[104]
. ACTUALIZACION 28/07/03
7

Para Saxonhouse y Curtis
[105]
hay dos formas de manejo de los pacientes con fibrilacin auricular
recurrente, consistentes en restaurar y mantener el ritmo sinusal por medio de la cardioversin y
luego el uso de antiarrtmicos, o simplemente controlar la frecuencia cardiaca. Hacen una revisin del
tema y citan a los estudios PIAF, STAF, AFFIRM y RACE.
El estudio PIAF (The Pharmacological Intervention in Atrial Fibrillation)
[106]
, demostr en 252
pacientes con F.A sintomtica y persistente (se excluyeron pacientes con IC clase IV, con sndrome
coronario agudo, enfermedad del nodo sinusal, WPW, ciruga reciente, embolismo en los ltimos tres
meses, miocardiopata hipertrfica, tratamiento con amiodarona en los ltimos 6 meses, disfuncin
tiroidea aguda, marcapaso, embarazo y contraindicacin de tratamiento anticoagulantes) que luego
de un ao de seguimiento, tanto la restitucin del ritmo como el control de la frecuencia son
comparables con respecto a mejora sintomtica, aunque el desempeo durante ejercicio fue mejor
con el control del ritmo, pero como contrapartida result en mayor nmero de internaciones.
El estudio STAF (The Strategies of Treatment in Atrial Fibrillation)
[107]
aleatoriz a 200 pacientes
con F.A a una estrategia de control de la frecuencia ventricular versus otra de cardioversin y
mantenimiento del ritmo sinusal.. Las conclusiones fueron similares a las del estudio PIAF. Pero hubo
una alta tasa de fracaso en mantener el ritmo sinusal en pacientes del grupo cardioversin. Sin
embargo hubo un solo evento (ACV despus de cardioversin) en los mantenidos en ritmo sinusal
contra 18 eventos en los pacientes que se mantenan con F.A.
De gran importancia han sido los resultados del estudio AFFIRM (Atrial Fibrillation Follow-up
Investigation of Rhythm Management Investigators)
[108]
(Tabla 19-VII) . Se estudiaron 4.060 pacientes
con F.A, de edad promedio 69,79,0
aos, con antecedentes de HTA el
70,80% y de enfermedad arterial
coronaria el 38,2%. En 3.311 pacientes
se tomaron ecocardiogramas y en ese
estudio hubo agrandamiento auricular
izquierdo en la poblacin investigada en
el 64,7%, y depresin funcional
ventricular en el 26%.. Se separaron dos
grupos: un grupo donde se intent
mantener el ritmo sinusal, usando
drogas antiarrtmicas (amiodarona,

disopiramida, flecainida, moricizina,
procainamida, propafenona,

quinidina,
sotalol, dofetilida y combinaciones de
estas drogas, con autorizacin del uso
de cardioversin cuando fuere
necesario); y otro grupo procurando
mantener dentro de una rango normal a
la frecuencia cardiaca (bloqueantes beta-adrenrgicos, antagonistas clcicos, digoxina, y
combinaciones de esas drogas); la frecuencia deba ser menor de 80 latidos por minuto en reposo y
110 latidos por minuto en esfuerzo (caminata de 6 minutos).. En esa poblacin hubieron 365 muertes
entre los pacientes asignados a control de ritmo y 310 muertes en los asignados a control de
frecuencia cardiaca (mortalidad a 5 aos 23,8% y 21,3%, respectivamente; p=0,08 o sea datos
estadsticamente no significativos). Ms pacientes del grupo de control de ritmo necesitaron
internacin, y ms efectos adversos de las drogas se presentaron en el grupo de control de ritmo. En

7
.- En pacientes con enfermedad del ndulo sinusal el marcapaseo con modo DDDR
aumenta el riesgo de internacin por IC en 2,6 veces. El modo VVIR actuando el 80%
del tiempo tambin mostr un significativo riesgo de internacin por IC. La
desincronizacin como consecuencia del marcapaseo desde el pex ventricular
derecho, aun cuando se mantenga la sincrona AV, aumenta el riesgo de IC y de FA
en pacientes con enfermedad del ndulo sinusal y duracin del QRS basal normal.
Sweeney MO, Hellkamp AS, Ellenbogen KA, Greenspon AJ, Freedman RA, Lee KL,
Lamas GA, for the Mode Selection Trial (MOST) Investigators. Circulation
2003;107:2932-37
En el AFFIRM solo el 10% de los pacientes
padeca disfuncin ventricular izquierda
significativa, o sea que sus resultados no
pueden ser aplicados a la poblacin de
pacientes con IC y FA, quienes tiene una
mayor cantidad de eventos y en los cuales
debe repararse en la accin farmacolgica de
los antiarrtmicos y la respuesta a los
mismos
[110]
. Un nuevo estudio es necesario
para aclarar estos aspectos cuestionados, El
estudio AF-CHF
[110]
plantea como hiptesis
primaria que le restitucin y posterior
mantenimiento del ritmo sinusal reduce la
mortalidad cardiovascular en pacientes con FA
e IC, comparando con el resultado de controlar la
frecuencia cardiaca
343
ambos grupos la mayora de los ACV ocurrieron cuando la warfarina haba sido interrumpida o
cuando el RIN estaba por debajo de los niveles aconsejados.

Del estudio AFFIRM surge la conclusin de que el manejo de la F.A con control de ritmo no
logra mayor sobrevida que la estrategia de controlar la frecuencia cardiaca, y an que hay
mayores ventajas con esta ltima por el menor riesgo de efectos adversos de las drogas.
En el estudio RACE (Rate Control Versus Electrical Cardioversion for Persistent Atrial
Fibrillation)
[109]
se reclutaron 522 pacientes con F.A persistente despus de una cardioversin
elctrica previa, los que fueron aleatorizados a recibir tratamiento apuntado a control de frecuencia o
a control de ritmo. Los de control de frecuencia recibieron anticoagulantes y medicacin para
mantener la frecuencia cardiaca en valores normales. Los pacientes para control de ritmo recibieron
cardioversiones seriadas y drogas antiarrtmicas y anticoagulantes. El punto final fue una combinacin
de muerte por causas cardiovasculares, IC, complicaciones tromboemblicas, sangrados, colocacin
de un marcapaso y severos efectos adversos de las drogas. Hubo un seguimiento de 2,30,6 aos. El
punto final se present en el 17,2% en el grupo control de frecuencia y en 22,6% en el grupo de
control de ritmo. La conclusin fue que el control de frecuencia no es inferior al control del ritmo para
la prevencin de muerte y morbilidad por causas cardiovasculares y puede ser un tratamiento
adecuado en pacientes con recurrencia de fibrilacin auricular persistente despus de cardioversin
elctrica.
Estos estudios, AFFIRM y RACE, asi como los previos PIAF y STAF, son importantes para
establecer conductas en pacientes con F.A. Pero debe tenerse en cuenta que no se tratan de
poblaciones con IC predominante, por lo cual la estrategia puede variar cuando se plantea
inestabilidad hemodinmica o descompensaciones severas.
. La existencia de nuevas drogas
[111]
, como la ya mencionada dofetilida, la dronedarona
[112]
y la
azimilida
[113]
, pueden modificar la estrategia de manejo de los pacientes con IC que presentan F.A.
Cuando no hay IC, para la conversin medicamentosa de la F.A de reciente comienzo los
antiarrtmicos de clase I-c han demostrado ser los ms eficaces. En la F.A persistente tanto la ibutilida
intravenosa(droga de Clase III) como la dofetilida por boca, se han mostrado superiores a placebo
para lograr la conversin a ritmo sinusal. La dofetilida es ms efectiva que el sotalol para mantener el
ritmo sinusal en pacientes que han padecido F.A . Las drogas como sotalol y dofetilida tiene menos
efectos adversos que la quinidina. En pacientes con enfermedad cardiaca orgnica la flecainida, la
propafenona y el d,l-sotalol son las drogas de eleccin inicialmente, dada su eficacia razonable y baja
incidencia de efectos colaterales adversos, asi como de toxicidad.
Pero tratar a pacientes con IC por su F.A es dificultoso por las perturbaciones electrofisiolgicas
asociadas, y los efectos proarrtmicos e inotrpicos negativos de las drogas antiarrtmicas. En
pacientes que han padecido IM, el d,l-sotalol, la dofetilida y la amiodarona no han mostrado efectos
adversos sobre la sobrevida. Lo mismo puede decirse en caso de IC. En el CHF-STAT
[58]
la
amiodarona baj la frecuencia de aparicin de F.A y mejor la Fr.Ey. a travs del tiempo, y hubo
menor mortalidad en los que se produjo la conversin por amiodarona de la F.A a ritmo sinusal. En el
estudio DIAMOND
[66]
la dofetilida disminuy las reinternaciones por IC. Los efectos no perjudiciales
sobre sobrevida y favorables hemodinmicamente de la amiodarona y la dofetilida en pacientes con
IC han hecho que se considere a estas drogas como agentes antiarrtmicos de eleccin. En este
sentido, despus de IM puede sumarse el sotalol a las drogas mencionadas aparte de las
mencionadas, puede incluirse al sotalol.
Los pacientes con IC y con F.A persistente sobreagregada, deben ser anticoagulados, y esta
indicacin es ineludible cuando han habido accidentes tromboemblicos previos.
Los pacientes con hipotensin severa, IC o angina asociadas a la F.A deben ser cardiovertidos
elctricamente de inmediato. Este procedimiento tiene un xito del 85 al 90%
[114-116]
.
El desfibrilador atrial implantable (atrioverter) ha sido colocado en un nmero limitado de pacientes
con F.A paroxstica
[117]
. Podra tener indicacin en caso de F.A paroxstica reiterativa en pacientes
con IC.

Tratamiento elctrico de la IC

Se ha propuesto el tratamiento de la IC por medio de la estimulacin elctrica. Los primeros
estudios
[118]
indicaron beneficios con el marcapaseo de ventrculo derecho (VD), pero esos resultados
no fueron confirmados en estudios posteriores
[119,120]
.
344
In 1994, Cazeau et al
[121]
comunic el gran
beneficio obtenido con el marcapaseo
biventricular en un paciente con IC refractaria
de clase IV por miocardiopata dilatada con
bloqueo de rama izquierda. Haba estimulado
simultneamente ambos ventrculos con
marcapaso tratando de obtener una
secuencia ms fisiolgica de despolarizacin,
logrando segn l mejor sincronismo aurculo-
ventricular y mejor sincronismo
interventricular. La mejora fue marcada, y el
paciente pas a clase funcional II (NYHA).
Adems haba observado que la estimulacin
secuencial AV derecha no aumentaba el VM ni reduca la PW, por lo cual se lleg a la conclusin que
los beneficios del marcapaseo dependen del sitio de estimulacin y el tipo de trastorno de
conduccin
[122-125]
.
Blanc
[122]
observ que la presin arterial sistlica aument al estimular la pared libre ventricular
izquierda, combinadamente con el pex de VD y Kass
[123]
, en 18 pacientes con miocardiopata
dilatada con IC de clase III-IV compar los efectos hemodinmicoa agudos del marcapaseo desde VD
con los de marcapaseo biventricular, encontrando que el dP/dt
max
y la presin de pulso aumentaron
significativamente con la estimulacin de la pared libre del VI, pero no cuando se estimula
aisladamente el pex de VD, o el septum interventricular (S-I).
La estimulacin biventricular o Resincronizacin (ReS)consiste en una forma de marcapaseo
que cambia el grado de asincrona ventricular en pacientes con trastornos de conduccin
intraventriculares
[125,126]
. Se obtiene al marcapasear desde ms de un sitio ventricular; con lo cual se
consigue una secuencia de despolarizacin ms fisiolgica, como as tambin beneficios
hemodinmicos y antiarrtmicos..El marcapaseo biventricular (o ventrculo izquierdo nica cmara) es
beneficioso en pacientes con IC, disfuncin ventricular izquierda severa, miocardiopata dilatada
(isqumica o idioptica), asociada a un trastorno mayor de conduccin intraventricular, tal como
bloqueo de rama izquierda. ACTUALIZACIN 01/02/2004
8

La ReS mejora la secuencia de activacin elctrica provocando una contraccin ms coordinada
y eficiente
[126-129]
. Tambin reduce el grado de insuficiencia mitral. En el corazn en insuficiencia, la
disfuncin electromecnica est relacionada primariamente con el retraso electromecnico en la
activacin ventricular izquierda y derecha, y tambin depende de la debilidad de la fuerza contrctil de
las fibras miocrdicas. .
El cambio en la activacin elctrica implica mejora mecnica con una mejor coordinacin de la
contraccin ventricular izquierda. Diversos ensayos aleatorizados y observacionales han demostrado
la efectividad de la ReS ventricular. La alta incidencia de MS entre esos pacientes ha instado a
evaluar los beneficios de un sistema que combine la ReS con la cardiodesfibrilacin.
Diversas investigaciones has demostrado que el marcapaseo biventricular, en pacientes con IC
con bloqueo de rama izquierda, aumenta la Fr.Ey., disminuye la insuficiencia mitral y mejora los
sntomas; pero hay desde un 30 a un 50% de pacientes que no responden
[125-127]
. La asincrona
ventricular puede persistir pese al marcapaseo. Un forma de reconocer esta asincrona, que
obstaculizara la respuesta a la ReS, es usando el estudio de Doppler color tisular. Una major
sincrona de activacin ventricular izquierda, como puede evaluarse con el Doppler tisular, es
responsable de la mejora funcional en el 50% de los casos que han recibido marcapaseo
biventricular, mientras que la disminucin de la duracin del QRS en el ECG no es til para predecir
mejora funcional, segn Ansalone y col.
[126]
.

8
.- El retardo de conduccin del Bloqueo de rama izquierda (BLRI) altera el
funcionalismo ventricular, generando zonas de contraccin precoz y tarda,
reduciendo el VM, y aumentando el Volumen de Fin de Sstole (VFS) y el estrs de
pared. El BLRI se presenta en el 30 al 50 % de los pacientes con IC avanzada, y es
premonitor de mayor mortalidad. Los trastornos de la contractilidad se acompaan
localmente de cambios tisulares moleculares, o sea que la asincrona contribuye a la
fisiopatologa del proceso. Leclerq C, Hare JM: Ventricular resynchronization.
Circulation. 2004;109:296-299
La teora general es que la estimulacin
con el marcapaso habr de dejar sin
efecto el retardo electromecnico (y el
componente mecnico depende del grado
de afectacin miocrdica), pero hasta
ahora no ha sido comprobada. De ser
verdad esa teora, la preexcitacin
ventricular es entonces esencial para
contrarrestar la demora en la activacin
del ventrculo izquierdo a consecuencia
del bloqueo de rama izquierda
345
Estudios realizados sobre ReS:
El estudio PATH-CHF (Pacing Therapies for
Congestive Heart Failure)
[127,130,131]
se realiz
marcapaseo biventricular en 42 pacientes, de clase II-
IV de la NYHA, que presentaban un QRS>130 mseg
y frecuencia cardiaca (FC)>=55 lpm. El punto final
combinado fue mejora de clase funcional, calidad de
vida, distancia en la prueba de la caminata de 6
minutos, el VO
2
pico, el umbral anaerbico y el
nmero de internaciones. Se obtuvieron mejores
resultados positivos en la presin de pulso artica y
en el dP/dt mximo que con el marcapaseo
convencional de ventrculo derecho, con mejora de la
calidad funcional y de la calidad de vida.
Tanto ese estudio, como el de Kass
[123]
, indicaron
que los pacientes con bloqueo de rama derecha
(BLRD) y bloqueos difusos se benefician ms con la
estimulacin biventricular, o sea que el beneficio
agudo depende primariamente del lugar de estimulacin y el tipo de enfermedad de conduccin
[125]
.
Hay tres defectos corregibles por marcapaseo, segn Auricchio y Spinelli
[125]
: 1) la
asincrona entre la contraccin del S-I y la pared libre del VI; 2) la falta de una secuencia de
conduccin AV apropiada (en tiempo); 3) la presencia de insuficiencia mitral sistlica y
diastlica.
La coordinacin adecuada de la contraccin de la pared lateral con la del S-I mejora la efectividad
de la bomba. El consumo miocrdico de oxgeno disminuye en la ReS, mientras que la presin de
pulso arterial y el dP/dt aumentan un 180% y un 43%, respectivamente
[132]
.
En el PATH-CHF II , en el que reclutaron 89 pacientes, los resultados fueron similares a los del
PATH-CHF original
[133,134]
.
El InSync
[135,136]
fue un estudio aleatorizado, prospectivo, realizado en Europa y Canad, de ReS
en pacientes con IC clase III (68%) y IV (32%), con una Fr.Ey. =<35% y una duracin del QRS>=150
mseg. Los resultados fueron mas favorables que los que pueden verse con tratamiento
medicamentoso.
El MUSTIC (Multisite Stimulation in Cardiomyopathy)
[136,137]
investig la seguridad y eficacia de la
estrategia de ReS en 58 pacientes con IC por miocardiopata dilatada isqumica o no isqumica clase
III (NYHA), y asincrona ventricular. Fue el primer estudio aleatorizado que uso la va venosa para la
colocacin del electrodo de ventrculo izquierdo. A todos los pacientes se les implant el marcapaso,
y fueron luego asignados al azar a marcapaseo activo o inactivo. Despus de 12 semanas los grupos
fueron cruzados y permanecieron en esa forma 12 semanas mas. El marcapaseo biventricular mejor
significativamente la distancia de la caminata de 6 minutos, y la calidad de vida y la clase funcional.
Fue marcadamente menor el nmero de reinternaciones
El segundo MUSTIC es el MUSTIC AF
[136]
, que incluy 43 pacientes con fibrilacin auricular: se
les implant un marcapaso biventricular VVIR versus un VVIR en VD, al azar . Los resultados fueron
similares a los observados con el MUSTIC, aunque algo menores.
El estudio MIRACLE (Multicenter InSync Randomized Clinical Evaluation)
[126,129,136,138]
ha sido un
estudio aleatorizado, doble ciego, controlado en paralelo, planeado para evaluar la eficacia y
beneficios del tratamiento de ReS. Comenz en el ao 1998 e incluy a 453 pacientes con IC clase
III-IV con una Fr.Ey.<=35% y una duracin del QRS>=130 mseg, que fueron ubicados al azar en un
grupo de ReS cardiaca (228 pac.) o en un grupo control (225 pac.) durante 6 meses, mantenindose
en ambos grupos el tratamiento de base de IC convencional. A los 6 meses los pacientes del grupo
control pudieron cruzarse a marcapaseo activo. Todos los pacientes fueron seguidos posteriormente
hasta Agosto del 2001. Los que estuvieron resincronizados lograron una significativa mejora de la
calidad de vida (P=0,001), de la distancia alcanzada en la caminata de 6 minutos (P=0,005), de la
clase funcional de la NYHA (P<0,001), del tiempo de ejercicio en la banda sin-fin (P=0,001), del VO
2

pico (P<0,01), y de la Fr.Ey. (P<0,001). Los resultados mostraron una mejora general del estado de
IC. Adems los resincronizados tuvieron menos internaciones y necesidad de tratamiento con drogas
endovenosas. La clase funcional mejor en una clase , y esa mejora se mantuvo durante 12 meses.
..El MIRACLE fue complementado por el MIRACLE ICD
[136,139]
, en el cual los pacientes elegibles
recibieron un CDI. Los requisitos fueron similares a los del MIRACLE, pero era necesaria la existencia
de indicacin de CDI. 369 pacientes recibieron CDI y 182 fueron destinados al azar a constituir el
Los pacientes que ms se
benefician por la ReS son los que
por presentar bloqueo de rama
izquierda (BLRI), tienen una
contraccin tarda en sstole de la
pared libre lateral de VI y
movimiento paradojal del septum
interventricular. Al anticipar la
estimulacin de la pared lateral
para hacerla sincrnica con la
contraccin auricular se crea una
suerte de bypass elctrico de la
rama izquierda, que ayuda a
restituir los patrones normales de
despolarizacin y repolarizacin.
346
grupo control (CDI activo, ReS inactiva), y 187 el grupo ReS (CDI activo, ReS activa). A los 6 meses
el grupo ReS tuvo una mayor mejora en calidad de vida (P=0,02) y clase funcional (P=0,007); un
mayor VO
2
pico (P=0,04); y mayor duracin del tiempo de ejercicio en banda sin-fin (P=0,0006), el
cual disminuy en el grupo control. El resultado general fue casi idntico al del MIRACLE
demostrando que los pacientes con IC e indicacin de CDI se benefician con la ReS tanto como
aquellos que no requieren el CDI. El InSync ICD fue aprobado por la FDA en Junio de 2002.
El estudio CONTAK CD tambin estudi el efecto de la ReS en pacientes que requeran un
CDI
[136,140]
. Hubo un estudio que lo precedi, el VENTAK-CHF, que requiri toracotoma para la
colocacin del CDI. 501 pacientes con IC recibieron el sistema de ReS, y 490 fueron aleatorizados en
el estudio. Los pacientes fueron de clase funcional II (NYHA) en el 33%, de clase III en el 58% y de
clase IV en el 9%. La Fr.Ey de los pacientes fue en promedio el 21%: Los pacientes presentaron BLRI
en el 57%, BLRD en el 13% y trastorno de conduccin intraventricular en el 30% con una duracin
promedio del QRS de 158 mseg,.. El punto final primario fue la combinacin de mortalidad,
internaciones por IC y episodios de TV o FV, y el estudio mostr una tendencia no significativa a favor
del grupo ReS activa, pero el VO
2
, la caminata de 6 minutos y la calidad de vida fueron
significativamente mejorados. En los pacientes de clase funcional ms severa, en el grupo ReS
activa; la mejora fue comparable a la del estudio MIRACLE. El CONTAK CD fue aprobado por la FDA
en Mayo del 2002. La ReS consigui importantes tendencias de beneficios, incluyendo un 23% de
reduccin de la mortalidad, un 13% de reduccin de internaciones por IC, una disminucin del 26%
del empeoramiento de IC y una disminucin del 9% en las descargas del CDI.
En el ao 2000 comenz el ensayo multicntrico COMPANION (Comparison of Medical Therapy,
Pacing, and Defibrillation in Chronic Heart Failure)
[136,141,142]
, con el objetivo de comparar los efectos
sobre mortalidad y morbilidad mayor del tratamiento farmacolgico ptimo (TFO) con el tratamiento
de ReS cardiaca (TReS), o con el de ReS cardiaca ms CDI (RC-CDI) en pacientes con IC avanzada.
La hiptesis fue que el TReS o TReS-CDI pueden reducir mortalidad y morbilidad mayor en sujetos
con IC en clase funcional III-IV (NYHA), con un ancho de QRS >=120 ms, por miocardiopata
isqumica o no isqumica. Los pacientes fueron distribuidos al azar en tres grupos 1) TFO); 2)
ReS+TFO; y 3) ReS-CDI + TFO . El TFO fue diurticos, IECA o BRA, BB y espironolactona con uso
opcional de digoxina, Las medicaciones concomitantes fueron IECA o BRA en el 92%, BB en el 68%
y espironolactona en el 55%. Punto final primario: Mortalidad por toda causa e internaciones por toda
causa:
El diseo del COMPANION indicaba
reclutar 2.200 pacientes, pero el estudio fue
interrumpido por el Comit de Monitoreo y
Seguridad cuando slo haba alcanzado a
incluir a 1.520 pacientes, dada la eficacia
superior en el punto final primario de los
brazos TReS y TReS-CDI. El punto final se
alcanz en el 67,7% de pacientes en el grupo
TFO, y fue reducido un 18,6% en el grupo
TReS+TFO (p=0,015) y 19,2% en el TReS-
CDI+TFO (p=0,005). Teniendo en cuenta slo
a la mortalidad sta se redujo en un 19% en el
grupo TFO, pero en un 23,9% en el grupo
TReS (p=0,12) y en un 44,4% en el grupo
TReS-CDI (p=0,002). La tasa del punto final
combinado de tiempo hasta muerte o
internacin por IC se redujo en un 34,5% en el grupo TReS (p<0,001) y 38,3% en el grupo TReS-CDI
(p<0,001) La tasa de xito fue del 90%, y la presencia de efectos adversos severos fue del 8,8%.
Un estudio en marcha actualmente es el CARE-HF (Cardiac Resynchronisation in Heart Failure
study)
[143]
, planeado para evaluar los efectos a largo plazo de la RC sobre la mortalidad y morbilidad
de pacientes con IC, que intentar reclutar a aproximadamente 800 pacientes a quienes se les
colocar el marcapaso biventricular y sern seguidos por un mnimo de 18 meses. ACTUALIZACIN
01/12/03
9
10

9
.- En un estudio de Higgins y col., en 581 pacientes, se evalu la seguridad y
efectividad de la RC combinada con un CDI. Se observ una reduccin del 15% de la
progresin de la IC, aunque estadsticamente no significativa, y mejora del VO
2
pico
El COMPANION es el primer ensayo
aleatorizado que muestra que la aplicacin
de la ReS cardiaca disminuye la
mortalidad significativamente .
Entre pacientes con IC avanzada, el
tratamiento con ReS ReS-CDI se asoci
con reduccin de la combinacin de
mortalidad por toda causa y de las
internaciones por toda causa luego de un
seguimiento de 14 meses. El estudio fue
interrumpido anticipadamente a lo
planeado, dada la superior eficacia de la
estrategia de ReS
[141,142]
.
347

En resumen:
El tratamiento por medio de RC mejora la funcin ventricular izquierda sin incrementar su
metabolismo oxidativo, o sea que mejora su eficiencia
[144]
. Cuantitativamente se calcula en que la
eficiencia aumenta en un 13%, y que este aumento no es debido a una disminucin de la severidad
de la insuficiencia mitral sino a una ms eficiente contraccin del VI.
En una medulosa Editorial, Saxon[145] seala los siguientes aspectos: La RC implica tres
problemas que deben ser contemplados: Primero est la evaluacin del paciente para discernir si es
necesaria en l la RC. Es tentadora la posibilidad de colocar un resincronizador con CDI incluido, an
en pacientes no considerados como sujetos a esa indicacin en grandes estudios bien controlados.
En segundo lugar viene el procedimiento del implante, que es a veces sumamente dificultoso. El
remodelamiento cardiaco puede alterar la anatoma del seno coronario, y las cicatrices pueden
obstaculizar la colocacin de la derivacin en la vena mayor. En el estudio MIRACLE hubo un 8% de
fracaso de colocacin, perforacin de seno coronario en el 2% y dos muertes. El tercer aspecto a
contemplar es el seguimiento crnico de los pacientes con resincronizador.
El marcapaseo biventricular provoca a las 12 semanas reduccin significativa del tamao auricular
izquierdo, del volumen de fin de sstole, y de los dimetros de VI. La ReS favorece un proceso de
remodelamiento reverso
[146]
. Aparentemente la RC cambia crnicamente la respuesta contrctil del
ventrculo. No hay cambios en el ndice de esfericidad, siendo probablemente necesario mayor tiempo
para el cambio de esa variable.
Todos estos estudios sealan efectos beneficiosos de la RC, aportando evidencias que hacen casi
indiscutibles las bondades del sistema. Pero es de destacar que si bien en el MIRACLE mejor el
67% de los pacientes, en el
33% restante el 17% no mostr
cambios y el 16% empeor, sin
que se hayan identificado
indicadores de mejoramiento o
empeoramiento. Hubo
complicaciones o muerte en el
8%. O sea que hay
respondedores y no
respondedores a la terapia de
ReS. De alli la gran
importancia que reviste
encontrar marcadores que
permitan predecir la respuesta al procedimiento
[129]
.
Ansalone y col.
[129]
han sugerido que el Doppler tisular puede detectar asincronismo miocrdico
que se mostrar no superables con el marcapaseo. Otra tcnica sera la resonancia magntica de
difcil y costosa realizacin. Estos investigadores piensan que la discordancia entre el sitio de
estimulacin y el sitio de demora da la base para el asincronismo. Hay factores anatmicos que
provocan esa discordancia, como ser la disposicin de las venas coronarias, el umbral de
marcapaseo o an la falta de una evaluacin de rutina de cual es el sitio de mayor retardo antes de
proceder al implante biventricular.

(p=0,030) y de la caminata de 6 minutos. No hubo cambios significativos de la clase
funcional, pero si se observ disminucin del dimetro ventricular y de la fraccin de
eyeccin (p=0,020). Este estudio concuerda con otros demostrando la seguridad y
efectividad de la RC. Higgins SL, Hummel JD, Niazi IK, et al: Cardiac resynchronization
therapy for the treatment of heart failure in patients with intraventricular conduction
delay and malignant ventricular tachyarrhythmias. J Am Coll Cardiol 2003;42:1454-59
10
.- Los estudios hasta ahora no han demostrado palmariamente que la ReS reduzca la
mortalidad. Los autores citan el metanlisis de Bradley y col., en una comparacin de un grupo
de 809 pacientes con resincronizador con otro de 825 pacientes sin resindronizacin:
Demostraron que la RC reduce la mortalidad asociada con IC en un 51%, y hospitalizacin en
29%. Leclerq C, Hare JM: Ventricular resynchronization. Circulation. 2004;109:296-299

En definitiva la ReS es un procedimiento efectivo,
con muy buenos resultados, pero cuya aplicacin se
limita a un nmero reducido de pacientes. La
colocacin de las derivaciones izquierdas no es
sencilla, y acarrea ciertos riesgos, aparte de un
porcentaje no despreciable de fracasos. Hay un
nmero importante de no respondedores, que podran
ser detectados con el uso del Doppler tisular. Hay
quienes suponen que el marcapaseo biventricular
puede llevar al desarrollo de arritmias. A esto debe
aadirse que el implemento es sumamente costoso
348
Tratamiento de la disfuncin diastlica

Tabla 19-VIII. TRATAMIENTO DE LA DISFUNCIN DIASTLICA GUIADO POR
DOPPLER
[148]

Tratamiento Objetivo
1er. Estadio: Relajacin anormal. Clnicamente intolerancia al ejercicio e hipertensin pulmonar no
explicada
Bloqueantes beta
Antagonistas clcicos (no dihidropiridnicos)
IECA
Cardioversin
Control de FC durante ejercicio
Control de FC durante ejercicio
Regresin de HVI, reduccin poscarga
Ritmo sinusal
2do. Estadio: Relajacin anormal y patrn seudonormal
Medicacin de 1er. Estadio
+ diurticos/nitratos

Conseguir reduccin de pre y poscarga
3er. Estadio: Patrn restrictivo. Onda pulmonar D alta con rpida desaceleracin
Diurticos
IECA
Nitratos
Bloqueantes beta
Digoxina
Reduccin precarga
Reducc. pre y poscarga, mayor sobrevida
Reduccin precarga
Remodelamiento. Mayor sobrevida
Mejora sintomtica
Tratamiento de enfermedades subyacentes, p.ej.: isquemia e HTA. Uso cauteloso de diurticos si las
presiones de llenado no estn elevadas en cada Estadio. Se asume que las causas no cardiacas de
disnea y causas pulmonares de hipertensin pulmonar han sido excluidas

El Grupo de Trabajo de la Sociedad Europea de Cardiologa
[13]
sugiere : a) corregir taquiarritmias
y restablecer ritmo sinusal, por la necesidad de la contribucin de la sstole auricular; b) Tratar de
descender la FC para mejorar el tiempo diastlico de llenado; esto puede lograrse con bloqueantes
beta ; c) usar diurticos con cautela para no bajar en exceso la carga diastlica y de esa forma
afectar el VM; d) Los IECA tiene accin mejoradora de la relajacin, y deben ser usados; e) La digital
estara contraindicada.f) los nitratos pueden usarse cuando coexista isquemia miocrdica, cuidando
no reducir exgeradamente la precarga. El estudio CHARM (rama Fr.Ey. preservada) muestra
efectividad del candesartn cilexetil en la disfuncin diastlica. (Ver Cap. 13)
Con respecto a la digital, como hemos visto en Captulo 15, Massie y Abdalla la sugieren en la
disfuncin diastlica por su accin reguladora neurohormonal
[17]
. Se basan en los hallazgos del
estudio DIG, en el subgrupo de pacientes con Fr.Ey. >= 45%, que experimentaron mejoras
sintomticas con la digoxina, pese a no tener disfuncin sistlica y si diastlica.
En un subestudio del MDC
[147]
se ha encontrado efectos beneficiosos del metoprolol sobre el
llenado diastlico, que intervienen en la recuperacin sistlica posterior. El tiempo de desaceleracin
de la onda E en el Doppler transmitral se mostr significativamente mejorado con metoprolol.
Naqvi
[148]
propone un tratamiento guiado por los hallazgos del estudio Doppler. Ver Tabla 19-VIII
(tomada de Navqi).
Es muy importante conocer que la relajacin es importantemente influenciada por la carga
sistlica. Un aumento de la presin sistlica precoz (carga contrctil) causa reduccin de la tasa de
relajacin isovolmica, mientras que un descenso de presin da una tasa ms rpida. Esto ha llevado
al interesante planteo de disminuir la carga sistlica como forma de mejorar la relajacin
[149]
, como
Ishikaza parece haber demostrado
[150]
.
Desde el punto de vista de la prevencin, se ha sugerido que el uso de los IECA y de la
espironolactona pueden contrarrestar los efectos pro-fibrticos de la angiotensina y de la
aldosterona.ACTUALIZACIN 09/10/03
11

11
.- En el corazn insuficiente est reducida la eficacia de la bomba de calcio
(SERCA2a) y la expresin del intercambiador Na
+
/Ca
++
(NCX) est regulada hacia
arriba; esto indica que hay un enlentecimiento en las tasas de remocin del Ca
++
y de
la relajacin mecnica. Se est investigando a la parvalbmina, protena que lograra
mejorar la relajacin en el corazn de rata en insuficiencia. Coutu P, Hisch JC,
Szatkowski ML, Metzger JM : Targeting diastolic dysfunction by genetic engineering of
calcium handling proteins. Trends Cardiovasc Med 2003;13:63-67
349
Inhibicin de citoquinas
El TNF-alfa (Tumor Necrosis Factor alfa) es una citoquina que interviene en las reacciones
inmunolgicas y en la regulacin de sealamiento celular, induce la produccin de sintetasa de ON
(en macrfagos, CE y CMLV) y por ese medio de anin superxido, y tiene efectos depresores sobre
la contractilidad cardaca
[151]
.
El TNF fue identificado en 1975 por Carswell como una endotoxina que causaba necrosis de
tumores. 10 aos despus se aisl una molcula proteica que fue denominadad caquectina. Es
producida como una prohormona de 233 aminocidos est anclada en la membrana celular y luego
procesada a un residuo maduro de 157 . Responde a varios estmulos: lipolisacrido, virus, antgenos
micticos o parasitarios, IL-1. Regula factores tales como IL-2, IL-6, PDGF, TGFbeta, ciertos
eicosanoirdes, PAF y adrenalina. A bajas concentraciones TNF produce efectos autocrinos y
paracrinos sobre leucitos y CE sirviendo como regulador de la respuesta inflamatoria. Cuando es
liberado el TNF produce efectos endocrinos o exocrinos con degastamiento metablico, coagulacin
microvascular, hipotensin arterial y fiebre. Es citotxico e induce la sntesis de colgeno, proteasas,
radicales libres y metabolitos del cido araquidnico. Interviene en la muerte celular. Participa como
factor causal en distintas enfermedades tales como skock sptico, artritis reumatoidea, preeclampsia,
sndrome urmico-hemoltico, rechazo de injerto y enteritis regional. En el corazn ejerce efectos
inotrpicos negativos. Tambin inactiva a los inhibidores de las mtalo-proteinasas. Provoca
respuesta de crecimiento hipertrfico en miocitos
[152]
.
El TNF es producido en el corazn insuficiente, pero no en el sano
[153]
, observndose que los
pacientes con IC crnica avanzada tienen altos niveles del mismo y de IL-6, sin que haya correlacin
entre estas citocinas y la cantidad de neurohormonas circulantes
[154,155]
. Hay presencia constante de
la sintetasa de ON (ONs) y de TNF en el miocardio de pacientes con miocardiopata dilatada y
disfuncin ventricular izquierda avanzada
[156-160]
.
Las concentraciones de TNF importantes promueven disfuncin ventricular progresiva y
remodelado
[161]
aparte de sus acciones de inmunoestimulacin, y de activacin de PKC (Proten
Cinasa C) y de genes vinculados con inflamacin y crecimiento.
Hay aumento de TNF en la caquexia cardiaca y la infusin del mismo provoca disfuncin cardaca.
Segn Bristow
[162]
la prueba de la relevancia de la hiptesis del TNF estar dada por la
demostracin de que el tratamiento con agentes que inhiben a la citocina previene o revierte la
disfuncin miocrdica.
Deswall y col.
[163]
han demostrado que una protena soluble p75 de fusin del receptor de TNF
(etanercept) se liga al TNF y lo inactiva funcionalmente. En pacientes con IC clase III la inyeccin
endovenosa de etanercept fue segura y bien tolerada, provocndose disminucin de la actividad
biolgica del TNF y aumento de los puntajes de calidad de vida, de la capacidad para ejercicio, y de
la fraccin de eyeccin.
En esos primeros estudios sobre etanercept se dijo que la administracin del mismo mejora
marcadamente la capacidad vasodilatadora endotelial en pacientes con IC avanzada, sugiriendo un
importante papel de los mediadores proinflamatorios (TNF) en la alterada vasorreactividad de origen
endotelial en la IC
[163]
.
Sin embargo los estudios RENEWAL y ATTACH han demostrado empeoramiento de la IC con el
uso de antiinflamatorios como etanercept e infliximab, respectivamente
[165,166]
.
El RENEWAL (Randomised Etanercept Worldwide Evaluation), analiz a la combinacin de los
estudios RENAISSANCE Y RECOVER, realizados el primero en USA y el segundo en Europa, Israel
y Australasia.
El RENAISSANCE (Randomised Etanercept North America Strategy to Study Antagonism of
Cytokines), reclut 925 pacientes (25% clase II, 70% clase III y 4% clase IV de la NYHA), que fueron
tratados con etanercept subcutneo (Tres grupos: 25 mg subcutneos dos veces por semana, 25 mg
tres veces por semana, y placebo) y seguidos durante 12,7 meses
El RECOVER (Research into Etanercept Cytokine Antagonism in Ventricular Dysfunction Trial),
incluy a 1.123 pacientes .divididos en tres grupos: 25 mg de etanercept una vez por semana, 25 mg
dos veces por semana y placebo. El seguimiento fue de 5,7 meses.
La conclusin fue que aunque el estudio RENEWAL no mostr especificamente dao, el riesgo de
que empeore la IC fue mayor en el estudio RENAISSANCE que en el placebo, por lo cual se
recomend cuidado con el uso de etanercept en pacientes con artritis reumatoidea con IC
concomitante.
El ATTACH (Anti-TNF alpha Therapy Against Chronic Heart Disease) incluy a 150 pacientes, de
los cuales 49 recibieron placebo, 50 la dosis baja de infliximab (5 mg/kg) y 51 la dosis ms alta (10
350
mg/kg). A las 14 semanas no hubieron diferencias entre los grupos pero si una fuerte tendencia a un
aumento en el porcentaje de pacientes con peora del estado clnico, por aumento de muertes. La
conclusin final fue que el infliximab debe ser evitado en pacientes con IC.

Inmunoglobulina
Basados en el concepto de un fenmeno inflamatorio en IC Gullestad y col.
[167]
han propuesto el
uso de inmunoglobulina para modular la respuesta de los pacientes. En sus pacientes han
encontrado una significativa mejora clnica.

Terapia molecular y gnica
Los avances en biologa molecular han permitido investigar la posibilidad de tratamiento de la IC
con drogas que acten en el aspecto ms ntimo de las perturbaciones fisiopatolgicas. Los
investigadores tratan de desentraar el papel de componentes estructurales, elementos de
sealamiento, enzimas y citoquinas, etc. De alli ha surgido la propuesta actual de actuar sobre la
remodelacin ventricular, la apoptosis y a travs de la terapia gnica.
..Por ejemplo en la remodelacin participan muy activamente las mtalo-proteinasas (MMPs), que
son en parte reguladas por el inhibidor tisular de la mtalo-ptoteinasa (TIMP-1), Las MMPs de la
membrana celular activan al factor de crecimiento epidermal ligado a la heparina (HB-EGF, el cual
produce hipertrofia mioctica. La inhibicin del ADAM-12(a disintegrin and metalloproteinase) inhibe
el procesamiento del HB-EGF y la remodelacin. Muchos ADAMs participaran en el proceso de
remodelacin
[168-171]
. Estos podran ser el blanco de nuevos tratamientos
[169]
.
En el caso de la apoptosis intervienen estmulos tales como el FasL quien se liga a protenas de la
membrana celular promoviendo la activacin de caspasas. Otro camino puesto en marcha es la
liberacin mitocondrial del citocromo C. De all que se encuentren en investigacin inhibidores de las
caspasas, asi como de la liberacin de citocromo C. Adems, ciertas citoquinas de la familia de la IL-
6, como el LIF (Leukaemia Inhibitor Factor) y el CT-1 (Cardiotrophin-1) protegen contra la apoptosis,
usando como parte del complejo activador a la gp130. La falta de gp130 lleva en ratones a
miocardiopata dilatada. Otra protena con importante funcin antiapopttica es el ErbB2.
Se procuran establecer protenas o sustancias que promuevan el procesamiento de estas
molculas antiapoptticas. A la inversa deben investigarse sustancias que inhiban a las molculas
pro-apoptticas, sobre todo aquellas estimuladas por el estrs mioctico. Pero an cabe dilucidar cual
es la importancia real de la apoptosis mioctica en la fisiopatologa de la IC
[169]
.
Hay un gran desarrollo de la tecnologa transgnica, asi como de tcnicas de transferencia de
genes in vivo por medio de adenovirus,. Otra tcnica es la administracin de ADN desnudo o de
liposomas conteniendo DNA
[168, 169]
.
Se ha buscado intervenir con transferencia de genes que intervienen en el mecanismo contrctil,
tal como SERCA2a, y fosfolamban, o con la recepcin y trasmisin de seales, como los receptores
beta, la adeniciclasa y la protena G, o con el estado redox celular, como el intercambiador Na
+
/H
+

La transferencia de la SERCA2a ha sido propuesta como candidato para el tratamiento gnico de
la IC
[172]
. Efectivamente SERCA2a se encuentra disminuido en la IC (Ver Captulo 8, Contractilidad)
habiendo adems un aumento de fosfolamban en relacin a SERCA2a. La sobreexpresin de
SERCA2a corrige entonces la relacin anormal fosfolamban/SERCA
[173]
. La transferencia con
adenovirus del gen SERCA2a lleva a un aumento de la actividad de la bomba de Ca
++
, a una fase de
relajacin ms rpida, a un aumento de la cantidad liberada de Ca
++
, y a una disminucin del
contenido diastlico citoslico de Ca
++
. En un modelo experimental animal de IC la transferencia del
gen SERCA2a disminuy la mortalidad y mejor la energtica mioctica
[174]
. La sobrevida se aumenta
significativamente en el animal que recibi la transferencia comparado con aquellos que no la tuvieron
(63% vs 9%)
Akhter y col.
[175]
han intentado solucionar las deficiencias de sealamiento beta-adrenrgico
caractersticas de la IC: Produciendo IC con marcapaseo en conejos encontraron en miocitos
aislados defectos tales como regulacin hacia abajo de los AR (receptor beta adrenrgico),
desacoplamiento de los AR (a travs de la protena G con la adenilciclasa), y regulacin hacia arriba
de la ARK1 (kinasa que inactiva al AR) . La transferencia de gen de AR o de gen inhibidor de
ARK1, por medio de adenovirus, a los miocitos hipofuncionantes produjo restablecimiento del
sealamiento AR. Akhter
[176]
obtuvo en ratones la expresin del pptido ARKct , el cual inhibe a la
ARK1, previniendo la desensibilizacin del AR.
La entrega de adeno- ARKct es posible en el corazn infartado insuficiente a travs de
cateterismo coronario, logrndose una marcada reversin de la disfuncin ventricular, o sea que la
351
inhibicin del ARK1 es una nueva estrategia de tratamiento para mejor el desempeo cardiaco en el
posinfarto
[177]
.
Por su parte Hammond
[178]
y Gao
[179]
ha usado adenovirus recombinante para transferir genes que
aumenten la isoforma de adenilciclasa (ACLA)

Implante de clulas progenitoras:
La llamada cardiomioplastia celular ha despertado enorme inters por las posibilidades de
tratamiento reparativos y de crecimiento celular en las localizaciones orgnicas donde sean sea
requeridos. Este es un camino de muy recientes investigaciones, y se esperan ansiosamente los
resultados de distintos estudios observacionales.

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Directorio: C:\Mis documentos\Libro2002
Plantilla: C:\Documents and Settings\Julio Cesar Banegas\Datos de
programa\Microsoft\Plantillas\Normal.dot
Ttulo: MANEJO DEL PACIENTE CON INSUFICIENCIA CARDIACA
Asunto:
Autor: Fernando de la Serna
Palabras clave:
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Fecha de creacin: 06/05/2003 14:56:00
Cambio nmero: 36
Guardado el: 26/02/2004 23:13:00
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Impreso el: 29/02/2004 16:59:00
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