P

rzerzut nowotworu jest zoonym iwie-

loetapowym procesem, ktry trwa du-
gi czas izachodzi dlatego, e transformo-
wane komrki nowotworowe nabyy pew-
nych cech, ktrych komrka prawidowa
bdca rdem rozrostu nie posiadaa
(zdolno ruchu, wzrostu wniesprzyjaj-
cych warunkach, produkcji enzymw roz-
kadajcych macierz midzykomrkow)
lub te zatracia te, ktre posiadaa (utrata
czstek wicych j zkomrkami otacza-
jcymi, dojrzewanie). Oczywicie owe ce-
chy czy te zdolnoci lub ich brak s efek-
tem zmian, jakie pojawiy si wmateriale
genetycznym komrki ulegej transfor-
macji (mutacje genetyczne) lub te zmian
dotyczcych mechanizmw regulujcych
ekspresj genw odpowiedzialnych za owe
cechy (mechanizmy epigenetyczne). Zol-
brzymiej liczby komrek masy guza tylko
nieliczne subklony komrek nowotworo-
wych nabywaj zdolnoci, ktre pozwala-
j im na dawanie przerzutw (tylko wnie-
licznych subklonach powstaje dostateczna
liczba zmian genetycznych iepigenetycz-
nych), ainne subklony, ktre wykazuj sil-
ne cechy zoliwoci miejscowej mog nie
by zdolne do dawania przerzutw. Sza-
cuje si, e spord tysica komrek no-
wotworu zoliwego, ktre dostay si do
krwiobiegu tylko jedna ma szanse by r-
dem przerzutu.
W powstawaniu przerzutw zacho-
dzi kilka procesw zalenych od zmian
genotypu, ktrych wystpienie charakte-
ryzuje takie cechy fenotypowe, jak: pro-
dukcja lub brak okrelonych receptorw,
produkcja okrelonych enzymw, waci-
woci antyimmunologiczne, zdolno do
aktywnego ruchu. Wprzypadku rnych
rodzajw nowotworw, a w szczeglno-
ci warunkw, wjakich wzrastaj, proces
powstawania przerzutw moe by nieco
inny. Niektre zprzedstawionych poniej
etapw nie zachodz lub nie s niezbd-
ne wkadym przypadku, jednak dla lep-
szego zrozumienia istoty tego gronego,
lecz bardzo ciekawego procesu, zaprezen-
towany zostanie mechanizm powstawania
przerzutw drog naczy krwiononych
lub chonnych, ktry, jak si wydaje, jest
najbardziej zoony.
Komrki nowotworowe, aby dosta si
z ogniska pierwotnego do naczynia mu-
sz pokona pewien dystans, ktry jest
wypeniony macierz pozakomrkow. Na
macierz pozakomrkow skada si rd-
miszowa tkanka czna oraz (wprzypad-
ku nabonkw) bony podstawne. Kolej-
n struktur, ktra musi zosta pokonana
przez komrki guza zoliwego jest cia-
na naczynia krwiononego lub chonnego.
Powstawanie przerzutw drog naczy
Odczenie si od gwnej masy guza
W wielu prawidowych tkankach, szcze-
glnie w tkance nabonkowej, komrki,
aby peni swoj zjologiczn rol, musz
tworzy okrelone struktury, skupiska zin-
nymi komrkami, zktrymi s silnie po-
czone. Przykadowo, komrki nabon-
ka s ze sob poczone za pomoc de-
smosomw, czstek adhezyjnych, w tym
kadheryn E, katenin czy klaudyn. Za pra-
widowe przyleganie komrek nabon-
ka wobrbie jelita odpowiada midzy in-
nymi kompleks-kateninakadheryna E,
ktrego dziaanie zalene jest od biaka
APC (adenomatous polyposis coli). Mu-
tacje wobrbie genu kodujcego to bia-
ko prowadz do nieprawidowej lokalizacji
-kateniny wobrbie komrki (ekspresje
cytoplazmatyczna ijdrowa, kosztem eks-
presji bonowej). Takie nieprawidowoci
obserwuje si w40% przypadkw raka je-
lita grubego uludzi, czego konsekwencj
jest gromadzenie si -kateniny wcytozo-
lu ijdrze komrkowym, zjednoczesnym
zmniejszeniem si iloci -kateniny zwi-
zanej zbon komrkow (1). Wtakiej sy-
tuacji obniona jest aktywno komplek-
su -kateninakadheryna E, atym samym
osabia si przyleganie midzykomrkowe,
co zkolei umoliwia komrkom guza od-
dzielenie si od gwnej masy nowotworu.
Obnion ekspresj zarwno kadheryny
E, jak i-kateniny obserwowano wwielu
nowotworach zoliwych (m. in. raku sut-
ka, odka ijelit) oraz wguzach gruczou
sutkowego usuk (2, 3, 4). To zmniejszenie
ekspresji byo powizane zprogresj zmian
nienaciekajcych (nieinwazyjnych) wkie-
runku nowotworw owysokiej inwazyjno-
ci, szybszym tempem wzrostu, obecno-
ci owrzodzenia powierzchni guza, cz-
nie z tendencj do dawania przerzutw,
awniektrych badaniach take znasilon
proliferacj komrek miszu guza (2, 3, 4).
Klaudyny s biakami, ktre s istotn
czci struktury iprawidowej funkcji ob-
wdek zamykajcych odpowiedzialnych za
przyleganie komrek nabonkowych iko-
mrek rdbonka. Wbadaniach przepro-
wadzonych na guzach gruczou sutkowego
usuk wykazano cisy zwizek pomidzy
zmniejszeniem lub nawet zanikiem eks-
presji rnych typw tych biaek ze wzro-
stem stopnia zoliwoci nowotworu, za-
burzeniami struktury gruczoowej oraz
osabieniem adhezji midzykomrkowej,
co tym samym promuje bardziej inwazyj-
ny wzrost ze zwikszeniem zdolnoci do
dawania przerzutw (5).
Wkolejnym etapie przerzutowania ko-
mrki nowotworu, ktre oddzieliy si od
gwnej masy ogniska pierwotnego przy-
czaj si do skadnikw macierzy poza-
komrkowej, takich jak laminina, kolagen
czy bronektyna. Wiele komrek nowo-
tworowych posiada receptory dla lamini-
ny umieszczone na caej powierzchni bony
komrkowej. Zkolei wprawidowych ko-
mrkach nabonka owe receptory s sku-
pione wtej czci komrki, ktra przyle-
ga do bony podstawnej. Wprzypadku ra-
kw piersi ukobiet wykazano, e komrki
nowotworw, ktre daj przerzuty do w-
zw chonnych (wic nowotworw zdu
tendencj do rozsiewu) charakteryzuj si
wikszym zagszczeniem receptorw dla
lamininy ni komrki guzw niedajcych
przerzutw.
Przerzuty nowotworowe.
Mechanizm przerzutowania
Rafa Sapierzyski, Dominika ukasz
z Zakadu Patomorfologii Zwierzt Katedry Patologii i Diagnostyki Weterynaryjnej
Wydziau Medycyny Weterynaryjnej w Warszawie
Metastases. Mechanism of metastasis
Sapierzyski R., ukasz D., Division of
Animal Pathomorphology, Department of
Pathology and Veterinary Diagnostics, Faculty of
Veterinary Medicine, Warsaw University of Life
SciencesSGGW
This article aims at the presentation of crucial fea-
ture of neoplasms as the ability to metastase. Me-
tastasis is acomplex, multifactorial and multi-step
process by which neoplastic cells disseminate to the
tissues distant from the primary site of developing
tumor. Many steps are necessary for the develop-
ment of metastatic foci: invasion of basement mem-
branes and extracellular matrix, entry into blood or
lymph vessels, extravasation of neoplastic cells and
colonization of anew environment. These activities
require many coordinated alterations in cell-cell ad-
hesion, cell-matrix adhesion, cell motility and in-
vasiveness. Of the millions of tumor cells that en-
ter the circulation, only afew are able to produce
metastases as most of the cells are killed directly
by immune cells or die because of the inuence of
unfriendly microenvironment. Particular steps and
mechanisms involved in metastasis formation are
discussed in this article.
Keywords: veterinary oncology, metastasis.
Prace pogldowe
549
ycie Weterynaryjne 2013 88(7)
Trzecim etapem metastazy jest nisz-
czenie i naciekanie bon podstawnych
oraz macierzy pozakomrkowej. Struk-
tury te utworzone s przez wkna tkan-
ki cznej (kolagenowe, elastynowe) oraz
macierz pozakomrkow (glikoproteiny,
kwane glikozaminoglikany). Wprzypad-
ku rakw igruczolakw dodatkow barie-
r do pokonania jest bona podstawna, na
ktrej nabonek nowotworowy spoczywa.
Trawienie tych struktur jest moliwe dzi-
ki dwm mechanizmom:
1) komrki nowotworowe same wydzie-
laj enzymy rozkadajce,
2) za wytwarzanie enzymw degraduj-
cych odpowiedzialne s wasne komrki
gospodarza (m.in. makrofagi ibrobla-
sty), ktre s stymulowane przez czyn-
niki syntetyzowane i uwalniane przez
komrki nowotworowe.
Istotnym czynnikiem uatwiajcym
komrkom nowotworowym naciekanie
tkanki otaczajcej s enzymy proteolitycz-
ne owaciwociach endopeptydaz, takie
jak metaloproteinazy (metaloproteinazy
macierzy zewntrzkomrkowejMMP),
szczeglnie MMP-2iMMP-9. Enzymy te
bior udzia wdegradowaniu macierzy po-
zakomrkowej, wkien kolagenowych,
przez co umoliwiaj komrkom nowo-
tworowym niszczenie bon podstawnych,
wnikanie pomidzy otaczajce komrki
oraz struktury, ich niszczenie i ostatecz-
nie wnikanie do naczy krwiononych.
Podwyszona aktywno metaloproteinaz
bya wykazana wwielu nowotworach zoli-
wych (czerniaki, raki, misaki). Wprzypad-
ku kostniakomisakw uludzi oraz psw
wykazano zwizek podwyszonej ekspresji
MMP-2iMMP-9zbardziej inwazyjnym
i metastatycznym potencjaem, a take
gorszym rokowaniem ikrtszymi okresa-
mi przeycia (6). Wykazano te, e aktyw-
no kolagenazy IV (rozkada kolagen two-
rzcy bony podstawne) jest wysza win-
wazyjnych gruczolakorakach okrnicy ni
wzmianach niezoliwych (gruczolakach)
oraz rakach nieinwazyjnych (rak in situ).
Dodatkowo, wprzypadku zmian inwazyj-
nych obserwuje si zmniejszenie aktywno-
ci inhibitorw metaloproteinaz, co spra-
wia, e przewag uzyskuj procesy degra-
dacji macierzy pozakomrkowej.
Inna grupa proteaz (katepsynykatep-
syna D), ktrych aktywno jest podwy-
szona wnowotworach zoliwych, wyka-
zuje zdolno do trawienia wielu kompo-
nentw macierzy pozakomrkowej, wtym
bronektyny, lamininoprotein iproteogli-
kanw, jak rwnie umoliwia nacieka-
nie komrkom nowotworowym. Podob-
nie urokinazowy aktywator plazminogenu
(uPA), ktry jest ukadem enzymatycz-
nym (proteaz serynow) odpowiedzial-
nym midzy innymi za przeksztacenie
nieaktywnego plazminogenu w plazmi-
n, take bierze udzia w degradacji ma-
cierzy pozakomrkowej oraz bon pod-
stawnych, zarwno bezporednio, jak ipo-
rednio. Odbywa si to poprzez aktywacj
innych proteaz (wtym metaloproteinaz),
co uatwia komrkom nowotworowym
rozkad otaczajcej macierzy midzyko-
mrkowej. Dodatkowo, co nie pozostaje
bez wpywu na moliwo rozwoju prze-
rzutw, urokinazowy aktywator plazmino-
genu stymuluje uwalnianie przez komrki
gospodarza rnych czynnikw wzrosto-
wych, jak: rdbonkowy czynnik wzro-
stu (VEGF), czynnik wzrostu broblastw
(FGF), transformujcy czynnik wzrostu
beta (TGF ). Badania przeprowadzone
na duej grupie guzw gruczou sutkowe-
go usuk wykazay, e guzy zoliwe (raki,
misakoraki) charakteryzoway si wy-
sz ekspresj urokinazowego aktywatora
plazminogenu w porwnaniu do zmian
niezoliwych. Wysza ekspresja korelo-
waa te z wiksz inwazyjnoci nowo-
tworw, obecnoci przerzutw do re-
gionalnych wzw chonnych, przerzu-
tw odlegych, atake krtszym okresem
przeycia suk (7). Wbadaniach wykazano
ponadto, e odpowiedzialne za produkcj
urokinazowego aktywatora plazminogenu
byy nie tylko komrki nowotworu, ale tak-
e makrofagi ibroblasty obecne wtkan-
kach otaczajcych guz (7).
Nie doszoby jednak do rozwoju prze-
rzutu odlegego, gdyby komrka nowo-
tworowa nie miaa moliwoci aktywne-
go przemieszczania si poprzez trawio-
n macierz pozakomrkow ipokonania
dystansu, jaki dzieli ognisko pierwotne
do najbliszego naczynia krwiononego
czy limfatycznego (ryc. 1). Wydaje si, e
taki aktywny ruch komrek inwazyjnych
jest moliwy dziki czynnikom ocechach
cytokin, np. autokrynne czynniki ruchli-
woci (autocrine motility factorAMF).
Autokrynny czynnik ruchliwoci jest en-
zymem, izomeraz glukofosforanow za-
angaowan wprocesy glikolizy igluko-
neogenezy. Enzym ten posiada wiele funk-
cji biologicznych, bierze midzy innymi
udzia wkontroli migracji komrek, pro-
liferacji oraz przeyciu, poprzez ochron
przed apoptoz. Biako to jest syntetyzo-
wane iwydzielane przez komrki nowo-
tworowe ipoprzez poczenie si ze spe-
cycznymi receptorami (AMFR) obec-
nymi na powierzchni komrki, midzy
innymi wyzwala jej ruchliwo. Wbada-
niach przeprowadzonych uludzi wykaza-
no, e koekspresja autokrynnego czynni-
ka ruchliwoci i jego receptora odgrywa
istotn rol w rozwoju nowotworw na-
bonkowych, aponadto dziaa na komrki
rdbonka otaczajcych tkanek, pobudza-
jc je do produkcji czynnikw stymuluj-
cych angiogenez (8, 9). Do innych czyn-
nikw uatwiajcych komrkom nowotwo-
rowym migracj poprzez tkank czn na
zasadzie chemotaksji (komrka nowotwo-
rowa poda do miejsc owyszym ste-
niu tych substancji) nale produkty roz-
padu kolagenu i lamininy oraz niektre
czynniki wzrostu, jak np. insulinopodob-
ne czynniki wzrostu oraz czynnik wzrostu
hepatocytw. Produkty rozpadu kolagenu
iinnych skadnikw macierzy pozakomr-
kowej, oprcz aktywnoci promigracyjnej,
stymuluj take proliferacj komrek no-
wotworowych oraz maj dziaanie angio-
genne (stymuluj wzrost naczy krwio-
nonych).
Ryc. 1. Gruczolakorak rozlany odka u psa. Widoczne skupiska komrek nowotworowych (po stronie
prawej), ktre wnikaj pomidzy komrki miniwki gadkiej warstwy miniowej ciany odka. Barwienie
hematoksylina-eozyna, powikszenie 400
Prace pogldowe
550
ycie Weterynaryjne 2013 88(7)
Oczywicie, nie wkadej sytuacji aktyw-
ny ruch komrki jest niezbdny do powsta-
wania przerzutw. Wprzypadku przerzu-
tw drog kanalikow czy rozsiewu wob-
rbie jam ciaa istnieje medium, wktrym
komrki s zawieszone ibiernie przemiesz-
czaj si wraz ze luzem (wdrogach odde-
chowych) lub pynem surowiczym (wob-
rbie jam surowiczych).
Celem wdrwki komrek nowotworo-
wych poprzez tkanki gospodarza s naczy-
nia krwionone lub chonne. Mechanizm
inwazji naczy krwiononych ichonnych
jest taki sam, jak wprzypadku inwazji isto-
ty midzykomrkowej, aczkolwiek komr-
ki nowotworowe musz przekroczy nieco
inne struktury: przydanka naczynia, bona
podstawna rdbonka isam rdbonek.
Wzwizku ztym, e migracja jest atwiej-
sza w przypadkach naczy cienkocien-
nych, to zrozumiae jest, e naczynia lim-
fatyczne, mae yki inaczynia wosowate
s najbardziej podanym miejscem osi-
gania krenia oglnego. Niekiedy pro-
ces wnikania komrek nowotworowych
do wiata naczy krwiononych poprzez
nieuszkodzon cian okrela si mianem
odwrotnej diapedezy.
Wdrwka z krwi
Po wnikniciu do krwiobiegu komrki no-
wotworowe s naraone na komrki uka-
du odpornociowego gospodarzana tym
etapie komrki nowotworowe s szczegl-
nie podatne na likwidacj przez mechani-
zmy wrodzonej inabytej odpowiedzi im-
munologicznej. Komrki, ktre kr wpo-
staci pojedynczej s zreguy likwidowane.
Uwaa si e okoo 0,1% komrek nowo-
tworowych, ktre dostay si do krenia
jest wstanie przey ida pocztek ewen-
tualnym ogniskom wtrnym. Jednak po
dostaniu si do naczy krwiononych ko-
mrki nowotworowe maj tendencj do
tworzenia skupisk. Taka strategia zwik-
sza szanse na przetrwanie komrek no-
wotworowych, atake zasiedlanie nowych
miejsc. Tworzenie skupisk odbywa si na
zasadzie adhezji, ktra moe mie charak-
ter: adhezji homotypowej (zlepy utworzo-
ne zkomrek nowotworowych; ryc. 2) lub
adhezji heterotypowej (zlepy utworzone
z komrek nowotworowych i komrek
gospodarzagwnie pytek krwi). Two-
rzenie zlepw jest skuteczn metod uni-
kania mechanizmw niszczenia komrek
nowotworowych przez ukad odpornocio-
wy, szczeglnie gdy dojdzie do opaszcze-
nia pytkami krwi. Komrki nowotworowe
posiadaj na swojej powierzchni substan-
cje, ktre uatwiaj adhezj pytek krwi, ato
zkolei przyspiesza tworzenie duych sku-
pisk komrek, atake uatwia ich przylega-
nie do komrek rdbonka. Ponadto dzi-
ki temu, e pytki krwi s bogatym rdem
czynnikw wzrostu, stymuluj one podzia-
y iwzrost komrek nowotworowych, ua-
twiajc przeycie ipowstawanie przerzu-
tw. Dodatkowo wiksze skupiska komrek
nowotworowych atwiej ulegaj emboli-
zacji ni skupiska mae lub komrki poje-
dyncze. Wykazano, e komrki nowotwo-
rowe mog produkowa iwydziela czyn-
niki odziaaniu prokoagulacyjnym, czego
konsekwencj jest polimeryzacja bryno-
genu we wknik, ktry spaja komrki no-
wotworowe, chronic je przed degradacj
przez komrki ukadu odpornociowego.
Osiedlanie si komrek nowotworowych
Ten etap procesu powstawania przerzutw
moe zachodzi dziki jednemu zdwch
mechanizmw. Po pierwsze, komrki
zatrzymuj si w okrelonej lokalizacji
wzwizku ztym, e komrka nowotwo-
rowa lub skupisko takich komrek posia-
da rednic wiksz od rednicy naczynia,
wktrym si znajduje (embolizacja nowo-
tworowa). W tym przypadku lokalizacja
przerzutw jest uwarunkowana stosunkami
anatomicznymikomrki nowotworowe
s rozsiewane zgodnie zukadem drena-
u ylnego lub limfatycznego. Najczciej
taka sytuacja ma miejsce wobrbie naczy
wosowatych puc, do ktrych komrki no-
wotworowe docieraj zkrwi pync po-
przez serce prawe zkrenia obwodowego.
Unaczynienie puc obtuje wdrobne na-
czynia krwionone oniewielkiej rednicy,
aponadto przepyw krwi przez te naczynia
jest bardzo powolny, co sprawia, e puca
dziaaj jak swoisty ltr wychwytujcy ko-
mrki nowotworowe zkrenia oglnego.
Podobna sytuacja ma miejsce wwtrobie,
gdzie s zatrzymywane komrki nowotwo-
rowe, ktre dostay si do yy wrotnej zjej
zlewiska na terenie jamy brzusznej. Ulu-
dzi oszacowano, e ten mechanizm osie-
dlania si komrek nowotworowych wyja-
nia okoo 60% przypadkw rozsiewu ko-
mrek nowotworowych.
Drugi sposb zasiedlania nowych miejsc
przez komrki nowotworowe obecne
w kreniu oglnym odbywa si dziki
reakcjom ligand-receptor, komrki no-
wotworowe poprzez swoje receptory po-
wierzchniowe przyczepiaj si do ligandw
(lub odwrotnie) obecnych na komrkach
rdbonka wokrelonych tkankach. Teo-
ria wskazujca na tak moliwo nazwana
teori ziarna igleby (seed-and-soil the-
ory), ktra zostaa zaproponowana ju pod
koniec XIX wieku przez Pageta (10, 11).
Wedug niej komrki specycznych no-
wotworw posiadajce specyczne waci-
woci (ziarno) znajduj warunki do zasie-
dlenia iwzrostu wokrelonych tkankach
(gleba). Ten mechanizm moe tumaczy
tropizm przerzutw wprzebiegu okrelo-
nych nowotworw zoliwych do pewnych
tkanek, np. czste przerzuty raka prosta-
ty do koci, raka oskrzeli do nadnerczy
oraz mzgu. Dodatkowo, niektre komr-
ki lub tkanki mog wydziela lub zwiera
substancje, ktre dziaaj na komrki no-
wotworowe jak czynniki chemotaktyczne,
co sprawia, e osiedlaj si one wybirczo
w tych wanie tkankach. Potwierdzenie
tropizmu tkankowego wprzypadku kom-
rek nowotworowych day badania ekspe-
rymentalne, wktrych zwierztom labo-
ratoryjnym wstrzykiwano komrki nowo-
tworowe ze znanym tropizmem do tkanki
pucnej. Okazao si, e komrki nowotwo-
rowe umiejscowiy si zarwno wpucach,
jak iektopowej tkance pucnej wszczepio-
nej pod skr zwierzt. Jednoczenie nie
obserwowano komrek nowotworowych
Ryc. 2. Rozsiany gruczolakorak gruczou sutkowego kotki. W naczyniach krwiononych puca widoczne trzy
skupiska komrek nowotworowych (adhezja homotypowa). Tworzenie skupisk komrek nowotworowych jest
strategi ich przeycia w krwiobiegu. Barwienie hematoksylina-eozyna, powikszenie 400
Prace pogldowe
551
ycie Weterynaryjne 2013 88(7)
w obrbie ektopowo wszczepionych pod
skr fragmentw nerki.
Istnieje jeszcze inny potencjalny mecha-
nizm powstawania przerzutw wokrelo-
nych lokalizacjach, mianowicie, wdrujce
zkrwi komrki nowotworowe mog osie-
dla si wwielu miejscach, przy czym ich
wzrost do klinicznie wykrywalnego ogni-
ska przerzutowego jest moliwy jedynie
wtakich tkankach, ktrych komrki wy-
dzielaj czynniki (dziaanie parakrynne)
umoliwiajce zasiedlenie si i prolifera-
cj komrek guza. Zkolei komrki nowo-
tworw, ktrych przerzutw nie charak-
teryzuje aden tropizm mog wzrasta
w dowolnym miejscu, bowiem czynniki
niezbdne do przeycia w miejscach od-
legych oraz proliferacji komrek s wy-
dzielane przez te komrki nowotworowe
(dziaanie autokrynne).
Wzrost ogniska przerzutowego
Po osiedleniu si komrek nowotworowych
wwietle naczynia zaczynaj one prolifero-
wa, tworzc ognisko wtrne (ryc. 3), czyli
przerzut, lub opuszczaj je na drodze od-
wrotnej, do wczeniej opisanego procesu
naciekania naczy. Komrki rdbonka
ulegaj retrakcji, co uatwia przechodzenie
komrek nowotworowych poza wiato na-
czynia. Po opuszczeniu naczynia komrki
nowotworowe przylegaj do skadnikw
macierzy pozakomrkowej, dodatkowo s
wzmacniane siatk wknika, co stabilizu-
je ognisko wtrne, zaczynaj reagowa na
czynniki stymulujce wzrost. Warunkiem
wzrostu komrek w nowym miejscu jest
adhezja do komrek ssiadujcych lub ma-
cierzy pozakomrkowej (brak tego zjawi-
ska wyzwala wprawidowych komrkach
mier na drodze apoptozyanoikis), jed-
nak wprzypadku komrek nowotworowych
ten proces nie jest konieczny. Nawet przy
braku adhezji komrka guza jest wstanie
przey, bowiem dziki obecnoci zmian
genetycznych uruchamia mechanizmy
chronice j przed programowan mier-
ci. Po osigniciu pewnej krytycznej wiel-
koci dalszy wzrost przerzutu jest uwarun-
kowany wytworzeniem sieci naczy krwio-
nonych, ktra dostarczy powikszajcej si
zmianie tlenu, czynnikw prowzrostowych
oraz substancji odywczych.
eby ognisko przerzutowe byo wykryte
kliniczne (ujawnio si), musi osign pew-
n krytyczn wielko, do czego dochodzi
wwyniku proliferacji komrek. Taki roz-
plem jest moliwy dziki odpowiedzi kom-
rek guza na wydzielane przez komrki za-
siedlanej tkanki miejscowe czynniki wzro-
stu (dziaanie parakrynne), atake brakowi
reakcji bd jedynie nieznaczn reakcj na
czynniki hamujce wzrost (12). W wielu
przypadkach jednak komrki przerzutw
nowotworu, podobnie jak komrki guza
pierwotnego, s zdolne do syntezy i wy-
dzielania autokrynnych czynnikw, ktre
poprzez receptory obecne na powierzchni
komrki pobudzaj ich wzrost.
Podsumowanie
Proces powstawania przerzutw moe by
modulowany przez wiele czynnikw. Nie-
ktre zmiany oglnoustrojowe zwikszaj
ryzyko rozsiewu choroby. Do takich czyn-
nikw nale: stres, zabiegi chirurgiczne,
radioterapia, immunosupresja. Wydaje si
e uszkodzenia tkanek, ktre pojawiaj si
wprzypadku wymienionych wyej niepra-
widowoci, moe na wiele sposobw ua-
twia rne etapy metastazy. Uszkodzenie
komrek rdbonka, moe sprzyja po-
wstawaniu przerzutw poprzez udostpnia-
nie miejsc sprzyjajcych adhezji komrek,
wtym komrek nowotworowych. Zkolei
degranulacja pytek krwi wmiejscu takiej
adhezji jest dobrym rdem substancji
promujcych dalsz adhezj oraz wzrost
komrek nowotworowych w miejscu za-
siedlenia. Przykadowo, w jednym z ba-
da wykazano, e intensywne nawietlanie
klatki piersiowej upsw zkostniakomi-
sakami mogo przyczynia si do wzrostu
wystpowania przerzutw wobrbie puc.
Ryc. 3. Rak paskonabonkowy rogowaciejcy skry u psa. W wietle naczynia krwiononego mini
ciany brzucha widoczne due skupisko proliferujcych komrek nowotworowych. Ognisko komrek ulego
zakotwiczeniu do ciany naczynia wzrost ogniska przerzutowego. Barwienie hematoksylina-eozyna,
powikszenie 100
Ryc. 4. Guz podstawnokomrkowy skry psa. Pomimo widocznych cech miejscowego naciekania, nowotwory
te prawie nigdy nie daj przerzutw. Widoczne miejsce, gdzie rozpocza si proliferacja nowotworu (strzaka).
Barwienie hematoksylina-eozyna, powikszenie 100
Prace pogldowe
552
ycie Weterynaryjne 2013 88(7)
Teoretycznie wszystkie nowotwory zo-
liwe mog dawa przerzuty, jednak wrze-
czywistoci tak nie jest. Znane s przypad-
ki tzw. nowotworw miejscowo zoliwych,
czego przykadem s guzy podstawnoko-
mrkowe (basalioma) oraz glejaki (glioma)
orodkowego ukadu nerwowego uludzi.
Pomimo wyranych cech miejscowego na-
ciekania tkanek przez komrki raka pod-
stawnokomrkowego, w przebiegu tych
guzw nie obserwuje si wystpowania
przerzutw (ryc. 4). Innym dobrym przy-
kadem nowotworu owysokiej zdolnoci
miejscowego naciekania tkanek, zjedno-
czesn nisk tendencj do dawania prze-
rzutw s misaki rozwijajce si wmiej-
scu szczepie ukotw (ISS). Wzwizku
zwysoce naciekowym wzrostem, wwik-
szoci przypadkw ISS miejscowe wznowy
obserwuje si czsto, jednak oglnoustro-
jowy rozsiew choroby notuje si zdecydo-
wanie rzadziej, bo w1524% przypadkw
(13). Zdolno do dawania przerzutw cz-
sto jest powizana ze stopniem zrnico-
wania komrek nowotworowych. Zregu-
y guzy utworzone zkomrek niskozr-
nicowanych maj wysz tendencj do
rozsiewu ni guzy, ktrych misz two-
rz komrki bardziej zrnicowane (13,
14). Nowotwory, ktre wykazuj klinicz-
ne cechy zoliwoci (due rozmiary, obec-
no owrzodzenia, szybkie tempo wzro-
stu) zazwyczaj daj przerzuty, jednak nie-
kiedy obserwuje si sytuacj odwrotn, e
ogniska mae, dobrze odgraniczone od
otaczajcych tkanek daj mnogie rozsia-
ne ogniska wtrne.
Pimiennictwo
1. Pasz-Walczak G., Potemski P., Kusiska R., Kubiak R., Je-
sionek-Kupnicka D., Mirowski M., Kordek R.: Ocena eks-
presji -kateniny wraku jelita grubego wpoczeniu zkli-
niczno-patologicznymi czynnikami rokowniczymi. On-
kol. Pol. 2008, 11, 5-10.
2. Brunetti B., Sarli G., Preziosi R., Monari I., Benazzi C.: E-
-cadherin and -catenin reduction inuence invasion but
not proliferation and survival in canine malignant mam-
mary tumors. Vet. Pathol. 2005, 42, 781-787.
3. Matos A.J., Lopes C., Carvalheira J., Santos M., Rutte-
man G.R., Gartner F.: E-cadherin expression in canine
malignant mammary tumours: relationship to other cli-
nico-pathological variables. J. Comp. Pathol. 2006, 134,
182-189.
4. Rodo A., Malicka E.: E-cadherin immunohistochemical
expression in mammary gland neoplasms in bitches. Pol.
J. Vet. Sc. 2008, 11, 47-54.
5. Jakab C., Halasz J., Szasz A.M., Kiss A., Scha Z., Rusvai
M., Gal P., Kulka J.: Expression of claudin-1, -2, -3, -4and
7proteins in benign and malignant mammary gland epi-
thelia0tumours. J. Comp. Pathol. 2008, 139, 238-245.
6. Selvarajah G.T., Kirpensteijn J.: Prognostic and predicti-
ve biomarkers of canine osteosarcoma. Vet. J. 2010, 185,
28-35.
7. Santos A., Lopes C., Marques R.M., Amorim I., Ribero J.,
Fias C., Vicente C., Gartner F., de Matos A.: Immunohi-
stochemical analysis of urokinase activator and its pro-
gnostic value in canine mammary tumours. Vet. J. 2011,
189, 43-48.
8. Nabi I.R., Watanabe H. Raz A. Autocrine motility factor
and its receptor: role in locomotion and metastasis. Can-
cer Met. Rev. 1992, 11, 5-20.
9. Funasaka T., Raz A.: Te role of autocrine motility fac-
tor in tumor and tumor microenvironment. Cancer Me-
tastasis Rev. 2007, 26, 725-625.
10. Langley R.R., Fidler I.J.: Tumor cell-organ microenviron-
ment interactions in the pathogenesis of cancer metasta-
sis. Endocr. Rev. 2007, 28, 297-321.
11. Langley R.R., Fidler I.J.: Te seed and soil hypothesis revi-
sited--the role of tumor-stroma interactions in metastasis
to dierent organs. Int. J. Cancer. 2011, 128, 2527-2535.
12. Nicolson G.L. Cancer progression and growth: relation-
ship of paracrine and autocrine growth mechanisms to
organ preference of metastasis. Exp. Cell Res. 1993, 204,
171-180.
13. Romanelli G., Marconato L., Olivero D., Massari F., Zini
E.: Analysis of prognostic factors associated with injec-
tion-site sarcomas in cats: 57cases (2001-2007). J. Am.
Vet. Med. Assoc. 2008, 232, 1193-1199.
14. Patnaik A.K., Ehler W.J., MacEwen E.G.: Canine cutane-
ous mast cell tumor: morphologic grading and survival
time in 83dogs. Vet. Pathol. 1984, 21, 496-499.
Dr hab. Rafa Sapierzyski, e-mail: sapieh@wp.pl
S
tatus immunologiczny gaki ocznej
jest wypadkow odpornoci wrodzo-
nej (nieswoistej) inabytej (swoistej). Od-
porno wrodzona stanowi pierwsz lini
obrony przed mikroorganizmami ijej od-
powied jest nieswoista antygenowo, za
mechanizmy stanowice drug lini obro-
ny indukowane s tylko pod wpywem swo-
istych antygenw. Ochrona gaki ocznej
przed wnikniciem patogenw nastpuje
za porednictwem bariery anatomicznej
reprezentowanej przez rogwk, mucyny
i antybakteryjne peptydy znajdujce si
wprzedrogwkowym lmie zowym oraz
bariery immunologicznej reprezentowa-
nej przez miejscowe mechanizmy odpor-
nociowe przy udziale wspdziaajcych
ze sob komrek ukadu odpornociowego.
Rogwka penica funkcje refrakcyj-
ne pozbawiona jest naczy krwiononych
oraz limfatycznych iuznawana za miejsce
uprzywilejowane pod wzgldem immuno-
logicznym. Streilein iwsp. (1) jako pierw-
si dostarczyli dowodw na istnienie tego
zjawiska wobrbie oka. Stan ten moliwy
jest dziki procesom tolerancji iignoran-
cji immunologicznej skutecznie hamuj-
cym rozwj nadmiernego stanu zapalne-
go, ktry moe nieodwracalnie niszczy
delikatne struktury oka. Dziaanie lokal-
nych mechanizmw odpornociowych
na terenie zarwno powierzchownych, jak
igbokich struktur gaki ocznej pozwala
na utrzymanie homeostazy wtym narz-
dzie, aich zaburzenie na poziomie komr-
kowym imolekularnym prowadzi moe
do rozwoju powanych procesw zapal-
nych, jak rwnie do rozwoju chorb au-
toimmunologicznych.
Bariera rogwkowa i rola mucyn
Rogwka stanowica pierwsz mecha-
niczn barier chronic gak oczn
przed inwazj mikroorganizmw pokry-
ta jest nabonkiem wielowarstwowym
paskim nierogowaciejcym, ktrego po-
wierzchowne warstwy stale kontaktuj si
Immunologia powierzchownych
struktur oka
Natalia Zikowska
z Katedry Histologii i Embriologii Wydziau Medycyny Weterynaryjnej w Olsztynie
Immunology of the ocular surface
Zikowska N., Department of Histology and
Embryology, Faculty of Veterinary Medicine,
University of Warmia and Mazury in Olsztyn
This paper aims at the presentation of immune mecha-
nisms of eye surface. The ocular surface consists of the
cornea, the conjunctiva and the ocular mucosal adnexa:
the lacrimal gland and lacrimal drainage system. It is
continuously exposed to environmental agents which
could provoke inammation. The globe is protected by
the eye associated lymphoid tissue, EALT, that uses in-
nate and adaptive eector mechanisms to defend the
eye from the multitude of pathogenic organisms from
the environment. The innate immune system is the rst
line of defense against intruders and consists of ana-
tomical barriers of the ocular surface such as cornea
and mucins and antimicrobial peptides present in the
tears lm. The adaptive immune system acts as the sec-
ond line of defense and demonstrates immunological
memory reacting rapidly on subsequent exposure to
the antigen. The mechanisms of immunological toler-
ance and ignorance as well as local immunosuppres-
sive microenviroment provide anon-reactive and anti-
inamatory immunological status. This review describes
the anatomical, physiological and immunoregulatory
factors that contribute to immune privilege of the eye
in relation to autoimmunological diseases.
Keywords: eye, EALT, innate immunity, adaptive
immunity.
Prace pogldowe
553
ycie Weterynaryjne 2013 88(7)