Professional Documents
Culture Documents
Katarzyna Ciężka
Agnieszka Deręgowska
Maria Drzyzga
Dorota Dynek
Magdalena Hawlicka
1
2009-05-28
Plan prezentacji
Wstęp – czym właściwie jest IVIVC i gdzie się to
stosuje?
Kategorie korelacji IVIV – poziomy A, B, C
System klasyfikacji biofarmaceutycznej (BCS)
Proces opracowywania IVIVC poziomu A
Ocena korelacji IVIVC na poziomie A, B i C
Korelacja in vitro-in vivo w przypadku nowoczesnych
pozajelitowych postaci leku o przedłużonym
uwalnianiu
- Stenty uwalniające lek
- VIADUR®
- Systemy transdermalne
- Liposomy
WSTĘP DO IVIVC
Kluczowym celem rozwoju produktu
farmaceutycznego jest zrozumienie jego
skuteczności in vivo w oparciu o badania in vitro
różnych postaci leku, szczególnie tych o
kontrolowanych szybkościach uwalniania substancji
leczniczej.
2
2009-05-28
Definicje
IVIVC to matematyczny model predykcyjny
opisujący zależność pomiędzy
właściwościami preparatu badanymi w
warunkach in vitro (szybkość uwalniania lub
ilość uwolnionej substancji leczniczej) a
odpowiedzią biologiczną (stężenie leku we
krwi, ilość wchłoniętej substancji leczniczej).
Wg FDA
Definicje
IVIVC to ustanowienie liczbowej relacji pomiędzy
biologiczną aktywnością a fizykochemicznym
parametrem danej postaci leku.
Parametry biologiczne:
maksymalne stężenie leku (Cmax)
pole powierzchni pod krzywą stężenia w czasie
(AUC)
Parametr fizykochemiczny:
profil rozpuszczalności in vitro
Wg U.S.Ph
3
2009-05-28
Opracowanie IVIVC
Od IVIVC wymaga się, aby uwzględniony był fakt, że
rozpuszczenie lub uwolnienie substancji leczniczej z
danej postaci leku odbywa się w etapach z
uwalnianiem ograniczonej dawki, czyli w sekwencji
kroków prowadzących do wchłonięcia leku.
Dlatego, w niektórych przypadkach, korelacje IVIV
mogą nie być możliwe dla form o natychmiastowym
uwalnianiu, gdzie rozpuszczanie często nie występuje
w krokach o limitowanych dawkach.
Zastosowanie IVIVC
Substytut badań
biorównoważności pozwalający
na:
zwiększenie jakości produktu
zmniejszenie nadzoru organów
stanowiących
proporcjonalne zwiększenie
dawki
niewielkie zmiany w sprzęcie
oraz w procesie produkcyjnym
4
2009-05-28
Poziom A
Poziom B
Poziom C
Rozszerzony poziom C
Poziom A
Korelacja:
typu „punkt po punkcie” pomiędzy wskaźnikiem
wejściowym in vitro (np. stopniem rozpuszczenia) i
wskaźnikiem wejściowym in vivo
zwykle liniowa (nieliniowości też możliwe)
niosąca najwięcej informacji i najbardziej użyteczna w
opracowywaniu leków
wiąże całościowy profil rozpuszczalności in vitro z
profilem stężenia in vivo
pozwala na przewidywanie pełnej zależności stężenie-
czas in vivo na podstawie danych o rozpuszczalności
badanych in vitro.
5
2009-05-28
Poziom A
W przypadku zależności liniowej, frakcja rozpuszczona
in vitro i frakcja wchłonięta in vivo powinny się
nakładać, lub zostaną na siebie nałożone poprzez
wprowadzenie współczynnika skalującego (rzadziej
funkcji skalującej).
Poziom B
Korelacja na poziomie B wykorzystuje metody
momentów statystycznych do porównania
średnich stopni rozpuszczalności in vitro (np.
średni czas rozpuszczania) i średniego
parametru in vivo (np. MRT, średni czas
przebywania leku w organizmie lub średni
czas rozpuszczania in vivo).
6
2009-05-28
Poziom B
Korelacja:
nie jest typu „punkt po punkcie” (dane są
wyprowadzane dla jednego zintegrowanego
parametru)
nie pozwala na odtworzenie przebiegu zmian
stężenia leku we krwi
uważana za niezbyt użyteczną, ponieważ
wiele rozmaitych profili in vitro i in vivo może
prowadzić do tych samych parametrów
sumarycznych
Poziom C
Korelacja:
pojedynczych parametrów
farmakokinetycznych (np. AUC) z
parametrami dostępności farmaceutycznej
(np.t50%)
nie pozwala na obserwację całego przebiegu
krzywej stężenia w czasie
może mieć zastosowanie tylko we wstępnej
fazie projektowania leku
7
2009-05-28
Rozszerzony poziom C
Korelacja:
odnosi kilka parametrów in vivo do
parametrów in vitro powiązanych ze stopniem
uwalniania leku w kilku punktach krzywej
rozpuszczalności.
może być tak samo użyteczna jak korelacja na
poziomie A (jeśli jednak taka korelacja C jest
możliwa, to prawdopodobnie można również
opracować korelację na poziomie A)
SYSTEM KLASYFIKACJI
BIOFARMACEUTYCZNEJ
8
2009-05-28
BCS
System klasyfikacji biofarmaceutycznej (BCS)
stanowi podstawę do klasyfikacji leków
bazując na ich rozpuszczalności w wodzie
oraz przenikalności przez bariery biologiczne.
Substancje grupy I
dobrze rozpuszczalne
dobrze wchłaniane
9
2009-05-28
Substancje grupy II
słabo rozpuszczalne
dobrze wchłaniane
10
2009-05-28
Substancje grupy IV
słabo rozpuszczalne
słabo wchłaniane
PROCES OPRACOWYWANIA
IVIVC POZIOMU A
11
2009-05-28
Wymagania:
1. Użycie, co najmniej 12 poszczególnych postaci
leku z każdej partii
2. Czasy pobierania próbek pozwalające na
odpowiednie scharakteryzowanie profilu
rozpuszczalności
3. Współczynnik zmienności mniejszy niż 10%
średniej dla profilu rozpuszczalności
12
2009-05-28
13
2009-05-28
obserwowana przewidywana
Prognozowany błąd wartość wartość
100
%PE
obserwowana
wartość
14
2009-05-28
II
ETAP W drugim etapie sporządza się wykres zależności pomiędzy uwolnioną i
wchłonięta ilością substancji leczniczej.
15
2009-05-28
16
2009-05-28
MAT
(Mean Absorption Time)
- średni czas absorbcji
17
2009-05-28
18
2009-05-28
19
2009-05-28
20
2009-05-28
Problem w zastosowaniu
klasycznych korelacji in vitro-in
vivo stanowi fakt, że w przypadku
omawianej postaci lek jest
uwalniany miejscowo.
VIADUR®
Implanty, takie jak np. VIADUR® zaprojektowane są, aby uwalniać
substancję leczniczą w sposób ciągły utrzymując stałe stężenie
leku we krwi. Preparat VIADUR zawiera octan leuproreliny i jest
stosowany w paliatywnym leczeniu zaawansowanej postaci raka
prostaty.
Przeprowadzono badania in vivo na szczurach rasy Fisher, którym
wszczepiono implanty z octanem leuproreliny. Następnie, po
upływie 3, 6, 9 i 12 miesięcy usunięto implanty i przy pomocy
metody z zastosowaniem wysokosprawnej chromatografii
cieczowej w układzie odwróconych faz zmierzono pozostałą w
implancie ilość leku.
Badania in vitro przeprowadzono umieszczając implanty w
probówkach zawierających PBS z 2% dodatkiem azydku sodu jako
środka konserwującego. Podczas badania probówki znajdowały się
w łaźni wodnej w temperaturze 37 stopni.
21
2009-05-28
VIADUR®
Systemy transdermalne
W przypadku leków transdermalnych zakłada
się, że kształt krzywej uwalniania in vitro jest
identyczny z kształtem krzywej uwalniania in
vivo.
Różnice dotyczą całkowitej ilości
uwolnionego leku.
22
2009-05-28
Gdzie:
dQ/dt – ilość substancji leczniczej uwolnionej w czasie
A – powierzchnia błony (cm 2)
Dm – współczynnik dyfuzji leku w membranie (cm 2/h)
Km – współczynnik podziału między membranę a podłoże
Hm – grubość błony systemu (cm)
C – stężenie leku w podłożu (mg/cm 3)
Gdzie:
ks – współczynnik podziału między stratum corneum a skórę
właściwą
Vs – objętość skóry
Hs – grubość skóry
Ds – współczynnik dyfuzji przez skórę
23
2009-05-28
24
2009-05-28
Ciekawostka
25
2009-05-28
Liposomy
Liposomy zbudowane są z podwójnej
amfipatycznej błony molekularnej
ograniczającej środowisko wodne. Lek
zostaje zamknięty w środku (wewnątrz
środowiska wodnego) lub we wnętrzu błony.
Liposomy wykazują dłuższe uwalnianie leku
w organizmie na stałym poziomie.
26
2009-05-28
27
2009-05-28
WYKORZYSTANIE FARMAKODYNAMIKI W
ROZWOJU KORELACJI IN VIVO-IN VITRO
28
2009-05-28
WNIOSKI OGÓLNE
Dobrą korelację IVIV otrzymuje się dla
transdermalnych systemów terapeutycznych i
innych postaci o przedłużonym oraz
kontrolowanym uwalnianiu.
Dobrą korelację wykazują również substancje
lecznicze słabo rozpuszczalne w wodzie, ale
dobrze przenikające przez membrany
biologiczne (grupa II w klasyfikacji BCS),
niezależnie od postaci, w jakiej są podane.
29