Clase 12 microbiologa: Herpes virus 14-12-11

Mecanismos de la infeccin por

Herpes-virus

Van a tener tres clases conmigo:
Virus-herpes
VIH-SIDA
Vacunas (como funcionan y cules son los principales tipos de vacunas)
Entonces, tenemos una gran cantidad de agentes virales, de ellos solos unos pocos son
patgenos.
La mayora de las infecciones van a ser infecciones sub-clnica, vamos a ver enfermedad en una
proporcin muy baja de la poblacin. Siempre hay mas infectados que enfermos.
Los virus por su naturaleza de ocupar toda la maquinaria celular para producir nueva progenie
viral, determinan que los tratamientos deban ser lo bastante especficos como para inhibir o
parar el ciclo replicativo en algn punto, porque la clula es la que hace todo el trabajo. Se
debe ser consciente que cualquier intento por parar el ciclo replicativo puede detener el ciclo
celular y puede daar tambin a la clula.
Los herpes-virus son un grupo muy interesante de agentes, particularmente porque establecen
infecciones de por vida.
La infeccin por herpes-virus se incorpora muy temprano en la vida (nios pequeos
sobretodo), algunos manifiestan signologa clnica, pero pueden pasar aos hasta presentar
sntomas (universidad, estrs :/), estas manifestaciones no son por una infeccin nueva, sino
que esta reactivando una vieja infeccin.
Esa es la marca de todos los integrantes de la familia Herperviridae, generan infecciones
latentes de por vida.
Generalmente las reactivaciones son muy espaciadas en el tiempo.
Cuando ya se es anciano la enfermedad casi no se presenta.
El establecimiento de la latencia podra tener que ver con la adaptacin a su hospedero., el
virus no le hace dao al husped y el husped no le hace dao al virus.
El humano le hace dao al virus con el SI, cuando tenemos depresin del SI estos virus se nos
suben al piano. Hay que tener mucho cuidado con estos pacientes, porque las reactivaciones
en pacientes inmunocomprometidos pueden ser devastadoras.


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Generalidades
Los herpesvirus estn muy diseminados en la naturaleza se describen infectando desde
moluscos a humanos (infectan a casi todas las especies de animales, a todos los
vertebrados y algunos invertebrados como los mariscos)
En general afectan a una sola especie (hay ms de 200 especies identificadas)
Herpes-virus identificados en humanos:
- Herpes Simplex-1 (HSV-1): el herpes labial, que se contagia en nios pequeos.
- Herpes Simplex-2 (HSV-2): el herpes genital.
- Citomegalovirus humano (HCMV)
- Virus Varicella-zoster (VZV)
- Virus Epstein-Barr (EBV)
- Herpevirus humano 6, 7 y 8 (HHV-6, HHV-7 y HHV-8)

HSV-1 pueden ser genital y labial, pero HSV-1 se presentara mayoritariamente como herpes
labial. (se estn haciendo estudios de asociacin a encefalitis del virus en nios pequeos)
El HCMV da problemas principalmente en pacientes inmunocomprometidos (por trasplante o
por enfermedades que son depresoras del SI).
VZV, este virus cuando se reactiva en la vida adulta puede en un bajo porcentaje producir
lesiones en la espalda con mucha neuralgia, porque el virus est haciendo ciclo ltico en las
terminales nerviosas.
EBV, el virus de la mononucleosis (enfermedad del beso)
HHV-8, es el virus asociado al sarcoma de Kaposi.

Todos estos virus estn restringidos a la especie humana, nosotros no nos contagiamos con los
virus de los gatos, ni los gatos con los virus de los perros. Son especficos.
Generalmente los virus DNA tienden a ser ms especficos que los virus RNA. El material
gentico del herpes-virus es DNA.









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Estructura
Aqu tenemos una
microfotografa del virus-
herpes, el cual es como un
huevo frito.
Tiene una membrana externa
que es adquirida de la clula. Tiene una estructura tegumentaria que est formada por
protenas todas ellas codificadas por el genoma de herpes-virus. Luego viene una estructura
central protegida, es una estructura proteica ensamblada que tiene una simetra icosaedrica.
Dentro de esta estructura proteica esta contenido el genoma, que tiene toda la informacin
para sintetizar todas y cada una de las protenas que tiene el virus.

Caractersticas de las partculas

150 nm de dimetro.
Las partculas infecciosas o viriones del virus-herpes son partculas relativamente grandes,
miden 150 nm (los virus ms pequeos miden entre 20-30 nm).

Poseen envoltura y 12 glicoprotenas insertas.
Tiene una envoltura, que no es ms que una membrana celular obtenida de la clula anterior
y, en esa envoltura estn insertas glicoprotenas, como protenas de transmembrana.

Cpside de simetra icosadrica compuesta por varias protenas (6)
Cuando hablamos de virus la capside es la que esta inmediatamente unida al genoma viral.
La capside es una estructura proteica que es metastable, es decir, el genoma no permanece
encerrado por siempre, una vez que entra a la clula, expone el genoma para que pueda ser
expresado y traducido en las diferentes protenas que conforman la partcula viral.
No todos los virus van a entrar a todas las clulas, para que un virus pueda entrar a su clula
blanco deben existir estructuras en la clula que son reconocidas por el virus. A estas
estructuras les llamamos receptores celulares, que son glicoprotenas.
El virus se va a unir a su receptor celular y va a liberar su cubierta (dependiendo de la
naturaleza de su cubierta, en este caso una cubierta lipidica obtenida desde la clula), luego se
produce la unin de la envoltura viral con la membrana celular y, eso es mediado por protenas
que estn ah.
Entonces est cubierta proteica tiene glicoprotenas cuyas funciones son; reconocimiento y
determinacin de la entrada del virus a la clula blanco.
Hay algunos virus donde esta unin es tan estrecha que nosotros no solo hablamos de capside
sino que hablamos de ncleo-capside porque hay otras estructuras rodeando el genoma (en
este caso protenas del tegumento).
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Genoma dsDNA asociado a 2 protenas.

El genoma se expresa secuencialmente:
Como este es un virus bien grande y tiene harto material gentico, una vez que entra a la
clula no se van a expresar todas las protenas de un viaje sino que el proceso es ordenado, los
genes se van expresar de forma secuencial, van a expresarse ciertos genes primeros y luego los
otros, entonces hablamos de;
- genes tempranos o inmediatamente tempranos
- genes tardos
- genes opcionales (un gen opcional es por ejemplo el gen de la latencia, como el virus
herpes es inductor de latencia en algunas ocasiones se van a transcribir o expresar ciertos
genes que inducen la latencia)

Tanto la replicacin como el ensamble de la cpside y la adquisicin de la envoltura se
producen en el ncleo de la clula.
La mayora de los virus DNA replican su material gentico en el ncleo, all ocupan toda la
maquinaria de replicacin celular para replicar el genoma y procesar los mRNA que van a ir
luego al citoplasma a expresarse en los ribosomas. Entonces el virus tiene que viajar de alguna
manera al ncleo, exponer su genoma y ser sometido a la accin de las protenas y enzimas
celulares.
La mayora de los virus DNA van a replicar en el ncleo y la mayora de los virus RNA van a
replicar en el citoplasma. Esta regla tiene ciertas excepciones como el virus POPs [viruela,
erradicada hace 32 aos, se guardan cepas en USA y Rusia], virus de DNA que replica en el
citoplasma.

Propiedades biolgicas
Poseen un gran nmero de enzimas involucradas en el metabolismo de cidos
nucleicos, sntesis de DNA y procesamiento de protenas.


Tanto la sntesis de DNA como el ensamble de la cpside se produce en el ncleo
(solo el procesamiento final del virin se produce en el citoplasma).


La produccin de progenie viral siempre se acompaa de destruccin de la clula
infectada.
El ciclo replicativo con produccin de progenie viral, en el caso de virus herpes siempre
va a destruir a la clula, por eso las reactivaciones del virus se evidencian con las
lesiones que aparecen.

Todos los herpesvirus examinados hasta la fecha son capaces de permanecer
latentes en sus hospederos.
Durante este periodo no se evidencian lesiones.

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Patognesis
Como se produce la
enfermedad?
En una primera instancia, el
virus al tener una envoltura de
naturaleza lipidica es sensible a
la accin de algunos solventes
de lpidos (jabn) y a la
desecacin (no resiste en la
superficie mucho tiempo), por
lo tanto se necesita contacto
estrecho entre individuo infectado e individuo susceptible para que se produzca la
transmisin.
El virus ingresa a las superficies mucosas o a la piel y hace una primera ronda de replicacin, el
HSV-1 tendr una replicacin primaria oronasal u orofaringea y el HSV-2 va a tener una
replicacin primaria genital.
Como en la replicacin primaria hay destruccin de la clula se va a dar lugar a una lesin
herptica que es la clsica que se ve cuando hay brote viral. En ese momento hay inflamacin,
y la inflamacin activa el sistema de alarma del organismo para que se comience a montar una
RI contra el virus, el cual rpidamente tiene que escapar de la accin del SI y, su forma de
escapar es haciendo latencia.
El virus alcanza las terminaciones nerviosas que inervan la zona y por va retrograda, es decir,
en direccin al SNC, va a esconderse y va a llegar a hacer latencia en los ganglios de los nervios
perifricos. En el caso de HSV-1, donde la infeccin es oronasal, vamos a tener latencia en el
ganglio trigmino, HSV-2 llega al ganglio sacral.
Para que el SI pueda reconocer una clula infectada la clula tiene que exponer algn rastro de
infeccin, pero la gran gracia de la latencia es que el virus se queda calladito, no expresa
protenas virales ni expresa nueva progenie viral, por tanto el SI pasa de largo en el tejido
nervioso. Como no hay eliminacin de la clula infectada tampoco hay eliminacin de la
infeccin.
Por el contrario cuando tenemos la lesin herptica el SI reacciona produciendo tanto
anticuerpos como clulas citotxicas especificas, las cuales van a ir a matar a las clulas
infectadas. Entonces la destruccin de tejido es tanto por efecto propio del virus como
tambin por la RI.
Cuando la RI se come y destruye todas las clulas infectadas, se renueva el epitelio y nos
mejoramos. El SI reacciona, y reacciona bien, el problema es cuando el SI baja (pacientes
inmunocomprometidos).

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Ciclo replicativo viral

Aqu tenemos un resumen de lo que se produce en el ciclo replicativo:
Unin del virin a los receptores de la clula blanco
Fusin de la envoltura con la membrana plasmtica
Entrada del virus a la clula
Transporte de la partcula sin envoltura hacia el poro nuclear
Liberacin del DNA viral en el ncleo
Transcripcin secuencial del genoma viral
Replicacin del genoma viral
Ensamble del genoma viral en varios pasos (ncleo y citoplasma)

Ciclo replicativo HSV
1.-
Una vez que el virus accede a la superficie mucosa o a la piel, debe reconocer a su receptor
especfico.
El virus se va a unir primero a la matriz extracelular (a los proteoglicanos como heparin-sulfato
o contractin-sulfato) para quedar fijo muy cerca de la membrana plasmatica, luego tiene que
interactuar con otros receptor que estn en la membrana para poder pegarse a esta, para ello
la partcula viral interacciona con nectina? y, de esa forma queda pegada a la clula.
Luego de que se producen estas interacciones, que son muy fuertes, las otras protenas (que
son las glicoprotenas que estn en la superficie) pueden interaccionar y permitir la fusin de
las membranas. Se fusionan la envoltura viral con la membrana celular y entran las protenas
del tegumento asociadas a la ncleo-capside.
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2.-
Como este es un virus DNA tiene que llegar de alguna forma al ncleo, lo cual lo logra
asocindose con los microtbulos, esto es gracias a los dominios de interaccin con
microtbulos que tienen las protenas de la ncleo-capside. De manera que es por va
microtbulos que llega la partcula viral llega al ncleo. (La partcula viral se aprovecha de toda
la maquinaria celular para producir su progenie viral)
Una vez en el ncleo, la ncleo-capside (estructura que es metastable) se desensambla, debido
a interacciones de las protenas de la ncleo-capside con protenas de la membrana nuclear,
de esa forma solo se permite la entrada del genoma.
5.-
Solo el genoma DNA del virus-herpes entra al ncleo. Las protenas que van asociadas al
genoma van entonces a interaccionar con la RNA polimerasa 2, que es la encargada de
fabricar los mRNA.
Hay que tener claro que hay expresin secuencial de genes, primero los , despus los y
luego los .
6.-
Entonces, se empiezan a transcribir los primeros genes: genes inmediatamente tempranos o
genes RNA que son procesados por la maquinaria de procesamiento de RNA celular (en el
ncleo) y, van recin a salir al citoplasma donde sern traducidos (a nivel de ribosomas) en
protenas .
Las protenas son factores de transcripcin que permiten o estimulan la sntesis de otros
genes como los genes tempranos (genes ), pero a su vez estas protenas regulan la sntesis
de ms RNA .
Cuando se sintetizan los factores de transcripcin para estos genes, se para la sntesis de estas
protenas.
7.-
Estos genes que son tempranos o RNA salen del ncleo (sin procesarse como los , la
mayora salen directamente al citoplasma) y en el citoplasma vuelven a integrarse a la
mquina de traduccin celular y se sintetizan las protenas .
La funcin de las protenas es principalmente la replicacin del genoma viral, de modo que
una vez que estas protenas han sido sintetizadas, todas deben volver al ncleo usando seales
de localizacin nuclear que son reconocidas a nivel del poro de la membrana nuclear para que
as puedan entrar.


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8.-
Luego que las protenas vuelven al ncleo se empieza a producir la replicacin del DNA viral
pero tambin se empieza a sintetizar el ltimo grupo de genes que son los genes tardos o
genes .
9.-
Los genes dan origen a protenas , las cuales tienen funciones principalmente estructurales,
o sea, son las protenas de la capside, las glicoprotenas de la envoltura (primero se ensamblan
en la membrana celular y luego la hacen una estructura viral), y protenas encargadas del
ensamble de la partcula viral, porque el virus se produce por el ensamble de diferentes
componentes.
11.-
Tenemos entonces el genoma que se est replicando por un lado, que tiene que estar asociado
a sus protenas de la capside, por tanto hay algunas protenas que ayudan a replicar el
genoma y protenas que permiten la interaccin entre el genoma y las protenas de la
capside, de modo que las protenas ayudan a armar la partcula viral.
10.-
Otras protenas tienen que ver con llevar a la partcula viral desde un lado a otro, entonces
tenemos protenas que van a viajar al ncleo, otras van a viajar a diferentes sistemas
membranosos para sufrir modificaciones post-traduccionales y otras van a ir a insertarse
directamente a la membrana plasmatica (para formas la envoltura).
12.-
Luego de que se asocio el genoma viral con las protenas (capside) sale y se yema la partcula
inmadura a travs de la membrana nuclear.
Cuando hay una infeccin productiva de herpes el territorio nuclear es dramticamente
remodelado, el virus toma posesin de la clula desplazando la cromatina hacia la periferia,
por lo que hay puro genoma viral y protenas virales en el ncleo, las cuales estn ocupando
protenas celulares para reproducirse.
Recordemos que la membrana nuclear es una doble membrana, por tanto, se yema la
partcula inmadura, o sea la capside (algunas protenas del tegumento tambin se asocian en
ese momento), formando un huevito que luego se dirige hacia la otra membrana, donde se
produce una fusin de la membrana interna con la externa y, solo sale la partcula viral con las
protenas del tegumento.
Entonces en las partculas de herpes hay dos yemaciones;
- La primera yemacin es de la membrana nuclear, queda una partcula que es inmadura
entre el espacio de la membrana nuclear y luego se produce la fusin de ambas
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membranas nucleares, por lo que del ncleo sale una partcula viral inmadura
compuesta por la capside, el genoma y protenas del tegumento.
- Ese complejo es llevado a un sistema que puede ser un endosoma o el sistema golgi,
dependiendo del tipo de herpes, producindose la segunda yemacin. Aqu todava
pueden llegar otras protenas virales a unirse.
Segn el tipo de virus habr diferentes maneras de envolver el virus (endosoma, golgi)
pero en ambos sistemas sern virus envueltos que salen por exocitosis.
Finalmente la partcula viral es exocitada al exterior y sale con una envoltura derivada de la
membrana celular (correspondiente a la segunda yemacion).

*De esta manera la partcula viral sale completamente madura de la clula.

Remodelacin del ncleo de la clula hospedera por HSV

Como les deca en el ncleo queda la escoba.
En el ncleo en una etapa temprana (EARLY)
cuando recin llego el genoma no sucede nada.
Pero ms tarde (LATE) cuando comienzan a
expresarse las diferentes protenas hay un
remodelamiento del ncleo que finalmente es
incompatible con la vida de la clula y termina
por activar procesos de destruccin celular. La
partcula viral a pesar de que se yema y que no
debera matar a su clula hospedera, dado todo
el descalabro metablico y morfolgico que
hace en el ncleo termina destruyendo la
clula.
Si se fijan ac, en la ltima fase la cromatina ya est dispersa (crculos rojos) adems de
marginada entonces el efecto es radical sobre la estructura de la clula.









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Expresin del genoma viral

Este es el resumen de los genes y que hacen cada uno:
Durante la infeccin productiva se producen ms 80 protenas en forma secuencial y
altamente regulada.

Genes inmediatamente tempranos:
- Protenas inmediatamente tempranas
- Estimulan la transcripcin de genes tempranos
- Algunas regulan negativamente su expresin

Genes tempranos:
- Protenas o tempranas (ej. DNA Polimerasa)
- Involucradas en el metabolismo de cidos nucleicos y replicacin del DNA
- Estimulan la produccin de genes

Genes tardos:
- Requieren para su produccin de la replicacin del DNA
- Protenas de la cpside y glicoprotenas de envoltura



Replicacin del DNA viral, ensamblaje de la cpside y encapsidacin del
genoma

Aqu tenemos como sale el virus herpes de la clula.

Una vez que se expresan las protenas , traslocan al ncleo y se ensamblan los complejos
de replicacin.

Se inicia la sntesis de DNA.

Una vez que se sintetizan las protenas se ensamblan parcialmente y entran al ncleo.

El genoma posee seales de encapsidacin que reconocen a las protenas de la cpside.













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Salida de HSV de la clula

Aqu hay algunas partculas, se produce esta
yemacion, salen del ncleo, entran a los
sistemas membranosos y, luego salen por
exocitosis mediante transporte de vesculas.






Estados de infeccin con HSV
Siempre va a haber un ciclo ltico, o sea, un ciclo replicativo con produccin de progenie viral y
destruccin de clula, antes de que se estimule la latencia. No hay latencia sin ciclo ltico,
porque se necesita tener suficiente cantidad de virus para llevarlo al SN, porque puede ser
eliminado en su camino al SN.
Entonces, mediante la replicacin, liberacin e infeccin de nuevas clulas (de a poco, clula a
clula) el virus accede a las terminaciones nerviosas las cuales les permiten el acceso a la
neurona y as llega al ganglio nervioso donde el paso de la entrada es el mismo que vimos para
el ciclo replicativo normal, solo que una vez que ese genoma llega al ncleo no va a ver
produccin ni de genes tempranos ni tardos, lo que si puede haber es expresin de genes
inmediatamente tempranos pero que terminan con establecer un estado transcripcional bien
particular en la que no hay produccin de protenas ni de RNA.
Entonces ese transcrito que se sintetiza lo que genera es un transcrito asociado a latencia
que se conoce como LAT y que es un marcador de infeccin viral pero asociado a latencia.
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Latencia
Latencia v/s infeccin crnica
Latencia v/s infeccin abortiva
Luego de la diseminacin tisular en el sitio de infeccin primaria
Ingreso del virus por fusin a los terminales axonales de neuronas sensoriales
La ncleocpside es conducida por transporte neuronal retrgrado hacia el ncleo en
el cuerpo de la neurona
El DNA viral permanece en el ncleo en forma circular, episomal y se reprime la
expresin ltica
Slo se expresa LAT (transcrito asociado a latencia)

Reactivacin

Que produce la reactivacin viral?
Al parecer, pueden haber algunas protenas celulares que son estimuladas bajo ciertas
condiciones, por ejemplo, traumas fsico (golpe muy fuerte), qumico (solar), estrs (mucho
estudio), bajo estos estmulos se sintetizan ciertas protenas que permiten o que generan un
ambiente especial para que el virus vuelva a expresar todo su genoma.
Otro factor importante de la reactivacin es la inmunosupresin. La inmunosupresin es un
estimulo para que se expresen algunas protenas en las neuronas y, esa neurona que esta
latentemente infectada se vuelve permisiva para que se exprese el genoma viral y el genoma
viral se expresa y hace entonces un ciclo replicativo. Lo interesante es que esas partculas
virales ahora viajan desde el ganglio nervioso hacia el sitio que inerva el ganglio nervioso (que
fue el sitio de primera infeccin) y vuelven a hacer un ciclo ltico y es ah cuando tenemos el
cuadro clnico.
Como acta el sistema inmune?
Cuando se produce la reactivacin, esa reactivacin va estimular mediante inflamacin al SI, va
haber RI y va haber control de la infeccin y el virus vuelve a hacer latencia.
Porque no hace un ciclo ltico dentro de la misma neurona?
Yo creo que por un tema de adaptacin (excepto en el virus de la varicela zoster que si lo
hace), ya que si creamos tal caos en el SN se puede poner en jaque la vida del paciente, si se
muere el husped se muere el virus.
En una fraccin de las neuronas infectadas con HSV en latencia reactivacin.
Disminuye la cantidad de LAT.
Se asocian las histonas acetilasas a LAT y se acumulan los genes lticos.
Los virus son llevados va transporte axonal antergrado a los tejidos perifricos.
Replicacin ltica asintomtica o sintomtica.
En humanos el virus latente es reactivado por estmulos locales (injurias de los tejidos
que inervan las neuronas latentemente infectadas).
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Terapia antiviral

Cuando se produce el ciclo ltico hay liberacin de gran cantidad de partculas liberales al
medio y es ah que es infeccioso para el resto de las personas, cuando hay latencia el individuo
no es infeccioso.

Como paramos el ciclo?
La mayora de las infecciones virales no tienen tratamiento.
Entonces tenemos el antiviral paradigmtico: el acyclovir.
El acyclovir es nuestra alternativa para el tratamiento de herpes simple y varicela-zoster.


Anlogos de nuclesidos:
- Acyclovir (anlogo a la guanosina)

El acyclovir acta como un anlogo de nuclesido, la consecuencia de esto es que cuando se
est replicando el genoma viral, si hay una molcula que es anlogo de nuclesido lo
suficientemente similar o interesante para que la polimerasa viral lo tome o incorpore a la
nueva cadena que est formando, como el acyclovir, este se encarga de terminar la cadena
porque no tiene el grupo OH en el 3 para seguir incorporando nuevos nucletidos, por lo
tanto ah queda y se generan entonces cadenas truncas, si se generan cadenas truncas no se
genera nuevo genoma viral, sino tenemos nuevo genoma viral no tenemos donde
empaquetarlo, sino tenemos donde empaquetarlo la partcula viral es inefectiva y paramos la
infeccin.


Inhibidores de la replicacin del DNA no nuclesido:
- Foscarnet

El otro antiviral es un inhibidor competitivo especifico del sitio de unin de pirofosfato en la
DNA polimerasa.
El problema es, que es nefrotxico y se acumula en los huesos. Puede generar bastantes
problemas en terapias prolongadas, que es lo que ms nos interesa, sobretodo en paciente
inmunocompormetidos porque el SI no puede amenazar a este virus y el virus no va a hacer
latencia, sino que la infeccin ltica est en forma constantemente en ese paciente.
De administracin endovenosa.















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Antivirales tratamiento Herpes
Aqu tenemos los anlogos de nuclesidos normales; Desoxi-adenosina, desoxi-guanosina,
desoxi-citidina y desoxi-timina.
Y abajo tenemos el acyclovir y sus amiguitos. Luego de que se descubri el acyclovir se sigui
intentando buscar anlogos de nuclesidos que cumplieran las mismas funciones.
Y entonces a partir del acyclovir, dado que el acyclovir tiene una muy baja absorcin a nivel
digestivo, se genero es valacyclovir, que al parecer tiene mucha mejor disponibilidad luego de
la administracin va oral y, hasta el momento debera actuar de mejor forma frente a las
infecciones con herpes.
Pencyclovir y Fancycolvir no se utilizan mucho porque no eran muy especficos (para la enzima
que les voy a hacer mencin), y por lo tanto podan generar problemas en la clula y tenamos
reacciones adversas. Puede generar cadenas truncas sin haber infeccin, por tanto, solo
estara indicado en casos donde el compromiso del paciente justifica su uso.
Tenemos otros que son Gancyclovir que es el nico aceptado para el tratamiento del
citomegalovirus humano. Tiene un OH en 3, pero parece que acta mas inhibiendo la
replicacin interaccionando con la polimerasa viral. Pero tiene efectos secundarios y muy mala
disponibilidad va oral, por lo tanto se genero uno parecido que es el Valgancyclovir que
mejora la limitante que tenia la forma normal.
[No existe el antiviral de amplio espectro]

Cidofovir tambin se utilizaba para herpes, pero se dejo de utilizar con el desarrollo de los
ltimos.
Los que se utilizan actualmente son acyclovir y valacyclovir que tienen muy buen efecto sobre
la infeccin por herpes simple. Acyclovir se usa mas en cremas, y valacyclovir se usa por va
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oral. Son muy especficos para Herpes simplex y varicela-zoster, no actan sobre ningn otro
virus (ni siquiera dentro de la misma familia del virus herpes)
Mecanismos de accin de anlogos de nuclesidos
Como funcionan estos anlogos?
Primero, este anlogo de nuclesido que est en una forma monofosfato tiene que agregarse
mediante una quinasa ms grupos fosfatos, pero ese primer fosfato es agregado por una
quinasa que es de origen viral y solo est presente en las clulas infectadas, y lo bueno del
acyclovir es que para ser activado necesita una quinasa de origen viral que no est presente en
clulas no infectadas.
Por lo tanto si se administra acyclovir a una persona que no est infectada no ocurre ningn
problema, porque la molcula no se activa. Se necesita una infeccin para que acyclovir tenga
efectividad.
Entonces la primera fosforilacin de este anlogo de nuclesido es crtico, porque es la que es
propiciada por la quinasa viral.
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Luego se agregan dos grupos fosfatos ms, por quinasas que pueden ser celulares.
Y tenemos finalmente la activacin del acyclovir como un anlogo de guanosina que esta
trifosfatada. La polimerasa viral agrega felizmente y en forma competitiva incorpora el
acyclovir en vez del nucletido que corresponde.
Una vez que es incorporado a la nueva cadena que se est sintetizando, como no tiene el OH
en 3 no se puede adicionar otro nucletido y se termina la cadena.
Otros antiviriales anlogos de nuclesidos utilizados para el tratamiento del herpes si tienen
este grupo OH y quinasa celulares pueden hacer la fosforilacin, y empezamos a tener
problemas en cuanto a eficiencia y efectos colaterales sobre la clula, porque si se detienen los
procesos celulares esa clula normalmente muere. Entonces resultan txicos.