QFAR151, 21 de noviembre 2011

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Biotransformacin de Frmacos (2da clase)
Aqu estn las reacciones que despus tienen lugar genotpico que despus aparecen
dibujado bien en los libros.
Las familias del citocromo P-450 se
denotan con esta nomenclatura CYP, y
luego viene la familia que est
representada por nmeros, y luego la
subfamilia representada por una letra y
luego viene un numero que es el gen que
codifica esta protena, aqu tenemos por
ejemplo la 1 A2. Ac tienen un esquema de
las familias del CYP P-450 que existen y en
negritas las que estn identificadas en
humanos. Todos los aos cambia algo de
este nmero porque se van identificando
subunidades.
Otra cosa que es muy
importante es saber que las enzimas
del CYP P-450 no solo estn
localizadas a nivel heptico, sino que
tambin se encuentran en otros
tejidos como el pulmn, en donde
encontramos la 1 A1 y la 1 A2. Y
estas enzimas van a ser muy
importantes en la conversin de
productos, metabolitos txicos a
nivel pulmonar en especial
vinculados al humo del cigarrillo, y
va por eso que esta relaciona con el cncer del pulmn.
Ac tenemos una tabla un
poquito ms clarito donde se estaran
ubicando entonces las isoenzimas,
dice 2E1 en el pulmn y placenta,
2A6 tambin en el pulmn pero esto
quieren decir que vienen del epitelio
nasal, desde que aspiramos un
compuesto xenobitico comienza
entonces su metabolito.

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La metabolizacin
heptica es la ms
importante porque, va a
ocurrir la biotransformacin
de frmaco principalmente
en el hgado, por el nivel de
irrigacin, el flujo sanguneo
del hgado es mayor, hoy da
en el pulmn tambin
tenemos harto flujo
sanguneo, tenemos una
circulacin menor dedicada
especficamente a ello, pero
la mayor es en el hgado. Hoy
da hgado y pulmn. Ac tenemos tambin otra situacin que es importante en la clnica cada vez
ms, porque ahora existen los chips para poder cuantificar las variantes, las isoenzimas que debe
haber en un humano de este tipo de enzima. Se fijan entonces que hay algunas enzimas que son
inducibles, y otras polimrficas, y hay otras que son inducibles y polimrficas. Inducible quiere
decir que hay veces en que su sntesis pudiera estar sujeta a variaciones ambientales, para poder
aumentar, esto quiere decir que hay a veces una induccin enzimtica que va a depender de
algunas variantes que ocurra una mayor sntesis de enzima. Van a entender mejor que de eso de la
induccin de las enzimas cuando veamos ms adelante los receptores nucleares, una de las cosas
que hacen es estar a cargo de la sntesis de protenas, y vayan buscando trminos que se llaman
epigenetica (hganlas en google o wikipedia) y van a comprender como es que las enzimas son
inducidas. Y polimrficas quiere decir que van a existir dependiendo del individuo distintas
variantes de estas enzimas, algunas con mayor tasa de biotransformacin que otras, sea con una
mayor o menor actividad enzimtica.
Vamos a hablar ahora de las enzimas, la
Flavinmonooxigenasas (FMOs) que estaban
repartiendo el mismo cofactor, el NADPH, la misma
enzima reductaza, el NADPH y tienen distinto
intercambiador de electrones en el caso de la CYP P-
450 esta molcula era un tomo de fierro, y ac es
FAD. La diferencia entre la FMO, una de las principales
es que no todas son inducibles, a diferencia de las
otras es decir que no van a haber sustratos que
aumenten en su sntesis. Y esto estara relacionado tambin con la produccin de metabolitos ms
benignos. Esto de que sean termolbiles, no est relacionado con la clnica, no tiene ni una
importancia clnica sino que nos sirve para diferenciarlas cuando uno quiere estudiar si un frmaco
se metaboliza con el CYP P-450 y no con la FMO, una manera es tener la preparacin, por ejemplo
de hgado, y calentar la muestra a 50C, el ser humano no alcanza jams esa temperatura, as que
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esto nada ms es para la tcnica en el laboratorio. Un humano a 50C est muerto, pero para el
laboratorio uno le da un shock de calor y denaturo estas enzimas, pero no la CYP P-450 y entonces
puede distinguir cuando un frmaco se metabolice, si obtiene los mismos metabolitos cuando
hace un experimento con las dos enzimas presentes, y cuando solo tiene una.
Cmo se hacen los experimentos para determinar las rutas metablicas de un frmaco?
Uno puede tener una rata y le extrae el hgado, todo esto se hace siempre bajo hielo, le damos
unos cortes rpidos con tijera sobre trozos de hielo, estos cortes los pasamos a un tubo y luego
con un moledor homogeneizador o un pellet que gira y molemos nuestro hgado y luego (sobre
hielo comn, no hielo seco) vamos a poder centrifugar y ultracentrifugar y nos vamos quedando
con el sobrenadante que va a quedar de la centrifugacin con unas mezclas raras donde van a ver
restos celulares en un sedimento, tiene que quedar bien duro porque estamos hablando de una
centrifugacin de 500 milG, y va quedando y extrayendo sobrenadante de varias veces de
centrifugaciones y nos terminamos quedando con una suspensin en donde, si miramos al
microscopio, vamos a tener pequeas esferitas que son los microsomas, que son un artefacto de la
centrifugacin donde esta es la forma que termina adquiriendo el retculo endoplasmtico liso
luego de pasar por todas estas series de tratamiento, centrifugaciones y ultracentrifugaciones, y
por eso se llaman microsomas, porque son cuerpos pequeos. Pero si ustedes se dan cuenta estos
microsomas no existen, no es una estructura que exista histolgicamente en nuestro hgado, sino
que es el resultado de centrifugar y ultracentrifugar el hgado, y se les llamaba al CYP P-450
enzimas microsomales porque van a quedar comprendidas en estas partculas. OJO que la FMO
tambin, entonces era ahora un origen, cual quiero, quiero estudiar la CYP o quiero estudiar la
FMO, entonces aqu uno va y le hace un shock trmico, 1 o 3 segundos y estas enzimas se van a
denaturar, y solamente nos quedan las CYP activas, al tenerlas uno va luego y se instala un
frmaco en esta preparacin y entonces luego vemos como se metaboliza, esto todava est vivo.
Uno podra hacer primero la ruta metablica con el frmaco y dejarlo incubar, y luego ir y venir en
este sobrenadante, por ejemplo en HPLC introducir y ver que tenemos, que tenemos despus
cuando tenemos la presencia de las dos enzimas y cuando tenemos solamente una, la CYP. Estas
enzimas son en general, siempre se trabaja sobre ellas para buscar su importancia, hace poco
porque antes no se consideraba en los textos, ahora en los textos nuevos aparece. Y las tenemos
de ese nmero, de la 1 a la 5. Yo les deca que no eran inducible, pero si hay polimorfismo.
Esto es solo para que lo
sepan, que frmacos podran
metabolizar, otra cosa que les
quede claro es que hay algunas
oxidaciones que pueden ser
llevadas tanto por la CYP como
por las FMO, y va a depender de
cual este desocupada o libre en
ese momento por cual el frmaco
se metabolice, y tenemos que
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van a ocurrir reacciones, pero esto tambin lo puede hacer una CYP. Y que frmacos, aqu hay
ejemplos, los fosfonatos, como los alendronatos, el acido alendronico, que es para la osteoporosis.
Y aqu es a lo que me
refiero, aqu hay un frmaco,
por ejemplo, este de los
metabolito de anfetamina que
puede ser metabolizado
arbitrariamente por la enzima
CYP P-450, y tambin por las
FMO, por ejemplo un 30%
cada una, van a encontrar a
veces un 60% se metaboliza
un 66% metabolizado por la
enzima CYP P-450, 30% un
metabolismo por la FMO. Este
tipo es glutamentabolica, esto
sirve para que vean que un frmaco puede ser metabolizado al mismo tiempo por las dos enzimas.
Ahora lo que les deca, que estas enzimas, la CYP 1 A1 y la 1
A2, estn generando desgraciadamente la activacin de molculas
que son procarcinognicas, estos son los productos de las
combustiones, de quemar algo, quemar carbn, algunos son ms
peligrosos como el smog de las gran ciudades y el humo del cigarrillo.
Las enzimas 1 A2 que tambin estn a nivel heptico y tambin en el pulmn dice que esta
metabolizando molculas bsicas o neutras, lipoflicas y planas. Y tenemos que est encargada del
metabolismo del paracetamol, esta es una pregunta de prueba que hizo el profesor Ruiz en el
QFAR113.
Entonces
tenemos
que aqu
est el
metabolito,
va a entrar
a inhibir un
nuclesido
y va a relacionarse con nuclesido y formar otro :DNA y vamos a tener un producto que puede
ocasionar cncer heptico o hepatotoxicidad fulminante que lo es lo que ocurre en una
sobredosis. En la sobredosis no vemos cncer porque se demora ms, seria alguien que tenga la
predisposicin y que este utilizando, si adems fuma, no use mucho paracetamol. Y tambin otras
como la fenacetina que era el precursor del paracetamol, que la prohibieron, cuando lanzan
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medicamentos siempre es lo mejor de lo mejor, no pasa nada de efectos, pero al poco tiempo
empiezan a aparecer. El paracetamol es el frmaco favorito por el que se suicida la gente en
Inglaterra, ac en Valdivia el doctor Dollz un da tuvo que venir a las 6 am al laboratorio a buscar
N-acetilcistena, porque el metabolito que no es nucleofilico, si pudiramos lograr que esto se
metabolizara es promoviendo el metabolismo o la biotransformacin en la fase II, que es la de
conjugacin, con glutation y el grupo dador o el que es precursor del glutation es la cistena, por
eso la N-acetilcistena es el antdoto que se administra a estos pacientes, la N-acetilcistena
ustedes la van a conocer como frmaco porque tambin es expectorante, pero a una persona no
se le puede poner intravenoso el jarabe para la tos, que est con todos los otros excipientes,
entonces se requera el producto puro, afortunadamente en el laboratorio haba y se pudo
rescatar al paciente. La principal conjugacin del paracetamol no es ni con sulfato ni con
glucurnido, lo es con glutation, desgraciadamente el glutation es un reactivo limitante porque va
a depender de su sntesis, y para su sntesis se requiere cistena, por eso es que esta conjugacin
se tiende a saturar, y no se porque en los hospitales no hay la suficiente cistena para tenerla como
antdoto, y la N-acetilcisteina adems de jarabe para la tos tambin viene en ampollas que son las
que se utiliza para nebulizar a los pacientes que tienen asma o mucha secrecin bronquial.
Reducciones C=O
Otra cosa que hay
que tener en cuenta
cuando buscan las
famosas rutas metablicas
y hay que informarlas a la
FDA para aprobar un
producto es que
definitivamente se va a
requerir experimentacin animal, uno puede ir y probar primero en animales que los metabolitos
que se producen luego de la biotransformacin son seguros, pero hay que tener en cuenta que en
distintas especies animales no son idnticas las isoenzimas, vimos en el mapa de las familias que
algunas estn en humanos y otras no, quiere decir que existen muchas, ac tenemos una
diferencia en el metabolito del pollo, en conejos y humanos obtenemos el mismo metabolismo, se
diferencian en el OH que esta hacia afuera y el otro est hacia dentro, hacia afuera es beta y hacia
abajo es alfa.
De esta lamina nada ms es para nombrarles esta, no quiero que se aprendan estructuras
de memoria y esta era las asexuales, que de paso eran antagonistas opioides, (pregunta del
examen de QFAR113) y era antagonista porque este grupo es muy grande y tiene que ser pequeo
para ser agonista, este es el antdoto.
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Y ac tenemos en la fase
dos donde estamos mencionando
que en especial vamos a hablar de
los glucurnicos que son los ms
comunes, y tenemos aqu el grupo
dador, el que se conjuga y es el
acido uridin glucuronico difosfato,
se llama UDPGA, este es el producto
que va a conjugar, a ser el dador del
glucurnico, y la enzima se llama la
UDP glucuronosil transferasa, y que
se abrevia UGT, que compuestos
son capases de conjugarse con
acido glucurnico, son compuestos
que terminen en hidroxilo, en
sufidrilo, o en amina primaria. Vean
que esto no quiere decir que tiene
que tener dos anillos fusionados, es nada ms para mostrar una molcula grande que tenga estas
terminaciones, aminas primarias o secundarias, solo pueden formarse en compuestos conjugados.
Cuando uno pone O-glucurnico es porque vena de la un hidroxilo, S-glucurnico o N-glucurnico.
Y aqu tenemos otros ejemplos de
flavin-monooxigenasas, en donde se
obtienen algunos metabolitos, tambin
podemos llegar entonces a metabolitos
que puedan resultar ser conjugables o no
conjugables con este tipo de
transformacin con enzimas FMO. Aqu
cuando uno dice que las FMOs no van a
ocasionar compuestos nucleoflicos, o
compuestos cancergenos o
potencialmente txicos es porque no
genera compuestos nucleoflicos o si los
tienes dicen que son suaves o que van a poseer un heteroatomo como nitrgeno, azufre y fosforo
(N, S, P) ms que radicales libres de oxigeno como se generan en el otro, no son inducible estas
enzimas pero si son polimrficas, que es para los aceta-aldehidos.




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Metabolismo de la Fenitona
Ahora cuando uno
habla de compuestos que si
son peligrosos, teratogenicos o
que van a inducir mal
formaciones, por ejemplo
tenemos el caso de la
fenitona, que es un frmaco
que se utiliza para la epilepsia,
es un antiepilptico. Este
frmaco es un bloqueador de
canales de calcio y de sodio
(Ca/Na) cuando uno piensa en
esto es un bloqueo de canales
que van a estar vinculados en
el potencial de accin,
bloqueos de canales de Na
principalmente, de Ca y que
son dependientes de voltaje. Y este frmaco se va a utilizar para bloquear impulsos nervios, a nivel
de que no se desarrolle un potencial de accin a nivel de la neurona y por lo tanto es un
antiepilptico. Pero si bloquea potenciales de accin a nivel del corazn tambin va a servir como
una antiarritmico. La fenitona es un frmaco que tiene estrecho margen teraputico porque
adems tiene un metabolismo de orden dos, que se satura la enzima si no puede eliminarse tan
fcilmente, entonces la acumulacin de metabolitos que puedan ser potencialmente txicos es
una va mas grave con este frmaco, y ac tenemos que se puede formar un epxido, un areno
oxido que es en realidad un epxido que se pudiera formar siempre, no siempre se queda
acumulado si tenemos una dosis baja se puede hidroxilar y posteriormente este hidroxilo se puede
glucuronisar, hay una enzima que se llama epxido hidrolasa que es muy importante en que baya
a ocurrir la hidroxilacion de este medicamento. Otra cosa parte del metabolismo donde tenemos
una doble hidroxilaciones llegamos a formar un catecol, y este catecol puede formar una quinona,
y esta puede ser toxica, entonces podemos generar dos metabolitos txicos, incluso antes de que
se conjuguen, ojala se conjuguen pero si no podemos llegar con este tipo de ruta. Y esto es
importante que ustedes vean que los frmacos no tienen una ruta derecha, que yo diga que eso va
a ocurrir siempre, va a depender entonces si esta persona tiene ocupada sus UGT con otros
compuestos, se nos puede acumular esto y en lugar de encontrarse con la UGT es encuentra con
otra enzima que da origen a la quinona, y esta va a formar otros aductos frmaco protenas.



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Metabolismo del acido valproico
Hay otro
antiepilptico
con el que
tambin vamos
a tener
problemas y que
es el acido
valproico,
tambin es un
bloqueador de
canales de Na,
pero tambin
tiene muchas
otras funciones
en el organismo
y se utiliza como antiepilptico, no es antiarrtmico y tambin se est utilizando como
coadyuvante en algunas otras patologas siquitricas porque se han dado cuenta que es un
neuroprotector, se utiliza como coadyuvante en el trastorno bipolar, en la depresin bipolar y en
varias cosas. Tenemos entones que como cada conjugacin mayoritaria no es con glucurnico sino
que es con cistena, OJO que no es con glutatin, es con cistena, tambin la cistena sola puede
ser un conjugado as como tambin se consideran conjugado el metilo. El metabolito mayor es un
ceto del acido valproico, 3-ceto-AVP, y tenemos que tambin se puede formar por una de las vas
de metabolizacin un epxido, y este epxido si acaso hay esta enzima que tambin pudiera
fallarnos, o estar ocupada con otras molculas, o no sea suficiente y est saturada por una
sobredosis que es la epoxihidrolasa que va a convertir este epxido en un dio, fjense otra vez que
un mismo frmaco puede tener varias rutas de metabolizacin, y para probar un medicamento la
FDA la tiene que conocer inextensa, esta est un poquito mejor pero aun no me gusta, dicen que
tipo de enzima es la que participa, ac en la primera ruta el CYP 3 A1, hay otras que estn mejores,
si ustedes van a las revista de toxicologa pueden encontrar rutas metablicas o encontrarlas con
ms detalles, aqu debera decir en cada uno de sus pasos que enzima es la que estara
produciendo esta biotransformacin y en qu proporcin.
Tambin hay otros productos que no son frmacos y que nosotros estamos consumiendo
habitualmente y que pudieran interferir en la terapia, y esto que apareci en el mercurio, uno dice
que base cientfica va a tener esto, es bastante cierto, bastante box-populix, a nivel de
investigacin que han hecho de este tipo y es que unos jugos, en especial el de pomelo que es el
ms estudiado, van a ser inhibidores de algunas enzimas, imagnense lo peligroso que puede ser
que sea inhibidor de alguna enzima que sea estas enzimas detoxificadoras, en general lo son de las
CYP y no de las UD-conjugacin. Hay que ver si un jugo adems de tener propiedades antioxidante,
tiene propiedades que interfieran en la biotransformacin de los medicamentos, se puede
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encontrar informacin sobre la interferencia del jugo de pomelo con digoxina, que es un glucsido
cardiotnico, ingles pomelo se escribe grapefruit, van a encontrarse con varios artculos del jugo
de pomelo que dicen que las interferencias se deben a que son inhibidoras de las enzimas
metablicas, as que si le preguntan con que se toman el medicamento, lo mejor es con agua, si
van a tomar jugo de pomelo despus del medicamento, 4 horas lo ideal, pero es muy complejo el
calendario.
Esto no lo van a entender bien
hasta que veamos receptores nucleares,
est relacionado como es que hay
compuestos que van a ser inductores
enzimticos, hay frmacos que van a ser
inductores enzimticos y no quiere decir
que este frmaco va a aumentar su
actividad enzimtica, quiere decir que
este frmaco por algunos efectos o cascadas de sealizacin va a producir que se producto el
aumento del nmero de copias de una enzima, y esta cascada de sealizacin ocurre a travs de
los receptores nucleares, y que estos receptores nucleares que son los que salen mencionados
aqu para hidrocarburo (AhR), constitutivo para androstano (CAR), para pregnanos X (PXR), tienen
nuevo son para estas cosas. Cuando dice androstano se refiere a andrgenos, a testosterones,
quiere decir que son receptores de sntesis principalmente para molculas de este tipos, aqu
tenemos varias molculas que son ciclos funcionados, conocen muchos frmacos con ciclos
fusionados y estos no son selectivos, ni para androstano ni para pregnanos, se les llana que tienen
un sitio activo ms bien elstico entonces cualquier molcula que cumpla ms o menos los
requisitos activa estos receptores, y estos receptores son los responsables en sus cascadas como
receptor nuclear de producir la sntesis de protenas. Un ejemplo, el PPARalfa que es un detector
que se utiliza, llamado receptor activado por proliferadores de peroxisomas y que tiene varias
funciones entre ellas el control de la insulina, uno de sus agonistas que no tiene nada que ver la
insulina en su cascada de transformacin es el naproxeno, sea el naproxeno podra ser un
inductor de este receptor y ocasionar, por ejemplo, si una persona estaba tomando algn
medicamento cualquiera y toma naproxeno, puede inducir las enzimas que resultan activadas por
este receptor, cuando veamos receptores nucleares van a entender mas esto, pero ahora quiero
que entiendan que un frmaco, cuando uno habla que activa una enzima o que aumenta la
actividad enzimtica, o que induce, lo que hace es inducir el nmero de copias de esa enzima, y lo
hace a travs de otros receptores.
Un frmaco que tiene su diana farmacolgica nmero uno, la que tiene el efecto que va a
tener su diana nmero dos, tres y cuatro, y a lo mejor su diana nmero cuatro es un receptor
nuclear. Cuando uno habla de diana numero uno es esta la que est ligada al efecto teraputico, y
esta otra va a estar ligada a los probablemente efectos colaterales para no decir adversos, y va a
ser tambin antagonista de los receptores nucleares. Los receptores nucleares si ustedes lo vieron
en algn ramo tienen que haber visto que son los que promueven la transcripcin de genes, se
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enlazan al ADN como dimeros y aqu van a reprimir o activar que se codifique un gen, si lo activo
vamos a tener muchos nmeros de copia para una transcripcin, vamos a tener aqu RNA
mensajero, porque aumento la sntesis de ese mensajero, y luego de aqu vamos a tener muchas
protenas, por ejemplo, algunas CYP, entonces algunos receptores nucleares, en especial estos que
digo ac estn ligados a la evolucin de varias de las enzimas CYP, por lo general de las CYP que
eran inducibles como la 3 A4.
El Pentobarbital, es otra vez un
antiepilptico, vamos a tener muchos de estos
ejemplos porque son los mas conocidos porque
se han estudiado mucho porque son frmacos
de uso crnico y de estrecho margen
teraputico, y aqu tenemos por ejemplo una
cascada, y que este receptor CAR que es el
receptor constitutivo para andrgenos va a ser
un coactivador, el ADN se enlazaba como
dmero, a veces estos receptores se enlazan
como heterodimeros, aqu forma un
heterodimero con un receptor CAR y un
receptor RXR que es de retnoides y va a ser el
responsable de la sntesis de la
biotrasformacion, CYP 2 A4, CYP 2 A6, GSTA
(GST es glucosil S transferasa), UGT2B1
(glucurnico) y MRP1 de las enzimas que son
las protenas de receptores multiresistente, y
todas estas van a hacer la sntesis. Estos
activadores son por ejemplo los moduladores
de las polimerasa. Y esto que est aqu que es 1,4-Bis[2-(3,5-dichloropyridyloxy)]benzene, es la
sigla de TCPOBOP que es una herramienta farmacolgica para inducir estas enzimas en el
laboratorio, en estos experimentos in-vitro, uno va y toma estas enzimas y la induce para
comprobar si otro frmaco es o no inductor de estas enzimas, no es un frmaco pero el
pentobarbital, aparte de sus efectos normales o adicionales, van a ver ms adelante que es un
activador de los receptores GABA-A tiene esta otra diana.
Metabolismo de fase I (oxidativo)
Ahora tenemos los polimorfimos genticos que son significativos como la CYP2C9,
CYP2C19, CYP2D6, CYP2B6. Aqu tenemos un ejemplo, la Warfarina ya no es un medicamento que
se utilice mucho en chile, para evitarse todas estas complicaciones, la Warfarina es un
anticoagulante, en Chile se utiliza ms el acenocumarol, pero esta lamina si esta bien hecha en el
sentido de que tiene las rutas metabolicas de todas las enzimas que participan en la
biotransformacin del frmaco Warfarina.
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Aqu vemos
que la Warfarina, que
la estn poniendo
como rasemato u que
la S-Warfarina se
debe biotransformase
a travs de la CYP2C9
a una 6-
hidroxiwarfarina que
es un metabolito
inactivo, y tenemos
esta otra ruta
tambin por el
CYP2C9, pero
principalmente por
este otro
enaltiomeros, se
metaboliza por el 2C9 exclusivamente, y vamos a tener que la poblacin sueca por lo general
presentan deficiencia de esta enzima, es por esto que en ellos se ven problemas hemorrgicos,
este problema se soluciona con el enaltiomero R y tenemos solucionado la mitad del problema
porque el enaltiomero R no solo est restringido a biotrasformarce por la 2C9 sino que tiene todas
estas otras posibles rutas metabolicas, si no est la 2C9 puede encabezarse por la 1 A1, la 1 A2.
Esta lamina para que vean que un medicamento de una molcula puede biostransformace por
ms de una enzima, puede tener ms de una ruta y tambin para que vean que una variante tan
poco significativa como dira la conformacin alfa o beta de alguno de sus angulos, o un carbono
quiral tiene una va metablica totalmente diferente, porque las enzimas tambin son estreos
selectivas.
La fenitona sigue esta misma
ruta, en la fase I de funcionalizacin
las enzimas CYP2C9 y CYP2C19 son las
encargadas de la inactivacin de la
fenitona, los efectos adversos que
pueden haber si esto no ocurre son
reacciones mucocutneas, ataxia
(problema de equilibrio al caminar),
confucion, nistagmos (problema para
enfocar) si uno sigue con la
sobredosis aqu, estas son reacciones
adversas comunes, en general son
ms leves pero pudiramos llegar a la
muerte si el problema es por ejemplo
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la sobredosis por producir alteraciones cardiovasculares pero que tambin tenga efecto a nivel del
ritmo cardiaco. La hidroxifenitoita es un metabolito activo.
Y ac hay otra que es bastante ms comn, un ejemplo de cmo pueden haber deficiencia,
cuales son los mecanismos por los que ocurren las deficiencias de alguna enzima o las isoenzimas,
a veces ocurren por mutacin en un nico gen, o splicing anormal que son los cortes del gen.
Tenemos el desplazamiento en la lectura del mRNA o tambin que una protena quede truncada,
por ejemplo una modificacin post-transcripcional y tenemos que hay algunas deficiencia en
especial ac del CYP2C19, que nos debe importar por si alguno va a isla de pascua, que un 70% de
la poblacin va a presentar una deficiencia de esta enzima, OJO en la poblacin pascuense y la
fenitona.
En general aqu en Chile las etnias han sido, las pocas que existen, han sido resistentes a
que les hagan estudios, algunos piensan, estn tan hipersensibles a que puedan tratar de
investigar para perjudicarlos a lugar de ayudarlos, la poblacin mapuche se niega a entregar
muestras de sangre para hacer este tipo de examen, dicen que los van a matar dndole
medicamentos, y es difcil hacer este tipo de estudio, ojala esto vaya cambiando, ojala se vaya
viendo y no pase nada grave en este tipo de poblaciones con algunos medicamentos, si llegan a
trabajar y a hacer farmacocintica clnica en algn hospital pascuense, deberan tenerlo en
consideracin.
En la CYP2D6 que es la conocida ms antigua y que se hablaba antes de los
metabolizadores lentos, intermedios, normales y ultrarapidos porque se haban hecho los estudios
con un frmaco que era un AINES y que produca ms problemas cardiovasculares que otros, y que
su metabolismo era por acetilacin, pero la CYP2D6 entonces dispona de 74 alelos con hasta 13
copias del gen tndem, va a tener multicopias del gen y resulta de 6 actividad reducida y 23 no
tienen actividad, y hay otro que podran tener una sper actividad y estos son los metabolizadores
ultrarapidos, en general se ha dicho que la poblacin rabe son metabolizadores ultra rpidos con
respecto de las enzimas CYP2D6. Y los chinos el 50% metabolizadores lentos, se pregunta que si
esta deficiencia en el CYP2D6 es la responsable con el problema de los chinos con el alcohol, que
no lo toleran, no tiene relacin con esta enzima pero si tiene relacin con otra enzima que es la
aldehdo deshidrogenasa que no es una enzima CYP, sino que citoplasmtica. Entonces adems del
problema de la CYP es 50% de la poblacin china que es deficiente en el aldehdo deshidrogenasa
y no pueden metabolizar alcohol y se les acumula el acetaldehdo que es el metabolito toxico que
hace aumentar los efectos de la borrachera entre otras cosas. En el experimento con ratas, las
ratas no bebedoras tenan esta enzima ms deficiente que las ratas bebedoras, se regulaban muy
bien y no sufran los efectos adversos.
Estas enzimas son importantes porque pueden metabolizar la mayor parte de los frmacos
que participan en el metabolismo de ms de 65 frmacos, por ejemplo, antidepresivos,
antiarrtmicos, antipsicticos, antirretrovirales, beta-bloqueadores (ondasetron, codena y
tamoxifeno), el profesor Cabrera hiso su tesis de antirretrovirales y lo que detecto no fue
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problema en la CYP2D6 sino que con la CYP2B6, que tenemos otra variacin que es un cambio que
resulta en cambiar tinina por guanina y citosina.
Y entonces
tenemos que hay
efectos adversos
que estn
asociados a
distintas
poblaciones y
ellos tenan casos
de pacientes que
podan tener
deficiencias, en
especial la poblacin afroamericana que son deficientes en esta enzima, y estos pacientes podan
presentar mayores efectos adversos con el Efavirenz, ellos estudiaron en Espaa el caso de un
paciente blanco que igual tena problemas con esta enzima y se pensaba que no era as y le
tuvieron que reducir la dosis, lo normal que le administran a un paciente con sida y que se lo dan
gratis, pero a veces no los toman porque les produce muchos efectos adversos y hay que estar
alerta que si estn muy aumentados, es porque esta persona no est metabolizando el
medicamento, esos efectos no son nauseas y vmitos sino que varios otros problemas
neurolgicos importantes, estos medicamentos adems son caros, entonces en vez de
administrarles lo mismo que el paciente comn que son mas de 400mg diarios, lo estn tratando
con 200 mg diarios y tiene un efecto teraputico absolutamente bien monitorizado y una buena
calidad de vida con 200mg en vez de 400 o 600 que deberan corresponderle, el conocimiento
indica haberle regulado su terapia con los conocimientos de la farmacocintica y farmacogenetica
produce adems un ahorro al hospital porque le tienen que dar menos dosis, en Chile esto no se
hace, en Brasil hay estudios donde se toma una muestra de sangre y se manda a hacer un PCR y se
detecta o no si hay deficiencias de algunas enzimas. Los laboratorios como ROCHE estn sacando
unos test bioqumicos que son muy fciles para poder determinar si hay o no polimorfismo con
algunos pacientes, entonces sera muy bueno que en algunos hospitales se pueda instalar la
monitorizacin de farmacocintica clnica con esos kits. No para todas las enzimas sino que para
las importantes como la CYP2B6 para pacientes con antirretrovirales, la 2C9 y la 2C19. Discinesia
son movimientos involuntarios.
Ac hay otra tabla ms con
las enzimas y frecuencias de los
alelos y donde estn el tipo de
variante, estn asociadas con algunos
fenotipos. No hay ms variantes
porque aqu es donde ms se hacen
los estudios.
QFAR151, 21 de noviembre 2011

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Y como vimos tanto en qumica medicinal, algunas benzodiacepinas que tenan
metabolitos activos, cuales son las enzimas que estn involucradas en esto, son las 2C19 y 3 A4,
por varias otras vas pero esto es la principal pero si alguien que tiene alguna deficiencia en estas
enzimas no se van a metabolizar. Aqu tenemos el caso de Oxazepam que es un benzodiacepina de
vida media corta, porque no pasa por el metabolismo de fase I sino que solamente requiere la
conjugacin con glucurnico para el paso por la orina. Aqu tenemos el paso de Diazepam que
metaboliza a Nordiazepam a Temazepam, a Oxazepam, cules son las enzimas que estn
ractificando. (La lmina est mal hecha porque falta un metilo, hay descubran donde :P)
Tarea:
Por qu muri Michael Adams-Conroy, de 9 aos?
Buscar con prozac.