Clase 6 Farmaco - 23-11-11 PDF

23 de noviembre de 2011 Farmacogentica y Farmacogintica Clnica
F a r m a c o l o g a c l a s e 6

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Cuando un paciente se toma un frmaco, normalmente es porque previo a ello ha habido una
prescripcin mdica (receta mdica) o porque ha habido automedicacin, hecho que conlleva a
que se realizase algunas preguntas como Me va a hacer efecto?, Ser la dosis adecuada?,
Tendr efectos adversos?
Ahora supongamos que el paciente va a tomar un inductor del sueo, la pregunta que se puede
hacer el mdico pueden ser: Va a tener el efecto hipntico que se espera con este medicamento?
O por el contrario Va a presentar un reaccin paradojal? (a pesar de haber tomado un hipntico,
se presenta una sobre estimulacin del SNC y resultando una euforia tan grande que es casi
imposible tener al paciente en la cama.. por lo menos durmiendo awn!)
Segundo caso: Si el mdico es un psiquiatra que est recomendando un antidepresivo a un
paciente y la pregunta ser: Se lograr llegar a un estado de nimo normal previo al cuadro
depresivo? O en cambio Va a continuar con la sintomatologa? Este caso es muy frecuente en
clnica, porque han de saber ustedes que las depresiones, tienen una incidencia de cura bastante
baja.
Por otra parte, en el caso del Sida la pregunta que se pueden plantear
ustedes es si: El paciente si antes tena esta figura (Primera fotografa),
previo a la toma de medicacin La va a mantener? O va a presentar uno de
los efectos secundarios caractersticos del tratamiento antirretroviral, que
es la lipodistrofia (Corresponde a una distribucin irregular del tejido
adiposo y la grasa se acumula, entre otras partes, en la barriga)

En resumen, lo que quiero plantearles con esta serie de preguntas es, si luego
de tomar el frmaco tanto el mdico como el paciente Van a estar con esa
sonrisa de oreja a oreja porque la evolucin clnica del paciente va en ascenso?
O por el contrario, el paciente va a sentir que la medicacin le est matando?
(Esto estara dado por los efectos adversos). Entonces, esta es nuestra otra
alternativa, que en realidad tengamos un problema de efectos adversos,
producto de haber tomado la medicacin y que sta haya provocado problemas
de toxicidad instantnea.



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Qu sucede en clnica?
Patologas tan importantes como son el Alzheimer,
arritmias cardacas, hipertensin arterial,
esquizofrenia, depresin, artrosis y osteoporosis, son
patologas muy frecuentes en clnica, con las que
ustedes van tener que trabajar independiente si
trabajan en farmacia privada o asistencial. Entonces yo
les pregunto, en general, Qu porcentaje de curacin
creen ustedes que tienen estos pacientes? (En ningn
caso se habla de cura definitiva, sino de un control
adecuado de la enfermedad) la verdad es que, en promedio la eficacia del tratamiento para estas
patologas que son de alta incidencia en clnica y que tienen una alta repercusin econmica, es de
entre un 30 y un 60%. Estas estadsticas son bastante alarmantes, porque uno normalmente
creera que los resultados clnicos esperados se logran en un porcentaje mayor, lamentablemente
esto no es as.
Si la eficacia del tratamiento en estas patologas
est entre un 30 y un 60%, esto significa que
hasta un 70% de los pacientes se encuentra
innecesariamente est expuesto a sustancias
farmacolgicas y para los que tengan la duda,
esto no es que sean estadsticas de aqu de Chile,
de hecho esto no existe aqu; estas son
estadsticas que estn realizadas a nivel mundial,
en las cuales hay un buen acceso a la terapia, hay
buen arsenal farmacolgico, estn los
medicamentos de ltima generacin y a pesar de
todo esto, la eficacia es muy baja. Ahora si me voy al extremo inferior, implica que hasta un 70%
de los pacientes estn innecesariamente expuestos a sustancias farmacolgicas, pero Por qu
decimos esto? Porque aunque tomen el frmaco, no sirve de nada, es mejor que tomen agua
solita y no tomar el medicamento, porque va a estar echando a andar citocromos, sin cumplir
ningn objetivo.



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El 7% de los pacientes sufre reacciones adversas
graves a medicamentos, siendo ste un
porcentaje bastante alto, porque si ustedes lo
piensan, si van a tomar un medicamento, tienen
un 7% de probabilidades de caer a un hospital
por haber tomado un medicamento para tratar
una patologa o un sntoma.
Por otra parte, el 0.32% muere por dichas
reacciones, es decir, 3 personas que se mueren
entre 1000 por consumir un medicamento,
hecho bastante preocupante.

Aqu tenemos lo que son los gastos directos
producto de estas reacciones adversas, si un
paciente tiene una reaccin adversa grave llega a
un hospital, si llega a un hospital por una reaccin
adversa grave, lo ms probable es que lo ingresen;
por lo tanto aqu hay un concepto que se utiliza
mucho en la parte de anlisis de costes en los
hospitales y centros de salud que es, el da cama
(es carsimo). Por otra parte tenemos el
tratamiento paliativo de la reaccin adversa,
porque por paradjico que parezca, aunque el
ingreso hospitalario lo haya provocado un
medicamento en el momento en que el paciente ingresa al hospital, habr que darle otros
medicamentos para que controle la sintomatologa que tiene el paciente.
A su vez tambin estn los gastos indirectos, que se estudian bastante, pues esto implica
ausentismo laboral, es decir, la persona que se ingresa y est trabajando deja de ir al trabajo y eso
tiene un coste para la empresa. Adems debemos tener en cuenta, todo el dao psicolgico que
pueda provocar en la persona, y dependiendo de la gravedad, el tener que llegar en algunos casos
incluso, a consultar a un especialista (siclogo)



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Haciendo un resumen:
Producto del uso inherente de un medicamento (independiente si ha sido un buen uso o un mal
uso) hay un gasto asociado que es provocado por el fracaso de la terapia (entendido como las
reacciones adversas a medicamentos), porque hay una cosa que tienen que tener clara, en terapia
actual, se habla de xito teraputico cuando se dan dos condiciones: eficacia clnica en ausencia
de toxicidad, es decir, si un paciente es hipertenso vamos a considerar que la terapia fue exitosa si
la presin arterial se logr normalizar y por otra parte no se presentaron los efectos adversos. Si
un paciente normaliza su presin arterial, pero tiene como efecto secundario hipotensin
postural, hormigueo, enrojecimiento de la cara y extremidades, tos (caracterstico de algunos
antihipertensivos) no consideramos que haya xito teraputico aunque la presin haya llegado a
estar normal. Entonces producto del fracaso del tratamiento, ya sea que, no logramos el objetivo
teraputico o que se presentaron reacciones adversas estamos teniendo un gasto que, va a tener
que pagar alguien, el estado, la isapre, el paciente, etc.
Pero por qu se presentan estas diferencias? Por qu
cuando una persona toma un medicamento puede
presentarse el efecto teraputico y no hay manifestaciones de
toxicidad y por el contrario, la toma otra persona y si se
presenta toxicidad o no hay efecto teraputico o simplemente
no hay nada?

Para responder esto, hay un esquema que ustedes no
pueden olvidar, cuando administramos un frmaco a una
misma dosis a un grupo de pacientes pueden ocurrir 4
posibilidades:
I. Beneficio clnico y tambin toxicidad.
II. No hay beneficio clnico y existe toxicidad (el
peor grupo de todos)
III. No hay beneficio ni toxicidad
IV. Presenta beneficio clnico y no hay toxicidad.
El ltimo grupo es el objetivo en teraputica, pero tenemos que saber que los tres grupos
anteriores siempre estn presentes, lo que tenemos que intentar es llevar a estos 3 grupos hacia
el nmero 4.



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Variabilidad
La respuesta diferente que observamos
frente al consumo de medicamentos entre
unos individuos y otros, se debe al problema
de variabilidad. Las posibles causas de
variabilidad en la respuesta a los
medicamentos son numerosas y son todas
las que aparecen en la diapositiva. Aqu es
importante que vean que hay factores que
son dependientes de cada paciente, otros
dependientes del medicamento y otros que
dependen de la enfermedad.
Dependiente del paciente: Por dar
un ejemplo, no es lo mismo que una persona tenga una gentica derivada de poblacin
Anglosajona que de poblacin mapuche.
Dependiente del medicamento: No es lo mismo que yo me est tomando un
medicamento cada 8 horas que cada 12.
Dependiente de la enfermedad: Depende del estadio de la enfermedad, la etapa en la
que se accede a la medicacin (si la respuesta va a ser mejor o peor).

Ahora lo que nos importa a nosotros es
abordar los aspectos genticos y las
variaciones farmacocinticas y
farmacodinmicas. Una frase importante y
un aspecto a considerar es que un mismo
individuo puede pasar de la eficacia a la
toxicidad en funcin de la evolucin de las
concentraciones.



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Cuando ustedes toman un frmaco a una
cierta dosis por ejemplo por la va oral, este
frmaco va a alcanzar una cierta
concentracin en los fluidos biolgicos
(Sangre), y en funcin de esta
concentracin en sangre va a alcanzar una
cierta concentracin en la biofase (Lugar de
interaccin entre el frmaco y el receptor) y
finalmente vamos a lograr a el efecto
farmacolgico. Esto es de manera muy
resumida lo que ocurre farmacocintica y
farmacodinmicamente cuando nosotros
tomamos un medicamento. Ahora, hay variabilidad en cada una de las etapas, pero la tenemos
que dividir en dos:
I. Variabilidad Farmacocintica: Lo que el organismo le hace al frmaco (ADME)
Cada uno de estos procesos (ADME) va a ser distinto en cada uno de nosotros
II. Variabilidad Farmacodinmica: Lo que el frmaco le hace al cuerpo y por lo tanto est
relacionado con el mecanismo de accin. Aqu estamos hablando de biofase.
Entonces qu componentes (de manera muy resumida) estn involucrados en la variabilidad
farmacocintica? La enzimas metablicas principalmente y las protenas transportadoras (son las
que estn involucradas en le cintica del frmaco).
Qu unidades biolgicas estn involucradas en la variabilidad farmacodinmica? Los receptores,
los canales de iones, las enzimas, las protenas reguladoras y transductoras, y las molculas del
sistema inmune.
En resumen, todas estas estructuras biolgicas estn relacionadas en concreto con este fenmeno
de variabilidad. Lo cual puede verse en que las cantidades de cada una de estas estructuras
biolgicas son diferentes.



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La variabilidad en la respuesta farmacolgica es
realmente importante, vean ustedes las
estadsticas, esto lo dijo el vicepresidente de
investigacin y desarrollo de laboratorios
GlaxoSmithKline en el ao 2008, aqu arroj unas
estadsticas bastante escalofriantes en relacin a
las patologas crnicas en general. El 30% de los
pacientes se benefician del tratamiento. El 30% no
se beneficia. El 10% tiene reacciones adversas y el
30% restante no cumple el tratamiento. En
definitiva, si bien es cierto, el panorama es
bastante desolador en lo que se refiere a clnica, pues slo un 30% tiene una buena respuesta
farmacolgica, lo positivo que podemos obtener de esto es que tenemos todo un desafo por
delante que como farmacuticos podamos contribuir a que la farmacocintica, la farmacogentica
e incluso la farmacodinamia se puedan optimizar de manera que estas personas que tenemos
aqu, principalmente este 40% (% que no se beneficia + % con reacciones adversas) pase ac
(porcentaje de pacientes que se benefician con el tratamiento). Mientras que el 10% que queda de
poblacin, pueda ser educada por nosotros mismos de la importancia de hacer la terapia y los
riesgos de no hacerla correctamente.

El seor Goodside de la oficina de ciencias
traslacionales perteneciente a la FDA del ao 2008
dijo que uno de los principales desafos en el
desarrollo de nuevos frmacos y su utilizacin en
la prctica clnica es la variabilidad entre los
pacientes que afecta a la eficacia y seguridad de
los tratamientos.



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Normalmente en la medicina antigua se
estudiaban los sntomas de la enfermedad, se
abordaba la enfermedad como uniforme, se
consideraba a todos los pacientes
homogneos, se abocaba en el tratamiento de
la enfermedad y este tratamiento era universal.
En tanto, en la medicina actual ms que
estudiar los sntomas, estudia los mecanismos,
asume que la enfermedad es heterognea,
pues la necesidad siempre de simplificar las
cosas hace que nosotros tendamos a decir que
todo es uniforme, pero no es as, hay una heterogeneidad importante. Por otra parte los pacientes
tampoco son heterogneos, tenemos subpoblaciones de pacientes, hay pacientes buenos
respondedores, malos respondedores, pacientes no adherentes, etc. Adems, ahora ms que
preocuparnos del tratamiento de las enfermedades, debemos ocuparnos de la atencin mdica
preventiva (a travs de campaas intentar detectar una enfermedad a tiempo) y predictiva (se
hace a travs de anlisis genticos, se ve si estn presentes los polimorfismos que estn asociados
a las distintas enfermedades).

Ahora ustedes como estudiantes que son cada
vez ms crticos, cosa que est muy bien,
tendran que preocuparse porque los
programas de formacin que tienen en su
carrera, incluyan conceptos como:
Considerar al paciente ms individual
que global (lo mismo que hablbamos
de heterogeneidad)
El medicamento como elemento clave
de asistencia sanitaria, osea sin duda
que su formacin debe ir enfocada
fuertemente al buen uso del medicamento (uso racional).
Todo lo que tiene que ver con la salud pblica, aqu entra en juego todo lo que tiene que
ver con la epidemiologa, las estadsticas, las campaas, etc.



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El papel actual del farmacutico
Ni siquiera les voy a decir antiguamente, sino
que recientemente, el papel del farmacutico
est dndole una importancia muy alta a la
atencin farmacutica y la preocupacin por
la seguridad del uso de los medicamentos. La
atencin farmacutica sigue siendo una
ciencia que est creciendo, pero hemos dado
varios pasos adelante: Hoy en da el
farmacutico junto con hacer atencin
farmacutica debe ser un consultor sanitario
y tiene que estar dirigido al paciente individual, como individuo aparte, distinto, con el concepto
de que no existen dos pacientes iguales, con una historia propia y que va a requerir una posible
intervencin farmacutica o un posible tratamiento particular. En segundo lugar el farmacutico
debe ser un experto cualificado, por su formacin en teraputica farmacolgica dirigida a la
evaluacin de resultados, es decir, ustedes tienen cada vez ms que capacitarse y especializarse
para poder un anlisis crtico de la evaluacin clnica del paciente y poder ver si pueden contribuir
a mejorar su evolucin. Y luego un tema fundamental que debera incluirse en las mallas
curriculares, nosotros lo estamos abordando ahora en el diplomado que estamos haciendo, que es
todo lo que tiene que ver con las tcnicas de comunicacin, porque existen muchos de ustedes
que son muy estudiosos, otros que no tanto, hay gente que tiene muy buena memoria, que da
muy buenas pruebas, pero a la hora de enfrentarse al pblico o de tener que hablar, tienen
muchas limitantes y por el contrario, hay gente que le va muy mal, que ha sido de resultados ms
o menos mediocres y que luego cuando salen al ambiente laboral, hacen un trabajo estupendo,
pero una de las cosas que les recomiendo, cuando tengan que hacer cursos, es que se preocupen
por las tcnicas de comunicacin, con la empata y con la capacidad de poder trabajar con otras
personas haciendo reforzamientos positivos. Revisen la el trmino Counseling* y van a
encontrar una serie de nuevas herramientas que estn teniendo cada vez ms inters, sobre todo
en Estados Unidos y estn llegando cada vez ms a Europa.

*es un anglicismo que comprende diversas reas de trabajo y requiere de una formacin profesional superior que
apunta a la prevencin y atencin de problemas de la vida cotidiana o conflictos relacionados con crisis vitales tales
como sexualidad, adolescencia, relaciones de pareja, adicciones y otros con un importante uso de recursos provenientes
de la psicologa



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Qu es la farmacocintica?
Es la ciencia que estudia los procesos de
absorcin, distribucin, metabolismo y excrecin
de frmacos, as como la evolucin en el tiempo
de ste y sus metabolitos, en los diferentes
rganos y tejidos. Y el concepto ms breve que
ustedes tienen que saber es que, es el estudio
sobre todo lo que el cuerpo le produce a los
frmacos.

Ahora, un tratamiento farmacolgico consta como
mnimo con de dos partes, y esto lo vamos a ver
con mucho detalle en farmacocintica clnica, la
dosis y el intervalo posolgico. Con estos dos
tpicos, yo logro tener un rgimen posolgico.
Dosis: Cantidad de frmaco que se
administra.
Intervalo posolgico: el tiempo que
transcurre entre dos dosis.
Rgimen posolgico: Administracin de
una dosis a un cierto intervalo.

Teniendo claro los conceptos anteriores
(Aprendan los conceptos, porque dijo que le
importaba que los tuviramos claros) podrn
entender esta curva, que es la tpica curva
farmacocintica que es la que grafica la
concentracin de frmaco en el sitio de accin
en la ordenada y el tiempo en la abscisa. Si
ustedes se fijan, aqu se grafica la evolucin de
las concentraciones en el tiempo. Para que esta
serie de curvas se den, es preciso administrar
una cierta dosis a cada uno de estos tiempos,
en estos intervalos posolgicos.



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Por qu est dividida la grfica en tres?
Porque la grfica indica el margen teraputico concepto que , se conoce como el intervalo de concentraciones de un
frmaco dentro del cual existe una alta probabilidad de conseguir la eficacia teraputica con mnima
toxicidad en la mayora de los pacientes.
Nosotros lo que tenemos en la grfica concentracin v/s tiempo son estas dos concentraciones
que tenemos que recordar, aqu tenemos: Concentracin Mnima Efectiva (CME) y Concentracin
Mxima Tolerada (CMT), Por qu no es dosis? Porque todos van a tomar una dosis, pero todos
van a alcanzar una concentracin distinta, porque todos son diferentes y por ende, todos van a
necesitar dosis distintas (el triple, el octavo de la dosis, etc.) Este rango de concentraciones se
conoce como margen teraputico. Este es un concepto de tipo estadstico, esto significa que, lo
que yo puse CME en realidad no es esa lnea, sino que es un rango de concentraciones, y es lo
mismo para la CMT, siendo lo que yo les puse aqu y lo que aparece en los libros es la media
aritmtica, pero ese margen teraputico, sali de un estudio con un gran nmero de pacientes o
de voluntarios.
Si tenemos concentraciones bajo la mnima efectiva, tenemos ineficacia clnica, por otro lado si
tenemos concentraciones sobre la mxima tolerada, tenemos toxicidad y slo si tenemos
concentraciones entre la Mnima efectiva y la Mxima tolerada tenemos xito teraputico, pero
todo est en trminos de probabilidades.

La monitorizacin o TDM (Therapeutic Drug
Monitoring) hace referencia hacia la
individualizacin de la dosis, mediante el
mantenimiento de las concentraciones de
frmaco en sangre o en el plasma dentro de un
intervalo diana, que se llama margen teraputico.



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Miren la grfica, vemos concentracin v/s tiempo, margen teraputico, concentraciones del
paciente. Qu hago yo? Bajo la dosis y Qu logro? Que las concentraciones estn comprendidas
dentro del margen teraputico. (Esa grfica no estaba en el PDF que envi el profe)
Segunda posibilidad: margen teraputico,
concentraciones bajo la Mnima efectiva, por
lo tanto, mayor posibilidad de ineficacia
clnica, por tanto, subo la dosis. Otra
posibilidad es disminuir el intervalo
fisiolgico? (eso no se escuch bien :S), y
con eso logro subir considerablemente las
concentraciones.

La monitorizacin lleva nuestras concentraciones a nuestro objetivo (diana): el margen
teraputico.
(Esto lanlo aparte, el profe dio un
pequeo resumen, pero es mejor que lo
revisen ms all de lo que profe pueda
decir).
La monitorizacin no lo soluciona todo,
pues slo hay unos grupos teraputicos
que son candidatos a monitorizacin y
dentro de esos grupos, hay ciertos
frmacos que pueden ser monitorizados.
Esto significa que no todos los frmacos
son susceptibles de una monitorizacin
farmacocintica y de ajustes posolgicos.



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Pacientes en los que se recomienda la
monitorizacin:
Principalmente y no se olviden nunca
(tpica pregunta de prueba) siempre
extremos de las edades.
Pacientes sometidos a politerapia.
Respuestas anmalas
Pacientes con insuficiencias renal,
heptica, cardaca.
Cuando las consecuencias de la
infradosificacin son graves (pacientes
oncolgicos por ejemplo, se da ineficacia clnica, lo cual conduce a su muerte).

Farmacogentica

(Aqu lo primero que hace es molestar a la Rosi porque le gust el
negrito de la foto xD)
Con esta fotografa lo primero que yo les quiero mostrar es la gran
variabilidad que existe en la poblacin mundial, incluso dentro de esta
sala de clases, hay una gran variabilidad fenotpica. Pero esta
variabilidad que nosotros observamos simplemente con vernos a la
cara tambin se hace presente a la hora de tomar un medicamento,
pues los genes condicionan todo (color de ojos, de pelo, estatura,
etc.), incluso las enfermedades y la respuesta a los frmacos.



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Las variaciones genticas que podemos tener son
diferentes, por un lado tenemos a SNP, que es
polimorfismo de un solo nucletido y esta es la
variacin gentica con ms importancia en
farmacogentica, consistente en el cambio de una
base por otra. Este simple cambio en el cdigo
gentico, puede provocar diferencias enormes, no
siempre es as, hay cambios espontneos que se
presentan y no generan ningn problema, pero
hay otros que son muy significativos Por qu?
Todava no se sabe, pues a pesar que se haya
descifrado el cdigo gentico, an hay un montn de incgnitas por revelar.
La otra posibilidad es lo que se conoce con la sigla INDEL que se conoce como el diminutivo de
insertion/deletion, fjense ustedes en esta secuencia nucleotdica, que lleva una A y se nos mete
otra base ms, osea no es que me haya cambiado la adenina por la timina, sino que lleva la
Adenina, pero adems nos meti una Timina entre medio, hecho que puede variar enormemente
la actividad de una enzima. En la deletion vemos que tenemos CAT y me queda CT, es decir, aqu
espontneamente una base del genoma se suprime y eso nuevamente puede provocar efectos
importantes en la farmacocintica, farmacogentica o farmacodinamia de un medicamento.
Por ltimo tenemos la variacin gentica CNV (Copy Number Variant) que es una variacin en el
nmero de copias, por ejemplo: tenemos un gen A y un gen B, pero luego tenemos gen A, gen B,
gen B, es decir, tenemos duplicidad del gen B. Esto es tremendamente curioso, nosotros tuvimos
un paciente que requera de dosis ms altas del antirretroviral que las que cualquier otro paciente,
algo que nos llam mucho la atencin, hicimos todas las pruebas farmacocinticas y no haba
como poder explicar eso, as que finalmente hicimos una prueba gentica, con lo que pudimos
comprobar que este paciente presentaba una duplicidad de un gen. Esto significa que en vez de
producir una cantidad X de protenas, en este caso de enzimas, produca una cantidad 2X, es decir,
el doble; por dar un ejemplo, si todos tenemos 5 millones de citocromos 3a4, l tena 10 millones y
por lo tanto metabolizaba el frmaco el doble de rpido que cualquier persona, por ende
necesitaba el doble de dosis.
Estas tres son las variaciones genticas que se pueden presentar y de stas, la ms frecuente es
SNP.



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El proyecto del genoma humano ustedes saben
es internacional, est disponible para todos los
investigadores sin coste alguno, es decir, si
alguno de ustedes quiere hacer su tesis en eso,
tiene la base de datos en internet. Se complet
en abril del 2003, osea, vamos camino a los 10
aos desde que esto sucedi. Con esto se logr
descifrar y secuenciar todo el DNA del ser
humano.

Ayuda a mejorar el conocimiento de las enfermedades y el riesgo de padecerlas.
Desarrollo de procedimientos diagnsticos.
Desarrollo de tratamientos, hoy en da las terapias son ms especficas.
Se puede predecir la respuesta a los tratamientos, es decir, hoy da hemos llegado al nivel
tal que, en teraputica que para ciertos medicamentos, en el cual yo he logrado genotipar
al paciente, yo puedo predecir si el paciente se va a intoxicar o no y si va a responder bien
a la terapia desde el punto de vista farmacodinmico.
Por si les interes el tema la direccin web es: www.genome.gov

En relacin al genoma humano, es sper importante
que tengan claro que ms del 99.9% de las
secuencias son iguales en todas las personas, sobre
todo para quienes se sientan de una raza superior.
3 millones de polimorfismos de un nico nucletido
(SNP) estn descritos en literatura
Aproximadamente 1 SNP por cada 1000 pares de
bases, esto es lo que les comentaba, no todos los
cambios de pares de bases implican un SNP (No
tienen relevancia).



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Este es un concepto que me interesa que tengan claro, la diferencia entre polimorfismo y
mutacin, que est solamente dada por la incidencia en que se presenta en la poblacin.
Los polimorfismos son variaciones en las
secuencias de DNA (Cambios de una base por otra)
y se presentan con una frecuencia en la poblacin
mayor a un 1% y cuando ese cambio de una base
por otra se presenta en la poblacin con una
frecuencia menor al 1% es una mutacin.
Si te dicen polimrfica, no te sientas ofendida,
porque eso es normal, todos somos polimrficos,
pero mutante, eso s es malo

Y para que les quede ms claro, sobre todo a las
seoritas, no crean que yo tengo tiempo para pintar
mariposas (Si claaaaro! Awn), las mutaciones entonces
se dan en los individuos con una frecuencia as de baja y
los polimorfismo con una frecuencia mayor.

Los SNP son la variacin gentica ms importante ya que, supera a INDEL y Copy number variant,
es una variacin del DNA que afecta a un solo nucletido, debe darse al menos en el 1% de la
poblacin, suponen el 90% de todas las variaciones genticas humanas. (No lo olviden, porque
seguro es pregunta de prueba, Cul es la variacin gentica ms comn y por qu?). Dos tercios
de los SNP corresponden a la sustitucin de una citosina por una timina. Suelen transmitirse de
generacin en generacin.



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Metabolismo de los frmacos

A esto no le vamos a dar mayor importancia, ustedes
saben que el metabolismo de los frmacos es
bsicamente fase I y fase II, pero les cuento hoy da
existe metabolismo de fase cero, I, II y III.

En dnde acta el CYP-450?
En la fase I y resulta ser tambin el objetivo ms
importante de estudio en farmacocintica.
Corresponde a un grupo amplio y complejo de
protenas metabolizadoras, que se agrupan en familia y
subfamilias en la secuencia de ADN que los codifica.

Estn codificados por 57 genes, divididos en 18
familias y varios seudogenes.
Estn ampliamente distribuidos por todo el
organismo, si bien el hgado es el rgano con mayor
expresin de estas enzimas, muchos olvidan que se
encuentra en todo el organismo y est presente de
manera muy importante en el intestino, aqu acta en
el metabolismo pre-sistmico.



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Su expresin est regulada por factores
genticos, fisiopatolgicos y ambientales, pero
no se amarguen por el genotipo que tengan,
porque una cosa es el genotipo y otra cosa son
los factores ambientales.
(Aqu habl de cmo muri si pap y su
antecedente de cncer gstrico, tambin
aconsej a las chicas a ponerse de acuerdo con
la cigea para disminuir las probabilidades de
cncer de mama y dijo: ahora no va a faltar el
patudo que les va a decir, yo te ayudo para que no te d cncer de mama tpico descuadre y
Risotadas de Nico, y para terminar dijo: Ustedes lleguen vrgenes al matrimonio y sern felices
as que todos estn destinados a ser infelices :B)

Hay otro aspecto que me interesa que les quede
muy claro en qu se traducen estos
polimorfismos y estas variaciones en el
metabolismo y en el CYP-450? En farmacocintica,
cuando tenemos estas curvas de concentracin v/s
tiempo, si yo voy midiendo esa concentracin a
distintos tiempos, soy capaz de trazar esa grfica y
todo lo que hay bajo ese conjunto de puntos que
uno con una lnea se conoce con el nombre de
rea bajo la curva. El rea bajo la curva en clnica,
se dice que es el grado de exposicin del paciente
al frmaco, esa es la mejor definicin desde el punto de vista clnico. Esto significa, cunto
medicamento le lleg de manera efectiva al torrente circulatorio del paciente.
Vean el primer grfico, corresponde a un paciente normal , pero que pasa con los pacientes que
tienen un metabolismo disminuido, porque enzimas ms flojas o porque produce menos enzimas,
va a metabolizar menos el frmaco, por lo tanto las concentraciones en sangre van a ser mayores y
por ende, va a presentar un rea bajo la curva mayor, incrementando su grado de exposicin al
frmaco. Esto es directamente proporcional, si el rea bajo la curva es mayor, el grado de
exposicin del paciente al frmaco es mayor, al revs si un paciente presenta el Copy number
variant, donde hay un doble gen que codifica para la enzima, por lo tanto metaboliza el frmaco el
doble de rpido, entonces sus concentraciones de frmaco en la sangre son ms bajas, el rea
bajo la curva es menor y el grado de exposicin del paciente al frmaco es menor.



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Qu consecuencias tiene esto desde el punto de vista farmacocintico y clnico?
Dependiendo de las variaciones que ocurran, puede aumentar o disminuir la dosis efectiva, se
puede prolongar o acortar el efecto teraputico, hay reacciones adversas y toxicidad del frmaco,
se incrementan las interacciones frmaco-frmaco y por ltimo, ineficacia o toxicidad (Estudien
mucho esa diapositiva, quiere que la aprendamos muy bien).

ATP-Binding Cassette Transporters

Esta es una familia de protenas de membrana que
excluyen una gran variedad de sustratos que son
productos metablicos, lpidos, pero tambin
frmacos desde el interior de la clula hacia afuera.
Dentro de esta familia de ATP-Binding cassette
transporters tomamos las ABC y dentro de estas ABC
hay varias subfamilias, de las cuales, las ms
importantes estn las MDR/TAP y las CFTR/MRP.

La funcin de esta familia de protenas es excluir los sustratos del interior de la clula y quiero
que por un momento se sientan una molcula de frmaco y que tienen arriba el duodeno y estn
las celulitas del endotelio que los transportaron y los absorbieron, entonces ustedes estn sper
contentos porque ahora van directo al torrente circulatorio, pues sino los hubiesen absorbidos,
salen con las heces, mejor hacer algo bueno y antes de terminar igual en el W.C. Entonces me
absorben y me voy, pero estoy arriba de la clula, absorbido y viene una protena, me coje y me
vuelve a llevar al lumen intestinal, retrocedo en lo que haba avanzado en la absorcin; eso es lo
que hacen estas protenas transportadoras, se conocen tambin como bombas de achique, pues
disminuyen la biodisponibilidad.



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Dentro de ellas es de inters la MDR (Multi
Drug Resistance), es un gen que confiere una
multiple resistencia a frmacos, ste es un
mecanismo que no guarda relacin con el
mecanismo de accin de frmaco, con el tipo
de frmaco, sino que simplemente, es tan
amplio que cualquier molcula exgena que
considera extraa, la saca de la clula y si las
saca, impide que esas molculas lleguen al sitio
diana, donde deben actuar. Es un mecanismo
indirecto en el cual el organismo tiene
resistencia a ese frmaco. Este gen es quien codifica a la P-glicoprotena.
Toda esta historia es para llegar a la P-glicoprotena, partimos de las ATP-Blinding Cassette
transporters, nos vamos al MDR y ste es el gen que la codifica. Esta es una protena que se
encuentra a distintos niveles del cuerpo, en la barrera hematoenceflica, en el hgado, a nivel
testicular, rin, intestinal, etc. Es una bomba de achique sper importante, que disminuye la
biodisponibilidad de los frmacos.

Esta protena est presente en todo el organismo,
tiene un alto nivel de expresin en el intestino y la
barrera hematoenceflica y disminuye la
concentracin intracelular de varios frmacos.



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Toxicogentica

Esto yo se los muestro solamente porque les puede
resultar atractivo y para que conozcan lo rpido que
avanza la ciencia, osea, hoy en da no es solamente
farmacogentica, sino que tambin, sino que existen
subespecialidades y entre ellas est la toxicogentica que,
es el estudio del conocimiento gentico consistente en la
generacin de nueva informacin gentica, para entender
y as evitar la toxicidad de medicamentos y efectos
adversos de sustancias txicas del medio ambiente.
Esto es un efecto adverso causado por un antirretroviral llamado
Atazanavir? (de este no estoy segura), es un efecto que est codificado
en una protena, en concreto en una enzima la UGT 1A1.

Esta es una reaccin provocada por otro antirretroviral el Abacavir, que provoca
una reaccin mculopapular que se desencadena la muerte del paciente si no se
trata a tiempo. Es una reaccin de hipersensibilidad y que est relacionada con el
gen de histocompatibilidad.

Lo ltimo es una cefalea comn y corriente, pero que tambin puede ser por
efecto secundario de algn medicamento.

Entonces desde lo ms simple, hasta lo ms complejo, la toxicogentica, lo que hace es estudiar
las razones de los efectos adversos que hoy da sufrimos. Ha evolucionado tanto esto que antes las
fichas tcnicas de los frmacos decan: el 10% de los pacientes presenta aumento de lpidos, en la
actualidad es posible leer que el 10% de los pacientes presenta aumento de lpidos, pero aquellos
que son portadores de este gen x tiene el 90% de probabilidades de experimentar un aumento de
lpidos y los que no son portadores del gen x no presentan aumento de lpidos.



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La realidad Farmacogentica, al igual que
en la farmacocintica no se pueden
entusiasmar, pues no puede ser relevante
y til para todos los medicamentos. Hay
frmacos de los que nada se sabe de
farmacogentica, por lo tanto, esto no es
aplicable para todo el arsenal teraputico.
Los resultados del anlisis gentico son de
tipo probabilstico y no predictivos, esto
tambin es super importante, pues
cuando trabajen en investigacin o en clnica, el hecho de que un paciente sea portador de
un polimorfismo (SNP, Copy Number Variant o de INDEL) no implica forzosamente que el
paciente va a presentar la respuesta asociada a esa variante gentica, solamente indica
que el paciente presenta una alta probabilidad a desarrollarla. Si yo tengo un polimorfismo
en la UGT1A1 tengo un 90% de probabilidades de desarrollar ictericia, pero no del 100%,
porque hay otros factores condicionantes.
Permite un anlisis farmacocintico-farmacodinmico ms preciso en una poblacin
definida.
La informacin farmacogentica se incorpora al dossier de algunos medicamentos.
Farmacogenmica
Un poco para que ustedes se ubiquen de que es lo
que se termina haciendo en clnica:
Yo evalo a un paciente en funcin de la eficacia del
frmaco y la toxicidad, si no estoy conforme con
alguno de los tpicos, o ambos, monitorizo a niveles
plasmticos. Si yo monitorizo a niveles plasmticos
estoy determinando una concentracin y sta es un
valor que me habla del fenotipo del paciente, que
es resultado final de una serie de procesos
qumicos, genticos y metablicos. Si un paciente
presenta toxicidad, lo monitorizo y tiene una concentracin alta, yo estoy sospechando un
genotipo raro, as que procedo a determinar el genotipo y con esto puedo concluir (en el caso de
la alta concentracin) que el paciente tiene un problema con las enzimas que metabolizan este
frmaco, entonces genotipo a esas enzimas y cuando tengo el anlisis de fenotpico y genotpico
puedo individualizar la dosis, es decir, bajarla o subirla y as lograr los objetivos teraputicos. Ese
es el flujo que se sigue en teraputica para lograr individualizacin de dosis. Pero les tengo que
decir dos cosas, generalmente en teraputica, hasta la fecha, slo con la monitorizacin del


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fenotipo nos basta para individualizar dosis, no es preciso el genotipo (sirve para tener otro
argumento slido para ir donde el mdico y sugerir un ajuste de dosis).

Estas son las consecuencias reguladoras en
la dosificacin de Camptosar que es un
Irinotecan, esto en la FDA que indica que
hay que hacer una reduccin en la dosis de
inicio de al menos un nivel en pacientes que
se sabe son homocigotos para la UGT1A1
alelo 28.

Aqu tenemos otro ejemplo de la UGT1A1 en un
ensayo molecular que identifica a pacientes con
riesgo de toxicidad grave por Irinotecan en el
tratamiento del cncer colorrectal. Podemos
ver los resultados de un grupo de pacientes,
segn si son wildtype (pacientes que tienen los
dos alelos, padre y madre normal),
heterocigoto (un alelo normal* y otro
mutado**) que tiene probabilidad de
comportase normal o comportarse extrao y en
cambio el homocigoto es deficiente, tiene tanto
en la hebra de DNA del padre, como de la
madre el alelo raro, por lo tanto tiene una alta probabilidad de presentar el problema con este
frmaco que requiere la disminucin de dosis. En concreto con estos conceptos que tengan
claros, pueden abordar cualquier publicacin porque todos se van a referir al wildtype, al
heterocigoto, al homocigoto.

*Alelo normal: 1
**Alelo mutado: 28, slo representa cambio de una base por otra, el nmero no es representativo.



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Esto no es el final. Incluso no es el principio del final,
pero quizs sea el final del principio
Esto lo dijo Wiston Churchill en Londres el 10 de
noviembre del ao 1942 hace ya casi 10 aos y aunque
l se refera a algo muy distinto de la farmacogentica,
lo que les quiero decir es que todo esto es un mundo
nuevo que se nos abre, pero todava queda un mundo
enorme por descubrir y por aplicar en clnica.

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23 de noviembre de 2011 Farmacogentica y Farmacogintica Clnica

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