INTRODUCCION

En nuestros das la aparicin de cepas de microorga-

nismos resistentes a los antibiticos por medio de la
produccin de -lactamasas es uno de los fenmenos
Farm Hosp 1996; 20 (4): 225-235
VALORACION DE LOS INHIBIDORES
DE LAS BETALACTAMASAS
Giner Almaraz, S.*, Licenciado en Farmacia, Especialista en Microbiologa y Parasitologa Clnica;
Cans Cabedo, M.*, Doctor en Medicina y Ciruga, Especialista en Microbiologa y Parasitologa Clnica;
Rodilla Calvelo, F.**, Doctor en Farmacia, Especialista en Farmacia Hospitalaria;
Ferrer Gmez, C.***, Licenciada en Medicina y Ciruga, Especialista en Medicina
Familiar y Comunitaria.
*Servicio de Microbiologa. Hospital La Fe. **Servicio de Farmacia. Hospital Clnico Universitario.
***Centro de Atencin Primaria de Lliria. Valencia.
Correspondencia: S. Giner Almaraz. Servicio de Microbio-
loga. Hospital La Fe. Avda. del Campanar, 21. 46009 Va-
l e n c i a .
Fecha de recepcin: 15-1-1996.
Palabras clave:
Antibiticos. Inhibidor de betalactamasas. Eva-
luacin de antiinfecciosos.
Resumen:
Los antibiticos -lactmicos ocupan actualmen-
te el primer puesto en la teraputica antibacte-
riana, pero con la aparicin de enzimas que de-
gradan estos frmacos (-lactamasas) se ha in-
troducido un nuevo grupo de antibiticos, los
inhibidores de -lactamasas (cido clavulnico,
sulbactam y tazobactam), que asociados a los
-lactmicos (ampicilina, amoxicilina, ticarcilina y
piperacilina) permiten, por una parte, recobrar la
eficacia de stos y, por otra, amplan el espectro
de accin. Constituyen un importante avance en
la teraputica antibacteriana, particularmente
contra grmenes que se han hecho resistentes
por medio de la produccin de -lactamasas in-
ducibles y plasmdicas.
Este grupo de antimicrobianos se caracteriza por
presentar una eliminacin fundamentalmente re-
nal que obliga a ajustar la dosis y por producir
escasos efectos adversos e interacciones farma-
colgicas.
En asociacin con otros -lactmicos estn indi-
cados en aquellos procesos infecciosos en los
que est aconsejada una aminopenicilina, pero
no se conozca o se sospeche la presencia de
bacterias productoras de -lactamasas. Las nue-
vas asociaciones, como piperacilina/tazobactam,
amplan el espectro de actividad a la vez que in-
ducen una menor produccin de -lactamasas,
difunde ms a los tejidos, presenta pocos efec-
tos adversos y una mejor relacin coste-eficacia.
Key words:
Antibiotics. -lactamase inhibitors. Drug evalua-
tion.
Summary:
-lactams are first-line antibacterial agents but
with the development of enzymes that bring
about the hydrolysis of a -lactam ( - l a c t a m a-
ses), a new class of antibiotics ( -lactamase inhi-
bitors) such as clavulanic acid, sulbactam, and
tazobactam, has been introduced that in combi-
nation with -lactams (ampicillin, amoxicillin, ti-
carcillin, and piperacillin) are capable to protect
susceptible -lactams from destruction. They re-
present an important advance in the therapeutic
application of antimicrobial agents, particularly
against -lactamase-producing microbes.
Antibacterials included in this group are largely
eliminated by renal excretion (for this reason, do-
ses need to be adjusted) an are characterized by
causing few side effects and pharmacological in-
teractions.
-lactamase inhibitors in combination with other
-lactams are used for the treatment of infections
in which aminopenicillins would be indicated and
the presence of -lactamase-producing pathogens
is suscepted or unknown. The new combinations,
such as piperacillin/tazobactam, not only expand the
spectrum of activity, but also induce a lower pro-
duction of -lactamases and show a more extensi-
ve tissue distribution together with fewer side ef-
fects and a better cost-effectiveness relationship.
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REVISIONES
ms frecuentes en la clnica infecciosa humana. Las
-lactamasas son enzimas de naturaleza proteica, codi-
ficadas a travs de la expresin de un gen de tipo cro-
mosmico o transferidas por plsmidos o transpones
que tienen un origen bacteriano inducible o constitutivo
y que son capaces de hidrolizar el anillo -lactmico
dejndolo inactivo (1).
Las -lactamasas constituyen la estrategia de mayor
xito en la defensa bacteriana frente a los antibiticos
-lactmicos. Probablemente estas enzimas se han de-
sarrollado como variantes de las propias enzimas bio-
sintticas de la pared celular, las transpeptidasas, trans-
glicosidasas y carboxipeptidasas, que conocemos como
protenas fijadoras de penicilina (PBPs), objetivos del
ataque de los -lactmicos. En este sentido parece evi-
dente que las -lactamasas son protenas que fijan peni-
cilina (por extensin, -lactmicos). En forma de pro-
tena excretada (no membranaria como las PBPs), las
-lactamasas hidrolizan el anillo -lactmico del anti-
bitico provocando su desestabilizacin qumica y su
posterior destruccin. Adems, las -lactamasas suelen
actuar a altas concentraciones, bien por su acumulacin
en el espacio periplsmico de las bacterias gramnegati-
vas o por acumulacin sobre la superficie celular de las
bacterias grampositivas (2). Existe un elevado efecto
inculo en las bacterias productoras de -lactamasas, es
d e c i r, la concentracin de enzima destructora de -lact-
micos es mayor cuando hay gran nmero de bacterias.
El problema teraputico que suponen la inactivacin
de los antibiticos -lactmicos por estas enzimas bac-
terianas oblig desde un principio a idear o investigar
mecanismos para anular su accin. Uno de estos meca-
nismos consiste en alterar la molcula del antibitico
para hacerla insensible a la accin de las -lactamasas.
Otros mecanismos son la utilizacin de sustancias que
bloqueen las -lactamasas o el empleo de inhibidores
de su accin enzimtica.
Los mejores resultados se obtuvieron mediante el
uso de sustancias que tiene una ligera accin antibitica
y estructura betalactmica, como son el cido clavul-
nico, sulbactam, tazobactam... Estas sustancias tienen
una gran afinidad por las -lactamasas, se unen de for-
ma irreversible y se metabolizan con ellas. Por este mo-
tivo se las denomin antibiticos suicidas (3, 4).
Un progreso importante en este campo lo constituy
el hallazgo por investigadores japoneses de sustancias
producidas por especies de Streptomyces que eran capa-
ces de inhibir -lactamasas y actuar sinrgicamente con
la penicilina frente a bacterias resistentes (5-7). Tras es-
tos hallazgos se iba a producir el avance ms importan-
te con el descubrimiento en 1976 del cido clavulni-
co (8). Esta sustancia est producida por Streptomyces
clavuligerus. Su estructura es una penama oxazolidni-
ca en la que destaca la sustitucin del azufre en posi-
cin 1 por un oxgeno, lo que incrementa la reactividad
de la molcula.
De lo anteriormente expuesto se deduce que el trmi-
no inhibidores de -lactamasas es muy amplio, ya que
incluye compuestos con diferencias en su origen y es-
tructura qumica, a lo que hay que aadir distintos modos
de accin. Ahora bien, los inhibidores ms importantes
son de naturaleza -lactmica, destacando adems del
cido clavulnico, el cido olivnico, las sulfonas del
cido penicilnico, la tienamicina... (Tabla 1) (figura 1) .
Estos inactivadores tienen las siguientes caractersti-
cas (9-11):
1. Poseen un protn en la posicin 6-.
2. La acidez en 6- y la estructura -lactmica fa-
vorecen la formacin de un doble enlace, habitualmen-
te en posicin C6-C5, que da lugar a una enzima acila-
da muy estable que no se hidroliza.
Con excepcin de la cilastatina, que est desprovista
de actividad antibacteriana y de efecto inhibidor de las
-lactamasas microbianas, los restantes inhibidores de
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Clavamas
Acido clavulnico y derivados.
Derivados del cido penicilnico
Sulfonas del cido penicilnico:
Sulbactam.
Tazobactam.
Sulfona del cido 6-alfa-cloro-penicilnico.
Sulfona del cido 6--bromo-penicilnico.
Sulfona de la meticilina.
Sulfona de la quinacilina.
Acido 6-acetilmetilen-penicilnico.
Penemas
Carbapenemas:
Acidos olivnicos.
Compuestos PS.
Carpetimicinas.
Asparenomicinas.
Epitienamicinas.
Tienamicinas.
Triazolmetilen-penemas:
BRL 42715.
Derivados del cido heptenoico
Cilastatina.
Tabla 1. Clasificacin estructural de los inhibidores
de -lactamasas
Figura 1.
estas enzimas poseen un cierto grado de actividad fren-
te a algunos microorganismos. Sin embargo, estas sus-
tancias suelen emplearse asociadas a diversas penicili-
nas, ejerciendo sobre stas una autntica funcin pro-
tectora (12).
CLASIFICACION DE LAS -LACTAMASAS
La gran variedad de -lactamasas ha hecho necesario
la formulacin de diferentes esquemas de clasificacin
que permiten comparar y estudiar estas enzimas. La
mayora de estos esquemas se basa en la actividad hi-
droltica (perfil de sustrato), en la inhibicin o en los
caracteres fisicoqumicos e inmunolgicos de estas en-
zimas. Las enzimas que hidrolizan las penicilinas se de-
nominan penicilinasas, as como las que hidrolizan las
cefalosporinas se llaman celafosporinasas, y las enzi-
mas que tienen la capacidad de hidrolizar ambos tipos
de -lactmicos se clasifican en -lactamasas de amplio
espectro o de espectro ampliado en relacin al tipo de
sustrato sobre el que actan. La clasificacin ms usada
para -lactamasas producidas por bacilos gramnegati-
vos fue propuesta por Richmond y Sykes (13) en 1973
(Tabla 2) y ha sido posteriormente revisada en los aos
1976, 1980 y 1989 (14-17) hasta la clasificacin actual
de Karen Bush (18), que se basa en la especificidad de
sustrato y en la susceptibilidad a la inhibicin por el
cido clavulnico.
MECANISMO DE INHIBICION
Los inhibidores de las -lactamasas para ser eficaces
deben atravesar los canales pornicos y alcanzar el es-
pacio periplsmico en los bacilos gramnegativos a con-
centraciones adecuadas logrndose la inactivacin de
las -lactamasas, hecho imprescindible para que el
-lactmico as protegido llegue a la PBP diana.
Inicialmente los inhibidores de las -lactamasas ac-
tan por inhibicin competitivapor analoga al sustrato
de la enzima, que es seguida de una reaccin qumica
ms lenta tras la unin al centro cataltico, que da lugar
a una inactivacin transitoria o permanente de la enzima
(inhibicin no competitiva) (19). En la figura 2 s e
muestra la interaccin del cido clavulnico con las
-lactamasas, en la que tras la formacin de un acil-en-
zima ambos productos se inactivan (inhibicin suicida).
Influyen en la eficacia de un inhibidor determinado
la velocidad de inactivacin de la enzima, el nmero de
molculas del inhibidor que se hidrolizan hasta inacti-
varse y la estabilidad de la enzima ya inactiva. Es evi-
dente que la inactivacin depende del tipo de enzima y
del inhibidor.
ESPECTRO DE ACTIVIDAD
Acido clavulnico
El cido clavulnico es el inhibidor de -lactamasas
ms estudiado y caracterizado y tiene escasa actividad
antibacteriana. Aunque tiene buena actividad frente a
Neisseria gonorrhoeae y Legionella pneumophila, pro-
ductores de penicilinasa por afinidad a las PBP2, tiene
una pobre actividad frente a miembros de la familia En -
terobactiaceae, as como frente a anaerobios y grampo-
sitivos. Es un buen inhibidor de las penicilinasas plas-
mdicas y cromosmicas de las clases II a la V de la
clasificacin de Richmond (Tabla 2); tambin es activo
frente a unas pocas cefalosporinasas producidas por
Bacteroides spp., Proteus vulgaris y Pseudomona cepa -
cea. Tiene baja afinidad por las enzimas de la clase I.
Se han descrito fallos en el tratamiento clnico debi-
dos a la induccin de la actividad -lactamasa en orga-
nismos previamente sensibles al cido clavulnico (20)
(Tabla 3).
El cido clavulnico, en combinacin con la ampici-
lina, reduce la concentracin mnima inhibitoria (CMI)
de la ampicilina para Staphylococcus aure u s m e t i c i l i n
resistente y Staphylococcus epidermidis (21). Bacteroi -
des fragilis, Mycobacterium tuberulosis y N o c a r-
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Tabla 2. Clasificacin de Richmond y Sykes
Perfil de inhibicin
Clase Naturaleza Perfil de actividad
CLX CAB CLA SUL PCHB
I ................... Cromosmica Cefalosporinasa S S No No
II .................. Cromosmica Penicilinasa S No S S
III ................ Plasmdica Cefalosporinasa S No S S No
..................... Penicilinasa
IV ................ Cromosmica Cefalosporinasa No No S S S
..................... Penicilinasa
V .................. Plasmdica Isoxazolinpenicilinasa S S S S No
CLX: Cloxacilina. CAB: Carbenicilina. CLA: Clavulnico. SUL:Sulbactam. PCHB: Paracloromercuribenzoato.
Figura 2.
dia spp. son sensibles a la combinacin del cido cla-
vulnico con amoxicilina (Tabla 5).
Sulbactam
La actividad antimicrobiana del sulbactam es similar
a la del cido clavulnico; su actividad es dbil, excep-
to frente a Neisseria gonorrhoeae. Sulbactam es efecti -
vo frente a algunos grupos de -lactamasas, como el
cido clavulnico, pero es de dos a cinco veces menos
potente que ste (Tabla 4), aunque esta actividad in vi-
tro se compensa in vivo con una concentracin sri-
ca de sulbactam mayor que la de cido clavulnico
(22). No es un fuerte inductor de las -lactamasas tipo I
(Tabla 3).
Sulbactam es similar al cido clavulnico en que no
es efectivo frente a las cefalosporinasas producidas por
cepas de E n t e robacter aerogenes, Enterobacter cloa -
cae, Serratia marcenscens, Providenza stuartii y P ro -
teus mirabilis. La actividad de las sulfonas del cido
penicilnico frente a bacterias gramnegativas se reduce
cuando disminuye la concentracin en el espacio peri-
plsmico (2). Es activo frente a Acinetobacter spp. con
CMI
90
de 3 g/ml (22). Sulbactam no potencia slo a
las aminopenicilinas, sino tambin a cefoperazona, car-
benicilina, cefazolina, cefamandol, cefaloridina y fur-
benicilina (23, 24).
Tazobactam
Es un nuevo derivado de la sulfona del cido penici-
lnico que tiene una actividad inhibitoria de -lactama-
sas similar a la observada con el cido clavulnico y
mayor actividad que el sulbactam frente a bacterias que
producen cefalosporinasas de origen cromosmico,
-lactamasas de amplio espectro o -lactamasas media-
das por plsmidos (Tabla 4) (25). Jacobs et al. (26) en-
contraron que comparado con otros inhibidores de
-lactamasas el tazobactam en combinacin con la pi-
peracilina o la apalcilina fue ms activa. El tazobactam
tiene una pequea actividad antibacteriana, pero tiene
afinidad por las PBPs tipo II de bacterias gramnegati-
000
228 Farm Hosp 1996; 20 (4)
Tabla 3. Capacidad de induccin de -lactamasas
cromosmicas clase I
Alto Medio Bajo
Imipenem. Cefotaxima. Piperacilina.
Cefoxitina. Cefuroxima. Tazobactam.
Acido clavulnico. Sulbactam.
Ampicilina. Cefoperazona.
Meticilina.
Tabla 4. Efecto de los inhibidores sobre los diferentes
tipos de -lactamasas
Clavulnico Sulbactam Tazobactam
L plasmdicas:
Clase III .............
+++ ++ +++
Clase V ...............
L amplio espectro:
Clase III ............. +++ ++ +++
L cromosmicas indu-
cibles:
Clase I ................ + +
Tabla 5. Actividad in vitro de los inhibidores de -lactamasas y sus asociaciones (29-34)
CLA A/C T/C SUL A/S TAZ P/T
CLA: Acido clavulnico. A/C: Amoxicilina ms cido clavulnico. TC:Ticarcilina ms clavulnico. SUL: Sulbactam. A/S: Ampicilina ms sulbac-
tam. TAZ: Tazobactam. P/T: Piperacilina ms tazobactam.
S. aureus ................................. 16 1 2 > 200 8 2 64
S. epidermidis ......................... 8-64 4 16 > 256 4 16
E. faecalis ............................... 128 8 64 > 128 8
S. pyogenes ............................. 8 0,01 0,1 50 0,03 < 0,5
N. gonorrhoeae ....................... 4 1 1,2 0,31 4 1
N. meningitidis ........................ 1 0,1 < 0,5 < 0,5 < 0,5
B. catarrhalis .......................... 4 0,5 < 0,5 0,25 16 < 0,5
H. influenzae ........................... 32 0,5 0,12 100 2 128 < 0,05
E. coli ...................................... 16 8 16 50 16-32 64 8
K. pneumoniae ........................ 32 2 4 50 8 32 16
P. mirabilis ............................. 32 4 0,25-1 4 32 32 1
P. rettgerii ............................... 32 32 1-64 64 256
Enterobacter spp. .................... 32 64 2-128 100 128 128 16
E. cloacae ............................... 128 64 > 128 64 > 128 > 128 32
M. morganii ............................ 32 64 0,5-8 200 3,12 16
S. marcescens .......................... 32 64 > 128 100 32 32
P. aeruginosa .......................... 128 > 512 8-64 > 400 125 64
B. fragilis ................................ 32 0,5 8 32 8 16 16
vas (27). El tazobactam tiene una actividad similar al
cido clavulnico y ligeramente inferior al sulbactam
frente a especies de Acinetobacter (22, 28).
Tazobactam recupera la actividad de piperacilina
frente a cepas productoras de -lactamasas, como
Staphylococcus spp., Haemophilus influenzae, Acineto -
bacter spp., B a c t e roides spp. y la mayora de entero-
bacterias. Las cepas de Pseudomona aeruginosa resis-
tentes a piperacilina suelen serlo tambin a la asocia-
cin. El tazobactam no induce la produccin de
-lactamasas tipo I (Tabla 3).
FARMACOCINETICA
Los parmetros farmacocinticos de mayor importan-
cia farmacolgica se detallan en la Tabla 6. Los inhibi-
dores de -lactamasas (cido clavulnico, sulbactam y
tazobactam) son eliminados por el rin, principalmente
por filtracin glomerular y secrecin tubular activa, ex-
cepto el cido clavulnico, en el que este segundo meca-
nismo juega un papel menor (35). Es necesario ajustar
las dosis en caso de pacientes con insuficiencia renal
moderada o grave, generalmente alargando el perodo
de dosificacin hasta un mximo de veinticuatro horas,
en funcin de la asociacin betalactmico/inhibidor usa-
da y del grado de insuficiencia renal.
La penetracin de A/C administrada oralmente en el
L C R de enfermos sin meningitis es muy baja (0,16-
0,19 g/ml); con las meninges inflamadas, algo mayor,
y en nios con meningitis alcanza los mayores niveles.
La A/C puede emplearse durante el embarazo, A/S y
P/T son combinaciones probablemente seguras en el
embarazo y las tres son seguras en la lactancia (22).
EFECTOS ADVERSOS,
CONTRAINDICACIONES
E INTERACCIONES
Los principales efectos adversos son comunes a otros
antibiticos -lactmicos y consisten fundamentalmen-
te en fenmenos de intolerancia (trastornos digestivos,
alteraciones hematolgicas, de la funcin heptica o re-
nal, dermatolgicas y neurolgicas) y reacciones alrgi-
cas (Tabla 7).
Existen otra serie de efectos secundarios asociados al
uso de -lactmicos, como son la tromboflebitis, dolor
en el lugar de la inyeccin intramuscular, exantema
morbiliforme (especialmente con ampicilina), eritema
pigmentario, sobreinfeccin por Candida spp...
La asociacin A/C y T/C deben manejarse con cui-
dado en enfermos con hipersensibilidad a -lactmicos
y en alteraciones graves de la funcin heptica. Ade-
ms, A/C no debe administrarse en enfermos con leuce-
mia linfoide, mononucleosis infecciosa o infecciones
por citomegalovirus ni en combinacin con el alopuri-
nol porque aumenta el riesgo de aparicin de reaccio-
nes cutneas a la amoxicilina (12).
El fenmeno de la induccin de -lactamasas en
miembros de la familia E n t e robacteriaceae puede ad-
quirir gran relevancia clnica en el uso combinado de
agentes inductores fuertes con dbiles, habindose de-
mostrado antagonismo in vitro para ticarcilina con
cido clavulnico. Tambin con la asociacin de amo-
xicilina/clavulnico, pero esta interaccin no tiene nin-
000
Farm Hosp 1996; 20 (4) 229
Tabla 6. Farmacocintica de los inhibidores de -lactamasas (12, 36-38)
Clavulnico Sulbactam Tazobactam
Absorcin oral ............................. Buena (75%) Mala (buena en forma Mala
...................................................... de sultamicina)
Pico srico (g/ml) ...................... 4 (tras 125 mg v.o.) 1,4 (tras 500 mg v.o.) 27,1 (tras 500 mg i.v.)
...................................................... 20 (tras 500 mg i.v.)
Eliminacin (%) .......................... Renal (40%) Renal (75%) Renal (60%)
Unin a protenas (%) ................. 22 30 23
T
1/2
(horas).................................... 0,9-1,08 (tras 125 mg v.o.) 0,86 (tras 500 mg v.o.) 1,06 (tras 500 mg i.v.)
...................................................... 1,08 (tras 500 mg i.v.)
T
1/2
con dilisis (h) ...................... 4,8 7,4
Vd (l/kg) ...................................... 9,1 (tras 125 mg v.o.) 12,9 (tras 500 mg v.o.) 15,1 (tras 500 mg i.v.)
...................................................... 17,2 (tras 500 mg i.v.)
AUC (g/h/ml) ............................ 7,13 28,9 (tras 500 mg i.v.) 23,5
Difusin tisular y humoral .......... Buena Buena Buena
Efectos del probenecid ................ Ninguno Aumento vida media Aumento vida media
A/C: Amoxicilina ms cido clavulnico. A/S: Ampicilina ms sul-
bactam. P/T: Piperacilina ms tazobactam.
Tabla 7. Efectos adversos de los inhibidores
de las -lactamasas
Nuseas ................................ 3 1,1 0,3
Vmitos ................................ 1,8 0,9 0,4
Diarrea .................................. 4,1 10,4 3,8
Exantema morbiliforme ....... 1,1 1,1
Urticaria ............................... 0,08 0,08 0,6
Flebitis .................................. 1,2 0,2
Tromboflebitis ...................... 0,32
Sobreinfeccin por C a n d i d a . 1 1
Alteracin transitoria de enzi-
mas hepticas ................... 1-2 1-2
A/C A/S P/T
(%) (%) (%)
guna trascendencia porque la amoxicilina es, ella mis-
ma, un potente inductor, y por tanto no tiene actividad
alguna contra la especie inducible, excepto si sta es
P roteus vulgaris, cuya -lactamasa es inhibida por el
cido clavulnico (39, 40). Las asociaciones A/C, T/C y
P/T no deben administrarse simultneamente con anti-
biticos bacteriostticos (tetraciclinas, cloranfenicol, etc.)
por la posibilidad de que se produzca antagonismo. Las
asociaciones T/C y P/T pueden mostrar sinergia in vi-
tro frente a cepas de Pseudomonas aeruginosa cuando
se combina con aminoglucsidos como gentamicina,
tobramicina y amikacina.
El probenecid prolonga la semivida, retarda la apari-
cin de picos plasmticos y reduce el aclaramiento re-
nal de amoxicilina, ampicilina, ticarcilina, piperacilina,
sulbactam y tazobactam, pero carece de efectos sobre el
cido clavulnico (35, 41).
En las asociaciones -lactmico/inhibidor de -lacta-
masas debe tenerse en cuenta las incompatibilidades
farmacuticas con otros preparados como los amino-
glucsidos, cuya mezcla en un mismo frasco puede
causar la inactivacin mutua de ambos principios acti-
vos (22).
APLICACIONES CLINICAS
La asociacin de un -lactmico con un inhibidor de
las -lactamasas supone la puesta en prctica de un
concepto revolucionario desde el punto de vista del me-
canismo de accin que ha supuesto una ampliacin de
las posibilidades teraputicas de muchos -l a c t m i c o s
(Tabla 8).
Amoxicilina-clavulnico (A/C)
Las infecciones de las vas respiratorias bajas y las
de la esfera otorrinolaringolgica constituyen las indi-
caciones ms caractersticas. En general los microorga-
nismos que causan estas infecciones son el Streptococ -
cus pneumoniae, Haemophilus influenzae, Moraxella
catarrhalis, estreptococos y estafilococos. Clnicamen-
te se presentan como otitis medias agudas o crnicas,
sinusitis, faringoamigdalitis, absceso periamigdalino,
adenoiditis, laringitis aguda... (42-45). La misma etio-
loga se debe tener en cuenta en las agudizaciones de
las bronquitis crnicas, las traqueobronquitis agudas
bacterianas e incluso de los focos neumnicos que apa-
recen en los bronquticos crnicos. La asociacin A/C
se ha mostrado til para el tratamiento en forma mono-
terpica de los abscesos pulmonares a dosis de 4 g/siete
das por va parenteral para posteriormente seguir con
rgimen oral (2 g/da/catorce das) (46).
Tambin puede ser una indicacin la infeccin buco-
farngea, ya que en las infecciones dentarias, adems
de los grmenes aerobios hay siempre anaerobios, algu-
nos de los cuales son capaces de producir -lactamasas.
La asociacin A/C se ha convertido tambin en una al-
ternativa razonable para el tratamiento de las heridas
por mordedura (47); la dosis recomendada en estos ca-
sos es de 500 mg por va oral tres veces al da con ndi-
ces de curacin clnica del 90%.
Las neumonas por aspiracin suelen estar causa-
das por la flora bucofarngea. Por ello el tratamiento
debe ser similar al de las infecciones mencionadas ante-
riormente. Pueden asociarse tambin bacilos gramnega-
tivos que con frecuencia colonizan la boca en los ancia-
nos y etlicos crnicos.
Las infecciones urinarias (48) son otras de las indi-
caciones, ya que las aminopenicilinas protegidas con
inhibidores de las -lactamasas son activas contra el
enterococo y la mayora de los bacilos gramnegativos
causantes de estas infecciones. Como el antibitico se
elimina por va renal, las grandes concentraciones al-
canzadas en el parnquima y vas urinarias suelen ser
activas, incluso contra los microorganismos moderada-
mente sensibles.
En las infecciones cutneas, cuando sospechemos
una etiologa mixta, como ocurre en el pie diabtico,
lceras isqumicas de la pierna y en las infecciones
anoperineales, estn indicadas las combinaciones de la
amoxicilina con el cido clavulnico (49).
Las infecciones de origen entrico o ginecolgico
suelen ser mixtas y, por tanto, producidas por grmenes
aerobios y anaerobios. Su tratamiento en las formas
graves, y cuando no se puede utilizar la va oral, debe
ser parenteral. La amoxicilina con clavulnico deben
administrarse por va parenteral. La asociacin A/C ha
demostrado ser til como agente de primera lnea para
el tratamiento de la peritonitis postapendicitis en nios
a dosis de 100 mg/kg/da por va intravenosa, pasando
a rgimen oral cuando el paciente se encuentre afebril
durante cuarenta y ocho horas (50). Su actividad contra
los bacteroides del grupo fragilis es superior a cefoxiti-
na, frente a la cual existen ms cepas resistentes, por lo
menos en nuestro medio. La asociacin de A/C con
ofloxacino es una estrategia muy eficaz para el trata-
miento de las salpingitis, con porcentajes de curacin
del 97%, como lo demuestra un reciente estudio no
comparativo (51).
Los agentes causantes de las enfermedades de
transmisin sexual, como la Neisseria gonorrhoeae y
Haemophilus ducre y i , se vuelven sensibles a las ami-
nopenicilinas si se administran los inhibidores de las
-lactamasas. La eficacia clnica de esta asociacin es
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230 Farm Hosp 1996; 20 (4)
Infecciones cutneas y de tejidos blandos.
Infecciones respiratorias.
Infecciones otorrinolaringolgicas.
Infecciones urinarias.
Infecciones biliares.
Infecciones osteoarticulares.
Infecciones abdominales.
Infecciones ginecolgicas.
Infecciones de transmisin sexual.
Chancro blando.
Gastroenteritis por salmonella y shigella.
En general en aquellos procesos infecciosos en los que est
indicada una aminopenicilina pero se conozca o sospeche la
presencia de bacterias productoras de -lactamasas.
Tabla 8. Posibles indicaciones de la asociacin
aminopenicilinas/inhibidor
del 92%, con una nica administracin, para la infec-
cin gonoccica y del 96% para el chancroide.
Ampicilina-sulbactam y sultamicina
Ampicilina ms sulbactam presenta una seguridad si-
milar a las penicilinas y en los estudios clnicos realiza-
dos hasta la fecha su eficacia es superponible a la com-
binacin A/C. En el aspecto clnico A/S ampla la oferta
de inhibidores de -lactamasas y ofrece una alternativa
en el tratamiento de infecciones de vas respiratorias al-
tas y bajas, de la piel, tejidos blandos, urinarias, gineco-
lgicas, infecciones intraabdominales, septicemia, in-
fecciones seas y articulares, gonoccicas y en la profi-
laxis quirrgica (52).
El tratamiento parenteral con la asociacin (A/S) ha
demostrado su eficacia en muy diversos tipos de infec-
ciones. Para el tratamiento de las infecciones del trac-
to respiratorio inferior (incluyendo bronquiectasias,
neumonas y traqueobronquitis purulentas ocasionadas
por los grmenes habitualmente implicados en estas in-
fecciones) los ensayos clnicos con A/S fueron favora-
bles en ms del 95% de los casos, con excelente tole-
rancia clnica (53).
Las infecciones del tracto urinario tambin son
susceptibles del tratamiento con A/S. En un estudio
multicntrico abierto se administr A/S durante tres
das a 196 pacientes con cistitis aguda no complicada,
con buena respuesta clnica, erradicando el 91% de las
cepas aisladas. En 368 pacientes con infecciones urina-
rias complicadas la erradicacin tras tratamiento durante
cinco das se logr en el 75%de los casos. En 368 varo-
nes con uretritis gonoccica tratada durante tres a siete
das la tasa de erradicacin oscil entre el 92 y el 100%,
segn la dosis administrada (750 v e r s u s 1.500 mg/da) ( 5 4 ) .
Las infecciones otorrinolaringolgicas (otitis media
aguda, tonsilitis, sinusitis crnica...) pueden tratarse
con A/S. En un estudio multicntrico abierto un total de
135 pacientes con infecciones generalmente faringo-
amigdalares fueron tratados con A/S o amoxicilina du-
rante diez das, con respuesta clnica favorable al finali -
zar el tratamiento en todos los pacientes que recibieron
A/S y en el 93% de los que recibieron amoxicilina. La
erradicacin del germen se logr en el 83 y 77% de ca-
sos, respectivamente (55). La eficacia de sultamicina
para el tratamiento de sinusitis aguda es excelente, al-
canzando una eficacia del 91,7%, segn Jones et al.,
con slo dos fallos teraputicos, que requirieron ciruga
posterior (56).
En dos estudios que incluyen ms de 150 pacientes
con infecciones intraabdominales se compara la efi-
cacia de A/S fente a clindamicina y gentamicina, con
una eficacia ligeramente superior de esta asociacin.
Los fracasos de A/S se debieron principalmente a infec-
ciones por Pseudomonas spp., habitualmente resisten-
tes a esta asociacin. En otro estudio A/S fue ligera-
mente ms eficaz que gentamicina y metronidazol (19
versus 31% de fracasos).
El resultado de sultamicina en el tratamiento de las
infecciones obsttricas y ginecolgicas ha resultado
como mnimo igual a la de los antibiticos convencio-
nales. Se han realizado mltiples estudios comparativos
en la enfermedad plvica inflamatoria (salpingitis agu-
da, endometritis, abscesos tuboovricos, peritonitis pl-
vica y otras) (57). En un nmero de casos significativo
en que fracas el tratamiento con A/S se aisl M y c o -
plasma spp. La eficacia de A/S fue muy elevada, previ-
niendo asimismo la aparicin de un buen nmero de las
complicaciones habituales de la enfermedad plvica in-
flamatoria. Sulbactam fue particularmente til para eli-
minar la resistencia de la mayora de anaerobios a la am-
picilina. La frecuencia de erradicacin bacteriolgica en
este tipo de infecciones oscila alrededor del 82% (58).
Una dosis nica de A/S (0,5/1 g) asociada a probenecid
(1 g) cura del 95 al 100%de infecciones del tracto ge-
nital por Neisseria gonorrhoeae.
Las infecciones de piel y partes blandas son sus-
ceptibles del tratamiento con A/S. Tambin se ha mos-
trado til en infecciones de piel y partes blandas en dia-
bticos (59, 60).
Se han obtenido buenos resultados en el tratamiento
de osteomielitis en humanos. El empleo de A/S paren-
teral seguido de sultamicilina oral ha resultado til en
el tratamiento de osteomielitis infantiles producidas por
Staphylococcus aureus y Haemophilus influenzae, con
resolucin clnica en todos los pacientes y una menor
estancia hospitalaria (61).
En un estudio comparativo en 81 nios con meningi-
tis bacterianas A/S result ligeramente superior a ampi-
cilina ms cloramfenicol (exitus 1/39 frente a 6/34),
aunque la diferencia no llega a ser significativa. Treinta
nios con epiglotitis aguda, generalmente por Haemo-
philus influenzae, respondieron rpidamente a A/S. En
otros estudios ms del 90%de nios con diversas infec-
ciones respondieron al tratamiento con A/S (62).
En el campo de la profilaxis quirrgica A/S parece
tener una eficacia similar a algunos antibiticos (como
cefoxitina) o combinaciones antibiticas convencional-
mente utilizadas y superior al placebo en ciruga intes-
tinal, obsttrica y ginecolgica (63).
Piperacilina-tazobactam
En las infecciones del aparato respiratorio estn im-
plicados con frecuencia microorganismos productores
de -lactamasas. La aparicin de estas cepas producto-
ras de -lactamasas supuso un freno a la utilizacin de
la piperazilina sdica, una penicilina semisinttica que
se administra por va parenteral y tiene amplio espectro
antibacteriano.
Tazobactam es un inhibidor de -lactamasas de re-
ciente desarrollo de la clase sulfona del cido penicil-
nico. Diversos estudios han mostrado que la asociacin
P/T es activa frente a la mayora de bacterias productoras
de -lactamasas causantes de infecciones del a p a r a t o
respiratorio inferior (64). La dosis que se usa para tra-
tar este tipo de infecciones oscila entre 4 g de piperaci-
lina y 500 mg de tazobactam cada ocho horas mediante
infusin i.v. durante treinta minutos, al menos durante
cinco das.
En la mayora de los estudios multicntricos la res-
puesta clnica fue sorprendente, ya que al final del tra-
tamiento porcentajes muy altos de pacientes tuvieron
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Farm Hosp 1996; 20 (4) 231
resultados favorables (mejoraron o se curaron). La inci-
dencia global de reacciones adversas fue similar a la
observada con piperacilina sola y otros -lactmicos en
general.
Tambin puede usarse P/T para el tratamiento de in-
fecciones abdominales. La piperacilina es eficaz frente
a la mayora de las enterobacterias y tambin tiene acti-
vidad frente a enterococos y a la mayora de bacterias
anaerobias. Esta asociacin de medicamentos parece
muy adecuada para el tratamiento monoterpico de las
infecciones intraabdominales (65). Esta combinacin es
al menos tan eficaz como la de imipenem-cilastatina o
clindamicina-gentamicina. Tambin se demostr en es-
tos trabajos que su espectro abarca microorg a n i s m o s
grampositivos, gramnegativos y anaerobios. Por lti-
mo, desde el punto de vista de los efectos adversos,
produce baja toxicidad, da un amplio margen de seguri -
dad en la dosis utilizada y no necesita un seguimiento
sistemtico (66).
Para las infecciones de tejidos blandos como celuli-
tis, infecciones de heridas, abscesos cutneos y perirrec-
tales e infecciones de lceras de decbito, P/T tambin
es eficaz. En el estudio multicntrico europeo de Ta s s l e r
et al. se demostr que tras la primera evaluacin, entre
uno y tres das, el 72,5% de los pacientes curaron y el
2 0 , 8 % mejoraron. La dosis administrada fue de 4 g de
piperacilina y 0,5 g de tazobactam cada ocho horas du-
rante ocho das de tratamiento de media (67).
La asociacin piperacilina ms tazobactam se puede
utilizar para el tratamiento de las infecciones ginecolgi-
cas, que frecuentemente son polimicrobianas con una flo-
ra en la que habitualmente se incluyen anaerobios (68).
La eficacia de P/T en la neumona nosocomial no es-
t completamente establecida, especialmente cuando el
microorganismo implicado es Pseudomona aeruginosa.
Pero la asociacin con amikacina mejora los resultados.
La asociacin P/T tambin puede usarse para el trata-
miento de infecciones del tracto urinario (complicadas
y no complicadas), septicemias bacterianas e infeccio-
nes bacterianas en pacientes neutropnicos (69, 70). La
administracin conjunta de P/T ms un aminoglucsido
es efectiva en el tratamiento emprico de los pacientes
neutropnicos y puede ser una alternativa a la clsica
pauta de ceftazidima ms amikacina (69).
MODO DE ADMINISTRACION
Los inhibidores de las -lactamasas se presentan co-
mo mezclas en el caso del cido clavulnico con la
amoxicilina o ticarcilina, sulbactam con ampicilina y
tazobactam con piperacilina o como steres denomina-
do sultamicilina (forma oral del sulbactam con la ampi-
cilina). En la Tabla 9 se muestran las diferentes presen-
taciones clnicas de las combinaciones ms utilizadas
de -lactmicos/inhibidores de -lactamasas.
Los anlisis comparativos de costes no son fciles de
establecer por cuanto habitualmente hay presentaciones
especiales que pueden reducirlos considerablemente.
Teniendo en cuenta los precios de venta por vial a las
dosis habitualmente recomendadas, el coste es similar
entre la P/T, la ceftazidima y el imipenem. Por el con-
trario, cefoxitina, A/C, metronidazol ms gentamicina y
clindamicina ms gentamicina pueden ser indicaciones
alternativas igualmente vlidas y ms econmicas en
algunos casos.
CONCLUSIONES
Los inhibidores de -lactamasas son sustancias de es-
tructura -lactmica, de origen natural o semisinttico,
con escasa actividad antibacteriana y con un amplio y
potente espectro antienzimtico, lo que confiere un alto
grado de proteccin contra las enzimas hidrolticas a las
penicilinas lbiles con las que se asocian (amoxicilina,
ticarcilina, ampicilina, piperacilina), haciendo en mu-
chas ocasiones que stas recuperen su eficacia frente a
bacterias que se haban vuelto resistentes a ellas por un
mecanismo de produccin de dichas enzimas.
De todos ellos el primero que se ha utilizado en cl-
nica es el cido clavulnico, el cual combinado con la
amoxicilina o la ticarcilina ha mostrado ser farmacoci-
nticamente compatible con ambas penicilinas, tanto
por va oral como intravenosa, y est indicado su em-
pleo en cuadros ocasionados por microorganismos sen-
sibles, en casos de infecciones cutneas, de tejidos
blandos, respiratorias, ORL, urinarias, biliares, osteoar-
ticulares, abdominales, ginecolgicas, gonococia, chan-
croide, septicemias, endocarditis, peritonitis, gastroen-
teritis y en general en los procesos infecciosos en los
que est indicado el uso de penicilinas pero se conozca
o sospeche la presencia de bacterias productoras de las
-lactamasas.
El uso de la sultamicilina ampla la eficacia antibac-
teriana de ampicilina, un frmaco de probada eficacia y
seguridad. Adems ofrece la ventaja de que el trata-
miento del enfermo grave comience con S/A parenteral
y que contine con sultamicilina oral cuando las condi-
ciones mejoran, evitando as los efectos adversos po-
tenciales de la teraputica parenteral prolongada.
La asociacin P/T ha demostrado su eficacia en el
tratamiento de infecciones intraabdominales, plvicas,
de piel y anejos, as como en la neumona comunitaria
de moderada gravedad. No es tratamiento de eleccin
para la neumona nosocomial a menos que se disponga
de diagnstico bacteriolgico. La P/T frente a otras
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232 Farm Hosp 1996; 20 (4)
Tabla 9. Presentaciones clnicas ms usuales
de los inhibidores
Amoxicilina ........ Acido clavulnico Oral (sobres, cp- 4/1
sulas, jarabes)
Intravenosa 5/1, 10/1
Ticarcilina .......... Acido clavulnico Intravenosa 15/1, 25/1
Ampicilina .......... Sulbactam Intravenosa 2/1
Intramuscular 2/1
Oral 1/1 (profrmaco)
Piperacilina ........ Tazobactam Intravenosa 8/1
-lactmico
Inhibidor
Va Proporciones
(L)
-lasas
administracin L/I LS
(I LS)
asociaciones de -lactmicos presenta como principal
ventaja el poseer un mayor espectro frente a bacilos
gramnegativos aerobios (enterobacterias, Ps e u d o m o n a
spp., Acinetobacter spp...), una mejor cobertura antien-
zimtica (incluyendo -lactamasas cromosmicas), una
mayor eficacia en monoterapia y una mejor relacin
coste/eficacia (menor ndice de recadas y menor estan-
cia hospitalaria). Sus principales desventajas radican en
el mayor coste en pautas de monoterapia y la falta de
presentacin oral.
El progreso en la investigacin y desarrollo de inhi-
bidores de -lactamasas puede contribuir no slo al re-
aprovechamiento de -lactmicos en el tratamiento de
infecciones producidas por bacterias productoras de
-lactamasas, sino tambin a la limitacin del fenme-
no de la resistencia mediada por estas enzimas.
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