Penicilina

Penicilina
Nombre (IUPAC) sistemtico
cido 4-Tia-1-azabiciclo(3.2.0)heptano-2-carboxlico, 3,3-dimetil-7-oxo--
((!enilacetil)amino)- (2"-(2al!a,#al!a,beta))
Identificadores
Nmero CAS 1-33-
Cdigo ATC $01 %&01
PubChem #'04
rug!an" ()010#3
Ch#!I 1*20*
atos $u%micos
&rmula C1'1*N2(4S

Peso mol) 334,4 - 3#,34 +,mol
atos f%sicos
ensidad 1,41 +,cm-
P) de ebullicin '7 .% (207 ./)
Solubilidad enagua 0,2*# m+,m0 (20 .%)
&armacocin*tica
!iodis+onibilidad 0-7# 1 (h2mano3)4
30 1 (animale3)
Unin +roteica #0-*0 1, principalmentealb5mina
,ida media 30 min2to3-3 hora3
#-crecin 6enal
atos cl%nicos
Cat) embara.o ) (&78)
#stado legal 9
,%as de adm) :ntram23c2lar ; oral
A/iso m*dico
Las penicilinas son antibiticos del grupo de los betalactmicosempleados profusamente en
el tratamiento de infecciones provocadas porbacterias sensibles. La mayora de las penicilinas
son derivados del cido 6-aminopenicilnico, difiriendo entre s segn la sustitucin en
la cadena lateral de su grupo amino. La penicilina G o bencipenicilina fue el primer antibitico
empleado ampliamente en medicina; su descubrimiento a sido atribuido a !le"ander
#leming en $%&', (ue obtuvo el )remio *obel en #isiologa o +edicina en $%,- .unto con los
cientficos /rnst 0oris 1ain y2o3ard 4alter #lorey, creadores de un m5todo para producir
el frmaco en masa.
*o se conoce por completo el mecanismo de accin de las penicilinas, si bien su analoga a la
6-alanil-6-alanina terminal, situada en la cadena lateral peptdica de la subunidad
del peptidoglicano, sugiere (ue su carcter bactericida deriva de su intervencin
como inibidor del proceso de transpeptidacin durante la sntesis de a(uel. 6e este modo, la
penicilina acta debilitando la pared bacteriana y favoreciendo la lisis osmtica de la bacteria
durante el proceso de multiplicacin.
$
/"iste una gran diversidad de penicilinas. !lgunas especies de ongos del
g5nero Penicillium sinteti7an de forma natural penicilinas, como el primer tipo aislado, la
penicilina G. *o obstante, debido a la aparicin deresistencias, se an desarrollado otras
familias siguiendo bsicamente dos estrategias8 la adicin de precursores para la cadena
lateral en el medio de cultivo del ongo productor, lo (ue se traduce en la produccin
depenicilinas biosint5ticas; y la modificacin (umica de la penicilina obtenida por
la fermentacin biotecnolgica, lo (ue da lugar a las penicilinas semisint5ticas.
&
Las penicilinas difieren entre s segn su espectro de accin. )or e.emplo, la bencilpenicilina
es efica7 contra bacterias Gram positivas comoestreptococos y estafilococos, y Gram
negativas, como gonococos ymeningococos, pero debe administrarse por va
parenteral debido a su sensibilidad al p2 cido del estmago. La feno"imetil penicilina es, en
cambio, resistente a este p2 y puede administrarse por va oral. La ampicilina, adems de
mantener esta resistencia, es efica7 contra otrasbacterias Gram
negativas como Haemophilus, Salmonella y Shigella.
$
9i bien las penicilinas son los antibiticos menos t"icos, pueden causaralergias, en
ocasiones severas. 9in embargo, solo el $ : de los pacientes (ue reciben tratamientos con
betalactmicos las desarrollan.
;
)uesto (ue un soc< anafilctico puede conducir a la muerte
del paciente, es necesario interrogarlo antes de iniciar el tratamiento.
!dems de sus propiedades antibacterianas, la penicilina es un efectivoantdoto contra los
efectos del envenenamiento por =-amanitina, uno de los aminocidos t"icos de
los ongos del g5neroAmanita.
,
ndice
>ocultar?
$ 2istoria de las penicilinas
o $.$ !le"ander #leming
o $.& )rimeras aplicaciones en medicina y aislamiento
o $.; 6esarrollo de la produccin industrial y otras penicilinas
o $., )enicilinas sint5ticas
& /structura (umica
o &.$ )ropiedades
o &.& !l5rgenos
; 1lasificacin
o ;.$ )enicilinas naturales y biosint5ticas
;.$.$ 0encilpenicilina o penicilina G
;.$.& #eno"imetilpenicilina o penicilina @
o ;.& )enicilinas semisint5ticas
;.&.$ Aesistentes a B-lactamasas
;.&.& !minopenicilinas
;.&.; !ntipseudomnicas
;.&.;.$ 1arbo"ipenicilinas
;.&.;.& Creidopenicilinas
;.&., !midinopenicilinas
;.&.- Aesistentes a betalactamasas de Gram negativos
, +ecanismo de accin
- Cso en clnica
o -.$ !plicacin veterinaria
o -.& Dmplicaciones clnicas
6 #armacologa
o 6.$ Cnidades
o 6.& Aeacciones adversas
6.&.$ !lergia a la penicilina
6.&.& Dnteracciones medicamentosas
o 6.; Aesistencia a la penicilina
E )roduccin biotecnolgica
o E.$ 0iosntesis y semisntesis
o E.& Aegulacin de la sntesis
' @5ase tambi5n
% *otas
$F Aeferencias
$$ /nlaces e"ternos
Historia de las penicilinas>editar?
Vase tambin: !ne"o86escubrimiento de la penicilina
!un(ue generalmente se atribuye a !le"ander #leming el descubrimiento de la penicilina,
mucas 5pocas y culturas diferentes llegaron mediante la observacin y la e"periencia a
conocer y emplear las propiedades bactericidas de los moos. 9e an descubierto
precedentes en la Grecia e Dndia antiguas, y en los e.5rcitos de 1eiln del siglo DD. 2a estado
tambi5n presente en las culturas tradicionales de regiones tan distintas y distantes
como 9erbia, Ausia o 1ina, as como en los nativos de *orteam5rica.
-

6
9e sola aplicar
alimentos florecidos o tierra del suelo (ue contuviera ongos a laseridas de guerra. 6esde
el siglo @DDD por lo menos, los m5dicos rabes curaban infecciones untando las eridas con
una pasta blanca (ue se formaba en los arneses de cuero con (ue se ensillaban los burros de
carga. ! lo largo del siglo G@DDalgunos farmaclogos y erboristas ingleses, como Hon
)ar<ington, incluyeron el tratamiento con ongos en los registros de farmacia.
* $
2ospital 9t. +ary de Londres, en cuya famosa ala 1larence estaba situada el departamento
deinoculacin de !lmrot 4rigt y!le"ander #leming donde tuvo lugar el descubrimiento de la penicilina.
E

'
! finales del siglo GDG, 2enle Iuno de los grandes cientficos de la llamada Jgeneracin
intermediaJK suscita en su discpulo Aobert Loc, en la Cniversidad de Gotinga, el inter5s por
los traba.os de !gostino 0assi y 1asimir 6avaine, (ue le llevara a investigar a
los microorganismos como agentes causales de lasenfermedades. /sto le conducira
en $'E6 a descubrir (ue Bacillus anthracis era el agente causal especfico del carbunco, en la
lnea de la teora microbiana de la enfermedad, y a enunciar sus c5lebres postulados.
%
+s
tarde, )aul /rlic, (ue traba. con Loc en 0erln, desarroll el concepto de "Magische
Kugel" o bala mgica, denominando as a a(uellos componentes (umicos (ue pudieran
eliminar selectivamente a los g5rmenes. #inalmente, en $%F% consigui sinteti7ar un
compuesto, el *M 6F6, ms tarde conocido como salvarsn, (ue se mostr efica7 contra
la sfilis.
$F
/ste descubrimiento influy posteriormente en !le"ander #leming, asta el punto de
(ue e"isten caricaturas del .oven #leming caracteri7ado yapodado como Jrecluta 6F6J.
$$
!l mismo tiempo o poco despu5s, conocido el eco de (ue las bacterias podan provocar
enfermedades, se sucedieron multitud de observaciones, tanto in vivo como in vitro, de (ue
los moos e.ercan una accin bactericida. )or solo citar algunos nombres, sirvan de e.emplo
los traba.os de Hon 9cott 0urdon-9anderson, Hosep Lister, 4illiam Aoberts, Hon
Nyndall, Louis )asteur y Hules #rancois Houbert, 1arl Garr5, @incen7o Niberio, /rnest
6ucesne, !ndre Gratia y 9ara 6at.
/n mar7o de &FFF, m5dicos del 2ospital 9an Huan de 6ios de 9an Hos5 I1osta AicaK
publicaron los escritos del cientfico y m5dico costarricense 1lodomiro Clorito )icado
N3igt I$''E-$%,,K. /n el reporte e"plican las e"periencias (ue ad(uiri )icado
entre $%$- y $%&E acerca de la accin inibitoria de los ongos del g5nero Penicillium sobre el
crecimiento deestafilococos y estreptococos Ibacterias causantes de una serie de infecciones
umanasK.
$&
!parentemente, 1lorito )icado report su descubrimiento a la !cademia de
1iencias de )ars, pero no lo patent, a pesar de (ue su investigacin aba sido iniciada
unos pocos aOos antes (ue la de #leming.
$;

$,
Alexander Fleming>editar?
Artculo principal: !le"ander #leming
9ello de las Dslas #eroe en onor de !le"ander #leming.
/l descubrimiento de la penicilina a sido presentado como un e.emplo PicnicoQ de cmo
procede el m5todo cientfico a trav5s de la observacin, y de la abilidad singular
de !le"ander #leming interpretando un fenmeno casual.
$-
/l propio #leming abona esta
versin en su conferencia de recepcin del premio *obel.
$6
9in embargo, algunos autores
revisan esta istoria oficial, y opinan (ue, sin restar m5ritos, est distorsionada por mitos, la
necesidad de propaganda en la 9egunda Guerra +undial y tambi5n una cierta luca por el
prestigio de instituciones con influencias sobre reas del poder y la prensa.
$E

$'

$%
George
4ong, al considerar la versin de un descubrimiento casual, ace notar los siguientes
antecedentes8
&F

1onoca a casi todos los autores mencionados en el apartado anterior. 9u gran

nmero es ya por si solo indicador de (ue e"ista toda una corriente (ue investigaba en el
campo con mutuo conocimiento de traba.os. /l propio #leming lo admite en su conferencia
de *obel.
$6

0uscaba activamente una sustancia bactericida8 impresionado por los campos de

guerra europeos en la )rimera Guerra +undial y las ba.as por infeccin en las eridas,
ensay con salvarsn, descubri la liso7ima constatando (ue no afectaba a ninguno de
los organismos problemticos de la penicilina, y ello aun en contra de la lnea marcada por
su .efe, !lmrot 4rigt, ms interesado en la inmuni7acin. 1ompara en su primer traba.o
el espectro de accin de la penicilina y la liso7ima.
/l descubrimiento de la penicilina segn #leming ocurri en la maOana del viernes &' de
septiembre de $%&', cuando estaba estudiando cultivos bacterianos de Staphlococcus
aureus en el stano del laboratorio del 2ospital 9t. +ary en Londres, situado en el !la
1larence, aora parte del Dmperial 1ollege.
&$
Nras regresar de un mes de vacaciones, observ
(ue mucos cultivos estaban contaminados y los tir a una bande.a de lysol.
!fortunadamente, recibi una visita de un antiguo compaOero y, al enseOarle lo (ue estaba
aciendo con alguna de las placas (ue an no aban sido lavadas, se dio cuenta de (ue en
una de ellas, alrededor del ongo contaminante, se aba creado un alo de transparencia, lo
(ue indicaba destruccin celular. La observacin inmediata es (ue se trataba de una
sustancia difusible procedente del contaminante. )osteriormente aisl y cultiv el ongo en
una placa en la (ue dispona radialmente varios microorganismoscomprobando cules eran
sensibles. La identificacin del esp5cimen como Penicillium notatum la reali7 1arles Nom.
)ublic su descubrimiento sin (ue recibiera demasiada atencin y, segn los compaOeros de
#leming, tampoco 5l mismo se dio cuenta en un inicio del potencial de la sustancia, sino
progresivamente, en especial por su ba.a estabilidad. /n su traba.o obtuvo un filtrado libre de
c5lulas (ue inyect a cone.os, comprobando as (ue careca de to"icidad. Nambi5n apreci su
utilidad para aislar Haemophilus in!luen"ae a partir de esputos.
&F

&&

&;
Primeras aplicaciones en medicina y aislamiento>editar?
!specto al microscopio ptico de las ifas y conidiforos de Penicillium, ongo del cual se aisl la penicilina.
6ebido a su carcter tmido, #leming no consegua transmitir entusiasmo sobre su
descubrimiento, aun(ue continu durante muco tiempo traba.ando en 5l, asta$%;, en (ue lo
abandon para dedicarse a las sulfamidas.
&F
La primera demostracin de (ue la penicilina era
til para la medicina la llev a cabo en $%;F elpatlogo ingl5s 1ecil George )aine, antiguo
alumno de #leming, (ue intent tratar la psicosis, pero sin 5"ito, probablemente por(ue el
medicamento no era administrado con suficiente profundidad. 9in embargo, logr tener 5"ito
aplicando el filtrado en neonatos para el tratamiento de la oftalma neonatal, logrando su
primera cura el &- de noviembre de $%;F, en un adulto y tres beb5s.
&,
!un(ue estos
resultados no fueron publicados, influyeron en 2o3ard 4alter #lorey, (ue fue compaOero de
)aine en la Cniversidad de 9effield.
/ntre $%&' y $%;' #lorey se interes en primer lugar por la liso7ima, y posteriormente por el
segundo descubrimiento de #leming. ! diferencia de este ltimo, (ue casi no contaba con
plantilla, form un gran e(uipo con personalidades de la talla de 1ain, Leslie #al<, *orman
2eatley y asta otros && colaboradores entre investigadores y t5cnicos con gran cantidad de
medios en la escuela de patologa 9ir 4illiam 6unn de R"ford, aun(ue curiosamente, segn
#lorey, no por su potencial farmac5utico, sino por un puro inter5s cientfico. 9u capacidad de
procesado superaba los -FF litros de cultivo semanales.
&F
La purificacin de la penicilina se produ.o en $%;%, a cargo del bio(umico 2eatley, utili7ando
grandes volmenes de filtradomediante un sistema a contracorriente y e"traccin por amil
acetato. /d3ard !braam termin de eliminar el resto de impure7as por cromatografa en
columna de almina. )osteriormente se prob la sustancia
en ratones infectados conStreptococcus. /l primer ser umano tratado con penicilina
purificada fue el agente de polica !lbert !le"ander en el2ospital Hon Aadcliffe, el $& de
febrero de $%,$. /l paciente falleci por(ue no se le pudo administrar suficientefrmaco.
&-
Las primeras compaOas en interesarse por la patente fueron Gla"o y Lemball 0isop.
Desarrollo de la produccin industrial y otras penicilinas>editar?
Galpn de fermentacin, similar a los calderos donde se prepar por primera ve7 la produccin masiva de
penicilina sumergida, enDllinois, /stados Cnidos.
! partir de las investigaciones de #lorey en $%;% y de 2eatley en $%,$, la produccin
industrial de la penicilina en /uropa se vio en apuros econmicos debido al comien7o de
la 9egunda Guerra +undial. Los cientficos britnicos buscaron ayuda en los/stados Cnidos,
especficamente en los laboratorios de )eoria, Dllinois donde sus cientficos estaban traba.ando
en m5todos de fermentacin para acelerar el crecimiento de cultivos de ongos.
&6
/l % de
.ulio de $%,$ #lorey y 2eatley partieron de la Cniversidad de R"ford con una pe(ueOa
cantidad de penicilina acia los /stados Cnidos. 0ombearon aire dentro de enormes cubas
llenas de ma7 fermentado con otros ingredientes y aditivos claves lo (ue demostr poder
acer crecer rpidamente grandes cantidades de penicilina en comparacin con los antiguos
m5todos de crecimiento sobre superficies planas.
&E
La cepa de Penicillium (ue tuvo el me.or
rendimiento no fue la importada por los cientficos britnicos sino una cepa (ue creca sobre
un meln en uno de los mercados de )eoria, me.orando la cantidad de produccin en las
condiciones inmersas de la nueva t5cnica del laboratorio estadounidense, apro"imadamente
EF-'F unidades de penicilina por mililitro de cultivo.
&'
/l &6 de noviembre de $%,$, 2eatley y !ndre3 H. +oyer, el e"perto del laboratorio en )eoria,
lograron me.orar $F veces la produccin de penicilina. 1on el aumento de la cantidad de
penicilina tambi5n ba. el costo de una dosis. 6esde el precio incalculable en $%,F, el precio
de la penicilina ba. a C9S&F por dosis en .ulio de $%,; y ms an a SF,-- por dosis en $%,6.
1omo consecuencia, los laboratorios en Gran 0retaOa en $%%% y en )eoria en &FF$ fueron
designados como +onumento Tumico 2istrico Dnternacional I#nternational Historic Chemical
$an%mar&K.
&%

;F
Penicilinas sintticas>editar?
Cna de las varias presentaciones de la penicilina producida de modo natural es
la bencilpenicilina o penicilina G, la nica (ue se usa clnicamente. ! ella se asociaron la
procana y la ben7atina para prolongar su presencia en el organismo, obteni5ndose las
respectivas suspensiones de penicilina G U procana y penicilina G ben7atina, (ue solo se
pueden administrar por va intramuscular.
+s tarde, se modific la mol5cula de penicilina G para elaborar penicilinas sint5ticas, como la
penicilina @, (ue se pueden administrar por va oral al resistir la idrlisis cida del estmago.
9in embargo, el relativamente estreco espectro de accin de la actividad de la penicilina @
i7o (ue se sinteti7aran derivados con accin sobre una ms amplia gama de agentes
infecciosos. /l primer paso fue el desarrollo de la ampicilina, efectiva frente a patgenos Gram
positivos y Gram negativos, (ue adems result considerablemente econmica de ad(uirir.
Rtro avance fue el desarrollo de la fluclo"acilina, usada contra bacterias productoras de B-
lactamasa como los Staphlococcus. !ctualmente e"isten mltiples derivados sint5ticos de la
penicilina, como la clo"acilina y la amo"icilina, (ue se administran por va oral y de las (ue
e"iste un abuso de consumo por la sociedad en general para autotratamiento
de infecciones leves vricas (ue no precisan terapia antibitica. /sta situacin a provocado
un alto porcenta.e de resistencia bacteriana frente a las penicilinas y a llevado a la ineficacia
de los betalactmicos en algunas infecciones graves.
Las penicilinas an sido ampliamente utili7adas en el campo de la veterinaria desde $%-F, en
(ue comen7aron a aOadirse como aditivos en el pienso, debido a su efectividad reduciendo la
mortalidad y la morbilidad frente a infecciones clnicas, as como el incremento de la tasa de
engorde.
;$
6e eco, la amo"icilina fue descrita en $%E6 como una penicilina para uso
veterinario.
;&
9e a sugerido la relacin entre este uso y la seleccin de cepas resistentes con
capacidad de infectar a umanos. 9in embargo, aun(ue algunos antibiticos se aplican en
ambos campos, la mayora de las resistencias en umanos se an desarrollado por un mal
uso en medicina.
;;
Estructura qumica>editar?
/structura molecular del ncleo de las penicilinas. 9e muestra el anillo 6-aminopenicilnico consistente en un
anillo B-lactmico Ia la i7(uierda, con un *K y otro tia7olidnico Ia la dereca, con un 9K.
Las penicilinas pertenecen a una familia de compuestos (umicos con una estructura (umica
peculiar (ue le confiere una actividad caracterstica contra un grupo determinado de
bacterias.
$E
! pesar de (ue e"isten diferentes variantes, la estructura (umica esencial de la
penicilina fue descubierta por 6oroty 1ro3foot 2odg<in entre$%,& y $%,-.
;,
La mayora de
las penicilinas poseen como ncleo (umico el anillo 6-aminopenicilnico y difieren entre s
segn la cadena lateral anclada a su grupo amino. /ste ncleo 6-aminopenicilnico o
ncleo penam consta, a su ve7, de un anillo tia7olidnico Iun anillo aminofenlico de los
tia7olesK enla7ado a un anillo B-lactmico;
;-
este ltimo, aparentemente esencial para la
actividad antimicrobiana del compuesto,
;6
es idroli7ado
mediante penicilinasas Ien7imas tipo B-lactamasasK por las bacterias resistentes a penicilinas.
$
!dems del nitrgeno y el a7ufre del anillo tia7olidnico y B-lactmico, la penicilina tiene las
siguientes agrupaciones8
Cn grupo carbo"ilo en la posicin &.
Cn radical &-metil en la posicin ;.
Cn grupo amino en la posicin 6, con distintos derivados del grupo acilo como posibles
sustituyentes, (ue son los responsables de las diversas caractersticas de las diferentes
penicilinas.
/n la mol5cula ay tres carbonos asim5tricos8
$. /l carbono 1&, (ue tiene una configuracin absoluta 9 Isentido contrario a las agu.as
del relo.K.
&. Los carbonos 1- y 16, (ue tienen una configuracin absoluta A, presentando cada
uno de sus idrgenos isomera cis entre ellos.
Propiedades>editar?
La penicilina natural o penicilina G es cristalina, totalmente soluble en agua, soluciones salinas
y de"trosas isotnicas. /l radical A, es el responsable de la sensibilidad a la idrlisis por
parte de las B-lactamasas, del enlace a protenas transportadoras y del vnculo con las
protenas bacterianas PBP (ue transportan a la penicilina dentro de la c5lula.
;E
!dems, se le
asocia a la penicilina un dip5ptido cistena-valina, aciendo (ue la penicilina tenga la ideal
afinidad por la en7ima bacteriana transpeptidasa, la cual no se encuentra en el cuerpo
umano y (ue permite la sntesis del peptidoglucano.
/"iste una analoga estructural entre la penicilina y el dip5ptido 6-alanil-6-alanina terminal
asociado a las unidades depeptidoglicano (ue aparecen durante la formacin de la pared
celular de ciertas bacterias Iproceso de transpeptidacinK. /lnuclefilo R
I-K
serina de
la transpeptidasa ataca los grupos carbonilos de los V-lactmicos, como la penicilina, por esa
analoga a su sustrato 6-!la-6-!la, el dip5ptido antes mencionado. 6e esa manera,
uni5ndose covalentemente a los residuos de serina del sitio activo de la en7ima en forma de
comple.o peniciloil, la penicilina inibe a la transpeptidasa bacteriana.
;E
Alrgenos>editar?
Los metabolitos (ue derivan de la mol5cula intacta de penicilina actan como aptenos y se
vuelven inmunitariamente activos a trav5s de su unin de tipo covalente, con
las protenas endgenas en el cuerpo, preferentemente por ata(ues a los grupos amino de
la lisina de estas protenas transportadoras, pudiendo inducir as una reaccin
de ipersensibilidad.
;6;'
/l intermediario antig5nico de las penicilinas es el cido peniciloil (ue
se forma al abrirse el anillo B-lactmico. /l %- : de la droga unida a los te.idos aparece en
esta forma. 6ico cido, con.ugado con un transportador proteico inmunog5nico es uno de los
agentes ms usados en las pruebas cutneas para determinar si un paciente es al5rgico a la
penicilina. Rtros determinantes menos frecuentes, (ue incluyen al ben7ilpeniciloato y la
amina-ben7ilpeniciloil son productos (ue se formanin vivo y pueden tambi5n encontrarse en
las soluciones de penicilina preparadas para su administracin comercial, (ue pueden inducir
una reaccin de ipersensibilidad.
;6