VERTIENTES VERTIENTES VERTIENTES VERTIENTES VERTIENTES

40 40 40 40 40
R RR RRESUMEN ESUMEN ESUMEN ESUMEN ESUMEN
El ciclo celular se regula por una competencia y un balance entre reguladores negativos y positivos de la
proliferacin, que determina cuando una clula prolifera, se diferencia o muere. El ciclo celular se regula de
manera positiva para producir la proliferacin celular, y de manera negativa para inhibirla. Entre las principales
molculas que regulan positivamente el ciclo celular se encuentran las protenas cinasas dependientes de
ciclinas (CDK), las ciclinas y los proto-oncogenes; y negativamente participan las protenas supresoras de
tumores y las protenas inhibidoras de las CDK, entre otras. Una falla en la regulacin del mecanismo de control
del ciclo celular, como la activacin o desactivacin, la disminucin o el aumento en la expresin o la mutacin
de las protenas que controlan el ciclo celular, ocasiona una proliferacin celular excesiva y como consecuencia,
la aparicin de un proceso maligno o cncer.
Palabras Clave: CDK, ciclinas, protenas supresoras de tumores, ciclo celular, cncer.
Cell cycle regulation and cancer Cell cycle regulation and cancer Cell cycle regulation and cancer Cell cycle regulation and cancer Cell cycle regulation and cancer
A AA AABSTRACT BSTRACT BSTRACT BSTRACT BSTRACT
The cell cycle is regulated by an ability or balancing between negative and positive factors of the proliferation.
This process determines if a cell growths, proliferates or dies. The cell cycle is positively and negatively regulated
to produce cellular proliferation or inhibition, respectively. The positive regulatory proteins are the cyclin-
dependent kinases proteins (CDK), cyclins and proto-oncogenes; while tumour suppressor proteins and cyclin-
dependent kinases inhibitors are negative proteins. Faulty regulation of the control mechanism in the cell cycle
such as activation or inactivation, the decrease or increase of the expression or a mutation in the regulatory
proteins of the cell cycle, leads to an excessive cell proliferation and a tumorigenic process is been developed
to produce cancer.
Key Words: CDK, cyclins, tumor suppressor proteins , cell cycle, cancer.
VERTIENTES Revista Especializada en Ciencias de la Salud, 6(1):40-44, 2003. VERTIENTES Revista Especializada en Ciencias de la Salud, 6(1):40-44, 2003. VERTIENTES Revista Especializada en Ciencias de la Salud, 6(1):40-44, 2003. VERTIENTES Revista Especializada en Ciencias de la Salud, 6(1):40-44, 2003. VERTIENTES Revista Especializada en Ciencias de la Salud, 6(1):40-44, 2003.
L LL LLA AA AA REGULACIN REGULACIN REGULACIN REGULACIN REGULACIN DEL DEL DEL DEL DEL CICLO CICLO CICLO CICLO CICLO CELULAR CELULAR CELULAR CELULAR CELULAR Y YY YY EL EL EL EL EL CNCER CNCER CNCER CNCER CNCER
Rebeca Lpez Marure Rebeca Lpez Marure Rebeca Lpez Marure Rebeca Lpez Marure Rebeca Lpez Marure
Depto. de Biologa Celular, Instituto Nacional de Cardiologa
Ignacio Chvez. E-mail: rlmarure@yahoo.com.mx
duplicacin del ADN. Estos complejos fosforilan a la protena
proveniente del gen del retinoblastoma RB y a la protena p53,
las cuales funcionan como frenos del ciclo celular, liberndose
de esta manera factores de transcripcin inactivos y otros
reguladores nucleares necesarios en la expresin de genes
involucrados en la duplicacin del ADN
5
.
Los factores exgenos que influyen negativamente en la
progresin del ciclo detenindolo en la fase G1 tarda, a travs
de una cascada de sealizacin mediada por su receptor, previenen
la formacin y la activacin de los complejos CDK-ciclina de la
fase G1 requeridos para la progresin a la fase S
6
, y stos lo hacen
principalmente por inducir la expresin de los CDKI o por inhibir
la actividad de las protenas cinasas responsables de la
fosforilacin de las CDK.
Cuando el funcionamiento o la expresin de algunas de estas
La progresin del ciclo de clulas eucariticas est regulada por
la formacin, la activacin y la inactivacin de una serie de
complejos de protenas cinasas dependientes de ciclina (CDK)
y ciclinas
1
. En las clulas de vertebrados los principales complejos
CDK-ciclina son: el CDK4-ciclina D y el CDK2-ciclina E, que
actan en la fase G1 del ciclo celular; el CDK2-ciclina A, que
participa en la fase S y el CDC2-ciclina B, cuyo papel se localiza
en la fase M. La formacin de estos complejos depende de la
expresin de las ciclinas, que son llamadas as, porque su
aparicin durante el ciclo celular es cclica. La actividad de
protena cinasa de los complejos se controla positiva y
negativamente por fosforilacin
2
, o a travs de las protenas
inhibidoras de las CDK llamadas CDKI
3,4
. La activacin de los
complejos de la fase G1 se basa en el control del comienzo de la
ARTCULO RECIBIDO EN MAYO DEL 2003 Y ACEPTADO EN J UNIO DEL 2003.
A AA AANTECEDENTES NTECEDENTES NTECEDENTES NTECEDENTES NTECEDENTES
41 41 41 41 41
L LL LLPEZ PEZ PEZ PEZ PEZ M MM MMARURE ARURE ARURE ARURE ARURE R RR RR: L : L : L : L : LA AA AA REGULACIN REGULACIN REGULACIN REGULACIN REGULACIN DEL DEL DEL DEL DEL CICLO CICLO CICLO CICLO CICLO CELULAR CELULAR CELULAR CELULAR CELULAR Y YY YY EL EL EL EL EL CNCER CNCER CNCER CNCER CNCER
protenas se altera, generalmente el control del ciclo celular se
pierde y se produce una proliferacin celular descontrolada que
trae como consecuencia un proceso maligno. En este trabajo se
revisarn las principales protenas que regulan tanto de manera
positiva como negativa el ciclo celular, cuales de ellas se relacionan
con el desarrollo del cncer y el uso de algunas de ellas en el
tratamiento del cncer.
E EE EEL LL LL CICLO CICLO CICLO CICLO CICLO CELULAR CELULAR CELULAR CELULAR CELULAR Y YY YY SU SU SU SU SU REGULACIN REGULACIN REGULACIN REGULACIN REGULACIN
El ciclo celular es una serie ordenada de eventos en donde
la clula crece, duplica su material gentico y se divide para
dar lugar a dos clulas hijas
7
. El ciclo celular est formado por
las fases G1, en donde la clula crece y sta puede responder
al efecto de factores estimuladores o inhibidores de la
proliferacin; la fase S, en donde las clulas duplican su
material gentico; la fase G2, en donde las clulas continan
creciendo y se preparan para la mitosis; y la fase M, en donde
la clula se divide. Existe una fase fuera del ciclo celular
llamada Go en donde las clulas se encuentran en un estado
quiescente no proliferativo
8
(Figura 1).
muy importante en las fases tempranas del ciclo celular, y que son
activados por los factores de crecimiento. Los ARN mensajeros
tempranos incluyen c-fos, c-jun y c-myc, los cuales aparecen
pocos minutos despus de la estimulacin mitognica (figura).
Se ha demostrado que la induccin del ARNm del gene c-myc es
necesaria y suficiente para la transicin de la fase G1 a S
11
.
Las protenas supresoras de tumores como la proveniente del
gene del retinoblastoma RB y la familia de las protenas p53,
actan en la fase G1 regulndola de manera importante. La
protena RB tiene como funcin principal inhibir la transicin de
la fase G1 a S. Su actividad depende de su estado de fosforilacin:
si RB no est fosforilada (estado activo), se encuentra unida al
factor de transcripcin E2F evitando su translocacin al ncleo
y la activacin de genes necesarios para la sntesis del ADN; y
si se fosforila, por complejos ciclina-CDK, el E2F se libera y se
produce proliferacin celular
12
(Figuras 2 y 3). Por otra parte, la
protena p53 participa en la regulacin de los puntos clave del
ciclo celular, en activar la muerte celular apopttica y en el estado
de diferenciacin de una clula
13
. La actividad de la p53 se
incrementa en respuesta a eventos que dan lugar a una
proliferacin anormal de las clulas, tales como dao al ADN,
oncogenes activados y en respuesta a ciertas seales de estrs,
por lo que la p53 decrece la probabilidad de poblaciones
celulares mutadas y acta como un guardin del genoma. La
p53 puede ser inactivada por su unin al antgeno T del virus
SV40, por su degradacin inducida por la protena E6 del
papiloma virus (HPV), o por una mutacin puntual
14
. La p53 es
fosforilada por complejos ciclina-CDK de las fases S, G2 y M. La
protena Mdm-2 interacciona con la p53 y modula negativamente
su actividad
15
(Figura 4).
L LL LLA AA AA PARTICIPACIN PARTICIPACIN PARTICIPACIN PARTICIPACIN PARTICIPACIN DE DE DE DE DE LAS LAS LAS LAS LAS PROTENAS PROTENAS PROTENAS PROTENAS PROTENAS DEL DEL DEL DEL DEL CICLO CICLO CICLO CICLO CICLO EN EN EN EN EN EL EL EL EL EL
DESARROLLO DESARROLLO DESARROLLO DESARROLLO DESARROLLO DEL DEL DEL DEL DEL CNCER CNCER CNCER CNCER CNCER
Una falla en la regulacin en el mecanismo de control del ciclo

Figura 1. Las fases del ciclo celular en las clulas Figura 1. Las fases del ciclo celular en las clulas Figura 1. Las fases del ciclo celular en las clulas Figura 1. Las fases del ciclo celular en las clulas Figura 1. Las fases del ciclo celular en las clulas
eucariontes. Tomada de http://www.whfreeman.com/life/ eucariontes. Tomada de http://www.whfreeman.com/life/ eucariontes. Tomada de http://www.whfreeman.com/life/ eucariontes. Tomada de http://www.whfreeman.com/life/ eucariontes. Tomada de http://www.whfreeman.com/life/
update/. update/. update/. update/. update/.
La progresin del ciclo celular est controlada por mltiples
factores de crecimiento, los cuales determinan el comportamiento
de la clula, incluyendo la decisin de crecer, diferenciarse o
morir por apoptosis. Todos estos factores actan en el ciclo
afectando las protenas que lo regulan
9
.
Entre las protenas regulatorias positivas ms importantes se
encuentran las ciclinas, que constituyen la subunidad regulatoria
de otras protenas relacionadas conocidas como protenas
cinasas dependientes de ciclinas (CDK)
1
. Estos complejos ciclina-
CDK son los reguladores clave para la transicin de una fase a
otra en el ciclo celular. Cuando las clulas salen del estado
quiescente y entran a la fase G1, se induce la expresin de las
ciclinas del tipo D y E. Al inicio de la sntesis del ADN en la fase
S, se sintetiza la ciclina A seguida por la sntesis de la B, que
ocurre durante el intervalo entre la fase S y la fase G2, degradndose
ambas al final de la mitosis
10
(Figura 2).
Adems de los genes de las ciclinas, existen otro grupo de genes
conocidos como de respuesta temprana, que tienen un papel
M
G2
G1
R
S
RB
RB
RB
RB
RB
P
P
P
P
P
P
RB
P
P
P
P
P
P
P
P
P
P
P
P
P
P
P
P
P
ciclina D
CDK4/6
ciclina E
CDK2
ciclina A
CDK2
M
G2
G1
R
S
RB RB
RB RB
RB RB
RB RB
RB RB
PP
PP
PP
PP
PP
PP
RB RB
PP
PP
PP
PP
PP
PP
PP
PP
PP
PP
PP
PP
PP
PP
PP
PP
PP
ciclina D
CDK4/6
ciclina E
CDK2
ciclina E
CDK2
ciclina A
CDK2
ciclina A
CDK2
Figura 2. La participacin de los complejos CDK-ciclina en Figura 2. La participacin de los complejos CDK-ciclina en Figura 2. La participacin de los complejos CDK-ciclina en Figura 2. La participacin de los complejos CDK-ciclina en Figura 2. La participacin de los complejos CDK-ciclina en
el control del ciclo celular. La transicin de la fase G1 a S el control del ciclo celular. La transicin de la fase G1 a S el control del ciclo celular. La transicin de la fase G1 a S el control del ciclo celular. La transicin de la fase G1 a S el control del ciclo celular. La transicin de la fase G1 a S
est controlada por los complejos CDK4/6-ciclina D y est controlada por los complejos CDK4/6-ciclina D y est controlada por los complejos CDK4/6-ciclina D y est controlada por los complejos CDK4/6-ciclina D y est controlada por los complejos CDK4/6-ciclina D y
CDK2-ciclina E, los cuales son responsables de la CDK2-ciclina E, los cuales son responsables de la CDK2-ciclina E, los cuales son responsables de la CDK2-ciclina E, los cuales son responsables de la CDK2-ciclina E, los cuales son responsables de la
fosforilacin de la protena del retinoblastoma RB. Por fosforilacin de la protena del retinoblastoma RB. Por fosforilacin de la protena del retinoblastoma RB. Por fosforilacin de la protena del retinoblastoma RB. Por fosforilacin de la protena del retinoblastoma RB. Por
otra parte, el complejo CDK2-ciclina A controla la transicin otra parte, el complejo CDK2-ciclina A controla la transicin otra parte, el complejo CDK2-ciclina A controla la transicin otra parte, el complejo CDK2-ciclina A controla la transicin otra parte, el complejo CDK2-ciclina A controla la transicin
de S a G2. R = punto de restriccin, que se localiza al final de S a G2. R = punto de restriccin, que se localiza al final de S a G2. R = punto de restriccin, que se localiza al final de S a G2. R = punto de restriccin, que se localiza al final de S a G2. R = punto de restriccin, que se localiza al final
de la fase G1. Tomada de www.cineca.it/...sestri/courses/ de la fase G1. Tomada de www.cineca.it/...sestri/courses/ de la fase G1. Tomada de www.cineca.it/...sestri/courses/ de la fase G1. Tomada de www.cineca.it/...sestri/courses/ de la fase G1. Tomada de www.cineca.it/...sestri/courses/
cancgen/Bernards. htm. cancgen/Bernards. htm. cancgen/Bernards. htm. cancgen/Bernards. htm. cancgen/Bernards. htm.
VERTIENTES VERTIENTES VERTIENTES VERTIENTES VERTIENTES
42 42 42 42 42
celular lleva a una proliferacin celular excesiva y como
consecuencia a la aparicin del cncer
16
. El cncer resulta de
mltiples alteraciones genticas en los genes que controlan la
proliferacin celular, la diferenciacin o la apoptosis. Existen
dos grupos de genes que pueden ocasionar cncer: 1) los
oncogenes, que son genes mutados y cuya funcin normal es
estimular la proliferacin celular y 2) las protenas supresoras de
tumores, que restringen el crecimiento. La mayora de las
enfermedades malignas muestran defectos en al menos una de
las protenas reguladoras del ciclo celular. Una de las principales
fallas en estas protenas es su degradacin por medio de la va
de la ubiquitina, que controla la abundancia de las protenas
clave del ciclo. La protelisis aberrante con potencial oncognico
se lleva a cabo mediante dos mecanismos: 1) la degradacin
defectuosa de los reguladores positivos del ciclo (proto-
oncoprotenas) y 2) el aumento en la degradacin de los
reguladores negativos (protenas supresoras de tumores)
17
.
Los genes que controlan la proliferacin celular durante el
desarrollo, y que pueden conducir hacia un estado de malignidad
cuando se da una alteracin de los mismos, se dividen en: la Clase
1, que incluye los reguladores negativos clsicos del ciclo como
la RB y los CDKI; la Clase 2, que incluye los supresores tumorales
que no previenen el crecimiento directamente, pero previenen las
mutaciones en los genes de la clase 1 y de los proto-oncogenes,
tales como la p53 y genes reparadores del ADN; la Clase 3 incluye
los reguladores del desarrollo, como el gene WT1, el cual se
encuentra mutado en los tumores de Wilm, tumores embrionarios
del rin
18
.
L LL LLAS AS AS AS AS CICLINAS CICLINAS CICLINAS CICLINAS CICLINAS
Una alteracin en las vas del control negativo, puede llevar a un
proceso de oncognesis. Por ejemplo, se ha observado que la
mutacin en la ciclina D1, la cual se expresa fuertemente en la
retina, produce un desarrollo inapropiado de la misma y afecta
la actividad de la RB. En muchos tumores de mama y en el
desarrollo de la mama durante el embarazo, se da una sobre-
expresin de la ciclina D1
19,20
. Esta sobre-expresin se ha
correlacionado significativamente con un aumento en la
inestabilidad cromosomal
21
.
L LL LLAS AS AS AS AS CDK CDK CDK CDK CDK Y YY YY LOS LOS LOS LOS LOS CDKI CDKI CDKI CDKI CDKI
Los reguladores negativos tales como la RB y los CDKI actan
como una barrera energtica potencial en los complejos ciclinas-
CDK para inducir la entrada al ciclo celular. Cuando estas
barreras son removidas por medio de una mutacin, se reduce la
actividad cinasa de las CDK requerida para entrar al ciclo,
dndose una regulacin negativa (Figura 5). Cuando las clulas
que no estn proliferando regresan a un estado proliferativo, se
incrementan los niveles de ciclinas o se disminuyen los CDKI o
la funcin de la RB. De esta manera las clulas son capaces de
entrar a un estado maligno por la alteracin de los inhibidores
usados por esas clulas, provocada por el dao durante la
duplicacin del ADN como resultado de las mutaciones en los
supresores tumorales que controlan la estabilidad genmica.
Las mutaciones en las p21 y p27 en tumores, son muy raras o no
se encuentran, y se cree que pueden actuar como supresores en
combinacin con otros reguladores negativos
22,23
. Otros
inhibidores tales como las p15, p16, p18 y p57 se encuentran en
investigacin.
L LL LLA AA AA PROTENA PROTENA PROTENA PROTENA PROTENA RB RB RB RB RB
La protena del retinoblastoma RB suprime la tumorignesis
inhibiendo la proliferacin celular y promoviendo la senescencia
y la diferenciacin
24
. La RB es fosforilada despus de un estmulo
mitognico, pero se degrada en respuesta a un estmulo de
muerte. A pesar de que la RB y las otras dos protenas que forman
parte de la misma familia, la p107 y la p130, tienen una fuerte
actividad supresora del crecimiento, solamente la RB se encuentra
mutada en el cncer humano. Se ha demostrado que la prdida
de un solo alelo de la RB en ratones ocasiona cncer
25
. Las
+
M
G1
S
G2
Go
p53 activa
+
+
+
apoptosis
CDK
ciclina
CDK
ciclina
p27 p16
p21
RB E2F
P
RB E2F
Figura 3. La activacin de la protena RB. El complejo CDK- Figura 3. La activacin de la protena RB. El complejo CDK- Figura 3. La activacin de la protena RB. El complejo CDK- Figura 3. La activacin de la protena RB. El complejo CDK- Figura 3. La activacin de la protena RB. El complejo CDK-
ciclina el cual se encarga de la fosforilacin de la protena ciclina el cual se encarga de la fosforilacin de la protena ciclina el cual se encarga de la fosforilacin de la protena ciclina el cual se encarga de la fosforilacin de la protena ciclina el cual se encarga de la fosforilacin de la protena
RB es inhibido por inhibidores especficos como las protenas RB es inhibido por inhibidores especficos como las protenas RB es inhibido por inhibidores especficos como las protenas RB es inhibido por inhibidores especficos como las protenas RB es inhibido por inhibidores especficos como las protenas
p27, p16 y p21, evitando que la RB se fosforile. Si el p27, p16 y p21, evitando que la RB se fosforile. Si el p27, p16 y p21, evitando que la RB se fosforile. Si el p27, p16 y p21, evitando que la RB se fosforile. Si el p27, p16 y p21, evitando que la RB se fosforile. Si el
complejo la fosforila la clula prolifera porque libera al complejo la fosforila la clula prolifera porque libera al complejo la fosforila la clula prolifera porque libera al complejo la fosforila la clula prolifera porque libera al complejo la fosforila la clula prolifera porque libera al
factor de transcripcin E2F el cual se transloca al ncleo factor de transcripcin E2F el cual se transloca al ncleo factor de transcripcin E2F el cual se transloca al ncleo factor de transcripcin E2F el cual se transloca al ncleo factor de transcripcin E2F el cual se transloca al ncleo
y activa genes necesarios para la proliferacin celular. y activa genes necesarios para la proliferacin celular. y activa genes necesarios para la proliferacin celular. y activa genes necesarios para la proliferacin celular. y activa genes necesarios para la proliferacin celular.
Por otro lado si la protena p53 se activa la clula deja de Por otro lado si la protena p53 se activa la clula deja de Por otro lado si la protena p53 se activa la clula deja de Por otro lado si la protena p53 se activa la clula deja de Por otro lado si la protena p53 se activa la clula deja de
proliferar y puede activarse un proceso de muerte. Tomada proliferar y puede activarse un proceso de muerte. Tomada proliferar y puede activarse un proceso de muerte. Tomada proliferar y puede activarse un proceso de muerte. Tomada proliferar y puede activarse un proceso de muerte. Tomada
de www.bogler.net/lab/p53cellcycle.html. de www.bogler.net/lab/p53cellcycle.html. de www.bogler.net/lab/p53cellcycle.html. de www.bogler.net/lab/p53cellcycle.html. de www.bogler.net/lab/p53cellcycle.html.
Figura 4. La activacin de la protena p53. La protena p53 Figura 4. La activacin de la protena p53. La protena p53 Figura 4. La activacin de la protena p53. La protena p53 Figura 4. La activacin de la protena p53. La protena p53 Figura 4. La activacin de la protena p53. La protena p53
se enlaza a elementos especficos del ADN para activar la se enlaza a elementos especficos del ADN para activar la se enlaza a elementos especficos del ADN para activar la se enlaza a elementos especficos del ADN para activar la se enlaza a elementos especficos del ADN para activar la
transcripcin de genes. La Mdm2 se une al dominio de transcripcin de genes. La Mdm2 se une al dominio de transcripcin de genes. La Mdm2 se une al dominio de transcripcin de genes. La Mdm2 se une al dominio de transcripcin de genes. La Mdm2 se une al dominio de
transactivacin de la p53 previniendo la transactivacin. transactivacin de la p53 previniendo la transactivacin. transactivacin de la p53 previniendo la transactivacin. transactivacin de la p53 previniendo la transactivacin. transactivacin de la p53 previniendo la transactivacin.
Esta unin entre la p53 y la Mdm2 es rota por la protena Esta unin entre la p53 y la Mdm2 es rota por la protena Esta unin entre la p53 y la Mdm2 es rota por la protena Esta unin entre la p53 y la Mdm2 es rota por la protena Esta unin entre la p53 y la Mdm2 es rota por la protena
p19 p19 p19 p19 p19
ARF ARF ARF ARF ARF
, que se une a la Mdm2 y provoca la activacin de la , que se une a la Mdm2 y provoca la activacin de la , que se une a la Mdm2 y provoca la activacin de la , que se une a la Mdm2 y provoca la activacin de la , que se une a la Mdm2 y provoca la activacin de la
p53. Tomada de www.cineca.it/...sestri/courses/cancgen/ p53. Tomada de www.cineca.it/...sestri/courses/cancgen/ p53. Tomada de www.cineca.it/...sestri/courses/cancgen/ p53. Tomada de www.cineca.it/...sestri/courses/cancgen/ p53. Tomada de www.cineca.it/...sestri/courses/cancgen/
Bernards. htm Bernards. htm Bernards. htm Bernards. htm Bernards. htm
TGCCT TGCCT
p53
Mdm2
p53
p19
ARF
p19
ARF Mdm2
p53 es inactiva e inestable
Sus genes blanco estn apagados
p53 es acti va y establ e
Sus genes blanco estn encendidos
p21
Bax
43 43 43 43 43
L LL LLPEZ PEZ PEZ PEZ PEZ M MM MMARURE ARURE ARURE ARURE ARURE R RR RR: L : L : L : L : LA AA AA REGULACIN REGULACIN REGULACIN REGULACIN REGULACIN DEL DEL DEL DEL DEL CICLO CICLO CICLO CICLO CICLO CELULAR CELULAR CELULAR CELULAR CELULAR Y YY YY EL EL EL EL EL CNCER CNCER CNCER CNCER CNCER
mutaciones de la RB en humanos producen una alta incidencia
de aparicin de tumores en la retina y de otro tipo de neoplasias
26
.
En la mayora de los cnceres espordicos la RB se inactiva por
fosforilacin, ms que producirse su degradacin total,
incrementndose la proliferacin celular sin producir apoptosis
27
.
En el cncer de crvix, los productos de los genes E7 y E6
interfieren con las funciones de la RB y p53, respectivamente y
desregulan el ciclo celular. El ADN del virus del papiloma
humano se integra a los cromosomas del husped conduciendo
a una alteracin del gene E2. Esta alteracin promueve la expresin
de las E6 y E7, ocasionado una acumulacin del ADN daado y
el desarrollo del cncer cervical
28
.
L LL LLA AA AA PROTENA PROTENA PROTENA PROTENA PROTENA P PP PP53 53 53 53 53
El gene que codifica para la proteina p53 ha sido implicado en
muchas formas de cncer humano heredado y espordico. La
prdida de la funcin de la p53 por mutacin o inactivacin,
produce inestabilidad genmica, apoptosis dbil y restriccin
del ciclo celular. La alteracin de la p53 es la mutacin ms comn
en el cncer humano. Alrededor de la mitad de todas las
malignidades humanas, incluyendo muchos cnceres urolgicos,
tienen mutaciones en la p53
29
. En la mayora de los tumores
humanos, ambas copias del gene de p53 no son funcionales.
Comnmente, un alelo es completamente cortado y el otro alelo
se inactiva por una mutacin
13
. Existen otros miembros de la
familia de la p53, las protenas p63 y p73. Estas protenas estn
involucradas tanto en el desarrollo como en la neurognesis y
en la respuesta inmune natural. Los genes de las p63 y p73
parecen estar involucrados en el inicio de un proceso maligno y
en su mantenimiento
30
.
EL EL EL EL EL GENE GENE GENE GENE GENE C CC CC- -- --MYC MYC MYC MYC MYC
La expresin constitutiva del proto-oncogene c-myc resulta en
la activacin oncognica y contribuye a la progresin del ciclo
de una amplia variedad de tumores humanos y animales
31
. La
protena myc realiza sus mltiples actividades a travs de la
regulacin transcripcional de sus genes blanco. Suprime la
expresin de genes que detienen el crecimiento y el ciclo celular
como el gas1, el p15, el p21, el p27 y el gadd34, -45 y 153. Uno
de los mecanismos para tal represin es la formacin de
heterodmeros Myc-Max al elemento Inr en sus promotores y la
inhibicin de Miz-1 u otros activadores transcripcionales a
travs del carboxilo terminal de c-myc. Otro mecanismo depende
del enlace de c-myc al factor de transcripcin Sp1 y de la
inhibicin de su actividad transcripcional; por lo que, la habilidad
de c-myc para reprimir la transcripcin de los genes que detienen
el crecimiento, puede contribuir a su potencial para promover la
proliferacin y la oncognesis
32
.
E EE EEL LL LL USO USO USO USO USO DE DE DE DE DE LAS LAS LAS LAS LAS PROTENAS PROTENAS PROTENAS PROTENAS PROTENAS DEL DEL DEL DEL DEL CICLO CICLO CICLO CICLO CICLO EN EN EN EN EN LA LA LA LA LA PREVENCIN PREVENCIN PREVENCIN PREVENCIN PREVENCIN
Y YY YY TRATAMIENTO TRATAMIENTO TRATAMIENTO TRATAMIENTO TRATAMIENTO DEL DEL DEL DEL DEL CNCER CNCER CNCER CNCER CNCER
Entre las molculas ms usadas actualmente para el tratamiento
del cncer se encuentran las que pueden inhibir a las CDK. Los
dos inhibidores probados a nivel clnico son el flavopiridol y el
UCN-01, los cuales han mostrado alcanzar concentraciones
plasmticas con actividad antitumoral e inhibir funciones
relacionadas a las CDK
33
, adems de que muestran la habilidad
no slo de bloquear la proliferacin de las clulas neoplsicas,
sino tambin inducen muerte celular programada
34
. Los
inhibidores de las CDK pueden potencializar, generalmente de
una manera dosis y secuencia dependiente, los efectos
antitumorales de muchos agentes citotxicos establecidos. Otros
inhibidores indirectos de las CDK tales como el PS-341 y la
perifosina, comienzan a ser probados en la clnica.
Por todo lo anterior, la investigacin actual en cncer tiene
bsicamente 2 metas: identificar las concentraciones de los
CDKI que inhiben el crecimiento e inducen la apoptosis de tipos
de clulas tumorales especficas, y establecer un tratamiento en
donde se combinen los inhibidores de las CDK con los agentes
citotxicos convencionales para aumentar la eficiencia del
tratamiento antitumoral
35
.
La protena p53 es un atractivo blanco teraputico en la oncologa,
porque su actividad supresora de tumores puede ser estimulada
para erradicar a las clulas tumorales. Una manera de activar a la
p53 es inhibiendo la interaccin de la p53 con la protena Mdm2,
la cual inhibe su actividad transcripcional, favorece su exportacin
nuclear y estimula su degradacin
36
. Se han diseado compuestos
que estabilizan o activan a las protenas mutantes de la p53,
inhibiendo la interaccin entre la p53 y la mdm2, o actuando sobre
protenas chaperonas que se unen a la p53
36
.
Un nmero de experimentos preclnicos han demostrado que la
transferencia del gene en clulas cancerosas (un vector de
adenovirus que expresa el gene de la p53 normal), restaura la
funcin de la p53 y causa efectos antitumorales como es el paro
del ciclo celular y la induccin de la apoptosis
37
.
La introduccin de los genes supresores de tumores como una
terapia, ha mostrado un paro del crecimiento similar a senescencia
en lneas celulares derivadas de ms de 14 tipos de canceres
38
.
Una terapia muy reciente para el tratamiento del cncer es el uso
de oligonucletidos antisentido, que son fragmentos sintticos
cortos de ADN que hibridizan con secuencias especficas del
ARN que corresponden a genes blanco. Por su unin a los ARN
mensajeros, previenen que la secuencia de los genes blanco se
conviertan a protenas, y por lo tanto, bloqueen la accin del
gene
39
.
C CC CCONCLUSIONES ONCLUSIONES ONCLUSIONES ONCLUSIONES ONCLUSIONES
La habilidad de las clulas normales para detener el ciclo celular
despus de sufrir un dao al ADN, es crucial para el mantenimiento
de la integridad genmica. Cuando los genes que controlan el
ciclo celular se alteran, las clulas proliferan y se produce el
cncer. El cncer representa la prdida del control de la proliferacin
en un determinado tipo celular. Es un fenotipo mltiple en donde
se presentan defectos en cientos, si no es que en miles de genes,
que llevan a una enfermedad invasiva y letal. Sin embargo, en la
VERTIENTES VERTIENTES VERTIENTES VERTIENTES VERTIENTES
44 44 44 44 44
actualidad se est realizando investigacin en la bsqueda de
drogas anticancergenas que puedan en determinado momento
modular a las molculas que controlan el ciclo celular. Los
principales candidatos para tales estrategias incluyen a las
molculas que participan en la transicin de la fase G1 a S y de
la fase G2 a M.
R RR RREFERENCIAS EFERENCIAS EFERENCIAS EFERENCIAS EFERENCIAS
1. Pines J . Cyclins and cyclin-dependent kinases; take your partners.
Trends Biochem Sci 1993;18:195-197.
2. Desai D, Gu Y, Morgan DO. Activation of human cyclin-dependent
kinases in vitro. Mol Biol Cell 1992; 3:571-582.
3. Nasmyth K, Hunt T. Cell cycle. Dams and sluices. Nature 1993;
66:634-635.
4. Mainprize TG, Taylor MD, Rutka J T, Dirks PB. Cip/Kip cell-cycle
inhibitors: a neuro-oncological perspective. J Neurooncol 2001; 51:
205-218.
5. Nigg EA.. Cellular substrates of p34
cdc2
and its companion cyclin-
dependent kinases. Trend Cell Biol 1993; 3:296-301.
6. Reed SY. The role of p34 kinases in the G1 to S-phase transition. Annu
Rev Cell Biol 1992; 8:529-561.
7. Murray AW, Kirschner MW. Dominoes and clocks: the union of two
views of the cell cycle. Science 1989; 246:614-621.
8. Israels ED, Israels LG. The cell cycle. Stem Cells 2001; 19:88-91.
9. Gutierrez C, Ramirez-Parra E, Castellano MM, del Pozo J C. G(1)
to S transition: more than a cell cycle engine switch. Curr Opin Plant
Biol 2002; 5:480-486.
10. Pines J , Hunter T. Cyclin-dependent kinases: a new cell cycle motif?
Trends Cell Biol 1991; 1:117-121.
11. Eilers M, Picard D, Yamamoto KR, Bishop J M. Chimaeras of myc
oncoprotein and steroid receptors cause hormone-dependent
transformation of cells. Nature 1989; 340:66-68.
12. Zheng L, Lee WH. The retinoblastoma gene: a prototypic and
multifunctional tumor suppressor. Exp Cell Res 2001; 264:2-18.
13. Gottlieb TM, Oren M. p53 in growth control and neoplasia.
Biochim Biophys Acta 1996; 1287:77-102.
14. Kim HJ , Guo W, Park NH. HPV-16 E6 oncoprotein induces
mutations via p53-dependent and -independent pathways. Oncol Rep
2000;7:707-712.
15. Lin J , Zhu MH. Interactive Pathway of ARF-mdm2-p53. Ai Zheng
2003;22:328-330.
16. Stewart ZA, Westfall MD, Pietenpol J A. Cell-cycle dysregulation
and anticancer therapy. Trends Pharmacol Sci 2003; 24:139-145.
17. Bashir T, Pagano M. Aberrant ubiquitin-mediated proteolysis in cell
cycle regulatory proteins and oncogenesis. Adv Cancer Res 2003; 88:
101-144.
18. Harper J W, Elledge SJ . Cdk inhibitors in development and cancer.
Curr Opin Genet Develop 1996; 6:56-64.
19. Sicinski P, Donaher J L, Parker SB, Li T, Fazeli A, Gardner H, Haslam
SZ, Bronson RT, Elledge SJ , Weinberg RA. Cyclin D1 provides a link
between development and oncogenesis in the retina and breast. Cell
1995; 82:621-630.
20. Huss R, Theis S, Deeg HJ . CDK-inhibitor independent cell cycle
progression in an experimental haematopoietic stem cell leukaemia
despite unaltered Rb-phosphorylation. Br J Cancer 1999; 81:808-13.
21. Lung J C, Chu J S, Yu J C, Yue CT, Lo YL, Shen CY, Wu CW.
Aberrant expression of cell-cycle regulator cyclin D1 in breast cancer
is related to chromosomal genomic instability. Genes Chromosomes
Cancer. 2002 J ul;34(3):276-84.
22. Gao X, Chen YQ, Wu N, Grignon DJ , Sakr W, Porter AT, Honn
KV. Somatic mutations of the WAF1/CIP1 gene in primary prostate
cancer. Oncogene 1995; 11:1395-1398.
23. Shiohara M, El-Deiry WS, Wada M, Nakamaki T, Takeuchi S, Yang
R, Chen DL, Vogelstein B, Koeffler HP. Absence of WAF1 mutations
in a variety of human malignancies. Blood 1994; 84:3781-3784.
24. Ma D, Zhou P, Harbour J W. Distinct mechanisms for regulating
the tumor suppressor and antiapoptotic functions of rb. J Biol Chem
2003; 278:19358-19366.
25. Debbas M, White E. Wild-type p53 mediates apoptosis by E1A,
which is inhibited by E1B. Genes Dev 1993; 7:546-54.
26. Sicinski P, Donaher J L, Parker SB, Li T, Fazeli A, Gardner H,
Haslam SZ, Bronson RT, Elledge SJ , Weinberg RA. Cyclin D1 provides
a link between development and oncogenesis in the retina and breast.
Cell 1995; 82:621-630.
27. Chau BN, Wang J Y. Coordinated regulation of life and death by RB.
Nat Rev Cancer 2003; 3:130-138.
28. Furumoto H, Irahara M. Human papilloma virus (HPV) and cervical
cancer. J med Invest 2002; 49:124-133.
29. Smith ND, Rubenstein J N, Eggener SE, Kozlowski J M. The p53
tumor suppressor gene and nuclear protein: basic science review and
relevance in the management of bladder cancer. J Urol 2003; 169: 1219-
1228.
30. Benard J , Douc-Rasy S, Ahomadegbe J C. TP53 family members
and human cancers. Hum Mutat 2003; 21:182-191.
31. Hermeking H. The MYC Oncogene as a Cancer Drug Target. Curr
Cancer Drug Targets 2003; 3:173-175.
Gartel AL, Schors K. Mechanisms of c-myc-mediated transcriptional
repression of growth arrest genes. Exp Cell Res 2003; 283:17-21.
32. Senderowicz AM. Cyclin-dependent kinases as targets for therapy.
Cancer Chemother Biol Response Modif 2002; 20:169-196.
33. Senderowicz AM, Sausville EA. Preclinical and clinical development
of cyclin-dependent kinase modulators. Natl Cancer Inst 2000; 92:376-
387.
34. Grant S, Roberts J D. The use of cylin-dependent kinase inhibitors
alone or in combination with established cytotoxic drugs in cancer
chemotherapy. Drug Resist Updat 2003; 6:15-26.
35. Chene P. Targeting p53 in cancer. Curr Med Chem Anti-Canc
Agents 2001; 1:151-61.
36. Fujiwara T, Tanaka N. Adenoviral p53 gene therapy for human lung
cancer. Gan To Kagaku Ryoho 2003; 30:460-467.
37. Wang X, Tsao SW, Wong YC, Cheung AL. Induction of senescent-
like growth arrest as a new target in anticancer treatment. Curr Cancer
drug Targets 2003; 3:153-159.
38. J ansen B, Zangemeister-Wittke U. Antisense therapy for cancer-
the time of truth. Lancet Oncol 2003; 4:74.