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D8
6
E o E
ma* J
? D8
6
E
8eempla$ando en la Ecuacin 314 tenemos:
E DFE
22222222 J 2222222222222 3H4
E
ma*
K
/ F
DFE
E
ma*
DFE
E J
2222222222222 3I4
K
/ F
DFE
Esta Ecuacin describe con bastante apro*imacin, la !'r2a *ip"r$/(i!a
r"!tang'(ar 3ver !igura4 :'" r"(a!iona "( "5"!to !on (a osis.
Dr. SERGIO CASTILLO SUAZO 17/08/2014 18:45 6
La concentracin necesaria para producir un LMN del E!ecto (*imo 3/ELM: /osis
E!ectiva LM4 es seg+n esta teora, igual al valor de la %onstante de /isociacin
3K
/
4 del %omple&o Frmaco 7 8eceptor.
E
LM
DFE
22222222 J 2222222222222
E
ma*
K
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DFE
@ DFE
22222222 J 2222222222222
1 K
/ F
DFE
1 DFE J K
/ F
DFE
DFE J K
/
i uno gra!ica el E!ecto versus el logaritmo de la /osis obtiene una relacin de
!orma sigmoidea, la cual o!rece varias venta&as sobre la anterior:
2 Permite representar un amplio rango de /osis 3En Farmacologa, las /osis, por
lo general, se hacen variar en !orma logartmica4.
2 e obtiene una porcin central relativamente recta con la cual es !cil traba&ar
estadsticamente. En esta porcin central se ubica su centro de simetra, que
corresponde a la /osis que produce un E!ecto igual al LMN del E!ecto (*imo
3/E
LM
4.
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2 Permite comparar en me&or !orma los distintos Frmacos. 's, por e&emplo, si se
estudia un grupo de Frmacos cualitativamente iguales 3 es decir, act+an en un
mismo sistema e!ector " de un mismo te&ido4 " para cada uno se constru"e una
curva e!ecto versus el logaritmo de la dosis, obtengo una !amilia de curvas
paralelas, en donde los Frmacos ms potentes darn curvas despla$adas a la
i$quierda " los menos potentes, curvas despla$adas a la derecha.
CRI3ICAS A LA 3EORIA DE CLARA
2 eg+n esta teora, la potencia relativa de los Frmacos que ocupan un mismo
tipo de 8eceptores es proporcional a su A5inia, es decir, a la capacidad de las
mol#culas del Frmaco para unirse a las mol#culas del receptor. Esta A5inia
!orr"spon" mat"mti!am"nt") a( 2a(or r"!+pro!o " (a Constant" "
Diso!ia!i/n >% B A
D
@.
2 eg+n esta teora, todos los Frmacos capaces de ocupar un mismo tipo de
8eceptores, deberan tener igual E!ecto (*imo. in embargo,
e*perimentalmente, esto no es as, "a que algunos Frmacos tienen slo un
porcenta&e del E!ecto (*imo.
2 5o e*plica porqu# algunos Frmacos se comportan como 'gonistas " otros
como 'ntagonistas.
3EORIA DE LA OC<#ACION DE LOS RECE#3ORES MODIFICADA O 3EORIA
DE CRIENS >%?&8@
En la induccin del E!ecto Farmacolgico debemos distinguir 1 parmetros:
A5inia "( Frma!o por (os R"!"ptor"s: similar al concepto de %lar?.
A!ti2ia Intr+ns"!a >@: es decir, la capacidad del Frmaco para inducir cambios
con!ormacionales en el receptor " , o vecindades su!icientes como para producir
un Estmulo Pr*imo 34. ' este parmetro le asign valores arbitrarios que
!luct+an entre M " @ " que son proporcionales al E!ecto (*imo del Frmaco. /e
tal manera, que la 'ctividad .ntrnseca de los 'gonistas Parciales se calcula de
acuerdo a los 'gonistas 6otales.
eg+n estos 1 parmetros, los Frmacos se pueden clasi!icar en:
Agonistas 3ota("s: aquellos Frmacos que tienen '!inidad por los 8eceptores "
una 'ctividad .ntrnseca igual a @.
Agonistas #ar!ia("s: aquellos Frmacos que tienen '!inidad por los 8eceptores "
una 'ctividad .ntrnseca ma"or que M pero menor que @.
Antagonistas Comp"titi2os: aquellos Frmacos que tienen '!inidad por los
8eceptores " una 'ctividad .ntrnseca igual a M.
K
@
222222C
DFE F D8E DF8E
22222C
22222C 22222C
S
22222C
E
G22222
K
1
Dr. SERGIO CASTILLO SUAZO 17/08/2014 18:45 8
El E!ecto Farmacolgico es directamente proporcional al Estmulo Pr*imo 34.
Por lo tanto, un Estmulo de una determinada magnitud dar siempre el mismo
E!ecto.
E
La magnitud o intensidad del Estmulo es directamente proporcional al producto de
la 'ctividad .ntrnseca de cada Frmaco por la !raccin de 8eceptores ocupados
por #ste:
J O DF8E
/e esto se deduce, que aquellos Frmacos que presentan una 'ctividad
.ntrnseca alta, ocuparn menos 8eceptores para producir un determinado
Estmulo Farmacolgico " viceversa.
u Ecuacin es la siguiente:
D E
ma*
DFE
E J
2222222222222
K
/ F
DFE
NICAERSON >%?&&@
#RO#<SO E<E EN ALG<NOS 3EFIDOS EGIS3IRIA <N EGCESO DE
RECE#3ORES A LOS C<ALES DENOMINO RECE#3ORES DE RESER1A.
El e!ecto m*imo en el sistema receptor 7 e!ector puede ser producido por un
agonista total ocupando slo una !raccin de la cantidad total de receptores.
3EORIA DE S3E#HENSON >%.?&9@
La relacin entre el e!ecto 3E4 " el estmulo 34 es una !uncin desconocida " no
necesariamente lineal:
E*iste una relacin lineal entre el estmulo 34 " el producto de la e!icacia 3e4 por la
!raccin de receptores ocupados por el agonista 3F8,864:
DF8E DFE
J e DF8E J e
2222222222222 J
e
2222222222222
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K
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222222222 J
! e
22222222222222
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('P
K
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DFE
Dr. SERGIO CASTILLO SUAZO 17/08/2014 18:45 9
La e!icacia al igual que la actividad intrnseca 3D4 de Qriens corresponde a la
capacidad del !rmaco para iniciar una respuesta despu#s de unirse al receptor "
corresponde a la sumatoria de las e!icacias de cada unin !rmaco 7 receptor de
un te&ido:
e J e@Fe1FeHRe
n
in embargo, no son sinnimos. 6ericamente es posible que 1 agonistas totales
posean iguales actividades intrnsecas " di!erentes e!icacias, dependiendo de la
cantidad de receptores de reserva de cada uno de ellos en un determinado te&ido.
Para tephenson:
Agonista 3ota( es aquel !rmaco que debido a su a(ta "5i!a!ia pro'!" (a
r"sp'"sta m4ima "( sist"ma = "5"!tor , :'" p'""n t"n"r r"!"ptor"s "
r"s"r2a.
Agonista #ar!ia( es aquel !rmaco que debido a su $a-a "5i!a!ia pro'!" 'na
r"sp'"sta m4ima in5"rior a (a posi$(" " o$t"n"r "n "( sist"ma = "5"!tor ,
para "((o n"!"sita) o$(igatoriam"nt") o!'par (a tota(ia " (os r"!"ptor"s "
"s" sist"ma = "5"!tor.
3EORIA DE F<RCHGO33 >%.?99@
/ebido a la di!erente cantidad de receptores presentes en los distintos te&idos, la
e!icacia 3e4 de tephenson no era un parmetro intrnseco del !rmaco "a que
variaba seg+n el te&ido en el cual estuviera interactuando el mismo sistema
!rmaco 7 receptor.
Para subsanar este problema, Furchgott introdu&o el t#rmino "5i!a!ia intr+ns"!a
> @:
e
J
22222222222222
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E
La "5i!a!ia intr+ns"!a corresponde a la actividad estimulante de una mol#cula del
agonista cuando interact+a con un receptor " por lo tanto, no vara de un te&ido a
otro.
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2222222222222222
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CARAC3ERIS3ICAS DEL RECE#3OR FARMACOLOGICO
2 Es una macromol#cula de naturale$a proteica, que posee grupos espec!icos
capaces de reconocer qumicamente a algunas mol#culas de sustancias
endgenas " , o !rmacos.
2 La especi!icidad " !uncin de estos grupos est determinada gen#ticamente.
2 La unin del !rmaco al receptor produce un cambio de estado o de !orma
3cambio con!ormacional4 en el receptor, en la vecindad de #l o en ambos, lo cual
inicia una cadena de eventos que conducen !inalmente a lo que llamamos
8espuesta o E!ecto Farmacolgico.
2 La unin del !rmaco al receptor no implica cambios qumicos en el !rmaco.
/e esta manera, el 8eceptor Farmacolgico cumple 1 !unciones distintas:
2 8econocimiento espec!ico de una sustancia.
2 .nicio de un evento bioqumico " , o bio!sico que a trav#s de la !uncin de
acoplamiento lleva a la respuesta caracterstica de la c#lula.