Medycyna Metaboliczna, 2014, tom XVIII, nr 3

www.medycyna-metaboliczna.pl
74
MAGDALENA POTEMPA
1
, PAWE JONCZYK
1
, MICHA JANERKA
1
, MAREK KUCHARZEWSKI
2

GRELINA HORMON REGULUJCY ENERGETYCZNY
METABOLIZM USTROJU, ZNACZENIE
KLINICZNE. CZ 2. WPYW NA METABOLIZM
WGLOWODANW I LIPIDW.
GHRELIN HORMONE WHICH REGULATES THE ENERGY METABOLISM
OF THE BODY, CLINICAL SIGNIFICANCE. PART 2. INFLUENCE ON
CARBOHYDRATE AND LIPID METABOLISM.
1
Studenckie Koo Naukowe przy Katedrze i Zakadzie Anatomii Opisowej i Topograficznej lskiego Uniwersytetu Medycznego
w Zabrzu (opiekun Koa: dr hab. n. med. Marek Kucharzewski),
2
Katedra i Zakad Anatomii Opisowej i Topograficznej lskiego Uniwersytetu Medycznego w Zabrzu.
Kierownik Katedry i Zakadu: dr hab. n. med. Marek Kucharzewski.
STRESZCZENIE. Grelina jest polipeptydowym hormonem produkowanym przede wszystkim w komrkach bony luzowej odka i wydziela-
nym do ukadu krenia gwnie w sytuacji ujemnego bilansu energetycznego. Stanowi ona jeden z najsilniej pobudzajcych aknienie czyn-
nikw regulujcych metabolizm ustroju, dlatego te bywa nazywana hormonem godu. Efekt oreksygenny greliny realizowany jest zarwno
orodkowo poprzez oddziaywanie na liczne jdra podwzgrza, jak i obwodowo za porednictwem nerwu bdnego. W pracy omwiony
zosta jej wpyw na gospodark wglowodanow i lipidow organizmu. Zasadniczym skutkiem jej funkcjonowania jest obnienie sekrecji
insuliny oraz powstajca w wyniku tego hiperglikemia. Dodatkowo grelina nasila proces adipogenezy, prowadzc do zwikszenia iloci tkani
tuszczowej.
Sowa kluczowe Regulacja apetytu, grelina, leptyna, wglowodany, lipidy.
SUMMARY. Ghrelin is a polypeptide hormone produced mostly in the mucosal cells of the stomach and secreted into the circulatory system
mainly in the case of negative energy balance. It is one of the strongest hunger-inducing factors regulating the metabolism of the body, therefore
it is sometimes called the hunger hormone. An orexigenous effect of ghrelin is realized both centrally, by acting on numerous nuclei of the hy-
pothalamus, and peripherally - via the vagus nerve. This paper discusses its impact on carbohydrate and lipid metabolism. The principal function
of this hormone is reducing the secretion of insulin and hyperglycemia as a result. In addition, ghrelin enhances adipogenesis process, leading to
an increase in the amount of adipose tissue.
Key words Regulation of appetite, ghrelin, leptin, carbohydrates, lipids.
Medycyna Metaboliczna, 2014, tom XVIII, nr 3
www.medycyna-metaboliczna.pl
75
WPROWADZENIE
Grelina (GRE) jest hormonem, ktry zosta odkryty
przez Kojima i wsp. w 1999 roku. Jest on produkowany
gwnie przez komrki neuroendokrynne X/A dna i trzo-
nu odka. Grelina jest zwizkiem polipeptydowym,
zbudowanym z 28 aminokwasw i kodowanym przez
gen zlokalizowany na ramieniu krtkim trzeciego chro-
mosomu. Jednym z waniejszych etapw podczas jego
syntezy jest posttranslacyjna modyfkacja powstajce-
go pierwotnie acucha polipeptydowego polegajca na
acetylacji aminokwasu seryny (trzeciego aminokwasu od
koca aminowego). W tym procesie niezbdny jest spe-
cyfczny enzym, mianowicie O-acetylotransferaza gre-
liny (GOAT). Dziki tym zmianom grelina, zwana acy-
lowan, zachowuje wikszo penionych w organizmie
funkcji. Fizjologiczne dziaanie hormonu wywierane jest
przede wszystkim za porednictwem receptorw GHS-
-R1a. Ich wystpowanie odnale mona w wikszoci
narzdw organizmu, m.in. w podwzgrzu i przysadce
mzgowej, w trzustce, sercu i naczyniach krwiononych,
tkance tuszczowej i nerkach. Oprcz formy acylowanej
hormonu w organizmie ludzkim znajduje si take posta
nieacylowana. Obydwie formy odgrywaj istotn rol
w regulacji metabolizmu ustroju (1-5). W tej czci pracy
omwiony zostanie wpyw greliny na gospodark wglo-
wodanow i lipidow organizmu czowieka.
CZYNNIKI REGULUJCE AKNIENIE
Warunkiem ycia kadego organizmu jest przyjmo-
wanie pokarmu. W stanie fzjologii bilans energetyczny,
czyli rnica midzy zapotrzebowaniem, a dostarczaniem
energii, jest wzgldnie staa. Zachowanie rwnowagi
energetycznej i odpowiedniej masy ciaa moliwe jest
dziki mechanizmom regulujcym aknienie. Proces spo-
ywania pokarmu jest niezmiernie zoony i podlega prze-
de wszystkim kontroli orodkowego ukadu nerwowego
(OUN). Zaley on zarwno od czynnikw zewntrznych,
do ktrych zalicza si przede wszystkim:
czynniki kulturowe,
czynniki spoeczne,
wygld, smak i zapach pokarmu,
temperatur otoczenia,
poziom stresu,
jak i od czynnikw wewntrznych, takich jak: neuro-
peptydy, hormony produkowane w przewodzie pokarmo-
wym oraz hormonw tkanki tuszczowej (6,7,8). W tabeli
1 przedstawiono najwaniejsze endogenne regulatory ma-
jce wpyw na spoywanie pokarmu (6-15) (tab. 1).
ORODKI GODU I SYTOCI
Najwaniejsz rol koordynujc w regulacji aknienia
odgrywa podwzgrze, w obrbie ktrego zlokalizowane
s dwa orodki penice przeciwstawne funkcje. W jego
czci bocznej - w jdrze pola podwzgrzowego boczne-
go (ang. lateral hypothalamic area, LHA) wyodrbniono
tzw. orodek aknienia bd godu. Stymulacja neu-
ronw bocznego obszaru podwzgrza powoduje bardzo
silne wyzwolenie mechanizmw poszukiwania pokarmu,
powoduje nadmierne jego przyjmowanie i moe przy-
czynia si do rozwoju otyoci. Uszkodzenie tej czci
OUN prowadzi do jadowstrtu, natomiast obserwowa-
ne u zwierzt laboratoryjnych obustronne zniszczenie
orodka godu w krtkim czasie moe doprowadzi
do mierci godowej. Z kolei orodek sytoci, ktrego
gwn funkcj jest hamowanie przyjmowania pokarmu,
zlokalizowany jest w jdrze brzuszno-przyrodkowym
podwzgrza (ang. ventromedial hypothalamus, VMH).
W wyniku jego eksperymentalnej destrukcji obserwu-
je si szybko powstajc nadwag i otyo, tymczasem
pobudzenie elektryczne prowadzi do utraty aknienia
(8,10,13,16-19).
KRTKO I DUGOTERMINOWA REGULACJA
PRZYJMOWANIA POKARMU
Sygnay obwodowe docierajce do OUN pozwala-
j, w zalenoci od potrzeb czowieka, na odpowiedni
modyfkacj tzw. krtkoterminowej i dugoterminowej
rwnowagi energetycznej ustroju (ryc. 1). Regulacja krt-
koterminowa zwizan jest przede wszystkim z obec-
noci w przewodzie pokarmowym skonsumowanego
poywienia. Po posiku (wskutek rozcignicia cian
odka i aktywacji mechanoreceptorw) nastpuje za
Hormony przewodu pokarmowego Hormony tkanki tuszczowej Neuropeptydy
Grelina (GRE)
Peptyd YY (PYY)
Polipeptyd trzustkowy
Glukagonopodobny peptyd-1 (GLP-1)
Cholecystokinina (CCK)
Oksyntomodulina
Insulina
Leptyna (LEP)
Rezystyna
Wisfatyna
Adiponektyna
Oreksyna A i B (OXA i OXB)
Neuropeptydy (NPY)
Hormon melanokortykotropowy (MCH)
Biako agoutipodobne (AgRP)
Proopiomelanokortyna (POMC)
Peptydy indukowane przez amfetami-
ne i kokaine (CART)
-endorfina
Tabela 1. Hormonalne regulatory wpywajce na spoywanie pokarmu.
Medycyna Metaboliczna, 2014, tom XVIII, nr 3
www.medycyna-metaboliczna.pl
76
porednictwem nerwu bdnego zwrotna stymulacja
nerwowa orodka sytoci oraz zahamowanie orodka
godu w podwzgrzu (1,13,16). Umoliwia to dopa-
sowanie rozmiarw posikw do aktualnej pojemnoci
jelit, zabezpiecza przed przeadowaniem nadmiern
iloci pokarmu (16). Ponadto w przewodzie pokar-
mowym dochodzi take do pobudzenia hormonalnie
czynnych komrek serii APUD (ang. Amine Precursor
Uptake and Decarboxylation) i wydzielania licznych
enterohormonw (m.in. cholecystoki-
niny (CCK), peptydu YY (PYY), glu-
kagonopodobnego peptydu 1 (GLP-
1), polipeptydu trzustkowego (PP)),
ktre z jednej strony reguluj aktualn
czynno ukadu trawiennego, z dru-
giej hamuj przyjmowanie pokarmw
(18-20). W ostatnich latach wykaza-
no, e oprcz wyej wymienionych
hormonw zmniejszajcych aknienie,
w przewodzie pokarmowym wydzie-
lane s take zwizki pobudzajce
apetyt. Wydaje si, e najwaniejszym
z nich jest grelina (1). Z kolei regulacja
dugoterminowa, ktra w gwnej mie-
rze odzwierciedla zasoby energetycz-
ne ustroju ilo tkanki tuszczowej,
opiera si na mechanizmie rwnowagi
wglowodanowej, biakowej i tusz-
czowej organizmu. Wzrost poziomu
glukozy i aminokwasw w osoczu
krwi powoduje zahamowanie orodka godu i rwno-
czesn stymulacj orodka sytoci w OUN. Odwrot-
na sytuacja ma miejsce, kiedy obnieniu ulega stenie
tych zwizkw. Ponadto hormony takie jak insulina, czy
produkowana w tkance tuszczowej leptyna, ktrych
stenia s wprost proporcjonalne do iloci magazynw
tuszczowych ustroju, wykazuj zdolno przenikania
do OUN i bezporedniego wpywania na orodki pod-
wzgrza (1,6,13,19).
UKAD OREKSYGENICZNY
I ANOREKSYGENICZNY
Integracja sygnaw obwodowych
dotyczcych stanu energetycznego orga-
nizmu zachodzi w gwnej mierze w j-
drze ukowatym podwzgrza (6,10,18).
Zlokalizowane jest ono pod trzeci ko-
mor mzgu, nad wyniosoci porod-
kow. Tam bowiem wystpuje najwik-
sze rozlunienie bariery krew-mzg, co
umoliwia wzgldnie atwe przenikanie
zwizkw regulatorowych, a co za tym
idzie dokadne odbieranie sygnaw
obwodowych przez podwzgrze. Neu-
rony jdra ukowatego s morfologicz-
nie i czynnociowo poczone z innymi
czciami mzgu. Dziki wzajemnym
powizaniom z kor mzgowa, ciaem
migdaowatym i pniem mzgu jdro
ukowate odbiera informacje dotycz-
ce emocjonalnych, poznawczych i na-
gradzajcych aspektw jedzenia (18).
Ryc. 1. Regulacja krtko i dugoterminowa przyjmowania pokarmu.
Ryc. 2. Wpyw jdra ukowatego na pozostae orodki biorce udzia w regulacji
pobierania pokarmu.
Medycyna Metaboliczna, 2014, tom XVIII, nr 3
www.medycyna-metaboliczna.pl
77
Ryc. 3. Rola greliny w mechanizmach pobierania pokarmu.
W jego obrbie znajduj si dwa wane ukady regulacyj-
ne utworzone przez specjalne grupy neuronw, ktrych
zadaniem jest produkcja i wydzielanie specyfcznych
substancji regulujcych pobr i wydatkowanie energii
w warunkach godu bd sytoci (ryc. 2.). Mowa tutaj
o ukadzie oreksygenicznym pobudzajcym aknienie
poprzez ekspresj neuropeptydu Y (NPY) i biaka Agou-
tipodobnego (AgRP) oraz anoreksygenicznym wyka-
zujcym dziaanie przeciwne za porednictwem proopio-
melanokortyny (POMC) i peptydw indukowanych przez
kokain i amfetamin (CART) (8,10,13,18,21). NPY ob-
nia wydatkowanie energii, zmniejsza aktywno ukadu
wspczulnego i hamuje proces termogenezy w brunatnej
tkance tuszczowej (13,21). Powstajcy w jdrze ukowa-
tym wskutek uwolnienia wspomnianych zwizkw syg-
na oreksygenny bd anoreksygenny jest nastpnie prze-
kazywany do innych czci podwzgrza, m.in. orodka
godu i orodka sytoci, a take do jdra przykomoro-
wego (6,18,21). W jdrze brzuszno-przyrodkowym znaj-
duj si receptory melanokortynowe typu 3 i 4 (MC3R
i MC4R), ktrych pobudzenie (gwnie receptora MC4R)
poprzez POMC i CART wyzwala uczucie sytoci i hamu-
je pobieranie pokarmu (7,21). Tymczasem stymulacja j-
dra bocznego, do ktrej dochodzi dziki obecnoci NPY
i AgRP, skutkuje nasilon sekrecj neuropeptydw sty-
mulujcych aknienie, przede wszystkim oreksyny A i B,
a take dynorfny substancji o charakterze opioidowym
(6,7,13,18). Jdro przykomorowe odpowiedzialne jest
zwaszcza za modyfkowanie sygnau o takie informacje
jak stopie wypenienia odka i jelit, czy stres (18).
Poza gwnymi mechanizmami regulacji poboru po-
karmu wyrni mona take inne, w ktrych uczestnicz
odmienne neuroprzekaniki. Ot stymulacja aknienia
zachodzi rwnie wskutek aktywacji ukadw: dopami-
nergicznego, 2-adrenergicznego i GABA-ergicznego,
natomiast do zahamowania odczucia godu prowadzi
wzrost aktywnoci ukadw: -adrenergicznego, choliner-
gicznego i serotoninergicznego (7). Ponadto warto w tym
miejscu wspomnie o roli ukadu kannabinoidowego
w regulacji spoywania pokarmu. Endogennie produko-
wane kannabinoidy, tzw. endokannabonoidy, do ktrych
zalicza si pochodne kwasu arachidonowego: anandamid,
2arachidonoiloglicerol, eter noladyny i wirodhamin,
oddziauj na OUN za porednictwem receptorw CB1
i CB2. Wydaje si, e ukad kannabinoidowy wpywa
na pobr pokarmu za porednictwem receptora typu 1.
W ukadzie mezolimbicznym pod wpywem endokanna-
binoidw wyzwalana jest motywacja pobudzajca i ak-
tywacja zachowa, ktrych efektem jest poszukiwanie
i spoywanie smacznego pokarmu bdcego rd-
em przyjemnoci (14,15). Podczas przyjmowania posi-
ku dochodzi do pobudzenia orodka nagrody w mz-
gu (4,14,15). Endokannabinoidy dziaaj niezalenie
od NPY, natomiast wpywaj na receptory dla oreksyn
i MC4R, a take na ekspresj i funkcje CART oraz hor-
monu melanokortykotropowego (MCH) (14,15). Cieka-
wym odkryciem byo wykazanie obecnoci kannabinoi-
dw w niektrych produktach spoywczych, takich jak
kakao czy czekolada. Jednak ich stenia byy zbyt mae,
by po wchoniciu do krwiobiegu mogy pojawi si ja-
kiekolwiek waciwoci psychotropowe (14).
GRELINA REGULACJA PRZYJMOWANIA
POKARMU
Istotn rol w regulacji przyjmowania pokarmu od-
grywa produkowany w odku hormon o nazwie gre-
lina. Porednim tego dowodem jest znaczna ekspresja
peptydu oraz wystpowanie duych iloci receptorw
GHS-R1a w jdrach podwzgrza gwnych orodkach
regulujcych aknienie (13,17,23) (ryc. 2). Po pierwsze
GRE oddziauje na OUN za porednictwem stymula-
cji nerwu bdnego (16,17,23). Warto tutaj wspomnie,
e bya pierwszym odkrytym zwizkiem stymulujcym
apetyt zarwno po podaniu centralnym, jak i obwodo-
wym. Wczeniej zidentyfkowane substancje (m.in. NPY,
AgRP i oreksyny) pobudzay pobr pokarmu tylko po
podaniu do komr mzgu (17). Na pocztku XXI wieku
Medycyna Metaboliczna, 2014, tom XVIII, nr 3
www.medycyna-metaboliczna.pl
78
udowodniony zosta wpyw greliny na przekazywanie
sygnaw aferentnych i eferentnych X-tym nerwem czasz-
kowym. Mianowicie blokada transmisji sygnau nerwem
bdnym powodowaa po podaniu hormonu cakowite
zniesienie apetytu, sekrecji hormonu wzrostu, aktywacji
produkcji NPY (13,23). Z drugiej strony GRE swoje f-
zjologiczne dziaanie wykazuje take na drodze endo - ,
para - i autokrynnej (16,17,24). Jednake mechanizm jej
funkcjonowania polegajcy na pobudzaniu apetytu nie
jest do koca wyjaniony. Wedug jednej z teorii peptyd
ten nasila proces transkrypcji (nawet do 40%) genw na-
tychmiastowej odpowiedzi, kodujcych mRNA dla AgRP
i NPY znajdujcych si w rodkowej czci jdra ukowa-
tego podwzgrza (16,21,23). Prawdopodobnie dochodzi
do tego wskutek przechodzenia krcej GRE przez ba-
rier krew-mzg (2,6). Ponadto wykazano bliskie ssiedz-
two neuronw wytwarzajcych ten hormon w podwzg-
rzu z aksonami komrek nerwowych syntetyzujcych
NPY. Moe to wskazywa na kolejny mechanizm dzia-
ania greliny, ktry polega na presynaptycznej modulacji
uwalniania NPY i kwasu -aminomasowego (GABA)
oraz wzrocie aktywnoci neuronw zawierajcych NPY
(2). Dodatkowo GRE powoduje hiperpolaryzacj neuro-
nw zawierajcych POMC w jdrze ukowatym (2,7) oraz
zmniejsza jej sekrecj (5).
Nie bez znaczenia jest rwnie wpyw GRE na odkry-
te w 1998 roku, produkowane w podwzgrzu bocznym
zwizki nazwane oreksynami. S to jedne z najsilniej
pobudzajcych proces przyjmowania pokarmu znanych
substancji. Potwierdzeniem ich znaczcej roli w kontro-
li apetytu jest lokalizacja neuronw oreksynowych i ich
receptorw. OXA i OXB wspdziaaj z innymi peptyda-
mi oreksynogennymi lub anoreksygennymi, m.in. z GRE
i leptyna (LEP), tworzc funkcjonalne i anatomiczne
poczenia (10,22). Tak wic grelina silnie stymuluje
neurony produkujce oreksyny i od-
wrotnie (10,13). Badania na zwierz-
tach laboratoryjnych pokazay, e
oreksyny to substancje bdce najpraw-
dopodobniej modulatorami czynnoci
GRE, przyspieszajce i potgujce jej
dziaanie w organizmie (10).
Niezmiernie istotne w aspekcie mo-
tywacji pobierania pokarmu wydaje si
take odkrycie wpywu greliny na tzw.
orodek nagrody w mzgu. Miano-
wicie peptyd ten oddziauje na wspo-
mniany wczeniej ukad endogennych
kannabinoidw, powodujc podwy-
szenie ich stenia w podwzgrzu (4).
Potwierdza to fakt, i mimo e, recep-
tory CB1 w podwzgrzu wystpuj
w stosunkowo niewielkich ilociach,
to wykazuj wysok sprawno funk-
cjonaln. Prawdopodobnie wic receptor CB
1
wchodzi
w interakcj z innymi hormonami peptydowymi, takimi
jak GRE, co w efekcie zwiksza wydajno ukadu kan-
nabinoidowego w podwzgrzu (25).
GRELINA A LEPTYNA
Mwic o regulacji pobierania pokarmu nie sposb nie
wspomnie take o hormonie wykazujcym przeciwne do
greliny efekty fzjologiczne, mianowicie o leptynie (ryc. 4.).
Substancja ta jest biakiem utworzonym z 167 aminokwa-
sw, syntetyzowanym przede wszystkim przez adipocyty
w biaej tkance tuszczowej (6,8,16). Stenie cakowite
LEP jest wprost proporcjonalne do iloci tkanki tuszczo-
wej ustroju. U osb otyych, w porwnaniu z osobami
z prawidow mas ciaa, obserwuje si jej wysze st-
enia w surowicy krwi. Jednake u pacjentw z otyoci
dochodzi do powstania zjawiska leptynoopornoci czyli
braku wraliwoci organizmu na endogennie wytwarzany
hormon i w konsekwencji do braku efektu jej dziaania
(6,8,13). LEP przenika do OUN, gwnie do jdra uko-
watego podwzgrza, wprost proporcjonalnie do stenia
w osoczu (13). Jej zasadnicz funkcj jest hamowanie
szlaku oreksygennego oraz pobudzenie szlaku anoreksy-
gennego (8). Odbywa si to przede wszystkim poprzez
aktywacj grupy neuronw POMC/CART na poziomie
transkrypcji genw, a take bezporedni depolaryzacj,
co skutkuje zwikszeniem sekrecji peptydw stymulu-
jcych uczucie sytoci. Poza tym dochodzi rwnie do
niezwykle silnego zahamowania syntezy i wydzielania
NPY oraz AgRP (6,7,13,16). Dziki zmniejszeniu sekre-
cji AgRP wtrnie obnieniu ulega take produkcja orek-
syny A (OXA), oreksyny B (OXB) i MSH w podwzg-
rzu. LEP prowadzi ponadto do ograniczenia aktywnoci
ukadu kannabinoidowego poprzez zmniejszenie stenia
Ryc. 4. Grelina i leptyna - przeciwstawna rola w organizmie.
Medycyna Metaboliczna, 2014, tom XVIII, nr 3
www.medycyna-metaboliczna.pl
79
Ryc. 5. Rola greliny w regulacji gospodarki wglowodanowej.
endokannabinoidw (6,13). Jak wida, szlaki GRE i LEP
nakadaj si na siebie i wzajemnie na siebie oddziauj.
GRE wykazuje zdolno do depolaryzowania wikszoci
neuronw jdra ukowatego, ktre zazwyczaj blokowane
s przez LEP (10,16). Bezporednim tego dowodem s
wyniki bada Kim i wsp. (26), w ktrych dokomorowe
podanie samej LEP powodowao obnienie poziomu glu-
kozy i insuliny we krwi, zmniejszao o okoo 39% przyj-
mowanie pokarmu i 41% mas tkanki tuszczowej. Nato-
miast w sytuacji jednoczesnego podania LEP i GRE nie
obserwowano adnych rezultatw dziaania LEP (23,26).
Dlatego te wydaje si zasadne nadanie substancjom tym
okrele: GRE hormon godu, LEP hormon syto-
ci (2,6). cise zalenoci i powizania midzy nimi
w regulacji gospodarki energetycznej organizmu, masy
ciaa i apetytu pozwoliy na sformuowanie w 2003 roku
przez dwch naukowcw (Cummings i Foster (27)), jake
trafnego, pojcia tango grelinowo leptynowe (23,27).
GRELINA A GOSPODARKA
WGLOWODANOWA
Grelina wpywa na metabolizm wglowodanw
w ustroju na kilku poziomach (ryc. 5.). Po pierwsze mo-
dyfkuje czuo obwodowych neuronw czuciowych
i hamuje aktywno neuronw orodkowych odbiera-
jcych informacje o poziomie glikemii (17). Po drugie
w sposb poredni zwiksza stenia glukozy w osoczu
krwi poprzez stymulacj wydzielania substancji hiper-
glikemizujcych: przede wszystkim hormonu wzrostu,
ale rwnie, chocia w mniejszym stopniu, hormonu
adrenokortykotropowego (ACTH), kortyzolu, adrenali-
ny oraz glukagonu (17,19). Ponadto uwaa si, e GRE
reguluje metabolizm obwodowy glukozy przez oddzia-
ywanie na proces syntezy wspomnianego monosacha-
rydu w wtrobie. Dodatkowo zmniejsza jego wychwyt
w miniach szkieletowych i tkance tuszczowej. Zwiza-
ne jest to gwnie z wpywem GRE na aktywno kinazy
aktywowanej 5`AMP (5`AMP-activated protein kinase
AMPK) (5). Enzym ten naley do grupy biaek z rodzi-
ny kinaz serynowo-treoninowych, wystpuje w prawie
wszystkich tkankach ssakw. Odpowiedzialna jest za
regulacj homeostazy energetycznej organizmu bierze
udzia w przeczaniu midzy metabolizmem katabolicz-
nym i anabolicznym (18). W hepatocytach pod wpywem
GRE, i niezalenie od pobudzenia receptora GHS-R1a,
dochodzi do zmniejszenia funkcjonowania AMPK, co
skutkuje nasileniem procesu glukoneogenezy jako na-
stpstwo zwikszenia ekspresji enzymu karboksylazy fo-
sfoenolopirogronianowej (5,18).
Grelina a sekrecja insuliny
Wpyw GRE na wydzielanie insuliny (INS) jest kon-
trowersyjny. Jednake istniej ewidentne dowody wska-
zujce na wzajemne zalenoci pomidzy tymi hormona-
mi. Wikszo bada dowiodo, e stenia hormonw
GRE i INS na czczo wykazuj ujemn korelacj. Prob-
lemem staj si natomiast rozwaania dotyczce wpywu
egzogennej GRE na gospodark wglowodanow i sekre-
cj INS. W zalenoci od warunkw eksperymentalnych
po poday GRE obserwowano in vivo u ludzi zarwno
wzrost glikemii i obnienie syntezy INS, jak i efekt prze-
ciwny (5,16,28-30). Bardziej prawdopodobne wydaje si
jednak, e podanie GRE prowadzi do obnienia stenia
INS, a w konsekwencji do wzrostu poziomu glukozy we
krwi (5,10,16,17,24).
Grelina wytwarzana jest przez komrki epsilon ()
zlokalizowane w wyspach trzustki (29,30). Pochodz one
z tych samych komrek prekursorowych, co komrki ,
jednak za ostateczne rnicowanie w odpowiednim kie-
runku odpowiedzialne s dwa biaka, mianowicie czynnik
transkrypcyjny NK2 (Nkx2) i Pax4 (2,29). GRE oddzia-
uje na wyspy Langerhansa na drodze egzo- , para- i au-
tokrynnej, reguluje sekrecj INS oraz insulinowraliwo
tkanek (5,24). Potencjalny mechanizm dziaania GRE
zwizany jest z zahamowaniem syntezy biaka sirtuiny
typu 1 (ang. Silent Information Regulator 2 Protein 1
Sirt1), bdcej regulatorem ekspresji genu UCP typu 2
(ang. Uncoupling Proteins - biaka rozprzgajce) bd
zwikszania ekspresji genw dla UCP 2. Sirtuina typu
1 wystpuje gwnie w mzgu, sercu, wtrobie, trzust-
ce, miniach szkieletowych oraz ledzionie. Naley do
Medycyna Metaboliczna, 2014, tom XVIII, nr 3
www.medycyna-metaboliczna.pl
80
enzymw z grupy jdrowych
NAD+-zalenych deacetylaz,
neutralizujcych wiele czynni-
kw transkrypcyjnych, bloku-
jcych aktywno genw, m.in.
UCP2 w komrkach (5,30).
Rola UCP2 w regulacji meta-
bolizmu wglowodanw pole-
ga na zmniejszeniu wydzielania
insuliny w odpowiedzi na bo-
dziec glikemiczny, a co za tym
idzie prowadzi do zwikszenia
insulinowraliwoci. Badania
wykazay, e u myszy z wy-
czonym genem GRE (knockout mice) ekspresja mRNA
dla UCP2 w trzustce jest o poow mniejsza (5,29). W wy-
niku tego zwikszeniu ulega wewntrzkomrkowe ste-
nie ATP. Wzrost ATP inaktywuje bonowe ATP-zalene
kanay potasowe, doprowadzajc do depolaryzacji bony
komrkowej. Efektem tych zmian jest nasilona sekrecja
INS. Podsumowujc GRE hamuje uwalnianie INS wsku-
tek zmniejszenia iloci Sirt1 bd poprzez nadekspresj
UCP2 (5). Dodatkowo w komrkach trzustki zahamo-
wanie aktywnoci AMPK najprawdopodobniej prowadzi
do obnienia sekrecji INS (18). GRE modyfkuje rwnie
obwodowe dziaanie INS. Ogranicza jej hamujcy wpyw
na glukoneogenez, a take poprzez redukcj wydzielania
adiponektyny substancji uwraliwiajcej komrki na
INS moduluje aktywno tej ostatniej (17).
Warto wspomnie, e stenia GRE ulegaj zmniejsze-
niu w stanach insulinoopornoci. Obserwuje si to przede
wszystkim u chorych na cukrzyc typu 1 i 2, szczeglnie
z towarzyszc otyoci. U chorych z cukrzyc typu 2
wystpuje obnione stenie GRE cakowitej przy jedno-
czesnym wzrocie stenia jej postaci acetylowanej. Pa-
cjenci z cukrzyc typu 1 natomiast wykazuj zmniejszone
poziomy GRE cakowitej, tymczasem stenie formy ace-
tylowanej stopniowo wzrasta w trakcie leczenia INS, ule-
gajc normalizacji po kilku miesicach terapii. Jednake
przyczyna hipogrelinemii nie zostaa w peni wyjaniona.
Podejrzewa si, e jest mechanizmem kompensacyjnym
w sytuacji niemonoci zachowania homeostazy energe-
tycznej ustroju (5,28,29).
GRELINA A GOSPODARKA LIPIDOWA
ORGANIZMU
Po podaniu GRE obserwuje si u gryzoni znaczny
wzrost iloci tkanki tuszczowej oraz masy ciaa, jed-
nak przyrost ten nie jest zwizany z powikszeniem na-
rzdw. Brak rozwoju koci i mini sugeruje, e GRE
bierze udzia w kontroli masy ciaa w sposb niezaleny
od wydzielania hormonu wzrostu (10,16,17,23,32). GRE
wykazuje zarwno orodkowy, jak i obwodowy wpyw na
gospodark lipidow (5). Za porednictwem wspczul-
nego ukadu nerwowego dochodzi do wzrostu wychwytu
przez adipocyty glukozy i trjglicerydw, co prowadzi do
wzmoonej lipogenezy (5,17). Badania in vitro potwier-
dziy, e GRE stymuluje rnicowanie preadipocytw do
dojrzaych komrek. Dodatkowo GRE powoduje zaha-
mowanie procesu lipolizy. Benso i wsp. (32) udowodnili,
e podanie GRE nieacylowanej powoduje obnienie st-
enia wolnych kwasw tuszczowych wywoane wskutek
zahamowania lipolizy oraz nasilenia akumulacji lipidw
w adipocytach trzewnych (32). Za spraw GRE zmniej-
szeniu ulega ekspresja UCP w brunatnej tkance tuszczo-
wej (5). Bezporednim tego skutkiem jest spowolnienie
tempa termogenezy (5,17). Poza tym GRE modyfkuje
metabolizm lipidw w wyniku zmian aktywnoci AMPK
w wtrobie, miniach oraz tkance tuszczowej (5,32,33).
Skutkuje to zwikszeniem iloci trjglicerydw zmaga-
zynowanych w hepatocytach kosztem komrek mini
szkieletowych (ryc. 6) (5,18,19).
GRE powoduje take zminimalizowanie poziomu pro-
dukowanej w organizmie tylko w tkance tuszczowej adi-
ponektyny, ktra z kolei nasila proces oksydacji wolnych
kwasw tuszczowych. Ponadto w warunkach fzjologicz-
nych adiponektyna odpowiedzialna jest za obnienie oso-
czowych ste trjglicerydw i LDL oraz podwyszenie
HDL. Prawdopodobnie czsteczki HDL peni rol prze-
nonikw dla GRE (31) hormon poprzez zwizanie si
z lipoprotein HDL moe zaburza sprzganie przez ni
lipidw i ich transport (19).
PODSUMOWANIE
Podsumowujc warto zaznaczy, e grelina wraz z in-
nymi substancjami oreksygennymi i anoreksygennymi
odgrywa znaczc rol w utrzymaniu homeostazy ener-
getycznej organizmu. Jest substancj o dziaaniu wielo-
kierunkowym, poniewa nie tylko stanowi wane ogniwo
w mechanizmie regulujcym apetyt i pobieranie pokarmu,
ale rwnie wywiera wpyw na gospodark wglowoda-
now, lipidow oraz kontroluje mas ciaa. Dokadne
Ryc. 6. Rola greliny w regulacji gospodarki lipidowej organizmu.
Medycyna Metaboliczna, 2014, tom XVIII, nr 3
www.medycyna-metaboliczna.pl
81
poznanie sposobw jej dziaania oraz penionych przez
ni w ustroju funkcji by moe w niedalekiej przyszo-
ci umoliwi odkrycie nowych metod leczenia niektrych
chorb, np. otyoci, czy cukrzycy. Dlatego te wydaje si
konieczne prowadzenie dalszych bada w tym kierunku.
PIMIENNICTWO
1. Dembiski A, Warzecha Z: Grelina hormon arocz-
noci? Kosmos problemy nauk biologicznych. 2010;
288-289, 297-304.
2. Kdzia A, Przybyszewska W: Grelina nowy hormon za-
angaowany w regulacj wzrastania i homeostaz meta-
boliczn ustroju. Endokrynol Ped. 2007; 20, 53-60.
3. Kojima M, Hosoda H, Date Y, i wsp.: Ghrelin is a gro-
wth-hormone-releasing acylated peptide from sto-
mach. Nature. 1999; 402, 656660.
4. Poliska B, Matowicka-Karna J, Kemona H: Rola
greliny w organizmie. Postepy Hig Med Dosw (onli-
ne). 2011; 65, 1-7.
5. Olszewski W, Guszek J: Antagonici greliny w terapii
cukrzycy typu 2 czy jest to bezpieczna droga? Prze-
gld Kardiodiabetologiczny. 2010; 5, 98105.
6. Korek E, Krauss H, Pitek J, i wsp.: Regulacja hor-
monalna aknienia. Med Og Nauk Zdr. 2013; 19,
211217.
7. Nylec M, Olszanecka-Glinianowicz M: Mao znane
nowe ogniwa regulacji poboru pokarmu. Postepy Hig
Med Dosw (online), 2010; 64, 291-295.
8. Waszczeniuk M, Adamska E, Gocik J, i wsp.: Ocena
metabolicznych i hormonalnych nastpstw spoycia
posikw o rnej zawartoci wglowodanw (bada-
nia wstpne). Endocrinology, Obesity and Metabolic
Disorders. 2012; 8, 44-52.
9. cka K, Czyyk A: Hormony a ukad sercowo-naczy-
niowy. Endokrynol Pol. 2008; 59, 420-432.
10. Janas-Kozik M, Krupka-Matuszczyk I, Tomasik-Krtki J:
Grelina stranik rwnowagi energetycznej. Psy-
chiatr Pol. 2006; 40, 119-128.
11. Baranowska B, Bik W: Fizjologiczna rola adiponek-
tyny. Borgis - Postpy Nauk Medycznych. 2010; 6,
503-508.
12. Dbrowska M, Szydlarska D, Bar-Andziak E: Adi-
ponektyna a insulinooporno i miadyca. Endocri-
nology, Obesity and Metabolic Disorders. 2011; 7,
186191.
13. Koceak P, Zahorska-Markiewicz B, Olszanecka-Gli-
nianowicz M: Hormonalna regulacja przyjmowania
pokarmu. Endokrynol Pol. 2009; 60, 296301.
14. Rutkowska M, Jamontt J: Udzia ukadu kannabino-
idowego w regulacji pobierania pokarmu. Adv Clin
Exp Med. 2005; 14, 10111017.
15. Zahorska-Markiewicz B, Koceak P: Rola ukadu
kannabinoidowego w regulacji poboru pokarmu. En-
docrinology, Obesity and Metabolic Disorders. 2005;
1, 1217.
16. Janas-Kozik M: Regulacyjna rola oreksyny A, oreksy-
ny B, greliny i leptyny u chorych z jadowstrtem psy-
chicznym leczonych psychoterapi w trakcie 6-mie-
sicznej obserwacji. Rozprawa habilitacyjna. lska
Akademia Medyczna, Katowice, 2007.
17. Gurgul E: Ekspresja ghreliny i obestatyny w rnych
stanach funkcjonalnych tarczycy. Rozprawa doktor-
ska. Uniwersytet Medyczny im. Karola Marcinkow-
skiego, Pozna, 2011.
18. Fijakowski F, Jarzyna R: Rola podwzgrzowej kina-
zy biakowej aktywowanej przez AMP w kontroli po-
bierania pokarmu. Postepy Hig Med Dosw (online).
2010; 64, 231-243.
19. Budzyski W: Ocena czynnikw regulujcych homeo-
staz energetyczn i wybranych markerw zapalenia
u kobiet rodzcych po przebytej infekcji ukadu mo-
czowego w III trymestrze ciy. Rozprawa doktorska.
Uniwersytet Medyczny im. Karola Marcinkowskiego,
Pozna, 2012.
20. Brennan I.M, Luscombe-Marsh N.D, Seimon R.V,
i wsp.: Effects of fat, protein, and carbohydrate and
protein load on appetite, plasma cholecystokinin,
peptide YY, and ghrelin, and energy intake in lean and
obese men. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol.
2012; 303, 129140.
21. Krzyanowska-winiarska B, Kempa A, Robaczyk M:
Gen preprogreliny i receptor greliny a zesp metabo-
liczny. Endocrinology, Obesity and Metabolic Disor-
ders. 2005; 1, 1823.
22. Jawiarczyk A, Bolanowski M: Oreksyny neuropep-
tydy o dziaaniu plejotropowym. Endocrinology, Obe-
sity and Metabolic Disorders. 2010; 6, 147153.
23. Pietrzak P, Komunia A, Godlewski M. M, i wsp.:
Wpyw greliny na przewd pokarmowy. Przegld Ga-
stroenterologiczny. 2007; 4, 185191.
24. Otto-Buczkowska E, Chobot A: Role of ghrelin and
leptin in the regulation of carbohydrate metabolism.
Part I. Ghrelin. Postepy Hig Med Dosw (online).
2012; 66, 795-798.
25. Alen F, Crespo I, Ramrez-Lpez M.T, i wsp.: Ghrelin-
-induced orexigenic effect in rats depends on the me-
tabolic status and is counteracted by peripheral CB1
receptor antagonism. PLoS One. 2013; 8, e60918.
26. Kim M.S, Namkoong C, Kim H.S i wsp.: Chronic cen-
tral administration of ghrelin reverses the effects of
leptin. Int J Obes Relat Metab Disord. 2002; 28, 1264-
1271.
27. Cummings D. E, Foster K. E: Ghrelin-leptin tango in
body-weight regulation. Gastroenterology. 2003; 124,
1532-5.
28. Dytfeld J, Pupek-Musialik D: Grelina i jej zwizek
z insulinemi i insulinoopornoci u osb otyych
Medycyna Metaboliczna, 2014, tom XVIII, nr 3
www.medycyna-metaboliczna.pl
82
z nadcinieniem ttniczym. Przegld Kardiodiabeto-
logiczny. 2007; 2, 2734.
29. Verhulst P, Depoortere I: Ghrelins second life: From
appetite stimulator to glucose regulator. World J Ga-
stroenterol. 2012; 25, 3183-3195.
30. Shao S, Yang Y, Yuan G, i wsp.: Signaling molecules
involved in lipid-induced pancreatic beta-cell dysfun-
ction. DNA Cell Biol. 2013; 32, 41-49.
31. Michalski B, Krzemiska-Pakua M, Kasprzak J.D.:
Przez odek do serca znaczenie greliny w patoge-
nezie schorze ukadu krenia. Kardiol Pol 2008; 66,
564-568.
32. Benso A, St-Pierre D. H, Prodam F, i wsp.: Metabolic
effects of overnight continuous infusion of unacylated
ghrelin in humans. Eur J Endocrinol. 2012; 166, 911-6.
Adres do korespondencji:
Potempa Magdalena
Katedra i Zakad Anatomii Opisowej i Topografcznej, lski Uniwersy-
tet Medyczny w Zabrzu,
ul. Jordana 19, 41-808 Zabrze,
e-mail: magdalenapotempa@o2.pl
Przewd pokarmowy jest miejscem przyjmowania, trawienia i wchaniania wszystkich skadnikw poywienia. W
wyniku tego wieloetapowego procesu powstaj substraty metaboliczne, ktre s dostarczane do krenia wrotnego i
wtroby oraz caego organizmu, a gdy jest ich zbyt duo - podlegaj spichrzaniu w adypocytach. Przebieg trawienia i
wchaniania jest bardzo precyzyjnie regulowany.
Odpowiednie sygnay nerwowe (neurony lokalne i domzgowe) oraz hormonalne (endokrynne i parakrynne) ko-
ordynuj poszczeglne etapy trawienia i wchaniania, zmieniaj apetyt i wpywaj na ilo spoywanego pokarmu,
przyczyniajc si do powstania uczucia sytoci i zaprzestania jedzenia. Sygnay powstajce w wyniku wypenienia
przewodu pokarmowego oraz dziaania zmian chemicznych zwizanych z trawieniem s odbierane przez zakoczenia
czuciowe wkien nerwu bdnego i przewodzone do orodkw mzgowych. Jest to proces interocepcji odbywajcy si
za porednictwem aferentnych wkien nerwu bdnego. Nastpnie sygnay te ulegaj integracji i modyfkacji w obrbie
orodkw mzgowych zalenie od wpywu innych bodcw spoza ukadu pokarmowego, np. od wpyww psychoe-
mocjonalnych lub metabolicznych.
Ksztatuje si w ten sposb apetyt lub uczucie sytoci oraz zachowania ywieniowe. Z orodkw mzgowych ta-
kie sygnay przekazywane s wknami eferentnymi nerwu bdnego do przewodu pokarmowego, wpywajc na jego
funkcj. Drugim ukadem regulacyjnym s komrki endokrynne i parakrynne, ktre odbieraj sygnay trawienne i me-
taboliczne i wydzielaj rne humoralne regulatory czynnoci przewodu pokarmowego. Mog one mie charakter regu-
latorw dziaajcych oglnie (regulatory endokrynne) w tym na orodki mzgowe (zmiany apetytu i sytoci np. grelina
i leptyna) lub regulatorw lokalnych zmieniajcych czynno poszczeglnych odcinkw przewodu pokarmowego (re-
gulatory parakrynne np. gastryna).
PRZEKAZYWANIE SYGNAW Z PRZEWODU
POKARMOWEGO DO MZGU