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lar han demostrado tambin su eficacia en trabajos realizados
con animales de experimentacin, o en ensayos clnicos en
fase II y IIIb, como odanacatib, anti-esclerostina, anti Dkk1
y denosumab, constituyendo la nueva generacin de frma-
cos para el tratamiento de la osteoporosis en los prximos
aos.
ACTUALIZACIN
Introduccin
El tratamiento de la osteoporosis se ha centrado esencial-
mente en los frmacos antirresortivos, de hecho las principa-
les guas de tratamiento basadas en la evidencia los conside-
ran como el tratamiento estndar
1,2
. Sin embargo, desde la
publicacin de los estudios realizados con la hormona para-
tiroidea (PTH), fundamentalmente teriparatida, los frma-
cos formadores se consideran como una de las mejores op-
ciones teraputicas para incrementar la masa sea y disminuir
el riesgo de fracturas.
Recientemente, nuevos frmacos con mecanismos de ac-
cin implicados en vas metablicas de sealizacin molecu-
Tratamiento de la
osteoporosis con
frmacos
osteoformadores
y otros. Mecanismo
de accin de la
PTH 1-34, PTH intacta,
denosumab,
ranelato de
estroncio,
calcitonina y nuevos
frmacos en
perspectiva
X. Nogus Soln
URFOA (Unitat de Recerca en Fisiopatologia Ossia i Articular). Institut
Municipal dInvestigaci Mdica. RETICEF. Departamento de Medicina
Interna. Hospital del Mar. Universitat Autnoma de Barcelona. Barcelona.
Espaa.
PUNTOS CLAVE
Hormona paratiroidea. La hormona paratiroidea
(PTH) regula la expresin gnica de los
osteoblastos, activa la seal de supervivencia y
retrasa su apoptosis; de esta forma se
incrementa el nmero total de osteoblastos. Su
accin claramente formadora permite que su
administracin de forma subcutnea diariamente
incremente la formacin sea y disminuya el
riesgo de fracturas, tanto vertebrales en un 65%
como no vertebrales en un 53%.
Denosumab. Denosumab es el frmaco que,
simulando la accin de la osteoprotegerina, se ha
desarrollado en forma de anticuerpo monoclonal
humano para el tratamiento de la osteoporosis.
Su accin es la de impedir la activacin y
diferenciacin del osteoclasto a travs de la
unin del RANK con el RANKL. Los resultados de
los ensayos clnicos han demostrado una eficacia
del frmaco sobre la reduccin de fracturas
vertebrales en un 68%, de fracturas
no vertebrales en un 20% y de cadera en un 40%.
Ranelato de estroncio. Est compuesto por una
partcula orgnica (cido ranlico) y dos tomos
de estroncio. Su accin fundamental estara
situada sobre el receptor del calcio (CaR) y
ejercera una accin antirresortiva y demostrada
en experimentos in vitro tambin sobre el
osteoblasto, al aumentar la sntesis de colgeno y
de las protenas no colgenas.
Nuevos frmacos. Gracias a la mejora del
conocimiento de las vas de accin implicadas en
el remodelado seo, como la va Wnt, se han
desarrollado anticuerpos frente a esclerostina o
DKK1. Tambin se ha desarrollado un anticuerpo
frente a catepsina K, una proteasa necesaria
para la accin del osteoclasto sobre la matriz
sea: odanacatib. Todos estos nuevos frmacos
estn en fase II de experimentacin en humanos,
con una perspectiva muy prometedora.
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TRATAMIENTO DE LA OSTEOPOROSIS CON FRMACOS OSTEOFORMADORES Y OTROS. MECANISMO DE ACCIN DE LA
PTH 1-34, PTH INTACTA, DENOSUMAB, RANELATO DE ESTRONCIO, CALCITONINA Y NUEVOS FRMACOS EN PERSPECTIVA
Hormona paratiroidea, mecanismo
de accin
Las paratiroides secretan la PTH, que tras sufrir una serie de
prdidas de aminocidos se constituye en un polipptido de
84 aminocidos denominado PTH intacta, que queda alma-
cenada y se segrega tras el estmulo producido por la hipo-
calcemia. La conservacin de la homeostasis del calcio es la
principal funcin de la PTH, de tal forma que ante la dismi-
nucin del calcio inico se produce su liberacin, con la con-
siguiente reabsorcin tubular renal de calcio, incremento de
la absorcin del calcio intestinal y aumento de la produccin
de 1,25(OH)
2
vitamina D
3
y finalmente un aumento de la
resorcin sea.
Recientemente se ha conocido que la PTH regula ade-
ms la expresin gnica de los osteoblastos, activa la seal de
supervivencia y retrasa la apoptosis; de esta forma se incre-
menta el nmero total de osteoblastos (fig. 1). Este efecto se
produce gracias a la activacin del factor de transcripcin
Runx2 y de agentes anti-apoptticos ligados a los genes
Bcl-2
3
. En este efecto anablico de la PTH interviene segu-
ramente el insulin-like growth factor-I (IGF-I), fibroblast growth
factor-2 (FGF-2) y probablemente las protenas Wnt. Todas
estas cascadas de seales y mecanismos moleculares, algunos
de ellos an por dilucidar completamente, se siguen investi-
gando de forma exhaustiva para explicar los efectos pleiotr-
picos de la PTH. De esta forma se ha podido plantear y
demostrar que la administracin exgena de pulsos intermi-
tentes de PTH incrementa la proliferacin y diferenciacin
de los osteoblastos a travs de la produccin adenosn mono-
fosfato (AMP) cclico, y ello ha hecho que se utilizara el fr-
maco como agente formador de hueso.
Hormona paratiroidea como frmaco formador
de hueso
En Europa se dispone de dos frma-
cos que corresponden a la hormona
paratiroidea 1-34 (PTH 1-34) o te-
riparatida y la PTH 1-84. Ambas
han demostrado su condicin de
frmacos formadores de hueso, con
diferencias en su eficacia en cuanto a
la reduccin de fracturas.
Neer et al
4
realizaron el estudio
de referencia con la PTH 1-34, que
permiti la aprobacin de las autori-
dades sanitarias Food and Drug Ad-
ministration (FDA) y la European
Agency for the Evaluation of Medicinal
Products (EMEA) para la indicacin
en mujeres postmenopusicas. Pos-
teriormente se ha aprobado su indi-
cacin para el tratamiento de la os-
teoporosis corticoidea y del varn
5,6
.
El tiempo mximo de tratamiento
con este frmaco es de 24 meses
7
, y
se administra por va subcutnea diariamente con una pluma
precargada a dosis nica de 20 g de PTH 1-34. Los resul-
tados de los diferentes estudios han demostrado una reduc-
cin estadsticamente significativa del riesgo relativo de su-
frir una nueva fractura vertebral del 65% con 20 g de PTH
1-34, y del 53% de sufrir una fractura no vertebral por fragi-
lidad en mujeres postmenopusicas.
Respecto del incremento de la masa sea medido me-
diante densitometra de doble haz de rayos X (DEXA), en el
estudio de Neer et al
4
en la columna lumbar fue del 9,7
7,4%. Los datos de incrementos de masa sea fueron real-
mente espectaculares, as como los de reduccin de fracturas
tanto vertebrales como perifricas, pues no se haban conse-
guido con ninguno de los agentes antirresortivos en tan poco
tiempo.
Respecto a la PTH 1-84 tambin se administra diaria-
mente por va subcutnea, a dosis de 100 g durante un
mximo de 24 meses, y su aprobacin por las autoridades
Europeas de la EMEA para su comercializacin en Europa
se consigui gracias a los estudios de Greenspan et al
8
. En
el estudio TOP (Treatment of Osteoporosis with Parathyroid
Hormone) se demostr la eficacia antifracturaria de la PTH
1-84 en fracturas vertebrales, con una reduccin del 58%,
sin llegarse a demostrar una disminucin estadsticamente
significativa en las fracturas no vertebrales. En lo que res-
pecta a la densitometra se observ un incremento de la
masa sea del 6,9% respecto al grupo placebo en la colum-
na lumbar, del 2,5% en la cadera total y del 2,1% en el
cuello femoral.
Los frmacos formadores de masa sea, o tambin llama-
dos anablicos, incrementan notablemente los marcadores
bioqumicos de remodelado seo en su conjunto, tanto de
formacin como de resorcin, aunque evidentemente los
primeros se elevan de forma ms importante. En el estudio
de Neer et al
4
con PTH 1-34 o teriparatida se produjo un
incremento al primer mes del propptido carboxilo terminal
Apoptosis
osteoblstica
PTH
Clulas de
revestimiento
seo
cbfa1
(pre-OB)
RANK
OPG
Nmero/funcin osteblstica
Formacin sea
Masa/fuerza sea
Osteoclastos
Resorcin sea
Ca++ srico
Una administracin diaria Continuo
Fig. 1. Mecanismo de accin de la hormona paratiroidea (PTH).
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ENFERMEDADES SEAS
del procolgeno I (PICP) y de la
fosfatasa alcalina especfica sea
(FAO), que alcanzaron diferencias
significativas a los tres meses y se
mantuvieron a los 12 meses (fig. 2).
Por otro lado, los marcadores de
resorcin piridinolina (PYR),
deoxipiridinolina (DPYD) se in-
crementaron de forma significativa
al mes y el N-telopptido (NTX) al
tercer mes del inicio del tratamien-
to. En el estudio TOP los marca-
dores de re-modelado se realizaron
en un subgrupo de pacientes, en
concreto en los primeros 600 suje-
tos aleatorizados. Los resultados
mostraron tambin un incremento
en los marcadores de formacin,
especficamente en las FAO, que se
produjo al primer mes y se mantu-
vieron elevadas hasta el mes 18,
aunque con una mxima diferencia
respecto al grupo placebo en el
sexto mes
8
.
Estos datos sirven para que el
clnico pueda monitorizar la res-
puesta de las pacientes de forma muy temprana y predecir la
que se va a obtener al final del tratamiento.
Como conclusin respecto a la PTH como frmaco for-
mador de hueso, cabe destacar que su eficacia es muy elevada
en cuanto a incrementos de masa sea y reduccin de fractu-
ras, su tolerancia es buena y tan slo con la PTH 1-84 se han
de monitorizar al inicio del tratamiento los niveles de calce-
mia. No est demostrada la eficacia de la PTH en asociacin
con un antirresortivo, por lo que su prescripcin debe hacer-
se solamente en combinacin con calcio y vitamina D, y tras
el tratamiento debe iniciarse un antirresortivo para conti-
nuar su efecto antifracturario.
La indicacin fundamental es el alto riesgo de fractura en
mujeres posmenopusicas por tener una baja masa sea con
o sin fracturas previas, para prevenir de forma rpida y eficaz
una fractura osteoportica; en el caso de teriparatida tam-
bin est indicada para el tratamiento de la osteoporosis del
varn y de la osteoporosis corticoidea.
Denosumab y el sistema OPG-RANK-
RANKL
El sistema OPG/RANK/RANKL es trascendental en el pro-
ceso de resorcin sea; cada uno de sus componentes fue
descrito a la vez por diversos grupos de investigacin, y final-
mente se ha ido mejorando su conocimiento hasta que inclu-
so se ha desarrollado un frmaco como denosumab, capaz de
modular la resorcin sea. El receptor activador nuclear fac-
tor Kappa ligando (RANKL) fue clonado por 4 grupos de
investigacin al mismo tiempo; cada uno le dio un nombre
diferente hasta que finalmente se acord el nombre de ligan-
do del RANK o RANKL. El receptor activador nuclear fac-
tor Kappa (RANK) fue descubierto por Hsu en 1999
9
, y es
un miembro de la superfamilia de los tumor necrosis factor
receptor (TNFR) que estimula la osteoclastognesis a travs
de la activacin de los precursores de los osteoclastos. Por
ltimo, osteoprotegerina (OPG) fue clonada tambin por
dos grupos a la vez en 1997. Se trata de una protena soluble
cuyo papel fundamental es la inhibicin de la osteoclastog-
nesis.
El sistema brevemente explicado funciona de la siguiente
forma: RANKL, que es secretado por la clula osteoblstica,
se une al RANK del precursor del osteoclasto promoviendo
as la diferenciacin y activacin de este a osteoclasto madu-
ro. El osteoblasto segrega tambin OPG, que acta de se-
uelo e impide que RANK se una con su ligando natural, el
RANKL, bloqueando de esta forma la osteoclastognesis
10

(fig. 2).
Denosumab es el frmaco que, simulando la accin de la
OPG, se ha desarrollado en forma de anticuerpo monoclonal
humano para el tratamiento de la osteoporosis. Los estudios
realizados con l son muy prometedores y los resultados en
cuanto a la reduccin de fracturas han sido publicados re-
cientemente
11
. La reduccin en el riesgo de fracturas verte-
brales se sita en un 68%, de fracturas no vertebrales en un
20% y de fracturas de cadera en un 40%. El frmaco se ad-
ministra a dosis de 60 mg de forma subcutnea cada 6 meses
y su accin se ejerce fundamentalmente mientras existe fr-
maco en el torrente sanguneo, sin acumularse en el tejido
seo, como ocurre con los bifosfonatos. Su indicacin actual
es la osteoporosis postmenopusica, aunque tambin se han
realizado estudios para la prevencin de la prdida de masa
sea producida por los inhibidores de la aromatasa en el cn-
cer de mama, o los inhibidores centrales andrognicos para
el cncer de prstata.
Clula estromal/
preosteoblasto
OPG
c-Fms
Va anterior:
citogramas
pre-resortivos
c-Fms
M-CSF
RANKL
soluble
RANK
RANK
RANKL RANK
Precursor del
osteoclasto
Osteoclasto
maduro
Diferenciacin
y activacinn
Fig. 2. Sistema OPG-RANK-RANKL y desarrollo de la osteoclastognesis.
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TRATAMIENTO DE LA OSTEOPOROSIS CON FRMACOS OSTEOFORMADORES Y OTROS. MECANISMO DE ACCIN DE LA
PTH 1-34, PTH INTACTA, DENOSUMAB, RANELATO DE ESTRONCIO, CALCITONINA Y NUEVOS FRMACOS EN PERSPECTIVA
Ranelato de estroncio
Ranelato de estroncio se compone de una partcula orgnica
(cido ranlico) y dos tomos de estroncio. Se administra en
forma polvo que se disuelve en agua y debe tomarse dos ho-
ras despus de la cena para preservar su completa absorcin.
Su accin fundamental es antirresortiva y estara situada so-
bre el receptor del calcio (CaR), y tambin ejercera una ac-
cin demostrada en experimentos in vitro sobre el osteoblas-
to, al aumentar la sntesis de colgeno y de las protenas no
colgenas. El ranelato de estroncio, al igual que el calcio,
puede activar los receptores CaR, aunque con una potencia
levemente menor, y se producira un descenso de la secrecin
de PTH y disminuira la resorcin sea por parte de los os-
teoclastos. Los estudios en mujeres postmenopusicas han
demostrado que ranelato de estroncio es capaz de reducir el
riesgo de nuevas fracturas vertebrales en un 41%, de fractu-
ras no vertebrales en un 33% y de fractura de fmur en un
36% en el grupo de pacientes mayores de 74 aos y con una
densidad mineral sea en el cuello femoral por debajo de
2,5 desviaciones estndar
12
. La densidad mineral sea de los
pacientes con ranelato de estroncio aumenta de forma signi-
ficativa hasta un 14% en la columna lumbar; sin embargo, se
estima que aproximadamente la mitad de la masa sea gana-
da debe atribuirse al propio estroncio que se incorpora en la
matriz sea. Debido a este fenmeno, en las densitometras
de los pacientes tratados con ranelato de estroncio el incre-
mento de masa sea que se
produce es en realidad la mi-
tad.
Calcitonina
Calcitonina es un antirresorti-
vo que inhibe directamente la
accin de los osteoclastos,
muy utilizado hace aos; sin
embargo, su uso clnico para el
tratamiento de la osteoporosis ha quedado relegado al tercer
o cuarto lugar debido a su eficacia y a los efectos secundarios,
especialmente la rinitis, que obliga en muchos casos al aban-
dono de la medicacin. En el estudio de referencia calcitoni-
na de salmn administrada a dosis de 200 UI al da por va
intranasal demostr una reduccin del 33% de las fracturas
vertebrales, sin una disminucin significativa de las fracturas
no vertebrales
13
.
Nuevos frmacos
El mejor conocimiento de las vas de accin del remodelado
seo ha permitido el desarrollo de nuevos frmacos con mo-
dos de accin particulares, y que van a constituir el futuro del
tratamiento de la osteoporosis (tabla 1).
TABLA 1
Nuevos frmacos en el
tratamiento de la
osteoporosis
Antirresortivos
Anti RANKL: denosumab
Anti-catepsina K: odanacatib
Formadores
Anti-esclerostina: AMG 167
Anti-Dkk1
Condiciones basales A B C
LRP5 y LRP6
LRP5 y LRP6
Frizzled
Frizzled
Seal Wnt Antagonista del Wnt
Membrana
celular
Citoplasma
APC
APC
Axin
Axin
Desajustado
Wnt
Wnt
-catenina
-catenina
-catenina
Proteosoma
TCF-4
LEF-1
Transcripcin
Expresin gnica
-catenina
Proteosoma
GSK
GSK
3
APC
Axin
sFRP-1
GSK
Ncleo
LRP5 y LRP6
Esclerostina
Dkk-1
Fig. 3. Formacin sea. Va de sealizacin Wnt.
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ENFERMEDADES SEAS
Va Wnt y formacin sea
Los osteoblastos utilizan para su diferenciacin la va Wnt,
que son unas protenas que precisan de dos co-receptores, las
frizzled proteins (fzl), y los low-density lipoprotein receptor related
protein 5 y 6 (LRP-5, LRP-6) para evitar que la beta-catenina
sea degradada y ejerza su accin de translocacin dentro del
ncleo (fig. 3). En todo este proceso existen dos antagonistas,
la protena soluble llamada Dickkopf 1 (Dkk 1) y un derivado
del gen SOST llamado esclerostina, cuya accin evita la for-
macin del complejo Wnt-LRP5-Fzl. El descubrimiento de
todo este mecanismo de activacin de los osteoblastos ha
permitido el desarrollo de nuevas dianas teraputicas capaces
de aumentar la formacin sea.
Antagonistas de esclerostina y del Dkk1
El descubrimiento de la implicacin de la va Wnt en la esti-
mulacin y formacin sea ha permitido la investigacin y
desarrollo de nuevos frmacos. Una enfermedad gentica
que ha servido como modelo de esta va de formacin sea
es la enfermedad van Buchem. Este trastorno de origen ge-
ntico se debe a una mutacin en el gen SOST. Se ha de-
sarrollado un anticuerpo monoclonal humano frente a escle-
rostina que evita la accin antagonista de esta sobre la
formacin del complejo Wnt-LRP5-Fzl, y permite la activa-
cin de los osteoblastos para la formacin de masa sea. Los
resultados iniciales de los estudios en fase II del frmaco son
muy positivos, y pronostican un futuro prometedor para este
producto.
Del mismo modo se ha desarrollado un antagonista del
otro elemento bloqueador del complejo Wnt-LRP5-Fzl, el
Dkk1, que tambin en fase II del desarrollo de la molcula se
prev que va a constituir la nueva generacin de frmacos
para el tratamiento de la osteoporosis.
Inhibidores de catepsina K
Captepsina K es una proteasa lisosomal que degrada el col-
geno y que es esencial en el proceso de resorcin sea de los
osteoclastos. Tambin a travs de una enfermedad gentica
que causa un defecto en la funcin de catepsina K, la picnodi-
sostosis, se han desarrollado una serie de inhibidores especfi-
cos de esta proteasa. Uno de ellos, odanacatib, es el que est
ms evolucionado en ensayos clnicos en fases II y III. Los
incrementos en la densidad mineral sea en la columna lum-
bar son del 5,5% y en el cuello femoral del 3,3% a los dos aos
de tratamiento con este nuevo y potente antirresortivo
14
.
Bibliografa

Importante

Muy importante

Metaanlisis

Artculo de revisin

Ensayo clnico controlado

Gua de prctica clnica

Epidemiologa

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