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Bases biolgicas de los fenmenos de dependencia a opiceos

0.5 crditos
Autor: Dr. Rafael Maldonado




Esquema de conceptos bsicos




Presentacin

La administracin crnica de opiceos produce una serie de modificaciones adaptativas en el
sistema nervioso central que origina el desarrollo de los fenmenos de dependencia.
Diversos sistemas neuroqumicos se encuentran implicados en el substrato neurobiolgico de la
dependencia opicea, incluyendo el propio sistema opioide endgeno y toda una serie de sistemas
aminrgicos y peptidrgicos heterlogos.
En este mdulo expondremos los principales estudios moleculares, bioqumicos y farmacolgicos
que han permitido definir el papel preciso de cada uno de estos sistemas en los diferentes
componentes de la dependencia opicea.
Recientemente, y gracias a los avances en las tcnicas de biologa molecular, ha sido posible la
generacin de una serie de lneas de ratones mutantes deficientes en genes que codifican
determinadas protenas, tales como receptores o mensajeros intracelulares. Estos animales
representan una excelente herramienta de investigacin para estudiar in vivo el papel fisiolgico de
estas protenas.
Por ello, en la ltima parte de este mdulo, resumiremos trabajos recientes de investigacin que
estudian el substrato biolgico de la dependencia opicea mediante el empleo de ratones en los
que se han suprimido genes responsables de la expresin de ciertos receptores opioides,
monoaminrgicos, o de factores de transcripcin relacionados con las respuestas intracelulares de
los opiceos.
La utilizacin de estos modelos mridos ha permitido un notable avance en el esclarecimiento de
dichos mecanismos neurobiolgicos y facilitar el desarrollo futuro de vas teraputicas ms
racionales para abordar el problema de las toxicomanas.


Opiceos y fenmenos de dependencia

Los opiceos son compuestos que poseen propiedades farmacolgicas de gran inters teraputico
y han sido ampliamente utilizados en clnica principalmente por sus efectos analgsicos. Sin
embargo, la administracin repetida de estos compuestos produce una serie de modificaciones en
el organismo que origina el desarrollo de tolerancia a la mayor parte de sus respuestas y
fenmenos de dependencia.
Estos procesos se desarrollan como consecuencia de los cambios adaptativos a nivel celular y
molecular que se producen en el sistema nervioso central en respuesta a la presencia repetida del
frmaco, y que persisten durante un largo perodo de tiempo incluso despus de que la
administracin de dicha droga es interrumpida.
Entre los sistemas neuroqumicos que se encuentran implicados en los fenmenos de dependencia
a opiceos, el propio sistema opioide endgeno desempea un papel importante realizando un
control homlogo de estos procesos.
No obstante, otros sistemas aminrgicos y peptidrgicos tambin juegan un papel predominante en
los cambios adaptativos responsables del desarrollo de la tolerancia y la dependencia opicea,
controlando de esta manera, a travs de un mecanismo heterlogo, diferente del sistema opioide,
la respuesta del organismo.


Principales compuestos opiceos


Se denominan substancias opiceas todos aquellos compuestos extrados del opio as como sus
derivados semisintticos. No obstante, actualmente se prefiere utilizar el trmino opioide, que
englobara a todas aquellas substancias naturales, semisintticas o sintticas, con propiedades
farmacolgicas prximas a la morfina.
La morfina fue descubierta en 1805 por el farmacutico alemn Sertrner, quien investigaba la
posologa correcta del opio.
En los aos sucesivos se aislaron y describieron multitud de otros alcaloides obtenidos a partir del
opio en diferentes proporciones. La estructura qumica de todas estas substancias ha sido
identificada y actualmente se conocen 20 alcaloides distintos extrados del opio, entre ellos la
codena, la narcotina, la tebana, la papaverina, la noscapina, la gnoscopina o la xantalina.

Actualmente los alcaloides son clasificados en dos familias qumicas diferentes: los fenantrenos y
las benzilisoquinolinas. Entre los primeros se encuentran la morfina (en una proporcin entre el 5 y
el 20%), la metilmorfina o codena (0.5 a 3%) y la tebana (0.2 a 1%); entre los segundos, la
papaverina (0.5 a 1.5%) y la noscapina (2 a 10%). La actividad farmacolgica y el potencial
teraputico de cada uno de estos alcaloides han sido bien definidos en mltiples estudios.
Adems de los alcaloides aislados a partir del opio, un gran nmero de compuestos de carcter
opiceo ha sido obtenido por modificacin qumica de dichas substancias (opiceos semisintticos)
o por desarrollo de nuevas molculas (opioides sintticos).
Con el objetivo de mejorar la accin analgsica de la morfina y disminuir su capacidad de inducir
abuso se realiz, a finales del siglo pasado, la sntesis del primer derivado semisinttico de la
morfina, la herona. Poco despus de su descubrimiento, la herona fue retirada de la farmacopea
debido a su elevada toxicidad y, sobre todo, a su elevada capacidad para provocar fenmenos de
dependencia.

Muchos otros derivados semisintticos han sido sintetizados tras modificaciones relativamente
simples de la molcula de morfina. Un ejemplo de los ms significativos queda recogido en la
Tabla.
A pesar de la gran cantidad de compuestos de naturaleza opicea que han sido sintetizados, no ha
sido posible an obtener frmacos que presenten un grado menor de efectos indeseables
conservando las principales propiedades teraputicas. As pues, la morfina sigue siendo en la
actualidad uno de los opiceos ms utilizados en aquellos casos en los que se pretende obtener
una respuesta analgsica de gran intensidad.

Idea Clave 1
Los opiceos engloban a todas las substancias naturales, semisintticas o
sintticas, con propiedades farmacolgicas prximas a la morfina, que sigue
siendo uno de los opiceos ms utilizados actualmente cuando se persigue
una respuesta analgsica de gran intensidad.
Las propiedades farmacolgicas de los opiceos han permitido una amplia
utilizacin en clnica por sus efectos analgsicos, aunque la administracin
repetida de estos compuestos ocasiona fenmenos de dependencia a causa
de los cambios adaptativos que se producen en el sistema nervioso central.
En estos fenmenos de dependencia, el propio sistema opioide endgeno
juega un papel importante al realizar un control homlogo de estos
procesos, al igual que otros sistemas aminrgicos y peptidrgicos, que
controlan, a travs de un mecanismo heterlogo, la respuesta del organismo
durante la dependencia.



Mecanismo de accin de los opiceos

Acciones biolgicas de los opiceos


Los opiceos producen sus acciones biolgicas gracias a la fijacin de una manera reversible y
selectiva a unos receptores membranarios que se encuentran localizados predominantemente en
el sistema nervioso.

La existencia de estos sitios especficos de fijacin para los opiceos en el sistema nervioso central
de los mamferos fue confirmada en el ao 1973, momento en el que pudieron ser identificados
como los responsables de las acciones farmacolgicas inducidas por estas substancias.

La gran variedad de respuestas farmacolgicas producidas por la administracin de opiceos
condujo a postular la hiptesis de la existencia de una multiplicidad de receptores especficos,
incluso antes de que stos fueran descubiertos.

Identificacin de receptores opioides


La existencia de diferentes tipos de receptores opioides fue demostrada por primera vez en un
modelo de perro espinal (Gilbert y Martin, 1976; Martin et al., 1976). Dichos autores sugirieron la
presencia de tres tipos diferentes de receptores opioides que denominaron mu, kappa y sigma.

Posteriores estudios farmacolgicos y bioqumicos confirmaron la existencia de al menos cinco
tipos diferentes de receptores opioides: mu, delta, kappa, sigma y psilon.

Actualmente se reconocen tres tipos mayores de receptores opioides que corresponden a los
receptores mu, delta y kappa, y cuyas caractersticas moleculares, bioqumicas y farmacolgicas
se encuentran bien definidas.

El significado de los receptores psilon es puesto en duda por ciertos autores, y los conocimientos
que de ellos se tiene son bastante restringidos.

Con respecto a los receptores sigma, en la actualidad no se considera que pertenezcan al grupo
de los receptores opioides, ya que poseen caractersticas funcionales completamente diferentes a
las de los tres receptores opioides clsicos.
A pesar del largo perodo de tiempo transcurrido desde el descubrimiento de los receptores
opioides, el clonaje de dichos receptores ha sido descrito hace tan slo cinco aos.

El receptor opioide delta fue el primero en ser clonado mediante el empleo de tcnicas basadas en
la amplificacin selectiva del ADN genmico.

El receptor opioide mu fue clonado un ao ms tarde basndose en la posible analoga de
secuencia con la del receptor delta. Ese mismo ao tambin se realiz por el mismo procedimiento
el clonaje del receptor opioide kappa.
La identificacin de las diferentes entidades moleculares que constituyen los receptores opioides
ha permitido realizar notables avances en los conocimientos farmacolgicos y fisiolgicos de estos
sistemas y abrir nuevas perspectivas de investigacin en el campo de los opioides, como veremos
al final de este mdulo.

Identificacin de pptidos opioides endgenos

En el ao 1975, dos aos ms tarde del descubrimiento de los receptores opioides, fueron
identificados en el cerebro dos pentapptidos de secuencia muy parecida que posean propiedades
morfinomimticas y que se identificaron como los agentes endgenos responsables de la
activacin de dichos receptores.

Estos pptidos se diferenciaban tan slo en el aminocido situado en el extremo amino-terminal.
As, el que posea la metionina como ltimo aminocido de su cadena recibi el nombre de met-
encefalina, y leu-encefalina el que contena leucina en el mismo lugar.

Poco despus de este descubrimiento, la familia de los pptidos opioides endgenos se enriqueci
rpidamente con nuevos pptidos que contenan la secuencia de la met- o de la leu-encefalina en
su fraccin amino-terminal.

Actualmente se conocen tres precursores que dan lugar a tres familias diferentes de pptidos
opioides: la proopiomelanocortina, la proencefalina A o proencefalina, y la proencefalina B o
prodinofina.

El principal pptido opioide derivado de la proopiomelanocortina es la beta-endorfina, que tiene una
buena afinidad por los receptores opioides mu y su distribucin anatmica est restringida a ciertas
estructuras neuronales.

Los principales derivados de la proencefalina A son las encefalinas, met- y leu-encefalina, las
cuales estn presentes en mayor o menor abundancia en la mayor parte de las estructuras del
sistema nervioso central y activan preferentemente los receptores opioides delta.

Los derivados de la prodinorfina son principalmente las dinorfinas y las neoendorfinas, ambos
grupos de pptidos con afinidades preferenciales por los receptores opioides kappa, y la leu-
encefalina, con afinidad preferencial por los receptores opioides delta. Los derivados de este
precursor se encuentran tambin ampliamente distribuidos dentro del sistema nervioso central.

A diferencia de las monoaminas y los aminocidos, cuya inactivacin en la transmisin sinptica se
realiza en su mayor parte por un mecanismo de recaptacin, los neuropptidos son inactivados por
peptidasas que los transforman en fragmentos biolgicamente inactivos. En el caso de las
encefalinas, su catabolismo se realiza por ruptura del enlace Gly
3
-Phe
4
por la accin de un enzima
denominado encefalinasa o endopeptidasa neutra, y del enlace Tyr
1
-Gly
2
por el enzima
denominado aminopeptidasa N.

Recientemente ha sido descubierto un nuevo grupo de pptidos opioides con una gran afinidad y
selectividad por los receptores opioides mu, hasta ahora desconocidas para cualquier otra
molcula endgena. Dichos pptidos han sido denominados endomorfinas: endomorfina-1 (Tyr-
Pro-Trp-Phe-NH
2
) y endomorfina-2 (Tyr-Pro-Phe-Phe-NH
2
).
Las endomorfinas difieren notablemente de los pptidos opioides descritos con anterioridad, pues
son ms cortos (tan slo 4 aminocidos) y poseen una fraccin amino terminal diferente a los otros
pptidos opioides. Sus precursores son an desconocidos, as como los mecanismos implicados
en su degradacin enzimtica. Si se confirma el importante papel fisiolgico que parece
desempear esta nueva familia de pptidos endgenos, su estudio podr abrir perspectivas
interesantes para el desarrollo de nuevas vas teraputicas.

Activacin de receptores opioides

La activacin de los diferentes receptores opioides, ya sea por agonistas exgenos o endgenos,
produce por lo general efectos de tipo inhibitorio sobre la transmisin sinptica.
Aunque su localizacin es variable, se encuentran principalmente ubicados en terminales de fibras
presinpticas y su activacin resulta en una disminucin en la liberacin de neurotransmisores.
Todos estos receptores poseen siete hlices transmembranarias y se encuentran acoplados a
protenas G que van a controlar el grado de fosforilacin de nucletidos de guanina.
A travs de una modificacin en la estructura de estas protenas G, se producir una inhibicin en
la actividad del enzima adenilato ciclasa y ello da lugar a una disminucin en los niveles
intracelulares de AMPc.
Dicha disminucin de AMPc precipita toda una cascada de acontecimientos intracelulares, entre
ellos la disminucin de la actividad de un segundo enzima, la protena kinasa A. Esta kinasa se
encarga de la fosforilacin de toda una serie de protenas, entre ellas ciertos factores de
transcripcin como CREB (cyclicAMP-responsive element-binding protein).
Los factores de transcripcin son los encargados de controlar la respuesta genmica de la clula y
de esta manera los opiceos van a ser capaces de intervenir sobre dicha respuesta.
La administracin aguda de compuestos opiceos es capaz de disminuir la expresin de ciertos
genes precoces, como es el caso de c-FOS.
El conjunto de modificaciones intracelulares inducidas tras la activacin de los receptores opioides
tambin repercute a nivel de la permeabilidad de los canales inicos.
Los opiceos van a incrementar la permeabilidad de los canales de potasio dando lugar a una
salida de cargas positivas hacia el exterior y a una hiperpolarizacin de la clula.

La activacin de los receptores opioides tambin produce una inhibicin de los canales de calcio
voltaje-dependiente (tipo N) lo cual conlleva la disminucin de la liberacin de neurotransmisores.
Idea Clave 2
Los opiceos realizan sus acciones biolgicas mediante la fijacin, de forma
reversible y selectiva, a unos receptores membranarios localizados en el
sistema nervioso central. En 1973, estos sitios especficos de fijacin fueron
considerados los responsables de las acciones farmacolgicas inducidas
por los opiceos. En la actualidad se reconocen tres tipos mayores de
receptores opiodes: mu, delta y kappa, de caractersticas bien definidas. La
informacin sobre receptores psilon y sigma es ms restringida y su
pertenencia al grupo de receptores opioides es fuertemente cuestionada.
En 1975, se identifican en el cerebro dos pentapptidos, de secuencia muy
parecida y con propiedades morfinomimticas, como los agentes endgenos
responsables de la activacin de los receptores opioides. El que posea la
metionina como ltimo aminocido de su cadena se denomin met-
encefalina, y leu-encefalina el que contena leucina. Actualmente se conocen
tres precursores que dan lugar a tres familias de pptidos opiodes: la
proopiomelanocortina, la proencefalina A o proencefalina y la proencefalina
B o prodinofina. Una cuarta familia de pptidos opioides endgenos, las
endomorfinas, ha sido recientemente descubierta.
La activacin de los receptores opioides repercute en la permeabilidad de
los canales inicos dando lugar a una menor liberacin de NT.



Datos clnicos y epidemiolgicos



El desarrollo de fenmenos de tolerancia y dependencia tras el consumo crnico de opiceos se
manifiesta claramente en el hombre.
El uso regular de opiceos da lugar a un estado de dependencia que se acompaa de un consumo
compulsivo y de un comportamiento que se corresponde con los criterios de dependencia descritos
por el DSM-IV.
El sndrome de abstinencia aparece en el momento del cese o reduccin drstica de la toma del
opiceo.
El compuesto opiceo responsable de la inmensa mayora de los casos de consumo abusivo es la
herona.
El consumo de herona en Europa ha crecido notablemente en el ltimo decenio aunque
actualmente parece estabilizarse.
La herona se utiliza mayoritariamente por va intravenosa y se calcula que aproximadamente dos
tercios de los heroinmanos son politoxicmanos.
La edad media de la poblacin heroinmana es relativamente elevada, 28 aos de media, y los
hombres representan un 75% de esta poblacin frente a un 25% de mujeres.
El consumo de herona es relativamente bajo en comparacin con el uso de otras drogas. Sin
embargo, este tipo de drogadiccin contina siendo la que conlleva mayores repercusiones en
trminos sanitarios y sociales.
Cabe citar que el 55% de los toxicmanos que acuden a centros sanitarios son consumidores de
herona.
Por otra parte, existe un elevado porcentaje de heroinmanos que se encuentran infectados por el
VIH debido al uso parenteral de esta droga.
Otro problema sanitario frecuentemente asociado es la infeccin por el virus de la hepatitis y
aproximadamente la mitad de los heroinmanos se encuentran infectados por el virus de la
hepatitis C.
Por otra parte, la herona es el principal compuesto causante de la mortalidad entre los
toxicmanos (17%).
La dependencia a la herona tiene asimismo importantes repercusiones sociales.

Se calcula que ms de la tercera parte de las detenciones relacionadas con el consumo de drogas
afectan a sujetos heroinmanos, los cuales tienen un escaso inters por la vida activa.


Mecanismos homlogos implicados en la dependencia a
opiceos

Primera hiptesis


Una primera hiptesis para explicar la implicacin del sistema opioide endgeno en el desarrollo de
la dependencia opicea sugiri la existencia de una disminucin en el nmero y/o afinidad de los
receptores opioides en respuesta a la presencia continua del frmaco.

Este fenmeno ha sido claramente observado tras la administracin de agonistas opioides en
cultivos celulares que poseen dichos receptores.

Sin embargo, este proceso se observ raramente en los estudios realizados in vivo.

Adems, en las escasas ocasiones en las que se obtuvo esta subsensibilizacin in vivo result
difcil relacionarla con el desarrollo de la tolerancia y la dependencia, pues apareci de una manera
muy limitada en algunas estructuras cerebrales y tan slo tras ciertas condiciones particulares de
tratamiento opiceo.

Segunda hiptesis

Una segunda hiptesis para explicar la implicacin del sistema opioide endgeno est basada en
los efectos de la administracin crnica de opiceos sobre la biosntesis de pptidos opioides.
Segn esta teora, durante el desarrollo de la tolerancia y la dependencia opiceas se generaran
ciertos fragmentos peptdicos a partir de los propios precursores de los pptidos opioides
endgenos que poseeran propiedades opuestas a los opioides.

Estos fragmentos peptdicos disminuiran las respuestas farmacolgicas de los opiceos y
participaran en la expresin de la dependencia.

Otros estudios (segundo mensajero)


Los cambios producidos a nivel del propio receptor opioide o de la sntesis y degradacin de los
pptidos opioides endgenos no parecen tener una relevancia importante en los procesos de
tolerancia y dependencia.

Los fenmenos adaptativos que se producen en el sistema opioide endgeno durante el desarrollo
de la dependencia opicea tienen lugar predominantemente a nivel de los sistemas de segundo
mensajero acoplados al receptor opioide, incluyendo entre otros las protenas G y diversos
enzimas transmembranarios e intracelulares.
Como hemos citado anteriormente, la activacin de los receptores opioides produce, a travs de su
interaccin con una protena G, la inhibicin del enzima adenilato ciclasa, responsable de catalizar
la sntesis de AMPc.

El efecto inhibitorio crnico producido por la presencia continuada del opiceo induce una
hipertrofia compensatoria que afecta a la mayor parte de estos mensajeros intracelulares ligados a
los receptores opioides.

Diversos estudios han mostrado que estos cambios en los sistemas de mensajeros son en parte
responsables de la aparicin de los fenmenos de tolerancia y dependencia opicea.

Las primeras observaciones acerca de una activacin del sistema AMPc durante la abstinencia
opicea fueron realizadas a partir de estudios sobre cultivos de clulas hbridas de
neuroblastoma/glioma NG 108-15.

Un incremento en los niveles de AMPc, as como en la actividad protena kinasa, tambin fue
inicialmente observado en el cerebro durante la abstinencia a opiceos.
Estudios posteriores han evaluado las estructuras cerebrales que se encuentran especficamente
implicadas en estos cambios adaptativos.

La dependencia opicea produce una hipertrofia del sistema ligado al AMPc principalmente a nivel
del locus coeruleus donde se observan modificaciones compensatorias en las protenas G y en las
actividades adenilato ciclasa y protena kinasa.

Algunas de estas modificaciones tambin pudieron ser observadas en otras estructuras, como el
ncleo accumbens y el estriado.

En el locus coeruleus, tambin se encontraron modificaciones compensatorias a nivel de diferentes
protenas que resultan fosforiladas por las protenas kinasas, incluyendo protenas citoplasmticas,
protenas del citoesqueleto que controlan la talla y la forma de las neuronas, y factores de
transcripcin que regulan la expresin genmica de la clula.

Los cambios producidos a nivel de estos factores de transcripcin resultan de gran importancia
para la expresin de la dependencia, como ser expuesto ms adelante.

Participacin de mecanismos heterlogos


Sin embargo, este conjunto de fenmenos adaptativos que se producen a nivel del propio sistema
opioide endgeno no es suficiente para explicar completamente el desarrollo de la dependencia.
Si la dependencia fuera producida exclusivamente por las modificaciones en el sistema opioide
endgeno, sera difcil explicar la completa incapacidad de los antagonistas opioides, tales como la
naloxona, de desencadenar manifestaciones de abstinencia en animales que no han recibido un
tratamiento opioide.

Tambin resulta incompatible con una implicacin exclusiva de los mecanismos homlogos el
hecho de que las dosis de naloxona requeridas para desencadenar un sndrome de abstinencia
disminuyan a medida que el grado de dependencia opicea se ve incrementado.

stas y otras consideraciones condujeron a postular la hiptesis de la participacin de mecanismos
heterlogos en el desarrollo de la tolerancia y la dependencia opiceas.
Segn esta teora, la administracin crnica de opiceos producira modificaciones no slo en el
sistema opioide endgeno, sino tambin en otros sistemas de neurotransmisin diferentes que
seran asimismo responsables de las respuestas adaptativas que conducen al desarrollo de estos
fenmenos.
Idea Clave 3
Los fenmenos adaptativos ms relevantes en relacin a los procesos de
tolerancia y dependencia no se producen a nivel del propio receptor opioide
o a nivel de la sntesis y degradacin de los pptidos opioides endgenos
sino a nivel de los sistemas de segundo mesajero acoplados al receptor
opioide.
La activacin de los receptores opioides ocasiona, mediante su interaccin
con una protena G, la inhibicin del enzima adelinato ciclasa, que es
responsable de catalizar la sntesis de AMPc. El efecto inhibitorio crnico
por la presencia continuada del opiceo induce una hipertrofia
compensatoria que afecta a la mayor parte de los mensajeros intracelulares
ligados a los receptores opioides.
En cuanto a las estructuras cerebrales implicadas en estos cambios
adaptativos, la dependencia opicea produce una hipertrofia del sistema
ligado al AMPc sobre todo a nivel del locus coeruleus, donde se pueden
observar modificaciones compensatorias en las protenas G y en las
actividades adelinato ciclasa y protena kinasa.
Ni los fenmenos adaptativos en el sistema opioide endgeno ni la
implicacin exclusiva de los mecanismos homlogos han resultado
suficientes para explicar el desarrollo de la tolerancia y la dependencia a
opiceos.



Mecanismos heterlogos implicados en la dependencia a
opiceos

Regulacin heterloga

Para explicar la regulacin heterloga de los procesos de dependencia a opiceos se ha planteado
como hiptesis la participacin de numerosos sistemas neuroqumicos diferentes del sistema
opioide.
Diversos cambios han sido descritos durante el desarrollo de esta dependencia sobre todo a nivel
de los sistemas dopaminrgico, noradrenrgico, serotonrgico, colinrgico, GABArgico y
peptidrgicos.
Sera difcil hacer una recopilacin de todos estos mecanismos, por ello en esta seccin tan slo se
describirn someramente los cambios producidos a nivel de los sistemas catecolaminrgicos.

Los dos principales sistemas catecolaminrgicos cerebrales, noradrenrgico y dopaminrgico, han
sido ampliamente estudiados en estos procesos debido a su participacin en la expresin de la
dependencia opicea.

Estudios NT


Los primeros estudios que evaluaron el contenido total de noradrenalina y sus metabolitos en el
sistema nervioso central sugirieron la existencia de un rpido incremento en la liberacin de
noradrenalina durante la abstinencia opicea.
Esta hiptesis se ha visto confirmada recientemente gracias a estudios de microdilisis in vivo que
han permitido medir directamente a nivel del espacio extracelular la liberacin de noradrenalina en
diversas estructuras cerebrales.

Con el uso de estas tcnicas se ha comprobado que el sndrome de abstinencia opiceo produce
un incremento en la liberacin de noradrenalina a nivel del crtex y del hipocampo, el cual se
encuentra bien correlacionado con la evolucin de la severidad de la expresin comportamental de
la abstinencia.

Los estudios realizados para evaluar el contenido total de dopamina y sus metabolitos en el
sistema nervioso durante la dependencia opicea no permitieron proporcionar argumentos slidos
para sugerir su implicacin en estos procesos.
La utilizacin de tcnicas de microdilisis in vivo ha permitido revelar importantes modificaciones
en este sistema de neurotransmisin durante el desarrollo de la dependencia.
En trminos generales, los cambios en la liberacin de dopamina observados en estos casos van
en sentido opuesto a los descritos en el sistema noradrenrgico.

Durante el sndrome de abstinencia opicea se produce una profunda disminucin en la liberacin
de dopamina a nivel del sistema mesolmbico.

Esta disminucin persisti durante al menos 7 das despus de la retirada de la droga, y se ha
pensado que pueda estar relacionada con el estado de disforia que caracteriza la abstinencia.
Este conjunto de mecanismos homlogos y heterlogos no funciona de una manera independiente
sino que se integra en unos sistemas neuronales comunes para dar lugar a una respuesta nica de
todo el organismo.
Una estructura cerebral que puede servir como modelo para explicar la integracin de estos
mecanismos homlogos y heterlogos es el locus coeruleus.

Este ncleo es el principal origen de las fibras noradrenrgicas en el cerebro y posee una alta
densidad tanto de receptores opioides como de receptores adrenrgicos.

Funcin del locus coeruleus


El locus coeruleus parece ser adems la principal estructura implicada en la expresin de la
dependencia fsica a los opiceos, y presenta una gran hiperactividad neuronal durante la
abstinencia que est directamente relacionada con las manifestaciones fsicas de dicho sndrome.

Esta activacin del locus coeruleus durante la abstinencia se debe a la combinacin de diversos
mecanismos. Por una parte, existen fenmenos intrnsecos en el propio locus coeruleus
representados por los cambios adaptativos que se producen durante la administracin crnica de
opiceos en el conjunto de mensajeros dependientes del AMPc.

El incremento de las actividades adenilato ciclasa y protena kinasa que se produce durante la
dependencia, como previamente se explic, contribuye directamente al aumento de la excitabilidad
elctrica de las neuronas del locus coeruleus en el momento de la abstinencia.

Existen tambin factores extrnsecos a esta estructura que participan en su activacin: el ncleo
paragigantocellularis proyecta fibras glutamatrgicas de carcter excitatorio al locus coeruleus.

Durante la abstinencia se observa un incremento en la liberacin de neurotransmisores excitatorios
procedentes de dicho ncleo paragigantocellularis.
Este aumento en la actividad de las aferencias excitatorias se acompaa de un incremento en la
sensibilidad de las neuronas del locus coeruleus a dichos transmisores como consecuencia de los
cambios intrnsecos ocurridos en esta estructura.

La unin de ambos mecanismos es responsable de la hiperactividad noradrenrgica observada
durante la abstinencia.
Por otra parte, los cambios de la actividad dopaminrgica observados a nivel del sistema
mesolmbico tambin podran estar relacionados, al menos en parte, con las modificaciones que
acaban de ser descritas a nivel del sistema noradrenrgico.

Las neuronas dopaminrgicas del sistema mesolmbico reciben conexiones noradrenrgicas de
carcter inhibitorio.

En consecuencia, el incremento de la actividad noradrenrgica producido por la activacin del
locus coeruleus podra facilitar la llegada de estmulos inhibitorios a travs de estas conexiones, y
disminuir con ello la liberacin de dopamina en las estructuras mesolmbicas.

Idea Clave 4
Para explicar la regulacin heterloga de los procesos de dependencia a
opiceos, se ha propuesto la participacin de numerosos sistemas
neuroqumicos diferentes del sistema opioide: dopaminrgico,
noradrenrgico, colinrgico, GABArgico y peptidrgico principalmente.
En cuanto a los dos principales sistemas catecolaminrgicos cerebrales, el
noradrenrgico y el dopaminrgico, el sndrome de abstinencia opiceo
ocasiona un incremento en la liberacin de noradrenalina a nivel del crtex y
del hipocampo. Por otro lado, tcnicas de microdilisis in vivo han permitido
observar una gran disminucin en la liberacin de dopamina a nivel del
sistema mesolmbico, lo que puede estar relacionado con el estado de
disforia que caracteriza la abstinencia.
Tanto los mecanismos homlogos como heterlogos se integran en unos
sistemas neuronales comunes para dar lugar a una respuesta nica de todo
el organismo. As, el locus coeruleus es el principal origen de las fibras
noradrenrgicas en el cerebro, con una alta densidad tanto de receptores
opioides como de receptores adrenrgicos, y parece ser la principal
estructura implicada en la dependencia fsica a los opiceos.


Avances recientes en el estudio de la dependencia opicea
mediante el empleo de animales mutantes

Progreso en biologa molecular


Gracias a los avances en las tcnicas de Biologa Molecular, ha sido posible recientemente la
generacin de una serie de lneas de ratones mutantes deficientes en genes que codifican
determinados receptores o mensajeros intracelulares.
La utilizacin de dichos animales ha permitido importantes avances en el estudio del substrato
biolgico de la dependencia opicea.
Mediante el empleo de tcnicas de recombinacin homloga se han conseguido ratones en los que
se han suprimido los genes responsables de la expresin de ciertos receptores opioides
(receptores mu, delta y kappa), monoaminrgicos (receptores dopaminrgicos D2), o de factores
de transcripcin relacionados con las respuestas intracelulares de los opiceos (CREB).
Receptores opioides mu

El empleo de ratones mutantes deficientes en el gen que codifica el receptor opioide mu ha
permitido clarificar su papel en la dependencia opicea.
Las respuestas analgsicas inducidas por la administracin aguda de morfina resultaron
completamente abolidas en esta lnea de ratones mutantes.
La morfina tampoco mostr propiedades reforzantes tras su administracin repetida en dichos
ratones.

Estos efectos reforzantes de los opiceos se encuentran ntimamente ligados a su capacidad para
inducir el componente psquico de la dependencia.

Por otra parte, el tratamiento crnico con morfina no desarroll ninguna manifestacin
comportamental (signos somticos y vegetativos de la abstinencia) ni bioqumica (elevacin de la
actividad adenilato ciclasa en el ncleo estriado) de dependencia opicea en ratones deficientes en
dichos receptores.
As pues, estos receptores opioides mu resultan imprescindibles no slo para el desarrollo de la
dependencia morfnica, sino tambin para la expresin de las principales respuestas
farmacolgicas inducidas por este opiceo.
Receptores opioides delta y kappa
Estudios similares han sido desarrollados ms recientemente con ratones mutantes deficientes en
receptores opioides delta y kappa.

Los efectos analgsicos agudos de la morfina no resultaron modificados en animales deficientes en
receptores delta y kappa.

En dichos animales tampoco se observ modificacin alguna en las propiedades reforzantes de la
morfina. Sin embargo, se observ en los animales deficientes en receptores opioides kappa una
disminucin de las manifestaciones comportamentales del sndrome de abstinencia en ratones
dependientes a la morfina.
Estos resultados indican que los receptores opioides delta y kappa no participan en las respuestas
farmacolgicas agudas de la morfina.
No obstante, los receptores kappa parecen desempear un papel importante en la modulacin de
los fenmenos de dependencia morfnica.
Factor de transcripcin CREB
La participacin de los factores de transcripcin ha sido estudiada mediante el empleo de ratones
mutantes deficientes en el factor CREB.

La eliminacin del gen que codifica el factor de transcripcin CREB no modific las respuestas
farmacolgicas inducidas por la administracin aguda de morfina, en particular la de actividad
analgsica.

En contraste, los efectos producidos por la administracin crnica de opiceos se vieron
fuertemente perturbados.

El desarrollo de la tolerancia a la actividad analgsica de la morfina se vio disminuida, y tambin se
observ una reduccin en la expresin de los signos somticos y vegetativos de la abstinencia
opicea.
Ciertas manifestaciones bioqumicas asociadas a dicha abstinencia no resultaron modificadas por
la supresin de CREB.
Durante la abstinencia se observa un incremento en la expresin de los genes precoces, c-FOS y
c-JUN, en ciertas estructuras cerebrales como el locus coeruleus y el sistema lmbico.
La expresin de estos genes precoces y el incremento en la actividad del enzima adenilato ciclasa
producido durante la abstinencia opicea no resultaron modificados en los animales mutantes.
El factor de transcripcin CREB desempea pues un papel importante en las manifestaciones
comportamentales de la abstinencia, aunque no parece participar en los efectos analgsicos
producidos por la administracin aguda de morfina.
Los resultados bioqumicos sugieren que el mecanismo por el cual el CREB participa en los
procesos de dependencia parece ser independiente de los mensajeros ligados al AMPc.
Los sistemas intracelulares que participan en dicho mecanismo no han sido an identificados y su
conocimiento ayudar sin duda a esclarecer el substrato biolgico de la dependencia opicea.
Receptores dopaminrgicos D2
La participacin de ciertos mecanismos heterlogos, en particular del sistema dopaminrgico,
tambin ha podido ser evaluada gracias al empleo de ratones mutantes.

Los efectos producidos por el tratamiento agudo y crnico con morfina fueron investigados en
ratones mutantes deficientes en receptores dopaminrgicos D2 (Maldonado et al., 1997), que han
sido generados recientemente mediante la tcnica de recombinacin homloga.
La supresin de los receptores dopaminrgicos D2 no modific las respuestas motoras inducidas
por la administracin aguda de morfina.
El efecto analgsico agudo de la morfina se vio incrementado en estos ratones mutantes.
Por otra parte, el desarrollo de la dependencia fsica tras el tratamiento crnico con opiceos no se
vio afectado por la ausencia de receptores dopaminrgicos D2.
Los efectos reforzantes producidos por la morfina resultaron completamente abolidos en dichos
animales mutantes.
Los receptores dopaminrgicos D2 estn selectivamente implicados en las propiedades
reforzantes de los opiceos y no parecen desempear un papel importante en otras respuestas
agudas o crnicas inducidas por estas drogas.

Idea Clave 5
Las nuevas tcnicas de biologa molecular han permitido generar una serie
de lneas de ratones mutantes deficientes en genes que codifican
determinados receptores o mensajeros intracelulares, lo que ha significado
un gran avance en el estudio del substrato biolgico de la dependencia
opicea.
Con tcnicas de recombinacin homloga se han conseguido ratones en los
que se han suprimido los genes responsables de la expresin de ciertos
receptores opioides (mu, delta y kappa), monoaminrgicos (receptores
dopaminrgicos D2), o de factores de transcripcin relacionados con las
respuestas intracelulares de los opiceos (CREB). La utilizacin de dichos
animales ha permitido identificar el papel preciso de cada uno de estos
receptores y mensajeros intracelulares en los diferentes componentes de la
dependencia a los opiceos.



Resumen

En este mdulo hemos estudiado el fenmeno de la dependencia de opiceos, as como el
mecanismo de accin de estas sustancias y los sistemas neuroqumicos implicados: el propio
sistema opioide endgeno, a travs de un control homlogo, y otros sistemas aminrgicos y
peptidrgicos que controlan la respuesta del organismo mediante un mecanismo heterlogo,
distinto del sistema opioide.
Tambin hemos visto que los estudios con ratones mutantes han permitido entender cuestiones de
gran relevancia para el substrato biolgico de la dependencia de opiceos, como por ejemplo los
factores de transcripcin o las respuestas intracelulares.


Ejercicios de autoevaluacin


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0 0
1
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1

1. La administracin
crnica de morfina
produce a nivel
intracelular:
a) Una disminucin
de los niveles de AMPc.
b) Una disminucin
en la expresin de los genes
precoces.
c) Un aumento de la
actividad protena kinasa.
d) Un aumento de la
permeabilidad de los canales
potasio.
e) Un cierre de los
canales calcio voltaje
dependiente.


2. La administracin
aguda de morfina
produce a nivel
intracelular:
a) Un aumento de la
permeabilidad de los canales
potasio.
b) Un cierre de los
canales calcio voltaje
dependiente.
c) Un aumento de la
actividad protena kinasa.
d) a y b son ciertas.
e) Todas son ciertas.


3. Durante el sndrome
de abstinencia opiceo
se produce:
a) Un incremento en
la liberacin de noradrenalina.
b) Una disminucin
de la liberacin de dopamina.
c) Un aumento
generalizado del nmero de
receptores opioides.
d) a y b son ciertas.
e) Todas son ciertas.


4. Los pptidos opioides
endgenos:
a) Derivan de
diferentes familias de
protenas precursoras.
b) Tienen diferente
afinidad por cada uno de los
receptores opioides.
c) Existe una nueva
familia de pptidos opioides
altamente selectivos para los
receptores opioides mu.
d) a y b son ciertas.
e) Todas son ciertas.


5. Los compuestos
opiceos:
a) Son substancias
extradas o derivadas del opio.
b) Permiten disminuir
los efectos indeseables de la
morfina.
c) Tienen afinidad
selectiva por un solo receptor
opioide.
d) a y b son ciertas.
e) Todas son ciertas.


6. Cul/les de las
siguientes afirmaciones
es/son correcta/s
referente a los
receptores opioides?:
a) Se han clonado
actualmente tres diferentes
receptores opioides.
b) Estudios
farmacolgicos y bioqumicos
sugirieron la existencia de
cinco tipos diferentes de
receptores opioides.
c) Los receptores
sigma no se consideran
actualmente dentro del grupo
de receptores opioides.
d) a y b son ciertas.
e) Todas son ciertas.


7. El factor de
transcripcin CREB:
a) Participa en las
respuestas agudas inducidas
por los opiceos.
b) Participa en las
manifestaciones
comportamentales del
sndrome de abstinencia
opiceo.
c) Participa en las
manifestaciones bioqumicas
del sndrome de abstinencia
opiceo.
d) a y b son ciertas.
e) Todas son ciertas.


8. Los receptores
dopaminrgicos D2:
a) Participan en las
respuestas locomotoras
agudas de los opiceos.
b) Participan en las
manifestaciones
comportamentales del
sndrome de abstinencia
opiceo.
c) Participan en los
efectos reforzantes de los
opiceos.
d) a y b son ciertas.
e) Todas son ciertas.


9. Los receptores
opioides mu:
a) Participan en las
respuestas locomotoras
agudas de los opiceos.
b) Participan en las
manifestaciones
comportamentales del
sndrome de abstinencia
opiceo.
c) Participan en los
efectos reforzantes de los
opiceos.
d) a y b son ciertas.
e) Todas son ciertas.


10. Los receptores
opioides kappa:
a) Participan en las
respuestas locomotoras
agudas de los opiceos.
b) Participan en las
manifestaciones
comportamentales del
sndrome de abstinencia
opiceo.
c) Participan en los
efectos reforzantes de los
opiceos.
d) a y b son ciertas.
e) Todas son ciertas.






ANEXOS


Figuras
Figura 1. Secuencia de las encefalinas y sitio de accin de las peptidasas implicadas en su
catabolismo


Figura 2. Expresin somtica del sndrome de abstinencia morfnico desencadenado por
naloxona en ratones mutantes deficientes en receptores opioides mu
Se utilizaron como controles ratones de la misma camada que no incorporaron la mutacin. La
dependencia fue inducida por un tratamiento crnico con dosis crecientes de morfina dos veces al
da. Se recogen dos signos comportamentales tpicos de la dependencia opicea: los saltos
(jumping) y las sacudidas generales de cuerpo (wet dog shakes). Los resultados estn expresados
en media S.E.M. HH, p < 0.01 comparado con ratones del mismo genotipo tratados con salino. II,
p < 0.01 comparado con ratones de diferente genotipo tratados con morfina (two-tailed unpaired
Student's t test).


Figura 3. Expresin somtica del sndrome de abstinencia morfnico desencadenado por
naloxona en ratones mutantes deficientes en factor de transcripcin CREB
Se utilizaron como controles ratones de la misma camada que no incorporaron la mutacin. La
dependencia fue inducida por un tratamiento crnico con dosis crecientes de morfina tres veces al
da. Se recogen dos signos comportamentales tpicos de la dependencia opicea: los saltos
(jumping) y las sacudidas generales de cuerpo (wet dog shakes). Los resultados estn expresados
en media S.E.M. HH, p < 0.01 comparado con ratones del mismo genotipo tratados con salino.I,
p < 0.05; II, p < 0.01 comparado con ratones de diferente genotipo tratados con morfina (two-tailed
unpaired Student's t test).



Tablas
Tabla 1. Estructura qumica de los principales opiceos semisintticos

NOMBRE DEL
COMPUESTO
POSICIN DEL RADICAL
SUSTITUIDO
OTRAS
MODIFICACIONES
3 6 17
Morfina -OH -OH -CH
3
--
Herona -OCOCH
3
-OCOCH
3
-CH
3
--
Hidromorfona -OH =O -CH
3
(a)
Oximorfona -OH =O -CH
3
(a) (b)
Levorfanol -OH -H -CH
3
(a) (c)
Levalorfn -OH -H -CH
2
CH=CH
2
(a) (c)
Codena -OCH
3
-OH -CH
3
--
Hidrocodona -OCH
3
=O -CH
3
(a)
Oxicodona -OCH
3
=O -CH
3
(a) (b)
Buprenorfina -OH -- -CH
2
- (a) (b) (d)
Butorfanol -OH -- -CH
2
- (b) (c)

(a) Enlace simple en lugar de doble enlace entre los carbonos 7 y 8
(b) Radical -OH a nivel del carbono 14
(c) Ausencia del oxgeno entre los carbonos 4 y 5
(d) Puente endoeteno entre los carbonos 6 y 14 ; radical 1-hidroxi-1,2,2-trimetilpropil a nivel del
carbono 7.



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