Coagulacin 2009: una visin moderna de la hemostasia

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Coagulacin 2009: una visin moderna de la hemostasia
REV MED UNIV NAVARRA/VOL 53, N 1, 2009, 19-23 ARTCULOS DE REVISIN
Resumen
Tras una lesin vascular se pone en marcha el mecanismo hemosttico,
un sistema de defensa del organismo para prevenir la hemorragia. Cl-
sicamente se consideraba la coagulacin como una cascada enzimtica
con 2 vas independientes, intrnseca y extrnseca, que convergan en una
va nal comn. Dicho esquema no contemplaba la participacin de las
plaquetas ni de otras supercies celulares. Segn la visin actual, la coa-
gulacin se produce en tres etapas interrelacionadas: fases de iniciacin,
amplicacin y propagacin, y tiene lugar sobre supercies celulares, lo
que conlleva la formacin de sucientes cantidades de trombina para
formar un cogulo estable capaz de detener la hemorragia.
Palabras clave: Hemostasia, coagulacin, hemorragia, trombosis
Summary
Folllowing vascular injury, blood loss is controlled by the mechanism
of hemostasis. In a classic model of coagulation distinct intrinsic and
extrinsic pathways converge on a common pathway. This scheme did
not take into account the participation of platelets nor other cellular
components. The concept has been challenged by a new one in which
cells are important participants in the coagulation process. In a modern
view, the cell-based model of coagulation actually occurs in an overlap-
ping step-wise process: initiation, amplication and propagation on the
surface of activated cells, to produce the burst of thrombin that causes
stabilization of the brin clot and stop bleeding.
Key words: Hemostasis, coagulation, hemorrhage, thrombosis
J.A. Pramo, E. Panizo, C. Pegenaute, R. Lecumberri
Servicio de Hematologa. Clnica Universidad de Navarra
Correspondencia:
Jos A. Pramo
Servicio de Hematologa
Clnica Universidad de Navarra
31008 - Pamplona
(Japaramo@unav.es)
17
Introduccin
La hemostasia es un mecanismo de defensa que protege
al organismo de las prdidas sanguneas que se producen tras
una lesin vascular. Clsicamente se ha dividido en hemostasia
primaria, en la que participan fundamentalmente las plaquetas
a travs de los procesos de adhesin, reclutamiento, activacin
y agregacin para formar el tapn hemosttico plaquetar inicial,
y fase de coagulacin sangunea (hemostasia secundaria). La
deciencia o anomala del sistema hemosttico conlleva una
tendencia hemorrgica (e.j. hemolia), mientras que una acti-
vacin excesiva puede resultar en trombosis que ocluye la luz
del vaso (e.j. trombosis venosa)
1,2
.
En la dcada de 1960, dos grupos propusieron un modelo
de coagulacin que contemplaba una cascada enzimtica
compuesta por una serie de etapas secuenciales, en las que la
activacin de un factor de coagulacin activa al siguiente, para
favorecer la generacin del enzima activo trombina, que convierte
una protena soluble del plasma, el bringeno, en una protena
insoluble, la brina, componente estructural del cogulo
3,4
.
Segn el modelo clsico, existiran dos vas de activacin, intr-
neca y extrinseca, iniciadas por el factor XII y el complejo factor
tisular (FT)/factor VII respectivamente (Figura 1), que convergen
en una va comn a nivel del factor X activo (Xa). El complejo
protrombinasa, compuesto por el factor Xa, Ca++ y factor Va,
a nivel de supercies fosfolipdicas favorecera la generacin de
trombina y la formacin de brina. Este esquema sigue siendo
til para explicar las pruebas de laboratorio empleadas para
monitorizar la hemostasia, como el tiempo de protrombina (TP)
para la va extrnseca y tiempo de tromboplastina parcial activado
VIA INTRNSECA VIA EXTRNSECA
Factor XII
Factor XI Factor XIa
Factor IX IXa
Factor X Factor Xa Factor X
Factor VII a / Factor tisular
Protrombina Trombina
Fibringeno Fibrina
Figura 1. Esquema simplicado de la cascada de la coagulacin
(TTPA) para la intrnseca. Sin embargo, pronto se comprob que
ambas vas no operan de forma independiente y que los dcit de
factores de la va intrnseca que prolongan el TTPA no conllevan
el mismo riesgo hemorrgico. Por ejemplo, las deciencias de
factor XII no cursan con hemorragia, y las de XI pueden cursar
con hemorragia leve, mientras que las deciencias de factores
VIII y IX (hemolia A y B respectivamente) conllevan hemorragias
graves. Otra observacin clave fue el hecho de que el comple-
jo FT/VII no slo activa el factor X, sino tambin el factor IX,
llegndose a la conclusin de que la va extrnseca sera la de
mayor relevancia siopatolgica in vivo
5-7
.
Pramo JA, Panizo E, Pegenaute C, Lecumberri R
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Sistema hemosttico: desde la visin clsica
al modelo celular
En estudios ms reciente se demostr la importancia del
componente celular en el proceso de coagulacin. Es claro que
la hemostasia no es posible sin el concurso de las plaquetas.
Adems, el FT es una protena que est presente en la membra-
na de diversas clulas, como broblastos, y hoy sabemos que
diferentes clulas expresan protenas procoagulantes y anticoa-
gulantes, adems de receptores para diversos componentes de
la hemostasia, lo que ha supuesto un nuevo paradigma para
explicar las reacciones que tienen lugar durante el proceso
hemosttico.
Segn la visin actual, la coagulacin se produce en tres etapas
interrelacionadas: La fase de iniciacin, que tiene lugar a nivel
de clulas productoras de FT, como broblastos o monocitos, y
conlleva la generacin de los factores Xa, IXa y pequeas can-
tidades de trombina, sucientes para iniciar el proceso. La fase
de amplicacin se traslada a la supercie de las plaquetas, que
son activadas por la trombina generada y acumulan factores y
cofactores en su supercie, permitiendo el ensamblaje necesario
para que tengan lugar las reacciones enzimticas. Finalmente,
en la fase de propagacin, las proteasas se combinan con los
cofactores en la supercie plaquetar, promoviendo la generacin
de grandes cantidades de trombina que favorecen la formacin
de brina y su ulterior polimerizacin para constituir un cogulo
estable (Figura 2)
8,9
.
Fase 1 de iniciacin: Exposicin de Factor tisular tras la
lesin vascular
El FT es el principal iniciador de la coagulacin in vivo y
un componente integral de la membrana celular. Se expresa
en numerosos tipos celulares, y est presente en monocitos
circulantes y en clulas endoteliales en respuesta a procesos
inamatorios.
Durante el proceso hemosttico que tiene lugar tras la lesin
vascular, se produce el contacto de la sangre circulante con el
subendotelio, lo que favorece la unin del FT con el Factor VII
circulante y su posterior activacin. El complejo FT/VIIa activa los
factores IX y X. El factor Xa se combina en la supercie celular
con el factor Va para producir pequeas cantidades de trombina,
que jugarn un papel importante en la activacin de plaquetas
y factor VIII durante la siguiente fase (Figura 2A)
10-12
.
Fase de 2 de amplicacin: trombina generada en clulas
donde se expone el FT
El dao vascular favorece el contacto de las plaquetas y
componentes plasmticos con tejidos extravasculares. Las pla-
quetas se adhieren a la matriz subendotelial, siendo activadas
en lugares donde se ha expuesto FT. Las pequeas cantidades
de trombina generadas amplican la seal procoagulante ini-
cial activando los factores V, VIII y XI, que se ensamblan en la
supercie plaquetar para promover ulteriores reacciones en la
siguiente fase (Figura 2B)
13-15
.
Fase 3 de propagacin: generacin de trombina sobre la
supercie plaquetar y explosin de trombina
Durante esta fase, el complejo tenasa (VIIIa, IXa, Ca++ y
fospolpidos) cataliza la conversin de factor Xa, mientras que el
Clula portadora de Factor Tisular
FT
rFVIIa
X
Xa
Xa
Va
II
IIa
IX
IXa
INICIACIN
Figura 2 (A-C). Etapas en el modelo celular de la coagulacin
Clula portadora de Factor Tisular
FT
rVIIa
Xa
TFPI
Plaqueta activada
Va
VIIIa
XIa
Plaqueta
V
IIa
XIa
XI
Va
VIII/vWF
VIIIa
vWF
AMPLIFICACION
VIIIa
XIa
Plaqueta activada
IX
IXa
X
Xa
II
PROPAGACIN
2A
2B
2C
complejo protrombinasa (Xa, Va, Ca++ y fosfolpidos) cataliza,
a nivel de la supercie plaquetar, la conversin de protrombina
en grandes cantidades de trombina (explosin de trombina),
necesarias para la formacin de un cogulo estable de brina
(Figura 2C). La protrombinasa es 300.000 veces ms activa
que el factor Xa en catalizar la activacin de protrombina. La
trombina generada activara, asimismo, al factor XIII o factor
estabilizador de la brina, y a un inhibidor brinoltico (TAFI)
necesarios para la formacin de un cogulo de brina resistente
a la lisis (Figura 2C)
16-18
.
Por consiguiente, segn el modelo celular actual de la
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hemostasia, la coagulacin siolgica depende de la exposicin
de FT (subendotelial), que se pone en contacto en el lugar de
la lesin con el factor VIIa y del ensamblaje de las reacciones
de coagulacin a nivel de supercies celulares como las pla-
quetas, lo que favorece la formacin de trombina a nivel local
y la generacin de un cogulo estable de brina. Este modelo
contempla una va nica y la focalizacin del proceso en las
supercies celulares (Figura 3)
5,6
.
Figura 3. Modelo celular de la coagulacin integrando vas intrnseca
y extrnseca
FT-FVIIa
X
Xa
IX
IXa
Va
Protrombina Trombina
INICIACIN
Monocito
Otras clulas
AMPLIFICACIN
Plaqueta
Va
VIII VIIIa
XI XIa
Plaqueta
activada
XIa IXa
VIIIa
X
Xa
Va
Protrombina
TROMBINA
Fibringeno Fibrina
PROPAGACIN
XIIIa TAFI

Sistemas anticoagulantes naturales
El sistema de la coagulacin debe estar exquisitamente
regulado para mantener la hemostasia, evitando la generacin
de excesivas cantidades de trombina. Ello se lleva a cabo por
accin de sistemas anticoagulantes naturales, presentes a nivel
del endotelio vascular, siendo los ms importantes el inhibidor
de la va del factor tisular (TFPI), la antitrombina y el sistema
de la protena C.
El TFPI se une al complejo FT/FVII impidiendo la fase
inicial de la coagulacin. Su principal lugar de produccin son
las clulas endoteliales. La antitrombina inhibe la trombina y
otros factores de la coagulacin como FXa y FIXa. En el endotelio
existen glicosaminoglicanos, con anidad por la antitrombina,
que favorecen la inhibicin de dichos enzimas y la generacin
de trombina. Finalmente, el sistema de la protena C se activa
a nivel del endotelio por trombina, en presencia de un receptor
endotelial, trombomodulina. La protena C circulante se une a
otro receptor especco de naturaleza endotelial (EPCR). El com-
plejo formado por estas protenas permite la rpida conversin
de protena C en protena C activada que, en colaboracin con
la protena S como cofactor, inhibe los factores V y VIII, dismi-
nuyendo la generacin de trombina, adems de poseer otras
propiedades anticoagulantes y antiinamatorias
19-22
.
Es interesante sealar que el dcit congnito o adquirido
de los sistemas anticoagulantes naturales favorece el desarrollo
de trombosis.
Fibrinolisis
La brinolisis es un mecanismo esencial para eliminar los
cogulos de brina durante el proceso de cicatrizacin, as como
remover los cogulos intravasculares para impedir la trombosis.
El efector nal del sistema es la plasmina, que degrada la bri-
na en productos de degradacin (PDF y dmero D) (Figura 4).
La plasmina es producida a partir de un precursor inactivo, el
plasmingeno, por accin de dos activadores del plasmingeno:
activador tisular (t-PA) y activador tipo urocinasa (u-PA). La
regulacin de los activadores tiene lugar por la accin de inhi-
bidores (PAI), de los que el ms relevante es el PAI-1, mientras
que la plasmina circulante es rpidamente inhibida por la 2-
antiplasmina, lo que evita una brinolisis sistmica
23-25
.
La brinolisis se inicia por el t-PA liberado desde el endote-
lio en respuesta a diversos estmulos (trombina, oclusin venosa,
ejercicio fsico, etc). Una vez liberado se une a la brina donde
activa el plasmingeno a plasmina que degrada la brina del
cogulo. La trombina puede activar otro inhibidor brinoltico,
el TAFI, el cual elimina residuos de lisina de la brina, lo que
impide la unin del plasmingeno y ulterior degradacin del
cogulo
26
.
Figura 4. Sistema brinoltico
Plasmingeno Plasmina
Fibrina
PDF/DD
AP
PAI-1 2-AP TAFI
AP: Activadores del plasmingeno
PAI-1: Inhibidor activadores del plasmingeno
2-AP: 2-antiplasmina
TAFI: Inhibidor fibrinoltico activado por trombina
PDF. Productos de degradacin del fibringeno
DD. Dmero D
fibringeno
Interpretacin de las pruebas de laboratorio para
el estudio de la coagulacin
El estudio inicial de un paciente con sangrado requiere la
realizacin de una sencilla batera de pruebas analticas, cuyos
resultados deben interpretarse siempre en el contexto clnico
del paciente. Las pruebas de laboratorio para el anlisis de la
coagulacin incluyen TP, TTPA, tiempo de trombina y brin-
geno. En una fase ulterior se proceder a la dosicacin de los
factores individuales de coagulacin. Teniendo en cuenta el
modelo celular actual, si bien estas pruebas son de utilidad, se
realizan en plasma, por lo que no contemplan la participacin
de las plaquetas, y tampoco indican el riesgo hemorrgico de un
paciente; dos sujetos con idntico TTPA pueden tener diferente
riesgo hemorrgico. De igual forma, una alteracin moderada de
los tiempos no implica que el paciente vaya a tener mayor riesgo
hemorrgico en caso de la realizacin de una prueba invasiva.
En la Tabla 1 se muestran las alteraciones ms frecuentes de la
coagulacin cuando se prolongan el TTPA, el TP o ambos.
Pramo JA, Panizo E, Pegenaute C, Lecumberri R
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Existen autoanalizadores que evalan la hemostasia de
forma global (Hemochrom, Tromboelastograma, Sonocron,
etc) que contemplan la participacin plaquetar y tienen la
ventaja de poder ser empleados a la cabecera del paciente,
pero no tienen en cuenta el efecto del FT en las membranas
celulares, por lo que tampoco ofrecen una informacin precisa
de la hemostasia
27
.
Causas de hemorragia en un paciente
previamente sano
Muchos pacientes presentan hemorragia sin una causa que
justique el sangrado, de forma que no pueden ser identica-
dos fcilmente a travs de la historia clnica, que sigue siendo
la principal fuente de informacin para establecer el posible
origen de la hemorragia, as como su intensidad y el carcter
congnito o adquirido. En otros casos sta se desencadena por
un procedimiento quirrgico, traumatismos o procesos mdicos
asociados con una coagulopata adquirida
28,29
.
Son causa de coagulopata hemorrgica el consumo de
factores de coagulacin y plaquetas, la brinolisis excesiva y
situaciones como hipotermia o acidosis, en el contexto de una
hemorragia masiva.
Consumo de factores
El ejemplo ms clsico viene representado por la coagu-
lacin intravascular diseminada (CID) en la que, en respuesta a
muy diversos estmulos (traumatismos, infecciones, complicacio-
nes obsttricas, cncer, etc), se produce una activacin masiva
de la coagulacin con generacin de grandes cantidades de
brina en la microcirculacin, se consumen plaquetas y factores
de coagulacin, y ello conlleva un alargamiento de las pruebas
de coagulacin, as como descenso de bringeno y plaquetas
y un aumento del Dmero D
28
.
Hiperbrinolisis
Puede ser el resultado de tratamiento trombolticos con
activadores del plasmingeno (e.j. t-PA), que se administran en
procesos trombticos agudos, como infarto agudo de miocardio
o ictus isqumico, o secundaria a ciruga o patologa en rganos
ricos en activadores del plasmingeno (e.j. tero, vejiga, pulmn,
etc). Cursan, generalmente, con hemorragia profusa a nivel del
rgano afectado
25
.
Tabla 1. Evaluacin de alteraciones de la coagulacin: TTPA y TP
Prolongacin TTPA con TP
Prolongacin TTPA y TP
normal
Con hemorragia Anticoagulantes
Hemolia A y B CID
Dcit Factor XI Hepatopata
Anticuerpos anti-factor VIII Deciencia vitamina K
Transfusin masiva
Anticuerpos anti-factor V
Sin hemorragia
Dcit de factor XII
Dcit de prekalicreina
Anticoagulante lpico
Hemorragia crtica
La hemorragia grave incontrolada es responsable de hasta
el 40%% de las muertes en pacientes con politraumatismos o
ciruga mayor y condiciona una profunda y compleja coagulo-
pata, que incluye: a) coagulopata de consumo (CID) causada
por una activacin sistmica de la coagulacin y brinolisis,
b) coagulopata dilucional, causada por la reposicin inicial
de uidos que diluyen factores hemostticos, c) transfusin
masiva de hemates sin reposicin de factores de la hemosta-
sia ni de plaquetas que pueden causar dilucin, d) hipotermia
que ralentiza los efectos hemostticos de los factores de la
hemostasia y altera la funcin de las plaquetas y e) anomalas
metablicas como la acidosis y la hipocalcemia. La triada coa-
gulopata, hipotermia y acidosis se considera la triada letal
en la hemorragia crtica. La hipotermia puede interferir con
el mecanismo hemosttico enlenteciendo la actividad de los
sistemas enzimticos. Tambin la adhesin y agregacin pla-
quetar pueden alterarse por la hipotermia. La acidosis reduce
a ms de la mitad la actividad de la mayora de las proteasas
del sistema y contribuye a la CID
28,29
.
Una de las estrategias teraputicas en pacientes con he-
morragia incoercible, que no responde a las medidas quirrgicas
o mdicas convencionales, es la administracin de factor VIIa
recombinante, el cual, siguiendo el modelo celular expuesto
actuara localmente a nivel del vaso lesionado, unindose al
FT expuesto, generando grandes cantidades de trombina para
estabilizar el cogulo
30,31
.
Conclusin
El modelo clsico de coagulacin que contemplaba 2 vas
independientes no permite explicar los procesos siopatolgi-
cos que ocurren cuando se produce una lesin vascular. Dicho
modelo ha sido sustituido por un modelo celular, ms acorde
con los mecanismos que tienen lugar in vivo. Dicho modelo
contempla el papel crucial de las plaquetas y de otros elementos
celulares que, de forma coordinada, favorecen la generacin de
trombina a nivel de la supercie lesionada y la formacin de
sucientes cantidades de trombina para estabilizar el cogulo
y detener la hemorragia.
Bibliografa
1. Furie B, Furie BC. Mechanisms of thrombus formation. N Engl J
Med 2008;359:938-949.
2. Furie B, Furie BC. Molecular basis of blood coagulation. En: He-
matology. Basic principles and practice . 5th Edition. Hoffman R
et al (eds). Churchill Livingstone Elsevier, Philadelphia, USA 2009;
pp1819-1836.
3. Macfarlane RG. An enzyme cascade in the blood clotting
mechanism, and its function as a biological amplier. Nature
1964;202:498-499.
4. Davie EW, Ratnoff OD. Waterfall sequence for intrinsic blood clot-
ting. Science 1964; 145: 1310-1312.
5. Hoffman M. Monroe DM. A cell-based model of hemostasis. Thromb
Haemost 2001;85:958-965.
6. Hoffman M, Monroe DM. Rethinking the coagulation cascade. Curr
Hematol Rep 2005;4: 391-396.
7. Furie B, Furie BC. Thrombus formation in vivo. J Clin Invest.
2005;115:3355-62
Coagulacin 2009: una visin moderna de la hemostasia
REV MED UNIV NAVARRA/VOL 53, N 1, 2009, 19-23 23 00
8. Rao LV, Pendurthi UR. Tissue factor-factor VIIa signaling. Arterios-
cler Thromb Vasc Biol. 2005;25:47-56.
9. Monroe DM, Key NS. The tissue factor-factor VIIa complex: procoa-
gulant activity, regulation, and multitasking. J Thromb Haemost.
2007;5:1097-105.
10. Mackman N, Tilley R, Key NS. Role of the extrinsic pathway of blood
coagulation in hemostasis and thrombosis. Arterioscler Thromb
Vasc Biol 2007;27:1687-93.
11. Gomez K, McVey JH. Tissue factor initiated blood coagulation. Front
Biosci. 2006;11:1349-59.
12. Mackman N, Tilley RE, Key NS. Role of the extrinsic pathway
of blood coagulation in hemostasis and thrombosis. Arterioscler
Thromb Vasc Biol. 2007;27:1687-93.
13. Monroe DM, Roberts HR, Hoffman M. Transmission of a procoa-
gulant signal from tissue-bearing cells to platelets. Br J Haematol
1994;88:364-371.
14. Mller F, Renn T. Novel roles for factor XII-driven plasma contact
activation. Curr Opin Hematol 2008;15:516-21.
15. Oliver J, Monroe D, Roberts H, Hoffman M. Thrombin activates
factor XI on activated platelets in absence of factor XII. Arterioscler
Thromb Vasc Biol 1999;19:170-177.
16. Mann KG, Brummel K, Butenas S. What is all thrombin for ?. J
Thromb Haemostas 2003;1:1504-1514.
17. Monroe DM, Hoffman M. What does it take to make a perfect clot?.
Arterioscler Thromb Vasc Biol 2006;26:41-48.
18. Crawley JT, Zanardelli S, Chion CK, et al. The central role of throm-
bin in hemostasis. J Thromb Haemost. 2007;5 Suppl 1:95-101.
19. Esmon CT .The protein C pathway. Chest. 2003;124(3 Suppl):26S-
32S.
20. Lpez-Sagaseta J, Montes R, Puy C, Dez N, Fukudome K, Hermida J
Binding of factor VIIa to the endothelial cell protein C receptor reduces
its coagulant activity. J Thromb Haemost. 2007;5:1817-24.
21. Medina P, Navarro S, Zorio E et al. Nuevas acciones biolgicas del
sistema de la protena C. Haematologica (Ed Espaola) 2008; 93
(Extra 1):161-8.
22. Dalhbck B, Steno J. Regulatory mechanisms in hemostasis: na-
tural anticoagulants. En: Hematology. Basic principles and practice.
5th Edition. (Hoffman R et al (eds). Churchill Livingstone Elsevier,
Philadelphia, USA 2009; pp1843-1849.
23. Cesarman-Maus G, Hajjar KA. Molecular mechanisms of brinolysis.
Br J Haematol 2005;129:307-321.
24. Fay W, Garg N, Sunkar M. Vascular functions of the plasminogen
activation system. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2007;27:1231-
1237.
25. Rijken DC, Lijnen R. New insights into the molecular mechanisms
of the brinolytic system. J Thromb Haemostas 2009;7:4-13.
26. Nesheim M, Bajzar L. The discovery of TAFI. J Thromb Haemost.
2005;3:2139-46.
27. Sorensen B, Ingerslev J. Tailoring haemostatic treatment to patient
requirements - an update on monitoring haemostatic response using
thrombelastography. Haemophilia. 2005 ;11 Suppl 1:1-6.
28. Pramo JA. Coagulacin intravascular diseminada. Med Clin (Barc)
2006;127:785-789.
29. Tieu BH, Holcomb JB, Schreiber MA. Coagulopathy: its patho-
physiology and treatment in the injured patient. World J Surg.
2007;31:1055-64.
30. Lecumberri R, Pramo JA, Hidalgo F, Feliu J, Iglesias R, Rocha
E. Reduccin de las necesidades transfusionales en hemorragias
adquiridas graves mediante factor VII activo recombinante. Med
Clin (Barc) 2005;125:252-253.
31. Pramo JA Monedero P, Hidalgo F, Hernndez M. Fundamentos
bsicos para el empleo de hemoderivados y estrategias de
ahorro de sangre en ciruga. Rev Med Univ Navarra 2008;52:9-
14.