INHIBICIN DE LA SNTESIS DE LA PARED CELULAR

Las bacterias poseen una capa externa rigida, llamada pared celular. Esta conserva la forma y el tamao
del microorganismo, cuya presin osmtica interna es elevada. Cuando la pared se lesiona (ej: por una
lisozima) o su formacin se inhibe, la clula se lisa, la formacin daanda de la pared provoca la
formacin de protoplastos en gram (+) y esferoplastos en gram(-) , los cuales estn limitadas por una
membrana citoplasmtica frgil. Si estos se colocan en una tonicidad ordinaria, captan liquidos
inmediatamente, se edematizan y explotan. Las muestras obtenidas de pacientes que reciben
tratamiento con antibiticos qe actan sobre la pared a menudo exhiben bacterias edematosas o con
formas raras.
La pared celular contiene un polmero complejo el cual es el peptidoglicano , que consta de polisacridos
y un polipptido con numerosos enlaces cruzados. Los polisacridos normalmente contiene a los
aminoglcidos N- acetilglucosamina y ac. Acetilmuramico.
La rigidez final de la pared celular depende de los enlaces cruzados de la cadenas peptdicas, como
resultado de las reacciones de traspeptidacin ( lo cual es atravez de una transaminasa esta enzima
realiza enlaces cruzados en la formacion de cadenas que constituyen al peptidoglicano).
Los B-lactamicos (penam) son inhibidores selectivos de la sntesis de la pared celular bacteriana y por lo
tanto son activos contra las bacterias en proliferacin.
Los antibiticos -lactmicos son bacteriolticos El paso final de la sntesis de los peptidoglicanos es la
transpeptidacin, que se facilita por unas transpeptidasas conocidas como "penicillin binding proteins"
(PBPs, protenas de anclaje de penicilinas). Los -lactmicos son anlogos de la D-alanil-D-alanina,
el aminocido terminal de las subunidades peptdicas precursoras de la barrera peptidoglicana que se
est formando. La similitud estructural que existe entre los antibiticos -lactmicos y la D-alanil-D-
alanina facilita su anclaje al centro activo de las PBPs. El ncleo -lactmico de la molcula se une
irreversiblemente al PBP. Esta unin irreversible evita el paso final (la transpeptidacin) de la formacin
de la barrera de peptidoglicanos, interrumpiendo la sntesis de la pared celular.
Por ultimo Comprende la eliminacin o inactivacin de un inhibidor de las enzimas autolticas en la pared
celular. De esta manera se activa la enzima ltica, con lo que empieza la lisis celular siempre y cuando sea
un ambiente isotnico. Ya que en un ambiente hipertnico forman protoplastos o esferoplastos en estas
clulas la sntesis de protenas y acidos nucleicos persiste durante cierto tiempo.
Las penicilinas y las cefalosporinas inhiben a las enzimas de la transpeptidacin debido a su similitud
estructural a la D-alanina.
La resistencia alas penicilinas depende de la produccin de enzimas que destruyen a esta las cuales son
las B- lactamasas, estas abren el anillo B-lactamico de las penicilinas y cefalosporinas anulando su
actividad antimicrobiana. Existen B- lactamasas gobernadas por plsmidos o por cromosomas.
Existe un grupo de B-lactamasas que se encuentra en ocaciones en ciertas especies de bacilos gram(-),B-
lactamasas de amplio aspectro por lo general Klebsiella y E.coli, se denominnan B-lactamasas de amplio
espectro , puesto que confieren a la bacteria el potencial adicional de hidrolizar los anillos B-lactamicos
de cefotaxima, ceftazidima o aztreonam.
El acido clavulanico,sulbactam y tazobactam son inhibidores de la B-lactamasa, estos inhibidores
protegen simultneamente a las penicilinas hidrolizables (ampicilina, amoxicilina) de la destruccin.
Muchos otros frmacos inhiben los primeros pasos de la biosntesis de los peptidoglicanos como:
Puesto que las primeras sntesis se llevan acabo dentro de la membrana citoplasmtica estos frmacos
deben cruzar la membrana para ser efectivos.

INHIBICIN DE LA FUNCIN DE LA MEMBRANA CELULAR
El citoplasma de las clulas vivas esta limitado por la membrana citoplasmtica, que sirve como barrera
selectiva de permeabilidad, la cual lleva acabo funciones de transporte activo y, por lo tanto regula la
composicin interna de la clula. Cuando se altera la integridad funcional de la membrana
citoplasmtica, las macromolculas y iones salen de la clula y esta se daa e incluso llega a morir.
La membrana de las bacterias y los hongos tiene una estructura distinta a la de las clulas de los animales
y es daada mas fcilmente por ciertos frmacos.
Los detergentes que contienen grupos lipfilos e hidrfilos, rompen las membranas citoplasmticas y
aniquilan a la celula bacteriana. Una clase de antibiticos, LAS POLIMIXINAS , constan de pptidos
cicliclos similares a detergentes que daan de manera selectiva a las membranas que contienen
fosfatidiletanolamina, componente principal de lasmembranas bacterianas. Algunos tiene diferente
funcin como:
Acido nalidxico y la noboviocina: inhiben la biosintess de la membrana, inhibiendo la sntesis de
DNA y del cido teicoico.
Una tercera clase de frmacos activos en la membrana son los INFOROS ( compuestos que permiten la
difusin de cationes especficos atraves de la membrana. Otros actan formando poros hidrofilos en la
membrana, otros como transportadores de iones liposolubles que se trasportan de ida y vuelta dentro de
la membrana.
Los INFOROS aniquilan la clula al descargar el potencial de membrana que es indispensable para la
fosforilacin oxidativa, no son selectivos para las bacterias pero actan sobre las membranas de todas las
clulas.
Ejemplo: Valinomicina: intermedia de manera especifica el paso de iones potasio.
La daptomicina es un nuevo polipptido antimicrobiano que es rpidamente bactericida al unirse
a la membrana de manera dependiente de calcio provocando la despolarizacin del potencial de la
membrana. El resultado es la liberacin intracelular de potasio. Probado en S. aureus y para
infecciones de piel y tejidos blandos causados por gram (+), especialmente los resistentes a los B-
lactamicoss y vancomicina.
INHIBICIN DE LA SNTESIS DE PROTENAS
Las bacterias poseen ribosomas 70S, mientras que las clulas de mamferos tienen ribosomas 80S. Las
subunidades de cada tipo de ribosoma, su composicin qumica y sus especificidades funcionales son lo
suficientemente distintas como para explicar la razn por la que los antimicrobianos inhiben la sntesis
de protenas en los ribosomas bacterianos sin tener efectos importantes en los ribosomas de mamferos.
En la sntesis normal de protenas microbianas, el mensaje del mRNA se lee simultneamente en
diversos ribosomas que se encuentran dispersos en la tira de mRNA. stos se denominan polisomas.
Algunos ejemplos de frmacos que actan inhibiendo la sntesis de protenas en las bacterias son las
eritromicinas, lincomicinas, tetraciclinas, glicilciclinas, aminuglucsidos y cloranfenicol.
Fases de las sntesis de protenas
La realizacin de la biosntesis de las protenas, se divide en las siguientes fases:
Fase de activacin de los aminocidos.
Fase de traduccin que comprende:
Inicio de la sntesis proteica.
Elongacin de la cadena polipeptdica.
Finalizacin de la sntesis de protenas.
Asociacin de cadenas polipeptdicas y, en algunos casos, grupos prostsicos para la constitucin de
las protenas.
Fase de activacin de los aminocidos
Mediante la enzima aminoacil-ARNt-sintetasa y de ATP, los aminocidos pueden unirse ARN especfico
de transferencia, dando lugar a un aminoacil-ARNt.
Inicio de la sntesis proteica
En esta primera etapa de sntesis de protenas, el ARN se une a la subunidad menor de los ribosomas,
a los que se asocia el aminoacil-ARNt. A este grupo, se une la subunidad ribosmica mayor, con lo que se
forma el complejo activo o ribosomal.
Aminoglucsidos
El primer paso es la unin del aminoglucsido a una protena receptora especfica en la subunidad 30S
del ribosoma microbiano. En segundo lugar, el aminoglucsido bloquea la actividad normal del complejo
de iniciacin para la formacin del pptido (mRNA + formilmetionina + tRNA). En tercer lugar, el
mensaje del mRNA se lee mal en la regin de reconocimiento del ribosoma. De esa manera, se inserta el
aminocido incorrecto en el pptido, provocando la formacin de una protena no funcional. En cuarto
lugar, la unin del aminoglucsido provoca la desintegracin de los polisomas y su separacin formando
monosomas, que no pueden llevar a cabo la sntesis de protenas. Estas actividades son ms o menos
simultneas y el efecto global suele ser un acontecimiento irreversible: la aniquilacin de la bacteria.
Macrlidos, azlidos y cetlidos
Estos frmacos (eritromicinas, azitromicina, claritromicina y roxitromicina adems del cetlido
telitromicina) se unen a la subunidad 50S del ribosoma y el sitio de enlace es un rRNA 23S. Interfieren
con la formacin de complejos de iniciacin para la sntesis de las cadenas peptdicas o bien interfieren
con las reac- ciones de translocacin del aminoacilo. Algunas bacterias que son resistentes a los
macrlidos carecen del receptor correspondiente en el ribosoma (a travs de la metilacin del rRNA).
Este fenmeno es regulado por plsmidos o cromosomas.
Lincomicinas
La clindamicina se une a la subunidad 50S del ribosoma microbiano y es similar a los macrlidos en
cuanto al sitio de enlace, su actividad antibacteriana y el modo de accin. Los mutantes cromosmicos
son resistentes puesto que carecen del sitio correspondiente de enlace en la subunidad 50S.
Tetraciclinas
Las tetraciclinas se unen a la subunidad 30S de los ribosomas microbianos. Inhiben la sntesis de
protenas al bloquear la unin del aminoacil-tRNA cargado. De esta manera, impiden la introduccin de
nuevos aminocidos en la cadena nueva de pptidos. Esta accin suele ser inhibidora y reversible al
retirar el frmaco. La resistencia a las tetraciclinas ocurre por tres mecanismos: salida, proteccin
ribosmica y modificacin qumica. Los ms importantes son los primeros dos y su mecanismo es el
siguiente: la membrana citoplasmtica de la clula bacteriana contiene bombas de salida que expulsan al
frmaco de la clula. Los productos del gen tet son los encargados de proteger al ribosoma,
probablemente a travs de mecanismos que inducen cambios en la conformacin. Estos cambios impiden
el enlace de las tetraciclinas o bien provocan su separacin del ribosoma. Con frecuencia este mecanismo
es regulado por plsmidos. Las clulas de mamferos no concentran de manera activa las tetraciclinas.
Glicilciclinas
Las glicilciclinas son anlogos sintticos de las tetraciclinas. El medicamento disponible en Estados
Unidos y Europa es la tigeciclina, derivado de la minociclina. Las glicilciclinas inhiben la sntesis de
protenas de manera similar a las tetraciclinas; sin embargo, son bactericidas probablemente por su
unin ms vida con el ribosoma. La tigeciclina es activa contra una gran variedad de bacterias tanto
grampositivas como gramnegativas, incluidas algunas cepas que son resistentes a las tetraciclinas tpicas.
La actividad clnica de este medicamento an se est investigando, pero en la actualidad su principal
aplicacin es al parecer el tratamiento de las infecciones de la piel y la estructura cutnea y las
infecciones intraabdominales, especialmente las que son causadas por bacterias patgenas resistentes a
otros antimicrobianos.
Cloranfenicol
El cloranfenicol se une a la subunidad 50S del ribosoma. Interfiere con el enlace de nuevos aminocidos
en la cadena peptdica naciente, en gran parte puesto que el cloranfenicol inhibe a la peptidiltransferasa
(Se encarga de la formacin de enlaces peptdicos entre aminocidos adyacentes). El cloranfenicol es
bsicamente bacteriosttico y la proliferacin de los microorganismos se restablece cuando el frmaco se
suspende.

Estreptograminas
La quinupristina/dalfopristina es una combinacin de dos derivados de la pristinamicina. Estos dos
frmacos actan de manera sinrgica para lograr su actividad bactericida contra bacterias grampositivas
que no se observa cuando se utilizan en forma aislada. Al parecer su mecanismo de accin es la unin
irreversible a diversos sitios en el ribosoma 50S.
Oxazolidinonas
Las oxazolidinonas son una clase relativamente nueva de anti- microbianos que poseen un mecanismo
singular para inhibir la sntesis de protenas principalmente en las bacterias grampositivas. Estos
compuestos interfieren con la traduccin al inhibir la formacin de N-formilmetionil-tRNA, que es el
complejo de iniciacin en el ribosoma 30S. En la actualidad el frmaco disponible en el comercio es el
linezolida.
INHIBICIN DE LA SNTESIS DE CIDOS NUCLEICOS
Algunos ejemplos de frmacos que actan inhibiendo la sntesis de cidos nucleicos son las quinolonas,
pirimetamina, rifampicina, sulfonamidas, trimetoprim y trimetrexato.
Rifampicina
La rifampicina inhibe la proliferacin bacteriana al unirse fuertemente con la polimerasa de RNA
dependiente del DNA de las bacterias. De esta manera, inhibe la sntesis bacteriana de RNA.
Quinolonas y fluoroquinolonas
Todas las quinolonas y fluoroquinolonas inhiben la sntesis microbiana de DNA bloqueando a la DNA
girasa. La DNA girasa es una enzima que acta durante la replicacin del DNA para reducir la tensin
molecular causado por el superenrollamiento. Produce cortes de doble cadena y despus son unidos por
la ligasa.

Sulfonamidas
Para muchos microorganismos, el cido p-aminobenzoico (PABA) es un metabolito indispensable. El
modo especfico de accin del PABA comprende una condensacin sujeta al trifosfato de adenosina (ATP)
de una pteridina con un PABA para obtener cido dihidropteroico, que posteriormente es convertido en
cido flico. El PABA participa en la sntesis de cido flico, precursor importante para la sntesis de
cidos nucleicos. Las sulfonamidas con anlogos estructurales de PABA e inhiben a la dihidropteroato
sintetasa.
Las sulfonamidas pueden entrar en la reaccin en lugar del PABA y competir por el centro activo de la
enzima. Como resultado se forman anlogos no funcionales de cido flico, lo que impide an ms la
proliferacin de la clula bacteriana.
Trimetoprim
El trimetoprim (3,4,5-trimetoxibencilpirimidina) inhibe a la cido dihidroflico reductasa con una
eficacia 50 000 veces mayor en las bacterias que en las clulas de mamfero. Esta enzima reduce al cido
dihidroflico para formar cido tetrahidroflico, una fase en la secuencia que provoca la sntesis de
purinas y finalmente de DNA.
Tanto las sulfonamidas como el trimetoprim se pueden utilizar en forma aislada para inhibir la
proliferacin bacteriana. Si se usan juntas, producen un bloqueo secuencial, con lo que su accin se
acenta (sinergia). Las mezclas de sulfonamidas (cinco partes) con trimetoprim (una parte) se han
utilizado en el tratamiento de la neumona por Pneumocystis, paludismo, enteritis por shigela,
salmonelosis generalizada, infecciones urinarias y muchas otras.
Pirimetamina
La pirimetamina tambin inhibe a la dihidrofolato reductasa, pero es ms activa contra la enzima en las
clulas de mamfero y por lo tanto es ms txica que el trimetoprim. Actualmente el tratamiento de
eleccin de la toxoplasmosis y otras infecciones por protozoarios es la combinacin de pirimetamina con
sulfonamida o clindamicina.
LA RESISTENCIA EN LOS PRINCIPALES GRUPOS DE ANTIBACTERIANOS
BETALACTMICOS

La resistencia que desarrollan las bacterias frente a los betalactmicos representa un grave problema,
pues es probablemente el grupo de antibiticos ms utilizado. Las bacterias desarrollan al menos tres
mecanismos para hacerse resistentes a ellos, que son independientes entre s pero que pueden actuar
sinrgicamente: alteracin de las enzimas diana (PBPs), alteracin de la membrana externa y produccin
de enzimas inactivantes (betalactamasas).
Las PBPs son necesarias para que la bacteria forme su pared celular, y los antibiticos betalactmicos se
fijan en estas enzimas impidindolo. Si la bacteria modifica sus PBPs de modo que no fijen antibitico, se
har resistente; otros mecanismos seran la hiperproduccin o la adquisicin de PBPs resistentes. La
resistencia a meticilina en estafilococos, a betalactmicos en neumococo y enterococos y en algunas
bacterias gram negativas (Haemophilus, gonococo), pueden ser debidas a alteraciones de PBPs.
La modificacin de la membrana externa, cuando es el nico mecanismo implicado no suele ser
importante, pero s cuando se asocia a la produccin de betalactamasas, siendo especialmente decisiva en
los gram negativos, pues los betalactmicos entran a travs de las porinas, que al modificarse o
desaparecer pueden causar resistencia en E. coli, Pseudomonas, Haemophilus y gonococo (1).
La produccin de enzimas inactivantes es sin duda el mecanismo ms importante de los betalactmicos
ya que la adquisicin de betalactamasas (plasmdicas o cromosmicas), es la causa ms frecuente de
resistencias. Las betalactamasas plasmdicas de gram negativos producen alto nivel de resistencia y estn
muy extendidas sobre todo entre las enterobacterias, algunas son de espectro ampliado y confieren
resistencia a la prctica totalidad de los antibiticos betalactmicos. Desde que se puso de manifiesto la
importancia de las betalactamasas, se buscaron inhibidores de estas enzimas (9), incluyndose en este
trmino diferentes compuestos qumicos, entre los que destacan cido clavulnico, sulbactam, y
tazobactam, sin embargo ya se han detectado una nueva clase de betalactamasas que confiere resistencia
a estos inhibidores.

AMINOGLUCSIDOS
La inactivacin enzimtica mediada por plsmidos representa el principal mecanismo de resistencia en
enterobacterias, Pseudomonas, estafilococos y enterococos, pero existen otros mecanismos como
alteraciones en la permeabilidad de la membrana y/o mutaciones cromosmicas. Las bacterias
anaerobias son resistentes de modo natural por carecer de sistemas de transporte para captar a los
aminoglucsidos (1,10). La resistencia cromosmica de los microorganismos a los aminoglucsidos
depende principalmente de la ausencia de una protena receptora especfica en la subunidad 30S del
ribosoma. La resistencia a los aminoglucsidos que depende de los plsmi- dos est sujeta a la
produccin en el microorganismo de enzimas adenililadoras, fosforiladoras o acetiladoras que destruyen
a los frmacos. Un tercer tipo de resistencia es la que consta de un defecto de la permeabilidad, un
cambio en la membrana externa que reduce el transporte activo del aminoglucsido hacia el interior de la
clula de manera que el frmaco no puede alcanzar el ribosoma. Con frecuencia este proceso es
intermediado por plsmidos.

GLUCOPPTIDOS
Las micobacterias, los hongos y las bacterias gram negativas son resistentes debido a la incapacidad de la
molcula de atravesar la membrana externa y por lo tanto de llegar a la diana, siendo excepcin algunas
cepas de Flavobacterium meningosepticum y de Neisseria gonorrhoeae. En cuanto a los enterococos
existen tres fenotipos de resistencia: el fenotipo VanA o cepas de alto nivel de resistencia tanto a
vancomicina como a teicoplanina; el fenotipo VanB sensibles a teicoplanina y con niveles variables a
vancomicina y el fenotipo VanC resistente a bajo nivel slo a vancomicina (11).

MACRLIDOS Y LINCOSAMIDAS
Estos grupos de antibiticos por ser hidrofbicos atraviesan mal la membrana externa por lo que los
bacilos gram negativos presentan resistencia natural, aunque modificaciones en las nuevas molculas
como azitromicina parecen disminuir este hecho. Existen adems mecanismos de exclusin activa. La
resistencia por metilaciones que impiden la unin de los frmacos al ribosoma 50S est codificada por
plsmidos en transposones, es cruzada y puede ser inducible (en macrlidos de 14 y 15 tomos) o
constitutiva (tambin para los de 16 y lincosamidas) y aparece en cocos gram positivos y bacilos
anaerobios gram positivos y negativos; tambin la produccin de enzimas transferasas puede determinar
resistencia de estafilococos para lincomicina y clindamicina (1,5).

QUINOLONAS
La resistencia est relacionada con la diana principal de accin, la topoisomerasa II o girasa y
fundamentalmente en la subunidad A del ribosoma. No obstante cada vez se da ms importancia a la
presencia de mecanismos de expulsin que impiden alcanzar concentraciones intracelulares de
antibitico suficientes o dificultan el paso a travs de la pared; recientemente se ha descrito tambin la
presencia de plsmidos e incluso una cepa deKlebsiella pneumoniae con un plsmido de resistencia
mltiple que inclua tambin quinolonas (12).

TETRACICLINAS
Aunque existe resistencia por modificacin enzimtica codificada por transposones, el mecanismo de
resistencia ms importante en enterobacterias es por expulsin activa y en gram positivos y en algunos
gram negativos como Neisseria, Haemophilus, Campylobacter y Bacteroides, por produccin de protenas
citoplsmicas que impiden la unin de la molcula al ribosoma. En general la resistencia es cruzada para
todas las tetraciclinas (1).

CLORANFENICOL
La modificacin enzimtica (plasmdica o cromosmica es el mecanismo de resistencia principal, aunque
tambin se han detectado cambios en la permeabilidad de la membrana externa (5). Los
microorganismos que son resistentes al cloranfenicol producen la enzima acetiltransferasa de
cloranfenicol, que destruye la actividad del frmaco. Por lo general la produccin de esta enzima es
regulada por un plsmido.