11/28/2013

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BIO184 FarmacologaGeneral
UniversidadAndrsBello
FacultaddeMedicina
EscueladeQumicayFarmacia
Farmacologa del Sistema Respiratorio
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Objetivos de la clase
1. Conocer los frmacos y sus mecanismos de accin
utilizados a nivel sistema respiratorio.
2. Conocer las principales RAM asociadas a los distintos
grupos de frmacos.
Regulacin de la Respiracin
Acetilcolina M
3
Adrenalina / Noradrenalina
1
Histamina H
1
Broncoconstriccin
Adrenalina / Noradrenalina
Secrecin de Moco
Parasimptico ACh + Seca
Simptico A/NA + Fluida
Adrenalina / Noradrenalina
2
Broncodilataccin
3
ASMA BRONQUIAL
Enfermedad inflamatoria de las vas areas a la que se asocia intensa
hiperreactividad bronquial frente a estmulos diversos. Actuando
conjuntamente, ambos fenmenos ocasionan la obstruccin bronquial,
cuya intensidad vara de manera espontnea o por la accin
teraputica.
Obstruccin bronquial reversible
Hiperreactividad
Inflamacin
4
FISIOPATOLOGA
INFLAMACION BRONQUIAL
CLULAS
1. EOSINOFILOS Y SUS PRODUCTOS
2. MASTOCITOS
MEDIADORES QUIMICOS
1. HISTAMINA (BC)
2. LEUCOTRIENOS (BC)
NEUROTRANSMISORES
1. SISTEMA ADRENERGICO O SIMPATICO (BD)
2. SISTEMA COLINERGICO O PARASIMPATICO (BC)
5
BD: Broncodilatacin
BC: Broncocontriccin
Los broncodilatadores de utilidad en la clnica puede
dividirse en tres grandes grupos:
Broncodilatadores directos
Bases xnticas
Anticolinrgicos (atropina)
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2
En el sistema respiratorio existen receptores
1
y
2

2
Terbutalina
Salbutamol
Salmeterol
Relajacin del msculo liso de los bronquios
Reducen la liberacin de mediadores de la
inflamacin en los mastocitos
Mnima accin estimulante cardiaca
Broncodilatadores directos
AMPc
Broncodilatadores de urgencia (parenteral)
(rpido y eficaz)

1
y
2
Adrenalina
Efedrina
Isoprenalina
Hipertensin
Taquicardia
(Cronotropa)
Actividad -adrenrgica
7
9
inhibe
Salbutamol
Terbutalina
(bambuterol)
Frmacos de accin corta
Efecto mx. a los 30 min y con 4-6 h de duracin
Utilizacin a demanda
BRONCODILATADORES DIRECTOS
Salmeterol
Formoterol
Fenoterol
Pirbuterol
Reprotelol
Frmacos de accin prolongada
Efecto mx. a los 30 min y con 12 h de duracin
Utilizacin a intervalos regulares 2 veces al da (trat.
complementario) en pacientes cuyo asma no se controla
bien con corticoides
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RAMS
Insomnio, anorexia, taquicardia, temblores, cefalea vascular,
dolor anginoso, hipotensin.
BRONCODILATADORES DIRECTOS
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Interacciones
La combinacin de broncodilatador con un beta bloqueador
no selectivo antagoniza la broncodilacin.
Evitar administracin de IMAO y otros simpaticomimticos.
Diabticos ajustes dosis del HO.(hipoglicemiantes orales)
DERIVADOS DE XANTINAS
Alcaloides naturales que se encuentran en plantas y alimentos, como
t, caf o cacao
Mecanismo de accin:
Inhibicin de la fosfodiesterasa (PDE :enz. responsable de la degradacin
del AMPc)
Relajacin del msculo liso de los bronquios
Accin estimulante cardiaca
AMPc Teofilina
Usos Terapeticos: Asma, Bronquitis crnica, enfisema, agentes adyuvantes EPOC
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DERIVADOS DE XANTINAS
RAMS:
Naseas, vmitos, anorexia, reflujo esofgico durante el sueo,
taquicardia sinusal, disritmias ventriculares, aumento transitorio en la
miccin e hiperglicemia.
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Interacciones:
Las concentraciones plasmticas de xantinas aumentan, cuando se
combinan con los siguientes frmacos:
Eritromicina, cimetidina, anticonceptivos orales, alopurinol
El uso conjunto con simpaticomimticos puede producir una
sobrestimulacin cardaca y del SNC.
Antagonistas Muscarnicos
Bromuro de Ipratropio
Oxitropio, tiotropio
Compiten con la acetilcolina en los receptores
muscarnicos y antagonizan la broncoconstriccin de
origen vagal.
Relajacin bronquial .
-
Indicaciones En Bronquitis crnica y EPOC.En casos de
ineficacia de agonistas
2.
Administracin: Inhalacin en aerosol( efecto local).
Mala absorcin a la circulacin: Efecto bronquial
Antagonistas Muscarnicos
Farmacocintica:
t1/2: 1,6 hrs
Comienzo accin: 15-30 min.
RAMS
15
RAMS:
Sequedad bucal y de garganta, molestias GI, cefalea, tos, ansiedad
Farmaco categra B (riesgo gestacional)
Contraindicaciones: pacientes con hipersensibilidad a
ipatropio,atropina o sus derivados.
VAS METABLICAS LEUCOTRIENOS
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Montelukast
Zafirlukast
Antagonistas especficos del
receptor cys-LT1
MECANISMO DE ACCIN
ANTILEUCOTRIENOS
(Antagonistas de receptores de cisteinil-leucotrienos)
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Zileutn Inhibidor potente y selectivo de la
enzima 5-lipooxigenasa.
Todos los LT tienen accin constrictora potente a nivel del msculo liso bronquial,
accin mediada en gran medida por el receptor cys-LT1
FARMACOCINTICA
Via adm. UPP t1/2 (hrs.) Metabolismo
Zafirlukast oral 99% 10 CYP2C9
ANTILEUCOTRIENOS
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Montelukast oral 99% 3-6 CYP2C9
CYP3A4
Zileutn oral 93% 2,5 CYP y UDP-
Glucoriltransf.
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Montelukast
Zafirlukast
Previenen el asma sensible a cido acetilsaliclicio
Inhiben el asma inducida por el ejercicio
Reducen respuestas precoces a alrgenos inhalados
Relajan las vas respiratorias en el asma leve
Tienen un tercio de la actividad broncodilatadora del salbutamol
ANTILEUCOTRIENOS
(Antagonistas de receptores de cisteinil-leucotrienos)
Tiene un efecto aditivo con el de los agonistas
2
-adrenrgicos
Va oral
(1 y 2 veces/da)
Tratamiento complementario
asma leve o moderada
ANTILEUCOTRIENOS
RAMS- Interacciones: Zafirlukast- Montelukast
En casos aislados se encontr eosinofilia y vasculitis sistmica.
Zafirlukast puede interactuar con warfarina y prolongar los tiempos de
protombina
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protombina.
Zileutn
Incremento de las enzimas hepticas (4-5%).
Aumenta los niveles de teofilina y warfarina
(disminuye su eliminacin). Este frmaco fue retirado del mercado
estadounidense.
Antiinflamatorios
Nedocromilo(+) /Cromoglicato Sdico
Inhibicin de la liberacin de mediadores a
nivel de las cels.cebadas bronquiales,
entre otros (mecanismo no muy claro an).
No accin broncodilatadora
Glucocorticoides
reducen la inflamacin e intensifican la
actividad de los beta-agonistas
Va oral: Prednisona y prednisolona
Eficacia moderada
Indicacin: Tto. de fondo del asma
persistente moderada, se usan como
adyuvantes
Inhalacin (10% se absorbe)
Los nios tienen mayores posibilidades a
responder.
Pueden causar irritacin leve de las vas
respiratorias y rara vez hipersensibilidad
Va inh: beclometasona, budesonida y
fluticazona
Escasos efectos secundarios
Va im/iv: metil-prednisolona e
hidrocortisona, Triamcinolona,
Dexametazona
Indicaciones: Agudizacin
Mecanismo de accin de los
Glucocorticoides en la inhibicin
d l i fl i
Turk Rhen, Ph.D., and John A. Cidlowski. N Engl J Med
2005;353:1711-23.
de la inflamacin
Antiinflamatorios
RAMS:
Nedocromilo /Cromoglicato Sdico
Tos,garaganta irritada,rinitis,broncoespasmo, mareo, cefalea.
Glucocorticoides
Irritacin de la faringe, tos, sequedad bucal, infecciones
micticas orales . Los efectos sistmicos son poco comunes
debido a las bajas dosis en terapia con inhalador.
Antitusgenos
TOS:
Mecanismo reflejo de proteccin
Puede ser excitada de forma excesiva por inflamaciones o neoplasias
de las vas respiratorias.
Los frmacos suprimen los sntomas sin afectar en la enfermedad
subyacente.
En la tos asociada a bronquiectasias (inflamacin bronquial supurativa)
o en bronquitis crnica, los antitusgenos pueden provocar un aumento
de la densidad y retencin del esputo.
NO DEBEN EMPLEARSE EN LA TOS ASOCIADA AL ASMA
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Antitusgenos
Accin Central: Opiaceos
Codena: - Menos adictivo que la morfina.
- Tambin reduce secreciones bronquiales, lo que hace ms denso el esputo.
Efectos adversos: vmitos, estreimiento, colapso cardiovascular y depresin respiratoria.
Dextrometorfano: Opiceo sinttico relacionado a levorfanol con potencia antitusgena similar Dextrometorfano: Opiceo sinttico relacionado a levorfanol con potencia antitusgena similar
a la codena.
Folcodina: Opiceo no analgsico de la misma clase que papaverina.
Accin Perifrica: Broncodilatadores
Tos producida principalmente por Broncoconstriccin.
Difenhidramina (antihistamnico) anticolinrgico y depresor central
Efedrina (adrenrgico)
Mucolticos y Expectorantes
tiles en enfermedades de las vas respiratorias con incremento de moco y/o su
viscosidad, infecciosas o no.
MUCOLTICOS
Son medicamentos que actan haciendo la secrecin ms
fluida para facilitar su eliminacin a travs de la tos.
Precauciones: Normalmente es bien tolerado por los nios.
O i l t d d i l ti t i
EXPECTORANTES
facilitan la secrecin del moco bronquial mediante
la tos productiva.
Nios de 2 a 6 aos: 80 mg cada 8 horas.
Ocasionalmente puede producir molestias gstricas.
Nombres Comerciales:
-Fluimucil infantil: sobres.
-Actithiol infantil: solucin.
-Mucorex: solucin y gotas.
-Ambrolitic: jarabe.
-Motosol: jarabe.
-Mucosan: jarabe.
-Naxpa: jarabe.
-Bisolvn: gotas.
-Supositorios: Lactantes: 20 mg cada 12 horas.
Nios: 100 mg cada 12 horas
Precauciones: Normalmente es bien tolerado por
los nios Ocasionalmente puede producir
molestias gstricas.
Nombres Comerciales: Formulaexpec Infantil:
solucin.
-Robitussin: solucin.
-Sobrepin: jarabe y supositorios
Mensajero qumico que media una amplia variedad de respuestas
celulares:
ALERGIA
REACCIONES INFLAMATORIAS
SECRECIN DE CIDO GSTRICO
NEUROTRANSMISIN
HISTAMINA
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NEUROTRANSMISIN
Los agentes que interfieren con su accin (antihistamnicos) poseen
importantes aplicaciones farmacolgicas.
Est contenida en grnulos en los mastocitos, y basfilos.
Se libera de los grnulos con otros mediadores de inflamacin
(leucotrienos y prostaglandinas). tras estmulos, actuando de forma
localizada.
BIOSNTESIS DE HISTAMINA
HISTAMINA
HISTIDINA DESCARBOXILASA
Esta enzima es constitutiva de todas las clulas de nuestro organismo.
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Estructuradela EstructuradelaHistidina HistidinaDescarboxilasa Descarboxilasademamferos. demamferos. Moya-GarcaAAet al. Mammalianhistidinedecarboxylase: fromstructuretofunction. BioEssays(2005), 27: 57-63.
Se sintetiza principalmente en:
Mastocitos
Basfilos
Pulmn
Piel
Clulas parietales de la mucosa gstrica
Neuronas
RECEPTORES DE HISTAMINA
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Caracterstica Receptor H-1 Receptor H-2 Receptor H-3 Receptor H-4
Funcin
General de la
Histamina en
este Receptor.
Prurito, Dolor,
Vasodilatacin,
Permeabilidad Vascular.
Produce Hipotensin,
Flushing, Dolor de cabeza,
Taquicardia,
Broncoconstriccin (Por
estimulacin nerviosa vagal
Incrementa secrecin
acida (HCl) de las
clulas parietales,
permeabilidad vascular,
Hipotensin, Flushing,
Dolor de cabeza,
Taquicardia, Actividad
Cronotrpica e
i i L
Contrarresta
excesiva bronco-
constriccin
producida por
activacin
Receptor-H1.
Mediador del
prurito (va no
Diferenciacin
de Mieloblastos y
Promielocitos.
RECEPTORES DE HISTAMINA
30
de la va aerea ), Disminuye
conduccin del ndulo
atrioventricular.
inotrpica, Leve
Broncodilatacin y
produccin de mucus en
la va area.
p (
participacin de
mastocitos)
Agonistas
Inversos de
Uso Clnico.
Incluidos
Clorfeniramina,
Loratadina, Cetirizina,
hidroxicina, etc
Cimetidina,
Famotidina,
Ranitidina,
Nizatidina,
Roxatidina.
No existen de Uso
Clnico.
Tioperamida,
clobenpropit.
No existen de Uso
Clnico.
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REACCIN ALRGICA
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ALERGIA
En la Reaccin Alrgica, los principales efectos de
histamina son mediados por la activacin del
receptor H1 sin embargo la hipotensin
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receptor H1, sin embargo, la hipotensin,
taquicardia, enrojecimiento y dolor de cabeza,
son efectos que ocurren debido a la
activacin de los receptores H1 y H2.
ANTIHISTAMNICOS
Mecanismo de accin:
Son antagonistas competitivos del receptor
H1
Primera generacin
Segunda generacin (no pasan la BHE)
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Efecto anti-inflamatorio
A nivel celular
de la liberacin de mediadores de
inflamacin como Histamina
Clasificacin
Qumica
Clasificacin Funcional
Frmacos de Primera Generacin Frmacos de Segunda Generacin
Alquilaminas Feniramina *, Bromfeniramina * ,
Clorfeniramina *, Triprolidina *.
Acrivastina
Piperazinas Hidroxizina *, Meclizina *. Cetirizina *, Levocetirizina *.
Piperidinas Azatadina, Ciproheptadina *, Ketotifeno *. Astemizol *, Loratadina *, Desloratadina *,
Fexofenadina *, Ebastina *, Levocabastina *,
Mizolastina *, Olopatadina *, Terfenadina *.
Etanolaminas Difenhidramina *, Carbinoxamina *, ---
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Feniltoloxamina *, Dimenhidrinato *,
Doxilamina *.
Etilendiaminas Antazolina *, Pirilamina *. ---
Fenotiazinas Prometazina ---
Otros Doxepina * Azelastina *, Epinastina *.
Antazolina, Feniramina, Ketotifeno, Olopatadina, Levocabastina, Azelastina y Epinastina. Son AntihistaminicosH1 generalmente usados topicamente (Conjuntiva y fosa
nasal), tambien en formulas farmacuticas de uso oral.
Terfenadina y Astemizol: Fueron retirados de Mercado en USA.
Asterisco Rojo, antihistaminicos-H1 comercializados en
Adaptado de: Simons FE. Advances in H1-antihistamines. N Engl J Med. 2004, 351(21):2203-17. Review
FARMACOCINTICA
H1-ANTIHISTAMNICOS 1
re
Generacin
La accin de todos los anti-H1 es cuantitativamente similar
Antihistaminico Parmetros Farmacocinticos
T MAX
(hrs)
T
(hrs)
E
Sin cambios
Interacci
n F-F
Duracin
efecto (hrs)
Ajuste de dosis
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Simons FE. Advances in H1-antihistamines. N Engl J Med. 2004, 351(21):2203-17. Review
( ) ( ) ( )
Clorfeniramina
2.8
0.8
27.9
8.7
--- Posible 3.24 No requiere
Difenhidramina
1.7
1.0
9.2 2.5 --- Posible 2.12 Insuficiencia
Heptica
Doxepin
2 13 --- Posible --- Insuficiencia
Heptica
Hidroxicina
2.1
0.4
20.0
4.1
--- Posible 2.24
FARMACOCINTICA
H1-ANTIHISTAMNICOS 2
a
Generacin
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Simons FE. H1-Antihistamines: more relevant than ever in the treatment of allergic disorders.J Allergy Clin Immunol. 2003, 112(4 Suppl):S42-52. Review.
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INDICACIONES TERAPUTICAS
RINITIS
ALERGICA:
Actualmente se prefieren H1-Antihistamnicos de 2 generacin, ya que
como se demuestra en el siguiente estudio son eficaces en los
sntomas de rinitis alrgica persistente.
Cabe sealar que en el tratamiento de la congestin nasal se prefieren
asociados a Agonistas 1 adrenrgicos, como pseudofedrina.
ASMA:
Se debe tomar en cuenta que el tratamiento con Desloratadina es coadjuvante en el
tratamiento del asma.
Simons FE. H1-Antihistamines: more relevant than ever in the treatment of allergic disorders.J Allergy Clin Immunol. 2003, 112(4 Suppl):S42-52. Review.
Los agonistas 2, son la terapia principal en el rescate, frente a una crisis asmtica.
Otros frmacos utilizados en la teraputica del asma son: Antagonistas
Muscarinicos (Ipratropio),
Antagonistas del receptor cistenil de leucotrienos (Zafirlukast, Montelukast),
Corticoides inhalables o por va oral (Prednisona, Beclometasona, Budesonida,
Fluticasona).
URTICARIA
DERMATITIS ATPICA
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Efectos Adversos
Baja Especificidad
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Efectos Adversos
Sedacin,
Tinitus, fatiga, visin borrosa, descoordinacin
Sequedad bucal ( efecto anticolinrgico)
Interacciones F-F (efecto depresor)
Personas que toman IMAO no deben tomar antihistamnicos
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Reacciones Adversas Antihistamnicos-H1
Pueden ser clasificados en RAM de corto o largo plazo.
EFECTOS CORTO PLAZO COMENTARIOS
TOXICIDAD SNC: SEDACION, DESORDENES
SICOMOTORES.
Estos efectos adversos son comunes con los H1-Antihistamnicos de 1
Generacin. Involucran preferentemente receptor H1. Infrecuentes con los H1-
Antihistamnicos de 2 Generacin.
TOXICIDAD CARDIOVASCULAR Son poco comunes y producidos principalmente por: Terfenadina y Astemizol.
Este efecto es resultado del bloqueo de canales inicos y no involucra receptor
H1.
EFECTOS COLINERGICOS PERIFERICOS: BOCA
SECA Y RETENCION URINARIA.
Estos efectos adversos son comunes con los H1-Antihistamnicos de 1
Generacin. Infrecuentes con los H1-Antihistamnicos de 2 Generacin.
GANANCIA DE PESO Reportado con el uso prolongado con Ciproheptadina, Astemizol y Ketotifeno.
DISGEUSIA Reportado despus de la administracin v.o. de Azelestina. Menos comun con la
administracin tpica intranasal.
EFECTOS LARGO PLAZO COMENTARIOS
CARCINOGNESIS No se han descrito. Sistema regulatorio internacional (incluido Chile), no dan
patentes para productos que hayan demostrado carcinogenesis en estudios
preclnicos. Post comercializacin son retirados del mercado.
TUMOROGNESIS No hay evidencia en humanos.
TERATOGENESIS Clasificados como B y C, por la FDA.
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Otros usos de Antihistamnicos H1
Difenhidramina, Doxilamina: Son utilizados como inductores de
sueo, cuadros de insomio leve. Somol, Nocpaz y Trimepaz.
Ciproheptadina: Comparte la cualidad de ser antagonista Ciproheptadina: Comparte la cualidad de ser antagonista
serotoninrgico. Es utilizado como Orexgeno. Apetrol , Orodina .
Dimenhidrinato y Meclizina: Son utilizados para tratamiento de vrtigo y
desrdenes vestibulares. Mareamin y Bonamina.
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TAREAS A REALIZAR
Construya un cuadro comparativo con los
mecanismos de accin de los distintos frmacos
estudiados.
42
estudiados.
Evale las principales RAMs asociadas a los distintas
familias de frmacos .