Universidad de Valparaso

Escuela de Medicina
EFC Mdulo III 08.22.14
Profesor Cind! Pe"a #ranscri$e %icol&s 'a(os
Metabolismo del Colesterol
El colesterol es una gran molcula, compuesta por varios anillos
y largas cadenas (que le dan una hidrofobicidad caracterstica) muy
importante en gran cantidad de procesos:
Es)ruc)ura de (e($ranas. Colesterol le da uide! a la
membrana. " travs de sntesis directo puede conformarla.
Precursor de *or(onas es)eroidales. #rovenientes de
gl$ndulas suprarrenales y las g%nadas.
Preceden)e de Vi)a(ina +. En el intestino, por actividad de la
ora bacteriana se puede formar el Coprostanol en base al
colesterol, precursor de la vitamina.
I(por)an)e en la for(acin de las sales $iliares. #articipante
en la emulsi%n de grasas. "l e&istir o&idaci%n de la cadena lateral
del colesterol puede conformar $cidos biliares.
El colesterol en nuestro organismo proviene de dos vas
principalmente.
'. Va Exgena: (elacionada con todo lo que nosotros comemos y
contiene colesterol, es decir, lo que viene del medio.
). Va Endgena: (eferido al sntesis de esta molcula gracias a
clulas fundamentalmente hep$ticas.
Biosntesis de Colesterol
*a sntesis de colesterol, sin embargo, es un proceso lento y
caro. El organismo regula muy bien estos procesos, haciendo un
equilibrio con lo que es ingerido.
Esta sntesis, como es de pensar, es un proceso que requiere de
pasar por muchas reacciones, utili!aci%n de varios intermediarios y
gasto de muchsimo "+#.
En general, la biosntesis de colesterol puede resumirse en
cuatro procesos fundamentales (a,n as, e&isten muchas reacciones
m$s involucradas entre medio- estas son las m$s relevantes).
AcetilCoa Mevalonato Isoprenos Activados Escualeno
Colesterol
'. Formacin de Mevalonato: *a sntesis se inicia con el "cetilCoa,
que formar$ a travs de unos pocos intermediarios, el HMG-Coa, la
cual pasar$ a constituir Mevalonato. Este, al ser un proceso
anab%lico, utili!a NADPH. Este es un paso limitante y por esto
mismo, regulatorio. Esta regulaci%n e&iste por la presencia de la
en!ima HMG-Coa Reductasa, la cual puede ser regulada por varios
mtodos: a nivel de transcripci%n de genes, a nivel hormonal, de
hidr%lisis.
*uego de esta fase de regulaci%n, e&istir$ un gran n,mero de
procesos e intermediarios que no son necesarios de mencionar. .asta
lograr as /nalmente:
). Sntesis de Isoprenos Activados: 0olculas muy grandes y
comple1as.
2tro periodo m$s de muchas reacciones e intermediarios,
estructuras con anillos y cosas que no hay que aprenderse. "s, hasta:
3. Formacin de Escualeno: 4ormado por la condensaci%n de un
intermediario anterior. 5in embargo, el escualeno tiene una
importancia vital.
6. Sntesis de Colesterol: El Escualeno generar$ un intermediario
llamado Escualeno 2,3-epxido, una molcula encontrada en
plantas y hongos. #roducto de este intermediario:
- En plantas se producir$ una molcula parecida al colesterol
(colesterol de plantas), el ti!"asterol.
- En hongos se podr$ formar el Er!osterol a travs de
m,ltiples reacciones.
- En animales se formar$ #anosterol.
4inalmente, en base a este ,ltimo intermediario luego de unas
,ltimas '7 reacciones, se podr$ llegar /nalmente al colesterol.
"pro&imadamente el 89: del colesterol que uno contiene en el
organismo, es sinteti!ado en el hgado y dentro de este, un ;9:
pasar$ a constituir la bilis, una peque<a porci%n a la membrana de
hepatocitos y lo restante ser$ e&portado. *a otra mitad viene de la
dieta.
Transporte del Colesterol
El colesterol, al ser insoluble, no lo podremos encontrar disuelto
en la sangre durante su transporte. *o encontraremos, en cambio,
via1ando constituyendo unas molculas llamadas lipoprote$nas,
biomolculas que tienen la caracterstica de estar formadas por
$cidos grasos, triglicridos, fosfolpidos, colesterol, steres de
colesterol y apo=lipoprotenas.
Es)ruc)ura ,eneral de lipopro)enas.
En el centro de esta molcula via1ar$n las molculas m$s
apolares ($cidos grasos, triglicridos) y en la capa e&terna estar$n las
molculas que sean m$s polares (fosfolpidos, colesterol).
E&isten diferentes tipos de lipoprotenas, clasi/cadas en
relaci%n a su volumen y densidad de cada una (de la partcula con
menor densidad, a la con mayor):
#a$la co(para)iva en)re las densidades de cada lipopro)ena. #a($i-n es
de no)ar .ue los .uilo(icrones son las lipopro)enas con (a!or con)enido
de )ri,lic-ridos /un)o con las V0+01 (ien)ras .ue la 0+0 ! 2+0 con)ienen
(u! poco )ri,lic-ridos.
a) Quilomicrones: #artculas de gran volumen. y por eso mismo
menor densidad. Compuestos fundamentalmente por triglicridos
e&%genos. 5e encargan de transportar el colesterol de la dieta,
absorbindolos en el intestino (y siendo sinteti!ados en l mismo)
y siendo movidas hacia otros te1idos a travs del Conducto
+or$cico. Entrega parte de sus triglicridos gracias a la en!ima
#ipoprote$na #ipasa, convirtindose en un %uilo"icrn Residual.
Estos remanentes son internali!ados por el hgado por endocitosis,
digiriendo las sobras de triglicridos y siendo degradada por el
lisosoma. *a #ipoprote$na #ipasa se activar$ en presencia de te1ido
adiposo, cardiaco, m,sculo esqueltico o mamario. +ambin
act,an como precursores para la formaci%n del resto de las
lipoprotenas.
*as principales apo=lipoprotenas de estas estructuras son Apo-&-
'(, Apo-E y Apo-C-2, y la importancia de estas recae en que en los
te1idos nombrados anteriormente e&isten relectores espec/cos
para esas apo=lipoprotenas, permitiendo la activaci%n de la
#ipoprote$na #ipasa.
b) VLL: *ipoprotenas de muy ba1a densidad (>ery lo? density
lipoprotena). "l igual que los quilomicrones, est$n compuestos
mayormente por triacil!lic)ridos de origen end%geno para
movili!arlo a los diferentes te1idos, dentro del cuerpo. #or esto
mismo, son sinteti!adas en el hgado (en el retculo
endoplasm$tico rugoso). .ay presencia de Apo-C-2 para que 1unto
a sus receptores espec/cos (en te1ido adiposo o muscular
esqueltico en este caso) formen un comple1o apolipoprotena=
receptor, y se active as la #ipoprote$na #ipasa del >*@*,
permitiendo el ingreso de sus triglicridos.
2curre que en el retculo rugoso se sinteti!a esta protena, para ser
transportada al liso y unirse ah a triglicridos presentes, formando
un con1ugado protena=lpido, que conformar$ una lipoprotena en
el aparato de Aolgi /nalmente. *uego se genera una vescula
secretora que liberar$ a e&tracelular a este >*@*.
c) LL: *ipoprotenas de ba1a densidad (*o? density lipoprotein).
Contienen Apo-lipoprote$nas &* Apo-&-+,, es caracterstica de
estas lipoprotenas, y e&isten receptores espec/cos para esta,
para que as se pueda ingresar el contenido de su *@* en las
clulas. Contenido muy rico en steres de colesterol
'
(de hecho,
son las lipoprotenas que m$s steres de colesterol contienen),
colesteroles no steri/cados (aunque para nada com,n) y algunos
triglicridos.
0ipopro)ena 0+0.
*os *@* pueden tener dos orgenes:
B. @el recicla1e de *@* usados ya previamente.
BB. @el sntesis de *@* en base a >*@* residuales, los cuales ser$n
degradadas a B@* (Bntermediate density lipidprotein) y luego
formar$n los *@*.
1
steres de colesterol: Molculas sintetizadas en el hgado en base a colesterol, por accin de la enzima
Acil-Coa Colesterol Acil Transferasa (ACAT). Esto es con el objetio de conertir al colesterol en una
molcula m!s hidr"oba, mediante la adicin de un !cido graso.
5e ocupa del transporte de colesterol a te1idos e&tra=hep$ticos que
l%gicamente contienen receptores espec/cos para la Apo-&-+,,.
d) !L: *ipoprotenas de alta densidad (.igh density lipoprotein).
+rae principalmente Apo-lipoprote$nas A* Contienen menor
cantidad de colesterol que los *@*. 5e sinteti!an en el hgado o
intestino delgado (en menor proporci%n). En su estructura posee
una en!ima llamada #CA-, que catali!a la formaci%n de los steres
de colesterol en la periferia de la .@*, para que, al volverse m$s
hidr%fobo este colesterol, decante hacia el n,cleo de la
lipoprotena, de1ando m$s espacios en la periferia de la
biomolcula.
(eali!a, de cierta manera, el transporte reverso que el que hacen
las otras lipoprotenas. En ve! de repartir desde el hgado al resto
del cuerpo, se ocupa de recoger el colesterol e&tra=hep$tico, y
retornarlo a este %rgano. Cuando esta biomolculas se encuentra
sin lpidos, vuelve al torrente sanguneo, e&trae a,n m$s lpidos y
los trae al hgado- proceso conocido como la Ruta del Colesterol
.nversa*
0as cua)ro diferen)es lipopro)enas. 3 un au(en)o (enos los
.uilo(icrones se no)an (&s ,rande1 lo .ue dela)a su elevado volu(en.
Por el con)rario1 los 2+0 con un au(en)o (a!or 4i,ual al .ue se usa en
los V0+0 ! 0+05 revelan un volu(en (uc*si(o (enor1 lo .ue i(plica
una densidad (&s al)a ! (enor volu(en.
'esu(en de las diferen)es ru)as .ue puede se,uir cada pro)ena.
Presencia del )ranspor)e inverso del coles)erol del 2+0.
Por qu podra estar el colesterol elevado?
"# #or un aumento en el sntesis de *@* por parte del hgado.
$# #or aumento del ingreso e&%geno de colesterol.
%# @efectos en la e&tracci%n de colesterol desde e&tra=hep$tico
hacia el hgado por el .@*.
Regulacin de la Biosntesis del Colesterol
Ca es sabido que la sntesis de colesterol es cara, lenta y
di/cultosa. Entonces, se hace latente la necesidad de regular este
proceso. E&iste una regulaci%n por m,ltiples mecanismos.
El principal paso a regular es de HMGCoa a Mevalonato,
mediada por la HMG-Coa-Reductasa. Cuando hay niveles elevados de
colesterol intra=celular, no hay e&presi%n del gen de esta protena,
implicando menores concentraciones de ella.
*a actividad de esta en!ima puede ser modi/cada gracias a
fosforilaciones- cuando la fosforilo la desactivo y al desfosforilarla se
activar$. E&iste una regulaci%n hormonal relacionada con este
esquema de fosforilaciones:
a& 6luca,n estimula la fosforilaci%n de esta en!ima
(inactiv$ndola).
'& Insulina estimula la desfosforilaci%n de esta en!ima
(activ$ndola).
E&iste un control en!im$tico. Cuando e&isten cantidades
elevadas de colesterol intra=celular se activa la en!ima ACA-, que
aumenta la esteri/caci%n de estos lpidos, y lo de1a almacenado
dentro de las clulas.
Cuando e&isten ya cantidades e&acerbadas de colesterol, la
clula inducir$ la proteolisis de la HMG-Coa-Reductasa*
Patologas Relacionadas con Hipercolesterolemia
a& Arterosclerosis: Cuando el colesterol se acumula en
cantidades muy grandes en las arterias, se generan unas placas
llamadas placas arterioscler%ticas, que obstruyen los vasos
sanguneos.
For(acin de una placa ar)eruiscler)ica. #a($i-n es necesario no)ar el
depsi)o de ,orduro presen)e en las ar)erias produc)o del consu(o
elevado del coles)erol 4o de poca cap)acin de las 2+01 o pro$le(as para
.ue la 0+0 lo deposi)e en los )e/idos diversos5.
'& !ipercolesterolemia (amiliar: #atologa causada
genticamente y hereditaria. E&isten defectos en los receptores
de *@*, lo que causa de/ciencias en la captaci%n de colesterol
por los te1idos, causando un e&ceso de colesterol en la sangre
que no se ha captado. *a sntesis end%gena de colesterol no se
detiene, lo que resulta en niveles de colesterol cada ve! m$s
altos.
Notas
1. Cul es la diferencia entre la enzima LCT y CT?
#CA- es una en!ima presente en el .@*, que reali!a una
esteri/caci%n reversible de colesteroles (lo transforma de colesterol a
ster de colesterol) para de esta manera poder transportarlo de
manera m$s f$cil al volverlo m$s hidr%fobo (as, este colesterol
via1ar$ en el centro de la lipoprotena.
ACA-, en cambio, es espec/ca para los te1idos (como el
hep$tico, por nombrar). (eali!a la misma funci%n, pero con el ob1etivo
de almacenarla en el susodicho te1ido. 5u acci%n es revertida por la
Colesterol )ster /idrolasa.
0o .ue si,ni7ca .ue en el fondo1 son co(o lo (is(o.