CURSO NACIONAL DE ACTUALIZACIN

FARMACOLOGA CLNICA Y ATENCIN FARMACUTICA

Avances Farmacolgicos en el Tratamiento de

la Epilepsia
Dr. Cristian Carpio Bazn

2014

INDICE
I) EPILEPSIA
II) MECANISMO DE ACCIN DE
ANTIEPILEPTICOS
III) FARMACOS ANTIEPILEPTICOS
IV) EPILEPSIA FARMACORRESISTENTE
V) OTROS

I) EPILEPSIA
Definicin de Crisis Epilptica y Epilepsia ILAE 2005
Una crisis epilptica es una ocurrencia transitoria de
signos y / o sntomas debido a la actividad neuronal
anormal excesiva o sincrnica en el cerebro.
La epilepsia es un trastorno del cerebro caracterizado
por una predisposicin duradera a generar crisis
epilpticas y por las consecuencias neurobiolgicas,
cognitivas, psicolgicas y sociales de esta enfermedad;
la definicin de epilepsia requiere la ocurrencia de, al
menos, una crisis epilptica
Fisher RS, Van Emde Boas W, Blume W, Elger C, Genton P, Lee P, et al. Epileptic seizures and epilepsy: definitions proposed by the
International League Against Epilepsy (ILAE) and the International Bureau for Epilepsy (IBE). Epilepsia 2005; 46: 470-2.

Las epilepsias pueden ser genticas o

adquiridas.
En las genticas puede haber:
a) una anomala en los canales inicos que intervienen en la excitabilidad
de las neuronas (canalopatas).
b) alteraciones del metabolismo que influyan en la estructura y la funcin
de las neuronas.
c) alteraciones en la migracin neuronal.
En las epilepsias adquiridas hay una lesin originada por traumatismos,
infecciones, alteraciones cerebrovasculares, tumores o enfermedades
degenerativas que por s sola, o favorecida por un sustrato gentico,
provoca cambios en las neuronas del foco que aumentan su excitabilidad,
lo que hace que descarguen de una forma paroxstica e hipersncrona.
Esta transformacin de un rea de neuronas normales en un foco con
neuronas hiperexcitables se llama epileptognesis
Beghi E. Aetiology of epilepsy. In Shorvon S, Perucca E, Fish D, Dodson E, eds. The treatment of epilepsy. 2 ed. Oxford: Blackwell;
2004. p. 50-63.

 En la epileptognesis, una
neurona normal se vuelve
hiperexcitable
como
consecuencia
de
una
prdida de tono inhibidor
gabrgico (a), un aumento
de
tono
excitador
glutamrgico
(b),
una
disminucin
del
calcio
extracelular y un aumento
del potasio extracelular por
fallo de la gla (c).
Como consecuencia, la
neurona descarga de forma
paroxstica (d).

Clasificacin de Kioto 1981

La clasificacin de Kioto, en 1981, se orient
hacia las crisis, definidas como crisis focales
(parciales/ locales) sin afectacin de
conciencia (simples) y con afectacin de
conciencia (complejas); crisis focales con
generalizacin secundaria; y se incluy una
nueva categora de crisis no clasificadas.
Se basaba en la clnica de cada tipo de crisis
relacionadas
con
las
caractersticas
electroencefalogrfica
y
el
sustrato
anatmico.

Bandera de Kioto - Japn

Commission on Classification and Terminology of the International League Against Epilepsy. Proposal for revised clinical and
electroencephalographic classification of epileptic seizures. Epilepsia 1981; 22: 489-501.

Clasificacin clsica de
las crisis epilpticas 1981

Commission on Classification and Terminology of the International League Against Epilepsy. Proposal for revised clinical and
electroencephalographic classification of epileptic seizures. Epilepsia 1981; 22: 489-501.

Clasificacin Nueva Delhi 1989

En Nueva Delhi, en 1989, la clasificacin se enfoc en
los sndromes epilpticos e intent clasificarlos por
etiologa.
Se utilizaron los trminos idioptico, criptognico y
sintomtico.
La expresin idioptica se utiliz para determinar
pacientes cuyo cuadro gentico se empezaba a conocer.
El trmino criptognico se us para clasificar las
epilepsias que se presuman sintomticas, pero de las
que no se tena seguridad sobre su etiologa.

El trmino sintomtico hizo nfasis en las epilepsias

secuelares y enfermedades neurolgicas con epilepsia.

Escudo de Delhi - INDIA

Commission on Classification and Terminology of the International League Against Epilepsy. Proposal for revised classification
of epilepsies and epileptic syndromes. Epilepsia 1989; 30: 389-99.

Esquema de la clasificacin de las epilepsias de la Liga

Internacional contra la Epilepsia de 1989.

Relacionadas con una localizacin (focales, parciales)

Idiopticas (p. ej., epilepsia infantil benigna con puntas centrotemporales)
Sintomticas (p. ej., epilepsias del lbulo temporal, epilepsias del lbulo frontal)
Criptognicas
Generalizadas
Idiopticas, segn la edad de comienzo (p. ej., convulsiones familiares neonatales benignas,
epilepsia con ausencias infantil, epilepsia con ausencias juvenil, epilepsia mioclnica juvenil)
Criptognicas o sintomticas, por orden de edad (p. ej., sndrome de West, sndrome de LennoxGastaut)
Sintomticas
De etiologa no especfica
Sndromes especficos
De localizacin indeterminada
Con crisis tanto generalizadas como focales
Sin caractersticas generalizadas o focales inequvocas
Sndromes especiales
Crisis relacionadas con la situacin (p. ej., convulsiones febriles, crisis o estados epilpticos aislados.

Commission on Classification and Terminology of the International League Against Epilepsy. Proposal for revised classification
of epilepsies and epileptic syndromes. Epilepsia 1989; 30: 389-99.

Clasificacin etiolgica de las

epilepsias focales sintomticas.
Hospital Universitario Vall dHebron
(Enero 2009 - Mayo 2011)
(n = 1.557)

Etiologa y tratamiento de la epilepsia en una serie de 1.557 pacientes. Marta Torres-Ferrs y col. Rev Neurol
2013; 57 (7): 306-312

Clasificacin del sndrome segn la ILAE 1989

Hospital Universitario Vall dHebron (Enero 2009 - Mayo 2011)
(n = 1.557)

Etiologa y tratamiento de la epilepsia en una serie de 1.557 pacientes. Marta Torres-Ferrs y col. Rev Neurol
2013; 57 (7): 306-312

Clasificacin del XXIV Congreso Internacional de

la ILAE Buenos Aires 2001

Jerome Engel Jr

Engel J Jr. A proposed diagnostic scheme for people with epileptic seizures and with epilepsy: report of the ILAE Task
Force on Classification and Terminology. Epilepsia 2001; 42: 796-803.

Nueva clasificacin de las crisis epilpticas

de Berg et al 2010

Anne T Berg

Berg A, Berkovic SF, Brodie MJ, Buchhalter J, Cross JH, Van Emde Boas W, et al. Revised terminology and concepts for organization of
seizures and epilepsies: report of the ILAE Commission on Classifications and Terminology, 2005-2009. Epilepsia 2010; 51: 676-85.

CLASIFICACIN EPILEPSIA CIE 10 1992

G40.0

Epilepsia y sndromes epilpticos idiopticos relacionados con

localizaciones (focales) (parciales) y con ataques de inicio localizado
- Epilepsia infantil benigna con EEG con puntas centrotemporales
- Epilepsia infantil con EEG con paroxismos occipitales

G40.1

Epilepsia y sndromes epilpticos sintomticos

relacionados con localizaciones (focales) (parciales) y con ataques
parciales simples.
- Ataques sin alteracin de la conciencia.
- Ataques epilpticos parciales que se transforman en ataques
secundariamente generalizados.

G40.2

Epilepsia y sndromes epilpticos sintomticos relacionados con

localizaciones (focales) (parciales) y con ataques parciales complejos.
- Ataques con alteracin de la conciencia, a menudo con automatismos.
- Ataques epilpticos complejos que evolucionan secundariamente en
ataques generalizados.

O.M.S.: CIE-10. Dcima Revisin de la Clasificacin Internacional de las Enfermedades. Descripciones Clnicas y pautas para el
diagnstico. Organizacin Mundial de la Salud, Ginebra, 1992.

G40.3

Epilepsia y sndromes epilpticos idiopticos generalizados.

- Ataques epilpticos no especificados:
atnicos
clnicos
mioclnicos
tnicos
tnico-clnicos
- Ausencia epilptica infantil [picnolepsia]
- Ausencia epilptica juvenil
- Convulsiones neonatales benignas (familiares)
- Epilepsia con ataques de gran mal al despertar
- Epilepsia mioclnica benigna infantil
- Epilepsia mioclnica juvenil [pequeo mal impulsivo]

G40.4

Otras epilepsias y sndromes epilpticos generalizados.

- Ataques de Salaam
- Encefalopata mioclnica sintomtica precoz
- Epilepsia con:
ataques estaticomioclnicos
ausencias mioclnicas
- Espasmos infantiles
- Sndrome de LennoxGastaut
- Sndrome de West

O.M.S.: CIE-10. Dcima Revisin de la Clasificacin Internacional de las Enfermedades. Descripciones Clnicas y pautas para el
diagnstico. Organizacin Mundial de la Salud, Ginebra, 1992.

G40.5

Sndromes epilpticos especiales.

- Ataques epilpticos relacionados con:
alcohol
cambios hormonales
drogas
estrs
privacin del sueo
tensin psicosocial
- Epilepsia parcial continua [Kozhevnikof].

G40.6

Ataques de gran mal, no especificados (con o sin pequeo

mal).

G40.7

Pequeo mal, no especificado (sin ataque de gran mal).

G40.8

Otras epilepsias.
- Epilepsias y sndromes epilpticos sin determinar si son focales
o generalizados

G40.9

Epilepsia, tipo no especificado.

O.M.S.: CIE-10. Dcima Revisin de la Clasificacin Internacional de las Enfermedades. Descripciones Clnicas y pautas para el
diagnstico. Organizacin Mundial de la Salud, Ginebra, 1992.

Protocolo de inicio del tratamiento antiepilptico

Con monoterapia se suele controlar de

un 60 a 70 % de casos y debe elegirse
siempre que sea posible, ya que
presenta indudables ventajas frente a la
politerapia:
1. Se consigue un mejor control de la
calidad de vida, puesto que presenta
una mayor tolerancia, con menores
efectos colaterales.
2. Se favorece el cumplimiento y se
facilitan las tomas.
3. Se anulan
medicamentosas.

las

interacciones

Criterios para comenzar y suspender los antiepilpticos J.M. Lpez Terradas Covisa. REV NEUROL 2003; 37: 287-92

Nmero de frmacos antiepilpticos utilizados por grupos de edad.

Hospital Universitario Vall dHebron (Enero 2009 - Mayo 2011)
(n = 1.557)

Etiologa y tratamiento de la epilepsia en una serie de 1.557 pacientes. Marta Torres-Ferrs y col. Rev Neurol
2013; 57 (7): 306-312

II) MECANISMO DE ACCIN DE ANTIEPILEPTICOS

PRINCIPALES DIANAS
En la actualidad se considera que los principales mecanismos de accin de
los antiepilpticos son la inhibicin de los canales de sodio y de los canales
de calcio T del tlamo, la facilitacin del tono GABAA y la inhibicin del
tono glutamrgico, pero tambin se han descrito otros mecanismos como
la activacin de canales de potasio, la inhibicin de receptores GABAB o la
de receptores AMPA/KA.

La mayor parte de los efectos sobre estas dianas impiden la sincronizacin

y/o la propagacin de las descargas, lo que evita la aparicin de las crisis
epilpticas, pero algunas de ellas pueden tener efectos
antiepileptognicos al prevenir la aparicin de la epilepsia.

Mecanismo de accin de los antiepilpticos.

Rogawski MA, Loscher W. The neurobiology of antiepileptic drugs. Neuroscience 2004; 5: 553-64.

Rogawski MA, Loscher W. The neurobiology of antiepileptic drugs. Neuroscience 2004; 5: 553-64.

Principales dianas y mecanismos de accin supuestamente principales de los

antiepilpticos de primera y segunda generacin. (+) activacin o () inhibicin en
las dianas localizadas en la terminacin presinptica gabrgica, la terminacin
presinptica glutamrgica y la membrana postsinptica de la neurona piramidal.

Armijo JA, Shushtarian M,Valdizan EM, Cuadrado A, De las Cuevas I, Adn J. Ion channels and epilepsy. Curr Pharm Des 2005; 11: 19752003.

Mecanismos de accin de los frmacos antiepilpticos.

Farmacologa en epilepsia. Hacia dnde vamos?. J.L. Herranz. REV NEUROL 2004; 38: 167-72

III) FARMACOS ANTIEPILEPTICOS

El primer frmaco antiepilptico (FAE), el fenobarbital (PB), se comercializ en 1912

y, a partir de entonces, se introdujeron paulatinamente: fenitona (PHT), primidona
(PRM), etosuximida (ESM), carbamacepina (CBZ), valproato (VPA), clonacepam (CZP)
y clobazam (CLB), frmacos que constituyen el grupo de antiepilpticos (AE)
clsicos, todos comercializados antes del ao 1970. Gracias a ellos, pudo lograrse el
control total de las crisis epilpticas en el 70% de las personas con epilepsia.

Sin embargo, en el 30% restante de los pacientes no era posible alcanzar dicho
objetivo, lo que impuls a que, a partir del ao 1990, se disearan y comercializaran
nuevos FAE, con la intencin de aumentar la eficacia, reducir los efectos adversos y
mejorar las caractersticas farmacocinticas y farmacodinmicas de los FAE clsicos.
A partir de 1990, se han comercializado: vigabatrina (VGB), lamotrigina (LTG),
felbamato (FBM), gabapentina (GBP), topiramato (TPM), tiagabina (TGB),
oxcarbacepina (OXC) y levetiracetam (LEV), cuyas caractersticas y propiedades
resulta oportuno comparar con las de los FAE clsicos, para valorar qu han
aportado en realidad.

Farmacologa en epilepsia. Hacia dnde vamos?. J.L. Herranz. REV NEUROL 2004; 38 (2): 167-172

Porcentaje del nmero de frmacos antiepilpticos (FAE) utilizados para el

tratamiento.
Hospital Universitario Vall dHebron (Enero 2009 - Mayo 2011) (n = 1.557)

Etiologa y tratamiento de la epilepsia en una serie de 1.557 pacientes. Marta Torres-Ferrs y col. Rev Neurol
2013; 57 (7): 306-312

Tendencia de prescripcin de frmacos antiepilpticos.

Total de Pacientes:
216

CBZ: carbamacepina
CLB: clobazam
CZP: clonacepam
DZP: diacepam
ESM: etosuximida
GBP: gabapentina
LEV: levetiracetam
LTG: lamotrigina
OXC: oxcarbacepina
PB: fenobarbital
PGB: pregabalina
PHT: fenitona
PRM: primidona
TPM: topiramato
VPA: valproato.

Epilepsia farmacorresistente: uso de la nueva definicin y factores de riesgo relacionados. Estudio en poblacin mexicana de un
centro de tercer nivel. Iris E. Martnez-Jurez, Rosario Lpez-Zapata, Bety Gmez-Arias, Erandi Bravo-Armenta, Liliana Romero-Ocampo,
Zuleika Estvez-Cruz, Griega Hernndez-De la Cruz, Saulo Morn-Molina. Rev Neurol 2012; 54 (3): 159-166.

EFICACIA POR TIPO DE CRISIS

BZD
A) GENERALIZADAS
Ausencias
+?
Atnicas
+?
Mioclnicas
+?
Tnicas
+?
Espasmos
+?
infantiles
Tonicoclnicas
+?
B) FOCALES
Simple y
+?
compleja
Secundariamente +?
generalizada
Nmero de tomas 2-3

Primera generacin
CBZ ESM PB
PHT

VPA

GBP

LEV

+
0
+?

LTG

Segunda generacin
OXC PGB TGB

TPM

VGB

ZNS

+
+

+
+?

+?
+
+?
+?
+?

+
+?
+?
+?
+?

+?
0

+
+
+
+
+

0
+?
+?
+?
0

+?
+?
+?
+?
?

+?

2-3

1-2

+: eficacia demostrada; +?: probable eficacia; : eficacia variable; 0: no es eficaz; : empeora; A, B y C: de mayor a
menor nivel de evidencia.
BZD: benzodiazepinas; CBZ: carbamacepina; ESM: etosuximida; GBP: gabapentina; LEV: levetiracetam; LTG:
lamotrigina; OXC: oxcarbacepina; PB: fenobarbital; PGB: pregabalina; PHT: fenitona; TGB: tiagabina; TPM:
topiramato; VPA: valproato; VGB: vigabatrina; ZNS: zonisamida.

Rogawski MA, Loscher W. The neurobiology of antiepileptic drugs. Neuroscience 2004; 5: 553-64.

EFICACIA POR TIPO DE EPILEPSIA

BZD
A) GENERALIZADA
1) Idioptica
1.a Ausencias
En nio
1.b Mioclnica
1.c Tonicoclnica
En nios
En adultos
2)Secundaria
Sndrome de LennoxGastaut
Sndrome de West
Mioclnica progresiva
B) FOCAL
Nios
Adultos
Ancianos
Nmero de tomas

+?
+?
+?

+?

Primera generacin
CBZ ESM PB
PHT

+
C
C

+
C
C

VPA

GBP

LEV

LTG

Segunda generacin
OXC PGB TGB

TPM

VGB ZNS

+
C
C

+?

+
+
C
C

+?
C
+?
+?

+?

+?
+?

+
+
C
C

+?

+?

+?
+?

2-3

+
+
C
A
C
2-3

+
C
C

+
C
A

+
C
B

1-2

0
+
C
A
3

C
A
2

+
A
C

+?
+
C
C
2

+: eficacia demostrada; +?: probable eficacia; : eficacia variable; 0: no es eficaz; : empeora; A, B y C: de mayor a
menor nivel de evidencia.
BZD: benzodiazepinas; CBZ: carbamacepina; ESM: etosuximida; GBP: gabapentina; LEV: levetiracetam; LTG:
lamotrigina; OXC: oxcarbacepina; PB: fenobarbital; PGB: pregabalina; PHT: fenitona; TGB: tiagabina; TPM:
topiramato; VPA: valproato; VGB: vigabatrina; ZNS: zonisamida.
Rogawski MA, Loscher W. The neurobiology of antiepileptic drugs. Neuroscience 2004; 5: 553-64.

Espectro de los antiepilpticos.

Mecanismo de accin de los antiepilpticos y nuevos antiepilpticos. J.A. Armijo, J. Adn, M.B. Snchez. REV NEUROL 2006; 43 (Supl 1): S17-41

Indicaciones de los FAE de segunda generacin basadas en ensayos

clnicos controlados en pacientes con epilepsias de nuevo diagnstico
y refractarias

French JA, Kanner AM, Bautista J, Abou-Khalil B, Browne T, Harden CL, et al. Efficacy and tolerability of the
new antiepileptic drugs. II. Treatment of refractory epilepsy. Epilepsia 2004; 45: 410-23.

Empeoramiento de crisis o sndromes

producidos por antiepilpticos

Sazgar M, Bourgeois BF. Aggravation of epilepsy by antiepileptic drugs. Pediatr Neurol 2005; 33: 227-34.

Efectos
psicotrpicos
de algunos
antiepilpticos

Loscher W, Schmidt D. New horizons in the development of antiepileptic drugs: innovative strategies. Epilepsy Res
2006; 69: 183-272.

Farmacocintica comparativa de los Antiepilpticos de

2da generacin

Riesgos y beneficios de los nuevos frmacos antiepilpticos P. Campos-Olazbal. REV NEUROL 2006; 42 (Supl 3): S57-60

Reacciones adversas ms caractersticas de los FAE

Reacciones adversas frecuentes o especficas no Reacciones adversas graves (con
graves
frecuencia idiosincrsicas)
Benzodiazepinas Sedacin, hipersalivacin
Carbamacepina Ataxia, diplopa, leucopenia, exantemas,
hiponatremia
Etosuximida

Hipo, alteraciones gastrointestinales, alteraciones

visuales

Fenobarbital y
Primidona

Alteraciones de la conducta y cognitivas,

hiperactividad en nios y ancianos, disminucin de
la libido, contractura de Dupuytren, neuropata
perifrica
Alteraciones cosmticas (hiperplasia gingival,
hirsutismo), exantema, neuropata perifrica

Fenitona

Valproato

Gabapentina

Levetiracetam

Nuseas, vmitos y molestias

abdominales, aumento de peso, alteraciones
endocrinas, temblor, alopecia, trombocitopenia,
alteraciones de la coagulacin, hiperamonemia
Sedacin a en adultos e hiperactividad en nios,
vrtigo a, fatiga a, aumento
de peso
Somnolencia a, vrtigo a, cefaleas a,
incoordinacin, astenia a y anorexia. Alteraciones
de la conducta

Depresin respiratoria (intravenosa)

Agranulocitosis, Stevens-Johnson,
anemia aplsica, hepatotoxicidad
hipersensibilidad, pancreatitis.
Agranulocitosis, Stevens-Johnson,
anemia aplsica, hipersensibilidad
Agranulocitosis, Stevens-Johnson,
anemia megaloblstica, hepatotoxicidad,
hipersensibilidad
Agranulocitosis, Stevens-Johnson,
anemia aplsica, hepatotoxicidad,
hipersensibilidad, pancreatitis
Agranulocitosis, Stevens-Johnson,
anemia aplsica, hepatotoxicidad,
hipersensibilidad?, pancreatitis
Agresividad

Alteraciones del comportamiento,

depresin y psicosis

(*)French JA, Kanner AM, Bautista J, Abou-Khalil B, Browne T, Harden CL, et al. Efficacy and tolerability of the new
antiepileptic drugs. II. Treatment of refractory epilepsy. Epilepsia 2004; 45: 410-23.

Reacciones adversas ms caractersticas de los FAE

Reacciones adversas frecuentes o especficas no
Reacciones adversas graves (con
graves
frecuencia idiosincrsicas)
Lamotrigina
Ataxia a, vrtigo (a), diplopa (a), cefaleas (a),
Stevens-Johnson,
somnolencia (a), insomnio, exantema alteraciones de hipersensibilidad
la conducta
Oxcarbacepina Somnolencia (a), vrtigo (a), cefaleas (a),
Neutropenia, hipersensibilidad
ataxia (a), nuseas y vmitos( )a, diplopa,
hiponatremia, exantemas
Topiramato
Somnolencia (a), fatiga (a), nuseas (a), anorexia (a), Psicosis
prdida de peso (a),parestesias (a), enlentecimiento
psicomotor (a), confusin (a), vrtigo, cefaleas (a),
alteraciones cognitivas y del habla, alteraciones de la
conducta y psiquitricas, nefrolitiasis, hipohidrosis
Tiagabina
Vrtigo (a), temblor (a), alteraciones del
Psicosis
pensamiento (a), nerviosismo (a), dolor abdominal
(a), somnolencia, astenia, cefaleas, cambios
emocionales
Vigabatrina
Alteraciones de la conducta (irritabilidad, insomnio, Psicosis y depresin, alteraciones
hiperactividad),
Zonisamida
Fatiga (a), ataxia, vrtigo (a), anorexia (a),
Psicosis y depresin
somnolencia (a), molestias abdominales, alteraciones
del pensamiento (a) y de la conducta, nefrolitiasis,
hipohidrosis, exantema
(a) Significativamente ms frecuentes que en el grupo placebo en ensayos clnicos como tratamiento
aadido segn (*)
(*)French JA, Kanner AM, Bautista J, Abou-Khalil B, Browne T, Harden CL, et al. Efficacy and tolerability of the new
antiepileptic drugs. II. Treatment of refractory epilepsy. Epilepsia 2004; 45: 410-23.

Indicaciones aprobadas por la FDA en pacientes

menores de 16 aos, en mayo de 2005

Sullivan JE, Dlugos DJ. Antiepileptic drug monotherapy: pediatric concerns. In Jong M, ed. Seminars in Pediatric
Neurology. London: Elsevier; 2005. p. 88-96.

Benzodiacepinas
El diacepam y el loracepam se emplean
principalmente para el tratamiento agudo de
las crisis y el estado epilptico, mientras que
el clonacepam y el clobazam se utilizan como
antiepilpticos.
Tienen un amplio espectro, y son eficaces
tanto frente a las crisis parciales y
tonicoclnicas generalizadas como frente a las
ausencias y mioclonas.
Su uso crnico est limitado por el desarrollo
de tolerancia a su efecto anticonvulsionante.

Diacepam

Fenobarbital
Es el antiepilptico mas
antiguo
y
se
sigue
utilizando, especialmente
en los pases en desarrollo,
aunque su uso se ha
restringido
de
forma
importante por sus efectos
cognitivos, especialmente
en los nios.

Estructura Qumica

Propiedades Farmacolgicas

Es eficaz frente a las crisis

parciales y las crisis
tonicoclnicas
generalizadas. Tambin es
eficaz
en
el
estado
epilptico convulsivo.

Fenitona
Se descubri al buscar
anlogos del fenobarbital que
no tuvieran accin sedante.
Es eficaz frente a las crisis
parciales y tonicoclnicas
generalizadas, pero puede
empeorar las ausencias y las
mioclonas. Tambin es eficaz
en el estado epilptico
convulsivo.

Carbamacepina
Tiene una estructura qumica
relacionada
con
los
antidepresivos tricclicos.
Igual que la fenitona, es
eficaz frente a crisis parciales
y
tonicoclnicas
generalizadas pero puede
empeorar
las
ausencias
tpicas y atpicas y las
mioclonas.

Estructura Qumica

Gabapentina
Tiene
un
espectro
reducido; es eficaz frente
a las crisis parciales, pero
no
frente
a
las
generalizadas y puede
empeorar las mioclonas.

Efectos
adversos:
sedacin en caso de dosis
mayores
y
posible
ganancia
de
peso.
Tambin
mareos,
inestabilidad, temblor.

Dosis de mantenimiento de gabapentina en

adultos con funcin renal disminuida

Caractersticas clnicas del uso de gabapentina

Riesgos y beneficios de los nuevos frmacos antiepilpticos P. Campos-Olazbal. REV NEUROL 2006; 42 (Supl 3): S57-60

Lamotrigina
Tiene un espectro amplio frente a crisis
parciales
y
tonicoclnicas
generalizadas, pero tambin frente a
ausencias y mioclonas, aunque puede
empeorar las epilepsias mioclnicas
progresivas.
Reacciones adversas: reacciones de
hipersensibilidad y rash, sedacin,
ataxia, nuseas y vmitos.

Caractersticas clnicas del uso de Lamotrigina

Riesgos y beneficios de los nuevos frmacos antiepilpticos P. Campos-Olazbal. REV NEUROL 2006; 42 (Supl 3): S57-60

Valproato sdico

Es de amplio espectro y es
eficaz frente a las crisis
parciales, las tonicoclnicas
generalizadas, las ausencias y
las mioclonas.
Se considera un frmaco de
eleccin para el tratamiento
de las epilepsias idiopticas
generalizadas.

Ventajas e inconvenientes de Acido Valproico (VPA) y

Lamotrigina(LTG).

Riesgos y beneficios de los nuevos frmacos antiepilpticos P. Campos-Olazbal. REV NEUROL 2006; 42 (Supl 3): S57-60

Levetiracetam
De amplio espectro, es eficaz
frente a crisis parciales y
crisis generalizadas.

Reacciones adversas: puede

exacerbar problemas de
conducta y se pueden
presentar
raramente
sedacin, astenia y mareos.

Estructura Qumica

Oxcarbacepina

Su espectro es similar al de la carbamacepina,

es eficaz frente a crisis parciales y
tonicoclnicas
generalizadas
y
puede
empeorar las ausencias tpicas y atpicas y las
mioclonas.

Topiramato
De amplio espectro, es eficaz frente a crisis parciales y
generalizadas.

Efectos adverso: puede causar efectos cognitivos relacionados

con la dosis, prdida de peso, disminucin de sudoracin,
litiasis renal, acidosis metablica y, raramente, glaucoma de
ngulo cerrado.

Nuevas estrategias
Desarrollar mejores antiepilpticos anticrisis que sean ms eficaces
en prevenir y yugular las crisis y que sean ms selectivos para
conseguir mayor eficacia con menor toxicidad.

Investigar e identificar los procesos que producen la epileptognesis,

con el fin de desarrollar frmacos que permitan prevenirla.
Desarrollar frmacos que modifiquen la enfermedad, ya sea
reduciendo la progresin de la enfermedad o curndola.
Investigar e identificar los procesos que producen resistencia al
tratamiento antiepilptico, con el fin de desarrollar frmacos que la
puedan prevenir o revertir.
Loscher W, Schmidt D. New horizons in the development of antiepileptic drugs: innovative strategies. Epilepsy Res
2006; 69: 183-272.

Los antiepilpticos de tercera generacin pueden

clasificarse en dos grupos:
Nuevos antiepilpticos que implican nuevas estructuras y/o nuevos
mecanismo de accin:
inhibidores de canales de sodio (rufinamida, safinamida), activadores
de canales de potasio (retigabina, BMS-204352, ICA-27243),
facilitadores gabrgicos (ganaxolona, estiripentol) antagonistas del
receptor AMPA (NS-1209, GYKI-52466, talampanel), antagonistas del
receptor NMDA (lacosamida, CGX-1007) y antagonistas de la
adenosina (atipamezol).
Anlogos y derivados de otros antiepilpticos ya existentes:
como las benzodiacepinas (TPA-023, ELB-139), la carbamacepina
(licarbacepina, eslicarbacepina), el felbamato (fluorofelbamato, RWJ333369), la gabapentina (XP-13512), el levetiracetam (brivaracetam,
seletracetam) o el valproico (NPS-1776, valrocemida, valnoctamida).
Bialer M, Johannessen SI, Kupferberg HJ, Levy RH, Perucca E, Tomson T. Progress report on new antiepileptic
drugs: a summary of the Seventh Eilat Conference (EILAT VII). Epilepsy Res 2004; 61: 1-48.

Dianas para el desarrollo

de nuevos antiepilpticos

Patsalos PN, Sander WAS. Antiepileptic drugs in clinical trials. In Shorvon S, Perucca E, Fish D, Dodson E, eds.
The treatment of epilepsy. 2 ed. Oxford: Blackwell; 2004. p. 568-76.

Antiepilpticos de
tercera generacin

Bialer M. New antiepileptic drugs that are second generation to existing antiepileptic drugs. Expert Opin Investig Drugs 2006; 15: 637-47.

IV) EPILEPSIA FARMACORRESISTENTE

Kwan et al han propuesto un consenso para definir la epilepsia

farmacorresistente en trminos generales como aquella en la que
existe falla a dos regmenes teraputicos (apropiados y bien tolerados),
ya sea como monoterapia o en combinacin para lograr la libertad de
crisis sostenida.

Kwan P, Arzimanoglou A, Berg A, Brodie MJ, Hauser WA, Mathern G, et al. Special report. Definition of drug
resistant epilepsy: consensus proposal by the ad hoc Task Force of the ILAE Commission on Therapeutic
Strategies. Epilepsia 2010; 51: 1069-77.

- Libres de crisis: ausencia de

eventos ictales (que incluyen
auras) por lo menos tres veces el
tiempo ms prolongado entre
crisis, previo a una intervencin
teraputica dada, o sin crisis
durante por lo menos 12 meses.
Fallo al tratamiento: recurrencia
de
crisis en el tiempo
previamente descrito.
Resultado no determinado:
libres de crisis sin cumplir el
tiempo establecido por dicha
definicin.

Intervencin
teraputica
apropiada: debe haber mostrado ser
efectiva en estudios bien diseados
con el ms alto grado de evidencia.
Intervencin teraputica adecuada:
condicionada a la dosificacin
mnima necesaria en un tiempo
suficiente. Esto podra no aplicarse
en el contexto de un frmaco que se
suspende por efectos adversos
importantes. No se considerar, en
tal caso, farmacorresistencia, sino
resultado no determinado.

Kwan P, Arzimanoglou A, Berg A, Brodie MJ, Hauser WA, Mathern G, et al. Special report. Definition of drug
resistant epilepsy: consensus proposal by the ad hoc Task Force of the ILAE Commission on Therapeutic
Strategies. Epilepsia 2010; 51: 1069-77.

Factores Asociados a la Farmacorresistencia

Total de Pacientes:
216

Epilepsia farmacorresistente: uso de la nueva definicin y factores de riesgo relacionados. Estudio en poblacin mexicana de un
centro de tercer nivel. Iris E. Martnez-Jurez, Rosario Lpez-Zapata, Bety Gmez-Arias, Erandi Bravo-Armenta, Liliana RomeroOcampo, Zuleika Estvez-Cruz, Griega Hernndez-De la Cruz, Saulo Morn-Molina. Rev Neurol 2012; 54 (3): 159-166.

Factores Asociados a la Farmacorresistencia

Total de Pacientes:
216

Epilepsia farmacorresistente: uso de la nueva definicin y factores de riesgo relacionados. Estudio en poblacin mexicana de un
centro de tercer nivel. Iris E. Martnez-Jurez, Rosario Lpez-Zapata, Bety Gmez-Arias, Erandi Bravo-Armenta, Liliana Romero-Ocampo,
Zuleika Estvez-Cruz, Griega Hernndez-De la Cruz, Saulo Morn-Molina. Rev Neurol 2012; 54 (3): 159-166.

Factores vinculados a la adhesin al tratamiento en pacientes

con epilepsia refractaria y no refractaria.
En relacin con las barreras percibidas para el cumplimiento, un
27,9% de los participantes alude al olvido como principal
dificultad asociada con la adhesin y seguimiento de la medicacin,
y los efectos secundarios de la medicacin, citado por un 23,8%, es
el segundo factor involucrado por orden de frecuencia. Otras
barreras mencionadas por orden de frecuencia son que resulta un
tratamiento complicado de seguir (18,1%), que supone un cambio
en la rutina (15,4%), que prefiere no tomarlo en publico para no
desvelar su enfermedad (11,9%), que desconfa de su eficacia
(11,8%), que no tiene nimos para tomarlo (10,9%), que supone
mucho esfuerzo (10,8%), que le da pereza (8,1%) y, por ultimo, que
es un tratamiento caro (8,1%).
Factores vinculados a la adhesin al tratamiento en pacientes con epilepsia refractaria y no refractaria. Pedro Jess SerranoCastro, Carmen Pozo-Muoz, Enrique Alonso-Morillejo, M. Jos Martos-Mndez, Blanca Bretones-Nieto. Rev Neurol 2011; 53 (12):
721-728

Causas
Quirrgicas
de Epilepsia
Refractaria

Patologa quirrgica de la epilepsia. Jos Ignacio Lpez, igo Pomposo-Gaztelu. Rev Neurol 2010; 50 (10): 616-622.

E) OTROS
TRATAMIENTO DE LA PACIENTE
EPILPTICA DURANTE LA GESTACIN
1. Utilizar el frmaco de primera eleccin para el tipo de crisis y sndrome epilptico que presente la
paciente.
2. Utilizar preferentemente monoterapia, con la menor dosis clnicamente efectiva.
3. Evitar carbamacepina y cido valproico cuando hay historia familiar de defectos del tubo neural.
4. Evitar politerapia, especialmente la combinacin de cido valproico, carbamacepina y
difenilhidantona.
5. Controlar los niveles de FAE regularmente y, si es posible, la fraccin libre del FAE.
6. Continuar con el suplemento diario de cido flico y asegurarse unos niveles normales (en plasma
o en glbulos rojos) durante el perodo de organognesis en el primer trimestre.
7. En caso de tratamiento con cido valproico, evitar altas dosis en plasma; dividir la dosis en tres o
cuatro tomas al da.
8. En caso de tratamiento con cido valproico o carbamacepina, ofrecer la posibilidad de
amniocentesis en la 16. semana de gestacin para determinacin de afetoprotena y valoracin
con ecografa en la 18.-19. semana para excluir defectos del tubo neural. La ecografa realizada en
la semana 22. a 24. permite detectar la existencia de malformaciones orofaciales o alteraciones
cardacas.
9. Los nios nacidos de madres que hayan recibido tratamiento con fenobarbital o primidona deben
recibir soporte ventilatorio por el riesgo de sedacin.
Epilepsia y embarazo M. Domnguez, M.C. Daz Obregn, H. Bhathal, R. Santiago REV NEUROL 2001; 33: 1179-85

Recomendaciones y medidas a adoptar relacionadas con el

embarazo, a tomar en la Mujer con Epilepsia.

Gua Andaluza de Epilepsia 2009: Diagnstico y tratamiento de la epilepsia en nios y adultos. Sociedad Andaluza de Epilepsia.

Riesgo de Crisis
con Antidepresivos

Antidepresivos en epilepsia. Beatriz Castao-Monsalve. Rev Neurol 2013; 57 (3): 117-122.

Recomendaciones para tratar la

depresin en pacientes con epilepsia
Considerando los datos presentados, la eleccin del antidepresivo debe
guiarse por varios factores:
Evitar antidepresivos que puedan causar una descompensacin de la
epilepsia, como el bupropin y los tricclicos, en especial en dosis elevadas.
Priorizar el uso de ISRS para tratar la depresin en pacientes con epilepsia
por su perfil de seguridad y la eficacia en sndromes distmicos con
irritabilidad, que son bastante frecuentes en pacientes epilpticos.
Comenzar con dosis bajas del antidepresivo y subirlas ms lentamente de
lo habitual. Mantener la dosis mnima teraputica posible.
Priorizar antiepilpticos con efecto sobre el estado de nimo, como
lamotrigina, oxcarbacepina y cido valproico. Evitar los que pudieran
empeorar el estado anmico, como fenobarbital, fenitona, carbamacepina,
vigabatrina, primidona, tiagabina, levetiracetam y topiramato.
Tener presente las interacciones farmacolgicas entre antiepilpticos y
antidepresivos que pudieran modificar los niveles plasmticos.
Preferir las formas de liberacin prolongada para aquellos antidepresivos
que la tengan disponible por haberse demostrado menor riesgo de crisis.

Epilepsia y cognicin
La alteracin neurocognitiva es una consecuencia comn de la epilepsia
infantil .
Los trastornos observados con ms frecuencia son, entre otros, alteracin
de memoria, lentitud mental, problemas de comprensin y expresin
verbal, defectos de razonamiento lgico, alteraciones de conducta,
estado de nimo e interaccin social, hiperactividad y dficit de
atencin.
Hasta un 60-65% de los nios epilpticos muestra cocientes intelectuales
o cocientes de desarrollo normales y, sin embargo, un 30-50% de la
poblacin epilptica infantil tiene conocimientos escolares inferiores a la
media para su edad, lo que implica un alto riesgo evolutivo de problemas
de aprendizaje, fracaso escolar y desajuste psicosocial.
Los problemas que condicionan las alteraciones de aprendizaje en el nio
epilptico son muy heterogneos, incluyendo factores propios de la
epilepsia (principalmente, el tipo de sndrome epilptico y la etiologa del
mismo), factores derivados del tratamiento antiepilptico y factores de
ndole psicosocial.
Epilepsia y cognicin: el papel de los frmacos antiepilpticos. Juan Jos Garca-Peas, y col. Rev Neurol 2014; 58 (Supl 1): S37-S42
Epilepsia y cognicin: el papel de los frmacos antiepilpticos. Juan Jos Garca-Peas, y col. Rev Neurol 2014; 58 (Supl 1): S37-S42

Efectos adversos (EA) cognitivos y conductuales de los frmacos

antiepilpticos de primera generacin.
Fenobarbital

Primidona

Fenitona

EA neurotxicos de clase A en un 61-66%, incluyendo somnolencia, sedacin, astenia, apata,

deficiente nivel de alerta y atencin, as como pobre coordinacin visuomotriz .
EA paradjicos o estimulantes en hasta un 50-75%, donde destaca hiperactividad, impulsividad,
dficit de atencin, trastornos de sueo, agresividad y labilidad Emocional.
Frecuentes EA neurolgicos crnicos con repercusin sobre aprendizaje global, ejecucin
perceptivomotora, memoria y atencin.
Potencial implicacin en trastornos del neurodesarrollo en hijos de madres epilpticas tratadas
con este FAE durante la gestacin.
Frecuentes EA neurotxicos, incluyendo somnolencia, sedacin, astenia, apata e incoordinacin
visuomotriz.
Frecuencia variable de EA paradjicos como alteraciones de la personalidad, cuadros
confusionales y episodios psicticos.
Frecuentes EA neurolgicos evolutivos con repercusin sobre la memoria y la atencin.
Frecuente neurotoxicidad de clase A, con somnolencia, confusin y descompensacin paradjica
de la epilepsia (encefalopata aguda por fenitona).
Potencial reaccin paradjica con hiperactividad e impulsividad en nios con encefalopatas
crnicas.
Frecuente deterioro neurocognitivo evolutivo con alteracin del aprendizaje, la atencin, la
capacidad de concentracin, la memoria operativa y la velocidad de procesamiento.
Potencial implicacin en trastornos del neurodesarrollo en hijos de madres epilpticas tratadas
con este FAE durante la gestacin.

Etosuximida

Infrecuentes EA neurolgicos tipo A como somnolencia, lentitud de pensamiento, sndrome

confusional o psicosis aguda.
Infrecuentes EA neurolgicos crnicos como trastornos de aprendizaje, dficit de atencin,
alteraciones de la memoria y el lenguaje, depresin, cambios de
personalidad y alteraciones del comportamiento.
Carbamacepina EA neurolgicos de clase A en un 30-40% de los casos, incluyendo sedacin, somnolencia,
ansiedad e incoordinacin visuomotriz.
Infrecuentes EA neurolgicos crnicos como dficit de atencin, hiperactividad, trastornos de
conducta o problemas de aprendizaje.
Riesgo de encefalopata epilptica evolutiva al tratar epilepsias rolndicas benignas.
Valproato
Frecuencia variable de EA neurolgicos de clase A como somnolencia, irritabilidad, alteracin
sdico
del sueo o incoordinacin motriz.
Infrecuente encefalopata hiperamonimica con afectacin progresiva del nivel de conciencia,
principalmente en politerapia con fenobarbital o topiramato.
EA neurolgicos crnicos en un 15-20% de los casos con clnica de dficit de atencin,
hiperactividad, impulsividad o trastornos del sueo.
Se han descrito casos de retraso madurativo global y signos de trastorno del espectro autista
como expresin de afectacin neurolgica en hijos de madres gestantes tratadas con VPA.
Benzodiacepina Alta tasa de EA neurolgicos de clase A, como somnolencia, lentitud mental e incoordinacin
s,
visuomotriz, sobre todo con clonacepam.
clonacepam,
Potenciales EA paradjicos estimulantes como hipercinesia, impulsividad, insomnio y delirio.
clobazam
Frecuente deterioro crnico cognitivo sobre atencin, memoria y capacidad de
concentracin.

Efectos adversos (EA) cognitivos y conductuales de los frmacos

antiepilpticos de segunda generacin
Vigabatrina

Frecuentes EA neurolgicos de clase A como somnolencia, sedacin y ansiedad.

Potencial riesgo de reacciones paradjicas estimulantes como impulsividad, hipercinesia, agitacin
psicomotriz, delirio e insomnio.
No produce EA crnicos sobre las funciones intelectuales.
Potencial riesgo evolutivo de alteraciones conductuales en un 1-4%.
Lamotrigina Baja incidencia de EA de clase A como somnolencia, astenia o insomnio.
Infrecuentes reacciones paradjicas como agitacin psicomotriz.
No produce EA crnicos sobre las funciones intelectuales.
Efecto beneficioso neurocognitivo y conductual crnico al mejorar el nivel de alerta y atencin.
Potencial riesgo de alteraciones comportamentales evolutivas con agresividad y conducta
oposicionista-desafiante.
Felbamato
Baja frecuencia de EA de clase A como somnolencia, ansiedad, trastornos del lenguaje, irritabilidad e
insomnio.
Ocasionales EA crnicos como problemas de concentracin, dficit de atencin y lentitud de
respuestas.
Gabapentina Frecuentes EA neurotxicos de clase A como somnolencia, sedacin, mareos e incoordinacin
visuomotriz.
Potencial riesgo de reacciones paradjicas estimulantes como irritabilidad, hipercinesia, agitacin,
agresividad e insomnio.
No produce EA crnicos sobre las funciones intelectuales.
Tiagabina
Los EA neurotxicos aparecen en un 30-40% de los casos e incluyen somnolencia, astenia,
nerviosismo, dficit de atencin y trastorno del lenguaje.
Potencial riesgo de EA crnicos como alteraciones conductuales y psicosis en hasta un 0,8% de los
tratados.

Efectos adversos (EA) cognitivos y conductuales de los frmacos

antiepilpticos de segunda generacin
Pregabalina

Frecuentes EA de clase A como somnolencia e incoordinacin visuomotriz.

No parece producir EA crnicos sobre las funciones intelectuales.

Oxcarbacepina

Frecuentes EA de clase A como somnolencia e incoordinacin visuomotriz.

No hay evidencia de deterioro cognitivo crnico por oxcarbacepina.

Topiramato

Frecuentes EA de clase A como somnolencia, lentitud mental, nerviosismo, ansiedad y

alteraciones de conducta.
Potencial riesgo de encefalopata hiperamonimica en pacientes tratados con la asociacin de
valproato sdico y topiramato.
Frecuencia variable de EA neurolgicos crnicos, principalmente en politerapia, con alteracin
de atencin y memoria verbal, donde la anomia es el EA ms caracterstico de este cuadro.

Levetiracetam

Frecuentes EA de clase A como somnolencia, astenia, inquietud, irritabilidad e insomnio.

Efecto beneficioso neurocognitivo crnico al mejorar el nivel de alerta y atencin.
Potencial riesgo de alteraciones conductuales evolutivas como hiperactividad, impulsividad,
agresividad e, incluso, algn caso de psicosis.

Efectos adversos (EA) cognitivos y conductuales de los frmacos

antiepilpticos de tercera generacin

Zonisamida

Frecuentes EA de clase A como somnolencia, astenia, agitacin, irritabilidad e insomnio.

Potencial afectacin neurocognitiva crnica que incide sobre la atencin, la capacidad de
concentracin y la memoria verbal.
Potencial riesgo de alteraciones del comportamiento graves evolutivas.

Rufinamida

Frecuentes EA de clase A como somnolencia, irritabilidad e incoordinacin motriz,

principalmente en politerapia con valproato sdico.
No existe evidencia de potencial deterioro cognitivo crnico con rufinamida.

Lacosamida

Frecuentes EA de clase A que afectan la coordinacin visuomotriz.

Perfil cognitivo crnico seguro.
Hay EA de clase A en un 50-75% de los casos y se relacionan principalmente con la
potenciacin de otros FAE como el valproato sdico y el clobazam; destaca somnolencia,
incoordinacin visuomotriz, irritabilidad e insomnio.
Frecuentes EA de clase A como somnolencia e incoordinacin visuomotriz.
No se describe potencial deterioro neurocognitivo evolutivo.
Frecuentes EA de clase A, destaca somnolencia e incoordinacin visuomotriz.

Estiripentol

Acetato de
eslicarbacepina
Perampanel

Dibujo de Santiago Ramn y Cajal de las

neuronas del cerebelo de una paloma (A)
Clula de Purkinje, un ejemplo de neurona
bipolar (B) clula granular que es multipolar
1899: Instituto Santiago Ramn y Cajal, Madrid.

cristiancarpioacademia@hotmail.com
carpioneurologia@gmail.com

9 8881 3695
9 9304 8561