Marqueurs biologiques

de la maladie dAlzheimer

Pierre R. Burkhard
Service de Neurologie

Hpitaux Universitaires de Genve

Diagnostic diffrentiel des dmences

Maladie
Maladie
dAlzheimer
dAlzheimer

Kaufer et Cummings, 1997

Epidmiologie de la MA
Prvalence (US)

Facteurs de risque:

Projections futures

(US)

Age, anamnse familiale, sexe fminin, antcdent de traumatisme

crnien, taille du cerveau, primtre crnien, bas niveau intellectuel, Apo E4

Facteurs de protection:

Mdicaments (AINS, strodes, antihistaminiques, oestrognes,

vitamine E, slgiline), tabac, haut niveau intellectuel, ApoE2

MA: Stades I-VI de Braak et Braak

Stade transenthorinal

Stade limbique

Stade isocortical

Braak et Braak, 1991

Neuropathologie de la MA
Plaque snile

Dgnrescence
neurofibrillaire

Angiopathie
congophile

Plaque AMY
Dgnrescence granulo-vacuolaire

Corps de Hirano

DNF et tau

80 nm

10 nm

Tau
-

CaMPK II
cCMP-PK
PKC
Casein kinases I and II
TTK
p110MARK
CDC2
p42 and p44 MAPK
GSK-3

Tau
hyperphosphoryl

Plaque snile et amylode

Normal

Alzheimer

Ab42
Ab42

Nussbaum et Ellis, 2003

Physiopathologie de la MA

Maladie dAlzheimer: Diagnostic

Neuroimagerie

Gnomique
l Gnes de susceptibilit

l Structurelle
CT, IRM
l Fonctionnelle
SPECT, PET

l Mutations

Clinique

pathognes

l Histoire
l Examen neurologique

l Diagnostic

l Batterie neuropsychologique

l Pronostic

l Critres NINCDS-ARDA

l Thrapeutique

Protomique

l Biopsie
l Autopsie

Neuropathologie

Volumtrie hippocampique

Scheltens et al., 2002

PET-scan

Normal

Alzheimer

Gnomique
Protine

Chromosome

Mutations

Age of dbut

Mutations causales
l Trisomy 21 (Down syndrome)
l b-amyloid precursor protein
l Presenilin 1

21

<30

bAPP

21

45-66

PSEN1

14

42

28-62

l Presenilin 2

PSEN2

40-85

Gnes de susceptibilit
l Apolipoprotein E precursor

ApoE4

19

>60

l
l
l
l

a2-macroglobulin

A2M

12

>70

LDL receptor-related protein

LRP1

12

Human leukocyte antigen

HLD-A2

Bleomycin hydrolase

17

ACT-A

BChol-K

l a1-antichymotrypsin
l Butyrycholinesterase

Apo E: Isoformes
Gne
(Chr 19)

Protine
1

112

317

158

Gnotype Phnotype Substitution

pI

Mw

Acide amin

Prevalence
N

AD

e2

E2

Cys

Cys

5.23

35.391

9%

4%

e3

E3

Cys

Arg

5.35

35.037

77 %

60 %

e4

E4

Arg

Arg

5.49

34.269

14 %

36 %

Cummings et al., 1998

Apo E4
l Facteur de risque majeur (risque augment de 11 fois si e4/e4)
l Nest pas un marqueur diagnostique (mais augmente la confidence de 5 10 %)
l Est associ un ge de dbut plus prcoce
l Ninfluence pas lvolution de la MA
l e2 semble protecteur

e4
e4 --

e4
e4 ++

Meyer et al., 1998

Meyer, 1998

MA: Le biomarqueur idal

l Able to detect a cardinal feature of diseases neuropathology
l Validated in autopsy-proven cases (definite diagnosis)
l Sensitivity > 80 %
l Specificity > 80 %
l Positive predictive value > 90 %
l Negative predictive value > 90 %
l Reliable
l Reproducible
l Scientifically plausible
l Non-invasive, simple to perform, inexpensive
l Studied by at least two independent groups
l Results published in peer-reviewed journals
Working Group on Molecular and Biochemical Markers of AD, 1998

LCR tau total

l 36 tudes, 2500 MA, 1400 N
l Sensibilit: 81 %
l Spcificit: 91 %

Blennow et Hampel, 2003

LCR Ab42
l 13 tudes, 600 MA, 450 N
l Sensibilit: 86 %
l Spcificit: 90 %

Blennow et Hampel, 2003

LCR tau total et Ab42: Limitations

l Tests valids chez patients avec MA clinique sans confirmation autopsique
l Mauvaise discrimination avec dautres dmences (spcificit vraie):
- dmence vasculaire
- dmence fronto-temporale
- dmence corps de Lewy
- hydrocphalie arsorptive
- maladie de Creutzfeldt-Jakob
l Importante variabilit des intervalles de rfrence entre laboratoires:
- tau total:

252 - 530 pg/ml

- Ab42:

505 1130 pg/ml

l Absence de standardisation pr-analytique:

- ponction lombaire (techniques, horaire, fraction de LCR analys)
- tube de conservation (polypropylne polystyrne)
- conglation (- 20 C - 80 C)

Combinaison LCR tau total + Ab42

l 236 patients: 93 AD, 33 non-AD dementia (NA) , 56 other neurological
diseases (ND), 54 sujets sains (aNC)
CSF Tau

CSF Ab1-40

CSF Ab1-42

AD Index
Tau x Ab1-40 / Ab1-42

l Sensibilit
40 %

94 %

71 %

47 %

83 %

l Spcificit
86 %

Kanai et al., 1998

LCR Phospho-tau
l 11 tudes, 800 MA, 370 N
l Sensibilit: 80 %
l Spcificit: 92 %

Blennow et Hampel, 2003

10

LCR tau total et Ab42 dans MA dbutante

Blennow et Hampel, 2003

LCR tau total aux HUG

l Collaboration Service de Neurologie et Laboratoire de Biologie du Vieillissement
l Etablissement dintervalle de rfrence dans une population normale
l 105 sujets inclus, dont 10 avec vrification anatomique (LCR archivs)
l Pas de variation avec lge ou
le sexe
l Valeur moyenne: 144 pg/ml
l Cutoff: 443 pg/ml (389-893)
l Spcificit: 95 %
l Sur 3 sujets gs avec tau
lev, 1 a dvelopp une MA
un an de suivi
l Tous les sujets autopsis: tau N

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LCR Ab42 aux HUG

l Augmentation avec lge; pas de corrlation avec le sexe
l Valeur moyenne: 335 pg/ml
l Cutoff: 90 pg/ml (389-893)
l Spcificit: 90 %
l Tous les sujets autopsis: Ab42 N

CSF Neuronal Thread Protein (NTP)

l NTP (41 kDa) prsente en
priphrie des plaques sniles

l 323 patients (MA certaine 121, MA

possible / probable 89, MP / SEP 73,
normaux 37)

l Spcificit et sensibilit non tudies

l MA certaine: NTP > 3 ng/ml in 84 %
l MA possible / probable: NTP > 2 ng/ml
dans 62 %

l Disponible commercialement

de la Monte, 1997

12

MA: Autres marqueurs ?

l Etude par SELDI-TOF-MS dans le LCR
l Population tudie: 10 patients MA, 10 contrles apparis
2500
75

5000

50

7500

10000

12500

15000

4824.6+H

25
0

11777.8+H
11984.1+H

13410.2+H

7690.0+H

7697.3+H

11783.3+H
11993.3+H

13410.8+H

CSF Control 1

-25
75
50
25

CSF Control 2

4824.3+H

0
-25
75
50

11774.9+H

25

4827.4+H

7688.4+H

13406.7+H

CSF AD 1

13398.7+H

CSF AD 2

11981.4+H

-25
75
50

11771.6+H

25

4826.6+H

0
-25
2500

11978.4+H

7685.2+H

5000

7500

VGF

10000

12500

15000

l Sensibilit: 66 %
l Spcificit: 100 %

b2-MG cystatine C
Carrette et al., 2003

Biomarqueurs et MA: Conclusions

l Le LCR est anormal en cas de MA
l Les dosages de tau total, Ab42 et P-tau dans le LCR sont valides, sous rserve
dune confirmation par tudes neuropathologiques
l Ces dosages sont actuellement disponibles aux HUG
l De nombreux autres biomarqueurs sont ltude
l Le futur:

- biomarqueurs multiples
- combinaison de plusieurs test diagnostiques
- marqueurs spcifiques des autres dmences dgnratives

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Bilan et traitement de la MA: Quel cots ?

l Dix patients conscutifs avec dmence: 6 MA, 2 non-MA, 2 dmences secondaires
l Prise en charge empirique, pas dinvestigations, tous les patients traits (anti-chol):
Traitement

Bilan

Aricept 5 mg/j pendant 5 ans

1 emb 100 cp: 600 .2400 .- /an/patient
12000 .-/patient x 10

0 .-

Total: 120000.l Prise en charge circonstancie, tous les patients sont investigues, seuls les
patients avec MA sont traits:
Traitement

Bilan

Aricept 5 mg/j pendant 5 ans

- Bilan neurologique

1 emb 100 cp: 600 .-

- IRM + PET

2400 .- /an/patient

- Bilan biologique + PL

12000 .-/patient x 6

3200 .-/patient x 10

500 .1800 .900 .-

Total: 104000.-

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