Principios de quimioterapia: Quimioterapia Antineoplsica

Resumen
La quimioterapia es un tratamiento farmacolgico sistmico antineoplsico capaz de destruir la masa tumoral
principal, las metstasis establecidas y la enfermedad subclnica o microscpica, consiguiendo mediante
citorreduccin progresiva, la erradicacin en mayor o menor grado del tumor, idealmente de forma completa y
mantenida, con lo cual se consigue prolongar de forma significativa la supervivencia de un gran nmero de
pacientes y en algunos casos, conseguir prolongadas remisiones asumibles a curacin.
En los ltimos aos, el enorme desarrollo del arsenal teraputico con drogas ms potentes y con menores
efectos secundarios, eficaces medidas de apoyo y soporte, as como un mejor conocimiento de la biologa y
cintica celular, han permitido que el tratamiento farmacolgico del cncer est teniendo un impacto
importante en las tasas de supervivencia, reflejndose, adems, en una mejora de la calidad de vida con alivio
sintomtico en la mayora de los casos.
La quimioterapia adyuvante, neoadyuvante, de intensificacin, concomitante, secuencial y de induccin, han
permitido mejorar los resultados de enfermedades avanzadas que hasta ahora tenan pobres resultados;
mientras que la quimioterapia paliativa ha mostrado una mejor calidad de vida a los pacientes.

Introduccin
El tratamiento del cncer, incluye una serie de procedimientos teraputicos encaminados a conseguir el
control de la enfermedad neoplsica, mediante una reduccin de la masa tumoral, de forma ms o menos
completa, lo que se pudiera traducir en la curacin del proceso o en un significativo aumento de supervivencia.
Estos tratamientos se basan en los tres pilares de la Oncologa; la ciruga oncolgica, la oncologa mdica y la
radio oncologa. Dicho de otra forma, podramos asumir que existen tratamientos de intencin radical
curativos, frente a otros de clara intencin paliativa. Entre los tratamientos que se encuentran, por orden de
aparicin cronolgica, la ciruga, radioterapia, quimioterapia, hormonoterapia, modificadores de la respuesta
biolgica, tratamientos de soporte y terapia gnica.
Estas medidas teraputicas, capaces de detener el crecimiento tumoral y erradicarlo en mayor o menor
medida, son obviamente de variada naturaleza y su aplicacin depende del tipo de tumor, su localizacin,
tamao, etapa evolutiva y otras condiciones biolgicas del husped. Cada tumor o situacin evolutiva, plantea
una estrategia variable, combinada, alternativa o sucesiva en el tiempo, dependiendo de parmetros
relacionados con la extensin tumoral, la propia historia natural y biologa del tumor considerado o
condiciones agines al tipo de neoplasia, cintica celular y factores pronsticos.
Esta forma de actuacin est recogida en protocolos teraputicos basados en estudios y ensayos clnicos, que
han sido realizados en grupos cuantitativamente importantes de pacientes.
Las diferencias en los tratamientos, crean a veces ansiedad y confusin entre el paciente y sus familiares, al ver
variaciones teraputicas ante casos aparentemente similares. Por eso debe aclararse, que a cada caso, le
corresponde un tratamiento diferente y personalizado. Las decisiones se toman dentro de los llamados
Comits de Tumores, en los que se discute y elige la mejor opcin para un paciente determinado en funcin de
su diagnstico histolgico y de una serie de caractersticas llamadas Factores Pronsticos, entro lo que se

incluyen variables como la edad, sexo, estado general, localizacin , grado histolgico, TNM o expresin de
oncogenes, para los que existen y se conocen pronsticos bien establecidos.
Casi nunca hay una opcin nica y en general, los pacientes reciben tratamientos combinados, intentando con
ello, conseguir el mayor beneficio teraputico posible. Esta forma de actuar, llamada Tratamiento
Multidisciplinario, constituye unos de de los grandes logros de la Oncologa moderna.
Histricamente, la Quimioterapia se inicia en los aos cuarenta despus de un episodio accidental que dio luz a
nuevas posibilidades teraputicas.

Mecanismos Generales De Accin

La quimioterapia se puede definir como un procedimiento teraputico farmacolgico, que permite la
destruccin de la masa tumoral mediante la administracin de frmacos que impiden la reproduccin celular,
paralizando su crecimiento bien lesionando los cidos nucleicos, o bien interfiriendo en funciones biolgicas
vitales para el crecimiento y desarrollo celular. Por ello reciben los nombres de frmacos citolticos, citotxicos
o citostticos.
Las clulas paralizan su actividad en determinadas fases del ciclo celular, impidindose la divisin mittica por
bloqueo en la sntesis de los cidos nucleicos o por lesin en las estructuras moleculares de los mismos, con
prdida de su capacidad de replicacin y transcripcin.
En el grupo de de los antimetabolitos, se producen interpolaciones de molculas con similitud qumica que
impide un correcto metabolismo celular. En los alquilantes, se modifican enlaces covalentes esenciales para los
ensamblajes moleculares.
De una u otra manera, las implicaciones finales conducen a modificaciones irreversibles de los sistemas de
reparacin con descodificacin de oncogenes implicados en la apoptosis.
Las drogas se administran en general por perfusin de duracin variable, desde bolos intravenosos a perfusin
continuos de larga duracin, pudiendo utilizarse la va oral, subcutnea, intramuscular, intraarterial o
intracavitaria en periodos de tiempo variables cada 7, 15, 21 o 28 das, o en pautas continuas, dependiendo de
los protocolos utilizados. A lo largo de su aplicacin, se intercalan pausas de descanso entre las sucesivas
aplicaciones, para permitir la recuperacin de la toxicidad general y la de la mdula sea en particular.
Durante el tratamiento, va disminuyendo la masa tumoral en base a la muerte celular de una parte ms o
menos importante de la fraccin activa del tumor, lo que ocurre de forma progresiva.
QT: MECANISMOS DE ACCIN
Lesin estructural del ADN
Interferencia en replicacin y transcripcin
Inhibicin de la sntesis de ADN y ARN
Paralizacin del ciclo celular
Interferencia con metabolitos esenciales
Inhibicin de enzimas vitales: Timidelato sintetasa,
Topoisomerasa

A diferencia de la ciruga y de la radioterapia y por ser un tratamiento sistmico, la quimioterapia es capaz de

destruir no slo el tumor primario, sino tambin las metstasis ya establecidas, as como las micrometstasis
en trnsito hacia rganos distantes, lo que se conoce como enfermedad subclnica.

Diversas Modalidades de Quimioterapia

Existen varios tipos de quimioterapia dependiendo de la intencin del tratamiento, de la situacin evolutiva del
binomio husped-tumor, va de administracin o diseo del esquema.
Intencin del Tratamiento
En la Quimioterapia Neoadyuvante, las drogas se administran antes del tratamiento locoregional quirrgico o
radioterpico, asociadas o no a la radioterapia con el objetivo de reducir al mximo el volumen tumoral y
disminuir la enfermedad subclnica, haciendo resecables tumores inicialmente comprometidos para una ciruga
de intencin radical. En el caso de conseguirse una respuesta completa patolgica, definida por la ausencia de
tumor en la pieza quirrgica, se aumentan las tasas de supervivencia global y libre de enfermedad respecto a
los pacientes que obtienen una respuesta inferior.
Esta modalidad permite adems un alto ndice de ciruga conservadora, evitando intervenciones mutilantes
como la mastectoma radical en el caso de neoplasias de mama localmente avanzadas.
La Quimioterapia Adyuvante se lleva a cabo tras un tratamiento local radical, quirrgico o radioterpico, con el
objetivo de destruir la enfermedad residual subclnica, permitiendo as aumentar las posibilidades de
supervivencia y mejorar el intervalo libre hasta la recada, en aquellos casos en que los factores pronsticos
sugieren una alta probabilidad de recada.
La Quimioterapia Paliativa, en la enfermedad avanzada, pretende inducir una respuesta lo ms completa
posible y conseguir remisiones prolongadas asumibles a curaciones en determinados tipos de tumores
quimiosensibles. En la mayora de los casos, slo es posible conseguir alivio sintomtico, estabilizaciones o
respuestas parciales que permiten otros abordajes teraputicos con radioterapia o ciruga paliativa.
Va De Administracin
Si bien la quimioterapia se ha administrado de forma clsica por va intravenosa o va oral, existen hoy en da
alternativas que pretenden acercar el frmaco al tumor que ha de ser tratado. Con la Quimioterapia intraarterial se posibilita la administracin directa de drogas hasta el propio tumor, utilizando para ello catteres
arteriales y sistemas de perfusin adecuados, lo que permite disminuir la toxicidad sistmica y mejorar la
respuesta en tumores bien vascularizados, como sarcomas de extremidades, metstasis hepticas y tumores
cerebrales.
Cuando existe compromiso neoplsico en cavidades naturales: vejiga, espacio intratecal, pleura, peritoneo o
pericardio, se pueden administrar drogas con actividad antitumoral in situ, las cuales se introducen en el
espacio de referencia mediante puncin, reservorios o colocacin de catteres de diseo especial.

Frmacos Citotxicos: Clasificacin

La clasificacin se establece en base a su mecanismo de accin y estructura qumica, distribuyndose en los
siguientes grupos:

Drogas Antineoplsicas:
Alquilantes
Los agentes de alquilacin de uso en quimioterapia tienen en comn la propiedad de formar enlaces
covalentes con grupos alquilo que sustituyen un tomo de hidrgeno. De esta manera, forman puentes de
unin entre las cadenas de ADN (inter-intracatenarios), impidiendo su replicacin y explicando los efectos
mutgenos y citotxicos de los agentes de alquilacin. Se desconoce la causa ltima de muerte celular en
relacin con el dao del ADN. Entre las respuestas celulares especficas estn la detencin del ciclo celular, la
reparacin de ADN y la apoptosis.
Los efectos farmacolgicos ms importantes de los agentes de alquilacin son los que alteran los mecanismos
fundamentales que intervienen durante todo el ciclo celular, en especial en las fases G1 y S.
Estos frmacos difieren en su patrn de actividad antineoplsica y en los sitios e intensidad de sus efectos
adversos. Cabe destacar los siguientes:
Mielosupresin: variable segn el frmaco, especialmente leucopenia.
Inmunosupresin reversible: tanto de tipo celular como humoral, por lo que se utilizan tambin para tratar
diferentes enfermedades autoinmunitarias.
Oligo/azoospermia: permanente.
Amenorrea: temporal.
Teratogenicidad: en el primer trimestre del embarazo. Ha de usarse con cautela en etapas ulteriores.
Carcinognesis: Leucemias en pacientes tratados por enfermedad de Hodgkin.

-> TIPOS DE AGENTES ALQUILANTES

Alquilantes clsicos:
Mostaza Nitrogenada (Mecloretamina): derivada de la mostaza sulfurada, sintetizada en 1854, durante la
Primera Guerra Mundial. Despus de la Segunda Guerra Mundial se descubri su notable accin citotxica en
el tejido linfoide y en 1943 se trat por primera vez un linfoma con esta droga. Las principales manifestaciones
txicas agudas son nuseas, vmitos, epifora y Mielosupresin, con leucopenia y trombocitopenia.

Ciclofosfamida: forma parte de mltiples esquemas teraputicos pues su espectro clnico de actividad de la
Ciclofosfamida es muy amplio y se puede administrar por va oral e intravenosa. Tambin se consideran
potentes propiedades inmunosupresoras: este frmaco nos ayuda a controlar el rechazo de rganos
trasplantados y el control de otros cuadros de naturaleza no neoplsica, que conllevan trastornos de la
reactividad inmunitaria, como seran la granulomatosis de Wegener, la artritis reumatoide y el sndrome
nefrtico en nios.
Su toxicidad incluye las nuseas y los vmitos frecuentes, tanto si se administra el frmaco por va parenteral
como por va oral. Tambin puede provocar efectos txicos como lceras en la mucosa, mareos breves,

hiperpigmentacin cutnea y, con menor frecuencia, fibrosis pulmonar intersticial. En el 5-20% de los pacientes
aparece una cistitis hemorrgica estril y se atribute a la irritacin qumica por un metabolito secundario e
inactivo, la acrolena. La trombocitopenia es menos intensa.

Melfalan (L-pam): alquilante no vesicante, que se puede administrar por va oral. Es insoluble en agua y
ofrece resistencia por alteraciones en el transporte. El espectro general de accin parece similar al de otras
mostazas nitrogenadas en altas dosis de quimioterapia por va intravenosa. La ventaja de su administracin
oral, lo hace til para el tratamiento del mieloma mltiple. Su toxicidad es de tipo hematolgico con nadir
tardo, digestiva y leucemognica.

Clorambucil: su uso clnico incluye leucemias y linfomas (especficamente leucemia linfoctica crnica y
macroglobulinemia de Waldenstrm) y cncer de ovario. Su absorcin es adecuada y fiable por la va oral.

Busulfn: se trata de un alquisulfonato y tambin es un agente alquilante. Se absorbe adecuadamente por va

oral. Este frmaco se distingue por tener pocos efectos farmacolgicos en las dosis habituales, excepto la
inmunosupresin. En dosis bajas es evidente la depresin selectiva de la granulocitopoyesis y es por esto por lo
que se utiliza en la fase crnica de la leucemia granuloctica crnica. Si se aumenta la dosis puede provocar
aplasia medular y as una pancitopenia intensa y duradera. Toxicidad se manifiesta como fibrosis pulmonar
intersticial y enfermedad venooclusiva heptica.

Nitrosoureas: Tienen importancia en el tratamiento de los tumores cerebrales puesto que son frmacos
liposolubles, capaces de atravesar la BHE. Su accin antineoplsica es independiente de la fase del ciclo.
Ofrecen resistencia por incremento de la sntesis y la actividad de la glutatin-5-transferasa. Como ocurre en
otros agentes de alquilacin, las nitrosureas son altamente carcingenas y mutgenas y producen toxicidad
gastrointestinal y hematolgica.
-> Alcaloides del tejo:

Paclitaxel (Taxol): Deriva del Taxus bravifolia. Interfiere con la divisin normal de la clula y los procesos que
se desarrollan en la interfase. En la actualidad su uso clnico es muy amplio incluyendo el carcinoma de ovario,
mama, pulmn u cabeza y cuello. Entre su toxicidad se incluye la afectacin de la mdula sea. No obstante, es
la neuropata sensitiva perifrica el factor limitante de la dosis.

Tazotere (Docetaxol): Deriva del Taxus baccata. Su mecanismo de accin es similar al del taxol, aunque ste
es ms potente y ms mielosupresivo. Su uso clnico incluye ovario, mama y pulmn.

Camptotecinas: alcaloide vegetal derivado de Camptotheca accuminata. Se distinguen dos derivados, el

Topotecan y el Irinotecan. Su mecanismo de accin es la inhibicin de la topoisomerasa I, enzima relacionada
con la reparacin y sntesis del DNA. Actan sobre las clulas en fase S y G2. Se usa como frmaco de primera
lnea del cncer colorrectal avanzado. Toxicidad hematolgica, digestiva y sndrome colinrgico precoz.
-> Antimetabolitos: Antiflicos.

Metrotexate: tiene un amplio espectro de accin. Se une de forma competitiva a la dihidrofolato reductasa.
Esta enzima cataliza la conversin de dihidrofolato a tetrahidrofolato. Este compuesto es un transportador de
los grupos monocarbonados que son necesarios para la sntesis de purinas y pirimidinas, y por ende del ADN.

Dado su mecanismo de accin acta en la fase S del ciclo. Se puede administrar por va intravenosa,
intramuscular, oral e intratecal. Sus toxicidades ms comunes son Mielosupresin, mucositis y fibrosis
pulmonar.

Tomudex: inhibe de forma especfica la timidilato sintetasa. Esta enzima convierte el cido uridlico en
timidilato, uno de los deoxinucletidos necesarios para la sntesis de ADN. Su bloqueo impide la sntesis de
ADN, actuando en la fase S del ciclo celular. El frmaco se administra por va intravenosa. Su uso clnico
fundamental es el cncer de colon.
-> Anlogos de las pirimidinas:

5-Fluorouracilo: compite por la timidilato sintetasa, desplazando al sustrato principal que es el cido uridlico,
impidiendo la sntesis de timidina y por lo tanto la sntesis del ADN. Acta en la fase S del ciclo celular. Se
administra por va intravenosa, intracavitaria y tpica como tratamiento paliativo en tumores cutneos.
Toxicidad gastrointestinal y hematolgica.

Arabinsido de citosina: es un anlogo de la citidina y deoxicitidina. Su forma intracelular activa (trifosfato)

inhibe la DNA polimerasa. Se utiliza va parenteral e intratecal y es til en el tratamiento de las leucemias.

Gamcitabina: es un anlogo de la desoxicitidina, con una estructura similar a la del Arabinsido de Citosina.
Tiene actividad frente a tumores slidos, especialmente pulmn y pncreas. Inhibe sntesis del DNA.
-> Cisplatino y derivados
El cisplatino es un frmaco que forma enlaces covalentes intra o intercatenarios en el ADN, inhibiendo su
sntesis. Adems, puede alterar el transporte a travs de la membrana de aminocidos y alterar los canales de
calcio, por unin a protenas citoplasmticas. Es un agente no ciclo especfico, aunque es ms efectivo sobre
clulas en fase G1. Se administra por va intravenosa y su eliminacin es fundamentalmente renal.
Es un importante agente radiosensibilizante, usndose de forma estndar en el tratamiento de tumores de
crvix y cabeza y cuello, de forma concomitante con la irradiacin radical.
Los efectos secundarios ms importantes incluyen la toxicidad renal importante, produciendo esclerosis
glomerular, fibrosis intersticial, necrosis tubular. Estas lesiones llevan a insuficiencia renal. Otros efectos
secundarios son la neuro y ototoxicidad.
Estreptozocina: se trata de una nitrosurea natural producida por el Streptomyces acromogenes. Es
particularmente til para tratar carcinoides (tumores funcionales) y malignos de clulas insulares del pncreas.
Afecta a las clulas en todas las etapas del ciclo celular.

Alquitriazenos:
Dacarbazina (DTIC): acta como agente metilante despus de su activacin metablica por el hgado.
Destruye clulas en todas las fases de su ciclo. Se administra por va intravenosa y su extravasacin puede
ocasionar dao tisular y dolor intenso. Acta sinrgicamente con la adriamicina. Su uso incluye melanoma
maligno, linfomas y sarcomas de partes blandas. Es caracterstica su capacidad emetgena.

Antraciclinas
Doxorrubicina (adriamicina): es uno de los agentes antitumorales ms importantes. Est producido por el
hongo Streptomuces peucetius varcaesius. Estos compuestos se intercalan entre las bases de ADN y de ese
modo afectan muchas funciones de ste, que inhiben la sntesis de ADN y ARN. Producen roturas simples o
dobles en filamentos de ADN, a travs de alteraciones en aquellas reacciones mediadas por la topoisomerasa II,
que mantiene la estructura terciaria del ADN. Adems, la reduccin de estos compuestos dentro de la clula,
induce la formacin de radicales libres. Las antraciclinas tambin interactan directamente con las membranas
celulares y alteran sus funciones, lo cual puede tener importancia en los efectos antitumorales y la toxicidad
cardaca de dichos medicamentos.
Se usa en combinaciones para tratar tumores slidos, en particular el cncer de mama, carcinoma de ovario y
el de clulas pequeas de pulmn y otros. Presenta una toxicidad caracterstica cardaca que limita la dosis.
Es preciso mantener una dosis lmite y mxima de 550mg/m2 aunque hay pacientes que con dosis menores
desarrollan cardiotoxicidad.

Actinomicina D (Dactinomicina): el empleo clnico ms importante est en el tratamiento del

Rabdomiosarcoma y el tumor de Wilms en nios. Su toxicidad incluye anorexia, nuseas y vmitos,
Mielosupresin y manifestaciones dermatolgicas, con alopecia, adems de eritema, descamacin, mayor
inflamacin y pigmentacin de reas sometidas a radiacin.