Professional Documents
Culture Documents
Copia para uso personal, se prohbe la transmisin de este documento por cualquier medio o formato.
17/11/04
10:46
Pgina 580
NORMATIVA SEPAR
77.703
Hospital de Cruces. Barakaldo. Bizkaia. Espaa. bHospital Clnico Universitario. Valencia. Espaa.
Hospital Clnico Universitario. Zaragoza. Espaa. dHospital Txagorritxu. Vitoria-Gasteiz. lava. Espaa.
e
Hospital Virgen del Roco. Sevilla. Espaa. fHospital Ramn y Cajal. Madrid. Espaa.
g
Hospital Germans Trias i Pujol. Badalona. Barcelona. Espaa. hHospital La Fe. Valencia. Espaa.
c
Introduccin
La tromboembolia pulmonar (TEP) es la manifestacin ms grave de la enfermedad tromboemblica venosa. Hasta la dcada de los ochenta, tanto en el diagnstico como en el tratamiento o el seguimiento, no hubo
cambios sustanciales. Slo desde hace poco ms de una
dcada asistimos al desarrollo de mltiples herramientas
que mejoran el rendimiento diagnstico, as como a nuevas opciones teraputicas que pueden permitir modelos
distintos de manejo de la enfermedad. La Sociedad Espaola de Neumologa y Ciruga Torcica pretende a travs
de esta gua establecer unas recomendaciones actualizadas que, basndose en la evidencia cientfica disponible,
sean tiles para el diagnstico, tratamiento y seguimiento de la TEP.
Concepto y epidemiologa
La TEP es una complicacin de la trombosis venosa
profunda (TVP). Se produce como consecuencia de la migracin hasta el rbol arterial pulmonar de un trombo procedente del territorio venoso, generalmente del sistema
venoso profundo de las extremidades inferiores (EEII).
Ambas expresiones clnicas, TEP y TVP, constituyen una
misma entidad, la enfermedad tromboemblica venosa
(ETV). Cuando en TEP sintomticas se ha realizado sistemticamente flebografa de EEII, se ha demostrado
TVP en alrededor del 80%1; y sta es en ms de la mitad
de los casos, asintomtica. Se ha planteado que en los pacientes en quienes no se encuentran trombos, stos pudieran proceder de otros territorios venosos, o bien que
todo el material trombtico podra haber sido embolizado. A su vez, la mitad de los pacientes con TVP sintomtica desarrollan TEP, muchos de ellas silentes2.
En la epidemiologa de la ETV, revisada por White3,
cabe sealar los siguientes datos estimativos: su inciCorrespondencia: Dr. J. Blanquer.
Unidad Cuidados Intensivos Respiratorios.
Hospital Clnico Universitario.
Avda. Blasco Ibaez, 17. 46010 Valencia. Espaa.
Correo electrnico: blanquer_jos@gva
Recibido: 3-5-2004; aceptado para su publicacin: 11-5-2004.
580
dencia se sita en torno a un caso por cada 1.000 personas y ao, y aumenta con la edad hasta llegar a un caso
por cada 100 personas y ao a los 85 aos; a los 6 meses recurren aproximadamente el 7% de los casos, ms
en pacientes con cncer, y la mortalidad a los 30 das es
del 12%, generalmente asociada a cncer, edad avanzada o comorbilidad cardiovascular.
Patogenia y factores de riesgo
La patogenia de la TVP, origen de la TEP, se basa en
la trada de Wirchov: estasis, lesin endotelial e hipercoagulabilidad. Concurren en situaciones adquiridas o
congnitas que denominamos factores de riesgo, presentes en aproximadamente el 75% de los casos4. En los
aparentemente idiopticos se ha encontrado un mayor
nmero de neoplasias ocultas5 y de trombofilia6 que en
la poblacin general.
Los factores de riesgo son aquellas condiciones inherentes del paciente o situaciones clnicas que se asocian
con un aumento de la incidencia de ETV. Es frecuente
la presencia simultnea de varios de ellos. La cuantificacin del riesgo de cada factor es compleja, ya que los
estudios son heterogneos y muchos de ellos, retrospectivos7,8. Los factores que ms predisponen a desarrollar
TVP son la inmovilizacin y la ciruga. La edad avanzada
es controvertida como factor de riesgo independiente, ya
que con ella aparecen con ms frecuencia enfermedades
mdicas y quirrgicas predisponentes, as como el sedentarismo, que es muy difcil de cuantificar. Otros factores, como la obesidad y los viajes de larga duracin, generalmente se comportan como adicionales, esto es,
aumentan la incidencia de ETV en presencia de otros
factores de riesgo9. Tambin existe una miscelnea de
situaciones clnicas clsicamente asociadas a la ETV,
cuya prevalencia baja imposibilita conocer la intensidad
del riesgo que implican.
La trombofilia hereditaria ha recobrado protagonismo en los ltimos aos por los distintos defectos genticos que se estn descubriendo. Los dficit clsicos de
antitrombina, protena C, protena S y los combinados
aumentan claramente el riesgo de ETV6, aunque su prevalencia en Espaa es baja10. La mutacin factor V de
52
Documento descargado de http://www.archbronconeumol.org el 07/11/2014. Copia para uso personal, se prohbe la transmisin de este documento por cualquier medio o formato.
17/11/04
10:46
Pgina 581
TABLA I
Factores de riesgo independientes y adicionales para la enfermedad tromboemblica venosa
Ciruga
Traumatismo
Inmovilizacin
Trombofilia
Parlisis de EEII
Enfermedad tromboemblica venosa previa
Cncer
Anestesia
Catteres centrales
Sndrome antifosfolpido
Edad avanzada
Embarazo, puerperio
Obesidad
Viajes prolongados
Trombosis venosa superficial, varices
Anticonceptivos orales, tratamiento hormonal sustitutivo, tamoxifeno
Miscelnea: policitemia vera, trombocitosis, hemoglobinuria paroxstica nocturna,
sndrome nefrtico, enfermedad inflamatoria intestinal, sndrome
de Behet, lupus eritematoso, antipsicticos
TABLA II
Sntomas y signos clnicos en pacientes con sospecha
de tromboembolia pulmonar
Sntomas
Disnea*
Dolor pleurtico*
Dolor/edemas en
extremidades inferiores
Hemoptisis
Palpitaciones
Dolor anginoso
Sncope/presncope**
Signos clnicos
Leiden homocigoto tambin es un factor de riesgo independiente6. Sin embargo, las mutaciones factor V de
Leiden heterocigoto y factor II G20210A de la protrombina, de alta prevalencia11, y a veces ambas asociadas,
son ms controvertidas y no se comportan siempre
como factores de riesgo independiente6. El papel de la
hiperhomocisteinemia, que puede ser congnita o adquirida, no est bien aclarado6. Nuevos factores, congnitos o adquiridos, como el aumento de la concentracin plasmtica de los factores VIII, IX y XI y del
inhibidor de la fibrinlisis activable por la trombina se
han asociado con la ETV, pero precisan confirmacin6.
La estratificacin de los factores de riesgo se ha realizado fundamentalmente dirigida a la profilaxis primaria12, pero no hacia el diagnstico. En todo caso, es necesario tener presente la prolfica relacin de factores de
riesgo tanto independientes como adicionales (tabla I).
53
Diagnstico
Sospecha clnica
La sospecha clnica se establece sobre la base de los
sntomas y signos iniciales, junto a la presencia o no de
factores de riesgo. Segn estudios de autopsias, en la mayora de las muertes por TEP sta no se sospechaba antes
del fallecimiento13, lo que indica que se est infradiagnosticando. Las pruebas complementarias bsicas, como
la gasometra arterial, la radiografa de trax y el electrocardiograma, ayudan a establecer diagnsticos diferenciales y a graduar la sospecha.
Sntomas y signos
Segn datos recogidos de un estudio prospectivo, son
sensibles pero poco especficos14. Varan en funcin de
la gravedad (tabla II). La combinacin de sntomas y
signos clnicos incrementa la sensibilidad.
Exploraciones complementarias bsicas
Radiografa de trax. En estudios prospectivos el
80% de los pacientes con TEP sin patologa cardiopulmonar tiene una radiografa de trax anormal, pero tambin es inespecfica14,15.
Electrocardiograma. Es til para descartar otros procesos (infarto agudo de miocardio, pericarditis) y para
valorar posibles signos de sobrecarga derecha. En un estudio de nivel 116 se observaron signos de sobrecarga del
ventrculo derecho (VD) en la mitad de los pacientes con
TEP y en ms del 10% de los pacientes en quienes se excluy su presencia, por lo que se consideraron inespecficos. Los signos ms frecuentes de la radiografa de trax
y del electrocardiograma se describen en la tabla III.
Arch Bronconeumol 2004;40(12):580-94
581
Documento descargado de http://www.archbronconeumol.org el 07/11/2014. Copia para uso personal, se prohbe la transmisin de este documento por cualquier medio o formato.
17/11/04
10:46
Pgina 582
TABLA III
Radiografa de trax y electrocardiograma en la
tromboembolia pulmonar
Radiografa de trax
Normal
Atelectasias subsegmentarias
Derrame pleural pequeo
Opacidad de base pleural
derecha
Ascenso del hemidiafragma
Alteraciones cardiovasculares
Electrocardiograma
Normal
Taquicardia sinusal
Signos de sobrecarga derecha
Inversin T en precordiales
Bloqueo transitorio RDHH
S1Q3T3
Gasometra arterial. La hipoxemia arterial y la alcalosis respiratoria son un hallazgo comn en la TEP
aguda. No obstante, la ausencia de hipoxemia no excluye la TEP. En los estudios PIOPED14 y PISA-PED16,
ms del 80% de los pacientes presentaron valores inferiores a 80 mmHg de la presin arterial de oxgeno basal con hipocapnia. Estos valores tambin se observaron
en un porcentaje similar en los pacientes sin TEP.
Estratificacin de la sospecha
Aunque no se ha demostrado que graduar la probabilidad clnica mediante escalas de puntuacin sea ms seguro que la graduacin emprica de mdicos con experiencia17, s existe consenso de su validez para reas de
atencin multidisciplinar como los servicios de urgencias y para mdicos en formacin. El grado de probabilidad clnica pretest ha sido desarrollado por varios grupos18-21. Las caractersticas, seguridad, validacin y
reproducibilidad de los distintos modelos se recogen en
un reciente metaanlisis22. Los modelos ms validados
prospectivamente han sido la escala simplificada de
Wells et al18 y la de Ginebra19 (tabla IV).
La escala simplificada de Wells et al18 consiste en 7
variables ponderadas y es reproducible. Se ha validado
en pacientes ambulatorios y hospitalizados. Grada la
probabilidad clnica en baja, moderada y alta, o bien en
improbable o probable. Ha recibido crticas porque contiene una variable subjetiva, la valoracin clnica de que
la TEP es la primera posibilidad diagnstica, que est
fuertemente puntuada. La aplicacin de esta escala en la
prctica diaria puede hacer que la proporcin de pacientes con probabilidad clnica baja sea pequea. No obstante, es la escala ms fcil y la ms extendida. La escala de Ginebra19, por su parte, contiene 7 variables
objetivas y es reproducible. Se ha validado en el rea de
urgencias. Aunque es aplicable en la prctica diaria, tiene el inconveniente de conferir un peso importante a la
gasometra arterial, que muchas veces est artefactada
por razones diversas en los servicios de urgencias de
nuestros hospitales. Al comparar ambas escalas23 no se
han observado diferencias.
Existen otros modelos, entre los que cabe citar el de
Kline et al20, no grada la probabilidad clnica y discrimina entre riesgo alto o no de TEP; est pendiente de
validacin prospectiva. El modelo de Miniati et al21
contiene 15 variables, ponderadas a travs de un complejo sistema de clculo, que gradan la probabilidad
clnica en baja, moderada, moderadamente alta y muy
582
TABLA IV
Escalas de probabilidad clnica en la tromboembolia
pulmonar (TEP)
Escalas
Puntos
3
3
1,5
1,5
1,5
1
1
0-1
2-6
7
4
>4
3
2
4
3
2
1
2
1
2
1
1
1
1
0-4
5-8
9
Documento descargado de http://www.archbronconeumol.org el 07/11/2014. Copia para uso personal, se prohbe la transmisin de este documento por cualquier medio o formato.
17/11/04
10:46
Pgina 583
583
Documento descargado de http://www.archbronconeumol.org el 07/11/2014. Copia para uso personal, se prohbe la transmisin de este documento por cualquier medio o formato.
17/11/04
10:46
Pgina 584
Documento descargado de http://www.archbronconeumol.org el 07/11/2014. Copia para uso personal, se prohbe la transmisin de este documento por cualquier medio o formato.
17/11/04
10:46
Pgina 585
Baja
Moderada
DD, VIDAS o
turbidimtrico
DD, VIDAS o
turbidimtrico
()
()
(+)
Baja
Moderada
DD, VIDAS o
turbidimtrico
DD, VIDAS o
turbidimtrico
Alta
(+)
()
()
(+)
Individualizar
Gammagrafa
(+)
Ecografa venosa
PC baja
TEP excluida
Normal
Ecografa venosa
()
(+)
(+)
Individualizar
Angio-TC
()
Alta
()
(+)
PC moderada
PC alta
Arteriografa
PC baja
TEP excluida
PC moderada
PC alta
Arteriografa
Angiografa por tomografa computarizada o gammagrafa como primera prueba. Aunque existen estudios
que muestran que pacientes con angio-TC negativa, sin
anticoagular, tienen un riesgo bajo de acontecimientos
trombticos durante el seguimiento, la angio-TC, como
primera prueba diagnstica, no es coste-efectiva48. Si se
opta por la gammagrafa, el riesgo de ETV posterior a una
gammagrafa normal, avalado por estudios de nivel 1, es
aproximadamente del 1%49. El problema es que la gammagrafa slo es normal en una minora, inferior al 20%36.
Dmeros D sin combinar con la probabilidad clnica. Algunos estudios de alto nivel de evidencia realizados por el mismo grupo avalan esta actitud, basada en el
uso de ELISA rpido (VIDAS)46,47. No existe consenso
para universalizar esta prctica.
Dmeros D por ELISA (VIDAS), seguido de ecografa venosa, angiografa por tomografa computarizada
y probabilidad clnica medida por la escala de Ginebra
y el juicio clnico, ha sido la estrategia ms coste-efectiva desarrollada en el seno del grupo suizo de Perrier et
57
585
Documento descargado de http://www.archbronconeumol.org el 07/11/2014. Copia para uso personal, se prohbe la transmisin de este documento por cualquier medio o formato.
17/11/04
10:46
Pgina 586
Valoracin de la gravedad
Marcadores clnicos
La hipotensin define la situacin de shock y la indicacin de tratamiento tromboltico u otros procedimientos percutneos si estuvieran disponibles o existiera una
contraindicacin absoluta a aquel. Otros sntomas, como
disnea intensa, cianosis o sncope, aunque se consideran
indicativos de peor pronstico, por s solos no indican la
tromblisis. Tambin los cambios en el electrocardiograma (S1Q3T3, inversin de las ondas T de V1 a V4 y
la aparicin de un bloqueo de rama derecha) y los signos radiolgicos de hipertensin pulmonar se consideran indicativos de mayor gravedad51. La relacin entre
una saturacin arterial de oxgeno menor del 95% y la
mortalidad por TEP aguda se ha apuntado en un estudio, donde la mortalidad fue significativamente menor
segn la saturacin arterial de oxgeno fuese mayor o
menor del 95%52. El ndice de shock (frecuencia cardaca/presin arterial sistlica 1) se ha utilizado para discriminar la indicacin de ecocardiograma por posible
disfuncin del VD53; requiere validacin.
Escala clnica. El Grupo de Ginebra54 ha validado una
escala clnica que permite discriminar mediante un ndice (puntuacin 3) el pronstico mejor o peor. Contiene
6 variables: presin arterial inferior a 100 mmHg, cncer, presin arterial de oxgeno menor de 60 mmHg, antecedentes de TVP, fallo cardaco y presencia de TVP;
las 2 primeras puntuadas con 2 puntos y las otras con 1
punto.
Marcadores de la repercusin cardaca
Ecocardiograma. El ecocardiograma transtorcico,
adems de ayudar en el diagnstico diferencial de la
TEP al permitir excluir taponamiento pericrdico, diseccin artica e infarto agudo de miocardio, es importante para valorar el pronstico de la TEP submasiva, ya
que los signos de disfuncin del VD (hipocinesia moderada o grave), la hipertensin pulmonar, la presencia de
trombos mviles en cavidades derechas o la persistencia
de foramen oval abierto se han identificado como marcadores de gravedad51.
Troponina y pptido natriurtico cerebral. En la
TEP se puede producir un cor pulmonale agudo que
provoca dilatacin del VD y aumento de su demanda de
oxgeno, acompaados de disminucin de la perfusin
de la arteria coronaria derecha que, aun en ausencia de
lesiones arteriosclerticas, llega a provocar microinfartos del VD con liberacin de troponinas que se correlacionan bien con su disfuncin. En algunas TEP la liberacin de troponinas puede retrasarse 6-12 h. Aunque su
validez es motivo de controversia, en estudios preliminares los resultados parecen esperanzadores para descartar disfuncin del VD en pacientes con presin arterial normal55.
El pptido natriurtico cerebral se segrega como respuesta al estiramiento o aumento de presin en las fibras
miocrdicas del VD. El punto de corte de la normalidad
(< 50 pg/ml) es inferior al de la insuficiencia cardaca.
Parece que podra ser til para descartar disfuncin del
VD56.
58
Documento descargado de http://www.archbronconeumol.org el 07/11/2014. Copia para uso personal, se prohbe la transmisin de este documento por cualquier medio o formato.
17/11/04
10:46
Pgina 587
TABLA VI
ndice de riesgo hemorrgico de Wells et al57
Puntos
1
1
1
1
Enoxaparina
Dalteparina
Fraxiparina
Tinzaparina
Bemiparina
Dosis
587
Documento descargado de http://www.archbronconeumol.org el 07/11/2014. Copia para uso personal, se prohbe la transmisin de este documento por cualquier medio o formato.
17/11/04
10:46
Pgina 588
TABLA VIII
Dosis de trombolticos por va sistmica aprobados
por la Food and Drug Administration para
la tromboembolia pulmonar
Frmaco
rt-PA
Urocinasa
Estreptocinasa
Dosis
100 mg en 2 h
4.400 U/kg en 10 min, seguidas de perfusin
de 4.400 U/kg/h durante 12 h
250.000 U en 30 min, seguidas de perfusin
de 100.000 U/kg/h durante 24 h
Documento descargado de http://www.archbronconeumol.org el 07/11/2014. Copia para uso personal, se prohbe la transmisin de este documento por cualquier medio o formato.
17/11/04
10:46
Pgina 589
En resumen:
TEP
Contraindicacin absoluta
de anticoagulacin
Filtro de cava
No
Estable*
Inestable
HBPM en 1-2
dosis/da
(mnimo 5 das)
Trombolticos
seguidos de
HBPM o HNF
Hemorragia grave
Filtro de cava
Algoritmo teraputico
61
Seguimiento
El perodo de seguimiento comienza al finalizar el tratamiento de los 5 a 10 primeros das. El objetivo principal es evitar las recidivas mediante el mantenimiento del
tratamiento anticoagulante, denominado en este perodo
profilaxis secundaria, durante un tiempo que se establece en funcin del riesgo de recidiva frente al riesgo hemorrgico del tratamiento. Otros objetivos que se deben
tener en cuenta son el control del sndrome postrombtico de las EEII, secundario a la TVP diagnosticada con la
TEP, y la posibilidad, aunque muy poco frecuente, de hipertensin pulmonar asociada a TEP crnica.
No existe ninguna evidencia de cul debe ser la monitorizacin clnica durante el seguimiento ni de las pruebas
complementarias que deben realizarse. Parece indicado
conducirse en funcin de los objetivos, individualizando
pruebas y controles, para detectar marcadores de recidiva
o complicaciones del tratamiento (fig. 4).
Marcadores de recidiva
Los trombolticos estn indicados en la TEP hemodinmicamente inestable (grado de recomendacin A).
La indicacin de tromblisis en pacientes normotensos con disfuncin ventricular derecha no est bien
establecida (grado de recomendacin B).
En la TEP hemodinmicamente estable las HBPM
son igual de eficaces y seguras que la HNF (grado de
recomendacin A).
En un futuro inmediato el fondaparinux y el ximelagatrn van a significar ms opciones para el tratamiento
agudo de la TEP (grado de recomendacin B).
Fase aguda
Pruebas (seguimiento)*
TVP s
TVP no
< 50 aos
2. episodio
Localizacin inusual
Historia familiar
Estudio de trombofilia
Todos**
Estudio de trombofilia
Marcadores tumorales
Ecografa abdominolplvica
TVP s
TVP no
TEP idioptica
589
Documento descargado de http://www.archbronconeumol.org el 07/11/2014. Copia para uso personal, se prohbe la transmisin de este documento por cualquier medio o formato.
17/11/04
10:46
Pgina 590
Largo plazo*
Documento descargado de http://www.archbronconeumol.org el 07/11/2014. Copia para uso personal, se prohbe la transmisin de este documento por cualquier medio o formato.
17/11/04
10:46
Pgina 591
177 aconseja, por su mayor eficacia sin aumento significativo del riesgo hemorrgico, mantener el tratamiento
6 meses, frente a pautas ms cortas.
Por otra parte, si bien algn estudio78 seala que el
riesgo de recidiva tiende a estabilizarse despus de unos
9 meses, con independencia de la duracin de la profilaxis secundaria, recientemente se ha comprobado que la
anticoagulacin oral en la TEP slo minimiza las recidivas mientras se mantiene el tratamiento79 y que el riesgo
de recurrencia tras su supresin es elevado, especialmente en la TEP idioptica.
La evidencia de nivel 1 apoya prolongar en la TEP
idioptica la profilaxis secundaria ms all de los 6 meses80, aunque no est establecido por cunto tiempo. La
tendencia es mantenerlo a largo plazo o indefinidamente
en funcin de otros marcadores aadidos de recidiva y
del riesgo hemorrgico. Este tipo de TEP ha centrado la
atencin de los estudios de los ltimos aos para tratar de
mantener la eficacia minimizando el riesgo hemorrgico
de la anticoagulacin muy prolongada. Por un estudio reciente81 de nivel 1 conocemos que despus de los 6 primeros meses, y al menos durante una media de 2 aos,
mantener el tratamiento con dicumarnicos disminuyendo
la INR a 1,5-2,0 reduce en ms del 60% el riesgo de recidiva sin aumentar significativamente las complicaciones
hemorrgicas. Sin embargo, la controversia no ha quedado resuelta. Siguiendo a este estudio, en otro, igualmente
de nivel 182 y tambin en TEP idiopticas, una INR de
2,0-3,0 fue ms eficaz e igual de segura que una INR de
1,5-1,9 tras casi 2 aos y medio de tratamiento.
Para TEP de repeticin la evidencia en cuanto a eficacia es favorable a prolongar la anticoagulacin a muy
largo plazo, aunque comporta mayor tendencia a las
complicaciones hemorrgicas83.
En resumen:
La duracin de la profilaxis secundaria en la TEP
es, en general, de 6 meses (grado de recomendacin B).
En la TEP idioptica la profilaxis secundaria se
debe prolongar ms all de los 6 meses iniciales, aunque la duracin total no est establecida (grado de recomendacin B).
Trombofilia, trombosis venosa residual, DD y cncer son determinantes para decidir en muchos pacientes
la duracin de la anticoagulacin (grado de recomendacin B).
Frmacos anticoagulantes durante la profilaxis
secundaria
Dicumarnicos
El acenocumarol y la warfarina son los 2 derivados
del dicumarol disponibles en Espaa. Interfieren competitivamente el metabolismo de la vitamina K e impiden que las protenas dependientes de esta vitamina
(factores II, VII, IX y X, y protenas C, S y Z) participen en el proceso fisiolgico de la coagulacin. El acenocumarol tiene una vida media ms corta y un aclaramiento metablico ms rpido que la warfarina. El
control de la accin teraputica requiere monitorizacin
expresada en forma de INR. Su eficacia en la ETV est
demostrada a una INR entre 2 y 3.
63
591
Documento descargado de http://www.archbronconeumol.org el 07/11/2014. Copia para uso personal, se prohbe la transmisin de este documento por cualquier medio o formato.
17/11/04
10:46
Pgina 592
592
Documento descargado de http://www.archbronconeumol.org el 07/11/2014. Copia para uso personal, se prohbe la transmisin de este documento por cualquier medio o formato.
17/11/04
10:46
Pgina 593
51.
52.
53.
54.
55.
56.
57.
58.
59.
60.
61.
62.
63.
64.
65.
66.
67.
68.
69.
593
Documento descargado de http://www.archbronconeumol.org el 07/11/2014. Copia para uso personal, se prohbe la transmisin de este documento por cualquier medio o formato.
17/11/04
10:46
Pgina 594
594
81.
82.
83.
84.
85.
86.
87.
88.
89.
ded anticoagulation for a first episode of idiopathic venous thromboembolism. N Engl J Med 1999;340:901-7.
Ridker PM, Goldhaber SZ, Danielson E, Rosenberg Y, Eby CS,
Deitch SR, et al. Long-term, low-intensity warfarin therapy for the
prevention recurrent venous thromboembolism. N Engl J Med
2003;348:1425-34.
Kearon C, Ginsberg JS, Kovacs MJ, Anderson DR, Wells P, Julian
JA, et al. Comparison of low-intensity warfarin therapy with conventional-intensity warfarin therapy for long-term prevention of recurrent venous thromboembolism. N Engl J Med 2003;349:631-9.
Schulman S, Granqvist S, Holmstrm M, Carlsson A, Lindmarker
P, Nicol P, et al. The duration of oral anticoagulant therapy after a
second episode of venous thromboembolism. N Engl J Med 1997;
336:393-8.
Linkins LA, Choi PT, Douketis JD. Clinical impact of bleeding in
patients taking oral anticoagulant therapy for venous thromboembolism: a meta-analysis. Ann Intern Med 2003;139:893-900.
Meyer G, Marjanovic Z, Valcke J, Lorcerie B, Gruel Y, Solal-Celigny P, et al. Comparison of low-molecular-weight heparin and
warfarin for the secondary prevention of venous thromboembolism in patients with cancer. Arch Intern Med 2002;162:1729-35.
Lee AYY, Levine MN, Baker RI, Bowden C, Kakkar AK, Prins
M, et al. Low-molecular-weight heparin versus a coumarin for the
prevention of recurrent venous thromboembolism in patients with
cancer. N Engl J Med 2003;349:146-53.
Iorio A, Guercini F, Pini M. Low-molecular-weight heparin for
the long-term treatment of symptomatic venous thromboembolism: meta-analysis of the randomized comparisons with oral anticoagulants. J Thromb Haemost 2003;1:1906-13.
Wawrzynska L, Tomkowski WZ, Przedlacki J, Hajduk B, Torbicki A. Changes in bone density during long-term administration
low-molecular-weight heparins or acenocoumarol for secondary
prophylaxis of venous thromboembolism. Pathophysiol Haemost
Thromb 2003;33:64-7.
Schulman S, Whlander K, Lundstrm T, Clason SB, Eriksson H,
for the THRIVE III Investigators. Secondary prevention of venous
thromboembolism with the oral direct thrombin inhibitor Ximelagatran. N Engl J Med 2003;349:1713-21.
66