You are on page 1of 71

Wykad 7

Tworzenie pojedynczego wizania CC-C


Enolany
Otrzymywanie, kontrola kinetyczna i termodynamiczna
Trapping
Trapping formy enolowej
Alkilowanie enolanu
enolanu,, CC- i O
O--alkilowanie, regioselektywno alkilowania
Dianiony,, otrzymywanie i reakcje
Dianiony
Enaminy
Alkilowanie enamin
Acylowanie enamin
Kondensacja aldolowa
Enancjo-- i diastereokontrola w reakcjach aldolowych
Enancjo
Sprzona addycja nukleofila do enonw
Reakcje odczynnikw Grignarda i alkilolitw
Organokupraty
Annelacja Robinsona

Analiza retrosyntetyczna
A+ + B-

A- + B+

A B
TM

.
.
A + B

dyskoneksja (rozczenie)

23:26

A+ + B-

A B

A- + B+

A B

.
.
A + B

A B
synteza

Kwasowo zwizkw 1,3-dikarbonylowych jest wystarczajco dua aby mg by


przeksztacony w sprzon zasad przez oksy anion taki jak anion hydroksylowy lub
alkoksylowy (przypadek A)
Przypadek A: deprotonacja poprzez sprzona zasad sabszego kwasu
O

H3C

O
EtO Na

OEt

EtOH

Na
H3C

OEt

H H
pKa~11
(silniejszy kwas)

EtOH

H
pKa~16
(sabszy kwas)

Reakcja zwizku 1,3-dikarbonylowe z aminami moe tworzy odpowiednie enolany


w rwnowadze ze zwizkiem dikarbonylowym (przypadek B)

Przypadek B: deprotonacja poprzez sprzona zasad kwasu z porwnywalnym pKa


O

H3C

O
OEt

H H

Et2NH

H3C

OEt

Et2NH2

H
pKa~10

23:26

Deprotonacja za pomoc wodorku sodu (zwykle w takich rozpuszczalnikach jak THF


lub DMF) przeksztaca zwizek 1,3-dikarbonylowy w enolan, nieodwracalna reakcja ze
wzgldu na utrat wodoru (przypadek C)

Przypadek C: nieodwracalna deprotonacja


O

H3C

O
OEt

H H

NaH

THF
o

0 C

Na
H3C

OEt

H2

Wybr zasady i rozpuszczalnika dla reakcji alkilowania, acylowania lub


kondensacji zwizkw 1,3-dikarbonylowych musi uwzgldnia czy reakcja
wymaga obecnoci sprzonego kwasu dla udziau w procesie
rwnowagowym (np. tak jak w kondensacji Knoevenagela)

23:26

Estry kwasu malonowego


Alkilowanie
Mono- i di- alkilowanie estrw malonowych zwykle jest wykonywane w roztworze
alkoholowym z alkoholanem metalu. Dalsze alkilowanie monoalkilowanego estru
wymaga obecnoci kolejnego ekwiwalentu alkoholanu i odpowiedniego halogenku
alkilowego. Alkilowanie dobrze zachodzi z RCH2X (X=I, Br, OTs), PhCH2X (X=Cl, Br) i
rwnie z niezawadzonymi sec-alkilowymi bromkami.
Dalsza hydroliza di estru w kwasowych lub zasadowych warunkach pociga za sob
indukowan termicznie dekarboksylacj prowadzca do -alkilowanych kwasw
karboksylowych. Tak wic malonian dialkilowy jest syntetycznym ekwiwalentem (SE)
octanowego anionu enolanowego i moe by uyty do syntezy mono- lub dipodstawionych kwasw karboksylowych.
O
HO

O
R1

R1

HO
donor- synton
O
RO

O
OR

malonian dialkilowy
ekwiwalent syntonu

23:26

akceptor- synton

X R1
halogenek alkilowy
ekwiwalent syntonu

EtO2C

CO2Et

H H

EtO2C

1. EtONa, EtOH

CO2Et

3. HCl, H2O,

(CH2)5CH3

lub
3a. NaOH,
3b.H+, H2O

2. Br
(CH2)5CH3

4. grzanie

HO2C

CO2H

H
(CH2)5CH3

HO2C

- CO2

(CH2)5CH3

Konkurencyjnie do reakcji alkilowania malonianu moe zachodzi reakcja


E2-eliminacji, ktra zaley od struktury uytego alkilowego halogenku.
Dialkilowanie rwnie moe mie miejsce, jeeli malonian posiada dwa aktywne
atomy wodoru. Dialkilowanie moe by utrudnione, jeeli stosuje si jeden ekwiwalent
NaH.

EtO2C

CO2Et

H H

EtO2C

1. EtONa, EtOH

CO2Et

2.
Br

Cl
wydajno 55%

23:26

Dekarboksylacja
Dekarbokyslacja mono- lub di- alkilowanych kwasw malonowych zachdzi efektywnie
podczas ogrzewania w obecnoci wodnych kwasw (np. 48% aq HBr, wrzenie).

EtO2C

H+, H2O

CO2Et

,
-EtOH

R R1

HO

OH

- CO2
O

EtO2C

R1

HO

R R1

R R1

R
enol

CO2H
Ph

165oC
bez
katalizatora

3:1
cis : trans

23:26

HO2C CO2H
Ph Cu2O (0.05 eq)

CO2H
Ph

CH3CN, 80oC
99%
tylko izomer cis!

Zastosowanie kwasu Meldruma

R
O

:B
O

R-X

O
R1OH
grzanie

O
OR1

HO
R

- CO2

O
R

OR1

Kwas Meldruma

Wymagany w tej syntezie monoester kwasu malonowego mona atwo otrzyma


poprzez ogrzewanie silnie kwasowego malonianu izopropylidenoowego (kwas
Meldruma pKa 7.3) w alkoholu. W tej reakcji powstaje aceton.

23:26

Sprzona addycja. Addycja Michaela

Kondensacja enolanw pochodnych estrw malonowych i innych zwizkw z aktywna


grup metylenow z ,- nienasyconymi aldehydami, ketonami, estrami lub nitrylami
przebiega jako addycja 1,4. Sprzona addycja do ,- nienasyconych zwizkw,
czsto zwanych akceptorami Michaela jest inicjowana przez dziaanie na aktywn
metylenowe zwizki nadmiarami slabych zasad (np. Et3N lub piperydyny) lub
zastosowanie silnych zasad w ilociach katalitycznych (np. 0.1-0.3 ekwiwalenta NaH,
NaOEt lub t-BuOK).

O
EtO2C

CO2Et

O
1. AcOH, HCl
H2O,

kat. NaOEt
EtOH
1,4-addycja

CH(CO2Et)2

2. EtOH, H+

CO2Et
wydajnoc 80%

23:26

Tworzenie pojedynczego wizania C-C


Alkilowanie enolanw i enamin
EWG
EWG

EWG

:B
-H

_
+

R-X

EWG
R

EWG

EWG

Sprzona addycja do enolanw i enamin


_
Nu
Nu

EWG

EWG
_

Reakcja aldolowa
O

X
C_

X O
B

C C B
A

23:26

10

ENOLANY

23:26

11

Enolany
Enolany otrzymujemy w wyniku reakcji ketonw, aldehydw lub estrw z
silnymi nienukleofilowymi zasadami.

O
:B

H
_

O
H

_
R

H
H
H
Porwnujc wartoci pK dla sprzonych z zasadami kwasw, z interesujc nas
wartoci pK dla kwasw istnieje moliwo okrelenia pooenia rwnowagi kwasowozasadowej dla kombinacji reaktant-zasada.
Kwasowo C-H wizania musi by wiksza (mniejsza warto pKa) ni sprzonego z
zasad kwasu.

_
+

CH3

RCH2O

_
+ RCH2OH

K<1

CH2

W przypadku zastosowania protono donorowego rozpuszczalnika, jak to jest w


przypadku jonw hydroksylowych lub pierwszorzdowych jonw alkoksylowych, stan
rwnowagi jest przesunity w lewo i tylko maa cz ketonu wystpuje w postaci
anionu.
23:26

12

_
+
CH3

R3CO

_
+ R3COH

CH2

~1
K~

Zastosowanie bardziej zasadowego trzeciorzdowego jonu alkoksylowego znacznie


bardziej faworyzuje stan rwnowagi.

O
R

O
+ [(CH3)2CH]2NLi
CH3

_
+ [(CH3)2CH]2NH K > 1
CH2

Dla otrzymania cakowitej konwersji ketonu w enol, jest konieczne zastosowanie


aprotonowego rozpuszczalnika i silnej zasady np. anionu amidkowego, lub sprzonej
zasad DMSO (czasami nazywanej anionem dimsylowym)

23:26

13

Otrzymywanie enolanw cd
Me

Me
Li, NH3
LiO

O
Me

OLi
Li, NH3 / t-BuOH

Me

OLi
Me2CuLi
Me
Me

Me

O _ 1/2 M +

O
Br

Zn lub Mg

Redukcja
rozpuszczalnymi metalami Clayden, Warren Chemia Organiczna,
23:26
Cz II, rozdzia 9 str 248

14

O
Me

OLi
Li, NH3 / t-BuOH

Me

Me

Me

+e

+H

+ Me

+e

Li, NH3 /
t-BuOH

_
O

Li

Me

23:26

15

Enolany cd
_

ka

O
_

+ :B
kb

_
2

R
ka

O
1

R
1

+ :B

A
[A]
=K
[B]

k-a
kb
k-b

R
1

23:26

[A]
k
= a
[B]
kb

16

Przyblione wartoci pK dla C-H kwasw i niektrych sprzonych zasad

C-H kwas

pK

O2NCH2NO2

Sprzona
zasada

pK

pK DMSO

3.6

CH3CO2-

4.2

11.6

CH3COCH2COCH3

PhO-

9.9

16.4

CH3NO2

10.2

17.2

CH3COCH2CO2Et

10.7

14.2

(CH3CH2)3N:

10.7

NCCH2CN

11.2

11.0

(CH3CH2)2NH

11

CH2(CO2Et)2

12.7

16.4

Cyklopentadien

15

PhCOCH3

15.8

24.7

CH3O-

15.5

29.0

CH3COCH3

20

26.5

HO-

15.7

31.4

29

CH3CH2O-

15.9

29.8

PhSO2CH3

pK DMSO

CH3CN

25

31.3

(CH3)3CO-

19

32.2

Ph3CH

33

30.6

CH3SOCH2-

35

35.1

CH4

56

(CH3CH2)2N-

36

23:26

17

Kontrola kinetyczna i termodynamiczna


O

Ph3CLi Me

Me

O
+

Me

Kontrola kinetyczna
(dimetoksyetan)

28

72

Kontrola termodynamiczna
(nadmiar ketonu)

94

O _

O _

O
Me

Me

Me
+

Kontrola kinetyczna
(LDA, DME)

23:26

99

Kontrola termodynamiczna
78
(Et3N / DMF)

22
18

O _

O
Ph

O _
Ph

Ph
+

Kontrola kinetyczna
(LDA, THF)

100

Kontrola termodynamiczna
100
(rwnowaga w obecnoci
nadmiaru ketonu)

_
+
O

Kontrola kinetyczna
(litowa pochodna
2,2,6,6tetrametylopiperydyny / THF)

23:26

Z-enolan

Kontrola termodynamiczna
(rwnowaga w obecnoci
nadmiaru ketonu)

E-enolan

13

87

84

16
19

Enolizacja. Model Irelanda


L1
OH
R1
O
R1

R2

LiN(L1L2)

Li

OLi
L2

R1
R2

Zwarty stan przejciowy


Geometria (E)
R1, R2 mae, na pewno nie t-Bu
L1, L2 due (t-Bu, L1L2= TMP itp. )
L1
2

OR
R1

Li

OLi
L2

rozluniony stan przejciowy

R1

R2

Geometria (Z)

R1, R2 due, moe by t-Bu


L1, L2 mae
Mniej zasadowy azot, np. podstawnik Si
(Gdy np. R1=Et, R2=Me ): E : Z 16:84
Enolan
23:26 Z jest termodynamiczny, enolan E wymaga kinetycznej enolizacji

20

Enolizacja. Efekt podstawnikw


O

OLi

LDA

izomer (E)

izomer (Z)

Stosunek E : Z

OMe, O-t-Bu
S-t-Bu
Et
CHMe2
CMe3
Ph
NEt2
23:26

OLi

95 : 5
95 : 5
77 : 23
40 : 60
0 : 100
0 : 100
0 : 100
21

Enolizacja. Efekt zasady


O
Et

THF, -78oC

Zasada
LiN(i-Pr)2 LDA
LiN(SiMe3)2
LiN(SiEt3)2
LiN(SiMe2Ph)2
LiTMP
LiTMP, 10% LiBr
Rwnowaga

23:26

OLi

LiNR2

OLi

Et

Et

izomer (E)

izomer (Z)

Stosunek E : Z
70 : 30
30 : 70
1 : 99
0 : 100
86 : 14
98 : 2
16 : 84

Masamune et al. JACS 1982, 104, 5526


Collum Jacs 1991, 113, 9572, 9575

Dlaczego?
Mniej zasadowy
azot, podstawnik Si

22

_
+
O

Kontrola kinetyczna
(LDA / THF)

Z-enolan
>90

E-enolan
<2

Idealne warunki dla kontroli kinetycznej s, gdy deprotonacja jest szybka, ilociowa i
nieodwracalna.
Te idealne warunki, to uycie bardzo silnej zasady takiej jak LDA lub HMDS w
aprotonowym rozpuszczalniku bez nadmiaru ketonu.
Lit jest lepszym przeciwjonem ni sd i potas w regioselektywnym tworzeniu
kinetycznego enolanu.
Warunki kinetycznej kontroli zwykle faworyzuj mniej podstawiony enolan.

23:26

23

Trapping formy enolowej


1) NaH, DME
Ph
2) Ac2O

Ph

Ph
+

O
O

kontrola
kinetyczna

mona je rozdzieli i oczyci

1) LDA
2) Me3SiCl

Ph

kontrola
kinetyczna

OTMS

OTMS

mona je rozdzieli i oczyci

OTMS

O
TMS-Cl
Et3N

23:26

Ph
OTMS

Me

Ph

Me

TMS-OTf

Me

Et3N
24

Ph

MeLi
O

Ph
O

THF

Li +

O
Ph

MeLi
O

Ph

THF

O _ Li +

O
MeLi lub Bu4NF

Ph
OTMS

THF
MeLi lub Bu4NF

Ph
OTMS

23:26

Li +

Ph

THF

Me

Ph

_ Li +

Me

Me

Li, NH3

MeLi

TMS-Cl
TMSO

E +
H

O
E

25

Alkilowanie enolanw
O

O Li

Me
1) LDA, THF

2) MeI

-78oC

3) H+

Szybko alkilowania wzrasta jeli ronie polarno rozpuszczalnika


Rozpuszczalnik

23:26

Staa dielektryczna,

Wzgldna
szybko

Benzen

2,3

Tetrahydrofuran

7,3

14

Dimetoksyetan

6,8

80

Dimetyloformamid

37

970

Dimetylosulfotlenek

47

1420
26

Me

Me

Me

Me

=47

=37

Me2N

Me
=32

NMe2
NMe2

=30

_ M+

_
+ [M(rozpuszczalnik)n]

+ rozpuszczalnik

_ M+
+ rozpuszczalnik-OH

23:26

....HO-rozpuszczalnik

+ [M(rozpuszczalnik-OH)n]

27

Problemy z C- i O-alkilowaniem

Wpyw rozpuszczalnika

Siarczan
dietylu

Wpyw grupy odchodzcej (HSAB)

23:26

28

Regioselektywno alkilowania enolanw

Advanced Organic Chemistry Part B: Reactions and Synthesis. Fourth Edition.


23:26
F.A.
Carey, R.J. Sundberg

29

Otrzymywanie i alkilowanie dianionw


O

+ _ O
Na

2 NaNH2

Ph

Na

PhCHCH3

Ph

Cl

Ph
Ph

+ _ O
Na

_
Na

NaNH2

1) NaH
OEt

23:26

2) RLi

Me

Bu-Br
( )4

2 equiv

+ _ O
Li

+
Na 1) EtBr
OEt 2) H3O +

O
OEt

30

ENAMINY

23:26

31

Enaminy

O
2

HO NR2

R2NH

..
N
C

..
O
..
+
23:26

+
_
NR2 HO
R

..
N
H

H2SO4

+
N
C

NR2

-H2O

C_

N:
+ H2O
32

..
O
..
+ H2SO4

..
O
+ H

..
O
+ H

N
..
H

elektrofil

nukleofil

_
HSO4

H +
kwas :O H

..
zasada :O H
+

..
O
.. H

N+

N:

H
kwas

zasada
H H

N
+

N
+ H2O

:B
H zasada
H H
N
+
23:26

+
B H
33

Alkilowanie enamin

N:

Br

1)

2) H2O, 82oC
66%

R2NH
kat.H

O
1) Br

Ph

Ph

2) H2O

59%

Enaminy mona uywa niestety tylko do reaktywnych odczynnikw


alkilujcych, takich jak:
-halogenki allilowe i benzylowe
-zwizkw halogeno karbonylowych
23:26

34

1) R-X

H
kat. H +

2) H2O, H +

enamina
hydroliza

R X

R X

X
23:26

R
X

N
R

imina

+
N

enamina

X
35

Me

+
N

O
Me

H3O

+
+

N
Me

substrat
N-alkilowanie
Czwartorzdowa sl
amoniowa
proste halogenki
alkilowe reaguj w ten sposb

23:26

36

Acylowanie enamin

C-acylowanie jest
nieodwracalne

O
O
H
R

Cl

23:26

+
N

Cl

N-acylowanie jest
odwracalne

O
R

H2O

+
N

COR

37

H
+H

N
H

Produkt gwny

H
H

+
bardziej zawadzona
enamina

23:26

mniej zawadzona
enamina

38

+
N

N
CO2t-Bu

t-BuO2C

H3O

+
t-BuO2C

Stotter, Hill J.Am.Chem.Soc 1974, 96, 6524

23:26

39

Alkilowanie aldehydw poprzez enaminy


O
OHC

i-Bu2NH

1) Br
i-Bu2N
2) H2O

OHC

OEt

EtO2C

CHO
CHO

1)

H
kat. H

23:26

Br

2) H2O

40

KONDENSACJA ALDOLOWA

23:26

41

Typy kondensacji aldolowej


1. Wykorzystanie enolanw metali
O-M

O
+

R
H
zwizek
karbonylowy

enolan

O-M

reakcja promowana
przez metale

aldol

2. Wykorzystanie eterw sililowych enoli reakcja Mukaiyama


O SiR3

O
+

O
2

R
H
zwizek
karbonylowy

R
sililowy
eter enolu

O-SiR3 reakcja promowana


przez kwasy protonowe
2
lub kwasy Lewisa,
R
a take przez zasady
aldol
Lewisa

3. Wykorzystanie enamin
O

O
H N

R
enolizowalny
23:26 komponent

R1
enamina

OH

+ H2O

H
R2
zwizek
karbonylowy

R1

R2

aldol
42

Kondensacja aldolowa
_
O

NaOH

H
aldehyd octowy

_ H

O
H

HO

H
jon enolanowy

Prostym enolizujcym aldehydem jest aldehyd octowy (etanal, CH3CHO).


Co si stanie, jeli dodamy do niego niewielk ilo zasady,
na przykad NaOH ?
Pewna jego ilo utworzy jon enolanowy.
_
_

O
O
H
jon enolanowy

H
nie zenolizowany
aldehyd

HO

OH
H

O
H

"aldol"
3-hydroksybutanal

Powstanie tylko niewielka ilo nukleofilowego jonu enolanowego, jon


hydroksylowy nie jest wystarczajco zasadowy, aby enolizacja bya cakowita.
Kada czsteczka enolanu znajduje si w otoczeniu czsteczek aldehydu, ktry
nie zenolizowa i dlatego nadal posiada elektrofilowa grupe karbonylow. Jony
enolanowe mog atakowa aldehyd tworzc jon alkoksylowy, ktry bdzie
23:26
43
protonowany
przez czsteczk wody powstajcej w pierwszym etapie reakcji.

NaOH
HO

_ H

aceton

jon enolanowy
acetonu

_
O
O

HO
H

_
OH

jon enolanowy
nie zenolizowany
aceton

"aldol" otrzymany z acetonu


4-hydroksy-4-metylopentan-2-on

Reakcja ta rwnie przebiega z ketonami. Aceton jest przykadem na jej


przebieg jako symetryczny keton, dajcy istotne z punktu widzenia syntezy
produkty.

23:26

44

Reakcja aldolowa
O

O
2

* * R3

OH

Moliwe stany przejciowe


R1

L
H

RE
R3
RZ

O
O

Cykliczny (chelatowany) TS

RE

R1
O

R3
RZ

O ML
n

Otwarty TS

Mukaiyama, T. Org.React. 1982, 28, 203


Heathcock, C.H. Aldichimica Acta 1990, 23, 99
23:26
Peterson, I et all. Modern Carbonyl Chemistry Wiley VCH 2000, 249-297

45

Kondensacja aldolowa katalizowana kwasami


H

O
+H
H

+
-H

CH3

H ..
O:

CH2

CH2

H
H

O
H

+H

CH3

O
H

23:26

O +
CH3

H ..
O:
H + CH3

.. H
:O
CH3

O
-H +

H
O+
CH3

46

aldol otrzymany
z acetaldehydu

aldol otrzymany
z acetonu

OH

:B
H

OH

O
:B

produkt dehydratacji
butenal-2, aldehyd
H krotonowy

produkt dehydratacji
4-metylo-penten-3-on-2
"tlenek mezytylu"

Aldehyd octowy atwo reaguje, jeli dodamy do niego najwyej jedn


krople rozcieczonego roztworu wodorotlenku sodu. Reakcja acetonu
wymaga zastosowania nierozpuszczalnego wodorotlenku baru, Ba(OH)2. W
obu przypadkach utrzymuje si niskie stenie zasady, bez takiej ostronoci
wydzielenie aldolu jest niemoliwe.
Z wieloma zasadami dalszy bieg reakcji ma miejsce, poniewa aldol, w
tych, warunkach ulega dehydratacji dajc stabilne ,
-nienasycone zwizki
karbonylowe.
23:26

47

etap enolizacji
OH

_
OH

H
_

etap eliminacji

jon enolanowy

HO

OH

_
O

OH

OH
kwany proton (pKa ~20)
ze wzgldy na ssiedztwo
grupy karbonylowej

anion stabilizowany przez


delokalizacj na tlen
ssiadujcej grupy C=O

To nie jest zwyka reakcja eliminacja wody z alkoholu w warunkach


zasadowych. Nie mona normalnie dokona eliminacji wody z alkoholu w
warunkach zasadowych, znajdujca si tu grupa karbonylowa odgrywa
istotna role w tej reakcji. Kolejna reakcja enolizacji ma miejsce i jest to
reakcja
23:26 E1cB.
48

http://www.chem.wisc.edu/areas/reich/handouts/nameeffect/namedeffects.htm

23:26

49

Enancjo- i diastereokontrola w reakcjach aldolowych


Reakcja aldolowa

O-M

O
+

Enantioselektywno

O-M

O
2

Wymaga katalizy
chiralnym ligandem
metalu, lub chiralnego
auxiliary. TRUDNE

Wymaga katalizy
chiralnymi kwasami
Lewisa. TRUDNE,
obecnie ju nie ! Adv.
Synth. Catal. 2009,
351, 1469 1481
O

O
N

23:26

-H2O

OH
R

Diastereoselektywno
Typowy zwarty 6 czonowy
TS kontrolowany poprzez
aldehyd i enolan.
atwy w przypadku
matched trudny w
przypadku mismatched.

Biegnie poprzez otwarty TS, z


doskona kontrol zgodn z
Felkinem lub z chelatowaniem.
Syn/anti sabo przewidywalne i
czsto mao selektywne

Wymaga zastosowania
chiralnych amin
/aminokwasw, lub
katalizy antyciaami.
REDNIO TRUDNE ju
nie. Wyniki sabe tez ju
s zdecydowanie

Selektywno
umiarkowana do dobrej.
Uycie prolinowego aldolu
ogranicza reakcje do
produktw anti.
50

Enancjo- i diastereokontrola w reakcjach aldolowych


0.1 eq.
5eq.

TBDSO

+
R

R"
R'

CO2H
OH

NH

woda, RT, 2,5-90h

R"

R
R'

Sililoksy prolina katalizuje reakcj aldolow w obecnoci wody bez innych


organicznych rozpuszczalnikw, dajc wysok enancjo- i diastereoselektywno.
Katalizator moe by atwo otrzymany w duej iloci z handlowej trans-4-hydroksy
proliny.

Y. Hayashi, T. Sumiya, J. Takahashi, H. Gotoh, T. Urushima, M. Shoji,


Angew. Chem. Int. Ed., 2006, 45, 958-961.

23:26

51

O
0.1 eq L-Prolina

+
1
R
H
H
DMF, 4 lub 23oC
10-30h
stosunek molowy 1:10 - 10:1

Produkt
O

Stosunek
substratw

T
(oC)

t
(h)

Wydajno
(%)

anti:syn

ee
(%)

10

80

4:1

99

1:2

:
22

87

14 : 1

99

10 : 1

30

82

24 : 1

99

1:3

23

26

75

19 : 1

91

OH

H
O

OH

H
O

OH

H
O

OH

OH

H
Ph
23:26

A. B. Northtrup, D. W. C. MacMillan, J. Am. Chem. Soc., 2002, 124, 6798-6799

52

SPRZONA ADDYCJA

23:26

53

Sprzona addycja nukleofila do enonw


Nu
: Nu

EWG

Chiralny akceptor
1

Chiralny donor

EWG

EWG

Chiralny dodatek
Ligand
_ +
M
R Cu

OM
1

R
wewntrzna
chiralno
chiralno

Wewntrzna
chiralno
O

*
Chiralne
23:26 auxillary

Chiralne
auxillary

Chiralny
reagent

R1M + :

Chiralny
katalizator
54

Sprzona addycja nukleofila do enonw


Addycja nukleofila do zwizku karbonylowego

Addycja nukleofila do sprzonego ,


-nienasyconego zwizku
karbonylowego.
1.Addycja do karbonylu (1,2-addycja)

2.Addycja sprzona (1,4-addycja)

23:26

enolan

55

Reakcja odczynnika Grignarda i alkilolitu.


Regiochemia reakcji z ,
-nienasyconymi ketonami
1. Reakcja z cyklicznymi ,
-nienasyconymi ketonami
O

HO
1. CH3M
eter, N2

2. NH4Cl/H2O

M = MgBr
M = Li

95.0
>99.5

5.0
<0.5

Zdecydowana
preferencja dla
addycji 1,2

2. Reakcja z acyklicznymi ,
-nienasyconymi ketonami

O
1. PhMgBr
eter, N2

Ph
H

Ph

2. NH4Cl/H2O

1. PhMgBr
eter, N2

Ph

Ph
Ph

100%
Addycja
23:26

HO

RLi jest addycj 1,2

Ph

Ph

Ph

2. NH4Cl/H2O

Ph

Ph
Ph

Ph

100%
Dua wraliwo na efekty steryczne
56

Reakcja odczynnika Grignarda i alkilolitu cd.


Addycja sprzona. Wymieniamy Li lub Mg na jon metalu o mniejszej
zdolnoci do tworzenia kompleksu z grup karbonylow. Uywamy Cu(I) w
temp. <0oC i reakcje prowadzimy w atmosferze gazu obojtnego (azotu).
O

1. CH3M,
CuBr (~0.2 eq.)
eter, N2, <0 oC

HO

Zdecydowana
preferencja dla
sprzonej addycjibrak aktywowania
karbonylu poprzez
kompleksowanie

2. NH4Cl/H2O

M = MgBr
M = Li

1
1

99
99

Rola Cu(I):
Cu Br

H3C Cu

H3C MgBr

H3C MgBr

Et2O, N2

H3C Cu +
metylomied

Et2O, N2

MgBr2

[H3C Cu CH3] MgBr


o
<0 C
bromek
dimetylomiedziomagnezowy

CH3Cu wypada jako


nierozpuszczalny
ty osad
CH3Cu nierozpuszczalny
przeksztaca si w
rozpuszczalny dimetylokuprat

CH3Cu agregat nierozpuszczalny w eterze i THF-ie,


dokadna struktura nie jest znana
o
(CH23:26
3)2CuMgX rozpuszczalny, nietrway w temp powyej 0 C,
prawdopodobnie dimer [(CH3)2CuMgX]2

57

Reakcja odczynnika Grignarda i alkilolitu cd.


Zastosowanie Cu(I) cd:dla CH3Li
Cu Br

H3C Cu

H3C Li

H3C Li

Et2O, N2

H3C Cu +
metylomied

Et2O, N2
<0 oC

LiBr

[H3C Cu CH3] Li
dimetylomiedziolit

(CH3)2CuLi rozpuszczalny;
nietrway powyej 0 C
prawdopodobnie dimer
[(CH3)2CuLi ]2

~0.2 eqwiwalenta Cu(I)X dodano to roztworu CH3MgX lub CH3Li


Sprzona addycja (CH3)2CuMgX lub (CH3)2CuLi jest znacznie szybsza ni
addycja CH3MgX or CH3Li do karbonylu!
Addycja sprzona:
O

O
+ [H3C Cu CH3] MgBr

Et2O, N2
<0

oC

MgBr

+ H3C Cu
enolan

H3C Cu + H3C MgBr

[H3C Cu CH3] MgBr

Reaktywn forma jest


(CH3)2CuMgX
CH3Cu jest nie
reaktywne!
CH3Cu reaguje z
nadmiarem CH3MgX
regenerujc
(CH3)2CuMgX!

Reaguj wszystkie RMgX, RLi, za wyjtkiem R = -C


C-R'
23:26
Dla 2, 3 halogenkw alkilowych, stosuje si nisk temperatur.

58

Organokupraty
Otrzymywanie kupratw: wymagania dla ,
-nienasyconych zwizkw
karbonylowych zawierajcych funkcje wraliwe na zasady.
Otrzymane wczeniej kupraty s dodawane do ,
-nienasyconych zwizkw
karbonylowych
Cu I

2 (CH3)3C Li

Et2O, N2
- 78 oC

[(CH3)3C]2Cu Li

O Li
+

[(CH3)3C]2Cu Li

(CH3)3CO

Et2O, N2
- 78 oC

(CH3)3CO
OLi

(CH3)3CO

(CH3)3C Cu

C(CH3)3
enolate

O
NH4Cl/H2O

23:26

+ LiI

C(CH3)3
(CH3)3CO

C(CH3)3

jedna (CH3)3C- grupa jest


bezwartociowa (CH3)3C-Cu
jest niereaktywny!
Uywamy mieszanych
kupratw alkilowych [RCuL*]M
gdzie L* jest
nietransferowalnym ligandem.
59

Organokupraty cd.
Otrzymywanie mieszanych kupratw: zawierajcych nietransferowalne ligandy L*:
Zaczynamy z L* doczonym do Cu(I)!
1. L* = -CN

2. L* = -SAr

CuCN

Cu2O

+ 2 PhS H

3. L* = -C
CR

- 78

[(CH3)3C Cu CN] Li

oC

Etanol
25 oC

2 CuSPh
Et2O, N2

CH3CH2 MgBr

CuSPh +

CuCl

Et2O, N2

(CH3)3C Li

- 78 oC

HC CC(CH3)3

CuC CC(CH3)3

25 oC

H
C C

CuC CC(CH3)3 + H3C

O
O

23:26

H 2O

(CH3CH2Cu SPh)MgBr

(CH3CH2)3N

Li

Rozpuszczalne
kupraty: rwnie
reaguja jak
dialkilo kupraty!

Li
H
(CH3)3CC C Cu
C C
THF, N2
H3C
O
o

<- 78 C

60

Reakcje kupratw, trapping enolanw


O

OLi

(CH3CuCN)Li
THF, -78 oC, N2

OH

1. CH3CHO
THF, -78 oC, N2

OH

2. NH4Cl/H2O

(E)-enolate

anti

()

()

syn

Enolan otrzymywany in situ: obecno Cu(I) wyranie wpywa na


reaktywnoc enolanu oglnie zmniejsza jego reaktywno!
O

OLi
[(CH2=CH)2Cu]Li
THF, -78 oC, N2

CH2=CHCH2Br
THF, -78 - +25 oC
N2

()

Alkilowanie enolanw: naley uywa reaktywnych odczynnikw alkilujcych


- RCH2I, RCH=CHCH2X, RC
CCH2X; X = Br, I.
Sprzona
addycja trapping enolanu: reakcja trjskadnikowa!
23:26

61

Reakcje kupratw
Szczeglnie uyteczne reagenty:
O

Chemoselektywna
reakcja!
Keton metylowy jest
niereaktywny

1. CH3MgBr, CuBr (0.2 eq.)


ether, 0 oC, N2
2. NH4Cl/H2O

O
H
H
O

O
H

1. CH3MgBr, CuBr (0.2 eq.)

ether, 0 oC, N2

H
2i. NH4Cl/H2O

O
1. [(CH3)3CCuCN]Li
eter, -78 oC, N2

OSi(CH3)3

2. (CH3)3SiCl

23:26

(CH3)3CO

(CH3)3CO

C(CH3)3

Chemoselektywna i
regioselektywna
reakcja! Ester nie
ulega reakcji, atak na
- atom wgla!
Stereoselektywne
tworzenie enolanu.
Enolan moe reagowa z
elektrofilem!
62

Reakcje kupratw, trapping enolanw


HO

11

COOH

15

12

HO

20

PGF2

OH

Strategia : zastosowania trzech komponentw!

O Li

O
1
4

2 (R'CuL*)M
3

R''1. Reduction

R''CH2X

THF, N2

R'

THF, N2

RO

RO

HO H

R'
RO

2. NH4Cl
H2O

R''
R'
RO

R = grupa ochronna
HO
deprotection
hydroksylu C-4

R''
R'

23:26

HO

Kady etap jest stereoselektywny! asymetryczna indukcja z C-4 C-3


C-2 C-1
63

Annelacja Robinson
Robinsona
a

23:26

64

Annelacja Robinsona - enolany


1. Protonodonorowe warunki: keton metylo winylowy (MVK)
O

OCH2CH3

etanol

H OCH2CH3

enolan termodynamiczny

pKa~ 26

O
O
-

O
CH3CH2O lub

CH3CH2OH
(rozpuszczalnik)
lub

O
O

+
O

Addycja sprzona "Michaela"


23:26

Reakcja jest rwnowagowa, ale to jeszcze nie koniec

65

Annelacja Robinsona i enolany


Etap nastpny to
wewntrzczasteczkowy
aldol

CH3CH2O
lub
+

CH3CH2OH
lub
+

O
-

itd

itd
CH3CH2O
lub

CH3CH2OH
or
+

+
O
O-

OH

O
O

O-

itd

itd

Sumaryczna 40-50%
COOH

Produkty aldolowe ulegaj


dehydratacji w do drastycznych
warunkach
Lub aldol moe by wydzielony i
dehydratacja przeprowadzona w
warunkach
kwanych.
23:26

COOH

OH

toluen,
reflux, -H2O

Sumarycznie reakcja nazywa si:


66
Annelacj Robinsona

Annelacja Robinsona cd.


Sumarycznie:
1. katalit. CH3CH2O etanol

2. katalizowna kwasem
lub zasad dehydratacja

Szeroko stosowana reakcja: warunki jej zale od enolanu


COOEt
EtOOC

CH3CH2O -

etanol,

Jednak:

+
O

katalit. KOH

etanol

Dla cyklicznych -diketonw, sprzony addukt nie wykazuje tendencji do


wewntrz
czsteczkowej reakcji aldolowej w warunkach do sprzonej 67
23:26
addycji.

Annelacja Robinsona i Enaminy


Cykliczne -diketony cd.
Cyklizacja nastpuje po
dodaniu aminy jako
katalizatora i ogrzewaniu.

O
N

toluene, reflux
-H2O
O

Reakcja przebiega poprzez enamin!:


H

N:

N
..

N+

+ -O H

O
O

H
H
H O23:26

N+

N:

H
H

+
N

H
H OH

Enamina

68

Annelacja Robinsona i Enaminy cd.


O

+
N

+
O

..
N

O-

OH

+N

OH

O
H

+N

-O

O
H

Toluen (lub benzen-kancerogenny) jest uywany jako rozpuszczalnik do


usuwania azeotropowego wody
Katalityczna iloc pirolidyny jest uywana
Uycie II-rzdowej aminy umoliwia enancjoselektywny przebieg annelacji
Robinsona
23:26

69

Enancjoselektywna annelacja Robinsona wariant enaminowy


Zastosowanie (S)-lub( R) proliny, enancjomerycznie czystego aminokwasu
97:3!
O

+
O

+
N S COO1.
H H
2.

H+/H2O

O
R

Etap 1: tworzenie sprzonego adduktu, jest symetryczny, brak centrum


chiralnoci!
O

O
O

Etap 2: tworzenie enaminy.

O
O
O
23:26
Enamina

+
N S COOH H

HOOC

H2C

OOC

H2C
O

jest chiralna; grupy karbonylowe s teraz diastereotopowe!

70

Enancjoselektywna annelacja Robinsona wariant enaminowy


cd.
Etap 3: cyklizacja

O
HOOC

S
+
N

H2C
O

S
-O

H
N+
H
COO

COOH

Gwny produkt
HOOC
HOOC

+
N

H2C

R
O
O

R
+
N

-O

R
O

COOH

2 mole pirolidyny umoliwiaj etap cyklizacji:


Wolna grupa karboksylowa jest bardzo wana- metylowy ester nie reaguje!
Wizanie
wodorowe wynikajce z protonowania proliny na azocie jest wane.
23:26

71

You might also like