Professional Documents
Culture Documents
Analiza retrosyntetyczna
A+ + B-
A- + B+
A B
TM
.
.
A + B
dyskoneksja (rozczenie)
23:26
A+ + B-
A B
A- + B+
A B
.
.
A + B
A B
synteza
H3C
O
EtO Na
OEt
EtOH
Na
H3C
OEt
H H
pKa~11
(silniejszy kwas)
EtOH
H
pKa~16
(sabszy kwas)
H3C
O
OEt
H H
Et2NH
H3C
OEt
Et2NH2
H
pKa~10
23:26
H3C
O
OEt
H H
NaH
THF
o
0 C
Na
H3C
OEt
H2
23:26
O
R1
R1
HO
donor- synton
O
RO
O
OR
malonian dialkilowy
ekwiwalent syntonu
23:26
akceptor- synton
X R1
halogenek alkilowy
ekwiwalent syntonu
EtO2C
CO2Et
H H
EtO2C
1. EtONa, EtOH
CO2Et
3. HCl, H2O,
(CH2)5CH3
lub
3a. NaOH,
3b.H+, H2O
2. Br
(CH2)5CH3
4. grzanie
HO2C
CO2H
H
(CH2)5CH3
HO2C
- CO2
(CH2)5CH3
EtO2C
CO2Et
H H
EtO2C
1. EtONa, EtOH
CO2Et
2.
Br
Cl
wydajno 55%
23:26
Dekarboksylacja
Dekarbokyslacja mono- lub di- alkilowanych kwasw malonowych zachdzi efektywnie
podczas ogrzewania w obecnoci wodnych kwasw (np. 48% aq HBr, wrzenie).
EtO2C
H+, H2O
CO2Et
,
-EtOH
R R1
HO
OH
- CO2
O
EtO2C
R1
HO
R R1
R R1
R
enol
CO2H
Ph
165oC
bez
katalizatora
3:1
cis : trans
23:26
HO2C CO2H
Ph Cu2O (0.05 eq)
CO2H
Ph
CH3CN, 80oC
99%
tylko izomer cis!
R
O
:B
O
R-X
O
R1OH
grzanie
O
OR1
HO
R
- CO2
O
R
OR1
Kwas Meldruma
23:26
O
EtO2C
CO2Et
O
1. AcOH, HCl
H2O,
kat. NaOEt
EtOH
1,4-addycja
CH(CO2Et)2
2. EtOH, H+
CO2Et
wydajnoc 80%
23:26
EWG
:B
-H
_
+
R-X
EWG
R
EWG
EWG
EWG
EWG
_
Reakcja aldolowa
O
X
C_
X O
B
C C B
A
23:26
10
ENOLANY
23:26
11
Enolany
Enolany otrzymujemy w wyniku reakcji ketonw, aldehydw lub estrw z
silnymi nienukleofilowymi zasadami.
O
:B
H
_
O
H
_
R
H
H
H
Porwnujc wartoci pK dla sprzonych z zasadami kwasw, z interesujc nas
wartoci pK dla kwasw istnieje moliwo okrelenia pooenia rwnowagi kwasowozasadowej dla kombinacji reaktant-zasada.
Kwasowo C-H wizania musi by wiksza (mniejsza warto pKa) ni sprzonego z
zasad kwasu.
_
+
CH3
RCH2O
_
+ RCH2OH
K<1
CH2
12
_
+
CH3
R3CO
_
+ R3COH
CH2
~1
K~
O
R
O
+ [(CH3)2CH]2NLi
CH3
_
+ [(CH3)2CH]2NH K > 1
CH2
23:26
13
Otrzymywanie enolanw cd
Me
Me
Li, NH3
LiO
O
Me
OLi
Li, NH3 / t-BuOH
Me
OLi
Me2CuLi
Me
Me
Me
O _ 1/2 M +
O
Br
Zn lub Mg
Redukcja
rozpuszczalnymi metalami Clayden, Warren Chemia Organiczna,
23:26
Cz II, rozdzia 9 str 248
14
O
Me
OLi
Li, NH3 / t-BuOH
Me
Me
Me
+e
+H
+ Me
+e
Li, NH3 /
t-BuOH
_
O
Li
Me
23:26
15
Enolany cd
_
ka
O
_
+ :B
kb
_
2
R
ka
O
1
R
1
+ :B
A
[A]
=K
[B]
k-a
kb
k-b
R
1
23:26
[A]
k
= a
[B]
kb
16
C-H kwas
pK
O2NCH2NO2
Sprzona
zasada
pK
pK DMSO
3.6
CH3CO2-
4.2
11.6
CH3COCH2COCH3
PhO-
9.9
16.4
CH3NO2
10.2
17.2
CH3COCH2CO2Et
10.7
14.2
(CH3CH2)3N:
10.7
NCCH2CN
11.2
11.0
(CH3CH2)2NH
11
CH2(CO2Et)2
12.7
16.4
Cyklopentadien
15
PhCOCH3
15.8
24.7
CH3O-
15.5
29.0
CH3COCH3
20
26.5
HO-
15.7
31.4
29
CH3CH2O-
15.9
29.8
PhSO2CH3
pK DMSO
CH3CN
25
31.3
(CH3)3CO-
19
32.2
Ph3CH
33
30.6
CH3SOCH2-
35
35.1
CH4
56
(CH3CH2)2N-
36
23:26
17
Ph3CLi Me
Me
O
+
Me
Kontrola kinetyczna
(dimetoksyetan)
28
72
Kontrola termodynamiczna
(nadmiar ketonu)
94
O _
O _
O
Me
Me
Me
+
Kontrola kinetyczna
(LDA, DME)
23:26
99
Kontrola termodynamiczna
78
(Et3N / DMF)
22
18
O _
O
Ph
O _
Ph
Ph
+
Kontrola kinetyczna
(LDA, THF)
100
Kontrola termodynamiczna
100
(rwnowaga w obecnoci
nadmiaru ketonu)
_
+
O
Kontrola kinetyczna
(litowa pochodna
2,2,6,6tetrametylopiperydyny / THF)
23:26
Z-enolan
Kontrola termodynamiczna
(rwnowaga w obecnoci
nadmiaru ketonu)
E-enolan
13
87
84
16
19
R2
LiN(L1L2)
Li
OLi
L2
R1
R2
OR
R1
Li
OLi
L2
R1
R2
Geometria (Z)
20
OLi
LDA
izomer (E)
izomer (Z)
Stosunek E : Z
OMe, O-t-Bu
S-t-Bu
Et
CHMe2
CMe3
Ph
NEt2
23:26
OLi
95 : 5
95 : 5
77 : 23
40 : 60
0 : 100
0 : 100
0 : 100
21
THF, -78oC
Zasada
LiN(i-Pr)2 LDA
LiN(SiMe3)2
LiN(SiEt3)2
LiN(SiMe2Ph)2
LiTMP
LiTMP, 10% LiBr
Rwnowaga
23:26
OLi
LiNR2
OLi
Et
Et
izomer (E)
izomer (Z)
Stosunek E : Z
70 : 30
30 : 70
1 : 99
0 : 100
86 : 14
98 : 2
16 : 84
Dlaczego?
Mniej zasadowy
azot, podstawnik Si
22
_
+
O
Kontrola kinetyczna
(LDA / THF)
Z-enolan
>90
E-enolan
<2
Idealne warunki dla kontroli kinetycznej s, gdy deprotonacja jest szybka, ilociowa i
nieodwracalna.
Te idealne warunki, to uycie bardzo silnej zasady takiej jak LDA lub HMDS w
aprotonowym rozpuszczalniku bez nadmiaru ketonu.
Lit jest lepszym przeciwjonem ni sd i potas w regioselektywnym tworzeniu
kinetycznego enolanu.
Warunki kinetycznej kontroli zwykle faworyzuj mniej podstawiony enolan.
23:26
23
Ph
Ph
+
O
O
kontrola
kinetyczna
1) LDA
2) Me3SiCl
Ph
kontrola
kinetyczna
OTMS
OTMS
OTMS
O
TMS-Cl
Et3N
23:26
Ph
OTMS
Me
Ph
Me
TMS-OTf
Me
Et3N
24
Ph
MeLi
O
Ph
O
THF
Li +
O
Ph
MeLi
O
Ph
THF
O _ Li +
O
MeLi lub Bu4NF
Ph
OTMS
THF
MeLi lub Bu4NF
Ph
OTMS
23:26
Li +
Ph
THF
Me
Ph
_ Li +
Me
Me
Li, NH3
MeLi
TMS-Cl
TMSO
E +
H
O
E
25
Alkilowanie enolanw
O
O Li
Me
1) LDA, THF
2) MeI
-78oC
3) H+
23:26
Staa dielektryczna,
Wzgldna
szybko
Benzen
2,3
Tetrahydrofuran
7,3
14
Dimetoksyetan
6,8
80
Dimetyloformamid
37
970
Dimetylosulfotlenek
47
1420
26
Me
Me
Me
Me
=47
=37
Me2N
Me
=32
NMe2
NMe2
=30
_ M+
_
+ [M(rozpuszczalnik)n]
+ rozpuszczalnik
_ M+
+ rozpuszczalnik-OH
23:26
....HO-rozpuszczalnik
+ [M(rozpuszczalnik-OH)n]
27
Problemy z C- i O-alkilowaniem
Wpyw rozpuszczalnika
Siarczan
dietylu
23:26
28
29
+ _ O
Na
2 NaNH2
Ph
Na
PhCHCH3
Ph
Cl
Ph
Ph
+ _ O
Na
_
Na
NaNH2
1) NaH
OEt
23:26
2) RLi
Me
Bu-Br
( )4
2 equiv
+ _ O
Li
+
Na 1) EtBr
OEt 2) H3O +
O
OEt
30
ENAMINY
23:26
31
Enaminy
O
2
HO NR2
R2NH
..
N
C
..
O
..
+
23:26
+
_
NR2 HO
R
..
N
H
H2SO4
+
N
C
NR2
-H2O
C_
N:
+ H2O
32
..
O
..
+ H2SO4
..
O
+ H
..
O
+ H
N
..
H
elektrofil
nukleofil
_
HSO4
H +
kwas :O H
..
zasada :O H
+
..
O
.. H
N+
N:
H
kwas
zasada
H H
N
+
N
+ H2O
:B
H zasada
H H
N
+
23:26
+
B H
33
Alkilowanie enamin
N:
Br
1)
2) H2O, 82oC
66%
R2NH
kat.H
O
1) Br
Ph
Ph
2) H2O
59%
34
1) R-X
H
kat. H +
2) H2O, H +
enamina
hydroliza
R X
R X
X
23:26
R
X
N
R
imina
+
N
enamina
X
35
Me
+
N
O
Me
H3O
+
+
N
Me
substrat
N-alkilowanie
Czwartorzdowa sl
amoniowa
proste halogenki
alkilowe reaguj w ten sposb
23:26
36
Acylowanie enamin
C-acylowanie jest
nieodwracalne
O
O
H
R
Cl
23:26
+
N
Cl
N-acylowanie jest
odwracalne
O
R
H2O
+
N
COR
37
H
+H
N
H
Produkt gwny
H
H
+
bardziej zawadzona
enamina
23:26
mniej zawadzona
enamina
38
+
N
N
CO2t-Bu
t-BuO2C
H3O
+
t-BuO2C
23:26
39
i-Bu2NH
1) Br
i-Bu2N
2) H2O
OHC
OEt
EtO2C
CHO
CHO
1)
H
kat. H
23:26
Br
2) H2O
40
KONDENSACJA ALDOLOWA
23:26
41
O
+
R
H
zwizek
karbonylowy
enolan
O-M
reakcja promowana
przez metale
aldol
O
+
O
2
R
H
zwizek
karbonylowy
R
sililowy
eter enolu
3. Wykorzystanie enamin
O
O
H N
R
enolizowalny
23:26 komponent
R1
enamina
OH
+ H2O
H
R2
zwizek
karbonylowy
R1
R2
aldol
42
Kondensacja aldolowa
_
O
NaOH
H
aldehyd octowy
_ H
O
H
HO
H
jon enolanowy
O
O
H
jon enolanowy
H
nie zenolizowany
aldehyd
HO
OH
H
O
H
"aldol"
3-hydroksybutanal
NaOH
HO
_ H
aceton
jon enolanowy
acetonu
_
O
O
HO
H
_
OH
jon enolanowy
nie zenolizowany
aceton
23:26
44
Reakcja aldolowa
O
O
2
* * R3
OH
L
H
RE
R3
RZ
O
O
Cykliczny (chelatowany) TS
RE
R1
O
R3
RZ
O ML
n
Otwarty TS
45
O
+H
H
+
-H
CH3
H ..
O:
CH2
CH2
H
H
O
H
+H
CH3
O
H
23:26
O +
CH3
H ..
O:
H + CH3
.. H
:O
CH3
O
-H +
H
O+
CH3
46
aldol otrzymany
z acetaldehydu
aldol otrzymany
z acetonu
OH
:B
H
OH
O
:B
produkt dehydratacji
butenal-2, aldehyd
H krotonowy
produkt dehydratacji
4-metylo-penten-3-on-2
"tlenek mezytylu"
47
etap enolizacji
OH
_
OH
H
_
etap eliminacji
jon enolanowy
HO
OH
_
O
OH
OH
kwany proton (pKa ~20)
ze wzgldy na ssiedztwo
grupy karbonylowej
http://www.chem.wisc.edu/areas/reich/handouts/nameeffect/namedeffects.htm
23:26
49
O-M
O
+
Enantioselektywno
O-M
O
2
Wymaga katalizy
chiralnym ligandem
metalu, lub chiralnego
auxiliary. TRUDNE
Wymaga katalizy
chiralnymi kwasami
Lewisa. TRUDNE,
obecnie ju nie ! Adv.
Synth. Catal. 2009,
351, 1469 1481
O
O
N
23:26
-H2O
OH
R
Diastereoselektywno
Typowy zwarty 6 czonowy
TS kontrolowany poprzez
aldehyd i enolan.
atwy w przypadku
matched trudny w
przypadku mismatched.
Wymaga zastosowania
chiralnych amin
/aminokwasw, lub
katalizy antyciaami.
REDNIO TRUDNE ju
nie. Wyniki sabe tez ju
s zdecydowanie
Selektywno
umiarkowana do dobrej.
Uycie prolinowego aldolu
ogranicza reakcje do
produktw anti.
50
TBDSO
+
R
R"
R'
CO2H
OH
NH
R"
R
R'
23:26
51
O
0.1 eq L-Prolina
+
1
R
H
H
DMF, 4 lub 23oC
10-30h
stosunek molowy 1:10 - 10:1
Produkt
O
Stosunek
substratw
T
(oC)
t
(h)
Wydajno
(%)
anti:syn
ee
(%)
10
80
4:1
99
1:2
:
22
87
14 : 1
99
10 : 1
30
82
24 : 1
99
1:3
23
26
75
19 : 1
91
OH
H
O
OH
H
O
OH
H
O
OH
OH
H
Ph
23:26
52
SPRZONA ADDYCJA
23:26
53
EWG
Chiralny akceptor
1
Chiralny donor
EWG
EWG
Chiralny dodatek
Ligand
_ +
M
R Cu
OM
1
R
wewntrzna
chiralno
chiralno
Wewntrzna
chiralno
O
*
Chiralne
23:26 auxillary
Chiralne
auxillary
Chiralny
reagent
R1M + :
Chiralny
katalizator
54
23:26
enolan
55
HO
1. CH3M
eter, N2
2. NH4Cl/H2O
M = MgBr
M = Li
95.0
>99.5
5.0
<0.5
Zdecydowana
preferencja dla
addycji 1,2
2. Reakcja z acyklicznymi ,
-nienasyconymi ketonami
O
1. PhMgBr
eter, N2
Ph
H
Ph
2. NH4Cl/H2O
1. PhMgBr
eter, N2
Ph
Ph
Ph
100%
Addycja
23:26
HO
Ph
Ph
Ph
2. NH4Cl/H2O
Ph
Ph
Ph
Ph
100%
Dua wraliwo na efekty steryczne
56
1. CH3M,
CuBr (~0.2 eq.)
eter, N2, <0 oC
HO
Zdecydowana
preferencja dla
sprzonej addycjibrak aktywowania
karbonylu poprzez
kompleksowanie
2. NH4Cl/H2O
M = MgBr
M = Li
1
1
99
99
Rola Cu(I):
Cu Br
H3C Cu
H3C MgBr
H3C MgBr
Et2O, N2
H3C Cu +
metylomied
Et2O, N2
MgBr2
57
H3C Cu
H3C Li
H3C Li
Et2O, N2
H3C Cu +
metylomied
Et2O, N2
<0 oC
LiBr
[H3C Cu CH3] Li
dimetylomiedziolit
(CH3)2CuLi rozpuszczalny;
nietrway powyej 0 C
prawdopodobnie dimer
[(CH3)2CuLi ]2
O
+ [H3C Cu CH3] MgBr
Et2O, N2
<0
oC
MgBr
+ H3C Cu
enolan
58
Organokupraty
Otrzymywanie kupratw: wymagania dla ,
-nienasyconych zwizkw
karbonylowych zawierajcych funkcje wraliwe na zasady.
Otrzymane wczeniej kupraty s dodawane do ,
-nienasyconych zwizkw
karbonylowych
Cu I
2 (CH3)3C Li
Et2O, N2
- 78 oC
[(CH3)3C]2Cu Li
O Li
+
[(CH3)3C]2Cu Li
(CH3)3CO
Et2O, N2
- 78 oC
(CH3)3CO
OLi
(CH3)3CO
(CH3)3C Cu
C(CH3)3
enolate
O
NH4Cl/H2O
23:26
+ LiI
C(CH3)3
(CH3)3CO
C(CH3)3
Organokupraty cd.
Otrzymywanie mieszanych kupratw: zawierajcych nietransferowalne ligandy L*:
Zaczynamy z L* doczonym do Cu(I)!
1. L* = -CN
2. L* = -SAr
CuCN
Cu2O
+ 2 PhS H
3. L* = -C
CR
- 78
[(CH3)3C Cu CN] Li
oC
Etanol
25 oC
2 CuSPh
Et2O, N2
CH3CH2 MgBr
CuSPh +
CuCl
Et2O, N2
(CH3)3C Li
- 78 oC
HC CC(CH3)3
CuC CC(CH3)3
25 oC
H
C C
O
O
23:26
H 2O
(CH3CH2Cu SPh)MgBr
(CH3CH2)3N
Li
Rozpuszczalne
kupraty: rwnie
reaguja jak
dialkilo kupraty!
Li
H
(CH3)3CC C Cu
C C
THF, N2
H3C
O
o
<- 78 C
60
OLi
(CH3CuCN)Li
THF, -78 oC, N2
OH
1. CH3CHO
THF, -78 oC, N2
OH
2. NH4Cl/H2O
(E)-enolate
anti
()
()
syn
OLi
[(CH2=CH)2Cu]Li
THF, -78 oC, N2
CH2=CHCH2Br
THF, -78 - +25 oC
N2
()
61
Reakcje kupratw
Szczeglnie uyteczne reagenty:
O
Chemoselektywna
reakcja!
Keton metylowy jest
niereaktywny
O
H
H
O
O
H
ether, 0 oC, N2
H
2i. NH4Cl/H2O
O
1. [(CH3)3CCuCN]Li
eter, -78 oC, N2
OSi(CH3)3
2. (CH3)3SiCl
23:26
(CH3)3CO
(CH3)3CO
C(CH3)3
Chemoselektywna i
regioselektywna
reakcja! Ester nie
ulega reakcji, atak na
- atom wgla!
Stereoselektywne
tworzenie enolanu.
Enolan moe reagowa z
elektrofilem!
62
11
COOH
15
12
HO
20
PGF2
OH
O Li
O
1
4
2 (R'CuL*)M
3
R''1. Reduction
R''CH2X
THF, N2
R'
THF, N2
RO
RO
HO H
R'
RO
2. NH4Cl
H2O
R''
R'
RO
R = grupa ochronna
HO
deprotection
hydroksylu C-4
R''
R'
23:26
HO
Annelacja Robinson
Robinsona
a
23:26
64
OCH2CH3
etanol
H OCH2CH3
enolan termodynamiczny
pKa~ 26
O
O
-
O
CH3CH2O lub
CH3CH2OH
(rozpuszczalnik)
lub
O
O
+
O
65
CH3CH2O
lub
+
CH3CH2OH
lub
+
O
-
itd
itd
CH3CH2O
lub
CH3CH2OH
or
+
+
O
O-
OH
O
O
O-
itd
itd
Sumaryczna 40-50%
COOH
COOH
OH
toluen,
reflux, -H2O
2. katalizowna kwasem
lub zasad dehydratacja
CH3CH2O -
etanol,
Jednak:
+
O
katalit. KOH
etanol
O
N
toluene, reflux
-H2O
O
N:
N
..
N+
+ -O H
O
O
H
H
H O23:26
N+
N:
H
H
+
N
H
H OH
Enamina
68
+
N
+
O
..
N
O-
OH
+N
OH
O
H
+N
-O
O
H
69
+
O
+
N S COO1.
H H
2.
H+/H2O
O
R
O
O
O
O
O
23:26
Enamina
+
N S COOH H
HOOC
H2C
OOC
H2C
O
70
O
HOOC
S
+
N
H2C
O
S
-O
H
N+
H
COO
COOH
Gwny produkt
HOOC
HOOC
+
N
H2C
R
O
O
R
+
N
-O
R
O
COOH
71