TEMA 5 LIGAMIENTO GENICO:

Ligamiento describe el fenmeno por el que alelos de genes vecinos, ubicados en el mismo
cromosoma, sern transmitidos juntos mas frecuentemente que por azar.
En el proceso de apareamiento meiotico (Profase I: Paquiteno) se produce el
entrecruzamiento entre las cromtidas homlogas, y por lo tanto la recombinacin de su
material gentico (quiasmas en la ME), que es el objeto del proceso, facilitar la variabilidad
gentica de los gamentos.
Cuando ambos loci estn suficientemente alejados (aunque estn en el mismo cromosoma)
existe una probabilidad tan alta de que haya un sobrecruzamiento entre ellos que segregarn
de manera similar a una segregacin independiente, produciendo gametos recombinantes en
la mitad de la descendencia (50% de gametos recombinantes y 50% de gametos norecombinantes).
En este sentido, es importante recordar que el sobrecruzamiento tiene lugar entre dos
cromtides, cada una perteneciente a un cromosoma homlogo; las otras dos cromtides no
se recombinan, de ah que un sobrecruzamiento da lugar a cuatro gametos de los cuales dos
son recombinantes y los otros dos son idnticos a los cromosomas originales.
a) Combinaciones por segregacin independiente de los gametos.
Cuando los genes NO estn ligados, las frecuencias de combinaciones distintas es de
0,5 para cada gen, por lo tanto 0,25 para ambos (1/4):
1:1:1.1

Esta misma proporcin se encuentre en los Genes ligados pero sin sobrecruzamiento y
en los genes ligados cuya distancia entre los loci sea tan grande que la probailidad es tan alta
de sobrecruzamiento que semejan una segregacin independiente

Sin embargo, a medida que dos loci sintnicos se sitan ms cerca uno del otro, la
probabilidad de que haya un sobrecruzamiento entre ellos es cada vez menor, y por tanto la
probabilidad de formacin de gametos recombinantes tambin va decreciendo. Puede
llegarse a un punto en que los loci estn tan juntos que nunca se d un sobrecruzamiento
entre ellos, de modo que no se originarn gametos recombinantes y no se encontrarn
individuos recombinantes en la descendencia.
b) Combinaciones por entrecruzamiento de los alelos localizados en el mismo
cromososma, en este caso las frecuencias recombinantes so menores de 0,25.
1:1:<1:<1

Por tanto, la cuantificacin del nmero de eventos de recombinacin entre dos loci nos
permite estimar la distancia gentica entre ellos: a mayor proximidad, menor probabilidad
de recombinacin y por tanto el porcentaje de individuos recombinantes ser menor.

Nomeclatura de ligamiento :
AaBb : No se tiene informacin de ligamiento
AB/ab : Genes ligados, que puedes ser en dos fases en funcin de la disposicin de los alelos
en AMBOS cromosomas
Acoplamiento CIS : AB/ab o Repulsin TRANS : Ab/aB

El resultado del ligamiento da dos cases de progenie :

_ PARENTALES : misma combinacin de alelos que los padres
(>50% frecuencia) y los gametos NO estn sometidos a recombinacin.
_ RECOMBINANTES: diferente combinacin de alelos que los padres por sobrecruzamiento
(<50% frecuencia recombinacin)
En este sentido, es importante recordar que el sobrecruzamiento tiene lugar entre dos
cromtides, cada una perteneciente a un cromosoma homlogo; las otras dos cromtides no
se recombinan, de ah que un sobrecruzamiento da lugar a cuatro gametos de los cuales dos
son recombinantes y los otros dos son idnticos a los cromosomas originales.
El % de recombinacin entre dos genes es PROPORCIONAL a la distancia entre ellos.
La fraccin de recombinacin vara entre 0 y 0,5.
La unidad de distancia gnica es el centiMorgan (cM) que equivale al 1% de recombinacin
(FR = 0,01), y equivale a un promedio de 1Mb.

Calculo de la frecuencia de recombinacin FR (r o tambin )

r = n de recombinantes / numero total progenie .
Si r = 50 entonces NO Ligados, pero si r < 50% entonces ligamiento.
Ejemplo:

Padres : pr+ / pr+ . vg+/vg+

x pr/pr . vg/vg

F2: 1339 pr+. vg+ (parent); 151 pr+. vg (Rec); 154 pr . vg+ (Rec) y 1195 pr . vg (parent)
Entonces r: (151 + 154)/ (1339+151+154+1195) = 0,107 que en porcentaje (x 100) es 10,7%
La distancia gentica entonces se deduce de la FR obtenida, ya que 1 CM a r 0,01, entonces
estos loci del ejemplo estn a 10,7 cM ( igual que la r en %)
PROBABILIDAD DE SC = 2r y al contrario PROBABILIDAD DE NO SC= 1-2r
Ejemplo : si se observa 20% gametos recombinantes, cual es la distancia entre genes?
Si FR 20% como la distancia es igual a r en %, entonces es 20 cM
O bien r = 0,2 , d = r x100 = 0,2 x100 =20 centimorgans
Si SC= 2r entonces 2r = 0,4 lo que significa que el 40 % de las veces sucede 1 SC

Analisis del ligamiento en Familias :

LOD Score.
Se basa en la relacin existente entre dos posibles explicaciones para los datos observados. En
la primera hiptesis se considera a los genes como independientes, en cuyo caso r=0,5. En la
segunda hiptesis se considea que estn ligados, por lo tanto r< 0,5.
Mtodo de puntuacin de LOD no es mas que el logaritmo de las probabilidades relativas de
ligamiento (Logaritmic Odds Score)
Z = log (Probabilidad de la hiptesis r<0,5 / probabilidad de r=0,5)
Z = log (probabilidad genes ligados / probabilidad genes independientes)
Son significativos valores de Z > 3, lo que implica en este modelo logartmico que la
probabilidad de que los genes estn ligados es 1000 veces mayor que la que sean
independentes.

Ejemplo:

Como LOD = Z > 3 en el caso britnico, entonces hay un ligamiento entre los genes de estas
familias, cosa que no se produce en los italianos.
Como Z es mxima cuando r=0,10 entoncs la distancia ser de rx100= 10 cM.

CARTOGRAFA MOLECULAR
Bojetivo : Conocer la posicin de los genes, en qu cromosoma y en qu zona
Tcnicas :
_ RFLPs (Restriction fragment length polymorphisms) .
Un RFLP es un polimorfismo originado por un cambio de un nucletido que crea o
destruye una diana de restriccin, de manera que encontraremos alelos con esa diana
y alelos sin ella. Por tanto, un RFLP es por definicin un marcador biallico (slo hay
dos alelos posibles).

_ VNTR
Los marcadores tipo VNTR (Nmero Variable de Repeticiones en Tndem") son polimorfismos
originados por pequeas secuencias de ADN que estn repetidos en tndem. El nmero de
repeticiones es diferente en los distintos individuos de la poblacin, por lo que en principio
pueden existir ms de dos alelos distintos para cada marcador
Los marcadores en los que la secuencia repetida es corta (2 a 4 nucletidos) se
denominan tambin microsatlites STR (Short Tandem Repeats", Repeticiones Cortas en
Tandem), y estn homogneamente distribuidos por todo el genoma. Los marcadores en los
que la secuencia repetida es ms larga (decenas a cientos de nucletidos) se denominan
minisatlites
_ SNPs (Single nucleotide polymorphisms)
son polimorfismos de un solo nucletido (Single Nucleotide Polymorphisms) en los
que el simple cambio de un nucletido en una secuencia genmica da lugar a distintos alelos.
Lgicamente, para cada posicin slo puede haber cuatro alelos como mximo (A, C, G T),
Aunque los ms informativos son los de tipo microsatlite, la posibilidad de estudiar a la vez
miles de SNPs de forma automatizada (algo que no es posible con los microsatlites), junto con
su alta densidad a lo largo del genoma (1 SNPs por 1 KB) , hace que los SNP sean hoy en da los
marcadores de mayor utilidad en la construccin de mapas de ligamiento gentico de todo el
genoma.

Lo posibilidad de perder informatividad subraya la importancia de usar marcadores para los

que todos los rboles analizados sean informativos, lo cual depender directamente de la
informatividad de los marcadores utilizados.
La informatividad de un marcador refleja la probabilidad de encontrar individuos
heterocigotos para ese marcador en la poblacin general, y es funcin
_ del nmero de alelos posibles para el marcador y
_ de las frecuencias relativas de cada alelo en la poblacin.
Teniendo en cuenta las caractersticas de cada tipo de marcador, es posible calcular
dos parmetros que definen la informatividad de un marcador gentico:
el ndice de heterocigosidad y
el PIC (contenido de informacin de un polimorfismo, Polymorphism Information
Content en ingls).

Actualmente la cartografia molecular para el clonaje posicional o detrminar el gen causante de

una alteracin utiliza como herramienta el DESEQUILIBRIO DE LIGAMIENTO (LD = linkage
desequilibrium) a partir de la detrminacin de las variaciones en los haplotipos de SNPs.
HAPLOTIPO: Combinacin de alelos que se hereda intacta, no se sobrecruzan (no SC)
El estudio del haplotipo original, frente al que se encuentra en la enfermedad, permite
conocer que SNPs estn en desequilibrio, y a partir de ese dato la posicin del gen respecto a
ese marcador a partir de la frecuencia de recombinacin (r).
Los ESTUDIOS DE ASOCIACIN GWAS (GENOME-WIDE ASSOCIATION STUDIES) se basan en este
principio, para ello proponen :
- Genome wide Screening extenso y de alta densidad del genoma completo
- Buscan asociar genes con enfermedades
- Ideales para el estudio gentico de las enfermedades complejas (polignicas)
Requiere dos poblaciones a comparar y marcadores ( SNPs) que se asocien con el proceso.