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actualizacin clnica y
farmacolgica.
Mario Malerba t & Beatrice Ragnoli.
Universidad de Brescia. Departamento de Medicina Interna. Primera Divisin de
Medicina - Spedali Civili de Brescia, Pzza Spedali Civil J, 2JOO Brescia , Italia.
Antecedentes: Perteneciente al grupo de los expectorantes, el ambroxol es una sus-
tancia activa con una larga historia que influye en los parmetros considerados como
la base fisiolgica para la produccin y el transporte de la secrecin bronquial. Por
lo tanto, la indicacin del ambroxol es "terapia secretoltica en las enfermedades
broncopulmonares agudas y crnicas relacionadas con secreciones mucolticas
anormales y transporte inadecuado de la mucosidad". Objetivo: El objetivo de esta
revisin es evaluar los datos farmacolgicos y clnicos del compuesto mucoltico
ambroxol. Mtodos: Ha sido analizada la base de datos existente que cubre ms de
40 aos de investigacin farmacolgica y desarrollo clnico. Slo fueron evaluados
aquellos estudios con un diseo de estudio adecuado. Conclusin: El ambroxol ha
demostrado que ejerce varias actividades: 1) actividad secretoria (es decir, promueve
la eliminacin de la mucosidad , facilita la expectoracin y alivia la tos productiva);
II) actividad anti-inflamatoria y antioxidante; y III) un efecto anestsico local a travs del bloqueo del canal de sodio a nivel de la ~embrana celular. La disminucin de
I
exacerbaciones en la enfermedad pulmonar obstructiva crnica (EPOC) es consistente y clnicamente importante . El efecto anestsico es una nueva accin farmacolgica que pudiera ser beneficiosa en el manejo de las infecciones agudas del tracto
respiratorio. La eficacia y seguridad del ambroxol estn bien establecidas.
Palabras claves: ambroxol, tos, expectorante, medicamentos mucoactivos, hiper-
"
Indice:
1. Introduccin
La hipersecrecin de mucosidad en las vas respiratorias es una caracterstica de varias
enfermedades respiratorias, incluyendo bronquitis crnica , enfermedad pulmonar obstructiva crnica (EPOC), fibrosis qustica (CF por sus siglas en ingls), bronquiectasia
y asma. Los sntomas clnicos patentes de tos y expectoracin, junto con la importancia
concomitante percibida de mucosidad en la fisiopatologa de muchas condiciones serias
del pulmn, han llevado al desarrollo de medicamentos que afecten la mucosidad respiratoria: los agentes mucoactivos. 1La principal accin de los medicamentos mucoactivos
es la capacidad de modificar la produccin de mucosidad, la composicin y/o interaccin de la mucosidad con el epitelio mucociliar.
Un sencillo sistema de clasificacin de medicamentos basado en los mecanismos
putativos de accin incluye expectorantes, mucolticos, mucocinticos y mucorreguladores ? Los expectorantes aumentan la secrecin y/o aumentan la hidratacin de la mucosidad (ambroxol, guaifenesina, solucin salina hipertnica); los mucolticos reducen
la viscosidad del moco (N-acetilcistena, carbocistena , domasa alfa o rhDNase) . Los
agentes mucocinticos aumentan el movimiento "kinesis", aumentando efectivamente
la transportabilidad de la mucosidad a travs de la tos (broncodilatadores agonista del
B2-adrenoreceptor y tensoactivo) .
Ambroxol , el octavo metabolito activo de la brornhexina, es un agente mucoactivo
dotado con efectos estimulantes sobre la eliminacin mucociliar. El ambroxol ha sido
ampliamente estudiado para el uso clnico, para evaluar su efectividad en las enfermedades respiratorias caracterizadas por la hipersecrecin de mucosidad en las vas respiratorias como en EPOC3 y la prevencin de las exacerbaciones de la bronquitis crnica.4.8 El
uso de ambroxol tambin ha sido reportado para el manejo de la fibrosis qustica (CF por
sus siglas en ingls),9,IOpara la prevencin y tratamiento de la enfermedad de la membrana hialina en recin nacidos,II ,12 en el tratamiento del asma bronquial y bronquitis
espstica,J3 en la terapia antioxidante,14 para la prevencin de complicaciones broncopulmonares despus de una ciruga abierta de trax,1 5 en el tratamiento de enfermedades
selectivas del tracto respiratorio superior,16 y en proteinosis alveolar pulmonar. J7
Sr
Hel
Sr
2. Introduccin al compuesto
El clorhidrato de ambroxol (C 13H 18 Brz Np CAS No. 23828-92-4) , una bencilamina
substituida, es un metabolito N-desmetil activo del clorhidrato de bromhexina (2-amino3,S-dibromo-N-clorhidrato de metilbencilamina) , el cual es en s mismo un derivado
sinttico de la vasicina , el principio activo extrado de la especie de plantas Adhatoda
vasica. El ambroxol difiere de la brornhexina en la ausencia del grupo metil y la introduccin del grupo hidrxilo en una posicin para-trans del anillo ciclohexano.
to del almacenamiento de los cuerpos laminares en las clulas tipo II. La regulacin por
incremento de los niveles de tensoactivo podra ser un mecanismo de defensa principal
en contra de la infeccin del virus de la la influenza tipo A.31 En ratas tratadas con ambroxol, con dosis de 100 y 200 mg/kg p.o. por 3 6 das, se observ un rpido aumento
en el volumen de clulas epiteliales tipo II en los pulmones, y el ndice de cuerpos laminados con respecto al tejido alveolar aument considerablemente.32 El tratamiento de
ratas con ambroxol (200 mg/kg/da p.o.) result en un aumento de la incorporacin del
cido palmtico marcado con tritio dentro del tejido alveolar, lo cual es consistente con
un aumento en la sntesis del tensoactivo pulmonar. 33 ,34
Adicionalmente, la cuantificacin histoqumica de fosfolpidos en los pulmones de
las ratas mediante anlisis por imgenes 35 revel que el tratamiento con ambroxol (50
mg/kg intraperitoneal b.i.d. por 3.5 das) aument considerablemente el rea teida para
fosfolpidos en los pulmones en comparacin con los controles.
La estimulacin de la produccin de tensoactivo tambin fue demostrada en fetos y
animales prematuros. El tratamiento de conejas embarazadas con ambroxol (50 mg/kg
i .v.) en los das 24 - 26 de gestacin, result en una mejora de la funcin pulmonar en
los fetos que nacieron prematuramente. 36 Del mismo modo, el tratamiento prenatal con
ambroxol en conejos que nacieron prematuramente llev a una mejor dilatacin alveolar?7
Adems, la administracin de 4 mg/kg/da de ambroxol a conejas embarazadas en los
das 21 - 24 de gestacin result en un significativo aumento de la maduracin en el
pulmn del conejo de 25 das. 38
La eficacia del ambroxol fue tambin demostrada en un model animal del sndrome
de distrs respiratorio del adulto. El sndrome de distrs respiratorio del adulto (SDRA)
fue inducido en cerdos pequeos (minipigs) mediante la aspiracin de cido clorhdrico.
El tratamiento con ambroxol result en la supervivencia de todos los animales tratados ,
mientras que todos los animales del grupo de control murieron a las 12 horas ?9
Ambroxol en el siglo 21
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Ambroxol en el siglo 21
infecciones pulmonares estaban relacionadas con el 54% de las muertes, mientras que
esto ocurra solamente en el 28% de los pacientes que no presentaban hipersecrecin de
mucosidad. Se descubri que la hipersecrecin de mucosidad crnica era un pronosticador
importante de las muertes relacionadas con EPOC con infecciones pulmonares asociadas
(riesgo relativo 3.5), pero no con las muertes sin infeccin pulmonar (riesgo relativo
0 .9). Estos hallazgos cambiaron la forma cmo deba ser evaluada la eficacia de los
medicamentos mucoactivos. El impacto sobre las exacerbaciones agudas de EPOC y el
estado de salud/calidad de vida fueron considerados puntos finales primarios en vez de
las pruebas de la funcin pulmonar [LFTs por sus siglas en ingls].
Aparte de toda la base de datos del ambroxol, 92 estudios pudieron ser considerados
como aceptables en cuanto a la calidad, y pudieron ser utilizados para evaluar la eficacia
clnica del ambroxol en el manejo de las enfermedades respiratorias crnicas y agudas
12
en adultos y nios.
Tres estudios demostraron la eficacia clnica como una mejora en los sntomas
respiratorios, esto es, la facilidad de la expectoracin, la expulsin de la flema,74 la
disminucin del volumen del esputo y la viscosidad del esput0 75 y la disminucin en el
ndice de los que no respondieron .76
El LFf fue realizado en todos los estudios y como se esperaba, el ambroxol no tuvo
efecto alguno sobre el FEV 1 o el PEFR.74.76 Parecido al estudio conducido por Germouty
y Jirou-Najou 75 en el cual el ambroxol fue suministrado junto con un antibitico y alcanz
eficacia clnica comparado con el placebo. Es interesante destacar que varios estudios
han demostrado que el ambroxol mejora el efecto teraputico cuando es administrado
junto con antibiticos. Esto se debe a su capacidad para incrementar los niveles del
antibitico en el tejido pulmonar y la mucosidad, lo cual es una caracterstica nica de
esta sustancia mucoactiva. 77 78
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Ambroxol en el siglo 21
FrmacolDosis
LMC
Penetracin
del aerosol
Ref
Mucosolvan 90 mg
Efecto moderado
a los 60 minutos en
comparacin con
el placebo
Mucosolvan 90 mg/da
+ Clenbuterol
Efectivo solamente
en 1 de 5 regiones
Mucosolvan 90 mg/da
+ Teofilina
Efecto moderado
pero significativo
[ 106]
Ningn efecto
[107]
Aumento
Mejora
Ningn efecto
N/A
Ningn Efecto
Ningn Efecto
Aerosol 2-Mercaptoetano
sulfonato
Efecto sobre
LMC=Solucin
salina hipertnica
[79]
[79]
Mejora
-r:o,
mgun
[108-110]
ecto
[ 111]
...
[108]
[108]
~
Incluso en pacientes con depuracin anormal del pulmn, el ambroxol demostr una
mejora, a pesar de ser modesta. Cabe destacar que en los estudios que investigaron
los ndices de penetracin (es decir, qu tan lejos las partculas radioactivas inhaladas
fueron depositadas en las vas respiratorias), el ambroxol demostr aumentar el ndice
de penetracin. Estos hallazgos sugieren que el ambroxol tiene un efecto sobre las
obstrucciones pequeas de las vas respiratorias probablemente mediante el aumento
de la eliminacin de la secrecin. Un efecto similar sobre el ndice de penetracin
ha sido reportado con brornhexina, pero otros medicamentos mucolticos, tales como
guafenesina, 2-mercaptoetano-sulfonato y N-acetilcistena (NAC) han fracasado en
mostrar este efecto.
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Ambroxol en el siglo 21
p~riodo,
una escala de clasificacin verbal. Las tabletas de ambroxol probaron ser estadsticamente superiores al placebo en cuanto a la extensin y duracin en la reduccin de la
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intensidad del dolor despus de la primera tableta con efectos observados hasta 3 horas
despus de la dosificacin. Las tabletas de 30 mg de ambroxol no fueron superiores a
las tabletas de 20 mg. Por lo tanto, se descubri que las tabletas que contienen 20 mg de
ambroxol representan una terapia efectiva, segura y bien tolerada a corto plazo para el
alivio del dolor de garganta. 101 ,102
Otros datos clnicos se refieren a un estudio de observacin a nivel de farmacias,
tambin conocido como farmacovigilancia (PMS por sus siglas en ingls), el cual es
una herramienta aceptada para la investigacin de un medicamento,l03 Un PMS sobre
el jarabe para la tos de ambroxol (Mucosolvan, Boehringer Ingelheim) fue realizado
con 2664 participantes evaluados en 266 farmacias alemanas, El protocolo del estudio
incluia pacientes quienes haban solicitado de manera espontnea el medicamento en la
farmacia, Sorpresivamente, los resultados de este PMS revelaron un rango de accin que
uno no necesariamente relacionara con una sustancia mucoactiva, tales como alivio de
la irritacin de la tos en la garganta (43%), alivio de zonas irritadas en la garganta (15%),
alivio del dolor de garganta (28%),104
nios.
7. Conclusin
El ambroxol es bien conocido y se encuentra bien establecido en la terapia secretoltica en
enfermedades broncopulmonares agudas y crnicas relacionadas con secrecin anormal
de moco y transporte deficiente de la flema. El ambroxol ejerce acciones secretolticas,
mucolticas, secretomotoras que restauran los mecanismos fisiolgicos de eliminacin
del tracto respiratorio, por consiguiente, previene el impacto de las secreciones viscosas
y reduce la impedancia de la cavidad y aireacin bronco-alveolar. Esto significa, que el
ambroxol es capaz de restaurar y/o mejorar la defensa del husped en contra de infecciones (defensas naturales). Adems, el ambroxol ejerce acciones antiinflamatorias y
antioxidantes que son beneficiosas en balancear las reacciones inflamatorias para aliviar
los sntomas de tos y resfriado, Tambin ejerce un efecto anestsico local, lo cual lo
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efectivo en mejorar los sntomas, lo cual conlleva a una disminucin de la duracin del
tratamiento con antiinfiamatorios y antibiticos. Entre los adultos, los puntos finales
primarios en algunos estudios a corto plazo se enfocaron en los sntomas respiratorios,
cantidad/calidad de la mucosidad e intensidad de la tos, dificultad de expectoracin y
LFT (FEV 1 y PEFR) . La eficacia teraputica fue demostrada como una mejora en los
sntomas respiratorios y una disminucin en el volumen del esputo y la viscosidad del
mismo. Como se esperaba, el ambroxol no tiene efecto alguno sobre el FEVl o PEFR. El
ambroxol tambin aumenta los niveles de algunos antibiticos en el tejido pulmonar.
Tratamientos a largo plazo con ambroxol de al menos 6 meses demostraron que reduce
la frecuencia de las exacerbaciones agudas y/o faltas al trabajo. En este sentido, nosotros realizamos un estudio grande, doble ciego, a largo plazo, multicntrico (el estudio
AMETHIST)1 comparando el ambroxol oral contra el placebo en 234 pacientes con
EPOC tratados por 12 meses. Los resultados demuestran que tomar 75 mg de ambroxol
una vez al da, no es diferente al placebo en prevenir exacerbaciones agudas; sin embargo, en el subconjunto de pacientes con enfermedades ms graves en la lnea basal,
el ambroxol demostr una diferencia significativa en la persistencia acumulativa sin
exacerbacin, sugiriendo que los efectos beneficiosos de los medicamentos secretolticos son ms evidentes en los pacientes con tos severa y dificultad para expectorar que
en pacientes con enfermedad leve. Estos hallazgos indican que particularmente los pacientes con esputo viscoso y exacerbaciones frecuentes se benefician del tratamiento
con ambroxol. En estudios realizados con broncodilatadores de accin prolongada y/o
esteroides inhalados, una disminucin en las exacerbaciones del 20-25% es considerada
como clnicamente importante.91 En el estudio AMETHIST, el anlisis de la poblacin
del subconjunto demostr que el porcentaje de pacientes con exacerbaciones en el grupo
tratado con ambroxol fue 38% mientras que el grupo de placebQ fue de 63%, siendo
la diferencia entre el placebo y ambroxol estadsticamente significativa y clnicamente
importante. Las indicaciones recientemente publicadas para el manejo de EPOC (GOLD
2007) apoyan esta observacin. lOS
La actividad como anestsico local del ambroxol fue demostrada en estudios clnicos
aleatorios, controlados por placebo, en pacientes adultos con dolor de garganta agudo,
sin complicaciones, demostrando que tabletas que contienen 20 mg de ambroxol
representan un tratamiento efectivo, seguro y bien tolerado para el alivio del dolor de
garganta agudo. Datos clnicos recientes se refieren a un estudio de observacin a nivel
de farmacias, tambin conocido como PMS, el cual es una herramienta aceptable para
la investigacin de un medicamento. I03 Este PMS demostr que el jarabe contra la tos
de ambroxol, combina efectivamente los principios de demulcente y anestesia local
que conllevan al alivio de la tos farngea adems de su efecto mucoactivo. Se sabe que
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Ambroxol en el siglo 21
Reconocimiento
Los autores agradecen a Stephan Koelsch, Boehringer Ingelheim GMBH por su
asistencia en la redaccin de este documento .
Declaracin de inters
Los autores no tienen ningn conflicto de inters que declarar.
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