Alz Einer

artculo de
revisin
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Papel neuroprotector
de la memantina
en la enfermedad de Alzheimer
Pilar Sanz Cartagena
Servicio de Neurologa. Unidad de diagnstico y tratamiento de alteraciones de la memoria
y demencias. Hospital de Matar. Barcelona.
Introduccin
El inters por ampliar el espectro de los aspectos fisiopatolgicos implicados en la enfermedad de Alzheimer
Las demencias en general y la enfermedad de
potencialmente tratables y, sobre todo, por desarro-
Alzheimer en particular, la demencia ms frecuente
llar estrategias de neuroproteccin fundamentan el
en nuestro entorno, han generado en los ltimos aos
inters de incluir la memantina en el arsenal terapu-
un inters creciente debido a su importancia epide-
tico dirigido a las demencias.
miolgica, en relacin con el envejecimiento progresivo de la poblacin, y a la posibilidad de tratamiento.

Ciertamente, previsiones como la probabilidad de que
la atencin a la demencia en Estados Unidos a media-
Mecanismos fisiopatolgicos
glutamatrgicos en la enfermedad
de Alzheimer
dos de este siglo sea equivalente a todo su Producto

Interior Bruto actual sobrecogen y estimulan la investigacin tanto a nivel cientfico como social1.
Muchos son, an en la actualidad, los aspectos desconocidos de la enfermedad de Alzheimer, lo que impide su tratamiento etiolgico. A pesar de ello, el desarrollo de la teora colinrgica, la aparicin en el
mercado de frmacos que permiten el tratamiento sin-
El glutamato es el neurotransmisor excitador ms

abundante en el sistema nervioso central (SNC), dado
que inerva el 70 % de las neuronas excitadoras de
esta localizacin, con mayor implicacin en las neuronas corticales e hipocampales2. Mltiples receptores metabotrpicos y tres ionotrpicos (NMDA, AMPA
y cido kanico) median esta funcin excitadora3. En
condiciones fisiolgicas, el glutamato es fundamental para la plasticidad sinptica, que es el resultado de
tomtico de algunos aspectos cognitivos de la enfer-
los procesos celulares que modifican el nmero y gra-
medad de Alzheimer y la mejora del perfil teraputi-
do de activacin de las sinapsis, favoreciendo los pro-
co de los frmacos utilizados en el tratamiento de las
cesos de aprendizaje y la potenciacin a largo plazo
manifestaciones conductuales han iniciado un cami-
(PLP), mecanismo bsico de la memoria.
no en el enfoque teraputico de la enfermedad de
Alzheimer, del que tambin se benefician otros tipos
El hipocampo posee una elevada densidad de recep-
de demencia que comparten con sta algunos meca-
tores glutamatrgicos y de asociaciones corticales,
nismos fisiopatolgicos.
tambin esenciales en estos procesos.
ALZHEIMER. REALIDADES E INVESTIGACIN EN DEMENCIA
- septiembre/diciembre 2006 - N. 34
Los receptores glutamatrgicos NMDA (N-metil-D-
La alteracin glutamatrgica es tambin conocida en
aspartato) median la transmisin sinptica excitadora
otras enfermedades neurodegenerativas y en la lesin
rpida en el SNC. Se trata de receptores ionotrpicos,
cerebral isqumica7,8, lo que podra sugerir un meca-
ya que tienen asociado un canal permeable a iones
nismo comn de lesin y muerte neuronales entre
monovalentes y divalentes, como el calcio, y son regu-
todos estos procesos. En el caso de la enfermedad
lados por
ligandos4.
Durante el reposo, el canal se
de Alzheimer, el depsito de betaamiloide, los ovillos
encuentra bloqueado por un ion magnesio. En la neu-
neurofibrilares y otros factores actuaran como desen-
rotransmisin fisiolgica, al activarse la neurona presi-
cadenante del proceso neurodegenerativo final, que
nptica, libera el glutamato en el espacio presinptico,
aumentara, en las sinapsis del sistema glutamatrgi-
que se fija al receptor AMPA, el cual se activa y favore-
co, la actividad del glutamato, lo que potenciara la
ce la entrada de sodio, lo que produce un descenso
destruccin neuronal. La muerte neuronal provocara
del potencial de membrana, liberndose el ion magne-
por ltimo la reduccin de la neurotransmisin gluta-
sio del canal del receptor NMDA y permitiendo la pene-
matrgica, predominantemente en la corteza, y la pro-
tracin breve de calcio y la cascada de segundos men-
gresin de los sntomas. En este sentido, se ha demos-
sajeros. Las concentraciones de glutamato en la
trado que el betaamiloide aumenta la liberacin de
hendidura presinptica en reposo fisiolgico son bajas.
glutamato y es capaz de activar los receptores NMDA
Su aumento en condiciones patolgicas de disregula-
o aumentar su sensibilidad y, a su vez, la activacin
cin de la neurotransmisin presinptica puede ser
de los receptores NMDA produce incremento de beta-
insuficiente para producir una despolarizacin efectiva,
amiloide o protena tau9.
pero ser capaz de liberar el magnesio del canal, permitiendo la entrada continua de calcio a la neurona postsinptica. La alteracin persistente de la homeostasis
del calcio intracelular provoca la necrosis neuronal por
diferentes mecanismos, entre ellos la formacin de
radicales libres5. Todo este proceso que finaliza en la
muerte neuronal, desencadenado por la alteracin de
la neurotransmisin glutamatrgica, de caractersticas
tnicas y no fsicas en esta situacin, es probablemen-
El glutamato es el neurotransmisor excitador ms abundante en el sistema nervioso central (SNC), dado que inerva el
70 % de las neuronas excitadoras de esta
localizacin, con mayor implicacin en las
neuronas corticales e hipocampales
te la va final de neurodegeneracin comn a diversas

enfermedades neurolgicas y se conoce como excitotoxicidad por glutamato.
El glutamato sinptico es normalmente eliminado por

cinco transportadores gliales presinpticos. La expre-
Adems, este proceso limita la transmisin sinptica de
sin de EAAT1 disminuye con la edad, y en la enfer-
la seal normal por aumento del ruido de fondo, lo que
medad de Alzheimer se observa una reduccin an
altera la plasticidad sinptica y los procesos como la PLP.
mayor en comparacin con individuos de la misma

edad. A esto se aade la reduccin de la actividad
La implicacin de las alteraciones del sistema neuro-
de la glutamina-sintetasa, la enzima que convierte el
transmisor glutamatrgico en la fisiopatologa de la
glutamato en glutamina en la gla, en los pacientes
enfermedad de Alzheimer se conoce desde el traba-
con enfermedad de Alzheimer. Ambos factores podran
jo de Greenamyre y Young, de 1988, pero fueron estu-
contribuir al aumento mantenido de glutamato en las
dios ms recientes los que confirmaron los primeros
sinapsis10.
resultados y demostraron la relacin de la gravedad y

localizacin de la alteracin glutamatrgica con la evo-
La lesin de las estructuras corticales y subcorticales
lucin de los sntomas, de forma similar a lo estable-
con abundantes receptores glutamatrgicos en la
cido para la neurotransmisin colinrgica6.
enfermedad de Alzheimer, la correlacin de los signos
clnicos y el dficit de fibras de asociacin glutamatr-
liberada durante la activacin. Sin embargo, la acti-
gicas, la correlacin negativa entre la distribucin de
vacin patolgica no libera la memantina del receptor,
la inmunorreactividad del transportador de glutamato
impidiendo la entrada de calcio.
y la neuropatologa de la enfermedad de Alzheimer y

la disminucin del transportador astroglial de glutamato
Como resultado de este mecanismo de accin, la limi-
apoyaran la teora glutamatrgica en esta enfermedad.
tacin de la entrada de calcio inhibe la cascada de neurodegeneracin, y la activacin fisiolgica facilitada

preserva la plasticidad sinptica y la potenciacin a lar-
La memantina bloquea la activacin patolgica, pero permite la fisiolgica, es decir,

mantiene la posibilidad de la activacin
relacionada con el aprendizaje
go plazo y justifica el potencial efecto sintomtico.

A diferencia de los antagonistas del NMDA estudiados previamente, su tolerancia es excelente, probablemente por su potencia moderada y por su rpida
cintica voltaje dependiente.
Adems, algunos sntomas clnicos de la demencia

y alteraciones neuroqumicas conocidas pueden ser
Estudios preclnicos
inducidos experimentalmente con excitotoxinas, como

agonistas glutamatrgicos potentes (cido quinolni-
In vitro, la memantina se ha estudiado en numerosos
co o NMDA)11.
experimentos de patch-clamp. En clulas corticales de

rata o de ovario de hmster chino, que expresan recep-
El efecto global de la alteracin glutamatrgica en la
tores NMDA, induce el bloqueo del canal del receptor
enfermedad de Alzheimer sera el resultado de com-
por inmovilizacin parcial, lo que significa que el 60 %
binar el efecto neurodegenerativo con la alteracin de
de los canales bloqueados liberan la memantina per-
la plasticidad sinptica y de los procesos de PLP.
mitiendo la transmisin sinptica normal10.
Los conocimientos previos justificaron el inters por
En modelos animales, la memantina redujo la prdi-
la utilizacin de antagonistas de los receptores NMDA
da de neuronas colinrgicas inducida por la inyeccin
en las enfermedades neurodegenerativas, la epilepsia
de NMDA en el prosencfalo de ratas, y en mode-
o la espasticidad, pero dicha utilizacin se hallaba limita-
los de traumatismo craneoenceflico redujo la isque-
da hasta ahora por sus efectos secundarios, predo-
mia cerebral inducida por diferentes mecanismos o la
minantemente neuropsiquitricos o sobre la presin
lesin del hipocampo por cido quinolnico, e indujo
arterial.
la produccin del factor neurotrfico derivado del cerebro (BDNF), que aumenta la supervivencia y diferenciacin de las neuronas del SNC12.
Memantina
A dosis teraputicas la memantina parece reducir la
La memantina, un derivado 1-amino-adamantano
degeneracin neuronal inducida por betaamiloide en
(1-amino-3,5-dimetil-clorhidrato de adamantina), es un
un modelo de rata13, as como la neurotoxicidad
antagonista no competitivo, de afinidad moderada y
inducida por la inflamacin del ncleo basal magno-
voltaje dependiente, del receptor NMDA. Bloquea la
celular14.
activacin patolgica, pero permite la fisiolgica, es
decir, mantiene la posibilidad de la activacin relacio-
En voluntarios sanos, la memantina aument signifi-
nada con el aprendizaje. En condiciones fisiolgicas,
cativamente la inhibicin intracortical y redujo la faci-
se une al canal de manera similar al magnesio, y es
litacin intracortical en un estudio de excitabilidad
motora mediante la estimulacin magntica trans-
de cuidados ajenos fue el M-Best, en el que no se
craneal y elctrica de nervio perifrico. Sin embargo,
estratific a los pacientes en enfermedad de Alzheimer
no se alteraron los parmetros de excitabilidad moto-
o demencia vascular o mixta, dado que en las fases
ra. Tampoco indujo un efecto significativo sobre la
evolucionadas de la demencia los sntomas se con-
atencin, la memoria verbal o visuoespacial inme-
sideraron difciles de diferenciar. Aproximadamente la
diata o retardada o el estado de nimo en 16 volun-
mitad de los pacientes tenan el diagnstico de enfer-
tarios sanos ni en una serie de tareas perceptuales y
medad de Alzheimer. La escasa significacin de las
psicomotoras en 40 varones de 25 a 30 aos. S tuvo
valoraciones cognitivas en estos pacientes justific la
efectos positivos sobre el estado de vigilia en volun-
utilizacin de escalas funcionales (subpuntuaciones
tarios ancianos
sanos12.
de dependencia de los cuidados ajenos de la BGP

[Behavioral Rating Scale for Geriatric Patiens]) y de
la impresin global de cambio del clnico (CGI-C). Se
Perfil farmacocintico
incluyeron 167 pacientes, asignndose 82 al tratamiento con 10 mg/da de memantina y 84 a placebo.
Su absorcin es completa en el aparato gastrointestinal
La memantina mejor tanto los aspectos funcionales
y no es interferida por los alimentos. Se obtienen con-
como de dependencia y conductuales de forma sig-
centraciones plasmticas mximas a las 6-8 horas de
nificativa de acuerdo con los criterios de respuesta
su toma y el estado de equilibrio a las 21 horas de con-
al tratamiento previamente establecidos, en el pero-
sumo mantenido. Se encuentra unida a protenas en
do de tratamiento de 12 semanas, con una tolerabili-
un 45 %. Su vida media es de 60-100 horas y se eli-
dad equivalente a la del placebo10.
mina por va renal, el 80 % sin metabolizar y el resto

como metabolito hidroxilado. Su concentracin en el
lquido cefalorraqudeo (LCR) es del 20-50 % de la del
plasma. Los niveles plasmticos podran aumentar
si se utiliza junto con otros frmacos que compartan
el sistema de transporte catinico renal (cimetidina,
ranitidina, procainamida)9.
Numerosos ensayos clnicos aleatorizados,

a doble ciego, controlados con placebo han
evaluado diferentes aspectos de la eficacia
teraputica y seguridad de la memantina
en la enfermedad de Alzheimer
Eficacia teraputica
El estudio multicntrico coordinado por Reisberg fue
La memantina est comercializada en Alemania des-
el primero que evalu la eficacia de la memantina en
de 1982 para su utilizacin en los parkinsonismos y el
pacientes con enfermedad de Alzheimer de modera-
deterioro cognitivo.
da a grave. De los 252 pacientes incluidos con criterios del DSM-IV y de NINCDS-ADRDA de enfermedad
Desde entonces, numerosos ensayos clnicos alea-
de Alzheimer probable, 181 completaron el estudio.
torizados, a doble ciego, controlados con placebo han
La gravedad fue definida por el Mini-Mental State
evaluado diferentes aspectos de la eficacia terapu-
Examination (MMSE)3-14, estadios 5 o 6 de la Global
tica y seguridad de la memantina en la enfermedad
Deterioration Scale (GDS) y la funcionalidad valorada
de Alzheimer, en monoterapia o asociada a inhibido-
por un FAST 6a o superior. Los pacientes se asigna-
res de la acetilcolinesterasa.
ron aleatoriamente a placebo o tratamiento con

20 mg/da de memantina. La duracin del estudio fue
El primer estudio que evalu la eficacia y tolerabilidad
de 28 semanas. Como medidas primarias de eficacia
de la memantina en pacientes con demencia primaria
se utilizaron la escala global CIBIC-plus y el inventario
moderada o grave, institucionalizados y dependientes
de actividades de la vida diaria del Alzheimers Disease
Cooperative Study modificado para la demencia gra-
Tolerabilidad
ve (ADCS-ADLsev), y como medidas secundarias la

Batera de Deterioro Grave (SIB), el MMSE, la GDS,
Con las dosis utilizadas actualmente en clnica exis-
el FAST, el Neuropsychiatric Inventory (NPI) y la Escala
te una vasta experiencia que permite afirmar que se
de Utilizacin de Recursos en la Demencia (RUD), ade-
trata de un frmaco bien tolerado, en muchos estu-
cundose a las caractersticas especficas de los
dios, similar a placebo.
pacientes en estas fases de la enfermedad. Los resultados confirmaron el efecto significativo del tratamiento
Los efectos secundarios presentes con mayor fre-
sobre la evolucin de la enfermedad en estos pacien-
cuencia en el grupo tratado con memantina fueron
tes, apoyando el papel protector, sugerido para este
alucinaciones, mareo, agitacin, cefalea y fatiga. Como
frmaco15.
sntomas menos frecuentes se describieron ansiedad,
Una de las principales limitaciones atribui-
das a este estudio, el elevado ndice de abandonos,
vmitos, cistitis y aumento de la sudacin.
fue considerablemente superior en los pacientes que

Los estudios, tanto a corto como a largo plazo, que
recibieron placebo (33 % frente a 23 %).
incluyeron la determinacin de parmetros de laboratorio y el registro de signos vitales demuestran que
La seguridad en la utilizacin de la memantina y la evidencia de su buen perfil costeefectividad la convierten en un frmaco que
sin duda ha abierto muchas perspectivas
en el tratamiento de los pacientes con
enfermedad de Alzheimer
tampoco genera efectos secundarios en estas reas

en comparacin con placebo17.
Interacciones
Dado que su metabolizacin no tiene relacin con el
citocromo P450, se considera que el riesgo de interacciones en pacientes polimedicados es bajo. Deberan tomarse precauciones en el caso de frmacos con
Los resultados animaron a continuar el estudio duran-
efectos farmacolgicos similares, como la amantadina,
te 24 semanas ms, incluyendo a los pacientes que
la ketamina o el dextrometorfano. El efecto de la levo-
quisieron de los asignados previamente a placebo; en
dopa y de los agonistas dopaminrgicos o anticolinr-
stos tambin se observ una modificacin de su
gicos puede aumentar en caso de uso concomitante,
evolucin a partir del inicio del frmaco, con tenden-
y en el caso de los barbituratos y neurolpticos dismi-
cia a aproximarse a la situacin de los pacientes tra-
nuir. Tambin debe considerarse la necesidad de modi-
tados desde el inicio en perodos de seguimiento ms
ficar las dosis de frmacos antiespsticos (baclofeno
largos.
o dantroleno) en su utilizacin concomitante.
La eficacia de la memantina frente a placebo se eva-
Farmacoeconoma
lu tambin en un estudio aleatorizado a doble ciego

en 404 pacientes que seguan tratamiento con done-
Una revisin reciente17 de la bibliografa mdica sobre
pezilo de forma estable, con MMSE entre 5 y 14. Se
la memantina desde el ao 1980 incluye un anlisis
realiz un seguimiento de 6 meses. La combinacin
de coste-efectividad del Reino Unido, Finlandia y
permiti una mejora sostenida de la funcin cogniti-
Noruega, as como anlisis de costes de Estados
va con respecto al placebo, valorado por la SIB, un
Unidos.
menor descenso en las actividades de la vida diaria
10
y una diferencia significativa en la mejora global segn
Al tratarse del nico frmaco autorizado para su uso
el CIBIC-plus16.
en pacientes en las fases de moderada a grave de la
enfermedad de Alzheimer, la dependencia funcional

debida a la incapacidad progresiva para las actividades de la vida diaria, la frecuencia de ingresos o los
costes globales son parmetros que se relacionan
mejor con la evolucin de la enfermedad que la valoracin cognitiva, til en fases iniciales, y su comparacin ha debido establecerse con la ausencia de tratamiento farmacolgico. Todos los estudios de
coste-efectividad realizados apoyan la utilizacin de la
memantina en estas fases, basndose en la reduccin significativa del deterioro funcional y cognitivo en
comparacin con la ausencia de tratamiento.
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Conclusin
9. Molinuevo JL. Memantina. Neurologia 2003;18:25561.
En la actualidad disponemos de mltiples datos preclnicos y clnicos que apoyan el potencial efecto
neuroprotector de la memantina. La seguridad en su
utilizacin y la evidencia de su buen perfil coste-efectividad la convierten en un frmaco que sin duda ha
abierto muchas perspectivas en el tratamiento de los
pacientes con enfermedad de Alzheimer y del que
podemos esperar nuevas evidencias clnicas, algunas
ya en marcha, que justifiquen su utilizacin en otras
fases de la enfermedad y en otros procesos patol-
10. Tanovic A, Alfaro V. Neuroproteccin con memantina

(antagonista no competitivo del receptor NMDA-glutamato) frente a la excitotoxicidad asociada al glutamato en la enfermedad de Alzheimer y la demencia
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11

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Las demencias en general y la enfermedad de

potencialmente tratables y, sobre todo, por desarro-

Alzheimer en particular, la demencia ms frecuente

llar estrategias de neuroproteccin fundamentan el

en nuestro entorno, han generado en los ltimos aos

inters de incluir la memantina en el arsenal terapu-

un inters creciente debido a su importancia epide-

tico dirigido a las demencias.

miolgica, en relacin con el envejecimiento progresivo de la poblacin, y a la posibilidad de tratamiento.

dos de este siglo sea equivalente a todo su Producto

El glutamato es el neurotransmisor excitador ms

tomtico de algunos aspectos cognitivos de la enfer-

los procesos celulares que modifican el nmero y gra-

medad de Alzheimer y la mejora del perfil teraputi-

do de activacin de las sinapsis, favoreciendo los pro-

co de los frmacos utilizados en el tratamiento de las

cesos de aprendizaje y la potenciacin a largo plazo

manifestaciones conductuales han iniciado un cami-

(PLP), mecanismo bsico de la memoria.

no en el enfoque teraputico de la enfermedad de

Alzheimer, del que tambin se benefician otros tipos

El hipocampo posee una elevada densidad de recep-

de demencia que comparten con sta algunos meca-

tores glutamatrgicos y de asociaciones corticales,

tambin esenciales en estos procesos.

ALZHEIMER. REALIDADES E INVESTIGACIN EN DEMENCIA

Los receptores glutamatrgicos NMDA (N-metil-D-

La alteracin glutamatrgica es tambin conocida en

aspartato) median la transmisin sinptica excitadora

otras enfermedades neurodegenerativas y en la lesin

rpida en el SNC. Se trata de receptores ionotrpicos,

cerebral isqumica7,8, lo que podra sugerir un meca-

ya que tienen asociado un canal permeable a iones

nismo comn de lesin y muerte neuronales entre

monovalentes y divalentes, como el calcio, y son regu-

todos estos procesos. En el caso de la enfermedad

Durante el reposo, el canal se

de Alzheimer, el depsito de betaamiloide, los ovillos

encuentra bloqueado por un ion magnesio. En la neu-

neurofibrilares y otros factores actuaran como desen-

rotransmisin fisiolgica, al activarse la neurona presi-

cadenante del proceso neurodegenerativo final, que

nptica, libera el glutamato en el espacio presinptico,

aumentara, en las sinapsis del sistema glutamatrgi-

que se fija al receptor AMPA, el cual se activa y favore-

co, la actividad del glutamato, lo que potenciara la

ce la entrada de sodio, lo que produce un descenso

destruccin neuronal. La muerte neuronal provocara

del potencial de membrana, liberndose el ion magne-

por ltimo la reduccin de la neurotransmisin gluta-

sio del canal del receptor NMDA y permitiendo la pene-

matrgica, predominantemente en la corteza, y la pro-

tracin breve de calcio y la cascada de segundos men-

gresin de los sntomas. En este sentido, se ha demos-

sajeros. Las concentraciones de glutamato en la

trado que el betaamiloide aumenta la liberacin de

hendidura presinptica en reposo fisiolgico son bajas.

glutamato y es capaz de activar los receptores NMDA

Su aumento en condiciones patolgicas de disregula-

o aumentar su sensibilidad y, a su vez, la activacin

cin de la neurotransmisin presinptica puede ser

de los receptores NMDA produce incremento de beta-

insuficiente para producir una despolarizacin efectiva,