Ha'^^

CHRISTINEWILLIS
MARTIN WILLS

SYNTEZA
ORGANICZNA

WYDAWNICTWO
UNIWERSYTETU
JAGIELLOSKIEGO

SYNTEZA
ORGANICZNA

V.

CHRISTINEWILLIS
MARTIN WILLS

SYNTEZA
ORGANICZNA
Tumaczenie
EDYTA PARUCH

WYDAWNICTWO
UNIWERSYTETU
JAGIELLOSKIEGO

Podrcznik akudcmicki Joriiiansowany pr7C7 Minisiermwo lldukacji Narodowej i Sportu

Tvtut oryginau: f>go/c5)fA*iw

RKCl-;N/,fNCI

l'rof dr hah Czesaw Wawrzeczyk

/)r hah. inz. .'Ignie.szka Mironowicz, prof. AR we Wrodasriu
Dr Grzegorz Rmek

i
\
\

PROJFKT OKADKI

i
)
'

Dorota Heliasz

S i

"'W'

OPRACOWANIE RtDAKCYJNi;

SVlad}'sia\va Bufsza

KORKKTOR

Jerzy llrycyk

O C X , WillisandM-Wilisl995

Or^funic Symhcsis OCP 31 was originally publisied in [^nglish in 1993. This (ranslulion is
publiiihcd by arran^cmorl wiih 0\furd University Press.
Organie Synihesis (K'l' y\ pienvoliiic nslaa opublikowana w jc/^ku angietskini w roku 1995,
Obecne IlumHtzeniejesi piiblikowEine w porozum len Jii zOAfortl Univcrsily Press,
C Copjriht for Polish Translalion and Edilion by Wydawniciwo Uniwcrsjictu Jagielloskiego
Wydanie I, Krakw 2(HM.
Ali righls resi;rvi:xl
K-sivka, ani adna jej czcW. nie moM by rcprodukos^ana. przecfww-ywana w systemie komputerow^ym
bd pizcku/ywana wjHkiejkolwick formie lub iv jakikolwiek sposb c/y lo elckiroiiie/iiy, mofliaiiic/ny.
e/y te/ pr/e/ riuiikopiowaiiie. zapisywanie, skanowanie ilp. bi;/. upr/jMJiiii:^<.i pisecnnego /.e/.wolenia
Wydawcy, Proby o zezwolenie naley kierowa do WydawTiiclwa Liniiversyielu Jagiclloilikicgo.

ISBN 83-233-1914-6
www,wuj.pi

Wydawniciwo l.'niwersylelii Jagieloskiego

Redakcja: ul. KHniielicka27,'1. 31-131 Krakw
[cl, (012) 42.1-,ll-S7.Iel.,'la\ (012)423-31-61)
Dyslryhucja: ul. Bydgoska 10 C, ,10-056 Krakw
tel, {0U| 63K-77-K3. (012) (.3fi-S[)-[W w. 2022
rax (012)423-31-60.(012)636-80-00 w. 2023
Lei. kum, 0506-!))6-674, e-mail; wydaw:i^if,aj,tdu,pl
Koolo; H1>ll PUK SA lV/0 Krakw, nr 62 1060 0076 0000 3200 0047 8769

',

Sowo wstpne od wydawcy serii

Synteza jest ccnl^al^^ czci chemii organicznej, wymagajc od chemika w rwnym
stopniu wyobrani i wiedzy. Nic wic dziwnego, te ta niezniieriiie wana dziedzina
jest czsto postrzegana przez studentw chcTtiii jako trudna.
Seria 0.\{brd L'niversily Primers /^.istala zaprojektowana z myl o dostarczeniu
Czytelnikom materiaw, bi;dcych krtkim i przejrzystym zarazem wprowadzeniem
do pos/^czegnych d/iaw^ chemii. Icli odbiorcami mog by ws/yscy studenci ciemii, a materia) w nich zawurly nie przekracza objtoci 8 10 wykfadw. Ceem niniej
szego tomu. autorstwa Christinc Willis i Martina Willsa, jcsl przedstawienie idei synte
zy organicznej w sposb logiczny i przyjazny studentom. Z pewnoci zainteresuje on
zarwno pocztkujcych, juk i zaawan.sowanych chemikw.

Dr Stephen G. Davics
The Dyson Perrim Lahoratory, UivversUy of Oxford

Przedmowa
Umiejtno syntezy okrelonego zwizku chemicznego z dostpnych handlowo mate
riaw wyjciowych JL'4,1 zagadnieniem fundamentanym we wszy.slkich niema aspcklacli chemii organicznej. Zazwyczaj istnieje wiele sposobw syntezy prostej nawet cz
steczki organicznej, .lak wic wybra metod najepsz?
Celem tego krtkiego opracowania jest przedstawienie podstawowych zasad, ktre
wystarcz Czytelnikowi do zaprojektowania syntezy szeregu czsteczek organicznych,
obejmujcych zwizki mono- i dipodstawione, a nawL-t hardziej zoone struktury, jak
np. alkaloidy pirolizydynowe, ?sa.szc podejcie opiera si na analizie retrosyntetycznej,
ze szczeglnym uwzgldnieniem wiedzy na temat polaryzacji wiza chemicznych.
Ponadto, zwracamy uwag na niektre, dostpne obecnie, agodne reagenty chemiczne,
ktre pozwalaj na przeprowadzenie reakcji w sposb chemo-, rcgio- i stereoselektywny.
Biego w projektowaniu syntezy, podobnie jak w wielu innych dziedzinach che
mii organicznej, wynika w duej mierze z praktyki. W naszym pttdrczniku staramy si
zarysowa zasady, ktre pozwol Czyienikowi polubi wyzwania zwizjdne z efek
tywnym projektowaniem syntezy zwizkw organicznych
Dzikujemy Rogerowi Alderowi, Alanowi Armstrongowi, Stephenowi [)avlesovvi,
Tinie Gleaves, Polly Harrison, Gerry'owi *oultonowi, Malcolmowi Sainsbury, Johno
wi Studleyowi. Tomowi Simpsonowi i Heather Tye za ich cenne uwagi na lemat tego
-opracowania.
Bristol
Bath
Listopad 1994

CL.W.
M,W.

Spis treci
9
9
9
U
12
13
14
14

1. WpruwuU/cnii; dl) hynlezy

-,.
1.1. Cek i /jiloi^-nia icJ ksifiki
1.2, DIut/L-go synie/ii organ i c/im jest wainai}....
l..V Polary zataja wiza
1,4, Znae/enii' symboli /akr2ywJoiiyehsU'/aJek.
1..^. Reakcje switnorodiiikowu
.
1,6.1'o LIS miowanie
Lileraiura u/upciniajca
2. Analii^a flrosjutctyczna I: ZaJ^nia podMawowc

2 1. Wsicp

15

,..

2 2. Synteza c/sloczki docelowej /awierEi|cej jedn grup funkcyjn / a pomoc poje

dynczej dyskonckcji....

2). Svniet>eznc odpowiedniki dla najbard/iej pow,ii/eclinycli synionw

2,4.ic-venia.,.
,
l-ilcralutauzupctniajca.,,.
,
,
,
J Analiza rei rosy ntciyc:na 11: tJkryiu pulary/Jicja czi^sleci^i ora/ pnecksztaccnia grup funkLTiiiych (TGI)
,1.1 \Vsl^'p,.
,
1 2. Mtilckiily doecliiwe z dwiema ympami funkcyjnymi
3.}.Zw;^/ki l,4-dikarbony!owei umpoluiig(odwT(icenicpolaryzacji)
,
3.4, tAiitzcnia praklytzne
,
3.5. Synteza e/isleczck cyklicmyeli..

,
^.
3.. Przekszialecniiigrup tiiiikcyjnych (FOl),...
,
3.6.1. Grupy Cunkcyinc/.awierajcc heteroatomy
, ,
3..2. Wglowodory nicna-sycone
iJ. Wnioski oraz wiczenia prakiycziic
,
Litera lira u/iipciniajcu
,

15
Ifi
23
24
24

25
25
27
3(1
36
36
39
40
44
16
46

4. /\n3lizj reirosyntetyezna I I I : Strategia i planowanie syntezy,

4.1. Wslp
4.2, Strategia i planowanie sjUlezy
1.3, ['iid-.iirriowaiiie
,
I.iUTadira ii/.iipcltiiajca

47
47
47
32
32

f Mek-kiywno^ reakcji I: Chcmosclektywnoj i grupy ochronne,

5.1. Wstp
,^ ?. Reakcfe chcmii.sdiiklywnc
,
5..1. (Jrupy ochronne w syntezie oganiczncj
5.4. Reakcja jednej spord dwch idenlycznych gnip funkcyjnych.
5.5. Grupy funkcyjne, ktre mog rciii;owai; dwukromie
5 6. wiczenia praktyczne
! iteratura uzupchiiajca
,

53
54
56
63
65
66
66

6. SeleklywnoS*^ reakcji )l: Rcgio.'ieteklywn>..

6.1 Wsicp
6,2.-Metody olrz>niywaiiia alkenw

67
67
68

53

Split ireici

6.3. Rcgiosclckiy*viie JuKlycJe do iilkenw

6.4. Sul>stytucja tlcklrofilowii w pitricieniaeli aroinalyczjiych
6.5. Regiosclckiywne alkilowanie ketonw
6.6. Regio.sekklyWTiii iuUlycjii riuklcotlli Jo u.^iiicnasycoiiycli zwizkw kiirbonylowych
6.7. KcgiosolokiywiiL- iiddyJk: iniktcollli do i;|ioksydvk
6.8. Rtyinwlektywiic utlenienie ketonw do cslr6w - reakcja naeyera-VilligeT

6.9. Civii:jM;niH pniklyc/ne

74
76
7?
81
82
83

84

LileraturLi uziipelrii;ijni;!i,..

85

7. Selekiywnof reakcji I I I : Stcrcosclcktywnwi;

7.1, Wslp
7.2. Rcfikeje stcreospecylk'zne
7.3. Reakcje stcrcoseleklywnc
7.4, Podsumowanie
l.ilcralura uzupeniajca

86
86
87
88
92
93

8. Wybrane synie/y organiczne

8.1.Wstp
8.2. Alkaloidy pirolizy dyno we
8.3.l'latyncc.vnal2)
8.4. Reironccy-na (31 -- metoda I
8.;.Reitoneeyna(3)- metoda 2
8.6. (+)-lidiolrid>iia(4J

8.7. Podsumowanie
Przypisy

^......
--

94
94
94
%
99
102
105

108
108

Sownik lenninw

109

Skorowidz

114

u
1. w p r o w a d z e n i e do syntezy

I.I. Cele izaoetiia tej ksiki

w 1969 roku prof, R.B. Wi>odward zosta uhonoro
wany Nagrod Nobla za swj wieloletni wkad
"teO
w Sztuk Syntez)' Organicznej" - opis d/icdziny
nauki, krra wymaga zarwno talentu i kreatywnoci,
jak i cisej, logicznej analizy.
Rozwaajc moliwe drogi syntezy okrelonej
inolekiity organic/nej, wspczesny chemik ma do
dyspozycji niewyobraalnie duit liczb potencjalnych
iransfbrmacji, Dlatego sposb rozwizania problemu
R - CO
jest w duej niier/e kwesli osobistych opinii i inter
pretacji. Pod lym w/gidem synteza organiczna przy
0M
pomina gr w szachy, gdzie reguy s atwe do przy
Rezerpitia, stosowana w tJioroDie radciswojenia, ale umiejt;tno skutecznego ich wykorz)'nieniowei- zostEi^a isyrtetifzowana
slania wymaga lal dochodzenia do perfekcji. Celem tej
pr;ez Woodwarda w 1956 r.
ksiki jcs! zapoznanie z podstawowymi reguami
synte/y oraz wskjizanic niektrych sposobw ich stosowania.
2 /jloenia, podrcznik len jest przeznaczony dla Czytelnika, kiry posiada j u
podstawow wiedz i chemii organiczjiej, Tym niemniej, na kocu opracowania zamics/czono krtki pr/x:gld podsiawowycli terminw i rcgu). Jeeli na ktrymkolwiek
etapie CVyielnik spotka si z nieznanym sobie pojciem czy mechanizmem reakcji,
/^ilecamy odwoanie si do lileralury /amieszczcmej w zakoczeniu kadego z roz
dziaw. W celu powtrzenia pod-stawowych wiadomoci z cliemii organicznej pole
camy rwnie inn pozycj z tej serii - Potlfiiawy chemii organicznej (Fountlutions o f
Organie Chemistry, OxiiDrd Universitv Primcrs, nr 9 w serii).

1.2. Dlaczego synteza organiczna jest wana?

IJniejtno syntezy okrelonego zwizku z dostpnych liandiowo materiaw wyjciowych jcsl /iigadnieniem fuiidatnenialrym we wszystkich niemal aspektach chemii organicznej. Po
nadto, jeli chcemy zbada fizyczne, chemiczne c/y te fizjolo
giczne waciwoci zwi/Jiu, potrzebna jest jego prbka o do
skonalej czystoci. Molekuy substancji organicznych miewaj
wyszukan budow - spjr/my na cz;\sieczkc Buckminsterlullercnu (Cftfj) o ksztacie piki futbolowej. Tysice zwizkw organiczjiych wystpuj naturalnie i mog by wyizolowane np.
Buckminslerfulleien (Cu)
z grzybw, bakterii iub rolin, ale czsto w ilo.eiach zby ma
ych, aby mogy by wykorzystane do szerzej zakrojonych bada. Co wicej, wiele

10

Synteza urganicina

fascynujcych zwizkw w ogle nie wystpuje w natur/e i aby zbada ich waciwo
ci, trzeba je otrzyma. Celem naszym jest. aby Czytelnik studiui;icy syslematyc/nie
ten podrcznik zdoby umiejtnoci niezbdne do ziiprojeklowania logicznej
i eteklywficj syntezy zwizku organicznego oraz do krytycznej oceny zaproponowanej
metody syntezy.
Jedn z grup zwizkw naturalnych, ktre od lat s w centrum zainteresowania ro
dowiska naukowego, s prostagiandyny. Struktura wszystkich zwi/Jcw tej grupy
oparta jest na piciocztonowym piercieniu wglowym, ziiwie rajcy ni przy si^siadujcych atomach wgla dwa jmdstawniki o dugich acuchach wglowych (patrz proslaglandyna PUA;), Prostagiandyny mo?.na /.nale we wszystkich niemal tkankach czo
wieka. S one zaangaowane w ogromn ilo procesw nzjoogic?.nyci, in.in. s od
powiedzialne za wywoanie akcji porodowej, regulacj stanw zapalnych w organi
zmie oraz obnienie cinienia krwi, ]'oczi|tkowo badanie proslaglandyn byo bardzo
utrudnione z powodu znikomych iloci materiau, ktry mg by wyizolowany z natu
ralnych idel. Ulatego w cigu ostatnici lat opracowano wiele eleganckich metod ich
syntezy.

COjH

OH
Prostuglandyna PGAj
Przyjrzyjmy si czsteczce prostagiandyny PGA; i za.stanwmy si nad jej syntez.
Pcj pierwsze, nasz projekt wntezy powinien obcjinowa utworzenie iransdipixlstawionego picci(Kzonowcgo picnicicnia. Wszystkie grupy funkcyjne; drugorzdowa grupa hydroksylowa, grupa ketonowa i grupa karboksylow powinny znale si
na waciwych miejscach. Ponadto, kontrolowana musi by geometria obu wiza po
dwjnych. I ostatecznie, grupa hydroksylowa oraz acuchy boczne muszii charaktery
zowa si okrelon stereochemi, czyli budow przestrzenti. Osignicie lego celu
jest wic niemaym wy/waniem dla chemika.
Zaiiim omwimy moliwe sposoby podejcia do tego problemu, chcielibymy za
pozna Czytelnika z wanymi pojciami. Jest to polar>'2acja wiza" oraz znaczenie
symboli,,zakrzywionych strzaek".

Wprawmi2eme do syniesy

1.3. Polaryzacja wiza

Chocia zapis wi/aiiia kowalencyjnego (np. C H i 011) sugeruje rwny rozkad adunku na lym wizaniu
pomidzy aloiny uwsplniajcc par elektronow,
/ju-wycza'} nie jesi lo prawd. Dzieje si lak / JHIWIKIU
6-CE EN
pewnej wla.civvoci charakleryzujcej atomy, zwanej
efekiriiujemmici. Pierwiastki o n;ijwytezej eiektroujemno-ci nioeni>' znale w prawem, grnym rogti
ukladLi okresowego, S to ic, ktre najmocniej przyei;|gaj elektrony. Dlatego wanie wi/ania midzy
wcjikm a heteroatomami s spolaryzowane, a poniewa?. wicks/o heieroalomw jest bardziej elcktroujemna niz atomy wgla (np. O, N, Br, Cl, I, etc),
adunek dodatni zwykle znajduje sii; na alumie wgla.
Pray kady
czsteczek
zawierajcych
wizania spolaryzowarw
Sil jednak pierwiastki, bardziej elektrododalnie ni
wgiel nale do nich wodr, krzem oraz metale, jak
lit czy magnez. W tyci przypadkach wizanie C - X jest spolary/iiwane w odwrolnym
kierunku; atom w'cgla obdarzony jesi adunkiem ujemnym.

Tego rodzaju wplj^w na rozkad adunku na wi/aniu tr nazywa si efektem induk

cyjnym.
Oddziaywanie z\vi!\zane / polary/aej wii^/a moe by przenoszone w odlegle
micj.sca czsiec/ki poprzez sprzony ukad wizaii Jt, co prowadzi do dclokaliziicji
adunku w c/slce/ce. Nu przykad u,p-nienasycony zwi/x;k karbonylowy ma dwa
miejsca, w ktrych znajduje si zdelokali/owany adunek dodatni, co ilustruj strukliiry rezonansowe przedstawione na r\'s. 1.1. Pnpr/ez odpowiedni dobr warunkw reak
cji czsto moemy kontrolowa miejsce ataku nukleoflla na enon Uik, aby nastpi on
tylko na jednym spord dwch atomw o obnionej gstoci elektronowej.
I'rzenoszenic oddziaywa zwizanych / rozmieszczeniem elektronw poprzez or
bitale K nazywa si efektem mezomcrycznym.

r\

O " O"

Sumarycznie
Rys. 1.1. SUuktury rezonansowe cykloheksenonu

Atomy pierwiastkw elektroujemnych, takich jak azot lub tlen, ktre maj tenden
cj ilo pr/yciitgania elektronw z powodu ujemnego efektu indukcyjnego, posiadaj
zarazem wolne pary elektronowe, A zatem mog one by rciwnic ich donorami po
przez odpowiednio zorientowany ukad wiza n, wykazujc dodatni efekt mezomcryc/.ny. l'owstay w len sposb ukad polaryzacji atomw ma istotny wpyw na reak
tywno zwizkw organicznych, cz*;gi) przykadem moe liy anilina (aminobenzen),
ktra reaguje z nukeoniami zarwno w piercieniu aromatycznym, w pozycjach ortoi pani', jak i na atomie azotu (rys. 1.2).

12

Synteza organiczna

*?iH,

Rys. 1.2. Struktury rezonansowe aniliny

1.4. Znaczenie symboli zakrzywionych strzaek

W j a k i .spo<iAb s r / a l k i mog opisa mechanizm reakcji - krtkie podsumowanie
Podczas i^akcji jednej c/sicc/ki / drujiii, pomidzy
/^
X
atomem z czciowym (5+) lub cakowitym adunkiem
I
1
dodatnim ra/ alomcm z czciowym {6 ) lub cakowi
Przesunicie dwch elektronw
tym adunkiem ujemnym moe iinvorzy si nowe wi
zanie. Powstaje ono poprzez transfer elektronw. Zakrz>'wione strzaki s konwencj grafic/.n ii;?.ywan
p r / c / chemikw orgiinikw do zobrazowania ruchu
elektronw.
Przesunicie jednego eleklfonu
(.fiaczyti rybachi')
Kada strona grota strzaki reprezentuje I elektron.
Tak wic slr/jilki z poow grola (tzw. haczyki rybackie)
przedstawiaj rucli pojedynczego elektronu (jak w reak
cjach rodnikowych, o ktrych piszemy w rozdz. 1.5), a strzaki z penym grotem - aich
caej pary elektronowej.
A alem strzaka z obustronnym grotem moe reprezentowa:
I) tworzenie bd rozrywanie wizii a. jak np. w reakcji podstawienia nukleofilowego (SN2) jodu grup hydroksylow {rys. 1.3) lub w reakcji przj^lczenia protonu
przez zasad Lewisa (rys. 1.4).

HO:

IIO-

1I

Rys 1.3 Typowa reakqa SN2

Rys. 1.4. MecKanizm prolonacjl/deprolonacjl

U'prowaibi-nie do syntezy

13

II) tworzenie bd ro/rywanie wiz;i re, jak np. podczas hydrolizy esru (rys. 1,5).
Z wyjtkiem reakcji pr/ytL-/ani;i i odszczepiiinia jonu II* (protonacji i depmutnacji), wikszo procesw tworzenia i rozrywania wijtzan nie wystpuje pojedyn
czo, lecz jest c/Bci bardziej zoonych niechanizmw reakcj i,

110:-

A
MeO

HO

6+ 6-

C3

c;O

McO;

IIO

OMc

Rys 1 5 Hydroliza estru

7:duwdfmy. e strzaki zawsze podaj"

jedna /a drug. Sir/.;ilki /, penym grotem
w zapisie mechanizmu reakcji nigdy nie mog
byt skierowane do siebie lub od siebie. Regua
la nic dolyt/y mechanizmw rodnikowych,
ktre s opisane poniej.

Poprawne
Bdne

1.5. Reakcje wolnorodnikowe

Wikszo reakcji organicznych polcjia nu heterolitycznym
rozpadzie wiza oraz reakcji poinigd/.y c/.s[kami btl
na;fd(iwiinymi dodatnio i ujemnie, bd^, spolaryzowanymi.
Tym niemniej, /wii/.ki organiczne mog rwnie bra udzia
V, reakcjach rodnikowych - ten typ pr/cmian chemicznych
ma coraz wiksze znaczenie w syntezie organicznej. Do opi
ciu mec lian izmu reakcji rodnikowych stuii strzaki z jedno
stronnym grotem, symbolizujce ruch pojedynczych elektro
nw. W odrnieniu od strzaek z grotem obustnmnym,
5lr/;itki w reakcjach rodnikowych mog hy skierowane do
siebie. Jesi lo nawet c/<;siy przypadek, gdy kada strzaka
..dostarcza" jednego elektronu do pary elektronowej, z ktrej
ptiwstaje nowe wizanie chemiczne.
Jednym z wanych zjislosowa reakcji rodnikowych s
reakcje cyklizacji wowntrzczsteczkowych. IVzykadem jest
synteza hirsutenu, przedstawiona na rys. 1.6. Jej kluczowym
etapem jest efektowna Iranstbrriiacja rodnikowa, w ktrej
zsubstratu o stosunkowo prostej budowie chemicznej

II

JT^t

II

II

II

Mec^anlzm reakcji rodnikowej

tlclcroli[>'czny io7.pad wi?ania W laki, w kirym pani dckirunowa tworzca to wizanie pa?osiajc pr/y icJiiyiii / aiiiriiiiw. prowinl/j(t Jo powstania kationu i anionu (przyp. tum).

Synteza

organiczna

powstaje docelowa czsteczka. Rijukcj rozpoczyna homoliiyc^fny rozpad wizania

\Vv'giel-jod (zainicjowany aiakiciii rodtiika iributyltistunnylu). po ktrym nastpuje
cykli/acja w obrbie tz;isteczki oraz reakcja pntt'Sialcyo rodnika winylowego z tributylowodorkicm cyny, prowadzca do hirsutenu.

65%

II
lic

II
Hiriulcn

/iRu,Si>H

^Siillu,

'^ry.
-.y
H

Ry. 1.6, CyKliiacja rodnikowa - (ragmaiil a y n l e i y hirsulenu

1.6. Podsumowanie
Dalszfi ro/wa/iiniii na icmai polaryzacji wiza i jej 7nac7cnia w projekiownniu synte
zy Czytelnik /.najd/ic w ru/.d/.ialach 2 4.
Istnieje wiele znakomitjcii podrcznikw, opisujcych ogromna liczb znanych
obcciiii: reakcji organic/nycii. Tytuy niektrych z nich pitdano poni/ej. Wra/ z naby
ciem dowiadczenia. Czytelnik nic tylko /Jiznajomi si z tymi reakcjami, ale z pew^noci doceni stale ewoluujcy schemat reaklywnoiici /wi/kw, ktr^' powoduje, e
clicmia organiczna staje si pikna, prosta i logiczna zarazem.

Literatura uzupeniajca
M iliimby. J, Pcacli. Foundations of Organie Chemlsiry (Oxfard Ciemistry Printer no 9), Oxford
Uiiivcrsily Press (1993),
K.P.C. Yotihardt, N.K. Scliore. Ormanie Chemisiry (2"^ cdn), W.H. Frecmon & Co. (ltW4).
R.O.C. Niiniinn, J.M, t.'ii\i.n. frinciptes of Ormanie Syniiwsis O'" edn). Hlackii; (I9').1V
A. Slreilsweiser, C U , Heathcock, E.M. kosowcr. InlrmhicUan lu Oi-^ank- i'hemixtry (4'*' tdn), Matmillan(19^2),
J. McMiirry. Omanie Chemisiry (.5'^ cdn), llriNtk^Colc 1I'W2|.
!'. Sinipson. hn-u' ('""iffis in Organu- Clwmisiry. -^ 1'ru^rumnKil Leaming iproach {\" win),
Chapman and Mail ( I W l )
" W homolilycznym rozpadzie wizania dicniic/nugo pomidzy dwoma atomami ka?Jy ? elek
tronw pary iwor/ccj lo witanie jozosije pr<\ jednym z aiomw. prowadzc do pow.stania dwch
rodnikw (pf/>p. iluiii.}.

2. Analiza retrosyntetyczna I:
Zaoenia podstawowe
2.1. Wstp
Lmicjlno syntezj' cile okrelonego zwizku z dostpnych hanillowo materiaw
jcsl, o c/ym wspomnielimy juz w rozdziale I. sprawii fundamentaln we wszystkich
niemiii aspektach chemii organicznej. Celem syntetyka jest /;ipt;mowanie rakiej me
tody syntezy docelowej czsteczki, ktra tloprowadzi do olr/ymania czystej prbki
produktu w sposb wygodny i wydajny /miraem. Aby to osign, naley w/i pod
uwag naslpiijce czynniki:
I)
Projekt syntezy musi prowadzi do poi^dancgo szJtielelu wglowego, posiadajcego
wszystkie podstawniki i grupy funkcyjne na
wlaciw>'ch pozycjach (reg lochem la) i o od
powiedniej orientacji przestrzennej (slereochemia).
II)
Nale)' dy do lego. aby droga syntezy bya
jak najkrtsza. 10-etapowa synteza o 80%
wydajnoi!ci na kadym etapie prowadzi do
zaledwie ! 0 J % cakowitej wydajnoci pro
duktu kocowego.
RO""""
III)
W idealnym przypadku, kai^dy etap syniez>'
powinien prowadzi do jt^ilnc^o lylko. ocze
kiwanego produkni.
Mamy obecnie do dyspozycji ogromna^ lic/h
AcO
znanych reagentw i reakcji w chemii organicznej.
Dlaicgo bardzo czsto moemy
selektywnie
HCOPh
wprowadzi lub podda reakcji jedn tylko, spord
kilku moliwych, grup funkcyjn bd jeden tylko
izomer zwizku. Bywa jednak i tak, e otrzymuje si
mieszaniny produktw, klre muszj) by rozdzielane
OH
za puiTioc chromatografii lub destylacji.
Ta)ioI - bardzo sttuleftiy
W celu efektywnego rozwizania powyszych
lek antynowolworowy
problemw chemicy wypracowali logiczn metod
pnijeklowania syntezy zwizkw organicznych. Polega ona na analizie drogi syntezy
wstecz, startujc od diKelowego produktu, popr7.cz dokonywanie ci na wizaniach
wgiel -wgiel w miejscach, gdzie, idc w- odwrotnym kierunku, moliwe jest utwo
rzenie wiziinia na drodze znanej reakcji chemicznej. Ten sposb |K)dejcia naz5'W'a si
mLlod Jyskonekcji lub analiz reirosymelyczn.
Pi>dslawy procesu analizy retrosyntetyczni wyja.^nimy, rozwaajc syntez drugorzdowego alkoholu I.
Patrzc na struktur alkoholu 1, Czytelnik Ziipewne intuicyjnie jest w stanie ziiproponowa jeden ze sposobw jego syntezy I czynic to, jest bardzo prawdopodobne, e
niewiadomie uyje swojej wiedzy chemicznej do .,nieformalnej" rctrosynietyeznej

16

Synteza organiczna

anali/y 1. Tdkic nicrormalne" podejcie moe ju by jednak nieskuteczne dla syn

tezy bardziej skomplikowanej cziisieczki, np. Uixolu. W lym rozdziale zwizek
o proslej budowie alkohol I - posluZy nam do zilustrowania podstawowych rcgul
rcirosynlc/y. Uzyskan w ten sposb wiedz rozszerzymy w rozdziale 3, rozwaziijc
bardziej skomplikowane czsteczki.

2.2. Synteza czsteczki docelowej zawierajcej jedn grup

funkcyjn za pomoc pojedynczej dyskonekcjr
Analiza relrosynleiycziui polega na rozoeniu" docelowej czsteczki na atwo
dostpne niiitcriaty wyjciowe, dokonujc w wyobrii/.ni ro/tczcnia wi/^i Idy.skont-kcji) oraz przcksi^lacc jednych grup funkcyjnych w drugie dmg wydajnych reakcji
chemicznych (ten typ przeksztace oznacza si skrtem 1't.il - z ang. /unciuMial gmitp
iniercon ver.s io nx).
Co to s atwo dostpne malerialy wyjciowe"? Gdy planujemy synteza, nie
zawsze jest to dla nas oczywiste. W celu oszacowania dostpnoci substratw moemy
przyj zasad, e zwizki atwo dostpne posiadaj nie wicej ni 5 atomw wgla
(z wyjtkiem takich ugrupow^a jak piercienic arumalyczne') i jedn lub dwie grupy
funkcyjne. Jest jednak wiele wyjtkw od tej reguy i dlatego warto jest zawsze
przejrze rw-nie katalogi zw-i?,kw dostpnych handlowo,
W rozwaanym przez nas przykadzie zitsiosujemy analiz reirusyntetyczn do
rozlo<;nia na zwizki lalw-o dostpne naszej czsteczki dftcehwej, oznaczanej skrtem
IM (z ang. larfifi molecuk') - alkoholu 1. Nastpnie, zaprojektujemy waciw drog
syntezy ,.w przd'" tego zwizku.
Zazwyczaj istnieje wicej niz jeden poprawny sposb przcprow^adzenia analizy retrosyntetycznej. Nawet dla wzgldnie pro,stej cztisteczki I moemy z atwoci zapro
ponowa co najmniej 6 sposobw dyskonekcji, prowadzcych do atwo dostpnych
materiaw wyjciowych. Przedstawimy teraz Ic 6 cieek, a nastpnie ocenimy ko
rzyci, jakie kada z nich ze sob niesie.
Analiza retrosynletyczna alkoholu 1 - 1
Jako pierwsze, wybramy sobie rozerwanie (dyskonekcj) wizania C-C przed
stawion na rys. 2.1. Na jednym kocu zlikwidowanego wizania umieszczamy
adunek dodatni, a na drugim adunek ujemny.

Aniilta reiroaynietyczna 1: Zafoienia podstawowe

17

Czsteczka tlocelowii
(TM)

y A'

^ciclka Q

Synlnny

J-

Pli'

l'h

l'h

Reagenty

MgUr
l'h

,Svrili)nv

Ry. 2.1. AnaHza (ehosynltyczna nr 1

Miejsce dyskonukL:ji jesi zaznaczone falow^an lini wiodc popr/ez wizanie, na

ktrym dokoiiyw'anc jest cicie, a slr/aka relrcsynletyczna => w-ska/ujc kierunek ud
docelowej molekuy wstecz" do fragitieniw' obdarzonych adunkiem, zwanych synonami. W teorii, Uikie rozczenie moe prowadzi do dwch par wyidcali/iowanych
fragmentw czy syntonw, z ktrych nio?c powsta alkohol 1.
W rozwalanym przypadku, poniewa tlen jest bardziej elektro ujemny i\\7. w\:gicl,
nic jest atwo w^yobrazi sobie prosty reagent, ktrego polaryzacja na aloinie wgla
<K1 powiadaa by synlonowi 2, powstaemu na drodze dyskonckcji A. Natomiast, roz
walajc cie?.kc B. ndpow'iednikami syntonw 3 i 4 s aldehyd hcn/oesowy oraz
zwizek Grignarda S. Tak wic / analizy lej wynika, e prost metod syntezy alko
holu 1 bvlaby reakcja zwizku Grignarda i aldeliydu benzoesowego, przedstawiona na
TO. 2.2.'
i)

ir^iijO

MfEli

TM (II

Rys. 2.2. Synteza nr I

Anali/u retrosyntetyczna i synteza alkoholu 1 - II

Druga, rwnorzdna iinaliza relrosyntetyczna alkoholu I moe prowadzi poprzez
rozczenie wizania C-C, przedstawione na rys, 2.3.

Synteza organiczna

IK

TM

Ph

y,., \ "^z

cic2ka C
OH

S>iiluily

l*li*

[h

Synioi)

II
RclHcnty

,,

Rcajicrr
PhMeUt

Rys. 2 3. Analiza retrosyntetyczna nr 2

1 tym razem prowadzi to do dwch potencjalnycli frat;nientw jonowych. JednEik

tylko cieka D odpowiada takiej parze syntonw, dla ktrych istniej odpowiedniki
w postaci reagentw. Syntonom 6 i 7 odpowiada /wizek (Jrignarda i aldehyd. Syntez
alkdholu 1, wynikajc z tej analizy, przedstawiono na rys. 2.4,
OMgflr
PhMB[

-ph

ir,'M,o
^

TMd)

Rys. 2.4.Syntozanr2

Analiza relrosyntetyczna i synt^zu iilkoholu 1 - III

Zwyczajowo, nieodpowiedni par syntonw, powstajc w wyniku dyskonekcji, po
mija si w zapisie ostatecznej wersji analizy retrosyntetycznej, nawet jeli bya ona
ro/w;iiina jako potencjalna metoda synle/.y. Tak wic. tr/ecia cieka analizy retro
syntetycznej zwi/.ku 1 moe hyc przedstawiona tak, jak pokazano to na rys. 2.5. Wy
brana para syntonw 8 i 9 odpowiada epoksydowi i zwizkowi Grignarda, wskazujc
prosl metoti synlezy TM (rys. 2.5),

Analiza reirosynmyczna Ir Zaioeiiia podstawowe

19

Analiza retrosynlclycma

X.
Svnic/ii

, . - ^

TM (I

Rys. 2,5. Analiza retrosynietyczna I synteza ni 3

Anali/a retrosyntctyczna i synte/a alltuhulu 1 - IV

W ka;''Jei z trzech opisanych powyZej drg
O
Oli
syiiEc/.y alkohol 1 hy otrzymany wprost
raliiktJLi
z odpowiedniego zwi/kii Orignarda i alde
hydu (metoda I i 2) bd epoksydu (metoda
'*''
'"*'
K'
R^
.I), Odmiennym podejciem do prohlemu
jest wykor/ysianie wiedzy, e ketony mo
na alwo zredukowa do alkohoh drujiorzO
dnwych /a pomw;! takich reagentw. Jak
borowodorek sodowy lub glinowodorck
R
litowy. Temiincin oznaczaj i^cym proces
konwersji jednej gnipy funkcyjnej w drut;;\,
: zjisada
np. popr/cz utlenienie albo redukcj, Je.st
przeksztacenie grupy funkcyjnej FGI. Gra
7Ma<ia
ficznym zapisem lej operacji jesi znak ->
z adnotacj K i l " ponad nim, A zatem Jeli
alkohol 1 zostanie przeksztacony w keton
(I
w pierwszym punkcie analizy, poprzedziijc
ro/.lc/enie wizania C-C pokaziine na rys.
('''''^CHj
CII.
3.6, piwstala para syntonw 10 i I I odpo
wiada wprost addycji cnolanu sicctofcnonu
do odpowiedniego halo>;en<u. Prowadzi to do syntezy zapisanej poniej (rys. 2.6).
Zapamii^lajmy, ze protony w pozycji a w stosimku du grupy karbonylowej maj
charakter kwasowy i mog by od\zczi-'piane przez zasada, co prowadzi do powstania
anionu cnoianowego.

o>
ir^

1^

Synteza

20

organiczna

AnaluB rcuos)'ntctycQia

PGI
Ph

Ph'

Ph'

^:i
II

Syiilcza

1,

?K

i) 7a^aiii

CH,

iil iJi'

l.iAIK.
!(.

Pil

l'IT

Ryi. 2,6, A n i l l M r^trwyntolyczna i synteza nr 4

Analiza rclrosyntetyczua isyntezn alkoholu 1 - V

Kolejny sposb analizy retrosyntctycznej alkoholu 1, lak jak i poprzednie, zakada
przeksziacenic grupy hydroksylowej w karbonylow, a naMcpiiic dy.skonekcjc wiza
nia wi;giel-wcgiel (rys, 2,7), Otrzymujemy synion 12, z adunkiem dodalnim w pozycji
p w stosunku do grupy karbonylowcj {ktrego syntetycznym odpowiednikiem mo;:e
by enon 14) ora/, synton 13, ktremu odpovviadaj^ lukie wglowe nukleofile, jak dialkilomicdzian litu lub zwizek Grignarda katalizowany miedzi (zob, rozdz, 6).
A na 1172 rc(roiynlc(>'cznu

PCI

12

l-iCuCHiCHjPhi

|'h

Ph

PhS>-niia

Ph

NuDII*.

LiCu(ClljCII,Ph),
Ph'

"^

"^

Pil

Ryi. 2.7. Analiza retrosyntetyczra i synteza nr 5

TM(I)

Analiza reirusynelyczna

I: Zaoenia

podsUnfowe

21

\nA\iJA retrosyatctycziia i synie/ji alkohulu 1 - VI

Ostatnia ju rozwaana analiza rctrosynlelyczna zwizku 1 rozpoczyna si rwnie
pf7eksztalccnicm grupy funkcyjnej alkoliolu w keton, po ktrym nastpuje diiigie
pr7ekszlafci;nie KGI, prowadzce do a,p-nicn;syconego ketonu 15. Rozczenie wi
zania wgiel-wgiei pry^^dstawionc na rys. 2.8 prowadzi do syntezy, w ktrej addycja
difcnylomiedzianu litu do dienonu 16 daje odpowiedni szkielet wglowa. Redukcja
enomi 15 z.a pomoc borowodorku sodowego w obecnoci jonw' micd/i (1) zachodzi
w pozycjach 1,4 tpatrz rozdz. 6>, co daje oczekiwany produkt 1 (rys. 2.8).
AnaM/ rcoosyiildyc^na

on
FGI
I

S
V\i

- /

\*.

Ptl

l'h

I
*

i(_\il't..

-Ph

NaBUyCuI
+

LiCuCli!

|-M(l)

PI,
16

MeOII

IS
Rys. 2.S. Analiza retrosyntelyczna i synteza nr 6

i
Zulvy opuanycb cieek synie/y
Podsumowanie szeciu wyej opisanych podej do syntez)' alkoholu 1 znajdziemy na
rys. 2.9.
Kloni metoda jest najlepsza?
Ostateczny wybr drogi syntezy zwizku I moe zalee od wielu czynnikw,
wrd ktrych niemae znac/ijntc ma dostpno i koszt reagentw.
Generaln, wart zapamitania zasad jest lo, ze dyskonekcjc wiza lecych bliie'} rodka molekuy prowadz zwykle do najprostszych rozwiza, co zobaczymy
rwnie w rozdziaach 3 i 4. Spord rozwaanych, kryterium to speniaj metody I, 3
i 4. A zatem, mog by one rozwizaniami preferowanymi. Pomidlo, synteza powinna
skada sii; z jak najmniejszej liczby etapw. (Wyjtkiem od tej reguy jest syuiacja,
gdy irimsformacja PGI umoliwia utworzenie wizania wgiel-wegiel z bardzx dobr

22

Synteza organiczna

['h

i;>

II

PtiMeUr

OHCv

BrMg'

Ph
KOI

A.

Ph

*
Vii

Me

J>

LJCmCHjCHiPhJj

]>li

l.iCul'h,

Ry. 2.9. Podsumowanie analizy retrosyntetycznej alkoholu 1

wydajnoci.) Kierujc si tym kryterium, jedntHiIapowe metody 1, 2 i 3 pt>\vitiny zna

le si na czele nas/cj listy, Z kolei, zalet metody 5 jest reakcja addycji dialkilomicdziaiiu litu do enoiiu. Jesl ona jedn /. iiajbai'dziej efektywnych reakcji tworzenia wi
za C-C i z tego powodu metoda 5 powinna rwnie?, by wzict pod uwaj;vAnaliza relrosynletyczna zazwyczaj prowadzi do wicej ni jednego ,.poprawnego"
rozwijaniu. IJlatego osialeczny wybr metody syntezy /aley w duej mierze od de
cyzji synlclyka. Zalety retrosyntezy jako sposobu poszukiwania najlepszej metody
otrzymania danego zwizku mog nie by widoczne na stosunkowo prostym przyka
dzie alkoholu 1, ale z pewnoci doecnimy je, gdy bdziemy rozwaa bardziej skom
plikowane czsteczki docelowe.

Anaiaa retroiynletyt:zna I: TaloteniapodsSawowt

23

2.3. Syntetyczne odpowiedniki dla najbardziej powszechnych

syntonw
We wszystkicli opisanycli powy;:cj pr/.ypadkacli wida, Jafc wa^^na jesl polary-ziicja
wiza w obrbie grup funkcyjnych, na co wskazywalimy ju w ro/*i/.iale 1. Na
przykad polaryzacja wiza w epoksydzie z czc.^ciowym adunkiem ujemnym h- na
atomie llenu oraz 6i na aloniic w^gla umoliwia nuklcdfilowy atak atomu wgla /e
zwizku Urignarda, tliuraklery/uji\cogo si du/4 j^cstoci elektiotiow;^, w wyniku
czego ptwslaje podane wiyjinie C C. Warto Jest zalcm /^ipozna si z niektrymi
syntetycznymi odpowiednikami najbardziej powszeehnycli sytilonw, czyli odczynni
kami, ktre ndpowiadaj; tym syntonom. /oslaly one zestawione w labcli 2.1. Ich bu
dow mona pr/ewid/ic. opierajc si na polary/atji wiza oraz rezonansowych
cfeklacli elektronowych.
Syntetyczny odpnwiccinih

Syn ton

R-l!i. K-1 K-ClMs. R-OTs (/ob. Rii/il/ial 3)

R ~ alkil, nk ai)!

R*

KMgHr. RLi, LiCuRi

n
(Zob Ra/<J7.ial 6}

Ofil

(Zob KaiAv\w\ 6)

t^-O-^-

. .
Eto

/ ^ Cii,
r

i'iO

(Ji-i

Tab. 2,1. Syntony i ich aynlalyczne odpowietJmki

Synieta organiczna

24

2.4. wiczenia
Sprawnoii w projektowaniu syntezy, jak i w wiehi innych dziedzinach chemii organi
cznej. zxlobywa siv droj^ wicze. Proponujemy /alciii, ahy Czytelnik pr/cd
zapoznaniem si z nastpnym rozdziaem zaprojektowa syntez czterech podanych
ni/ej zwizkw. Syntez naley rozpocz od zadanych substratw, uywajc dowolnyci leagcntw.

CII.

t IL

ii,c;

ii.c
OH

li,C'''^CH,

H.C

l'h

'E^

l'h

Terminy wprowadzone w lym rozdziale: analiza retrosynletyczna, czsteczka do

celowa, dyskonekcje, synton, przeksztacenie grupy funkcyjnej oraz odpowiednik syn
tetyczny s zdcluiiowane w Sowniku terminw.

Literatura uzupeniajca
J, ruhrhop, U. lVii?lin Organie .Synihe.ti.i Cnncepis, f-iethods and Starling Materials, Ycrlag
Oieniie(l9S3),
S. Warren. Designing Organie Synihesis: .4 frogrammed iniroduclion la the Synihon Approach.
Wiley(l978).
S. Warren. Organie Synlliesiir The Disconneclion Approach. Wilty (1983)
h.J. Corty. X,-M, Cheng. The. Lngw ofChemiculSy/ilwsis. Wikj lnli:r;k-ncc(1985).

3. Analiza retrosyntetyczna II: Ukryta polaryzacja

czsteczki oraz przeksztafceni grup funkcyjnych
(FGI)
3.1. Wstp
7. dyskusji przeprowadzonej w rozdziale 2 wynika, e grupa
karboiiylowa jest jedn z najbardziej uytecznych w syntezie
orgiinic/nej. Zwizki karbonylowe /usiay wykorzystane
w piciu /. s/.cciu rozwaanych drg syntezy alkoholu t.
Zwizki karbonylowc ulegaj dwm podstawowym typom
reakcji. S^ lo:
I)

iiddycja nukleofilowa do
w rodowisku /asadowvm:

grupy

karbonylowcj,

klra

l'h

i*ii

moe

przebiega

Nu:

lub w rodowisku kwanym:

(?

II'

Nu

Nu: -^

[[(

_l

odszczepienie kationu wodorowego (deprotyn;icja) na atomie wgla w pozycji a

do grupy karbonylowcj, prowadzce do jonu cnolanowcgo, a nastpnie reakcja
otrzymanego anionu enolanowego z odczynnikiem eleklrofllowyin.

:uuda

r^i:

Synteza organiczna

26

Alternatywnie, keon moe reagowa z elektrofilem w rodowisku kwa

nym, popr/c/ cnoi.
Nienasycone zwizki karbonylowe iilegajn reakcjom podobnym do zwii^zkw nasyconych, co pokairano na rys. 3.1. Dals/e s/czcgy dolyc/iicc zastoso
wania selektywnych reagentw w celu kontrolowania reaktywnoci tego typu
ciiol
przedstawimy w rozdziale . Zauwamy, jak zmienia si reiiktywno enonii 2
w stosunku do /wiAw elcktrnfilowych wray. /.c wzrostem odlegoci od grupy
karbonylowej w acuchu wglowym. Istotnie, przemienny ukad centrw elcktrolllowych i nukleotlowych w nienasyconym liituchu wgowym jcsl zachowany, pod waruiikiciit jednak, :i^ iihccne w^ czsteczce wiipama podwine s sprzone z gnip karbonyluw (tj. mamy na przemian wlijzania pojedyncze i podwjne),
i) Addycja zwizku niiklcotibwcgo

o)

^ " N - U

a^

i% \

't

Nil

Nu

E-

ii) dcprolonacja, ii tiasti^ic reakcja puwslacgo anionu cnlur>o\vegu z ekkirolikni w pu/y^ii ^ l"l> t

lab

?
Rys. 3.1. Rakcfft renayconych zwizkw kafbonylowych

Zauwamy. Ze w naszym lek%<x adunki ukrylej polaryzacji

czsteczki zapisane s w k
kach, aby odfzm ]e od adun
kw cakowitych Pamitajmy
|dnak, Ze ne jest to ogOinio
przyjta konwencja.

W poprzednim rozdziale, wraz z wprowadzeniem podstawowych

zaoe analizy retrosyntelycznej, podkrelalimy. Jak w^ana jcsl
pcilary/^icja wiza. Rozkad adunkw w nicULiHyconych zwizkach
karbonyowych wywiera wptyw na polaryzacj dalszych wizali,
z czego wyania si schemat reaktywnoci uywany przez nas do
logicznego planowania c/:iNlcczck d(K;c!ow'ych.
Njcp.s/e dyskonckcje alkoholu I analizowane w rozdziale 2
(a zebrane na rys. 2.9), z wyjtkiem metody 3, prowadz do synionw, ktre maj pr/x;micnny ukad adunkw na alomach wgla,
wraz ze wzrastajc odlegoci od grupy hydroksylowej bd grupy

Analiza retrosynlefyczna U: Ukrya polaryzacja czsteczki...

27

karbonylowej. Alom wgla bezporednio poczony zllenem ma zawsze adunek do

datni. Zapisanie ukadu tycli wyobraonych adunkw, inaczej ukrytej polaryzacji"
caej cz^lcczki ciocciowej (ialent polarily), moe znac/jiie uatwi /nalc/.icnic potencjanych synlonw. Jest tak dlatego, e po zapisaniu adunkw, proste rozczenie wi
zania prowadzi do pary synionw, dla klrycli istniej odpowiedniki w postaci reageiuw.
Wiele typowych grup funkcyjnych w zwizkach organicznych wykazuje podobny
do grup O 1 i C = 0 wzr ukr)1ej polaryzacji czsteczki (rys. 3.2).
Zauwamy, e we wszystkich pr/ypadkacb polaryzacja czsteczki ukada si w laki
sposb, e na atomie wgla poczonym wizaniem z hcicroalomcm znajduje si adu
nek dodatni. Ma lo miejsce nieziilenie od tego, czj' wizanie to jest pojedyncze, c?^'
podwjne. Odstpstwa od lej reguy b(;d omawiane w trakcie dalszej dyskusji.

Ph ^ - ^ G ) ^ ^ 0

Ph

Keton

Ph O ^ - ^ O ^ ^ O

Ph

Bromek

Alkohol
N1!R

Ph 0 ^ - ^ O ^ ^ 0

Ph

Imiiia

Amina

Rys. 3.2. Ukrya polaryzacja czsteczki lo wyobraony, przemienny ukad dodatnich i ujemnych
adunkw, uZywany do znalszienia najlepszych dyskonekcji I syntonw

3.2. Molekuy docelowe z dwiema grupami funkcyjnymi

Jeeli czsteczka docelowa zawiera wicej ni jeden podstawnik lub grup funkcyjn,
klic/ow spraw jest to, aby, projektujc syntez, uwzgldni kocowe pooenie
wszystkich tych grup. Rozwaeiiic ukiylej polar)-'/acji c/slec/ki iiicr/iidko pozwala nam
znale nilepszx: miejsca dyskonekcji, szczeglnie w czsteczkach bardziej zoonych.
Zwi^/ki l,3-(lHurunki-yjne
O

Ro/wamy syntez |i-hydroksykctonu 3. .rceli przjianati/ujerry "kryla pokiryifiicj czsteczki, wynikajc z obecnoci
obu gnip funkcyjnych, zauwaymy, ?.c efekty wynikajce
? oddziaywania tych grup na ukad adunkw w c/sieczcc
s/godne, liikic zjawisko nakadania si adunkw ukrytej
polaryzacji nazywa si ukadem zgodnym (ang. consonani).
Jeeli mamy z nim do czynienia, czsteczk zazw7czaj mo
na zsyntezowa w stosunkowo prosty sposb.

OH

Ph

3
Rys. 3.3. adunki ukrylej polaryzacji
grupy kaiboryiowej i hydroksylowej
r skadaj si

Syntezo organiczna

28

Dokonujc analizy rclrosynlclyc/ncj zwizku 3, widzimy, ^ jedna z najlepszych

dyskonckcji prowadzi do syntonw 4 i 5, ktrym odpowiadaj takie rea^cnly, jak benzaldeliyd i anion enolanowy acetonu (rys. 3.4).

A- -C

ph

Ph

Rys. 3.4. Analiza retrosyntetyczna zwizku 3

W odpowiednich waninkacli reakcji moliwa jest rwnie deliydratacja cz4stcc/.ki

docelowej do nienasyconego ketonu (rys. 3.5).

X I I

''^^

ii) HiCHO

'-''''^-'''''^Ph

H I<I

(M

/ ir/iio
I i *

'-^

Ii

"/'

Rys. 3 5. Synteza zwizliu 3

Ta prosta synteza precyzyjnie lokuje obie grupy funkcyjne p-hydroksykctonu 3

na waciwych miejscach. W podobny sposb mona syntezowa zwizki
1,3-dikarbonyloMC oraz 1,3-dioIe, poniewa mona je olrzyma ze /wi^t/ku 3 drog
przeksztace gjup funkcyjnych (rys, 3.6).

Analiza reirmyiUelyczna //. Ukrya potarysacja czsUczki...

Ul lenienie
-*

OH

29

redukcja

Uli

OH

l'h
1,3-dikciuny

1.3-diQle

dchydraiacja

cnony
Rys. 3.6. Reakcje chemiczne. ktOrym ulega zwizek 3

Zwijtki 1,5-dwuluDkeyjne

Wspominalimy ju o generalnej zasadzie, e dysknnckcja

nujhlizcj .irocika molekufy Jest na/kiirzyslniepza i prowadzi
do maksymalnego uproMzczenia syntezy. Analiza relrosyntetyc/na 1,^-dikarbonylowcgo zwizku 6 wykazuje rwnie
?godny ukad ukrylej polaryzacji czsicc/ki (rys. 3.7). W tym
pmpadku najlepsz par synlonw s jony 7 i 8, ktrym
odpowiadaj enon 9 i enolan acelonu, co widzimv na rys.
j,8. Syntez.a, /.alcm, bdzie polegaa na addycji Michaela
enolanu do enonu.

-P^

ffi^-^O

Rys 3 7. (.Bdunkj polaryzacji

indukowanych przez obie grupy
liarbonylowB w zwizku B naItladaj s>

Synifzu powinna by Jak najprostsza. Reaktywno samej

pupy karbonylowcj wystarczy do waciwego ulokowania
grup funkcyjnych w czsteczce docelowej 6, Nie tylko
zwizki, ktre zawieraj;^ tlenowe grupy funkcyjne w pozycjach 1,3 i 1.5 mona podda
dyskonekcji w taki .sposh. Kada czsteczka podstawiona dwiema grupami tlenowymi
w pozycjach I,H, gdzie n jest liczb nicpar/>'st, podlega temu schcmalowi, jeli tylko
substraly dostpne do syntezy s nienasycone, gdy^, to zapewnia przeniesienie polary
zacji.
Jak widzimy na pr/.ykadzie powyszej sekwencji, grupa karbonylowa pelnl kluc?x)wrolc w syntezie organicznej.

Synteza organiczna

30

A - A -o, - o.
i) NVH I

H .'H,0
I M (6)

Rys. 3.8 Analiza retro syntetyczna i synteza rwizku 6

3.3. Zwizki 1,4-dikarbonylowe i umpolung (odwrcenie

polaryzacji)
Znalezienie (.(dpowicdnicli dyskonekcji staje si bardziej sl^omplikowane, jeeli grupy
funkcyjne w czsteczce docelowej indukuj polaryzacje, klrycb adunki nie s /:godnc. Rozwamy synie/ 2,5-lieksadionu 1(1. Jeeli przeanalizujemy polaryzacj wywo
an obecnoci yrupy karbonylowej u uraz polaryzacj incinkowan pr/^:?. grup karbuiiylow /), staje si jasno, e one si nie nakadaj (rys. 3.9). Taki ukad na/ywa si
niezgodnym (ang. Jissonanl). Nie moemy, zatem, w tym przypadku rozczy cz
steczki do pary substratw. klre nio/na by ze sob poczy w sposb prosty, wyni
kajcy jedynie z reaktywnoci grupy karbonylowcj.
Anali/a rctrosynletyczna zwizku 10 (rys. 3.10) moe prowadzi do syntonw 11
i 12; jasno wida, e o ile pierwszy 2 nich odpowiada cnulanowi acetonu, to adunek,
ktrym obdarwmy jest synton 12, jest nie/godny / polaryzacj zw-i/an / grup karbonylow tub jej pochodnymi. A /.atcm, potrzebujemy syntetycznego odpowiednika
dla syntonu 12. Do opi^u takiej sytuacji, gdy tr/cba uy syntonu z polaryzacj od
wrotn do lej, ktra jest indukowana przez wystpujc grup funkcyjn, uywa si
niemieckiego sowa umpolung;.

Analiza itirosynSetyczna U: Ukryta polaryzacja czefsteciIU...

.)

31

Rys. 3 9. WZI ukrytych polaryzacji w casleczce 10 indukowanych przez;

3) griJ|>e karbonylow a
b) grup karbonylow b

10

Y
o

II

13

Rys. 3.10. Analiza relrosyntelycina zwizku 10

Poszukiwaniom rozwizania tego typu problemw powicono wiele uwagi na

przestrzeni oslatnich lal. Poniej przedstawiono najczciej stosowane sposoby.
a) Epoksydy
Spotkalimy si ju;: z przykadem zastosowania reakcji
nukleoti!owe(io otwarcia piercienia epoksydowego do
yir/yminia alkoholu 1 (rozdz. 2, rys. 2.5). Reakcja epoksy
dw TS zwizkami nuk!colilowvini zachodzi stosunkowo

Kcag^iiE

"

Sjiiinn

OK

Synteza nrganiczna

32

alwo, 7 powodu dii:?.ei energii napreniu piercienia oksiranowego, ktra jest uwal
niana w lym procesie. Jeeli nukleofilcm jesl anion enoliinowy, produkt ln;dzie zawie
ra podstawniki tlenowe w po/ycjacli 1,4. Nastpnym krokiem jest pr?prowadzenie
zwi4z.ku na podany slopic utlenienia {w przypadku czsteczki 10 potrzebna jest
reakcja utlenienia, rys. 3,11). Dalsze szczegy dotyczce syntezy / zastosowaniem
epoksydw bd omwione poniej.
I) NuOll
CfOjfiT

,0 f > /
Rys 3.11 Zastosowanie epoksydu do syntezy zwizkw
1,4~<lipodst3wionyct^ giupami tlenowynii

b) a-halopenokefony lub estry

Najprostsz>'m. by moe, rozwi/iiniem proble
mu niezgodnoci ukryiej polarjzacji jest uycie
reagentw ze strategicznie ro/jnieszczonymi
hcleroaTomami. atwo odchodzenia jonu
bromkowego dominuje nad polaryzacj wi/a
zwizan z obecnoci grupy karbonylowej
(rys. 3.12). n-bromokctony lub estry olr/ymuje si najczciej ptipr/cz katalizowane
kwasem bromowanie odpowiedniego ketonu lub eslru.
Reagent

Br

Synliin

i) NOH
iii ^ i ' " ^ ^
10

Rys. 3.12. Zastosowanie a-bfomokelonu do syntezy 1.4-dikelonu

Sowo ostrzeenia: zwizki a-halogenokarbonylowe laiwo ulegaj odszczepieniu

protonu w pozycji ssiadujcej / atomem fluorowca, a powstay w len sposb anion
enolanowy moe atakowa drug grup karbonylow, prowadzc do powsitania epoksyketonu, co pokazano na rys. 3.13. Reakcja ta znana jcsl pod nazw kondensacji
Dar/ensa. Mimo e jest to cenna dla syntc/y organicznej reakcja, w tj-m pr/ypadku nie
prowadzi do po/jjdanego produktu, Sposobem na przezwycienie tego problemu jest
uj'cie enaminy ziimiast enoianu (.s/czeglowe informacje na ten temat Czytelnik znaj
dzie w zalecanej literatur/e ii/upeniajccj).
Inn konkurencyjn reakcj moe by przegrupowanie Faworskiego (zob. OUP
Primer i\ilar rearrangemcnts", nr 5 w serii).

Analiza retrosyntetyczna II: Uhyiapolaryzacja czsteczki,..

33

/SudH

Rys. 3.13. Kondensacja Daizenea

c) Cykliczne tioacetalc (13-ditiany)

Reakcje kelnuu liih aklchydii /. 1,3-propanodiiiolem
Kcngcni
Synlcai
w obecnoci katalizatora kwasowego, w warunkach
^
/ ^ \ ^
dehydrafacji, daje 1,3-diliocyklolieksan (1,3-ditian).
Aiomy wodoi'u zwi/aiic z wj^lem uiokowafiym po0
mii;dzy dwoma atomami siarki s wzgldnie kwasowe
(pKa 31). a wic reakcja z siln zasad, lak jak biityloAnilin diliiinoAy
Anion acylow}
lit. spowoduje ich odszczepienie z utwor/enicin tdpowiedniego karboaiiionu. .Anion ten moie reagowa z rnymi zwizkami etcktrofilowymi, takimi Jik zwizki karbonylowe, epoksydy oraz pierwszo- i drugorzdowe liakigenki /wii^.kiiw organicznych. Nastpnie ugrupowanie lloacelulowe mona zliydrolizowa, z dobr wydajnoci. xj pomoc soli rls;ci. z odtworzeniem grupy karbonylowej (rys. 3,14). W omwionym procesie clektrofllowy zwizek karbonylowy zosta
pntidany odwrceniu polar>'zacji poprzez utworzenie lioacetalu (stajc si nukleofilem). 1,3-ditian jest alem odpowiednikiem/V)MUM<,'_c/yn'tgo,

Ir
k^^

HKU!), H,LI

OH
OH

Rys. 3.14- 1,3-Ditianyjako odpowiedniki anionw acylowych

Ta metoda zo.staa /jjsiusowana w syntezie zwizku 11, ktry jest alraklanlem sek
sualnym cirzszczy kornika drzewnego (rys, 3.15),

Syiiieza organiczna

34

/^^H

L 1.1 <-i>i

n
/ 0 <

Diil.i
SN.

^ S

i.r

HKCI.

NsDI I,

S-.

^S

n.o

Rys. 3.15. Synteza feromonu Kornika drzewnego

d) Addycja jonu cyjankowcjio

Cyjanowodr (/wi/ck lotny i bardzo toksyc/nyl) ulega addycji do ketonw i aldehydw, twor/^c addiikl>' nazywane cyjaO
nohydrynami. Ugrupowanie cyjankowe mu.n n ipnic jwdda
dalszej modyfikacji - np. hydroliza t;jjLiriiiliyJryny daje
- C^N
.=., _
.-^
- C.
*oil
ii-was 2-hydroksykarboksy)owy. W lej sekwencji reakcji jon
12
cyjanko\\7 zosta uyy jako odpowiednik syntonii 12, w kt
rym adunek ujemny jest umieszczony na atomie wtjgla zwi
zanym bc/.porednio /. tlenem (rys. 3.16). Inne reakcje grupy
cyjankowej (zwanej rwnie nitrylow) /najdziemy w dalszej czci rozdziau.
Kca^cnt

Synion

HOJ
:CN

HO

CN

M,0-

HO.

.ft).

R-^H
i;>jiinoiydi>ia

a-hv(lriiksvk'as

Rys. 3.16. ZaslosowaniB cyjanku lako anionowego syntetyczr>ego odpowiednika

kwasu kart>of(syiowego

Katalityczne iloci cyjanku sodu s z dobrym ciekiem stosowane w kondensacji

benzoinowej, gdzie w reakcji dimeryziicji aldehydw' aromatyc/nyci otrzymuje si
o;-hydroksykwasy. Reakcja ta /Jichodzi dziki odwrceniu polaryzacji jednej z grup
karbonylow^ch za pomoti\ grupy cyjanowej (rys. 3,17). Jon cyjankowy mo/e by
uyty wylticznie do kondensacji aldehydw, ktre nie ulegaj onoli/iicji (najczciej s
to pochodne benzaldehydu). W tym przypadku odwrcenie p<,)lary7acji zachodzi po
przez rciikminc zwizki przejciowe. Jest tu inna sytuacja ni pr/y zwizkach
1,3-ditanowych, ktre mona wyizolowa.

Analna reiroaymetyczna II: (Jhytapolaryzacja asieczki...

Ph

X.

:0

35

s)

CS-

":CN

II

Ph^^ll

-(O.CTN

110

CN

Ph
-h

Ph

Oli

Oli

O:

Rys. 3.17. Kondensacja benzoirowa

e) Crupa nitrowa
Ods/t/cpienie proionu w pozycji ssiadujitcej
7 grup nitrow mo^e by uzyskane za pomoc
Rcagenl
rnych zasad (nb. pKa nJlmmclariu wynosi
10.2), Powslay w reakcji iinion jesi miklcofilem
Hx.
i iiioZe ulega lypowym reakcjom nukleotllo^-Cll,
wym, np. addycji do aldehydu (a-akcja Honr>''ego, rys. 3.IS). Hydroliza ^rupy nitrowej pro
"O
wadzi do aldehydu. Transformacja ta jest znana
ptHl nairw' reakcji Neta. W sumie, anion nilrotnetanowy jest odpowiednikiem anionu formyhwego.

SMiinn

.cH'

Anion formy I owy

OH

V,
o

Nion
_

lK)H

^N-Cll,
O

Ul%

OH

Ozuadi

"-LVI|7nt(J
C H ..

lilfrodn^ rozti^^i
miMiL-n-j kwasu

c.n,

Rys. 3.16 Reakqa Henry'ego oraz nastpujca po niej ieakqa Nefa

f) Arkiny

Ods/.c/epienic protonu od alkinu (np. acetylenu, pKa

25) za pomoc silnej zasady prowadzi do powstania
anionu 13 (r)'s. 3,19). Anion ten mo/t: a-agowa z wie
loma /wi/.kanii clekrofilowymi (zob. ro/d/. 6). Na
stpujca po tym hydroliza wizania potrjnego po
zwala na otrzymanie ketonu. JesI to kolejny przykad
s\ntctyc7-nego odpowiednika anionu acylowego, po
niewa anion acetylenowy odpowiada syntonowi \ .

Syn ton

He agent
O

13

ri,i.

14

Anion aeylowy

Synle:a organiczna

36

Li*

M-

KCH.Br
*'

IIBSU.

11-

13

O
R y j 319. Rakqaionualkinylowego jako odpowiednika anionu acylowego

3.4. wiczenia praktyczne

Posugujc si analiz retrosynlelyczn, zaproponuj synlc/.c na.stpujcych zwizkw,
stanujc od siibstratw zawierajcych nie wicej ni, 7 atomw wgla.

V
3.5. Synteza czsteczek cyklicznych
Anali/a retrosyntetyczna i synteza zwizkw cyklicznych podlega w zasadzie (ym
samym reguom co synteza ukadw acyklicznych. Zazwyczaj jednak, budujc ukad
cykliczny / wicej ni jedn^ ^rup funkcyjn, mamy do czy^nienia z wiks/ liczb
mo?:!iwych dyskonekcji. Wikszo opisanych wyZej reakcji moe by u^.yta rwnie
w procesach wewntrzczsteczkowych do zbudowania piercienia. Istnieje szereg
czynnikw, klre powinny by przy lym wzite pod uwag.
I)

Prawdopodobieslwo zetknicia sii; dwch reaktywnych centrw czsteczki prowachce do reakcji wcwnlrzczfsieczkowej

Jest bardziej prawdopodobne, e dwie grupy funkcyjne w obrbie jednej cz.stecAi

przereaguj ze sob, jcJieli dzieli Je rac/^j krtszy ni duszy acuch wcjilowy. Istot
nie, jeli reakcja wewntrzczsiec/kowcj cyklizacji prowadzi do piercienia wikszego
r\\f 6-cz!onowy, konkurencyjnie mog zachod/i reakcje midzycz.^s''^*^'''^"*^' ^^' ^ niku ktrych powstaj dlmery, triincry i dusze polimery. Reakcja dicstru 15 zelanolanem stnlu daje cykbpenianon 16 (kondensacja Diccknianna) z 80% wydajnoci,
podc7.as gdy cyklizacja zwizku 17 do cykloheksanonu 18 przebiega / /^ledwie 54%
wydajnoci (rys, 3.20).

Analiza relrasynletyczita

ffi'

II: Ukryta polaryzacja

t^"Oi.:i _
'^'J;'"'

bcBKii. HO 'C

IS

y V
\

czsteczki...

37

^co,E.

N.or<

0'^^0

bcniat. 80 "C

UJ

54%

li

11

|>

Rys. 3.20. Zastosowanie Kondensacji ieckmanna do syntezy pletcieni picio(szecJoczonowycTi

Due piercienie karbocykliczne mo>Jia otrzyma z dobr wydajnoci z dicslrw,

w reakcji acyloinowcj, podc/Jis ktrej grupy estrowe wraz ?, atomami metalu tworz
reaktywne anionorodniki, ktre nastpnie ulegaj dimcryzacji (rys. 3.2!).
i I)

Efekty slereoetektronowe

Warunkiem niezbdnym do zajcia reakcji wewntrzczsleczkowcj jest waciwe zorientowanie przcstr/i;nnc orbitali
molekularnych. Czasami drastyczne rnice w reakt>'wnoci
zwi/kw mog \synika z drobnych rZnic strukturalnych. Na
przykad, d/iaajc mttanolanem sodu na zwi7.ek 19, ulrzymujemy butyrolakton, podcza-S gdy iinalogiczna reakcja estru 20
prowad/i do otrzymania pochodnej teTrahydropiranu (rys, 3.22),
Dokadniejsze informacje dolyc/^icc eti;ktw elektronowych
lego typu (zwanych reguami Baldwina) Czytelnik znajdzie
w literaturze cytowanej na kocu lego rozdziau.

^ ^ li)N.kyfcn
l")HiO

HI

RyB. 3.21.

^''^

T^

IKaOMn
IKat)Mi)

y/ Y,

(NiiOMc

T
\j

19

Rys. 3.22. Wewntrz czsteczkowe reakcje cyklizacji

(II) Naprenie piercienia

Wartoci energii naprZe niepixls[awionych nasyconych piercieni karbocyklicznych mo;^nii us/t-regowac w nastpujcy sposb: mae piercienie (3, 4) > rednie pier
cienie (8-12) > najcz.cciej spulykane piei-cienie (5, 6. 7) = du?.e piercienie
(U-c/lonowc i wiksze).

OMc

Synie:a organiczna

38

HO'

Przedstawione poiAyej r?,nice w energii naprenia

piercieni zostay efektywnie wykorzystane w sekwencji
reakcji tworzenia piercieni mizywanej anelacj Robinsona,
Przykadem jest synteza policykliczneyo ukadu piercieni
wyst^puiceg.o w slcroidach, ^tilustrowana na rys, 3,23.
W reakcji ketonu 21 z zasad (np- metanolanem sodu) twoTzy si anion enolanowy, ktry ulega addycji do 1-pcnten3-onu {reakcja Miciacla), dajii: addukt 22. Dalsza reakcja
zwizku 22 z zasad daje kolejny enolaii. Jeli przyjrzymy
si strukturze zwi/ku 22, dochodzimy do wnio.sku, e mo
- \
liwe jest utworzenie kilku enolanw, ktre mog ulec reakcji
aldolowej. Jednak tylko jeden z nich umoliwia weCholesterol
wnitlr/x:/4Steczkow reakcj aldolow, prowadzc do skon
densowanego ukadu piercieni. I istotnie, to zwi/L'k 23 jest gwnym produktem
reakcji, klrj' powstaje z wydajnoci 65% wzgldem wyjciowego ketonu 22.
Kontynuujc proces anclacji, mona pr/ek-sztaci zwizek 23 w tciracykliczny ke
ton 24. /.wizek 24 posiada szkielet wglowy charakterystyczny dla grupy slcroidw,
do ktrych nale/y m.in. cholesterol. Jest to bardzo wana grupa zwizkw aktywnych
fizjologiczJiie, a przedstawiona metoda jest jednym z najbardziej \vydajnych sposobw
ich syntezy.
OMe
NlaOMc
NteOH
- O
11

-ewnalr/c34Slcwkov.a
reakcja aldolowa

<>Mt

-H,C>

14

23 (65% i U )

Rys- 3.23. Anetacia Robinsona w syntezie steroidw

NiOMc
McOl!

Analim reirosyniciycina 11. Ukryta polaryzacja czsteczki...

39

Innu wan reakcj tworzenia piercienia, ktra zasuguje na szczegln uwag^. jesl
reakcja Dieisa-Aldera. Proces len polega na reakcji dicnu /. dicnotllcm w wyniku cze
go p.)wsiaje piercie szecioczloiiow-y. zawierajcy wizanie podwjne. Najbardziej
cfckl\wne reakcje Dielsa-Aldera zacbod/ wiedy, gdy na dienotllu znajduje si grupa
elektronoakceptorowa (majca tendencj do przycigania elektronw). Kor/yslmi jest
rwnie/ obecno grupy elektronodonorowej na dienie. Pr/yktady cyklizacji Oielsa.Aldera pokazano na rys. ,1.24, natomiast konkretny przypadek zastosowania tej reakcji
w syntezie /.najdziemy w nastpnym ro/d/iale.

C C^

/\/t-o^'

co,t.

O^ (

CO,EI

^ * ^

Rys. 3.24, Reakqa Dielsa-Aldeta

3.6. Przeksztacenia grup funkcyjnych (FGI)

Bardziej zoone czsteczki /.awieraj zwykle wiele r>,riycii grup funkcyjnych, nie
lylko yrupy karbonyloue, C/csio mozna otrzyma te ugrupow^ania z grup funkcyjnych
uwierajcych grupi; karbonyiow. Rozwamy [la pr/yklad syntez kelonti 25, ktry
posiada wizanie podwjne, Poniewa alkeny mog by otrzymane przez dehydratacj
alkahoiu, pierwszym krokiem w analizie retn),syntelycznej moe by tiansformacja
FGI do alkoholu. Ale do ktrego alkoholu? W przy^padku alkoholu 26, grupy Tunkcyjne
iwor/ zf^odny ukad ukrylej polaryzacji, podcziis gdy w zwizku 27 mamy do czynie
nia z ukadem niezgodnym (rys. 3.2S), Oczywicie, moemy przczwyciify ten pro
blem, uywajc jednej z metod odwrcenia polaryzacji, opisanycli w podrozxlzialc 3.3.
O wicie prociej jest jednak uy przeksztacenia grupy funkcyjnej prowadzcego do
zgodnego ukadu polaryzacji obu grup. Kolejny krok analizy retrosynlclycznej polega
ra identyfikacji uytecznych syntonw i odpowiadajcych im reagentw. Tak wic,
syntc/a zwi/ku 25 moe by przeprowadzona popr/cz reakcj aldolowbenzofenonu
z aldehydem benzocsowvm.

C0,E1

Synteza organiczna

40

fK

15

.C

c=i>
V\x

Ph

Tgodny ukhl polaryzacji wia<i^

O
FOl

r-

1>

IL

Hh

bcnzofciHin

Pil

bciiTaltitliyd

15
niezgodny ukbd ptilar^Tacji wiza
Rys. 3 25. Aralua retrasynetyczna enonu 2S

W tym podrozdziale zajmiemy si najwaniejszymi przeksztaceniami grup funk

cyjnych, tj, lymi. ktre s najc/^ciej spotykane w syntezie ofKanicznej. Nie zamie
rzamy sp<.ir/d/ii szczegowej lisly Iransformacji lego typu. Celem naszym jest
wskazanie zalenoci, ktre zachotizii poniidzj' gnip;)tTii funkcyjnymi. Bardziej szcze
gowe informacje na temat reakcji chemicznych Czytelnik znajdzie w zalecanej lite
raturze uzupeniajcej.
3.6.1. <inipy Tunkcyjne zawierajce heteroatomy
W celu zdefiniowania zatenoSci poniidzj^ tymi grupami funkcyjnymi wygodnie jest
podzieli je na trzj- gwne klasy, w zalenoiici od stopnia ich utlenienia.
a) Kwasy karboksylowe i ich puchodne
/.wizki lej grupy s na najwyszym stopniu utlenienia wrd zwizkw organicznych.
Zalicziiji]^ sii; do nich: kwasy karboksylowe {RCO3H), csir>'yiaktony (RCOjR'), ami
dy/laktamy (RCONIIR), bezwodniki'(RCO.O.COR') i chlorki kwasowe tRCOCI),
Wzajemne przeksztacenia w obrbie tych grup mog by osignite /JA pomoc nie
skomplikowanych reakcji, przedstawionych na rys. 3.26.

Analiza i-etrosynteiyczna U: Ukryo polaryzacja c:qxlec:kl...

41

X ^^ X ^^ 1
^^OR-

R-^Cl

ester

R-^NH

chlorek kiA^asowy

amid

H j O = hydroliza kwasowa

H-flfOH

lub zasadowa
O

AA.

OH

kwas karboksylowy

bezwodnik

Rys. 3.26. Transformacje pochodnych kwasw katboksylowych

b) Aldehydy, ketony i ich |>och(idne

Grupy funkcyjne lej klasy s na n i s z y m stopniu ulteniunia ni grupa a). Zawieraj one
pt>inc/enia C = X ( X - heleroalom), gdzie atom wgla jest z w i / a n y bezporednio
/ a i o m e n i w o d o r u lub wi;gla (ale nie z d r u g i m heieroiiloinem). D o klasy lej z a l i c z a m y :
aldehydy
(R[IC=0),
ketony
(RK'C-0),
iminy
(RR'C=NR"),
hydrazony
(RR'C isiNHR") i o k s y m y ( R R ' C = N O H ) , Z w i z k i te mog by w z a j e m n i e pr7eksztalLaiic / ; i pomoc reakcji addycji/dchydratacji. Na p r / y k l a d , addycja a m i n y do aldehydu
oraz nastpujca po niej eliminacja czsteczki w o d y prowadzi d o i m i n y (rys. 3.27).

HO

OR-

P
2 RmiLir
l<,(>

acetal

Hi I

FGI
R

[rs<cii,),sn/]i*

aldehyj

RJHj,- H,0

H,f>

-R'

R' = alkil, aryl (imlita)

R' = NMe- (hydrQ7on)
R' = OM(oks>m)

Ryi, 3.27. Trarsforrtiacje aWehydw

Synfeza organicina

42

Zastosowanie eslru
alkilosisrczan owego
jsko grupy odchodzcej
K.

Inn waji grup zwizkw w tej klasie s te, ktre zawieraj

dwa heleroaiumy poczone z lym samym atomem wgla, np.
acetale CRO.CIIR'.0K) i ditiany (RS.CIIR',SR). Sposoby ich
w/ajcmnych przeksziatcc znajdziemy rwnie na rys. 3.27.

,t!ll
c) Alkohole i ich pochodne
R'SOjCl
zasada

R-

,OSOjl'

Nu"
R^

,Nu

R'SO;

Rys. 3.2B.

R,

Z wyjtkiem samych alkoholi (ROI [) do tej klasy zwizkw zali

czamy aminy (R'KHi|. tiole (RSH). disiarczki (KSSR). etery
(ROR) i halogenki alkihtwc (RX). W celu przeksztacenia alko
holu w inn grupi; fLinkcjjn w obrbie lcj;o samego poziomu
utlenienia niezbdne Jest przeprowadzenie grupy hydroksylowej
w grup iatwiej odchodzc, np. w esier alkilosiarczanowy (rys.
3.28). Estry alkilosiarczanowe otrzymuje si w reakcji alkoholu
i odpowiedniego chlorku alkilosiarczanowego w obecnoci zasa
dy (estry siarczanowe s hardzo dobrymi grupami odchodzcymi,
poniewa powstajcy adunek ujemny jest stabilizowany rezonansowo przez 3 atomy tlenu).
Alkohole mog by przeksztacone w halogenki, poprzez ak
tywacj grupy hydroksylowej in silu (rys. 3.29). Warto wiedzie,
e z reakcjami substytucji czsto konkuruj reakcje eliminacji,
prowadzce do alkenw.

,Br

HO
tHBi

SKIjlubPCl,

R-

..OH

R.

,C1

lit) "

Rys. 3.29. Wzaiemne przeksztacenia alkoholi i halogeiikdw

Przek-s^tacenia pomidzy grupami runkcyjnymi na poziomach utlenienia a, h c

Aby przej od jednej klasy zwizkw do drugiej w obrbie opi,sanych powyc) grup a,
b i e, niezbdna Jest reakcja utlenienia bd^ redukcji.

Uflenienie
Oprac(nvaiiQ wiele metod utlenienia zwizkw organicznych. Moliwe jcsl przejcie
od grupy funkcyjnej na najniszym poziomie utlenienia do praktycznie dowolnej gnipy
na poziomie wyszym (rys. 3.30). Bardziej szczegowo reakcje te bd omwione
w rozdziale 5.

Anali:a mtrosyntetyczna II: Ukryta polaryzacja czsteczki.

43

R^

^OH

rCCIubPDC

Alkoiol pierwszorzdowy

pcc lub pix:

R

crt:)v''H'

OH

X.

Alkohol drugorzdowy

Rys. 3.30. Reakcje ubenienia

Redukcja
Kediikcjit kwasw k a r b o k s y l o w y c h i ich pcKhodnych - proces o d w r o t n y do utlenienia
- zasadniczo przebiega poprzez p o z i o m utlenienia aldehydu'", zanim osignie p o
ziom litlcdiunia allcoholu". D o redukcji z.wi/kw k a r b o n y l o w y c h u y w a si zazwyczaj
wodorkw m e t a l i , np. glinow-odorku l i t o w e g o ( [ . i A l l l i ) ( r \ - s . 3.31).

'1

Esliy

Aniiilv

UAIll,

l.iAIIL
R

OH

NU.

NH,

+ R'OJI

NU(>I
LiAIH,
Nli,

AIR^

e _X

1171t,0

l c q DIBAI.-II
RCN

fc-

it\ska lempcialura

K'

'II

nieinolowimy
Ryi. 3.31. ReaKqe redukcji

C a k o w i t e usunicie g r u p y f u n k c y j n e j , prowadzce do otrzymania W'Cglowodoru.

mona przeprowadzi na k i l k a spusobw. Jednym z nich jest dchydraiacja a l k o h o l u
oraz uwodornienie powstaego alkenu w o d o r e m w obecnoci katalizatora m c i a l i c z n e g o
(np. Pd). A l t e m a l y w n i e , a l k o h o l moe by przeksztacony bqci: w e.sler alkilosiarczanowy, kiry i n o / hy /.redukim^any / a pomoc l . i A l H 4 , iJ w o d p o w i e d n i p o c h o d
n siarkow (np. ksantogenian), ktra ulega r o d n i k o w e j redukcji w reakcji z t r i H-butylowodorkiem c y n y . dajc alkan (rys. 3.32).

II

44

Syrtlma

organiczna

R^

A\

n Jl^lili
ii)CVMcl

II

Al BN

S
K&antugcnian

Rys, 3,32, Usunicie grupy hydroksylowej

Istnieje wiele sposobw usunicia grupy karbonytowej. Zaliczaj si do nich m.in.

redukcja CJemmtnsena (.Zn, HCI) lub Wollra-Kishnera (NH2NH2. KOH). Wybr wa
runkw reakcji zaley w duMj mierze od obecnoci innych grup funkcyjnych w cz
steczce (rys. 3.33).

ulbo 1) NHjNH;. NiiOIT (redukcja Walfla- kishticra)

lub 1) Llwi/L-iuc tiukcialu iiio/ iifJuUja mklcm Kunui-i
lub 3) Zn/Ht.'I [iKaktja CIcnimcnscnH)

Rys. 3.33. Usunicia grupy karbonytowej

3.6.2. Wglowodory nienasycone

Alkeny
Alkeny s na (ym samym po/ioinic utlenienia co alkohole. Mog by one otrzymywa
ne na wicie sposobw oraz ulega rnorodnym preeksztalceniom grupy funkcyjnej, co
widzimy na rys. 3,34. Wiele z reakcji przedstawionych na rys. 3.34 przebiega z wysok
regio- i siercoselektywnoci, co Jest tematem dyskusji w dalszych rozdziaach.

Analiza relrosynietycina //; Ukrya polaryzacja czsteczki.-

O
BH3. NaOlLUjOj

45

HO,

OH

H,. Pd.'C

Alkohol
hvdrobort>wanic

HBr

o^onoli^a
""*^
(oraz redukcyjna
obrbka mieszaniny
poreakcyjnej)

'croksykwas
bt

Epoksyd

CHO
-CHO

/wi/ek
dikarboiiylowy
Bromek alkilu

Rys. 3.3^. Reakcje alken*

Zwizki aromatyc/ne
Wikszo reakcji /wi/kw aromatycznych to reakcje substytucji, gdzie czstka elekItofilowa lub nukleofilowa podstawia si za alom wodoru lub inn grup funkcyjn
zwi/iin 7. piercie i crn. Aromatyczno piercienia /oslaje zacJiowana. Istnieje jed
nak bardzo wana reakcja piercieni aromatycznych, gdzie ich charakter aromalyciiny
nie /oslaje zachowany. Jest to redukcja piercieni aromatycznych do 1,4-dienw za
pomoc sodu w cicktym amoniaku (redukcja Rircha, rys. 3.35), Pooenie wiza po
dwjnych w stosunku do pod.slawnika obecnego w piercieniu ?alcy ud teyo, czy
podslawnik len Jest grup elektronoakccplorow czy elektronodonorow.

Na/NH,
lub
McOH

X ~ grupa clcklronodunoruwa,
np. Me, O.Mc

X grupa elektrunoakceptorowa,
np. CO3H, NOj

Ryt. 3.3S. Redukqa Bircha piercieni arotnalyczn/cJi

46

Synteza organiczna

3.7. Wnioski oraz wiczenia praktyczne

Wikszo reakcji opisanych w tym rozdziale fflana jesi sludentom z p)odstawowego
kur^u chemii or^anici-jiej, jak rwnie mo^^na je ziiale/ w podrcznikach akademic
kich (wraz /- mechanizmami reakcji oraz danymi cksperymenlahiyciii). Wyposa/ony
w wicd/^ dolyc/iic tworzenia wi/a wgici-wgiel, pr/cksztalce grup tunkcyjnyth
i ?jawiska polarnoci wii^z-ail uywajc z^sad anali/y retrosynletycznej zawarlych
w niniejszym opnicowaniu. C/ylclnik powinien poradzi sobie z zaprojektowaniem
syntezy c/^stec^ek o slosunkowo zoonej budowie,
Ka lym etapie nauki zaleca si jak najwicej wicze w projektowaniu syntezy, co
po/wala na osignicie sprawnoci w wykorzystaniu nabytej wiedzy. Proponujemy
zatem, aby Czytelnik pr/*:pro\vadzi analiz retrosynlctycziuj oraz zaprojektowa synte
z Czterech czsteczek docelowych z atwo do^itpnych materiaw wyjciowych.
W rozwizaniu tych problemw pomocne bdzie zestawienie syntonw oraz ich syntetycznycii odpowiednikw, zawarte w- tabeli 2.1 na stronie 23.

CO,L't

z ai;>ilic/ncK"
/ivi;(kii iW|S4;ii)wi;go

z ac>'<>lK/ncgi)
zwizku wyjttunwgo

7 cyklicznego
zmzku w>jici<iwego

/. inoniK>hliczni:gu
/.ui/Jcu wycunwii

Literatura uzupeniajca
E.J. Cofcy, X -M. tTheng. The. htipc ofChtnuuilSyinfunis, Wilcy tnicrscicnci; (1414V).
T.-L, I to. 1'oluriiy Comrolfor Synlhesis. Wilcy (1991),
F. Serralosa. Organit: Chemiitry in Aciion: The Design of Organie Synlhaes, Amsiordotii (1990).
r.A, Hasc. Vmpiiled Synihons: A Survey ofSources and l.'ses m Syiithesis, Jolin W''Jlcy aiid Sons
(1987).
D. Secbach, Mclhodsof Reactiviiy UmpoluiiB./ngfM'. Chem., Int. I-Uin 1-M^I , 1979, 18. 239.
Reguy Biildwina: J r.. Haldwiii../. CA^/w Siit:., Chem Conmun., 1976.734.
K-(.'. Larock. Comiirelieniive Organie TransformoUiins, VCU (1989).

4. Analiza retrosyntetyczna III:

Strategia i planowanie syntezy
4.1. Wstp
W rozdziaach I 3 omwione zostay podstawowe zasady analizj' retrosynlelycznej.
Wiedza ta pozwala na /Jiprojektowanie syntezy do skomplikowanych c/slcc/ck.
Zazwyczaj jednak istnieje wiele moliwych drg syntezy okrelonej molekuy doce
lowej, Wyprbowanie tych wszystkich cieek w laboratorium, w celu wybrania naj
lepszej z nich, z pewnoci nie jest praktycznym podejciem do problemu, /,;irwno
7. Liwagi na koszty, jak i c/as (e nie wspomnimy o lakim aspekcie jak frustracja eks
perymentatora). Celem lego rozdziau jest poznanie piKlslawowych zasad wyboru naj
bardziej efektj'wnej metody syntezy.

4.2. Strategia i planowanie syntezy

1) Rozwuienie

szeregu

moliwoci

Wa/.ne jesi, aby rozwayli wiele sposobw synte/y docelowej czsteczki. Korzystnie
jest wybra lak metod, dla ktrej reagent>' s lalwn dostpne i niezbyt drogie (ocen
uatwi odwoanie sii; do katalogw), a reakcje, w miar moliwoci, na ka7.dym etapie
svmez.y zapewniaj \s'>sok wjilajno (w rozdz, 5, 6 i 7 zostaa omwiona selekty
wno syntezy).
2) Synteza

zbiena

a synteza

liniowa

Rozwaajc pierws/ dyikonekcj w aniiizie retrosynietycznej, najkorzyslniej jest

podzieli moleku w poowie, na mniej wicej rwne c;;c.ci, a na.stpnie zrobi to
samo przy kaxiej nastpnej djskorekcji. To doprowad/i do syntezy, ktra iesl zbiena,
izn. skada si z sztfregu ..niinisyntez", ktre prowadz do docelowej cz.sieczki. Alter
natywne, liniowe podejcie do syntezy, ktre polega na dodawaniu maych fragmentw
do rosncego acucha, jest mniej eiektywnc. Porwnanie podejcia liniowego
i zbienego znajdujemy na rys. 4.1. Przedstawiona w oglnej lrmie molekua docebwa 1 skada si z 6 rnych grup. ktre tworz acuch. Jeeli zaoymy, e kady
etap przebiega z 70% wydajnoci w wyniku syntezy metod liniow osigamy 17%
wydajno, podczas gdy synteza zbiena prowadzi do wydajnoci 34% (oceniono najdiisze drogi synie/y).

Synteza organicma

4S

'-BH^^n^'^,.

A,

J 8
Najdusza droga od zwizku wyjciowego
do molekuy doceowcj skada si z 3 eiapw

V,'^

+ 1-

* E

+ D

E+F

C^D

?D

% - "A

A+D

a
a

"H-ii
B / ^ .- O
\

A^ '^

VB
Droga od zwizku
wejciowego do
moleliuy docelowej
skada si z 5 etapw

+C

A+ D

Ry.4.1.

Zaprojektuj zbien syntez czsteczki 2 przy uyciu analizy retroxyntetyczneJ zgod

nej z opisanym i powyej zasadom i.
Istnieje jeden, warty zapamitania przypadek, gdy stosuje si
syntezi; liniow: jest to tworzenie peptydw poprzez sekwen
cyjne przyczimie pojedynczych aminokwasw do rosncego
acucha pcptydowego. Metoda ta Jest bard7x> wa/,na w syntezie
peptydw. poniewa moe by efektywnie zautomatyzowana
(zob. m/d/. 5).
2

i)

Denie do maksymalnego uproszczenia

Pord wielu moiwych dyskonekcji czsteczki, najkorzyst

niejsze S /a:'.wycziij te, ktre znajduj si w miejscu rozgazienia acucha. Jest
bowiem bardziej prawdopodobne, ze doprowadz one do Iragmeniw bd dostpnych
liandlowo, bd atwych do otrzymania [rys. 4.2),

A naliza reirosynletyc:na III: Siraiegia i planowanie syntezy

COjEt

49

COjtl

COjKi

Me'

Me'
+

Ut

Ph
Ph
Rys. 4.2. Dyskonekcja w miejscu rozgazienia

4) Wykorzystanie

symelrli czsteczki

docelowej

Wykorzystanie elementw symetrii obccnycli w ezJsteczce moe w dramatycznym

stopniu zredukowa lic/b etapw syntezy. W niektrych przypadkac:li symetria
C74StccAi Jest w sposb iic/ywisty widotzna. Czsto jednak jest ona ukryta
i powi^Ziina z innymi cechami strukturalnymi czsteczki. Na przykad, w czsteczce
docelowej 3 /iiJeiy symetrii moy by nie od razu dostrzeone. A jednak dyskonekcja
wi;izania wgicl-wgiel przedstawiony na rys, 4.11 prowadzi do dwch czsteczek
eykloheksanonu jako wyjciowych substratw dla tej syntezy.
Anali/a retrosjTiIrtycnii

2x

Svnicza

H^>

;Msada

Rys. 4-3. Analiza reirosyntelycina zwizku 3

Innym przykadem na to, jak wa?,na jest symetria czi|sieczJ(i, staje si synteza
3-metylocyklopenl-2-enonu 4 przedstawiona na rys. 4.4. Przeksztacenie FOI wi/.ania
podwjnego w 4 do lrzecior/i;dowej;o alkoioki 5 (charaktery/ujego si /t^tKinym
ukadem ukrytej polaryzacji grup tunkcyjnyth). a nastpnie rozczenie odpowiedniego
wizania wgiel-wgiel. prowadzi do diketonu 6, ktrego synteza opisana bya
w rozdziale 3.

Synteza organiczna

so

IGI

o--^A'

HO

OH

4
Rys, 4,4 Analiza rot rosy nletyczni 3-inetytocyktopent-2-enoru 4

Pamilajc o wanej roli symetrii czslecski, laslosuj analiza relrosynlelyczn do zaprojektowania wy

dajnej syntfzy zwizku 7. uywajc materiaw wyj
ciowych zawierajcych nie wicej ni -i ulotny Wi^gla.

S)

Wprowadzenie
syntezy

reaktywnych

grup funkcyjnych

na kocowym

etapie

Czst trudnoci napotykan w syntezie jest poddanie reakcji ugrupowania mniej

reaktywnego, podc?^s fidy w cz;v'^'*-''^'*^c s obecne bardziej reaktywne grupy tunkcyjne
(/ob. rozdz. 5). Na pr/ykad, epoksyd atwo reaguje /. liczn grup nukleofili, /iirwno
w rodowisku kwa.nym, jak i zasadowym (zob. rozdz, 6). Eleganckim przykadem
wprowadzenia piercienia epoksydowego na kocowym etapie syntezy Jest metoda
otrzymywania skopiny (8), zaproponowana pr/v Koyori (rys. 4.5). Kcion 9 /.osta
otrzymany / dobr wydajnoci z zastosowaniem chemii metaloorganicznej. Redukcja
ketonu za pomt>c I)IHAI.-H prowadzi do alkoholu Ifl. ktry pod dziaaniem Mt.TB.A
zostaje pr/ekszialcony w docelowy epoksyd 8, Powody takiej wanie kolejnoci syn
tezy stan si jasne po lekturze nastpnych rozdziaw.

OIBAUII

lU

(IH

S Skupina " "

Rys. 4.5. WprowBdienie reaktywnsj grupy epokaydow) na kocowym etapie syntezy skopny

6)

Wprowadzenie
grup junkcyjnych
w odpowiednim
w celu uatwienia
utworzenia
wizania

miejscu

czasie

Projekt syntezy czsteczki docelowej musi prowadzi do konstrukcji podanet^o

szkieletu wglowego ze wszystkimi pwistawnikaini na waciwych pozycjach i z wy
magan slereochemi. Bywa jednak, }.c do utworzenia wizania C-C niezbdne s

\ntiU:a reirosynietyczna Ul: Strategia t planowanie syntezy

SI

grupy lunkcyjne, ktrych nie ma w docelowym z\vizku. Pr/yktadami s ester dietylowy kwasu matonowego oraz acetylooctan etylu, ktre s szeroko stosowane w syn
tezie. Przedstawiona na rys, 4.6 metoda syntezy kwasu 11 wykorzystuje reakcj acetyImicianu etylu 12 / akrylanem etylu. F*owslaj w reakcji diester 13 /<)slaje poddany
hydrolizie do p-kciokwasu 14. ktrego dekarboksylacja (zob, rozdz. 6) prowadzi do
diHjeioweyo produktu.

^ll^^(X)a:.

NaOEt

^^:^co,i!c

EtOH
12

CO,EI

13

H,0%
ogrzewanie

CO,H

U
W

Rys. 4.6. Zastosowanie estrOw dla uatwienia tworzenia wizania wgiel-wogiel

Jeeli rozwaana czsteezka docelowa posiada zlotony szkielet wglowy, lecz

fflwiera niewiele (lub wcale) grup Tunkcyjnych, z ca pewnoci do zbudowania lego
'izkieletu bd pHr/cbne inne grupy funkcyjne, l-leganckiin przykadem Lakiej syntezy
just synte?a patehouli alkoholu 15 (rys. 4.7). Wcwntr/cz;stcc/kowa reakcja Diclsit-Akleni pomidzy piercieniow-ym dtcnem oraz terminalnym wizaniem podwjnym na
acyklicznym acuchu bocznym zostaa efektywnie wykorzystana do /.budowania
po/iidanego szkieletu wglowego w jednym etapie reakcji. Katalityczne uwodornienie
powstaego alkenu prowadzi do docelowej molekuy 15.

230*C,dditlini

l l j . PdC

KOi-Du
"Oli

Rys, 4.7, Synteza patchouh alkoholu 15

"()ll

92

Synieza organiczna

4.3. Podsumowanie
W podr(;czniku o tej objtoci nie jest moliwe omwienie wszystkich mo/liwycli
siralcgii syntezy. Przedstawiono jednak podstawowe zasady, ktre umoliwi Cz).ielnikowi ro/.po/nanic i wybranie najicps/ycli sposobw dyslionekcji. Szersza omwienie
tego tematu mona znale^^ w literaturze uzupeniajccj zamieszczonej na kocu roz
dziau 2.

Literatura uzupeniajca
SjTilcai skopinj: R, Noyori. Y. Buba. Y. I layakaw J. Am. Chem. Soc 1974, %, 3336.
Symcza paichouli all.oholu: F. Naf. G. OtilolT. Helv. Chim. Acta. 1974, 57, 1868.

5. Selektywno reakcji I:
Chemoselektywno i grupy ochronne
5.1. Wstp
Celem kaZtiej syntezy organicznej jest otr^^yinanie
cz>'slej p r b k i d o c e l o w e f i o p r o i l u k l u w sposb w y d a j
na i /urazem w y g o d n y . Drojia syntezy mu5i by za
projektowana w taki sposb, aby u m u ^ l i w i u t w o
rzenie podanego szkieletu w g l o w e g o ze wszyst
kimi g r u p a m i f u n k c y j n y m i i p o d s t a w n i k a m i w o d pnwicdnicli inicjscacli ( r c g i o s e l e k l y w n o i ) oraz przy
zachowaniu o d p o w i e d n i e j orientacji
przestrzennej
lycli grup (stereoselektywno), l'onadto, w y m a g a n a
J!^!il drttga n a j k r l s / a . a kady etap syntezy, w sytuacji
idealnej, p o w i n i e n prowadzi d o jednego l y l k o p r o diiklLi. Wtibec o g r o m n e j liczby dostpnych obecnie
rcapentw oraz metod synlezy, nierzadko m a m y
iiio/liwo w p r o w a d z e n i a po?4danego podstawnika
zeakiiwit regio- i stereoselektywnoci. D o otrzy
mania o d p o w i e d n i e g o z w i z k u docelowego modemy

jywa reakcji
chemoselektywnych,
Ifktywnych
i slcreuselekiyuych.

Sltrcojzomcry

regioseReakcje te

[iiozemy z d e u i i o w a w niislpujgy sposb:

W reakcji chemoseleklywnej
jedna grupa f u n k c y j
na w obrbie czsteczki ulega reakcji, podc/iis gdy
inne polencjalnie reaktywne ugrupowania pozostaj
nienaruszone. Reakcje tego typu o m w i m y w t y m
rozdziide.
W reakcji regioseleksywnej
u p r z y w i l e j o w a n e jest
iworzenie si jednego izomeru strukturalnego ( l u b
przestrzennego) (zob. rozdz. 6).

W stereo izomer ach kolejno^ poczeria atomw w czsteczce za

pomoc wizan lest identyczna
Rzni si tym oH regioizomorw,
gdzie wystpuj iti.n\ca w kolejnoia polczei^ atomiw.

W reakcji slercoselekiywnej
jeden slereoizomer
zmieszaniny t w o r z y si ( l u b ulega reakcji) szybciej n i d r u g i , w w y n i k u c z e g o p r e f e
rowany stcrcoizomer powstaje w przewadze (zob. rozdz. 7),
Enancjomery s l o d w i e rne c / s l c c z k i , ktre maj si do siebie tak, j a k przedmiol i jem> lustr/.anc o d b i c i e . A zatem, kady enancjomer posiada lustrzane o d b i c i e ,
ktre nie da si na niego naoy, Z w i / k i takie okrela si j a k o chirahie. W
reakcjach
{nam-joseleklywnych jeden enancjomer powstaje (lub ulega reakcji) szybciej ni d r u g i .
Miar ilociowej przewagi jednego enancjimieru nad d r u g i m j e s l nadmiar enancjomeryczny (oznaczany skrtem ee, /. ang. eiumlitmifric
excess). Oznacza to, x mics/Jinina
/lo/ona 7. d w c h enancjomerw w stosunku 85:15 bdzie si c h a r a k l e r y / o w a l a ee
rwnym 7 0 % , g d y zawiera ona 3 0 % mieszaniny racemicznej {15 + 1 5 ! , p o
zostawiajc 7 0 % nadmiaru cnancjonierycznego jednego z enancjomerw. / a p o l r / c bowanie na enancjoselektywn syntez z w i z k w h o m o c h i r a l n y c h cigle ronie. S

S4

Synteza organiczna

one poddawane testom na aktywno' bioloyic/ji jaku pttlciicjahie farmaceutyki lub

rodki uyteczne w rolnictwie. Dostpna
jest
literatura opisujca wiele metod synOli
Y
te/y nicraccniicznych zwizkw chiralnych
L^
(np. za pomoc enzymw, chiralnych
lio^^.-^l^'"!!
zwizkw pomocniczych lub asymeMiT
'
"
Me
trycznych katalizatorw). Dyskusja syntezy
asymetrycznej przekrac/a jednak zakres
Kwas ()-inlekow7
Kwas (S)-mlekowy
let;o ptidrccznika.
W trzech nastpnych
rozdziaach
Czytelnik znajd/ie wskazwki, jak uzyska
selektywno syntezy ora/ jak umiejtnie zastosowa posiadan wiedz do z;ipRijeklowania syntezy zwizku organicznego tak, by osign najlepszy moliwy efekt.
Enanciomcrv

5.2. Reakcje chemoselektywne

Wiks/i podstawowych transformacji zwizanych
/przeksztaceniami grup funkcyjnycli (FCil) zostaa
wprowadzona w rozdziale 3. Mog lo by reakcje addycji, substytucji, eliminacji, utlenienia, reduiicji. itp.
Mamy obecnie dostp do ogromnej liczby agodnych
i selektyvvTiych reagentw r/nego pr//nacznia. Na
pr/yklad, utlenienie alkoholu pierwszorzdowego do
I
(
aldeliydu mona tatwo uzyska za pinoc reagentw
Ib
/
cliromowych - chlorocliro-mianu pirydyny (PCC) lub
>/
dichromianu piiydyny (l*DC)
lub reagcnlw na bazie
aktywowanych kompleksw jonw sullbksoniowych,
czego przykadem jest utlenienie Swerna za pomcK
l'H
chlorku oksalilowego i dimetylosulfollenku w obecnoci

. . . ^
z;Lsadv, np, trietvloaminv(rvs. 5.). W nieco ostrzejszych
a: PCC, PDC, ut enieme Swerna
', ,
," ..
. .
. ,
V. rci
H sn H n
warunkach reakcji, np. pr7V uyciu reagenta Jonesa
biCrO,. H;M),. H,().
^^.^^^^^ l;SOj) lub dwuchromianu potasu (K.Cr.O.)
Rys 5.1 Chemoseiektywna reakcja
w' rodowisku kwa<nym \v'yizolw-anie aldehydu nie jest
uttenienia
mo/liwe, gdy jest on natychmiast utleniany do kwasu
karboksylowcgo.
Innym przykadem zastosowania agtidnych i selek
tywnych odczynnikw moe by redukcja zwizkw
karbonyloMch. W niskiej lcmperaturz (-78"C) DIBAL-H zredukuje ester do alde
hydu, podczas gdy w nieco ostrzejszych warunkach, np. w obecnoci glinowodorku
litowego (I.iAIIIi), estry s redukowane do alkoholi pierw-szorzjjdowych. Tymczasem
taki odczynnik jiik borowodr powoduje redukcj grupy karboksylowej, pozx.>suiW'iajc
nietknite inne grupy funkcyjne zawierajce grup karbonytow, np, estry (rys. 5.2).

Y^'

Si-IcktyHno reakcji I: ChemosKieklyt^noi i grupy ochronne

5S

DH.lirtil.iAIH,

OH

Rys. 5 2. Reakcja chemcselektywnej reduk^i

Grupy funkcyjni: u nt^.nej reaktywnoci
Wikszo czsleczck organicznych zawiera co najmniej kilka grup funkcyjnych
i c/cMi) zachodzi potrzeba poddiinia reakcji jednej z lych grup, przy zachowaniu po
zostaych w postaci niezmienionej. Jak j i i / wspomnielimy wyej, nierzadko jesl lo
moliwe pr/y zastosowaniu agodnych odczynnikw, w reakcjach zwanych cbemosekktywnymi. Rozwamy redukcj keloeslru 1 przedstawion na rys. 5.3.
OH

OH

OH

I.iMH,

Nann,
OEt

OEI

Rys 5.3. Chemoselektywna redukcja kelostni 1

Reakcja /.\\i/ku 1 z silnym odczynnikiem redukujcym, jakim jesl l.iAlll4,
prowadzi do redukcji z;rwno grupy ketonowej, jak i estrowej, w wyniku czego
uzyskuje sii; dinl 2, podcza.s gdy uycie agodniejszego <Kic/ynnika. jakim jest
borowodorek sodowy (NaBH^), daje hydroksyester 3, powstay w wyniku redukcji je
dynie grupy ketonowej. Innym przykadem reakcji chemoselektywnej redukcji jesl
pr/edslawiona na rys. 5.4 redukcja enonu, Reakcja cyklohekscnonu z borowodorkiem
sodowym w obecnoci jonw ceru (III) daje alkohol allilowy, natomiast obecno
jonw miedzi (I) powoduje, e gwnym produktem jest alkohol nasycony.

Nalil I4. Cu(l)

NuRFl,, rt-dll)^

McOM

MeOll

Rys. 5.4 Reakcja chemoselektywnej redukqi enonu

Synteza organiczna

36

5.3. Grupy ochronne w syntezie organicznej

Z reguy, jeSli w czsteczce s dwie grupy funkcyjne o niejednakowej reaktywnoci,
mona podda reakcji jedynie t bardziej reaktywn. Nic zawsze jednak moliwa jesl
reakcja wycznie grupy mniej reaktywnej. Na przykad, w przedstawionej na rys. 5.3
czstcc/tc keioesiru 1 nie mona za pomoc bezporedniej reakcji /redukowa grupy
estrowej, oszczdzajc grup ketonow. Problem ten moe by rozwizany na dwa
sposoby:
I)
Poprzez zastosowanie grup oclironnycli.
II)
Poprzez zmian strategii syntezy czsteczki docelowej tak, aby nie bya
konieczna reakcja wycznie mniej reaktywnej grupy funkcyjnej.
Jeeli konieczna jest redukcja esiru w obecnoci ketonu, jak w przypadku konwersji
I w 4 (lys. 5.5). w pierwszym etapie grupa ketonowa musi zosta pr/kszla!cona
w ujirupowanic, ktre jest odporne na dziaanie dancfio odczynnika redukujcego,
Wtedy mona zredukowa ester, a nastpnie, drog reakcji odwrotnej, odzyska gruji
karbonyiow. W t>'m przypadku keton moe by zabezpieczony}dko acetal 5.

w sumie
^ ^ ^ - - ^ O E t

-HjO

HO

OH

OH , H'

r^ o
o,

H^HiO

LiAlll,

,o
ORl

OH

Rys. 5.5, Zabezpieczenie grupy kelanowj podcz^fi re<lukcji astru

Pr/y wyborze odpowiedniej grupy ocironnej powinno si rozway szereg czyn

nikw. Grupa ta powinna by:
I)
prosta do wprowadzenia z dobr v\'ydajnoci,
II.)
stabilna w wymaganycti warunkacli reakcji,
III)
atwa do usunicia, rwnie z dobr wydajnoci.
Grupa acelalowa, zastosowana w przykadzie powyej, spenia wsz)'sTkie te kryte
ria. Zaprojektowano cay szereg ugrupowa su?4cycli do zabezpieczenia wikszoci
grup lunkcyjnych, ittrc \vystpuj w zwizkach organicznych, a wic alkoholi, amin,
kwasw karboksylowyci i alkenw. S one szeroko stosowane w syntezie zoonych
czi^teczck. takicti jak peptydy, aminokwasy, antybiotyki (t-laktamowe i wglowodany.

Selektywno reakcji L ChemoieUktywnoii i grupy ochronne

57

Istnieje szereg bardzo dobrych podrcznikw powiconych dyskusji zalel i wad

ogromnej lic/by znanych gnip ochronnych. Szczegw tych nic h^dziemy tutaj roz
waa. Poniej omawiamy niektre najbardziej powszechne grupy /.abczpieczajce
alkoholi oraz zastosowanie aL-cttiM do ochrony aldehydw i ketonw.
Ouhruna );rup kvtuno>vycti w forniit; cyklicznych acetali
W syntezie ccdrolii (rys. 3,6) niezbdne jesl zabezpieczenie ketonu, /anirn grupa es
trowa zostanie poddana reakcji z dwiema czsicc/kanii melyloHtu w celu otrzymania
trzeciorzdowego alkoholu, .lak ju;* widzielimy na rys. 5.5, ui:ylec/n grup ochronn
aldehydw i ketonw jest cykliczny acetal, klry moe by utworzony w reakcji
zwiz.ku karbonylowego z 1,2-etanDdiolem lub innym odpowiednimi diulami, w obec
noci kwasu jako katalizatora.
7. punktu widzenia entropii, uycie jednego rwnowanika diolu do otrzymania
acetalu jesl korzystniejsze od uycia dwch rwnowanikw alkoholu, gdy w tym
przypadku z dwcIi cz4.stcc/*;k substralw powstaje dwie czsteczki pr(Hluk[w (a w
reakcji z monoalkoholem a trzy czsteczki substralw si\ potrzebne do utworzenia
acetalu) Cykliczne acetale mona atwo przeksztaci z powrotem w aldehydy lub ke
teny za pomoc wodnego roztworu kwasu. W odrnieniu od aldehydw i ketonw,
acetale .s relatywnie bierne chemicznie. Nie reaguj na przykad z zasadami,
z odczynnikami metaloorganicznymi (m.in, zwizkami Grignarda) oraz z wodorkowymi odczynnikami redukujcymi. Dlatego jest to cenna grupa zabezpieczajca
w syntezie cedrolu, co przedstawiono na rys. 5,6,

o"
IKK

on

Mrl.i.l:i)C)^

' rW

H-/PhH
c'n,Mc

COjMe

1^

szereg ciapAw

I sOU/lit-O

Ctilriil (11 ./apaL-hu llr/c^va tcJrowcgo)

Rys 5.6 Zastosowanie acetalujakozabezpieczenia gnip^rurkcyjnej

w syntezie zwizku naturalnego

Gnipy ochronne alkoholi

Alktjluilc mo/na pr/ckszlaci w szereg pochodnych dla zabezpieczenia ici pr/ed nie
podan reakcj podczas syntezy zoonej molekuy docelowej. Wybr grupy ochron
nej /.ale.y od obecnoci innych grup funkcyjnych w czsteczce i od rodzaju reakcji,
ktre maj by przeprowadzone.

Synle:a organiczna

58

a) Zastosowanie acetali. Aceiale s nie tylko uytecznymi grupami ochmnnymi alde

hydw i ketonw, ale znajduj one rwnic/ s/^rokie zastosowanie do zabezpieczenia
alkoholi. Jetlne z najcz^ccitfj u/.ywaiiych acetali to pochodne tetraliyJropiranylowe
(THP). otrzymywane z dihydropiranu w obecnoci katalizatora kwasiiwct^o, oraz po
chodne metoksyetoksymetylowe (MI-IM), ktre otrzymuje si w reakcji alkoholu
z chlorkiem metoksyctoksymetylowym w rodowisku zasadowym. Ka/xly z tych ace
tali ma waciwoci podobne do opisanych powyej oraz moe by atwo usunity przy
uyciu wodnego roztworu kwasu (rys. 5.7).

ROH

OZabezpieczeniu

lL(l;'ir

RO'

RtMI
Odbezpieczanie

tetrahydropiran(THP)
Odporny na utlenienie, redukcj
oraz rodowisko iiisadowe

ROM

HjOyH'

pirydyna

ROI!
Odbezpieczenie

Zabezpieczenie
metoksymety] ( M E M )

Odporny na utlenienie, redukcj

oraz, rodowisko /asiido%ve
Rys. S 7. Acetale Jako grupy Qc^[a^ne alkoioli

b) /usIo&owaDie eterw. Alkoiole mogi by atwo przeksztacone w iHery w reakcji

odpowiedniej^o halogenku alkilowego z odczynnikiem mikleofilowyni. ttery s trwale
w rodowisku zasadowym i lekko kwasowym, nie reaguj ani z odczynnikami utlenia
jcymi, ani z redukujcymi oraz s odporne na dziaanie /wi/.kw metaloorgani
cznych. O/iiacza to jednak rwnicZ, e nie jest tak atwo w agodnych warunkach reak
cji przeksztaci etery z powrotem w odpowiednie tilkoholc. / tego powodu tylko
niektre etery s powszechnie stosowane jako grupy ochronne. Nale do nich np.
etery benzylowe (rys. 5.8), ktre mog by przeksztacone w alkohole w rodowisku
obojtnym w rciikcji katalitycznego uwtHornienia, Jak rwnic?, etery ?-butylowc (rys.
5.8), ktre da si atwo usun popr/ez hydroliz w rozciericzoiiym roziwor/c kwasu.

Selektywno reakcji /- Chemoselektywnoi i grupy ochronne

PliCH,Cl, i^iydyni
ROI I
Zabczpioczcnk

39

Mvl*d

-Ph

ROM

RO

OJIvi^picc/,ciue

eter benzylowy
Odporny na rodowisko /a&aduwc.
urn i Jirkn Wilnie ktvuwwe,
Lilunicnici reduktjc

<IH

I uh

HjO/11

I1H

K(I

OiitK/pieczcie

1 !*, Z abc7picc7.cn i c
Cl er /-but\loivy
Odporny na rodowisko /asadowe,
LimiarkowiiTiit: kwusowc.
iilknicnie i rcdukcj(;
Rys. SB. Eterv jal<.o gnjpy octironne alkoholi

r.Ier /-butylowy zastosowano jako grup zabczpicc/ajc w sekwencji reakcji

przedstawionej na rys, 5.9. gtl/ic gTupy alkoholowa i ketonowa /ostay /amicnlone
miejscami. Uycie grupy ochronnej we wstpnym etapie syntezj' pozwolio na zrni
cowanie dwch grup hydroksylowych, spord ktrjch jedna ma /,sla utleniona.

(BuOH^f^

ZabcipteczAiie
t-HuO

i) (CH,CO>jO. pifyilynu
ii) rwcieitccony li was
iii) PCC

l-HuO

Rys. 5.9. Zastosowania grup ochronnych do manipjlaqi grupami funhcyjnytDi w sleroidacti

ROH

Synteza organiczna

bti

c) Zflstostmunie eterw triiilkiliiMylouych. Kolejn grup, Ittra znalaza pow

szechne zastosowanie do zabezpieczania alkoholi w syntezie organicznej, s pocliodne
elt:rw iriulkildsi/ylonyc/i/ydk
np. elcry irimetylosilylowe (TMS). Otrzymuje si
je w reakcji alkoholi z chlorkiem trimctylosilylowym w ohetnoci zasady. Kie jest to
jednak szczeglnie stabilna grupa ochronna - m(i?naj usun<| w rodowisku zarwno
zasadowym, jak i kw'asowym, ulega le/reakcji z niektrymi nuklcoflhmi {rys. 5.10).
^SiMCj

Mc,SiCl, pirydyna
ROH
Zabc/picc zenie

K0

H+lub r

ROH

Odbezpieczenie
eter trinictylosilylowy fROTMS)
Odporny na rodowisko zasadowe,
utlenienie i redukcj

Rys. 5.10. Zastosowani* elerw tmetyknilybwyc^ do ochrony alkoholi

RO

/N

Eler /-bulytiiilimwyltwiljlcmy
(TBDMSOR)

SI

/
RO
ra Iriisopfopylosilylowy
(TIPSOR)

- ^

Uh

RO
Hicr f-bui>'lodilcnv]i>$ilylou)
(TBDPSOR)

Aby pokona te problemy, stosuje si bardziej rozbudo

wane przestrzennie grupy trialkilosilyluwe. np. /-butylodimetylosilylow (TBDMS). iriizopropyosilyIow (TIPS)
i f-buiyto-difenylosilylow {THOPS). Eter>' O-TBDMS s !0^
razy bardziej odporne na hydroliz w warunkach zasadowych
ni O-TMS. Zatoczenie przestrzenne, ktre powoduje
wiksz trw^aio grupy THOMS ni TMS, jednoczenie ut
rudnia Iwor/.enic e t e r w w reakcji zchlorkiom f-butylodimelylosilylu. Jeli jednak w reakcji alkoholu /. ;*butylodimetylochlorosilancni jako zasady uyjemy iraidazolu,
otrzymujemy podany eter silylowy z wysok wydajnoci.
Grupy silylowc rTio/,[i3 usun z ulwor/eniem odpowied
niego alkoholu za pomoc jonw fluorkowych. Wygodnym
rdtcm jonw fluorkowych jest fluorek tetra-n-butyloamoniowy (Bu^Nh' lub TUAI'). Kwas fluorowodorowy sto
suje si rz^adziej, z uwagi na jego waciwoci koro/.yjne.
W syntezie Icukoirienu B.,. opublikowanej przez Corcya,
kluczowy dla tej syntezy zwi/.ek 6, /iiwierajcy dwie grupy
ochronne - silylow i acetalow, zoslal olr/ymany w reakcji
Wittiga (zob, ro/J/.. 6). U?,yly do kolejnej syntezy Winia
zwi/ek 7 otrzymano dziki ternu, ic moliwa bya selekty
wna hydroliza grupy acetalowej, przy
zachowaniu
nienaruszonego ufirupowania silylowego. Ugrupowanie Ui
zachowano a do ostatniego clapu syntezy, co w skrcie
przedstawiono na rys. 5.11.

Selektptnii reakcji 1. Chemoselehyivni>i i gnipy ochronne

.C,H
l-Pli.

OMe

61

reakcja WiiitgA
t^ob Rmd? 6)

O^

-OMe

oriujps
OTBDPS

irodirwifko Icko l i u a w r c
(usiwi atilii], ale mc eotp^
Bi]x-lDiv|
i] T C I , El^N
i<> Nl

;co,ii.

_^C.H

liiJPPti,
iv) ii-BuU

OTBora

CO.El
'

OTUnPS

COjH
atttf

eltptrw

OTBDPS
lul:(iirieii U,

Rys. 5.11. Synteza leukotnenj B .

Ochroni! grupy uminowej

Obecno reaktywnej pLiry elektronowej na
atomie azotu grupy aminowej powoduje, te
aminy ulegaj protonowaniu oraz reakcjom
zekktrofilamr.
Czsto, zatem,
zaciodzi
potrzeba zabezpicc/enia tej grupy tak, aby
wcina para eiektronowa bya mniej reaktywna.
Najbard/iej wydajnym i wyt^odnyrii /iimzcm
sposobem Jest przeksztacenie aminy w amid
id
w pinfiiodn^
al koksy karbony Iow.
Ugrupowania te zitwieraj grup karbonyiow,

DCC oznacza d<cyt(loheksyloka[t}odi)m>d, agodny

odczyn nk do dehydratacji

kira wyciga gsto elektronow z uomu azolu i, co za tym idzie, osabia jego reak
tywno. Gdy jest to potrzebne, grup aminow miiZna odblokowa drog hydrolizy
w rodowisku kwanym. Szczeglnie cenna jest w tym kontekcie grupa (-butoksykarIwnylowa, ktr mona usun przy uyciu agodnego kwasu. Zostaa ona efektywnie
wykorzystana w procesie Merritlelda, ktry polega na syntezie pcpiydw poprzez
doczanie pojedynczych aminokwasw do aiicucha przytwierdzonego do staego
podoa pttlimerowego (rys. 5.12). Po przyczeniu wszystkich aminokwasw peptyd
jest odczany od polimeru w reakcji hydrolizy.

Synteza organiczna

62

n,orn

PolinKa

(Xilji'?43i<vi(;inc
Cl

"

1>

'

(1

'"

a*\
K

'

D C C (oilcoiiruk <Mi)tlniiij>cy)

.^^M
Rys 512 Konstrukclatartcucha peptydowego w procesie Herrihelda

Unikanie grup oebronnych

w reakqach rodnikowych Bzo(za-bi5 butyronttryl) (AIBN) pelni funkq inicjatora po

przez ulworzenie rodnikw. co pokazano
poniej. To zapocztkowuje acuch reakcji
rodnikowych midzy wodorkiem cyny
a bromkiem, co prowadzi do redukql

Mimo
ze
dobrze
\vj'brane
gfupy
zabezpieczajce mona lalwo i z dobr
wydajnoci wprowadzi, I nastpnie usun.
jednym z wanych kryleriw dobrej strategii
synlezy jest wybr jak najkrts/j drogi.
A /aietn, idealny schemat synlezy powinien
bazowa
na
takich
reagenlath,
aby
zminimalizowa uywanie grup blokujcych.

RozwaJiiy przykad otrzymywania 3-dciiteropropan-1 -olu

z
3-brornnpropafi-l -olu.
Wiadomo, e efektywn metod wprowa
dzenia atomu deuteru do c/ijsieczki jesl
hydroliza zwizku (jrijinarda za ptMiioc DiO.
Jeeli chcielibymy uy tej reakcji w tym
przypadku. najpicr\\' naie?aioby zabezpieczy
N. CN
grup hydroksylow substratu, np. w formie
eteru /-bulylowegn. a nastpnie utworzy
zwizek Grignarda. Dlaczego konieczna
jest
ochrona alkoholu przed utworzeniem
zwicpkii
GrignariJti''
Reakcja powstaego 0-zabcz.picc/x)nego zwizku Grignarda z D2O.
a nastpnie hydroliza cleru w wodnym roztworze kwasu siarkowego prowadzi do ocze
kiwanego 3-deuteropropan-l-olu.

AIDN

N=N

Istnieje jednak bardziej bezporednia dmga cd 3-brotrii)propan-l-olu do 3-deiileropropan-l-(ilii. klra nie wymaga zabezpieczenia alkoholu. Jesl ni rodnikowy
proces redukcji bromku za pomoc lri--butylo-|^H]-cyny, w ttbccnoci odpowied
niego inicjatora reakcji rodnikowych (rys. 5.13).

63

Selektywno reakcji I: Chemoselehtywnoi i grupy ochronne

f-HuOH, H

,Oi-E)u

j) Mg. liIjO.
ii> DjO

n-nu,Sn[). AIBN

11,0,1

,c)i-Hu

Rys. 5.13. Synteza 3-deueropropar-1-olj

5.4. Reakcja jednej spord dwch identycznych grup

funkcyjnych
Pokazalimy JLi. e j e e l i czsteczka zawiera d w i e rne grupy f u n k c y i n e , m o l i w e
jcsl poddanie reakcji kiiy.dej / tych grup z osohna, p n p r / c / . / a s l o s o w a n i e agodnych
reagentw i/lub grup o c h r o n n y c h . Operacja ta jest m o l i w a nie t y l k o w p r z y p a d k u , g d y
mamy do czynienia z u g r u p o w a n i a m i o rnej r e a k t y w n o c i . M o n a r w n i e
p r / e p n i w a d / i reakcji^' jednej t y l k o sponSd d w t c h i d e n l y c / n y c h grup. M o / n a l o
osign, w o g r a n i c z o n y m stopniu, poprzez reakcj subsTratu z j e d n y m t y l k o
r w n o w a n i k i e m reagenta, co w i d z i m y na przykadzie przeksztacenia d i o l u w eter
etylowy (rys. 5.14). Inne p n x l u k [ y tej reakcji - diol i dieter, m o / n a o d d z i e l i i x i
poi\dauego produktu reakcji. Jednak, jfdy m a m y do czynienia z substralem z d w i e m a
prawie
identycznymi
g r u p a m i f u n k c y j n y m i , reakcja z j e d n y m r w n o w a n i k i e m
odczynnika d o p r o w a d z i d o mieszaniny, z ktrej t r u d n o bdzie w y i z o l o w a d o c e l o w y
produkt.

'cH

I^a, ksylen
"

(>l(

u<r

~ HO'

"OH '

i:iO

I mni VAfii

U%
atwe do oddzielenia od po2i^aiicgo produktu
Na. ki>'tfii
I"

1 mul LtUi
"11

t!0'

Oti

iio

'-'

(liol

'OM

{trudne do ro^driclcnii)

Rys 6 14 Monoolkilowanie diolu prjy uclu Jednego rOwiowaiika bromku etylu

Jidti

Synie:a iirganic:na

64

Altcmalywnie, przereagowa moe lylko jedna /. dwch

identycznych grup funkcyjnych, pod warunkiem, e produkt
reakcji jest mniej reaktywny ni zwii^/.ek wyjciowy, jak to ma
miejsce w czciowej redukcji 1,3-di nitrobenzen u /a pomoc
wodorosiarczJcu sodu. W lym prz>'padku wzrost gstoci elek
tronowej piercienia aromat)'cznet;o 3-nitroaniliny w .stosunku
do 1,3-dinilrobcnzenu obnia reaktj-wno pozostaej grupy
nitrowej.
Metod bardziej niezawodn jest uycie pochodnej dwch
identycznych g.n.ip funkcyjnych, ktra bdzie ulega selekty
wnej reakcji. Pr/ykladcm mog by selektywne reakcje
redukcji ora/, estiyfikacji grupy karboksylowej w pozj^cji 19
w czsteczce produktu naturalnego zwanego kwasem dikarboksylowym tiijenalu. Kwas ten zosta) przeksztacony w bezwo
dnik 8, ktrego redukcja za pomoc borowodorku sodu
prowadzi do laklonu 9, a reakcja z metanolanem sodu daje ester
10(r>s. 5.15).

NO,

Nuirs.
McOH
90%

Selektywna redukcja popizez

utworzenie mnej reaktywnego
produktu

IJCCl/ob. R>s. 5.12)

^
Twoiyenic bczwwinika

K4vas fujcnalowy

Nallll^
NaOMc

Rys 51S ChemoMlek|ywnoiwsyr>tozMzwizki)wnaturalnych

Selektyu-noic reakcji I: Chemoseleklywnoi

i grupy

69

ocitronne

5.5. Grupy funkcyjne, ktre mog reagowa dwukrotnie

Wiele grup funkcyjnych jest w stanie przercagowa wicej ni jeden raz. Przykadem
jest grupa aminowa, kira moe ulega alkilowaniu kilka razy i z lego powodu czsto
d;ije mieszanin produkTw(rys. 5,16).

RX + NH

RNH^ -

RjNH - R j N

R,N+X-

R^. 5 16. Attcilowanie amin

Sposobem obejcia tego problemu jest ucylowanie na atomie azotu. l'owslaly w re
akcji aitiid nie ulcy.a dalszemu alkilowaniu. Redukcja amidu za pomoc glinowodorku
litowego daje zatem oc/ckiwany monoalkilowany produkt (rys. 5.17>.

NH3
U

iAin,

,NI1

o
Dats/e alkilowanie nie zachocki
Rys, 5.17. Strategia alkilowania amin

Inna droga otrzymywania amin pierwszor/dowyeli wiedzie poprzez alkilowanie

falirnidu I I . Reakcja produktu jego alkilowania 12 z hydrazyn powoduje uwolnienie
odpowiedniej aminy pierwszorzdowej. Powysza sekwencja reakcji jest znana pod
nazw syntezy Ciahriela(rys, 5.18).

N~ll

ll^NNIl,

an>da.RX
,NR

l(Nil,

Rys. S.18. Synteza airiln w reakcji Gabriela

Inny piz^klad chemoscieklywnej konlroli reakcji obserwujemy w cickirofilowym
alkilowaniu picr-icieni ;iromalycznych, Zasadniczo piercie aromatyczny moe by
pcd.'iiaw-iony szeciokrotnie. Mona jednak osi^^nii monoalkilowanie piercienia, jeli
powstajcy produkt jest mniej reaktywny ni \vyjsci0w7 subslrai. Acylowanie Friedela-Craftsa ora/ nitrowanie si\ przykadami bardzo u:^.ylec/.nyc)i reakcji substytucji
wi4/kw aromatycznych, ktre speniaj to kryterium (rys. 3.19). Wicej informacji
na lemat mechanizmu i zastosowania reakcji zwii\zkw aromatycznych znajdzie Czy
telnik m.in. w numerze 4 tej .serii (Araniatic Chemislry).

Syniesa organiczna

66

NO,

""^
MeCOCI. AlCl,

IINO,. H,S(j
^
<5CPC
Niirownnic /:Mt^V.&'it
ariMiiat>v/.(i)vh

Ai;>luwunii:
Fiicdcla-CrBlUa

Rys 5 19. Substytucja eieMto(ilovi/a iwiikw aromatycznych prowadzca

do 2V(i2kow moiiopodstawionych

5.6. wiczenia praktyczne

Stosujc analiz ret rosyiitctyczn. zaprojektuj syntez niej podanycti z w i z k w z za
danych materiaw w y j c i o w y c h .

O"

?"

,-J'^^/'\^
/
\
/

7. ai.7l(la-/ncgi)
mnCCTiahi wyjS:!!!^*^^

MD

l'li

R[

Ml'

CO,F.I

Literatura uzupeniajca
l . W Urecne, P.Cj.M. Kuts. Ptoieciive Groupi in Organie Synthesis ( 2 " edn), John Wilcy anJ Sons
(IWl).

M Saimbury. Arnmatic Cliemistry (0\l'i>rd Chemtsuy ymct no. 4). 0\ford Utiiversity Press (1992),
Odnotniki lilcraluniwc do przetoczonych iyntz zwizkw nituralnych:

Synit/a tedmiu; LJ, Corcy. N,N, Girotru. Cl". Matlcw. J. Am. Chem. Soc.. I%9. 91. 1357,
Synlt/a Icukoint-nii ITR^; EJ, Corcy, l',B, Hopkins. J,lv Munroc. A Marfal. S,-I, Hashiniolo, J Am.
Chem. Hoc., 1980, 102. 7986.

6. Selektywno reakcji II:

Regioselektywno
6.1. Wstp
flanujc drog syntezy organicznej, musimy uwzgldni pooenie i oricnlacj
przestrzenn wszystkich po<lstawnikw i grup funkcyjnycli w czsteczce doceiowej,
czyli waciw regioselektywno procesu. Pierwszym /^igadnieniem poruszonym
w tym rozdziale jest ocena regioselektywnoSci niektrych, najhard/icj powszechnych
rretod utrzymywania alkenw. Nastpnie zostanie omwiona reaktywno tych grup
funkcyjnych, klre w wyniku reakcji mog da wicej ni jeden produkt, ze
szczeglnym uwzgldnieniem:
a)

Addycji clektrofilowej do wizania podwjnego (podrozdzia 6.3)

R3

R'

R5

X
R2

R*

R2

i/lub

x:^v

R4

R2

R*

b) Siibstymcji elekirofilowej zwizkw aromatycznych (podrozdzia 6.4)

i-:*

i / luh

i / liih

c)

Elektrofilowcj addycji do cnolanu (podrozdzia 6,5)

i) zasada

iim-x

Ul

i y lub

Ri

Synteza organiczna

61!

d) Addycji nukleofilowej do enonu (podrozdzia 6,6)

Nu

:Nu

i / lub

e)

Addycji nukleofilowej do epoksydu (podrozdzia 6,7)

ix.

OH

OM

i) :Nu"

Nu
i I lub

Nu

HO

ii) H-

O Utlenienia ketonu do cslru lub laklonu {podrozdzia 6,8),

R^O,ll(pcrol:svkivas)

./lub

\ ^ "

r^o

6.2. Metody otrzymywania alkenw

Rozwamy przykad syntezy zwizku o nazwie niuskalur, ktry jest atraktantem
seksualnym samicy muchy domowej Musca domeslica. Projekt syntezy musi
uwzgldni utworzenie wizania podwjnego o konfiguracji cis pomidzy wglami
9 i 10.
Znamy wiele melod otrzymywania alkenw. Ktra z nich bdzie najodpowiedniejsza
do tego celu? Poniej rozwaono zalety trzech spord nicli.

Muska I ur

Sfleklywnoi reakcji fi: Regioielektywnoi

69

1. Dchydralacjii alkoholi
Jeden z najpospolilszych sposobw syntezy alkenw
wied/ie popr/cz alkohole, ktre podczas ogrzewania
7. mocnymi kwasami ulc^ajii dehydralacji. Zalet tej
mekKiy jest atwo LLzj'skania alkoholi, np. w drod/e
addycji zwizkw Cirignarda (RMgBr) do zwizkw
karbonylowych albo poprzZ redukcj
zwizkw
karbtinylowych. Wad natomiast jest to, e zwykle
olrzymiije si mieszanin alkenw, ktra moe by trudna
do rozdzielenia zarwno za pomoc destylacji, jak
i metodami chromatograficznymi. Zazwyczaj przew^aa
produkt z bardziej podstawionym wizaniem podwjnym
{regua
/ajccwa)
np.
katalizowana
kwasem
dehydratacja 2,3-dirnetylobu[an-2-olu daje mieszanin
zwizkw 1 i 2 w stosunku 9 ; I (rys. 6.2).

H
R'

R^MgBr
O

Rl
NaBH,

H
R

Ri

H
Rys. 6.1. Otrzymywanie alkoholi

Mc
Mc-~A
ii

Mc
/--Mc

1)

Me

Mc-A_

^ ^ M ^ a t ,

/-on
+

H a

^ 1 1 +

Me

Me

Me

4:ie;kaa

Mc

CH,

Mc
1

Mc

9:1

Me
2

cie2kab

Ryi. 6.2. Dehyttrataga 2,3-dimetylobijlan-2-oiu

Inn wad lej metody jest moliwo wystpienia przi-grupowania szkieletu
wglowego w kwa.sowych warunkach reakcji. Na przykad, podziaanie kwasem na
alkohol i prowadzi do migracji grupy metylowej. Drugorzdowy karbokation -I ulega
pr/cks/taceniu do bardziej stabilnego, trzeciorzdowego karbikationu 5, po czym
dopiero nastpuje deprotonacja i utworzenie produktu kocowego (rys, 6.3).

Synteza organiczna

70

Mc
Me

Mc

r Ul!

Me

Me

Mt

Me

H5%H,PO.
8CK;

Me
Mc-A

i
/^Mc

Me

<OH,

Me

"'llT^*
Me

Me

Me

b [|
/

HjC

H
20%

fiOH

^Me

ir.Cpa Me
H

Ryi. 6.3. Katalizowana kwasem migraqa grupy alkilowej

Wanym zastosowaniem reakcji dehydratacji Jest synteza a.p-nienasyconych
zwizkw karbonylowych. Reakcj zapiKztkowujc utworzenie wizania wgiel
wgiei pomidzy
dwoma czsteczkami
posiadajcymi
grup
karbonylow
(kondensacja aldolowa), po uzym nastpuje proces dchydralacji powstaego zwizku
P-hydroksyka;bonylowcgo 6 (rys. 6.4).

M>

\
M''^:OH

p.A.A:'-"

Ph

Pil

Nani<

- 11.0

Hy:'

.XX

Chi Ikon
75%

]]

Ph

Rys. 6.4. Kondensacja aldolowa

2. Redukcja nlkinw
Ca gam zwizkw zawierajcych ugnipowanie alkinowe mo?na
wykorzystujc nukleofilowe waciwoci jonu acetylenowego (rys. 6.5).

otrzyma,

Sekkiy^ioi

71

reakcji II' Regiosdekiyunoi

NBNH,

Na"

R'X

IK)

OH
R"

Rys. 6.5. Otrzymywanie alKinw

Natomiast redukcja otrzymanych atkinw jest doskonal metod regiospecyficznej

synlcz>' alkenw, poniewa pooenie wi/ania podwjnego w alkenie jest
zdeterminowane budow alkinu. Poriiidlo, poprzez wybr odpowiednich w^arunkw
reakcji, moliwa jest kontrola geometrii powstajcego wi/iinia poclwjncgn. Redukcja
alkinw wodorem w obecnoci katalizatora Lindlara prowadzi do powstania cix alkenw,
podczas gdy redukcja sodem w ciekym amoniaku daje frons-aikeny (rys. 6,6).

H'R

Hy Pd. BaSO^

Na,'TJH
-Ri

\ =
^

(kalalizalorLincilara)

Rys. 6.6. Redukcja alkinw

13. Zaitosowanic ylidw fosforowyci - reakcja

Wittiga
Reakcja Witiga jest bardzo uyleczn metod
otrzymywania alkenw. Otrzymana w reakcji
halogenku alkilu i trilenylotbsflny sl fosfoniowa pod
dziaaniem silnej /^isady, lakiej jak np. bulylolii, ulega
deprotonacji, tworzc ylid. Wikszo pierwszoi dmgorzdowych ialogenkw alkilowych tworzy
stile Ibsfoniowc z dobrymi wydajnociami. Powstay
ylid reaguje z aldehydami i ketonami, dajc alkeny.
Reakcja pr/ebiega w sposb cakowicie rcgiospecyficzny, jako e pooenie wizania podwjnego
jest okrelone pooeniem grupy karboiiykiw^ej
aklehydij bd ketonu (rys. 6.7).

ni:?

PhjlfHj

Mel

sl rratnntiiHa
[ /!.Hlll.l

Ph,PCHj

i>i,,i>=aij
Olrzymywanie ylidw fostoiowych

/
j^ 1

72

\ = 0

Synteza organiczna

Phjp'^

CH,"

\ = ^

PhjPO

n
R
Rys 6.7 Reakcja Witiga

W reakuji Wittiga moliwe jest otrzymanie mieszaniny izomerw cis i Irans

alkenw. zazv\'yczai jednak ylidy, ktre nie s stabilizowane rezonansowe (np.
Phd'=<'MR, gd/,ic R jest grup alkilow), w reakcji / aldehydami daj c-/.f-alkeny.
Ylidy stabilizowane ( r p . l'h](*=CMR, gdzie R jest estrem (CO;R') lub grup ze
sprzonymi wizaniami podwjnymi (Ar)) s generalnie niereaktywne wobec
kelonw. reaguj natomiast z aldehydami, dajc gwnie //-am-alkeny (rys, 6.8).
Geometria otrzymanego w reakcji Williga wi/ania podwjnego zaley rwnie od
innych czynnikw, do kirycli zalicz-a si wybr rozpuszczalnika ora/, obecno
halogenkw litu.
Z ylidw nicsiabJlizuwanych powstaj gwnie t/.t-aikcny

,Me

)=o

R
K.

>-

"

Ph//-

Me

IV

w /
M

l'hjl'0

'

ni,i'o

^1

c-alkeii

Z ylidw stahili/ciwanych mczomcrycznic powalaj gwnie frijm-alkeny

/=^
H

\%v(II

"

)=<^
u
co,t:i
frons-alken

Rys. 6.9. Slereochemia reakqi otrzymywania alkenw

W nieznacznie tylko odmiennym wariancie reakcji Wittiga zamiast tritenylolsfiny

uywa si estrw fos fory I owych. Reakcja ta jest znanii pod na/w syntc/y HorneraWadsworiha-Hmmonsa. Jej du zalet jest to, e uboczne produkty reakcji s
rozpuszczalne w wtidzic i mona je atwo usun. Istnieje rwnie wiele innych,
eleganckich sposobw syntezy wiz^a podwjnych, do ktrych naley reakcja
Petcrsona oraz reakcje eliminacji sulfutlenkw, selenotlenkw i sulfonianw
alkilowych (zob, Literatura uzupeniajca). Przykadem wykor/ysiania eliminacji
sulfoilcnku do utworzenia alkenu jest synle/a produktu naturalnego - retronecyny,
przedstawiona w rozdziale 8.

Seleklywno reakcji U.

73

Regiriseleklyirnoi

Wracajm: do zagadnienia syntezy muskaluru, z powyszej dyskusji wynika, e

analiza rclrosyntelyczna tego zwi/.ku powinna prowadzi do syntonw, ktre
wymagaj utworzenia wizania C - C bd.A w reiikcji Wittiga, bd poprzez alkin

(rys. 6.9).
Mt

Mc

POI

^4r^"^^>t

Muskalur

M-

^' h-'^

4^
Bt

Mc

"

'

Rys. 6.9. Analiza ret rosy nietyczna muskaluru z u2ycm alkinu

Sprawdzono obie drogi syntezy i stwierdzono, e lepsza jest strategia wiodca
poprzez alkin. W tej nietod/ic wizanie podwjne o konfiguracji ci.s w ptjzycji 9.10
tworzy si ?. cakowit regio- i stcreospecyflcznoci (rys, 6.10). Metoda
z zastosowaniem syntezy Wittiga przebiega /. pen kontrol regiospecyficzn. ale
oir/ymuje si mieszanina cis (Z) i inins (E) alkenw w stosunku 8 5 ; 15, ktr
nastpnie trzeba rozdzieli (rys. 6.11).
i)n-nul,i
ii) IWB)CH,),Uf

-HT
i) n-UiiLi
il).Mc((:jl;||,Rr

Mc

Mc

H ; . kalHli/alor Lmdtarj

-
II

Muskalur

Rys. 6.^0. Synteza muskaluru poprzez sikin

4^ ^
'6

lUc-

^ 'II

Synteza organianu

74

Me

pnii
ca- H %
(muskaluil
Me
M<
Ircm^'

I^'ii

Rys. 6.11. SyntuamusKaluru z zastosowaDtem reakcji Wrttiga

6.3. Reglosetektywne addycje do alkenw

w pierwszej czci lego rozdziatu poka/^limy, e moliwa jcsl kontrola pooenia
wizania podwjnego w obrbie syntetyzowanej c/sleczki. Otr/ymanc w len sposb
alkeny mog ulega dalszym reakcjom regioseleklywnym, do ktrych nale?.y np.
hydralacja.
Hydratacja

Obecne w alkenach wizania 7t maj du gsto elektronow i. co za tym idzie.

tendencj do reagowania / odczynnikami elekirufilowynii. Jeeli alken jest
niesymetryczny, mo;'1 iwa jest kontrola regiosciektywnoci reakcji addycji. Hydratacji;
wizania podwjnego alkenu za/wyczaj przeprowadza si w mieszaninie kwas
siarkowy (VI)/woda. W przypadku alkenu z niesymetrycznie podstawionym
wizaniem podwjnym prolonowaiiic przebiega w laki sposb, aby ulwor/.yl si
bardziej stabilny karbokaiion. Poniewa podstawniki alkilowe stabili/nj karbokaliony,
proton przylc/a si do mniej podstiiwioncgo z dwch atomw wgla zwizanych
wizaniem podwjnym (jcsl to regua Markownikowa, rys. 6.12).
11^

T1,II,0
ILC

- H^

II

ll,C
,C

11

HO

Rys. 6.12. HydralacjB ahenw Markownkowa

Mimo e bezporednia hydratacja jest wanym procesem przemysowym, rzadko

stosuje si j w procedurach laborator>'jnych. Powodi,'tn jest towarzyszca jej czsto
reakcja uboczna - migracja grupy alkilowej (zob. podrozdzia 6.IJ.

SeletiCywno reakcji II RegioseUktywnoii

73

O k s y r t c i o w a nie - o d r l c i t i w a n i c

Bardziej skuteczn nietodii hydratacji olefln na skal laboratoryjn

jest reakcja z zaslosowanicin jonw rtci, HgCII), kliSra prowad/i do
addycji wody do wi/jinia podwjnego z regioselektywnoci zgodn
i regu Markownikowa(r>s. 6.13).

.L

H,C

Cli,

HglOAOi

1I,C

MpDAc
H

H,C

CH,

ii.n

AcJNUkrkm
dla

'

HjC

H gOAc
II

H,C

CH,
Cl

"->-t

NnBH,

,OAc

H,C
H,C

II
CH,

H,C.
IIO

HjC

CH,

Rys 6 13. Hydratacja UarKownifcowa z zastosowanym octanu rta

])(i ruw odo rona n i e

Reakcja alkenw ?. borowodorcm zostaa odkr\ta
pr/ez prof. H.C. lirowna W' 1956 roku i .siaa si Jednii
znaj waniejszych reakcji w podrcznikach do
syntezy. W uznaniu tego odkr>'cia. w roku 1979
uhonorowano lirowna Nagryd Nobla /a cenny wkad
w dziedzinie syntc/y organic/ticj,
W reakcji borowi>dorowania przyczenie wizania
btir-wodr do alkenu na^tpuje szybko i w laki
sposb, /c- atom boru przycza si do mniej
podstawionego,
a zatem
mniej
zatoczonego
slcrycziiie, atomu wga (rys, 6.14), I-'roliikty
alkiloborowodcirowe z reguy nie s i/olow-aiie, lecz
zo-Maj przeksztacone, przy uZyciu nadtlenku wodoru
i wodorotlenku sodu, w alkolioie. Kocowym
produktem reakcji borowodorowania i utleniajcej
hydrolizy
jest
produkt
niczf^odny
z regu
Markownikowa, Powyszy mechanizm oraz reakcje
opisane s szczegowo w literaturze uzupeniajcej.

Pierwszym etapem reakcji borowodorowana jest addycja boranu do

wizania
podwinego
substralu
z utworzeniem wizania wgiot-bor
na mniej zattoczonym siorycznw
kocu wizania

H --UHj

Synieza organiczna

76

",c
H,C

rn,
II

i) BH,

C^

n^7~
ii) HjO,.Na011,IL()

-T'
y-on

^ ^

CH,

Rys, 614. Borowodorowanie alkenw

6.4. Substytucja elektrofilowa w piercieniach aromatycznych

w przeciwiestwie do alkenw, zwizki aromatyczne w reakcji z elektrofilami ulegaj
substytucji, a nie addycji. Miejsce podstawienia eiektroflla zaley od obecnoci innych
podstawnikw w piercieniu. Jeeli zwizek aromatyczny posiada podstawnik
stabilizujcy adunek dodatni na siisicdnim atomie wgla, wtedy podstawienie
ciektrofila zachodzi j^twnie w pozycjach orlo- i jMjra-. Przykadem jest nitrowanie
metyloben/enu (toluenu), prowadzce do mieszaniny 2- i 4-nitrotoluenu (rys. 6.15).

Innt grupy skierowujce

w |>o?:>'cjc ortolpara'.

HfJO,.' H.SO,
IJ"C

alkilowe
NKCOR
OH.OR
K.CI. Br, I

oit- 63%

NO,

pam- M"!*

Rys. 6.15. Nitrowanie toluenu

Natomiast, jeli podstawnik obecny w piercieniu dcfitabilizuje kation

heksadienylowy, regioscleklywny atak elektrofila nastpuje w pozycji meto-. A zatem,
nitrowanie benzonitrylu daje 3-nitrobcnzonitryl jako gwny produkt reakcji (rys.
6.16). Dalsze informacje na temat reakcji substytucji w piercieniu aromatycznym
znajdzie Czytelnik w literaturze uzupeniajcej, zamieszczonej na kocu teyo i innycli
rozdziaw.
Inne grupy skierowuj iice
w pozycj meta.
NOj
CN
CIIO,C03H,CO,R,COR

HNO,;H,SO,

1* 17Vo()rio. I

25-C
NOj

milo- nilrobcnzunlliyl
Rys. 6.16. Nitrowario benzonitrylu

Topora-)

Selekiywm/-U reakcji II Regiaseleklynnoc

77

6.5. Regioselektywne alkilowanie ketonw

Efektywn melodii tworzenia wiza wgiel-wgiel,
z ktr spotkalimy si ju w rozdziaach 2 i 4, jest
alkilowanie zwizkw karbonyiowych, Reakcj lc
H , C ^ CCH.
moiia wykona poprzez oderwanie kwasowego
protonu w pozycji a do grupy karbonylowcj za
zMsada
pomoc mocnej zasady, a nastpnie reakcj
olrzymanego jonu enolanowcgo z eleklrofllami,
takimi Jak aldehydy lub chlorki alkilowe. Jon
enolanou^ jest stabilizowany rezonan.sowo, czego
efektem staje si lokalizacja adunku ujemnego
HX
czciowo na atomie tlenu, a e/cciowo na atomie
wgla (rys. 6.17). Obecno obu form jest wana
/punktu widzenia reakcji nukleoHlowych jonu
enolanowcgo. gdy zwizki elektrofilowe mog
Rys T7 ReakqB tworzenia snolanu
przycza si bd do wgla, bd do tlenu.
Zwizki, ktre mog reagowa w taki sposb
i prowadzi do dwci r?,nych produktw, nazywamy amhidentnymi (z tac. ambi - oba
i dens - ?4b, a wic dwuzbne").
Alkilowanie jonu enolanowego, powstaego z propanonu za pomoc chlorkw
alkilo\syth i zwizkw,' karbonyiowych. z reguy przebiega na atomie wga
(C-alkilae.ja). W zasadzie wikszo reakcji enolanw z eleklrofttami ma miejsce na
atomie wi;^hi. WaZnym wyjtkiem jest reakcja z chlorkami trialkilosilylowymi, ktra
zachodzi na atomie tlenu (O-silylacja). a jej produktami s estry silylowe cnoli,
zawierajce silne wizanie t!en-kr/m (rys. 6,18). [istry silylowe enoi s wanymi
/wi<vkami w syntezie organicznej i dlatego opisano Je dokadniej poniej.

CH,(,
C-lIkiloKlnic

!M

CH,

.1

H,C

CH,

McJtlCI.
ll,l^^CH,

Rys. 6,18- Reakcjo enolanw z eteklnafilami

X""

Synteza nrjianiczna

78

W przypadku, gdy keton jest niesymetryczny- pojawia si problem kontroli miejsca

alkilowania, czyli regioselektywnoci reakcji. \ a pr/yktact, oderwanie kwasowego
atomu wodoru od czsIec^Jci butanonu daje polencjalnic ilw'a aniony enolanowe (rys.
6.19). Deprotonacja zachodzi szybciej na mniej podstawionym, a wic mniej
yalloc7i>nyni sterycznie atomie wgla, co prowadzi do powstania enolanu
uprzywilejowane gil kinetycznie (czyli lego, ktry tworzy si szybciej). / drugiej
slrony, odszczepienie protonu od bardziej podstawionego atomu wgta prowadzi do
enolanu bardziej stabilnego, czyli uprzywilejowanego termodynamicznie. Reakcja
ka/degt) z lyeli enolanw z eJektrofiicm, np. bromkiem ben/ylu, prowadzi do innego
produktu.

o
taaaOa
O

PhC:H,Bi

ChCUjDr

I i pf Tirwi I cjuwany
kini:i\'C7mi;

t.'pi;7f^vile}<nvany
(cciTiuK]>'iiiiinik:yi<ic

Rys. 6.19. Alkilowanie enolanw preferowanych w warunkacti kontroli temiodynamicznoj

I kinetyczne]

Jak alem mona kontrolowa

regionelektywno
reakcji
alkilowania
niLwymelrycznych kelontny?
Sil tiwa podstawowe sposoby:
I) Selektywna synteza kinetycznie bd fermoJynamicznie
uprzywilejowanych enolan^' oraz estrw Irimelylo-silytowych enolanw.
W reakcji oU"zymywania jonw enolanowych mona tak
Li
dobra warunki reakcji, aby uzyska selektywnie produkt
Amldek diizopropylolitowy (LDA)
uprzywilejowany kinetycznie b^d termodynamicznie.
jestzasad organiczn o duZym
Stosunek ilociowa obu enolanw mo/na mierzy poprzez
zatoczeniu sterycznym.
dodanie do mieszaniny reakcyjnej chlorku irimelylosilylowcgo, ktry wychwytuje enolany, twoL-ziic ich
trimetj losilylowe pochodne (rys. 6.20),

Seiektywruii

rtakcji II:

Rtgioseleklywnoic

79

Idealnymi w a r u n k a m i dla uzyskania enolanw uprz>'wilejowanych kinetycznie jest

uycie /iHloc/mcj sferycznie zasady ( n p . a m i d k u d i i z o p r o p y l o l i l o w e g o ) w niskiej
temperaturze ( o k . - 78"C) oraz mao polarnego rodowiska reakcji (np, TUK lub eteru).
W lycli warunkach preferowana jest nic(Kiwraca(na
deprotonacja ketonu, ktra jest
niezbdnym w a r u n k i e m do utworzenia upr7.yvvileiiiwiine);o kinetycznie enolanu.
Z k o l e i , ogrzewanie ketonu w letiiperdlurze I 3 0 " C w obecnoci sabej zasady ( n p .
t r i e t y l o a m i n y ) oraz c h l o r k u t r i m e l y l o s i l y l o w e g o p r o w a d z i do otrz>'mania eteru
silylowego bardziej siabilnc^io l e m i o d y n a m i c z n i e enolanu. W t y m p r z y p a d k u
enoli/.acja subslmlu jest procesem o d w r a c a l n y m .
iTMS

1'rKliikt iiprz}^vilcjowany
1 crmod)!) am iczn i e

OTMS

Prixlultl upr/y^^jlcjoHany
kinetycznie

DA. -78 *<:. MCjSiCI

99

E i j N . n o t , IWcjSiCI

12

Rys 6 20. Kinetycznie i leimodynamicznle kontrolowana deprotonacja 2-inetylocykloheksanonij

Etery enoli mo?na izolowa i u>'wa do nastpnych reakcji. Rozdzielenie eterw
LToJi, a nastpnie ich reakcja z m e t y l o l i t e m daje w o l n y enolaii l i t o w y , ktry moe
reagowa / c h l o r k i e m l i t o w y m lub i n n y m z w i z k i e m e l c k l r o f l l o w y m (rys. 6,21).
Vli>/!iw-a jest r w n i e reakcja z w i z k u o silnych w a c i w o c i a c h c l e k t r o f l o w y c h
bezporednio /- wi;(z.anicm p o d w j n y m eteru s i l y l o w e g o , W t y m p r z y p a d k u , nastpnym
etapem jest usunicie g r u p y s i l y l o w e j . M o n a to osign za pomoc k w a s u L e w i s a .

r~\

^-^Si.Mc,

- Me

"Li*

'o
McLi

Ryt. G.21. RegH>ieleklywne reakc^ es(i6w silylowycti enoli

Synteza organiczna

II) Przy-fczenie grup aktywujcych, ktre powoduj, e kwasowo protonw po obu

slronuch Mizanks/lodwjnegustaje sit; niifjcJmiktjwa.
Monoalkilouanie niesymclryc/.nych ketonw jest reakcj trudn do kontrolowania,
poniewa kwasowo prolonw po obu stronach grupy karbonylowej Jest prawic
identyc/n;i. Skuteczn metodii kontroli regioselektywnoci rc;iki;ji jest zaslosowanie
grupy aktywujcej, klru spowoduje istotn r/nic reaktywnoci protonw po
przeciwnych stronach grupy karbonylowej. Najczciej ijywani\ };rup jest funkcja
estrowa usytuowana w po/ycji (1 do jirupy karbonylowej. Zalet lego ugrupowaniajcsl
nie tylko w/rost kw'a&owoci protonw w pozycji u do obu [:rup kiirbimylowych, ale
rwnie atwo jego usunicia na kocu syntez)' poprzez hydrolizie i dekarboksylacja.
Przykad zastosowania lego sposobu kontroli rcgiosclektywnoci reakcji w procesie
dialkilowania ketonu przedstawiono na rys. 6.22.
,Nn

N06l, EiOH

Mci

OEi

OEI

OEI

NaOEl,
IlUH

i) H-.'H,0
(hydroli/a)
i'h

ii)ogr?cwiuiic(- COj)

rhCHjHr

'"^

on
^ f h

Rys 6.22 Zastosowanie grup alkilujcych do bezporednich reakcji alkilowania

Mechanizm nastpujcej w ostatnim etapie dekarboksylacji obejmuje eliminacj

dwutlenku wgla z P-keioestru, otrzymanego w wyniku hydrolizy estru. W pierwszym
etapie reakcji powstaje enol, ktr\- natychmiast przeksztaca si w keton {rys. 6.23),
Dwoma najczciej uZywanymi w syntezie ri;agentami wykorzystujcymi omwiony
efekt podwjnej aktywacji" s acctyjooctan etylu (CHiCOCHjCO.Et) i ester
dietylow-y kwasu malonowego (Et02CCH;C02l'f). Reagenty te s odpowiednikami
syntonw Cl IjCOCl I," i HO;CCHj (mb. tab. 2.1, s. 23).

Ph

Rys. 6.23 Mechanizm dekarboksylacji [I-Itetcestrw

Stlekiywnai reakcji /!: Regioselektywnoi

XI

6.6. Regioselektywna addycja nukleofili do a,p-nienasyconych

zwizkw karbonylowych
Addycja nukleofili do a.p-nicnasyconycJi zwipJcw karbonylowych jest kolejnym
przykadem reakcji, ktre mog pr/i;bii:ga z rn regioselcktywnoci, W a,Pnienasyconycli zwizkach karbonylowych grupa funkcyjna jest spolaryzowana tak, ?.e
ilak nukleofila moe nastpi w dwcli pozycjach (zob. rys. I.l), Addycja
bezporednio do atniim wgla grupy karbonylowej nosi nazw addycji 1,2, podczas
gdy pr/ytczcnie nukleofila do alkenowcjjo atomu wgla nazywana jcsi addycja 1,4
[rys. 6.24).

MO,
Nu

.Nu

Nu

iiddycja 1,4

adtlyeja 1 ^

Rys. 6.24. Regioselektywna addycja do enonu

Regulii W tych reakcjach jest to, ?.c mocno zitsadowe nukleofile zwykle przyczaj
si do karbiinylowego atomu wgla (tj. bior udzia w addycji 1,2), podcz-as gdy slato
zasadowe nukleofile maj tendencj do ulegania addycji 1,4. Zestawienie zwi/.kw
nukleofilowych wraz z preferowanymi przez nie typami addycji zamieszczono w tabeli
6.1. Jeeli W' addycji 1,4 bierze udzia nukleotll w-^glowy, reakcja ta jest znana potl
nazw^ reakcji Mlcliaela.

NukJofilowy alom

NuUeofil

Nukleofili: wglowe

Rl.i

R:CuLi

^/

iiMgBr

KMgitr/Cul
NaCH(COiEl)i

V
7

l.iAlll4

NaDIL/CuI

NaBH^-CeCI,

V.

RNUj

y
V
y

Nukleofile wodorowe

,
Nukleofile hctcroatomnwe

RSNa
RONa

Produkt ml

X
X

X
X
X

Tib. B.t.PrzewaZfllce produkty addycji njkleofili do <*.p-nenasyconycti zwizkw karbonylowych

Synteza organiczna

S2

Reakcje przyczenia n u k l c o f d i do a,p-nienasyconycli z w i z k w k a r b o n y l o w y c h

majq oj^rotnne znaczenie w syntezie organicznej, p o n i e w a enolan powstay w reakcji
aildycji \A moe by schwytany"" p r z e / e j e k t r o f i l . co przedstawiono na rys. 6.25.
Problemy stereochemU t y c l i reakcji bd o m w i o n e w rozdziale 7.

[)u,Cul.i

Mel
tn)kaviil wv<lDJnu!<C 84*^

Rys. 6.25. Addycja 1,4 oraz nastpujca po niej addycja eleKtrolHa

6.7. Regioselektywne addycje nukleofili do epoksydw

C^
CU
: (JMc

/p- "i -l

MeO\
^

HO\

#t H ,'

Epoksydy
(oksirany)
bardziL>
atwo
uleyaj
atakowi
rnorodnych
nukleofili,
zarwno
w
rodowisku
kwasowyiTi, j a k
i zasadowym,
co
prowadzi
do
otwarcia
piercienia
epoksydowego,
W
przypadku
epo
ksydw
nie-symetr>'cznych
miejsce
ataku zaley w d u y m stopniu od
w a r u n k w r e a k c j i . R o z w a m y reakcj
t l e n k u p r o p y l e n u z inetanolanem sodu
( r y s . 6.26), M a m y t u d o c z y n i e n i a
z d w o m a m o l i w y m i miejscami ataku

n u k l e o f i l a : a) na C - 1 , z uiwort-nieni
l - m e i o k s y - 2 - p r o p a n o l u lub b) na C - 2 ,
CH,
z utworzeniem 2-metoksy-I-propanolu,
83%
nie obserwowaw
Podczas reakcji l y p u S \ 2 atak j o n u
metanolanowego nastpuje w pozycji
Rys. 6.26. Otwarcie opoksydu za pomoc nukleoljla
mniej zatoczonej sterycznie, tzn. na
mniej p o d s t a w i o n y m a l o m i c w g l a .
Dyskusja stereoselekiy w n o c i tej reakcji znajduje si w rozdziale 7.
- OMc

Reakcja I lenku propylenu w reakcji katalizowanej kwasem moe r w n i e

prowadzi do d w c b p r o d u k t w . Jej mechanizm jest jednak inny ni w przypadku
katalizy zasadowej. Reakcj inicjuje przyczenie protonu do o k s i r a n o w e g u atomu
tlenu z u t w o r z e n i e m j o n u o k s o n i o w e g o , w k t r y m wizania w e g i e l - t l e n s
spolaryzowane. C^'ciowy adunek dodatni jest stabilizowany w w i k s z y m stopniu na
d r u g o r z d o w y m ni na p i e r w s z o r z d o w y m atomie w g l a . T e n nierwny rozkad
a d u n k w przewaa nad efektami s t e r y c z n y m i , dlatego reakcja t l e n k u propylenu
z H C l / M e O H daje a l k o l i o ! p i c r w s z o r z d o w y j a k o g w n y p r o d u k t reakcji (rys. 6,27),

Seltkiywnoi reakcji I: Regioselekiptna

^ H O

rHCIMOT
aa

CH,

S3

MeO

(II

MO

OMe

l)

ni.

tu

tu,

Jl%

KVM,

Rys. 6.27. Katalizowana kwasem reakcja nukleofllowego ataku na epoksyd

6.8. Regioseiektywne utlenienie ketonw do estrw - reakcja

Baeyera-Viiligera
Kolejnym przykadem reakcji regioselcklywnej
jest utlenienie Baeyera-Yilliiicrii. ktre polega na
transformacji acyklicznych ketonw do eslrw
oraz cyklicznych
ketonw
do
laktonw.
Mechanizm reakcji, klry przedslawiono poniej,
obejmuje migracj 1,2 grupy alkilowej do
deficytowego clekironowo atomu tlenu (rys. 6.28).

Utloiieiiie Uaei'cra-VilliRiTi
O
RCOjII

O
K,

.O-rH

A.o

R'
+

Ar

O^

H+
Ar

Rys. 6 28. Mechanizm reakqi 6aeyerB-Vil{igera

Kocowym elektem utlenienia Hacyera-Villigera jest wlc/cnie atomu tlenu

w jedno z wiza prowad/^cych do grupy karbonylowcj. Ketony niesymetryczne niogij
potencjalnie da dwa rne produkty utlenienia, Wy.slcpuJ4 jednak na tyle istotne
rnice w zdolnoci grup alkilowych do migracji, e reakcja ta moe przebiega
regioselektywnie (rys. 6.29). W rezultacie inscrcja atomu tlenu zachod/i pomidzy
wglem karbonylowym a bard/iej podstawionym spord dwch atomw wgla
wpoz>'cjach a.

Synteza organiczna

84

Skonno grup do migracji; wodr > (rzeciorztlowy alkil > drugorzdowy alkil >
fenyl > picrwszorzdow^y alkil > metyl

X,

Er

-ITi

Rys. 6.29. Regioselektywne reakcje uttenienis Baeyeia-Villigera

Reakcja Baeyeni-Villigera zostaa zastosowana ?. cakowit regioseicklywnoct do

otrzymania Grieto iaktoim (rys. 6.30), Zwizek ten jest cennym materiaem
wyjciowym dc synle/y i:7.v-jasmonu, ktry jest uywany w przemyle perfumeryjnym.
Reakcja ta zjialazla rwnie ziislosowanie w ;>ynlezie proslai-landyn - bardzo wai>,nych
biologiczne zwizkw, ktrych /naczcnie omawialimy w rozdziale I.

..hr-^'
cno

dj-josmon

90%
GrkcolBklon
OH

PGE,

Rys. 6-30. Synteza i zastosowanie Grieco laklonu

6.9. wiczenia praktyczne

Pamitaic o koniecznoci kontroli regioselektywnoci reakcji, zaprojektowa syntez
przedstawionych poniej czsteczek docelowych z zadanych materiaw wyjciowycli.

Seleklywno reakcji U: Regioseiekiywnoi

83

T. nj-nu
OH

Literatura uzupeniajca
s.r. Ihofnas. Organie Synlhesis: The Hole of Baron and Silicon ({)xIord Cli(;rnisir\ Prinicr iici. 1).
Oxlbrd Univcreiiy Press (1991).
P. Sykts. A GuideboiA lo Mechanisni in Organie CUi-misiry, (6'*' cdiiI. Longman (lyKfc).
I, HarwDod. I'iilw Kearran^emems (Oxlbrd Clicmijitr)- Primcr no, i), ()yllird UniverTiit>' Press
(1W2).
R.S. Wnrd. liifunclioital CompiiunU.\ ((Klbrd Chcmistr)- l'rimer no. 17), 0\rord Univorsity Prevs
I I WA |.

7. Selektywno reakcji III:

Stereoselektywno

7.1. Wstp
Waciwoci biologiczne i fizyczne /wiy.kw.' organicznych stosowanych jako leki,
insektycydy, rodki regulujce w/rosi rolin, perfumy iid. /alc/ii w duym stopniu od
stereochemii
podsliiw^lik^w i grup funkcyjnych. Slereoeiiemia ma rwnie islolny
wpiyw na reaktywno zwi!(zkw. Na pr/yklad utlenienie r(*s-4-/-hiiIyloeykloheksanolu za pomoc trjtlenku chromu w kwasie octowym pr/x;bicga trzy razy szyb
ciej ni reakcja izomeru tram.
CrO,
(l

kwB^ otlowy

CrO,
kwai DcLuuy

OH

Wzgldna s/ybltoi = 1
Rys. 7 1. Wzgldne szybkoci utlenienia izomerw 4-(-butylocykioheksanolu

HO,r

CO,H

M*

HO

Oli

COjH

HO,

HO

on

Kwas (-)-5.5-winowy

HO,C

IIO

CO,II

OH

Kwas me:o-viiaowy

Stereoizomery S /wizJiami o takim samym szkielecie

wglowym i tym samym pooeniu pcidsiawnikw. R/.nii( si
natomiast przestrzenn;i oryani/acj atomw w obrbie czsteczki.
Kady izomer ma waciw sobie konfiguracj wzg/<icinq, ktra
mo/x; by przekszta on ii w inni^ jedynie w procesie rozrywania
i tworzenia wizari.
Stereoizomery, ktre zawieraj wicej ni jedno centrum
slercogeniczne, nazywa si diastcreomerami (lub iHasUreoizumeramf). Diiistereoizomery s stereoizomerami, ktre nie s
enancjomcrami, tj. nie s swoimi wzajemnymi odbiciami
lustrzanymi. Zwizki zawierajce n centrw chiralnycb {stereocenlrw) mog mie maksymalnie 2" stereoi/cjmerw. Alu np,
kwas winowy, ktry jest zwizkiem symetrycznym, istnieje tylko
w trzech, a nic w teoretycznie moliwych czterech postaciach,
Dwa spord jego stereo izomerw, (*-) R,R i (-) iS'..S' , s
wzgldem siebie enancjomcrami i dlatego maj przeciwne znaki
skrealnoci optycznej. Trzecia posUi kw^asu winowego (tj.
i/orncry R,S i S.R) nie wykazuje skrcalnoci optycznej i jest
znana Jako kwas mezri-winowy.

Selekiy\vno.{ reakcji Ul: Slereoselektyu-no

87

7.2. Reakcje stereospecyficzne

Niektre reakcje cliemicznc cechuje mcchaitiztti, ktry
prowadzi do okrelonej, specyficznej slereochcmii re
akcji. Nazywa si je reakcjami
siereospecyficznymi. Nale do nich np. reakcje Sj2, kire poicgj
na jednoczesnym odejciu grupy lalwo odchodzcej
i przyczeniu si nukleofila od sirony pr/i-ciwncj, c/x;go re/ultaiem jest iKlwrcenie kontiguracji na centrum
stereogenic7.nym.
1.2-diole mog by otrzymane z alkenw za pomoc
stereospecy licznych metod utlenienia. Cyklohekscn
w reakcji 7. czterotlenkiem osmu daje ester osmianowy,
ktry mona podda hydrolizie prowadzcej do produkui /, dwoma grupami hydroksylowymi po tej samej
stronic c/stcc/.ki .w/i-lub ci.s-diolu (rys, 7,2). Nalumiast reakcja cykloheksenu z peroksykwasem prowa
dzi do epoksydu, ktry pod wpywem wodnego
ro/lworu kwjisu daje produkt z grupami liydroksyInwyiiii po przeciwnych stronach molekuy, cy.yh auli
lub Irans-diohi (atak czsteczki wody nastpuje od tylu
piercienia epoksydowego).

a-

(^>2-jodohcpian

NaOH
Oli

(A)-hi:pltin-3-ol
Stereospecyficzna reakcja S>|2

a.
OH

HMIJO

OiO,

(runs-dio)

rfir-lKii

Rys. 7.2 StereospecyTfczna synteza 1,2-dk)li

Inna metoda olr/yinywania 1,2-dioli z alkenw wymaga uZycia octanu srebra i jodu
(rys, 7,3), Najistotniejszym czynnikiem wpywajcym na stereochemic lej reakcji jest
obecno lub nieobecno wxly i w /jic/noci ml lego mo/ria seicklywnie i / dobr
wydajnoci uzyska cis- lub rrtjm-diole. Jeeli woda jest obecna w rodowisku reakcji
u/yskujc si (-i',v-diote (reakcja Woodwarda), jeli nie - produktem hydrolizy dioctanu
s f/-iWii-diole (reakcja Frevosta).

Synieza organiczmi

B8

:OAc

OH

d-'
O

^:OH-,

U-

\ .

H.0

' warunki mokre"

HO

OH

ir.'iiJ.)

I-II*}
cts- (Woodwardl

AtO

()A

IO

OH

iOAc
Ml,O

"warunki bwwodne"

Iram- (l'rc\osl)
Rys. 7.3. Otrzymywanie 1.2-<Iioll przy utyciu octan j srebra

7.3. Reakcje stereoselektywne

Me,CiiU,
a nuiepnie H ^ n p

CH,

Rys. 7 4. Stereoselelilywna addycja 1.4

Reakcje slcrcnsclcktywne s to takie reakcje,

ktr>'cli mechanizm pozwala na powstanie
rnych produktw, w zalenoci od lego, czy
reakcja pr/cbicga drogq najbardziej uprzywile
jowan
(kontrola
kinetyczna),
czy
te
prowadzc do najbardziej stabilnego produktu
(kontrola tennodynamic/na). Selektywno tego
rodzaju uzyskuje si z reguy dziki istnieniu
bariery fizycznej, ktra utrudnia tworzenie si
jednego z izomerw (przeszkoda przestrzenna).
Ten sposb kontroli siereochemii reakcji naj
lepiej sprawdza si w sztywnych uktadach cyk
licznych.

Selekiywno reakcji III: Stereoseleklywnoi

Zwizki

89

cykliczne

['r/> kadem stereoscicklywnej reakcji w czsteczce cyklicznej jest reakcja

4-mt:tylocyklohcksenonii / dimetylomiedzianeni litu, ktrej efektem jest addycja 1,4
grnpy metylowej do enonu w pozycji p do grupy karboTiylowej (czyli reakcja rcgiosclektywna, rys. 7.4). Produktami reakcji mog by dwa stereo izomery, w ktrych grupy
metylowe mogi^ byi? zorientowane wzgldem siebie bd imm. bd cis. W praktyce
gwnym produktem reakcji jest izomer Iraiis. poniewa du/y objtociowo rcageni
miedzit>oi^anic/.ny podchodzi do enonu od strony mniej zatoczonej sferycznie, tj.
dalej od grupy 1-mctylowej.
I.slriicje moliwo wprowadzenia kolejnego podslawnika do piercienia, w pozycj
a do grupy karbonylowej. Moe to naslitpi w reakcji alkilowania jonu enolanuwego,
powstaego w wyniku addycji 1,4, / a pomoc odpowiedniego zwizku eeklrofllowogo. l'o raz kolejny stereochemia lej reakcji jest ^detcrminowiina czynnikami
przestrzennymi. Produktem pow.stajcyin w przewadze jesi len, w ktrym podstawniki
w po/ycjach a i p s zorientowane Iratis wzgldem siebie. Taki spo^b kontroli stereochemii reakcji zasiosow'aiio w synte/ie proslaglandyii, pr/x:dslawionej na rys. 7.5,
a\\e

I .-t N Cli v _ _ j j S > \ _ ^ ("H ,),CH,

:

Ei,0.-igC

BFjEljO, PhCII,

TBDMS

TBDMSO

innyso

( W PA. Ul.N

'^

^+r

tun^eUkpw

HO

CIH

TBDMSO

f^ou^landyns P G t j

Rys. 7.5. Stereochemiczna kontrola reakql w s/ntezie proslaglandyr

C:/.i{sivczki a c y k l i c z n e
W cziislcczkach acyklicznych kontrola stereochemii reakcji nastrcza wiycej trudnoci
z powodu duo mniejszej sztywnoci ukadu. Tym niemniej istniej reakcje, w kirycb
z duym prawdopodobiestwem mona przewidzie budow pr/eslrzenn produktw.
NaleZy do nich reakcja addytji iiukleoniowej do acyklicznych ketonw. Jak ju

Synteza orgimicznii

90

wiemy, reakcja ta mo-c zachod/i /iinSwno w rodowisku kwanym, jak i zasadowym.

Produktem pr/y^e/cnia ZAvizku nukleolilowcyo do prostego, ni esy metry czneiio ketonu
jesl alkolinl trzeciorzdowy. Otrzymany produkt zawsze bdzie racematem (tj, miesza
nin cnancjomerw w stosunku 1 : 1), poniewa atak nuklcoliia nio/t; / rwnym praw
dopodobiestwem nastpi znad, jak i spod paszczyzny grupy karbony lowej (rys. 7.6).
no

McM^iRr

Mc

Rys. 7.6, Adycja zwizkw nukleofiowych do ketonw

Jeli jednak na atomie wgla a w stosunku do grupy karbonylowcj znajduje si

centrum stereogcniczne. wicdy obie strony grupy karbonylowcj nic ."s ju rwnoccnne.
W tym wypadku to, IKI ktrej stmny grupy karbonylowcj nastpi atak nukieofila, nie
jest ju statystycznie jednakowo prawdopodobne, a produktem reakcji jest mieszanina
dia.stcreoizomerw (r)'S. 7.7).
Jeli addycja nukleolila jesl procesem odwracalnym.
Addycjs ruKieofila do zwizku
najprawdopodobniej produktem, ktry powstanie w prze
kartwnylowego jest procesem
wadze, bdzie ten. ktry jest bardziej trway teimodynanieodwracalnym wtedy, gdy
micznie. Natomiast dla reakcji nieodwracalnych, np, redukcji
nukleofilem jesl wodoiek (H")
lub reakcji Orignarda. dominujcym diaslcreoi/umerem
lub kartoanion (R^. ale za
bdzie produkt uprzywilejowany kinetycznie. Dwie rne
zwyczaj jest procesem od
wracalnym w przypadku tastrony grupy karbonylowcj okrelane s jako re i .vi,
Yizh nuhleofrii, jak alkoholan
a produkty reakcji przeczania jako cv i auli. Pene defmicje
(RO"), nuotowiec (X"} lub
lycti terminw Czytelnik znajdzie w Sowniku tenninw.
amina (RNHj).
Mc pH

MeMgUr

Me

Me

syn- produkt ulxic/,ny

II

tv1c

anii- produkl jjwti)

Rys. 7.7. DiBslefeosefeklywra addycja do ketoniw

Prawa r7dzce slereochemi lej reakcji prbowano wyjani wieloma sposobami.

Pien.vsz\'m modelem, nadal czsto cytowanym, jest model Crama. jednak najczciej
obecnie uywany jest model Fclkina -Ahna. Opiera si on na ziilo?niu, e to, ktra
strona grupy karbonylowej Jest uprzywilejowana do ataku nukleolla, jesl uzac^,nione
od przeslr/ennej orientacji podstawnikw na cenlrum stereot;cnic/nym w stosunku do
grupy karbonylowej. Zakada si, e najbardziej reaktywnymi kontbrmerami s te.
w ktrych wiz-mie do grupy najwikszej na cenlrum stereogenicznym jest prostopade
do paszczyzny grupy karbonylowej. Dwa po?sta!e podstawniki na centrum stereo-

Selektywno reakcji UL Slereoselekty^nnoi

91

g e n i c z n y m mog by uoone na d w a sposoby: najmniejszy podstawnik moe znaj

dowa si w b l i s k i m ssiedztwie k a r b o n y l o w c g n a l o m t i tlenu ( k o n i b r m e r 1, rys. 7.8)
bd, moe by skierowany w d r u y ^ stron [ k o n f o r m e r 2).
Z a p a m i t a j m y , e o p t y m a l n y kl natarcia nukleoHla na grup k a r b o n y l o w w y n o s i
107". Pamitajc o p o w y / s / y c h lasadach, p r / c a n a i i / u j m y reakcj prz\-lczcnia n u k l c o fila do k o n t o r m e r w 1 i 2. W p r z y p a d k u k o n t b r m e r u 1, n u k l c o t l l zbliajcy si do
grupy k a r h o n y l o w e j napotka przeszkod przestrzenn w postaci p o d s t a w n i k u redniej
w i e l k o c i , natomiast w p r z y p a d k u k o n t b r m e r u 2 najblii-.s/y r m k l e o t i l a jest podstawnik
najmniejszy. Jak naley si d o m y l i , d r u g i przypadek jest k o r z y s m i e j s z y , a co za t y m
idzie, u p r z y w i l e j o w a n y m p r o d u k t e m reakcji j e s i zwizek 4 (rys. 7,8),

Nu
II

Mc

\
S - [.Tupa najmnicjs/a
.VI y.tupa ircilnifgo rozmiaru
L = gtupu najwi^Ks/ii
Nu:

:Nu

M\

Et

lub

Optymalny kat alaku ntikleotila na

grup karbonylow

-M

nIT;F-.i
L

Jak posugiwa S\ modelem Fe kina

-Ahna:

2
Njeupr/ywikjowany

M,
F.i'

fI ,S
t

Uprzywi lejowiliny

2] Narysowa zwizek w projekcji

Newmana tak, aby najwikszy pod
stawnik by usytuowany prostopadle
do grupy karbonylow]

Nu

M.
"II

HO'

I ,S
I
Lf

11

1) Zidentyfikowa najwiKszy i naj

mniejszy podstawnik.

i:i

3) Atak nukleotila jest uprzywilejowany

od lej strony grupy karbonylowej. ktr
przedstawia ScteZka prowadzca do
uprzywilejowanego produktu 4

Me

Rys. 7.a. Zastosowanie modeiu Felkina-Ahna

92

Synteza organiczna

Reakcja moe mie inny przebieg stereochemiczny, jeli podstawnikiem jest grupa
ulegajca koordynacji, jak np, podsta\vTiik meloksylowy w [lo/ycji a do grupy karbo
nylowej. W takim przypadku moe wystpi proces chelatowiinia przeciwnie naado
wanego jonu (np. kationu magnezowego w reakcji Grignarda). ktry zainyka czstecz
k w tonnic cyklicznej (rys. 7.9). W ten sposb dostijp do grupy karbonylowej jest
zjcdnej strony zablokowany przez duj' objtociowo podstawnik, co wymusza atak
nukleofila od strony przeciwnej.

y^y^'^,ONfc"

RMgHr

Ilu H
H+^jO

Gi>wiiy produkt reakcji

Rys. 7.9. Kontrola stereochemii reakcji nukleofilowej addycji do ketonu L pomoc chelatowania

Podane powyej zasady obejmuj wstpn wiedz dotyczc osignicia podanej

.stereochemii reakcji w ukadach cyklicznych i acyklicznych. Dalsze szczegy mona
znale w literaturze cytowanej na kocu tego i poprzednich rozdziaw.

7.4. Podsumowanie
Dyskusja przeprowadzona w rozdziaach 5, 6 i 7 powinna uzbroi Czytelnika w ca
podstavi'Ow wicd/c, nie/lidn do z;ip rojek to wania syntezy podanej czsteczki do
celowej tam, gdzie moliwe jest powstanie wicej ni jednego izomeru. Poniej zapro
ponowalimy kilka wicze, ktre bd pomocne w nabyciu praktyki w projektowaniu
tego rodzaju syntez.

Selektywno reakcji III: Slereoselektywnoi

Me

OH

011

,. O nJDMS

IHIJMSO

HO

Literatura uzupeniajca
E.L. Flicl. SM, Wilen. I..N. Mander. Slery,>chemislr)^ of Ormanie Compounds. Wiley (1994).
A, Hassimlak. The Third Dimemioii iri Organie Syniltesis. Wiley (1984).
M Nogradi. Siereoseleciive Syniheiis, VCH (1987).

8. Wybrane syntezy organiczne

8.1. Wstp
H

-Nl

HO."^^^

?'><=

W poprzednich rozdzialacli zostay omwione zasady

logicznego planowania synir/y zwizkw chemi
cznych z dostpnych handlowo materiaw wyj
ciowych za pomoe analizy relrosjntctyczncj. Jak
p(idkre:ilali.^my, jednym '/ najistotniejszych elementw
tej wiedz)- jest znajomo przeksztace, jakim mog
selektywnie ulcpa poszczeglne grupy funkcyjne
( r C I ) . Wicej informacji na lemat specyilcznych
odczynnikw oraz warunkw, jakich wymagaj
poszczeglne reakcje, mona znale w literaturze.
W l y m rozdziale dokonamy potlsumowania zdobytej
wiedzy poprzez rozwaZciiic historii syntezy posz
czeglnych zwizkw nalecych do grupy alka
loidw
pirolizydynowych.
Celowo
wyhralimy
przykady zawierajce niewiele ..nowatorskich metod
syntezy", nieobjtych podstawowym kursem chemii
organicznej. Wraz, z praktyk, Czytelnik przekona si,
e posiada wiedz wystarcziijc do ziiprojcklowania
rwnorzdnych metod syntezy wielu innych zwizkw
organicznych.

Monokrotalina

8.2. Alkaloidy pirolizydynowe

wprowadzenie
Pirolizydyny s grup alkaloidw (naturalnie wystpujcych zwizkw organicznych
zawierajcych iizol). ktrych struktura zawiera szkielet wglowy necyny (1). Alkaloidy
pirolizydynowe wykazuj rnorodn aktywno biologiczn. W literaturze mona
znale doniesienia na temat ich aktywnoci aniynowotworowej, obni.iijcej cinienie
ttnicze krwi. przeciwzapalnej, a take kancerogennej oraz hepaloksycznej. Kilka
spord nich zjiajduje si obecnie w fazie bada klinicznych jako leki przeciwnowotworowe.
W naturze alkaloidy pirolizydynowe wystpuj czsto w postaci estrw lub makrocyklicznych bislaktonw (przykadem jest monokrotalina), l\dstawowy szkielet azabicyklo(3.3.0|oktanowy ( I ) moe zawiera rne podstawniki oraz wystpowa na r
nych poziomach utlenienia. Najczciej spotyka si diole bd nasycone, jak plalynecyna (2), bd nienasycone, do ktrych nale rctronecyna (3) i heliotridyna (4).

Wybrane syntezy organiczne

Plalyncc>iia (2)

95

Reironecyiia (3)

Helioiridyna (4)

A l k a l o i d y p j r o l i z y d y n o w e zaintercsowniy grono hadacz>' ntc t y l k o z p o w o d u s w o

ich znaczcych waciwoci b i o l o g i c z n y c l i , ale rwnie, z p o w o d u o g r o m n e j r n o r o d
noci icli struktur c h e m i c z n y c h , ktre s;t w y z w a n i e m dla umieictnoci chemika syntelyka. Znane jc-iil p o n a d 2 0 0 z w i z k w tej g r u p y . W liieratLirze opisano w i e l e udanych
syniez a l k a l o i d w p i r o l i z>'dy n o w y c h . W celu ich p o r w n a n i a i przeanalizowania
rnic pornii;dzy n i m i w y b r a l i m y cztery s|K>rM nich,
W kadej z czterech opisanych poni/.ej analiz retrosyiitetycznych a l k a l o i d w p i r o l i z y d y n o w y c h do b u d o w y szkieletu a z a b i c y k l o | 3 . 3 , 0 ] o k l a n o w i : g o uyto innej w y j
ciowej d y s k o n e k c j i . L o g i k a kadego z tych podej Manii; ^i w peni Jasna w trakcie
dals/t:j dyskusji, l i y s k o n e k c j e te mona zapisa w nastpujcy sposb:
Przypomnijmy, ze. aby zaptojeklowa syntez molekuy docelowej,
naley
I. Skonstruowa podstawowy szkie
let bicykli 02 ny.
II. Ulokowa giupy (utikcyjne. t]
pienwszo- i driigorzdowe grupy
hydroksylowe oraz. w priypadku
heliotridyny i retronecyny wi7ania
podwjne na waciwych pozyqacti
(kontrolaregiochemiczna).
III. Kontrolovwac stereochemi pod
stawnikw

SynKM organiczna

96

8.3. Platynecyna (2)

Analiza retrosyntftjczna
W pierwszym etapie analizy plalynccyny (2) dodajmy
ukryte polary/acjc cz\soczki pochodzce od alkoholu
drugo rzdowe go i od atomu azolu, Jak wid/.imy, iworz
one korzystny, zgodny ukad polaryzacji. A zatem
trafne wydaje si przeprowadzenie dyskonekcji nr I,
prowadzcej dosynionii S(ry^. H.l).

OH

Gdy ro/.wa;>yniy griipy funkcyjne, ktre od

powiadaj ujemnie naadowanej c/Sci syntonu 5, staje
si jasne, e anion len rnu/na u/yska bd w formie
zwizku (jrignarda, bd poprzez oderwanie kwa
sowego protonu za pomoc zasady. Ten drugi sposb
wymaga zasloMwania dodatkowej grupy tunkcjjnej.
ktrej zadaniem bdzie stabilizacja adunku ujemnego,

Ukrya polar>Tacji w 1

powstaego w wyniku odejcia protonu oraz, ktr bdzie mo/na usun po utworzeniu
podanego wi/ania wgiel-wgiel.
0}1

:;>

Rys. 8,1.
OH

EiOjC

OH

EiOjC

Takie wanie ptxlcjicie do syntezy platynecyny

zoslato wybrane przez Rtx1era, Bourauela i Wiedenelda [1], Jako grup aktywujc ?iLStoso\vali oni es
ter, co widzimy na przykadzie syntonu 6 (pamitaj
my, Xc ester w ugrupowaniu li-ketocstrowym mona
atwo usun w procesie hydrolizy i dekarboksyliicji.
zob. rozdz. 6). A zatem, byoby najlepiej, aby dodat
nio naadowana cze syntonu 5 zawieraa grup ke
tonow, ktra ualwilaby proces dekarboksylacji po
ulwor/cniu wizania C-C - czyli powinien to rw
nie?, by ester, jak w zwiz.ku 7.
W len sposb, pierwsza proponowana przez nas
dyskniiekcja staje si zarazem drugim etapem na
szej analizy retrosyntelyc/noj. Pierwszym etapem
s, bowiem, pr/cksztacenia grup funkcyjnych
tFGl) alkoholu drugor/dowego w keton oraz
pierwszwr/^dowcgo w cstei 8, co przedslawiouo na
rys. 8.2.

97

Wybrane syntezy organiczne

i^odczas ana]izv' relrosyntclycznej z^awsze musimy micti na uwadze wlaciw.^ syn

tez w przx>d" oraz pamicti o obecnoci innych gnip funkcyjnych w czstec/ci; do
celowej. W naszym pr/ypadku moemy wykorzysta fakt. te redukcja ketonu daje
hlkuliol druynrzdouy, a piinadio redukcja esiru pozwala na olr/.ymiinic alkoholu
pierwszo rzdowego. W len sposb otrzymujemy dwie grupy funkcyjne docelowej
platyneeyny. Dokadne zastosowanie lej tran-sfiirmacji zobaczymy pniej.
Nastpnym etapem analizy relrosyntctycznej /wiijzku 2 jest dyskonekcja wizania
wgiel a/ot w zwizku 9 (oznaczona numerem 2), klra prowadzi do synlonw 10
i 11. Ich odpowiednikami s akrylan etylu oraz drugorzdowa amina 12. Mimu e ana
liza rcirosynletyc/na ji;sl cennym narzdziem planowania syntezy, nic we wszystkich
przypadkach jest ona skuteczna. Syntc/ji aminy 12 jest wanie tego przykadem. Jeeli
dodamy ukryt polar) zacjy czsteczki 12, suirlujc od aminy i c'd dwch grup estro
wych, oirzymamy nic/godny ukad pohiryzacji. Nie Jest zaiem jasne. Jakie rozczenie
naley tu przeprowadzi, Mimo to, Roderowi i wsppracownikom [2] udao si doko
na syntezy zwizku 12, co widzimy na ry.s. S.3.

OH

rei

, O^V
rn,!?!

utojc;
ElOjL-

10
11

ElOjf -

- ^

U
Rys. 8 2. Analiza retros/nletjrczna plaiynecyny (2)
A zatem, na rys. 8.2 mamy projckl analizy relrosyntctycznej plalynecyny, spenia
jcy /iisady wymienione w lym podrczniku. Sam .syntez znajdziemy na rys, 8.3.

;OjEi

Sytiirsa organicsmi

Syntez;!
Pierwszym etapem syntezy molekuy docelowej 2 (rys, 8.3) jest nuklcofilowy alak dibenzyloiiminy na alom jodu w zwizku 13, ktry prowadzi selektywnie do / u i / k u l-.
Dlaczf^ij konieczna jesi ochrona }irupy aminowej? W rciiktji zwizku 14 / chlorkiem
clykinksalilowym w obecnoci zasady - /f/-(-butanolanu potasu - otrzymano ketudiester 15 / wydajnoci 82%. Nastpne kilka reakcji wykonanej w jednym naczyniu
reakcyjnym. Najpierw metod redukcji usunito diberi/.ylow grupi; oelironn /e
zwi/ku 15. otrzyniujc woln iiniinc, ktra w reakcji i grup ketonow utwor/yla cykhc/.n imini;. Przegrupowanie iminy do /.wizku 16, u nastpnie jego redukcja dopro
wadzia do oczekiwanet;o, nasyconego diestru 12.
Addycja 1.4 aminy 12 do akr;-anu etylu daje zwizek 17, ktry w obecnoci wodorku
sodu ulega cyklizacji Dieckmanna. tworzc bicyklic/ny s/kielel plalynecyny, posiadaj
cy odpowiedni konfiguracj przeslr/.enn piercieni orazgmpy csirowej na C - l .
Dckarboksylacj ugrupowania p-ketoesirowcgo w z w i A u 18 przeprowadzono we
wrzcym roztworze wodorotlenku pota.su, a otrzymany keton nie hy izolowany, lecz
od rii/u f>oddiiny redukcji za pomoc borow^odorku sodowego. U/yskany kwas
7-liydroksykarboksylowy ulega spontanicznej cyklizacji do laktonu 19. Iorowodorek
sodowy w powy/s/ej reakcji zbliM si do c^^sieczki od mniej zatoczonej .sterycznic
strony u grupy karbonylowcj, dajc alkohol \i. klry nastpnie ulega laktonizacji. Ko
cowym etapem syntezy jest redukcja laklonu l* / a immoc glinowodorku litowego,
prowadzca do docelowej plalynecyny (2) w omioetapowym cyklu reakcji o cako
witej wydajnoci 13%.
o.n
Hu.NU

WOJ:

,CO,El

0,K|
l-lOjC

ilK*Oi.a.

nr'IM'C
>) EiOjCcori

13

CO,El

^ / ^
USJa

EfO:C

ro.n

.o.^f
llN^y

HN--,^

II
Nal(

CO. K I

EiO,C

i) k O t l
ii)i>)(ivi'aic

lAIII,

iii) N I m i ,
ivll l'.1l,0

Rys. 8.3. Syrileza [1.2] platynecyny (3)

Ifytiritiie syntezy

99

organtcine

8.4. Retronecyna (3) - metoda 1

Analiza rctro-^yntet\'czna
Inaczej ni w przypadku platynecyny (2), anali/c retrosynleHO
tyczn relronecyny rozpoczniemy od ro/watfnia dyskonekcji
typu B (zoh. podrozd/ial tj.2). Przed dokonaniem tego rozcze
nia rozwa>'i!iy dwa przeksztacenia grup tunkcyjnycli:
!)
Pr7Cksztacenie piei-wHZorzij-dnwego alkoluilu w ester (eta
pem w prziW jesi reakcja redukcji).
II) Przeksztacenie ptniwjnego wi;vzania ('=<_' w zwizku 3
*
walkoio! dnjgorzdowy. kiy tworzj' wraz z estrem zgodny ukad polaryzacji
wiza. Odpowiednim etapem w przd jest dchydratacja tego alkoholu do olefiny.
Dwie powysze transformacje FGI prowadz do dihydroksyesiru 20.
Dyskonekcja wizania wgiel wgiel w zwizku 2(1 oznaczjiiia numerem I (lys.
N.4) daje ."jynion 21, w ktrym adunek ujemny umieszczony jesl w [Hizycji a do grupy
estrowej {ods7JZpienie kwasowego protonu), a adunek dodatni znajduje si na atomie
wgla wizania wgiel-llen. Jego synlelycznym odpowiednikiem jest zwi;tzck 22. .lednak z iiwagi na wiksz dostpno materiaw wyj .<c i owy cli, korzystniejsze okazao
si uycie jako odpowiednika adunku dodatniego w zwi/ku 21 estru, nie aldeiiydu,
a zatem zwizku 23 zaniia.st 22 (rys. 8.5),

COiEl

Ol

10

-uo

II

Rys. 8 4 AnaFiza retrosynletycznazwizku 3

Jak widzielimy na przykadzie zwizku 19 (rys. 8.3). jeli w czsteczce wystpuj

grupy iydroksytowa i estrowa, ktrycli pooenie i orientacja pr?i;strzenna pozwalaj
na wewnirzc/4Steczkowit cyklizacj z utworzeniem piciocztonowcgo piercienia
lakiunowego (y-laklonu), bardzo atwo moe nastpi proces samorzutnej lakKmizacji.
Reakcja odwrotna jest rwnie mo^.liwa ~ podziaanie na laklon eiannlanem sodu po
zwala na powrt do liydroksyestru. Skoro reakcja w^ewnirzcziisleczkowej cyklizacji
alkoholu i esiru jest tak atwa (a w rodowisku zasadowym wrcz tnidna do unikni
cia), nastpnym etapem analizy retrosynletycznej relronecyny (3) bdzie Ir:fnsrorinacja
rCI, przeksztacajca iiydroksyester 23 w lakton 24 (rys. 8..S), ily.skonekcja nr 2
zwiziiu 24 prowadzi do synionw 25 i 26, ktrycli odpowiednikami s dmgorzdowa
amina 27 i dostpny handlowo 2-bromooctan etylu 28. FGI laklonu 27 do liydroksyestru oraz konwersja alkoholu drugorzdowego do ketonu prowadzi do ketoestru 29.

Synteza ornaniczna

100

X>ib

,f()ihl

'

>

,cx)!i:t

M
IS

,Et

,COjK'
FCr
Br

15

Rys. 8.5. Cig dalszy analizy retrosyntetycznej zwizku 3

W odrnieniu od aminy 12 w syntezie plalynecyny

(rys. 8.3). gdzie jej analiza rclrosyntetyczna nie bya po
mocna w zaprojektowaniu syntezy z powodu nicztiodneC04:l
go ukadu polaryzacji wiza, w zwi/^u 29 polaryzacje
od azolu i grupy karbonylowej tworz ukad zgodny.
Idc wstecz, najpierw Ir/cba zabezpieczy grup amino
w (zob. poniej). Nastpnie iniuiiy do rozwaenia dw-ie
teoretycznie moliwe dyskonekcje zwizku 34: albo
rozczenie wi/iinia C - N (oznaczone jako A), albo wi
I9
zania C-CO (oznaczone jako B) (rys. 8.6). Wybrano
drugie z nich. W celu otrzymania syntetycznego odpo
wiednika / adunkiem ujemnym we waciwym pooe
niu uiyto estru 32 (rys. 8.7). Jesl lo analogia do zastosowania estru 7 w opisanej wcze
niej syntezie platynecyny.

CCKI

CO,FJ

^^co.a
0

34

Rys. 8.6. Analiza retrosynietyczna zwizku M

~CD.ri

Wyhrane lyiuezy argamc:ne

101

Przedstawiona analiza retrosyntetyczna jest kombinacj dwch podej do syntezy

rctronccyny. T.A. ticissman i A.C Waiss | 3 | doprowadzIM synlez do etapu laklonu
24, co nastpnie zostao wykorzystane pr?z K.. Narasak^ i wsppracownikw |4J do
otrzymania docelowej czsteczki 3.
Synicza
Ca drog syntezy zwizku 3 przedstawiono
na rys. 8.7. Pierwszym jej etapem jest addycja
1,-1 zwizku 30 z zabezpieczon grup ami
now do nienasyconego dicstru 31 (ester
diclylowy kwasu fumarowcgo), w wyniku
czego powstaje triesler 32. Spontaniczna cykliziicja zwiijzku 32 (reakcja Dieckmanna)
daje p-kctocsicr 33, klry zoslaje poddany
hydrolizie i dekarboksy lacj i. Re estry fi kac ja
pozosUilcj ^irupy karboksylowej prowadzi do
zwizJcu 34, a cakowita wydajno tej kikuelapowcj syntezy wynosi 45%.

TaK, jak w przypadku opisanej wyej s/ntezy platynecyriy, konteczne jest lu zabezpieczenie grupy
ammowej, aby unikn niechcianych uboczn/cti
produktw w pierwszej reakcji W tym przypadku
jako grup ochronn
autorzy wybrali
grup
N - eto ksyk a l t a n y Iow. ktr mozna pniej usun
za pomoc wodorotlenku baru

El

COjEl

rio.c

NI

-Nuro.ij

LiOX

CO.Kl

To,i:i

fclO,(

CO.El

i.n
11

Ji

"

UtOM

^ - ^
li

COjDt

i) i i n . i i j O
iDblOH/HCI

'
Kii,roi;toi[

OnafOKj.

CO_Li

NRn,

III Hn

COjEl

X^CQ,E1

C^
^

14

14

17

35

o }M)Su
i>: Nil I

1} ACjIt, pjr>d>'nq

NnfilL

ii|l-BuO"K'
iu)nillAI.-ll
M

Rys. a.7. Synteza reticnecyny (3)

COjBl

Synttza organiczna

102

W wyniku chcmoselektywnej redukcji ketonu 34 za pomoc borowodorku sodu

powstaje alkohol drugor^^^dowy, ktry ulega spontanicznej cyklizjicji do laktoiui 35.
Nastpnie w reakcji / wodorollenkiem baru odblokowano grup aminow, co pozwo
lio na otrzymanie zwizku 27 z wydajnoci 70%. Kolejnym etapem synte/.y bya
alkilacja grupy aminowej /A pomoc bromooctanu etylu, w wyniku klrcj oir/.ymano
Is-karboeloksymetykilaklon 24, ktry /osta uyiy p r / . Naritsak i wsppracowni
kw do olr7,yiiiania docelowej retronecyny.
Bicykliczny lakton 24 pod dziaaniem etanolann sodu /osta przeksztacony w hydroksyester, ktry w reakcji z w<xlorkicni sodu ulcg! cyklizacji Dieckmanna, dajc ketoester 36. Zwizek ten nic by i/olowany, lecz in silu zredukowany do dihydroksyeslni 37.
Ostatni etap syntezy retronecyny wymaga utworzenia wizania podwjnego oraz
redukcji grupy estrowej do alkoliolu picrwszorzdowego. Dziaajc na diol 37 bez
wodnikiem octowym, w pirydynie otrzymano dioclan, ktry poddano reakcji z terlbutanoianem potasu, w w^yniku czego nastpia eliminacja ugrupowania octanowego
w poto/eniu p do grupy estrowej, prowadzca do a.p-nienasyconego cslrii z wydajno
ci 71%. Dlaczego jedno z ugrupowa octan<iw)<ch ulega eliminacji, podczas gdy
druga drugorzdowa grupa octanowa pozoslaje nietknit;Ui? Redukcja esiru etylowego
i grupy octanowej za pinocDIUAL-ll pozwolia na otrzymanie docelowego zwizku
3 "Z cakowit wydajnoci 2%.

8.5. Retronecyna (3) - metoda 2

Aanliza rctrosynlelyc/na
Nastpn rozwalan przez nas syntez bdzie ponownie synteza retronecyny 3, ale
w tym przypadku uyjemy dyskonekcji C (zob. podrozdzia 8.2), c/yli pier\vsz\m eta
pem relrosynlczy bdzie rozczenie wizania wi;giel-az.ot w ukadzie azabicyklo[3.3.fl]oktanowym.
Na przestrzx;ni oslalnicb 20 lat opracowano wiele metod tworzenia wizania w
giel azot. Zaliczaj si do nich m.in. reakcje Ss2, w ktrych nukleon!ow'y atom azotu
atakuje atom wgla potc/ony z odpowiedni grup odcliodzc. Ponadto w* tym roz
dziale spoikali'imy si ju? z bardzo uyteczn reakcj kondensacji aminy i ketonu,
w wyniku ktrej powstaje imina, kira nastpnie mo by zredukowana do wizania
C-N (rys. 8.3). W omawianym przez nas przykadzie, podsiawowy szkielet nccyny
zosta utworzony w reakcji cykti7.acji obejmujcej utworzenie wizania C N, Reakcja
polega na clekirotlowym ataku chlorku fenylosulfenylowego na olcfinc, z utworze
niem jonu epi-suMoniowego, ktry nastpnie ulega atakowi atomu azotu (rys. 8.8).

PhSCl

(- H^l

sn

P - grupa iich(imn

Rys. B.S.

Wybrane syntezy organk:ne

103

Pierwszym etapem ej analizy relrosynielycznej retronccyny (3) jest transformacja

POI. polet;ajca na zabezpieczeniu ducii grup liydroksylowyeh oraz addycji tioeteru
feiiylowejio do wizania poilwiSjncj^o w c-eki otr/ymani;i zwizku 38 (rys, 8-9), Dtaczc-ao iticzbi;Jnci jesl oclimna ^up hydroksylowych'.' [3yj;konekcja wi/ania C-N
w zwizku 38 daje synlun J9, ktry, jak widzielimy wyej, moe by odpowiednikiem
nienasyconej aminy 4U.
Po przekszlalueniii zablokowanej drugor/dowej gnipy hydroksylowej w zwizJcu 40
w kctmi, fi;ij.n;pujijca po nim dyskonekcja nr 1 prowad/i do syntonw 41 i 42. Po\^'ysza
transtormacja ICil jcsl niezbdna do otrzymania syntonu 41. w klrym moliwe jesl wy
generowanie tiidunku ujemnego w pozycji u do atomu azotu. Obdarzony adunkiem do
datnim synion 42 posiada syntetyczny odpowiednik w po.siaci dobrze znanego zwizku
43 (rys, 8.10), ktry mona w sposb prosty rttr/ynia motod Dani.shclVky'ego i Regajia
[5]. Jest to reakcja sprzgaiiia, ktrej mechanizm omwiono poniej.

SPIi

>

39

,OP

41

41
Rys. 8 9. Analiza retrosynietyczna retronecyny (3) nr 2

Synteza
Syntezy retronecyny opart na analizie retrosynietyczncj dokonali Ohsawa i wsppra
cownicy |6] (rys. 8.10). 3-pirolidon 44 otrzymano z diestru 45 7 wydajnoci 59%, na
drodze cykli/acji Diockmanna (po uprzednim zabc/piec/eniii grupy aminowej za po
mocz] cliloromrwc/anu etylu), a iia.st^pnie hydrolizy i dekarboksylacji powstaego
kwasu p-kelokarboksylowego.
Nastpnie, .l-pirolidon 44 w obecnoci katalizatora kwasowego poddano reakcji
/ (/r}-l.4-dihydroksybul-2-enem (43), w ktrym jedna z grup hydroksylowych bya
zabezpieczona w postaci eteru benzylowego. Pozwolio lo na otrzymanie nienasycone
go ketonu 46 z wydajnoci 77%. F*rawclopodobnym mechanizmem tej reakcji jesl
pr/egrupovvanie [3,3] sigmatropowe tworzcego sii; przejciowo eriolu eteru allilowego

Synieza organiczna

104

47, kiiirc przebiega poprzez krzeslowy ukad cykliczny,

z zachowaniem penej rc^^iu- i Nlercoselcktywnoci.
Redukcja kcionu 46 za poniocit borowodorku sodu za
N(X),K
chd/,! giwnie OI strony mniej /Jiloczonej sleryezjiie. dajc
podany alkohol |i. ktry nalychmiasi zostaje przeksztaco
ny w der bcnzylow^y 48. Kolejnym etiipem jcsl reakcja sulStan przejciowy zwizku 47
fenyloaminacji, szczegowo pr/td.lavviona na rys. 8.8.
W tym celu t;"ip<; N-ctoksykarbonyknvii w zwizku 4H pod
dano hydrolizie /a pomoc wodorotlenku potasu, a pows[;i amin drugor/jjdow
przeksztacono nastpnie w chlorek anioniowy. Na otrzymany zwizek podziaano
chlorkiem fcnylosulfenylowym, i^iwslaly jon sulfoniowy pod d/ialanierii /;isady uleg
cyklizacji do oczekiwanego tiocteru feiiylowego 49 (odpowiednika zwizku 38 na rys.
8.9) w postaci pojedynczego izomeru i z wydajno)5ci 72%.
COjEl

lLO,i;i^C0,Ht
-H

i)CICO;P.I. /auito
nlNaiiFi
44

ni)IU%H,SO.. GtOH
(ilckarlKiksvltciB)

45

-NCO.I^l

H* HO-

-orn.rti

OLH.Ph

(J(-JI,l'tl
46
I) NiUH,
ii)rnrii,ni, NuH

(>t.H.I'ti
Phcn.u

PhCII
DKOH

4S

ii)HCI
iii>PhSCI
iv| K,CO,
49

ii]nrtrPBA
iii)(ig[7cwaiiic
jv) LuJH,

Rys. 8 10. Synieza nr 2 relronecyny 3

Dla nastpnego etapu omawianej sekwencji reakcji kluczowe znaczenie ma fakt, Ze

powstajcy diastereoizomer 4* powstaje w pri.M;esic cyklizjicji (/ob. poni^ij). DUiczi^^u
tworzy .tit; diaslereoizomer 49?
W kocowym etapie synle/.y relronecyny musi nastpi eliminacja ugrupowania
lioelerowego uraz. odblokowanie obu grup hydroksylowycli. Wiadomo, ze utlenienie

itybrane

syniezy

organiczne

n\^

lioeteru do sullbllenku oraz nastpujca po nim reakcja terinoiizy powoduje proces

n/I-c I im i nacji di> ;ilkenii. Tak wi^c na lioclcr fenylowy 49 podziaano odczynnikiem
utleniajcym - kwasem /)i<.'([;-chloronadbcnzoesowjm - a ^ast\^pnie ulr/.ymany siiHotlenek (tgr/ewano we wrziicym ksylenie, Produktem reakcji jest pochodna retronecyny
50, posiadajca obie grupy hydroksylowe /abc/picczone w postaci eterw benzylo
wych (rys. 8,11).

l'liCll.O

.OCIIjPh

OCII.Ph

Sl'h

OCIt,Pli

PtiCHji

PhC'H,t
ogrrewanic

mtntA
^

H,

rasoii
30

Rys. d . 1 1 - Eliminacja sutfotIcnKu

W ostatnim etapie syntezy rcdLikcyjnic usunito yupy bcn/ylowe, poddajc zwi/ek

50 d/iataniu litu w ciekym amoniaku, co doprowadzio do docelowej czsteczki 3.

8.6. (+)-Heltotridyna (4)

Analiza retrosynictyezua
Ostatni z omawianych w tym rozdziale syntez jesi cnancjoseleklywna (bd^. asymetryczna) synicza innego dihydroksylowego alkaloidu pirolizydynowego- (+)-hcliotrid)ny f4|. Jak
w.spoiTinicliJiiny na wsi^-pie, synteza asymetryczna ma obecnie
(igromne znaczenie dla przemysu farmaceutycznego i agro
chemicznego. Mimo ?e niektre produkty sprzedaje si w po
staci racemalw, zanim konkretny lek mo>c by zastosowany,
konieczna jest pcina wiedza na tetnat waciwoci biologicz
nych obu enancjomerw w mieszaninie.

OH

HeIJotridyna (4)

Istnieje wicie metod syiitezy czstei:zx;k homochiralnyeh, np, poprzez zastosow'anie:

homochiralnyeh materiaw wyjciowych,
homochiralnyeh roageniw/zwizkw pomocniczych,
metod enzymatycznych.
W omawianej pr/xv. nas synie/ie (+)-heli()tridyny uyo homochiralnego substratu kw';isii (S)-jablkowcgo, To podejcie do syntezy opiera si na zastosowaniu dyskonckcji ukadu azabicykkj|,'^.3.0|<)ktanowego oznaczonej liter D. zgodnie ze schematem
zamieszczonym w podrozdziale 8.2.
i)
II)
III)

Synte:a organiczna

106

U
51
P - grupa ucluoiina

S2

Rys. 8.12. Analiza relrosynletycina (+)-holiolridynv 4

Tak jak w trzech poprzediiicli auali/acii reirosynleiycznych, pierwszym etapem rctrosyntezy docelowej czsteczki 4 jest FGI (rys. 8,12). W lyni przypadku konieczna
jest oclirona drugoizdowej grupy hydroksylowej ora? zastiyiienio alkoholu picr\vszorzdowego grupji funkcyjnu X. ktra pozwoli uzyska odpowiednik synioiiu 52, z a
dunkiem ujemnym na atomie wgla ssiadujcym z t grup. Istnieje szereg grup funk
cyjnych, ktre mogi| by u/yie w lym celu, jedn z nich jesi np. i^rupa estrowa. Chamberlin i Chuiig 17|, ktrzy dokonali tej synlezy, wybrali ugrupowanie ditianowe, adu
nek dodatni w syntonie 52 wymaga obecnoci atwo odchodzcej gnipy hinkcyjnej
w pooeniu a do atomu a/olu. W tym przypadku uyto yrupy hydroksylowej. Tak
wic synlelyc/.nyni odpowiednikiem syntonu 52 jest /.wi/ek 53. Przeksztacenie FCil
/.wi/ku 53 daje Imid 54. Uzjisiidnienic tej operacji, ktra nie wydaje si oczywista,
wie si z dostpnoci materiaw wyj.^cJowych.
Dyskonekcja wizania wgiel-a7.ot w zwizku 54 prowadzi
do dwch Iragmeniw: syntonu 55. z adunkiem ujemnym na
.COjH
azocie oraz dodatnio naadowanego syntoriu 56. tJiorc pod uwa
no
g atwo u/yskaiiia itiaterialiSw wyjciowych, najharU/.icj do
stpnym homochlralnym odpowiednikiem zwi/ku 55 okaziit si
sukcynoimid 57 (rys. K. 13), klrj' z kolei mona olr/yma z do
COjH
stpnego handlowo kwasu (S)-jabkowego i amoniaku. Nato
miast, syntetycznym odpowiednikiem syntonu 56 jesi 2-{3Kwas (-)-iablkowy
hydroksypropyideno)-t,3-dilian 58, ktry mona atwo i z dobr
wydajnoci zsynlezowa metod Chamberlina i Chunga |71.
Synteza
W pierwszym etapie synlezy heliolridyTiy (ry.s. 8.13) kwas (S)-jabkowy ptKidano reak
cji kolejno z chlorkiem acetylu, gazowyin amoniakiem oraz ponownie z chlorkiem
acetylu, w wyniku czego otrzymano (S)-acetoksysukcynoimid 57 z wydajnoci po
krystalizacji rwn 52%.

'

H'yhraiK syntezy

organiczne

107

ii)LDA.MtOtl

()-HcliMridyns(4|

SI

Rys. 8.13. Synteza (+)-ielJotr*dyny (4)

Imid 57 zosta nastpnie poddany reakcji sprzgania / 2-0hydroksypropylidcno)-l,3-ciitianem. Reakcja pr/cbJej^a z dobr
w)'dajIloci. Konieczna tu bya aktywacja grupy hydroksylo
wej, do ktrej Chamherlin i Chung [7] wybrali metod Mitsunobu, przedstawiona na rys. 8.14.
Redukcja Jiiniidu S4 /a pomoc borowodorku sodu prowadzi
do zwizku 53 z wydajnoci 85%, Reakcja ta wymaga staran
nego monitorowania, gdy sukcynoinitnidy w reakcji z NaBH4
lalwo ulegaj dals/cj redukcji.
Kluczowy clap tworzenia piercienia, przebiegajcy z wy
dajnoci 68%, polega na przek.-iztaiccniu grupy hydroksylowej
w grup talwo odchodzc (mesylan), a nastpnie spontanicznej
cyklizacji c/^steczki do zwizku 51 wedug meclwnizmu przed
stawionego na i-ys. 8.15.
Po utworzeniu piercienia pirolizydynowego, kolejn opera
cj jest hydroliza octanu do wolnego alkoholu drugorzdowcgo,
uzyskana za pomoc wglanu potasu, ii nastpnie migracja wi
zania podwjnego w pttzycj endocyklic/n w reakcji z I.IM,
poprze/- proces deprotonowania i protonowania. Te dwa etapy
pozwoliy na otrzymanie zwizku 59 z wydajnoci 51%,
Kocowym etapem .syntezy ji:sl hydroliza ditianu do aldehy
du oraz redukcja obu grup karbonylowych - aldehydowej i laktamowej - za pomoc glinowodorku litu. To prowadzi do
otrzymania (+)-heliolridyny z cakowit wydajnoci 8%, liczc
od wyjciowego kwasu (Sj-jabikowego.

RM I

Dli.\U jwl 10 lIlOjCN=NCOiEl

Rys 8 1 4

Synteza organiczna

\w

51

Rys.B.IS CyKli^acja Tioacalalu ketenu

8.7. Podsumowanie
Przedstawione zostay czter>' metody syntezy alkaloidw pirolizydynowych, z zasiosowaniem czterech rnych pocztkowych dyskonekcji szkieletu azabicyklD[3.3.0|oktanovveg,o. Trudno byoby jednoznacznie stwierdzi, ktra z tych metoti
jesi najlepsza. Kada z nich ma inne zalety - np. plaiynecyn olrzymano z najlepsz
wydajnoci, druya / metod syntezy retronecyny jest procesem wysoce stereoselektywnym i, oczywicie, syntez;) [-t-)-lit;liii(ridyriy Jest jedyn spord opisanych syntez
enancjosclektywn. Jak ju zjiznac/.onc) na pierwszej stronie leyo upracowania: Roz
waajc moliwe drogi syntez>' okrelonej molekuy organicznej, wspczesny chemik
ma do dyspozycji niewyobraalnie ciu/ liczb potencjalnych transformacji. Dlatego
sposb rozwizania problemu jest w duJicj mierze kwesti osobistych opinii i interpre
tacji".

Przypisy
(I ]
|2]
|3 I
[4 ]
[5 I
[fi I
[7 I

E. Rodcr, T. Boiirmicl. H, Wicdcnicid. Uehigs Ann. Chem.. 1990, 67.

n, Koder, II. Wicdcnfcld. F. tii}miwll.ie/<!f;s Ann- Chem.. 1987. 1117.
T,A.(iL-issinaniA.C, WaissJr.,/ Org. Cliem.. 1962.27, 139.
K. Nanisakii, T, Sakatiura, \. i:chimaru, D, Gu(;din-ViH>rig,,/. Am. Chem. Soc.. 1984, 106, 295-1.
S. Danisheftkj. J. Ri-gfln, Iflrobetlron Lfliers. 1981, 22. 3919.
T, {)ti.'a^a. M Ihiira, K. rukiirnoio, J Ora f''"'" '"'^. IS. 3644.
A R. t'lianil>erljn, J.Y.,. Chur,^. leimliciSrtm l..:<ier.i. iy2. 23, 2619: / Am Chem Soc.. 1983,
105. 3655.y Org. Chem . 1985. 50, 4423.

Sownik terminw
Addycja

1,2 - adii\i;Ja nukleolila do gnipy karbonylowej w er.,p-nienasyconym

zwi/ku kai" bony Iowy m.

Addycja

1,4 atldycja nukleollla w po/ycj

p w a,
P-nicnasyconyiii
7.wii\/k\i
karbu [lyj owym. Jeeli
w reakcji bierze ud/ia nukleofll wglowy - mamy do
c/ynienici z atldy;j Michaela tbd reakcj Michaela),

A i i ; i l i ' a rerosynletyczna - proces rozoenia molekuy docelowej

( T M , iing. lur^ei moleculc) na do^t^^piie subsinity wyjciowe na drodze
dyskoiiekcji oraz przeksztace grup futiktyjnycli (HUl).
unii

[Izn.

Centrum

napr7ciw) - tcmiin ten jest ptidobny

w /.naczeniu do terminu tra/i.\. lec/ uywa
si go wyucznie w przypadkach doty
czcych niektrych grup zwizkw i reakcji,
np. an/i-eliniiiiacja.
asymetryczne
(bd stercogenkzne)
~
tetracdryczny atym polc/ony zc/lerema
rnymi podstawnikami. W przypadku
atomw trjwartociowych niewi;?ca para
elektronowa moc by uznana za jeden
z podstawnikw.

7LuJa

anfr-eliminscja

cis (lac. z tej samej strony) - termin jest podobny w znaczeniu do Z. ale dotyczy
identycznych atomw bd grup znajdujcych si z tej samej strony
wizania podwjiicgu. Uywany rwnie/ do opisu podstawnikw
usytuowanych z lej samej strony piercienia.
Cz^slec/.ka docelowa
syntezy.

( r M , ang. lar^ci

moiecuh)

zwizek, ktry jest celem

Diastcrcoi/umcr)' stereoizomery, ktre nie s enancjomcrami. Zwizek, ktry

posiada n centrw chiralnycb, moi-e mie maksymalnie 2"
diastereoizomerw.
Dyskonekcja

wyobraone cicie wizania dokonywane w trakcie analizy

relrosynlciycznej w celu rozoenia" czsteczki na moliwe do
uzyskania substraty wyjciowe.

110

Synteza

organiczna

E (etJlgegen) (niem. naprzeciw) - konfiguracja przestrzenna,

w ktrej dwie grupy o niwy?.szym pierwszestwie (oraz dwie
o najniz.szyin pierwszestwie) okrelone wedug zasady CiihnaIngoida-Preloga usjiuowane s po przeciwnych stronach
wizania podwjnego.

E-alken

Enancjomery
dwie rne c/^stcc/ki, klrc maj si do siebie
jak obiekt i jego lustrzane odbicie.
Epimcry - dia5iereoizomer>' robice si konfiguracj tylko jednego (spord wielu
obecnych w czsteczce) centnim asymetr>'Cznego.

Efj(to-7-mety(o-2-norkBmfi>rB

HjC

,11

E)ro-7-m8lylO-2-norti8tmora

CHO

ciio
HO-

-OH

HO-

-(Ul

CUjOH

lfjOH

2RJR-

2S 3S-

endo - polo?x:nie w czsteczce bicykliczjiej po stronie

przeciwnej do gwnego moslka, finistawnik w pozycji
e/it/tj jest okrelany /a/wyc/aj jako len bardziej wewntrz"
molekuy lub ten w pooeniu bardziej sterycznie
zatoczonym. Iv1ps1ek gwny okrela si wedug
nastpujcych zasad (podanych wg malejcej w-anoci);
I) mostek zawierajcy
heteroaiomy; II) posiadajcy
najmnicjs/ liczb atomw; Ml) zawierajcy wizania
nasycone; IV) majcy najmniejsz liczb podstawnikw;
V) tnoslek z podstawnikami o niiszym pierwszestwie.
erytro - przedrostek dodawany do nazwy diaslercoizomcru
o konfiguracji podobnej do dwch ssiadujcych centrw
asymetrycznych w czterowglowej aldozic - erylrozie, ij. SS
lub RR."
exo - jest to pozycja c/steczcc bicyklicznej blisza
gwnego mostka. Podstawnik tjco uwaa si za pooony
bardziej .,na zewntrz" molekuy bd>. w pooeniu mniej
zatoczonym sicrycznic.
FGI {ang.fii>icrionn!^roiip intfrconvfr.sion) - jest to proces
polegajcy na przeksztaceniu jednej grupy funkcyjnej
w drug podczas analizy retrosyntetycznej.

ErylrozB

Inw'rsja konflguracji - przeksztacenie jednej czsteczki

w drug, posiadajc odwroln konfiguracj w/gldn.
Konfiguracja - stae, niezmienne przestrzennie uoenie atomw wzgldem siebie
w czsteczce.
Konfiguracja absolutna - oznaczenie konfiguracji R lub S na wszystkich centrach
asymetryczjiych czsteczki.

S'lim'fiik terminw

III

Konfiguracja a i p - kondyuracja a jest uZywana do okrelenia

po/ycji podsinwTiika w ctl"', a konfiguracja p do
okrelenia pozycji w yr"" w c/stec/kacJi
sztywnych, takicii jak np. alkaloidy piroli/ydynowe. Notabene rdem pewnego zamieszania
moe by fakt, e symbole a. p, ft, 7 itd. s
ii/ywane do okrelenia pooenia podstawnikw
wzgldem grup funkcyjnych.
Konforniscja

przestrzenne uoenie atomw w czstcc/te zwizane z obrotami

wok wii4/a poJedyncz>'ch- O ile c/^steczka nie jest usztywniona
obecnoci maych piercieni lub wizaii podwjnycli. moe ona mie
nieskoczenie wiele konformacji, ale tylko jedn konfiijuracji;.

Odpowiednik syntetyczny
R

(rectus)

reagent pelniiicy funkcj syntonu.

- konfifiuracja ccnlrijm asymetrycznego charakteryzujca si

zorientowaniem podstawnikw zgodnie z ruchem wskazwek zegara.
liczc od najwaniejszego do drugiego od koca pod wzgldem
pierwszestwa (zgodnie z regu Calina Ingolda E'rcloga), jeeli
pairzyniy w kierunku podstawnika o najmniejszej waZnoci wzdu
wizania lc/^cego go z asymetrycznym atomem wgla.

re i si - w czsteczkacti trygonalnych, zawierajcych np.

grup karbonylow lub wizania C=C, dwie
strony czsteczki mog by ro/rniane
z wykorzystaniem ro/h/erzenia a-guly CahnaIngolda Preloga. Jeeli trzy podslav%Tiiki
X
uoymy
wedug
rcgul
pierwszestwa
I
w por/^dku X>Y>Z. ta strona molekuy,
gdzie sekwencja ta jest z^^wlna z ruchem
wskazwek zegara (I), nazywa si stron re (lac, rectus), natomiast
druga strona (II) nazywa sic stron,v/(ac. sitmier).
Iteakcju

chemosclektywna - proces, w ktrym jedna z grup funkcyjnycli

w czsteczce ulega reakcji, podczas gdy inne, potencjalnie zdolne do
reakcji ugrupowania, pozostaj niezmienione.

Reaki-ja cnai)cJusi'lcktywD - reakcja, w ktrej Jeden z enancjomerw powstaje lub

ulega reakcji szybciej ni drugi. Ilociow miar przewagi jednego
enancjomeru nad drugim w mieszaninie jest nadmiar enancjomeryczny
(ee) (ang. enansiomec exce.\s).
Reakcju

rcsi^^cl^klywnii - reakcja, w klrcj powstanie jednego izomeru

strukturalnego jest faworyzowane wobec innych moliwycli izomerw.

Syntezo organiczna

113

Keukcja stereoselekt>'wna - reakcja, w ktrej jeden stcrcoi/omcr w mieszaninie

powstaje (bd^. ulej^a reakcji) s/vhcicj ni ilrngi, co powmliije pi"zewag
uprzywilejowanego stereoizomerii w mieszaninie reakcyjnej.
Reakcja stereo specyficzna reakcja, w klrej z jednego, konkretnego slereoi/omeru
SLillralu otrzymuje si jeden, specylic/ny stereoi/omer produktu, np.
reakcja S>j2,
Kelcncja konflgiinicji
pr/eksztacenie jednej czstec7ki w drug, posiadajc l
sam konfiguracj wzgldn; odwrotno inwersji konfiguracji,
S {sinisler)

- konfiguracja centnim asymetrycznego o uoeniu podstawnikw

w kierunku odwrotnym do ruchu wskazwek zegara (liczc od
pierwszego do przedostatniego}, gdy patrzymy wzdu wizania
czcego wgiel asymetryczny z oslatnim wedug pierwszestwa
podstawnikiem.

Slereochemia

opis trj wy miarowy cli relacji przestrzennych pomidzy alomaini

w czsteczce.

X
stereo Iz om ery

II
iigr7ci\'amc

Stercoizoinery - czsteczki charakteryzujce si l

sam sekwencj atomw i wi/.a, lecz rnice si
slaiym, Irjwymiarowym uoeniem atomw. Kady
stercoizomcr posiada swoj Linikaln kontlguracj, klra
moe by przeksztacona w inn jedynie za pomoc
reakcji ciicmicznej (tj. tworzenia i zrywania wi/aii
chemicznych), Istniej dw-ie grupy stereo izomerw;
cnancjomcry i diastereoizomery.

syn (gr. razem) - termin o znaczeniu podobnym

do 7. lub cis. uywany w niektrych grupach
zwizkw lub reakcji, np. syn eliminacja.

S/n e]irfiinaqa

Synton - wyidealizowany fragment cziistcc/ki

(zazwyczaj kation lub anion) powstay W' wyniku
dyskonckcji podczas analizy retrosyntetycznej,

trans

[\ac. naprzeciw) termin o znaczeniu podobnym do L. ale odnoszcy si do

identycznych atomw lub grup pooonych po przeciwnych stronach
wiz.ania podwjnego. Uywany rw^nic do opisu podstawnikw
lecych po przeciwnych stronach piercienia cyklicznego.

Sownik

treo

terminw

przedrostek
uywany
do
nazwania
diaslereoizomerii o konfiguracji podobnej
do dwch ssiednich centrw asytnelrycznych w c/terowi;gIowej aldozie trcozie, lj.fl;5lub.S', R.

113

CHO

CHO

-ort
HO-

HO-

-M

-H

-OH

CM^H

CH3OH

Ukry(a polaryzacja (ang, lateni polarity) - wyobraony

2lt.3S2S..I/'naprzemienny ukad adunkw dodatnich
Treoia
i ujemnych
w czsteczce,
pomocny
w trakcie analizy rctrosyntetyc/nej do
znalezienia miejsc dyskonekcji
oraz
synionw. adunki ukrytej polaryzacji cz;istec7ki S4 ufoine w ten
sposb, e adunek dodatni jest usytuowany na atomie wgla
ssiadujcym z heteroatomem.
Umpolung - niemieckie sowo unipoiung ii?ywanc jest do opisu przypadkw.
w ktrych trzeba uy syntonu o polaryzacji odwrotnej do lej, klra
normanie jest zwizana z uZywan grup funkc>jn4
Z {zMSammen) (niem. razem) - konfiguracja, w ktrej dwa
podstawniki o wyszym pierwszestwie (i dwa
o niszym pierwszestwie) znajduj si po tej
samej stronie wizania podwjnego.

H
Z-alKen

Skorowidz
acclalc
jaku gnipy i^tlironiie 56-58
acctj-looclan dylu 51, 80
addycjal,4 29. 81-82, HH. 89
:oh. lei aJdycja Michaela
LilkiikiiJy pinili^.ydynowc 94-108
alkeny 44,45,67 It,
hydralatja 74
alkilowanie 77-80
iilkiny 35
re^Uikcja do aIkcnAw 70-71
aminy
alkilowanie

65

ochrona 62.98.101
anali/4i rcirosynielyczna 16-17
azoizobisbulyroniiryl. AHJN 62
Balilwinarcguy 37
ziih. lei efekty sicreoclcklrunowe
Bayera-Yilligcra utlenienie 83-84
BiR-hiiraiiikeja 45
twmwiidurowanid 75-76
honiwiHlr 54-55
/-hulyloksykarbonylowa grupa
jiAo yrupa ochroL\Lia ainin 61
ccdrol

cholcsicrol .18
t:iemnicnscna renkejti

efeki inea>meryc^ny 11
efekty slereocicktrontiwe 37
zob. lei Baldwimi reguy
eliminaeja
105
enancjomery
53.86
enolanowe jony
19, 77-79
cnony 20
cpi-sulfoniowe jony 102
epoksydy
lK-19,31-32
cicry ben/yUiwe 5J( 59
etery (-butylUimetylosilylowc 60
etery
jako grupy oehronne alkoholi 58 60
etery (-butylowc 59
etery meioksyctoksymelylo*vc (Ml-M) 5K
clery- tetrti)iydn>piranylowc{llll') 58
clcry irialkilosilylowe
jako grupy ochronne alkoholi 60
eiery trialkitosilylowe cnoti 78-79
etery triinopropylosilylowe 60
t"elkina-Ahna model

91

I ricdla-CraUsa acyluwanic 65. 66

llijenalu kwas dikarbtiksylowy 64

57

chcmosclektywtio.W

zoh. lei tloacelale

dyskonekcje
16. 96, 97

53-57,63-66
44

cyjanki 34
c/slec/kicykllc/ne
syntc/a 36-39
synie/a slcreosclckiywtiii 89
!iih. Igi rcaktje wcwimir:Slcc7liowe
ezsicczka docelowa (IM) 16
Darzensa kondensacja 32 33
dekarbok-sylacja
31.80.98
dialkikimied^^iany litu 20, 88-89
diiistereiii/itnicry H(i
UlHAl.-II
50.54.102
Dicckmanna kondensacja 36-37,98, 101-103
Dielsa-Aldcra reaktja 39, 51
diciylonialiinian etylu 51, 80
diiapropylomnidek litowy 7R. 79
diflic
synteza 87,88
1.3-ditiany 33, 106

Uabriela s>7ile/,a 6!
Grignarda ixlc/yiimki
18. 62. 90. 92
glinowodorck lim 43. 44
&nipy aklywiijucc 80
grupy ochronne 56-62
haloketony, a
32.33
hclioiridyna
analiza rctrosyn Idy c/na
105-106
.tynie/a
106-108
Hciiry'ego reakcja 35
hirsucn
13-14
Homera-Wadswonh a-Fm mon sa reakcje
kondeii.sacja aldolciwa 49, 70
kondciiiacja bcnzoiiiowa 34-35
ksanlcigeniiin 43,44
kwas winowy
86
leukoiricii Uj 61
Lindlara katalizator

71, 73

72

SkorowUt

115

MenilleliJa sjulcza 61-62

Michaela addycja 29.51,81 H2
zob. le addycja 1,4
monnkroialinu 94
muskaliir

substytucja elcktrofllowa w zwizJtach

HTomaiye/nych 65-66,76
nitrowanie 76
grupy .skierowujce
76
symclria 49
synteza liniowa 47-48
synte/a zbiena 47-48

68.73-74

iiiipt^/cnic picriticiiiii

37-3S

Nefa reakcja 35
a.P-nicnasyeone zwizki karbonylowc
addyoja 1,2

?7.1

addycja 1.4

81 82, H8. S9, 101

syntony

odpowiedniki sjiiuiyczni: 23
anion acylowy 33, 35-36
anion kwa.su fcaftKiksylowcgo 34
iinion formylDwy 35
odwrtkcnie polary/icji 30
zob. ui unipolung
osmu czterollcnck 87
p<ilary7.acji) wiza 11
przcgrupiiwanie lawiirskitgo 32
pr/eks/lakcnic grupy lunkcjjncj 16. 20, 39 45
paldiouli alkohol 31
PCC 43. S4
PDC 43,54
plaiynecyna
analiza rcirosynwiyczna 96-97
synteza 98
Prevo5ia rcakcjii 87- 8S
pniMagland.MLii
synie/ji 89
P(iA. 10
przegrupowania - kaializowane kwasem
70
reakcje dia.ntereosclefclywnc
90-92
kiinirolowanc poprze- chelatowunie 92
reakcje rodnikowe 13-14, 43, 62
rcakcje wcwnutrzc/jtsieczkowc
36-37
redirkfja
43, ,5.1-55. 65, 98
ri!gioselektywnoii; <i7 84
relronecyna
aiializjirctrosynictyciaia 99 100,102-103
symezA' 101-102, 103-105
Robinsona anclacja 3H
skopina 50
stereo te lek lywno
steroidy 38,59
stopie utlenienia

86-93
40-43

17,23

11
la\ol i 5
lioaceialc 33
zob. tri 1.3-ditiany
tri-n-hulylslannyl
13-14

ukrya polaryzacja 26,27. 100

/.godna 27
niezgodna 30
umpolung 3 {1-3 5
:ob. lii odwrcenie polaryzacji
utlenienie 42-43, J4
Witiiga reaktja 61, 72-73
Wolfii Kishncra reakcja 44
Wooilwarda reakcja 87 88
Zajccwa regua 69
zakrzywionych strzaek symbole
12
zwizki aromaiycznc II. 12, 45
/wiii/ii dwufuiikcyjne
27-31

' -'i:'--*': -- -V^^f|'-"-

^>TW>"?-W6 5^

rczniK jest prostym i OBrazo Klarownym wprowaazeniem

do projektowania syntezy zwizkw organicznych metod retrosyntezy, zwan rwnie metod dyskonekcji lub rozcze. Do jego
rozumienia wystarczy podstawowa znajomo chemii organicznej,
co czyni go dostpnym szerokiemu gronu czytelnikw. Wypenia
tym samym luk na polskim rynku wydawniczym, bowiem dostpne
dotd podrczniki wymagay gruntownych studiw bd solidnych
podstaw wiedzy z chemii organicznej.
Synteza organiczna" Ch. Willls i M. Willsa od dziesiciu lat
cieszy si duym powodzeniem wrd studentw i wykadowcw
jednego

z najbardziej

renomowanych

orodkw

naukowo-

dydaktycznych, jakim jest Uniwersytet w Oxfordzie. Mamy nadziej,

e jej tumaczenie bdzie rwnie przydatne dla polskich studentw
i wykadowcw.

ISBN :i 233-1914-6

www.wuj.pl

y i 7 B s : i 2 : i 11319146