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ACTUALIZACIN
Enfermedad de
Alzheimer.
Concepto.
Etiopatogenia.
Manifestaciones
clnicas. Criterios de
sospecha. Formas de
presentacin.
Historia natural.
Diagnstico
diferencial
M. S. Barquero Jimnez y M. A. Payno Vargas
Servicio de Neurologa. Hospital Clnico San Carlos. Madrid.
Introduccin
La enfermedad de Alzheimer (EA) es la causa ms frecuente
de demencia. Definimos la demencia, segn los criterios del
DSM-IV, como un sndrome clnico que implica deterioro
intelectual respecto a un nivel previo, generalmente crnico
como sucede en esta enfermedad, pero no necesariamente
irreversible ni progresivo, como sera el caso en otras etiologas. Este deterioro intelectual conlleva una afectacin de las
capacidades funcionales del sujeto, suficiente para interferir
sus actividades sociolaborales normales1.
Esta definicin se recomienda en funcin de la evidencia
cientfica; en un extenso metaanlisis sobre la validez de los
criterios de diagnstico clnico, realizado en el ao 2001 por el
comit de estndares de calidad de la Academia Americana de
Neurologa2, se aconseja utilizar los criterios DSM-IV para el
diagnstico de demencia (tabla 1)3 y los criterios NINCDSADRDA para el diagnstico especfico de EA (tabla 2)4.
En la EA el sndrome clnico tpico es una demencia con
un perfil de afectacin cognitiva cortical. Este perfil cortical
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PUNTOS CLAVE
Introduccin. La enfermedad de Alzheimer es la
forma ms frecuente de demencia. Clnicamente
se reconoce por la aparicin de dicha demencia
con dficits relacionados con afectacin de reas
corticales cerebrales, amnesia, afasia, apraxia y
agnosia, aunque la certeza diagnstica slo se
puede confirmar histopatolgicamente.
Etiopatogenia. Se han identificado tres genes
cuya afectacin condiciona la presencia de
enfermedad de Alzheimer de forma familiar
autosmica dominante de inicio temprano. De
ellos, el ms frecuente es el de la presenilina 1 en
el cromosoma 14; son minora el de la presenilina
2 del cromosoma 1 y el de la protena precursora
de amiloide en el cromosoma 21. El factor de
riesgo gentico ms constante en estudios
poblacionales es el gen de la apoprotena E en el
cromosoma 19, cuyo alelo -4 aumenta el riesgo
de padecer la enfermedad fundamentalmente en
edades avanzadas. En cualquier caso, el factor de
riesgo ms relevante en epidemiologa para la
enfermedad de Alzheimer es la edad. La
educacin y la actividad mantenida parecen ser
protectoras.
Aspectos clnicos (tcnicas diagnsticas). En la
enfermedad de Alzheimer el sntoma ms
constante es la alteracin de la memoria, sobre
todo la memoria a corto plazo. En el curso de la
evolucin de la enfermedad de Alzhemier
aparecen sntomas cognitivos y tambin anmicos
y psicticos de forma ms inconstante. Para
determinar la existencia de algn trastorno
cognitivo sugerente de enfermedad
neurodegenerativa es necesario practicar una
evaluacin neuropsicolgica fiable. No existen
todava marcadores biolgicos inequvocos de la
enfermedad de Alzheimer. Ninguna exploracin
complementaria puede actualmente por s sola
definir el diagnstico.
Deterioro cognitivo ligero. El diagnstico de
deterioro cognitivo ligero indica la existencia de
un deterioro que puede corresponderse con las
fases iniciales de una demencia. Es necesario
prestar atencin a estos pacientes que estn en
riesgo de sufrir una demencia prximamente.
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TABLA 2
Pruebas complementarias:
lquido cefalorraqudeo normal, en las determinaciones estndar
EEG normal o con alteraciones inespecficas
Atrofia cerebral en TAC, objetivndose progresin de la misma en observacin
seriada
Aspectos clnicos compatibles con el diagnstico de enfermedad de Alzheimer
probable, tras excluir otras causas de demencia:
Mesetas en la progresin de la enfermedad
Sntomas asociados de depresin, insomnio, incontinencia, ideas delirantes,
ilusiones, alucinaciones, accesos emocionales, fsicos o verbales, alteraciones
de la conducta sexual, prdida de peso
Otras alteraciones neurolgicas en algunos pacientes, especialmente en los que
se hallan en fase avanzada, como hipertona, mioclonas o alteracin de la marcha
Convulsiones en fase avanzada de la enfermedad
TAC cerebral normal para la edad del paciente
Aspectos que convierten el diagnstico de enfermedad de Alzheimer probable
en incierta o improbable:
Instauracin brusca o muy rpida
Manifestaciones neurolgicas focales como hemiparesia, alteracin de la
sensibilidad o de los campos visuales o incoordinacin en fases tempranas de la
evolucin
Convulsiones o alteraciones de la marcha al inicio o en fases muy iniciales de la
enfermedad
Diagnstico clnico de enfermedad de Alzheimer posible:
Demencia con ausencia de otras alteraciones sistmicas, psiquitricas y
neurolgicas que puedan causar esa demencia, pero con una instauracin,
manifestaciones o patrn evolutivo que difieren de lo expuesto para el diagnstico de
enfermedad de Alzheimer probable
Presencia de una segunda alteracin, cerebral o sistmica, que podra producir
demencia pero que no es considerada por el clnico como la causa de sta
En investigacin, cuando se produce deterioro gradual e intenso de una nica
funcin cognitiva, en ausencia de otra causa identificable
Criterios para el diagnstico de enfermedad de Alzheimer definitiva:
Criterios clnicos de enfermedad de Alzheimer probable
Comprobacin histopatolgica, obtenida a travs de biopsia o autopsia
EEG: electroencefalograma; TAC: tomografa axial computarizada.
Etiopatogenia
La EA sigue siendo hoy en da una enfermedad de etiologa
desconocida, en la que se han propuesto mltiples teoras,
siendo la ms aceptada la existencia de un factor gentico que
condiciona (y en algunos casos excepcionales causa) la enfermedad sobre la que actan factores medioambientales,
todava no muy bien definidos en la actualidad. A efectos
prcticos analizaremos estos factores etiopatognicos como
factores de riesgo.
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Demencias subcorticales
Memoria
Lenguaje
Afasia temprana
Funciones visuoespaciales
Alteradas
Alteradas
Clculo
Funciones frontales
Personalidad y nimo
Normal/ indiferente
Alterados
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Factores de riesgo
Edad
Mutaciones: PS1, PS2, APP
ApoE4, 2macroglubulina
Otros polimorfismos
Signos clnicos:
prdida de memoria
Defectos cognitivos
Demencia
Mecanismos:
no bien conocidos
Actuando sobre
Neuronas vulnerables
Hipocampo. Crtex entorrinal.
Neocrtex. Neuronas colinrgicas
de prosencfalo basal
Cambios patolgicos
Depsito de amiloide
NFT. Gliosis. Otros
Estado final
Muerte celular
Patogenia
Seguimos sin saber cul es el mecanismo ltimo que hace
progresar la enfermedad. Lo que s conocemos es que en esta
enfermedad se produce una degeneracin neuronal que afecta a la conduccin sinptica, apareciendo alteraciones de la
neurotransmisin, as como del metabolismo de la sustancia
amiloide, lo que provoca su depsito, conllevando la modificacin de la respuesta neuroinmune. La figura 1 ofrece una
sinopsis de la patogenia.
Aspectos clnicos
Sntomas cognitivos
La EA presenta histolgicamente una evolucin tpica en la
progresin de las lesiones, con afectacin inicial de la corteza entorrinal que se extiende al hipocampo y desde ah hacia
estructuras de las reas de asociacin neocorticales comenzando por la confluencia temporoparietal posterior22. En lgica correspondencia, inicialmente la EA causar un sndrome amnsico, que se sigue de una anomia, que al principio
sera selectiva para objetos infrecuentes, y posteriormente
trastorno de la funcin semntica y de la alteracin de la
orientacin visuoespacial.
Duracin
Muy variable. La evolucin media de la enfermedad, desde el
inicio de la sintomatologa, es de 8 a 12 aos23, aunque la
gran mayora de los pacientes no completan todo el proceso
de la enfermedad, mortal en s misma, falleciendo por patologa intercurrente, sobre todo infecciones respiratorias o de
origen urinario.
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Exploracin neurolgica
La exploracin neurolgica, si exceptuamos la evaluacin de
funciones cognitivas, es normal hasta las fases ms avanzadas de la enfermedad en las que aparecen signos de liberacin frontal (signo de Grasping, hociqueo y presencia de
reflejo palmomentoniano), rigidez generalizada de tipo pa4932
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TABLA 4
Optativa
Hemograma y VSG
Bioqumica sangunea:
Proteinograma
VIH
Serologa lutica
Otras
VSG: velocidad de sedimentacin globular; TSH: hormona estimuladora del tiroides; VIH:
virus de la inmunodeficiencia humana.
Evaluacin neuropsicolgica
La exploracin neuropsicolgica deber ser suficientemente
extensa y completa como para registrar con seguridad el deterioro de las funciones cognitivas, seleccionando para cada
funcin a explorar las pruebas estandarizadas y puntuaciones
de corte apropiadas para la edad y el nivel de formacin acadmica del paciente, teniendo en cuenta su actividad profesional. Adems, el explorador deber tener la experiencia suficiente como para discernir entre la dificultad o incapacidad
del paciente para resolver las pruebas neuropsicomtricas y
el bajo rendimiento debido nicamente a otras situaciones,
como patologa psiquitrica o simulacin, por lo que se recomienda que se realice por un neuropsiclogo o un neurlogo experto.
Evaluacin de laboratorio
Aunque en la actualidad no existe un marcador biolgico definitivo para diagnosticar la EA es obligatorio realizar un estudio analtico destinado a descartar demencias tratables. En
la tabla 4 se sealan las pruebas hematolgicas recomendadas, pero siempre hay que recordar que cada paciente puede
requerir alguna exploracin ms, dependiendo de los datos
obtenidos en la historia y la exploracin. Es importante no
olvidar que este estudio analtico es obligado, porque si bien
las demencias secundarias a estas etiologas son muy infrecuentes, no es raro que la alteracin de alguno de estos parmetros acte como coadyuvante en la evolucin de la enfermedad y sea un factor de aceleracin en la progresin de la
sintomatologa.
El nico dato que alcanza algn nivel de significacin
como posible marcador biolgico es la determinacin de los
niveles de A-42 que estn disminuidos en lquido cefalorraqudeo, especialmente si se correlacionan con los de prote-
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na Tau, que estn elevados, pero al tratarse de una prueba invasiva su aplicacin en la clnica diaria es menor.
TABLA 5
Estudios de neuroimagen
Neuroimagen estructural
Al igual que con los datos de laboratorio, no existe ninguna
tcnica de neuroimagen que por s misma sea suficiente para
realizar un diagnstico de certeza de EA. Sin embargo, debe
practicarse al menos una vez un estudio de neuroimagen estructural, no slo con la finalidad de descartar otras etiologas como causa de demencia, sino poder orientar el diagnstico24,25: la atrofia de predominio bitemporal apoyar ms una
demencia tipo Alzheimer o una demencia por cuerpos de
Lewy difusos, pero si es de predominio frontal nos puede
ayudar al diagnstico de una demencia frontal. Del mismo
modo, detecta lesiones subcorticales, especialmente de origen
vascular, muchas veces silentes. En este sentido, la mejor resolucin de la resonancia magntica es la prueba de eleccin.
Neuroimagen funcional
Los estudios de neuroimagen funcional, si bien no son necesarios como prueba diagnstica de rutina, pueden ser tiles.
Su utilidad puede estar en valorar demencias degenerativas de
inicio focal, como puede ser la afasia primaria progresiva, o
para ayudarnos en el diagnstico diferencial de entidades
complejas como la degeneracin corticobasal, en la que el patrn de perfusin asimtrico puede sernos de gran utilidad, o
incluso en aquellos casos en los que la neuroimagen estructural no muestre alteraciones significativas. En estos pacientes la
observacin de un patrn tpico de hipoperfusin temporoparietal en SPECT (tomografa por emisin de fotn nico) o
de hipofuncin en FDG-PET (tomografa por emisin de positrones con fluorodeoxiglucosa) pueden ayudarnos en el
diagnstico26,27. En la actualidad existen datos muy interesantes, pero todava no concluyentes con PET en los que se utilizan ligandos que se unen a -amiloide. Estos ligandos permiten objetivar depsitos de -amiloide en regiones frontal,
temporal y parietal en los casos de EA. Sin embargo, tambin
se ha objetivado depsito de este marcador en sujetos no dementes, por lo que todava no est definida su utilidad clnica.
Demostrado objetivamente
A consecuencia de la edad y que est dentro de los lmites normales de esa edad
Los individuos con este dficit pueden tener problemas para recordar nombres
o citas y experimentar dificultades para solucionar problemas complejos
Esta categora slo debe usarse tras haber determinado que el deterioro cognitivo
no es atribuible a un trastorno mental especfico o a una enfermedad neurolgica
TABLA 6
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Sntomas neuroconductuales
TABLA 7
Si los sntomas iniciales son fundamentalmente neuroconductuales con depresin, apata, con disfuncin ejecutiva o
transtornos afsicos muy iniciales debemos plantearnos
como primera posibilidad la demencia frontotemporal.
Demencia vascular
bla 6. El subtipo mejor sistematizado en este momento sera
el de tipo amnsico, que con ms frecuencia es la forma inicial de una EA, y cuyos criterios se detallan en la tabla 7. El
inters de esta subclasificacin es que la sospecha diagnstica puede ser diferente segn subtipos, como se muestra en la
figura 2.
Diagnstico diferencial
El diagnstico diferencial de la EA debe plantearse inicialmente con el resto de las demencias degenerativas primarias,
siendo en este caso el dato fundamental una detallada historia clnica y una evaluacin neurocognitiva y neuroconductual cuidadosas.
Sntomas parkinsonianos
Si la historia clnica muestra datos de parkinsonismo en las
fases iniciales de la enfermedad, si aparecen de forma precoz alucinaciones visuales, cadas, sncopes, polimioclono
nocturno o alteraciones del sueo REM, debemos plantearnos como primer diagnstico una enfermedad por cuerpos de Lewy difusos. El parkinsonismo espontneo en la
fase inicial de la enfermedad tambin puede indicar una parlisis supranuclear progresiva o una demencia vascular
subcortical. Si el parkinsonismo fuera muy asimtrico y se
acompaara de un signo de la mano ajena, probablemente
nos enfrentemos a una degeneracin corticobasal. En la EA
pueden aparecer signos extrapiramidales, pero generalmente en la fase avanzada de la enfermedad, y suelen ser ms simtricos.
Trastorno de la marcha
La inestabilidad de la marcha, sobre todo si se acompaa de
cadas frecuentes en el inicio de la sintomatologa, nos debe
hacer pensar en enfermedades como la hidrocefalia normotensiva o la parlisis supranuclear progresiva (PSP).
Sndrome cerebeloso
Si en la exploracin nos encontramos en las fases iniciales un
sndrome cerebeloso asociado o no a piramidalismo, especialmente si la historia es rpidamente progresiva, debemos
pensar en una enfermedad de Creutzfeldt-Jakob, atrofia
multisistmica, encefalitis lmbica o lesiones estructurales focales como tumores cerebrales o lesiones vasculares.
De cualquier manera, es preciso hacer hincapi en que
nuestra mejor herramienta para el diagnstico diferencial de las
demencias es el tiempo. En primer lugar porque debemos disponer de tiempo suficiente para realizar una historia clnica detallada y una evaluacin neurocognitiva y neuroconductual
adecuada, y en los casos en los que no tengamos claro el diagnstico preciso, ser su evolucin en
el tiempo en sucesivas revisiones lo
que finalmente nos permita emitir
un diagnstico definitivo.
Amnsico
Enfermedad de Alzheimer
Dominios mltiples
Enfermedad de Alzheimer
Demencia vascular
Envejecimiento normal
Demencia frontotemporal
Enfermedad de Lewy
Afasia primaria progresiva
Enfermedad de Alzheimer
DCL
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Bibliografa
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21.
7.
22.
23.
8.
24.
9.
25.
10.
11.
12.
13.
14.
15.
16.
26.
27.
28.
29.
30.
31.
32.
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