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Enfermedad de Alzheimer
E. Navarro Merinoa, M.A. Conde Sendina y J.A. Villanueva Osoriob
Servicio de Neurologa. aHospital Infanta Leonor. Madrid. Espaa. bHospital General Universitario Gregorio Maran.
Madrid. Espaa.
Palabras Clave:
Resumen
- Enfermedad de Alzheimer
- Etiopatogenia
- Formas clnicas
- Diagnstico diferencial
Keywords:
Abstract
- Alzheimers disease
Alzheimers disease
- Pathogenesis
- Clinical forms
- Differential diagnosis
Alzheimers disease (AD) is the most common cause of dementia. Except for rare autosomal
dominant hereditary forms, its etiology is unknown although some factors that facilitate their
development has been decribed. The amyloid cascade remains its most backed etiopathogenic
theory. Based on this hypothesis biomarkers has been developed to enable the advancement of the
diagmosis to the early stages of the disease. This has led to a conceptual review EA that is no
longer considered a type of dementia but a clinical-biological independent entity beginning in an
asymotomatic phase and ending in severe dementia within 20-30 years time. Different forms of
presentation, typical and atypical, each with characteristic clinical manifestations are described.
The differential diagnosis includes other processes that course with cognitive impairment and
other dementias both neurodegenerative and symptomatic
Concepto
La enfermedad de Alzheimer (EA) es un proceso neurodegenerativo de causa incierta y patogenia parcialmente conocida
que afecta preferentemente a sujetos mayores de 65 aos de
edad, ocasionando en la mayora de los casos prdida progresiva de un tipo muy selectivo de memoria. Constituye la forma ms frecuente de demencia. Neuropatolgicamente se
caracteriza por depsitos de b-amiloide extracelulares y ovi-
llos neurofibrilares, compuestos por protena tau (t) hiperfosforilada, intracelulares (fig. 1). En la actualidad no se dispone de un tratamiento curativo para esta enfermedad, pero
s algunas medidas que pueden modular su curso o mejorar
algunos de sus sntomas.
Hasta hace bien poco haba un doble concepto de EA, en
funcin de que se tratara desde un punto de vista clnico o
anatomopatolgico. As, se consideraba EA al sustrato neuropatolgico de esta enfermedad, pero el trmino utilizado
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Enfermedad de Alzheimer
A
Fig. 1. Enfermedad de Alzheimer presenil, corteza cerebral. A. Numerosas placas neurticas, a poco aumento. B. Ovillos neurofibrilares ocupando el citoplasma de numerosas neuronas (tincin de Del Ro Hortega con carbonato de planta amoniacal).
con ms frecuencia para denominar el sndrome clnico correspondiente a esta entidad era demencia tipo Alzheimer.
Estas dos enfermedades de Alzheimer coincidan en la mayora de los enfermos pero en ocasiones se ha descrito la
neuropatologa sin la clnica y con menor frecuencia la situacin inversa.
Los enormes avances que se han producido en los ltimos aos en el conocimiento de esta enfermedad y especficamente la descripcin de sus biomarcadores, han unificado
este binomio en una sola entidad clnico-biolgica que suma
los rasgos clnicos de la demencia tipo Alzheimer con los
marcadores biolgicos de la neuropatologa de la EA. La
gran novedad clnica es que no siempre cursa con demencia.
As, pueden existir las marcas biolgicas de la enfermedad en
sujetos asintomticos en la EA llamada presintomtica, o
en pacientes oligosintomticos sin sntomas de demencia en
la EA prodrmica o predemencia.
Etiopatogenia
Se han conseguido avances importantes pero su conocimiento contina siendo parcial.
Gentica
En una pequea proporcin, menos del 5% de todos los pacientes, se transmite de forma autosmica dominante (AD),
con una penetrancia prxima al 100% a los 60 aos de edad.
En estos casos, suele comenzar antes de los 65 aos de edad,
en muchas ocasiones en la dcada de los 50 e incluso antes.
Hasta la actualidad se han descrito mutaciones en 3 genes: en
el gen de la protena precursora del amiloide (APP) en el
cromosoma 211, en el gen de la presenilina-1 (PSEN1) en el
cromosoma 142, y en el gen de la presenilina-2 (PSEN2) en
el cromosoma 13,4, los tres en relacin con produccin, agregacin o aclaramiento de b-amiloide.
Adems, se han descrito factores genticos que influyen
en la presentacin de la enfermedad pero no siguen un pa-
Factores de riesgo
Se han descrito muchos factores de predisposicin adquiridos, tanto dependientes del propio individuo como de su
entorno.
Dependientes del propio individuo
El ms importante es la edad, el riesgo de padecer EA crece
exponencialmente con el envejecimiento, su incidencia se duplica cada cinco aos a partir de los 65 aos de edad.
La reserva cognitiva protege de la EA, favorece la plasticidad cerebral y activa la sinaptognesis.
Viene determinada sobre todo por el nivel de formacin,
tambin influyen la actividad mental, el aprendizaje y la interaccin social; al alcanzar por estos medios mayor desarrollo
en las capacidades cognitivas disminuye el impacto que la
neuropatologa de la EA tiene sobre ellas, aunque tambin es
cierto que una vez que la clnica comienza su evolucin suele
ser ms rpida por existir mayor carga lesional cuando los
sntomas se manifiestan.
Los factores de riesgo vascular como hipertensin arterial6,7, diabetes mellitus8,9, dislipidemia10, sndrome metablico11, sobre todo cuando estn presentes en edades medias de
la vida12, han demostrado favorecer el desarrollo ulterior de
EA, por lo que se considera muy conveniente conseguir un
buen control de estos factores de riesgo desde su diagnstico.
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Determinados estilos de vida en los que predomina el sedentarismo pueden tambin favorecer el desarrollo de EA13.
El traumatismo craneal grave es un factor de riesgo conocido de EA.
Consecuencia del entorno
Es conocido que en niveles socioeconmicos bajos es ms
frecuente la EA.
Se han barajado algunos txicos ambientales como pesticidas e incluso polucin del aire en algunas ciudades como
riesgos potenciales de EA.
De todos estos factores algunos, como la edad, no se pueden modificar, pero otros s. Es importante tratar de influir
en aquellos modificables para intentar al menos retrasar la
presentacin o la evolucin de la enfermedad. Entre estos se
han descrito como beneficiosos algunos hbitos como la dieta mediterrnea14 y la actividad fsica, mental y social.
Patogenia
Sea cual fuere el mecanismo que inicia la enfermedad, todos
ellos llevan a un punto comn de afectacin cerebral funcional y estructural que desemboca en la prdida neuronal. No
se conoce completamente el desencadenante de este proceso.
La primera hiptesis sobre la patogenia de esta enfermedad nace como consecuencia de la demostracin de un dficit especfico de colina acetiltransferasa, enzima responsable
de la formacin de acetilcolina, en el material de autopsias de
pacientes con EA15. A partir de este momento, el dficit de
acetilcolina en la EA ha sido replicado en multitud de estudios, dando lugar a la llamada hiptesis colinrgica y al
primer grupo de frmacos recomendados especficamente
para el tratamiento de esta enfermedad, los frmacos inhibidores de colinesterasa que aumentan la cantidad de acetilcolina en el espacio sinptico al disminuir su metabolismo. En
la actualidad, se sabe que el dficit de acetilcolina en la EA es
consecuencia de la prdida de neuronas colinrgicas y no el
origen del proceso que causa la enfermedad. No obstante, se
siguen recomendando los frmacos inhibidores de colinesterasa para intentar paliar este dficit de acetilcolina cerebral,
al menos en estadios iniciales y moderados de la enfermedad
en la que existe an una proporcin considerable de neuronas colinrgicas
Contina vigente la hiptesis de la cascada de amiloide
(fig. 2) descrita hace ms de 20 aos16,17, y que en definitiva
sugiere que el proceso se inicia con una alteracin en el metabolismo de la APP que provocara un aumento de la cantidad de b-amiloide cerebral y su consiguiente depsito en el
espacio extracelular cerebral. Consecuencia, o al menos posterior en el tiempo, es que la protena t, que forma parte del
citoesqueleto neuronal y se encarga tambin del transporte
de determinadas sustancias a travs de la neurona, se hiperfosforila y tiende a formar ovillos neurofibrilares que se acumulan en el interior de las neuronas y conducen finalmente
a la muerte neuronal.
Existen muchas evidencias que sustentan esta hiptesis:
la presencia de amiloide en las placas neurticas de cerebros
Factores de riesgo
Mutaciones EA
Otros
Alteracin
sinpsis
Lesin neurtica
Activacin
microgial
y astrocitaria
Hiperfosforilacin
Tau
Ovillos
neurofibrilares
Muerte
neuronal
Demencia
Fig. 2. Patogenia de la enfermedad de Alzheimer (EA). Cascada amiloide modificada. APP: protena precursora del amiloide.
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Enfermedad de Alzheimer
Manifestaciones clnicas
Como en el resto de las enfermedades que cursan con demencia, interesan tres aspectos que en la prctica clnica son
inseparables pero que se suelen analizar de forma indepen-
diente para facilitar el estudio. Estos son: capacidades cognitivas, repercusin funcional y conducta. La primera se refiere
al dficit cognitivo, estudia qu funciones cognitivas estn
afectadas y en qu medida. El segundo punto analiza cmo
repercute la deficiencia cognitiva en las actividades de la vida
diaria, tanto en las instrumentales (manejo del dinero, gestiones administrativas, telfono, etc.) como en las ms bsicas
de aseo, vestido, etc. Y, por ltimo, es necesario conocer si
existen alteraciones de la conducta.
Dficit cognitivo
La prdida de memoria es la forma de presentacin en la
mayora de los pacientes de EA y el rasgo ms relevante a lo
largo de toda la evolucin de la enfermedad. Se afecta un tipo
muy especfico de memoria, la forma episdica de la memoria declarativa, preferentemente la que se encarga de recordar los eventos ms recientes. Se evala a travs de pruebas
de aprendizaje de listas de palabras, preferiblemente con claves de codificacin y recuerdo, el ms conocido a nivel internacional es el Free and Cued Selective Reminding Test
(FCSRT)25, su equivalente de diseo y validacin en la poblacin espaola es el Test de aprendizaje verbal EspaaComplutense (TAVEC)26. Este perfil de dficit de memoria
se ha visto que se correlaciona de forma significativa con el
volumen del hipocampo y, ms concretamente, con el campo
CA1 que suele ser el primero afectado en la EA tpica. A lo
largo de la evolucin se alterarn otro tipo de memorias
como la semntica y la inmediata, siendo habitualmente la
memoria procedimental la ltima en afectarse.
A este dficit cognitivo se van aadiendo despus otros
que afectan a diferentes reas como lenguaje, al inicio caracterizado por dificultad en el hallazgo de palabras y anomia, capacidades visuoespaciales, caracterizada en fases iniciales por dificultad para orientarse en lugares poco
conocidos y de forma tarda por agnosia y prosopagnosia,
en ocasiones no son conscientes de su dficit (anosognosia).
La apraxia ideomotora suele ocurrir en fases avanzadas de
la enfermedad, como tambin ocurre con la disfuncin ejecutiva. Todas ellas son la manifestacin de la extensin del
proceso neuropatolgico de la EA a las diferentes reas corticales cerebrales.
Deterioro funcional
Como consecuencia de la afectacin de las diferentes capacidades cognitivas, el paciente tendr dificultades para realizar
sus actividades, al inicio las ms complejas (instrumentales)
como recordar citas, lo que tiene que hacer, acontecimientos
o conversaciones recientes, etc., lo que supondr una merma
en su actividad laboral, domstica o social. Con el paso del
tiempo y la progresin de la enfermedad se afectarn tambin las capacidades ms bsicas como el autocuidado, la capacidad de mantener su propia higiene o vestirse solo. Finalmente, la dependencia ser absoluta para todas las actividades
de la vida diaria.
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TABLA 1
Otros sntomas
Se puede asociar disminucin del olfato, algo que ocurre de
forma muy frecuente aunque no lo suelen expresar de forma
espontnea; entre el 10 y el 15% tienen crisis convulsivas en
general en estadios avanzados de la enfermedad; tambin en
estas fases ms evolucionadas pueden presentar mioclonas,
as como otros signos extrapiramidales y piramidales que
cuestionan el diagnstico si por el contrario aparecieran en
fases tempranas de la enfermedad.
Lo expuesto hasta ahora se refiere a la EA tpica, la ms
frecuente sobre todo en pacientes con una edad de inicio
superior a los 65 aos. Un pequeo porcentaje (6-14%), algo
mayor en la EA de inicio presenil, comienzan de forma diferente, con un trastorno del lenguaje, de las capacidades visuoperceptivas o visuoespaciales o de conducta de tipo frontal, con preservacin relativa de la memoria.
Formas de presentacin
Se describen en la actualidad dos formas de presentacin:
tpica y atpica (tabla 1). A su vez la EA atpica puede comenzar de tres maneras diferentes.
Forma tpica
La forma habitual de presentacin es un sndrome amnsico
con afectacin preferente de la memoria declarativa episdi-
Formas atpicas
Aunque mucho menos frecuentes, existen otras formas de
presentacin de la EA, tres de ellas bien definidas en la actualidad, a las que se denomina formas atpicas de EA y que,
como ya se ha comentado, afectan en general a pacientes
mucho ms jvenes.
Variante posterior de la enfermedad de Alzheimer
Supone alrededor de un 5% de EA. Se presenta como una
atrofia cortical posterior (ACP). Si bien es verdad que esta
entidad puede ser consecuencia de otras enfermedades neurodegenerativas, la mayora de los pacientes muestran neuropatologa de EA. Se reconocen dos subtipos que comentamos a continuacin.
Variante occipitotemporal. Con alteracin predominante
en la identificacin visual de objetos, smbolos, palabras o
caras.
Variante biparietal. Ms comn, con disfuncin visual espacial predominante. En muchos casos aade algunos datos del
sndrome de Gerstmann (agrafia, acalculia, agnosia digital,
desorientacin derecha-izquierda) o del sndrome de Balint
(apraxia oculomotora, simultanagnosia, ataxia ptica), as
como apraxia o negligencia visual.
Variante logopnica de la enfermedad de Alzheimer
Se presenta como una afasia logopnica. Se caracteriza por
dificultad progresiva en el hallazgo de palabras y en la repeticin de frases, tanto ms cuanto ms largas sean, con respeto de otros aspectos del lenguaje como semntica, sintaxis y
habla.
Variante frontal de la enfermedad de Alzheimer
Trastorno conductual de caractersticas frontales, con apata
progresiva, desinhibicin o comportamientos estereotipados,
o bien con disfuncin ejecutiva predominante en la ejecucin
de test cognitivos.
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Enfermedad de Alzheimer
Criterios de sospecha
No es difcil la sospecha de EA en su forma ms tpica, en la
prctica en la mayora de los casos. En general, se trata de un
cambio gradual y progresivo de memoria, referido por el paciente o muchas veces por su acompaante, durante un periodo superior a 6 meses. Conduce a una dificultad progresiva para realizar sus actividades habituales, al inicio aquellas
que salen de su rutina habitual; por ejemplo, la administracin de una nueva medicacin, aprender el funcionamiento
de un nuevo electrodomstico u orientarse en lugares poco
habituales. El dficit progresa afectando cada vez a un mayor
nmero de actividades, incluyendo las que forman parte de
su rutina.
En la exploracin se evidencia una afectacin precoz y
significativa de memoria episdica, asociada con otros cambios cognitivos o conductuales.
Los criterios diagnsticos clnicos de EA que continan
vigentes en la actualidad son los definidos hace 30 aos27 (tabla 2).
En los ltimos tiempos, se estn introduciendo nuevos
criterios diagnsticos28-34, cuya aplicacin, de momento, se
limita al mbito experimental por precisar tcnicas complejas
no siempre disponibles en todos los hospitales (tabla 3). Probablemente, en un futuro no muy lejano sern tiles en la
prctica clnica, adelantando el diagnstico a estadios ms
precoces de la enfermedad, y mejorando como consecuencia
los resultados teraputicos, al ser administrados en estadios
ms tempranos, an sin dao neuronal definitivo
Clnica
Fase sintomtica. A su vez, puede subdividirse en los siguientes estadios.
Predemencia o fase prodrmica
Equivale al concepto de deterioro cognitivo leve. Existen
quejas de memoria u otros sntomas o signos muy sutiles en
la exploracin sin cumplir criterios diagnsticos convencionales de demencia.
Demencia
Deterioro cognitivo con criterios clnicos de demencia. En
funcin del grado de afectacin clsicamente se ha dividido
este estadio en las siguientes formas:
TABLA 2
Historia natural
La historia natural de la EA ha crecido por ambos extremos.
Por un lado, el comienzo de la enfermedad es anterior a lo
que se crea, los biomarcadores de la enfermedad muestran
que la neuropatologa de la enfermedad precede a sus manifestaciones clnicas hasta en 20-30 aos. En el otro extremo,
la mejora de la asistencia y probablemente los diferentes tratamientos aplicados, unido al aumento de la esperanza de
vida, favorecen que se haya incrementado la duracin de la
enfermedad. En la actualidad se distinguen las siguientes fases de EA.
Preclnica
Sujetos asintomticos, con presencia de biomarcadores.
1. Asintomticos con riesgo de padecer EA (biomarcadores positivos).
2. Presintomticos: asintomticos portadores de una mutacin AD de EA.
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Demencia de la depresin
EA y depresin estn frecuentemente relacionadas36, por lo
que puede llegar a ser muy difcil su diferenciacin. La EA
en fases iniciales se acompaa en ocasiones de sintomatologa depresiva y, por otra parte, la depresin que comienza en
el anciano, en muchos casos forma parte del estadio prodrmico de una EA. Los pacientes depresivos suelen describir
un cuadro de rpida evolucin y refieren un deterioro cognitivo importante que contrasta con una mnima repercusin
en la realizacin de sus actividades diarias habituales. La evolucin de los sntomas es diferente a la de la EA, ya que no
suele aparecer afectacin de otros dominios y los sntomas se
recuperan al desaparecer el estado depresivo. El empleo de
escalas validadas para depresin y los estudios funcionales
(test neuropsicolgicos, tomografa computadorizada por
emisin de fotn nico -SPECT- o tomografa por emisin
de positrones -PET-) pueden ser las herramientas diagnsticas ms tiles para diferenciar estos casos. Es fundamental el
seguimiento del paciente para comprobar si los sntomas mejoran con el tratamiento o si, por el contrario, se aaden sntomas por afectacin de otros dominios.
Cuadros confusionales
1. Leve: escasa intensidad, fallo en las actividades instrumentales de la vida diaria.
2. Moderada: intensidad media, precisa ayuda en alguna
de las actividades bsicas de la vida diaria.
3. Intensa: es la fase ms avanzada de la enfermedad en la
que suelen requerir ayuda para prcticamente todas las actividades de la vida diaria.
En general, la enfermedad progresa de forma inexorable
pero no siempre lineal, pudiendo existir fases en las que apenas progresa (plateau o meseta) junto a otras en las que la
progresin es mucho ms rpida. Suele ocurrir que cuanto
ms avanzada es la edad de comienzo ms lenta es la progresin.
Diagnstico diferencial
Son muchas las enfermedades que pueden cursar con deterioro cognitivo. Aquellas en las que predomina la sintomatologa cognitivo-conductual son las que hay que tener en
cuenta en el diagnstico diferencial de la EA. A continuacin
se describen las ms relevantes (tabla 4).
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Enfermedad de Alzheimer
TABLA 4
Diagnstico diferencial de la enfermedad de Alzheimer. Resumen de algunas de las caractersticas diferenciadoras de las principales entidades clnicas
Enfermedad
Edad de inicio
Antecedentes mdicos
Curso clnico
Caractersticas clnicas
Pruebas ms tiles
Enfermedad de Alzheimer
Ancianos
En EA hereditaria antecedentes
familiares
Crnico
Alteracin de la memoria
episdica
Ancianos
No relevantes
Crnico
Test neuropsicolgicos
Depresin
Cualquier edad
Episodios depresivos
Reversible
Valoracin psiquitrica
Cuadro confusional
Ancianos
Administracin de frmacos,
enfermedad renal o heptica
Agudo/subagudo
Fluctuante
Bioqumica sangunea
Otras demencias
degenerativas
Ancianos
No relevantes
Crnico
SPECT, PET
Demencia vascular
Ancianos
Crnico
Sntomas focales
TC, RMN
Fluctuante
Tumores
Cualquier edad
No relevantes
Subagudo
Sntomas focales
TC, RMN
Hidrocefalia crnica
del adulto
Ancianos
No relevantes
Crnico
Apraxia de la marcha,
incontinencia urinaria,
demencia subcortical
TC, RMN
Trastornos metablicos
Cualquier edad
Subagudo
Bioqumica sangunea
Txicos
Cualquier edad
Subagudo/crnico
Infecciones
Cualquier edad
Inmunodepresin, prcticas
sexuales de riesgo
Subagudo
Estudios de microbiologa
en sangre y anlisis del LCR
Encefalopatas prinicas
Ms precoz
que en EA
Subagudo
Mioclonias, sntomas
cerebelosos, parkinsonismo
Esclerosis mltiple
Ms precoz
que en EA
Esclerosis mltiple
Brotes
Sntomas focales
RMN
Traumatismos
Cualquier edad
Traumatismos craneales
Subagudo/crnico
Sntomas focales
TC, RMN
Demencia vascular
Suele ir asociada a EA en la demencia mixta y cada vez se
considera menos frecuente su presentacin de forma aislada.
Sus caractersticas se describen con ms detalle en otra seccin del artculo. Los antecedentes de cuadros cerebrovasculares y las pruebas de neurorradiologa convencional son
fundamentales para su diagnstico.
Tumores
Los tumores primarios del sistema nervioso central y las metstasis suelen cursar con sintomatologa focal secundaria al
desplazamiento y compresin sobre estructuras vecinas; en estos casos, los estudios convencionales de neurorradiologa son
habitualmente diagnsticos. Si el deterioro cognitivo es consecuencia de un sndrome paraneoplsico (encefalitis lmbica autoinmune) el diagnstico diferencial puede ser ms complejo.
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Infecciones
Pueden ser provocadas por bacterias (neurosfilis, enfermedad de Lyme, enfermedad de Whipple, meningitis tuberculosa, meningitis por Brucella, etc.), hongos (meningitis por
cndida, criptococos) o virus (demencia por el virus de la
inmunodeficiencia humana -VIH-, leucoencefalopata multifocal progresiva, panencefalitis esclerosante subaguda).
La forma de presentacin del cuadro es ms rpida que
en la EA clsica, y es probable que curse con fiebre, sobre
todo en las formas ms agresivas o con afectacin menngea.
Son de especial importancia los antecedentes mdicos como
Traumatismos
Bien sea como secuelas de traumatismos severos con lesiones
intracraneales o por microtraumatismos repetidos (demencia
pugilstica).
Conflicto de intereses
Los autores declaran no tener ningn conflicto de intereses.
Bibliografa
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