Tumores Neuroendocrinos

Gua prctica de
Diagnstico, Tratamiento
y Seguimiento de
Tumores Neuroendocrinos
Versin 1. Abril 2010
2010 IPSEN PHARMA

EDITA: EdikaMed S.L. Josep Tarradellas, 52 - 08029 Barcelona
ISBN: 978-84-7877-615-3
Impreso por:
Depsito legal:
Quedan rigurosamente prohibidas, sin la autorizacin escrita de los titulares del Copyright, la reproduccin parcial o total de esta obra. Cualquier forma de reproduccin, distribucin, comunicacin pblica o
transformacin slo puede ser realizada con la autorizacin de sus titulares, salvo excepcin prevista por la ley. Dirjase a EdikaMed S.L o a CEDRO (Centro Espaol de Derechos Reprogrficos, www.cedro.
org) si necesita fotocopiar, escanear o hacer copias digitales de algn fragmento de esta obra.
Comit cientfico
Capdevila Castilln, Jaume
Daz Prez, Jose ngel
Dorta Delgado, Francisco Javier
Escudero Emperador, M. Pilar

Lpez Vivanco, Guillermo
Navarro Martn, Luis Miguel
Salazar Soler, Ramn

Segura Huerta, ngel Agustn
Sevilla Garca, M. Isabel
Relacin de autores que han participado en esta gua

Acha Prez, Javier
Servicio de Endocrinologa. Hospital Miguel Servet. Zaragoza
Alonso lvarez, Beatriz
Servicio de Oncologa. Hospital Universitario de Canarias.
La Laguna (Tenerife)
Alonso Lajara, Juan Domingo
Servicio de Oncologa. Hospital Universitario Virgen de la Arrixaca.
El Palmar (Murcia)
Alonso Ordua, Vicente
Servicio de Oncologa. Hospital Miguel Servet. Zaragoza
lvarez Busto, Iaki
Servicio de Oncologa. Hospital San Jorge. Huesca
lvarez-Escol, Cristina
Servicio de Endocrinologa. Hospital Universitario La Paz. Madrid
Arrivi Garca-Ramos, Antonio

Servicio de Oncologa. Hospital Son Lltzer. Palma de Mallorca
(Mallorca)
Arrazubi Arrula, Virginia
Servicio de Oncologa. Hospital de Navarra. Pamplona
Barn Duarte, Francisco Javier
Servicio de Oncologa. Hospital Clnico Universitario.
Santiago de Compostela (A Corua)
Barriuso Feijo, Jorge
Servicio de Oncologa. Hospital Universitario La Paz. Madrid
Batiste-Alentorn Guilln, Eduard
Servicio de Oncologa. Hospital de Vic. Vic (Barcelona)
Blanco Carrera, Concepcin
Servicio de Endocrinologa. Hospital Prncipe de Asturias. Madrid
Relacin de autores
III
Gua prctica de Diagnstico, Tratamiento y Seguimiento de Tumores Neuroendocrinos
Blanco Mez, scar Javier

Servicio de Anatoma Patolgica. Hospital Clnico Universitario.
Salamanca
Briceo, Javier
Servicio de Ciruga. Hospital Universitario Reina Sofia. Crdoba
Cabezas Agrcola, Jos Manuel
Servicio de Endocrinologa. Hospital Clnico Universitario.
Santiago de Compostela (A Corua)
Cabrera Surez, Miguel ngel
Servicio de Oncologa. Hospital de la Candelaria. Santa Cruz de Tenerife
Cacicedo Fernndez-Bobadilla, Jon
Servicio de Radioterapia. Hospital de Cruces. Barakaldo (Bizkaia)
Capdevila Castilln, Jaume
Servicio de Oncologa. Hospital Universitari Vall dHebron. Barcelona
Chopitea Ortega, Ana
Servicio de Oncologa. Clnica Universitaria de Navarra. Pamplona
Codes Manuel de Villena, Manuel
Servicio de Oncologa. Hospital Virgen de la Macarena. Sevilla
Crespo Herrero, Guillermo
Servicio de Oncologa. Hospital General de Asturias. Oviedo
IV
Darias Garzn, Ricardo

Servicio de Endocrinologa. Hospital de la Candelaria.
Santa Cruz de Tenerife
Daz Prez, Jose ngel
Servicio de Endocrinologa. Hospital Clnico Universitario San Carlos.
Madrid
Dorta Delgado, Francisco Javier
Servicio de Oncologa. Hospital de la Candelaria. Santa Cruz de Tenerife
Escudero Emperador, M. Pilar
Servicio de Oncologa. Hospital Clnico Universitario Lozano Blesa.
Zaragoza
Gallego Plazas, Javier
Servicio de Oncologa. Hospital General Universitario. Elche (Alicante)
Gallego Snchez, M. Rosa
Servicio de Oncologa. Hospital Clnic Universitari. Barcelona
Gallegos Sancho, M. Isabel
Servicio de Oncologa. Hospital General de Segovia. Segovia
Galln Castillo, Manuel
Servicio de Oncologa. Hospital del Mar. Barcelona
Garcer Juan, Salvador
Servicio de Oncologa. Hospital Universitario de La Ribera. Alzira (Valencia)
Garca Alfonso, Pilar

Servicio de Oncologa. Hospital Gregorio Maran. Madrid
Garca Alonso, Mirta
Servicio de Oncologa. Hospital Insular. Las Palmas de Gran Canaria
Garca Carbonero, Roco
Servicio de Oncologa. Hospital Universitario Virgen del Roco. Sevilla
Garca Garca, Teresa
Servicio de Oncologa. Hospital Morales Meseguer. Murcia
Garca Mora, M. Carmen
Servicio de Oncologa Radioterpica. Hospital Universitario La Fe.
Valencia
Gmez Reina, M. Jos
Servicio de Oncologa. Hospital Puerta del Mar. Cdiz
Halperin Rabinovich, Irene
Servicio de Endocrinologa. Hospital Clnic Universitari. Barcelona
Juez Martel, Ignacio
Servicio de Oncologa. Hospital de Fuenlabrada. Fuenlabrada (Madrid)
Landolfi, Stefania
Servicio de Anatoma Patolgica. Hospital Universitari Vall dHebron.
Barcelona
Llanos Muoz, Marta

Servicio de Oncologa. Hospital Universitario de Canarias.
La Laguna (Tenerife)
Lpez Lpez, Carlos
Servicio de Oncologa. Hospital Universitario Marqus de Valdecilla.
Santander
Lpez Vivanco, Guillermo
Servicio de Oncologa. Hospital de Cruces. Barakaldo (Bizkaia)
Lorenzo Lorenzo, Ana Isabel
Servicio de Oncologa. Hospital de Montecelo.
Complejo Hospitalario de Pontevedra. Pontevedra
Losa Gaspa, Fernando
Servicio de Oncologa. Hospital de la Creu Roja.
LHospitalet de Llobregat (Barcelona)
Lozano Barriuso, Ana
Servicio de Oncologa. Hospital de Ja. Jan
Manzano Mozo, Jos Luis
Servicio de Oncologa. Institut Catal dOncologia. Badalona (Barcelona)
Marazuela Azpiroz, Mnica
Servicio de Endocrinologa. Hospital Universitario de la Princesa. Madrid
Relacin de autores
Martn Palanca, Alberto

Servicio de Radiologa Vascular. Hospital Clnico Virgen de la Victoria.
Mlaga
Martn Prez, Elena
Servicio de Ciruga General y del Aparato Digestivo.
Hospital Universitario de la Princesa. Madrid
Martn Richard, Marta
Servicio de Oncologa. Hospital de la Santa Creu i Sant Pau. Barcelona
Martnez del Prado, Purificacin
Servicio de Oncologa. Hospital de Basurto. Bilbao
Medina Martnez, Javier
Servicio de Oncologa. Hospital de Toledo. Toledo
Merino Torres, Juan Francisco
Servicio de Endocrinologa. Hospital Universitario La Fe. Valencia
Mitjavila Casanovas, Mercedes
Departamento de Imagen (Medicina Nuclear). Hospital de Alcorcn.
Alcorcn (Madrid)
Muros de Fuentes, M. Angustias
Servicio de Medicina Nuclear. Hospital Clnico San Cecilio. Granada
Navarro Gonzlez, Elena

Servicio de Endocrinologa. Hospital Universitario Virgen del Roco.
Sevilla
Navarro Martn, Luis Miguel
Servicio de Oncologa. Hospital Clnico Universitario. Salamanca
Olsina Kissler, Jorge Juan
Servicio de Ciruga. Hospital Universitari Vall dHebron. Barcelona
Pac Ferrer, Joaqun
Servicio de Ciruga Torcica. Hospital de Cruces. Barakaldo (Bizkaia)
Pachn Olmos, Vanesa
Servicio de Oncologa. Hospital Ramn y Cajal. Madrid
Pisa Gatell, Aleydis
Servicio de Oncologa. Institut Oncolgic del Valls.
Consorci Hospitalari Parc Taul. Sabadell (Barcelona)
Real Collado, Jos Toms
Servicio de Endocrinologa. Hospital Clnico Universitario. Valencia
Reina Zoilo, Juan Jos
Servicio de Oncologa. Hospital Juan Ramn Jimnez. Huelva
Rivera Pomar, Jos M.
Servicio de Anatoma Patolgica. UPV/EHU. Bizkaia
VI
Rodrguez Franco, Carlos

Servicio de Oncologa. Hospital Universitario Doctor Negrn.
Las Palmas de Gran Canaria
Rodrguez Jaraiz, M. ngeles
Servicio de Oncologa. Hospital San Pedro de Alcntara. Cceres
Ruano Prez, Ricardo
Servicio de Medicina Nuclear. Hospital Clnico Universitario. Salamanca
Salazar Soler, Ramn
Servicio de Oncologa. Institut Catal dOncologia.
Snchez Marcos, Ana
Servicio de Endocrinologa. Hospital Clnico Universitario. Salamanca
Sastre Varela, Javier
Servicio de Oncologa. Hospital Clnico Universitario San Carlos. Madrid
Segura Huerta, ngel Agustn
Servicio de Oncologa. Hospital Universitario La Fe. Valencia
Serrano Blanch, Raquel
Servicio de Oncologa. Hospital Universitario Reina Sofia. Crdoba
Serrano Corredo, M. de la Soledad

Servicio de Endocrinologa. Hospital General Universitario. Alicante
Sevilla Garca, M. Isabel
Servicio de Oncologa. Hospital Clnico Virgen de la Victoria. Mlaga
Soto de Prado Otero, Diego
Servicio de Oncologa. Hospital Clnico Universitario. Valladolid
Tejero Cebrin, Eloy
Servicio de Ciruga. Hospital Clnico Universitario Lozano Blesa. Zaragoza
Teul Vega, Alexandre
Servicio de Oncologa. Institut Catal dOncologia.
Villabona Artero, Carles
Servicio de Endocrinologa. Hospital de Bellvitge.
Yubero Esteban, Alfonso
Servicio de Oncologa. Hospital Obispo Polanco. Teruel
Zorrilla Larraga, Miriam
Servicio de Oncologa. Hospital San Pedro. Logroo
Relacin de autores VII
Gua prctica de Diagnstico, Tratamiento y Seguimiento de Tumores Neuroendocrinos VIII
Presentacin
Hace tan solo 10 aos, intentar estudiar la naturaleza y el manejo
diagnstico y teraputico de los tumores neuroendocrinos era una
tarea ardua y difcil, casi heroica. Despus de muchas horas invertidas y algunas prdidas en bsquedas bibliogrficas y recopilaciones de artculos, era difcil hacerse una idea clara de los nexos
comunes y de los rasgos diferenciales de este complejo y sofisticado
grupo de tumores.
Tampoco era fcil comprender por qu algunos tumores presentaban sndrome funcional y otros no, a pesar de presentar una morfologa y distribucin parecida, ni su relacin con los distintos grados de
diferenciacin tumoral e incluso de malignidad.
En medio de una considerable confusin de nomenclaturas y clasificaciones, con un poco de suerte uno se poda hacer una idea aproximada del fenmeno y llegaba a la revelacin casi divina de que, por
un lado, aparecan los tumores carcinoides y, por otro, los tumores
de islotes pancreticos, y que los carcinoides aparecan en cualquier

zona del tubo digestivo o intestino primitivo, incluso en otras localizaciones, como el pulmn o timo, pero con un comportamiento muy
heterogneo en funcin de su localizacin. La mayora presentaban
un sobrestimado curso indolente o poco agresivo, excepto los mal
diferenciados, que eran todo lo contrario. Entonces, uno se adentraba en la literatura teraputica y se encontraba muchsimos artculos
que los mezclaban en un cajn de sastre del que era muy difcil
extraer conclusiones, por no hablar de los bajsimos niveles de evidencia sobre los que se edificaban las estrategias teraputicas en la
enfermedad avanzada.
Afortunadamente, nuestros colegas que se aproximen por primera
vez o aquellos que se vuelvan a acercar al fascinante mundo de los
tumores neuroendocrinos, se encontrarn con una literatura que, en
estos ltimos aos, se ha ordenado y que incluso est empezando a
dar recomendaciones basadas en altos niveles de evidencia; y cuan-
do sta falta, al menos se basan en una organizacin racional de la

nomenclatura y patologa, y en consensos de calidad elaborados en
largas horas de trabajo en el contexto de sociedades y grupos acadmicos, como la European Neuroendocrine Tumor Society (ENETS) o
el Grupo Espaol de Tumores Neuroendocrinos (GETNE), con el apoyo
crucial de la industria farmacutica, compaera incansable de todos
los avances farmacolgicos relevantes que estamos presenciando en
estos ltimos aos.
En este contexto, la obra que proponemos nace del consenso de un
amplio grupo de facultativos y un enfoque multidisciplinar que ana
la visin del onclogo, endocrino, cirujano, gastroenterlogo y especialista en medicina nuclear y anatoma patolgica, y que pretende
ser una gua rpida que ayude tanto al clnico, en su da a da, como
al compaero o estudiante que se aproxime formalmente por prime-
ra vez a los secretos, definitivamente ya revelados, de los tumores

neuroendocrinos.
Los autores y coordinadores de la obra han puesto todo su empeo
en hacer llegar al lector el mensaje de una manera rpida, sencilla
y sistemtica, y para ello hemos contado con la inestimable colaboracin de nuestros compaeros de Ipsen Pharma, promotores de
la obra, que han puesto todos los medios necesarios, con gran profesionalidad y eficiencia, y sobre todo con un grado de implicacin
que ha ido mucho ms all de lo habitual y previsible en este tipo de
proyectos, en sintona con la ilusin y el buen hacer de todos y cada
uno de los autores. A todos, mi ms sincera enhorabuena.
Ramn Salazar Soler
Introduccin
IX
Abreviaturas
a.a.: aminocidos
AADC: enzima aminodecarboxilasa
ACTH: hormona adrenocorticotropa
AINE: antiinflamatorio no esteroideo
ASS: anlogos de la somatostatina
AUC: rea bajo la curva
AVM: cido vanidil mandlico
BAS: broncoaspiracin selectiva
CB: carcinoide bronquial
CBDCA: carboplatino
CDDP: cisplatino
CEA: antgeno carcioembrionario
CEPD: carcinoma neuroendocrino pobremente
diferenciado
CgA: cromogranina A
CK19: citoqueratina 19
CMT: carcinoma medular de tiroides
CNECG: carcinoma neuroendocrino de clulas

grandes
CNECP: carcinoma neuroendocrino de clulas
pequeas
COOH: carboxilo terminal
EBUS: endobronchial ultrasonography
(ultrasonografa endobronquial)
ECL: enterocromafin-like (clulas de tipo
enterocromafina)
EDTA: cido etilendiaminotetractico
EII: enfermedad inflamatoria intestinal
ENETS: European Neuroendocrine Tumor
Society
ESMO: European Society for Medical
Oncology
EUS: ultrasonografa endoscpica
18
F-DOPA: 18F-dihidroxifenilalanina
18
F-FDG: 18-fluorodesoxiglucosa
5-FU: 5-fluorouracilo
GCA: gastritis crnica atrfica
GHRH: hormona liberadora de la hormona del
crecimiento
GRF: factor liberador de hormona de
crecimiento
Hb: hemoglobina
HCG: gonadotropina corinica humana
5-HIAA: cido 5-hidroxindolactico
HPF: high power field (campo microscpico de
alto poder)
HPLC: cromatografa lquida de alta presin
HTA: hipertensin arterial
IAM: infarto agudo de miocardio
IBP: inhibidores de la bomba de protones
ICMA: inmunoquimioluminiscencia
IFN: interfern
IFNa: interfern alfa
IGF-1: factor de crecimiento similar a la

insulina tipo 1
IMAO: inhibidores de la monoaminooxidasa
IT: insuficiencia tricuspdea
KIU: unidades inhibidoras de la calicrena
LAR: long-acting repeatable formulation
(frmula de liberacin prolongada)
LVPD: ligadura de la vena porta derecha
M: metstasis
MEN: multiple endocrine neoplasia (neoplasia
endocrina mltiple)
MEN-1: neoplasia endocrina mltiple tipo 1
MEN-2: neoplasia endocrina mltiple tipo 2
MIBG: metilyodobencilguanidina
MUI: millones de unidades internacionales
NCAM: molcula de adhesin de la clula
neural
NCCN: National Comprehensive Cancer
Network
NF1: neurofibromatosis tipo 1
NSE: neuron specific enolase (enolasa

neuronal especfica)
SIADH: sndrome de secrecin inadecuada de

hormona antidiurtica (ADH)
NYHA: New York Heart Association
SLP: supervicencia libre de progresin
OMS: Organizacin Mundial de la Salud
SNC: sistema nervioso central
PAAF: puncin-aspiracin con aguja fina
SPECT: tomografa computarizada por emisin
PET: tomografa por emisin de positrones
de fotn simple
PHT: hormona paratiroidea intacta
T: tumor
PP: polipptido pancretico
TACE: quimioembolizacin arterial
PTHrp: protena relacionada con la hormona
TAE: embolizacin arterial
paratiroidea
TC: tomografa computarizada
QT: quimioterapia
TNE: tumores neuroendocrinos
RECIST: Response Evaluation Criteria In Solid
TNEGEP: tumores neuroendocrinos
Tumors
gastroenteropancreticos
RF: radiofrecuencia
US: ultrasonografa
RM: resonancia magntica
VHL: sndrome de Von Hippel-Lindau
RT: radioterapia
VIP: pptido intestinal vasoactivo
Rx: radiologa
VMA: cido vanilmandlico
SEER: Surveillance, Epidemiology, and Results
VP16: etopsido
Program
ZES: sndrome de Zollinger-Ellison

Abreviaturas
XI
Gua prctica de Diagnstico, Tratamiento y Seguimiento de Tumores Neuroendocrinos XII
ndice
Presentacin.................................................................................................................................................................................................................. VIII
Captulo 1. Generalidades de los tumores neuroendocrinos................................................................................................................................
Luis Miguel Navarro Martn, scar Javier Blanco Mez, M. Isabel Gallegos Sancho, M. ngeles Rodrguez Jaraiz, Ricardo Ruano Prez,
Ana Snchez Marcos, Diego Soto de Prado Otero
Captulo 2. TNE en sndromes endocrinos familiares......................................................................................................................................... 31

Jos ngel Daz Prez, Cristina lvarez-Escol, Concepcin Blanco Carrera, Mnica Marazuela Azpiroz, Elena Martn Prez,
Elena Navarro Gonzlez
Captulo 3. TNE torcicos: pulmn y timo............................................................................................................................................................. 47
Guillermo Lpez Vivanco, Francisco Javier Barn Duarte, Jos Manuel Cabezas Agrcola, Jon Cacicedo Fernndez-Bobadilla, Guillermo Crespo
Herrero, Carlos Lpez Lpez, Ana Isabel Lorenzo Lorenzo, Purificacin Martnez del Prado, Joaqun Pac Ferrer, Jos M. Rivera Pomar
Captulo 4. TNE gstricos........................................................................................................................................................................................ 67
Jose ngel Daz Prez, Jorge Barriuso Feijo, Pilar Garca Alfonso, Ignacio Juez Martel, Elena Martn Prez, Javier Medina Martnez,
Vanesa Pachn Olmos, Javier Sastre Varela
Captulo 5. TNE pancreticos no funcionantes y funcionantes........................................................................................................................ 77
Jaume Capdevila Castilln, Eduard Batiste-Alentorn Guilln, M. Rosa Gallego Snchez, Manuel Galln Castillo, Irene Halperin Rabinovich,
Stefania Landolfi, Fernando Losa Gaspa, Jos Luis Manzano Mozo, Marta Martn Richard, Jorge Juan Olsina Kissler, Aleydis Pisa Gatell,
Alexandre Teul Vega, Carles Villabona Artero
Captulo 6. TNE intestinales.................................................................................................................................................................................... 99

M. Pilar Escudero Emperador, Javier Acha Prez, Vicente Alonso Ordua, Iaki lvarez Busto, Virginia Arrazubi Arrula,
Ana Chopitea Ortega, Eloy Tejero Cebrin, Alfonso Yubero Esteban, Miriam Zorrilla Larraga
Captulo 7. Carcinomas neuroendocrinos pobremente diferenciados............................................................................................................ 125
ngel Agustn Segura Huerta, Juan Domingo Alonso Lajara, Antonio Arrivi Garca-Ramos, Javier Gallego Plazas,
Salvador Garcer Juan, Teresa Garca Garca, M. Carmen Garca Mora, Juan Francisco Merino Torres,
Jos Toms Real Collado, M. de la Soledad Serrano Corredo
Captulo 8. Enfermedad metastsica I: tratamiento locorregional................................................................................................................... 135
M. Isabel Sevilla Garca, Javier Briceo, Manuel Codes Manuel de Villena, Roco Garca Carbonero, M. Jos Gmez Reina, Ana Lozano Barriuso,
Alberto Martn Palanca, M. Angustias Muros de Fuentes, Juan Jos Reina Zoilo, Raquel Serrano Blanch
Captulo 9. Enfermedad metastsica II: tratamiento sistmico........................................................................................................................ 149
Francisco Javier Dorta Delgado, Beatriz Alonso lvarez, Miguel ngel Cabrera Surez, Ricardo Darias Garzn, Mirta Garca Alonso,
Marta Llanos Muoz, Mercedes Mitjavila Casanovas, Carlos Rodrguez Franco, ngel Agustn Segura Huerta
ndice XIII
Generalidades de los
tumores neuroendocrinos
Generalidades de los tumores neuroendocrinos
Definicin de TNE
Los TNE son un grupo heterogneo de neoplasias
Se originan en clulas neuroendocrinas que pueden derivar de:
Cresta neural: ganglioneuroma, neuroblastoma, paraganglioma
Glndulas endocrinas: adenoma de hipfisis, feocromocitoma
Islotes: CMT, clulas de Merkel (cutneo), pncreas
Sistema endocrino difuso: gastrointestinal, broncopulmonar, tmico, urogenital
Los TNEGEP comprenden los tumores originados a partir del sistema endocrino gastrointestinal junto con los originados en los islotes pancreticos
Los TNEGEP se caracterizan por:
Baja frecuencia
Distintas clasificaciones (origen, funcionalidad, OMS, etc.)
Variabilidad de comportamiento clnico y pronstico desigual
Dificultad y demora en el diagnstico
Amplio abanico de opciones teraputicas
Diagnstico de los TNE1, 2

Basado en
Manifestaciones clnicas
Estudios de laboratorio
Pruebas de imagen
Historia familiar
Caractersticas histopatolgicas
a
b
Dificultades
Tumores poco frecuentesa
Variabilidad clnica
Sntomas inespecficos
Diagnstico difcil y tardob
Incidencia entre 2-5/100.000 habitantes por ao (1).

El diagnstico apropiado requiere alto ndice de sospecha, colaboracin de mltiples especialistas
y pruebas diagnsticas. Un diagnstico precoz condiciona una mejor supervivencia.
Presentacin clnica de los TNE

Sintomatologa3
Asintomtico
Hallazgo incidental:
En pruebas de
imagen
En endoscopias
En ciruga:
Apndice
Ginecolgica
Pancreatitis
aguda
Sntomas generales
Sntomas especficos
Dolor/malestar
Sndrome carcinoide:
abdominal
Tpico
Masa abdominal
Atpico
Obstruccin intestinal Otros sndromes de
Prdida de peso
produccin hormonal
Hemorragia digestiva
Tos
Hemoptisis
Neumona
Sndromes
paraneoplsicos
Dolor torcico
Sndromes de la vena
cava superior
El diagnstico precoz de estos tumores es difcil y a menudo se retrasa (media 5-7 aos), ya
que la mayora de los TNE son pequeos, asintomticos y frecuentemente diagnosticados como
trastornos alrgicos o funcionales.
Presentacin clnica. Frecuencia de sntomas generales4

> 50% pacientes
10-50% pacientes
< 10% pacientes
Estmago
Asintomtico (asociado
a sntomas de gastritis
atrfica)
Dolor abdominal
Vmitos
Sndrome carcinoide Obstruccin

Estreimiento
intestinal
Masa palpable
Hemorragia
Prdida de peso
Intestino delgado
Obstruccin intestinala
Asintomtico Sndrome carcinoide

Dolor/malestar Hemorragia
abdominal
Masa palpable
Prdida de peso
Apndice
Asintomtico
Dolor abdominal
Sndrome carcinoide Vmitos

Estreimiento
Hemorragia
Obstruccin
Masa palpable
Prdida de peso
Colon/recto
Dolor/malestar abdominal
Prdida de peso
Asintomtico Hemorragia
Masa palpable
Sndrome carcinoide
(muy raro)
Vmitos (muy raro)
Pncreas
(no funcionantes)
Dolor/malestar abdominal
Prdida de peso
Asintomtico Masa palpable

Ictericia obstructiva
Obstruccin
Hemorragia
Pulmonares
Asintomtico
Tos
Neumona
Sndrome carcinoide
Disnea
En los TNE duodenales la frecuencia de obstruccin intestinal es 1%5. Adaptado de Modlin et al.
Hemoptisis
Obstruccin
Dolor torcico
Presentacin clnica. Sntomas especficos

Tumor
Pptido
Clnica
Gastrinoma
Gastrina
Dolor abdominal, ulcus pptico, enfermedad por reflujo, diarrea

Asociacin a MEN-I
Insulinoma
Insulina
Hipoglucemia
Trada de Whipple: sntomas caractersticos, glucemia < 40 mg/dl y desaparicin de sntomas
con glucosa
Glucagonoma
Glucagn
Sndrome de las 4 D (Dermatosis + Diarrea + Depresin + Deep vein trombosis = trombosis

venosa profunda). Se presenta completo en un porcentaje pequeo de pacientes
Diabetes. Prdida de peso. Queilitis
Eritema necroltico migratorio (80%)
Vipoma
Pptido intestinal vasoactivo Diarrea secretora. Sndrome de Verner-Morrison
Somatostatinoma
Somatostatina
Diabetes (75%), colelitiasis (60%), diarrea (60%), hipoclorhidria, prdida de peso
Paraganglioma/
feocromocitoma
Catecolaminas
Metanefrinas
AVM
HTA
Crisis hipertensivas
Otros
ACTH
GHRH
Corticotropinoma: sndrome de Cushing

GHRHoma: acromegalia
Caractersticas del sndrome carcinoide tpico2, 6

Sntomas secundarios a la produccin tumoral de serotonina, otros El sndrome carcinoide clsico es relativamente infrecuente (20% en
pptidos y aminas bigenas
TNE de intestino delgado, < 5% en otras localizaciones)
La serotonina se almacena en plaquetas, su exceso es inactivado por En el 77% de los pacientes con sndrome carcinoide se observa
hgado y pulmn y es transformado en 5-HIAA
afectacin cardiaca (segn estudios ecocardiogrficos)
El sndrome carcinoide ocurre cuando las sustancias vasoactivas escapan a la degradacin heptica y acceden a la circulacin sistmica
Sntomas
Caractersticas
Rubefaccin (90%)
Enrojecimiento sbito de cara, cuello, trax superior

Segundos a minutos de duracin
Puede asociarse a disnea-broncoconstriccin, sudoracin profusa
Aparicin espontnea o provocada (alcohol, estrs, alimentos ricos en tiramina, frmacos)
Sustancia implicada: serotonina, histamina, sustancia P, prostaglandinas
Diarrea (70%)
Puede ocurrir independientemente de la rubefaccin

Diarrea secretora. Se puede acompaar de dolor abdominal
Sustancia implicada: serotonina, histamina, VIP, prostaglandinas
Cardiopata carcinoide (30%)
Complicaciones cardiacas valvulares consistentes en insuficiencia tricuspdea o estenosis pulmonar. Provocan

disnea. Fallo cardiaco derecho
Cutneos
Telangiectasias (15%). Causa no conocida

Pelagra (5%): dermatitis por dficit de niacina
Caractersticas del sndrome carcinoide atpico2, 6

Sntomas
Caractersticas
Rubefaccin (flushing)
Poco comn
Horas de duracin
Coloracin prpura, a diferencia del color enrojecido-rosado tpico del sndrome
Frecuentemente se asocia con telangiectasias e hipertrofia de la piel de cara y cuello
Aparicin espontnea, no provocada
Se asocia a TNE de timo, pulmn, estmago, duodeno y pncreas
Diagnstico diferencial del flushing

Frmacos
Intermitente
Constante
Vasodilatadores
Feocromocitoma
Alcoholismo
Calcioantagonistas
Menopausia
Policitemia
cido nicotnico
Carcinoma medular de tiroides
Estenosis mitral
Opiceos
Mastocitosis sistmica
Roscea
Bromocriptina, tamoxifeno, acetato de ciproterona,

ciclosporina, sildenafilo, ritonavir, triamcinolona
Sndrome de Cushing
Crisis carcinoidea, 7, 8
Cardiopata por sndrome carcinoide
Sntomas
Caractersticas
Rubefaccin
Hipotensin/
hipertensin
Arritmias
Disnea
Disfuncin
del SNC
Complicacin grave del sndrome

carcinoide
Poco frecuente desde la introduccin de los ASS
Situacin de riesgo vital
Se observa ms frecuentemente
en pacientes con:
Niveles elevados de 5-HIAA
Tumores de intestino anterior
Puede aparecer espontneamente; en general puede estar
provocada por:
Anestesia
Manipulacin de tumor
Quimioterapia
Utilidad de ASS en prevencin y
tratamiento
a
Vase tratamiento y profilaxis de la crisis carcinoide en cap. 9 Enfermedad
metatsica: tratamiento sistmico, pg. 163.
TNE con
sndrome
carcinoidea
Exploracin
Ecocardiografa ( RM)b
No IT o IT leve
Vlvula pulmonar
normal o alteracin leve
NYHA 0-1
Tratamiento mdico
IT moderada/severa
Vlvula pulmonar
moderada/severa
NYHA 2-3
TNE con buen pronstico
a medio-largo plazo:
plantear recambio valvular
TNE con mal

pronstico a corto
plazo: tratamiento
mdico
a
Si no existe sndrome carcinoide, la probabilidad de cardiopata es casi inexistente. b RM slo si la vlvula pulmonar
no se visualiza por ecocardiografa. Seguimiento: ecocardiografa anual.
Algoritmo general de diagnstico de los TNE3

Sospecha de TNE
Sntomas inespecficos
CgA
Seguimiento
Sntomas especficos
+
Test de estmuloa
TC
RM
Octreoscan
PET
Marcadores generales (CgA)

y marcadores especficos
+
Estmago
Endoscopia
Ecoendoscopia
Biopsia
Intestino delgado
Cpsula endoscopica
Trnsito intestinal
Enteroclisis
Ciruga
Entero-TC
Colon/recto
Colonoscopia
Ecoendoscopia
Biopsia
Hgado/corazn
Ecoendoscopia
Biopsia
Ecocardiografa
Pncreas
Ecoendoscopia
Biopsia
Valorar test de
Imamura (insulinoma)
Pulmn/timo
Broncoscopia
EBUS
Mediastinoscopia
Rx de trax
Toracostoma
Adaptado de Gustafsson BI, et al.

a
Slo en algunos casos de gastrinoma e insulinoma
10
Marcadores tumorales generales

Marcador
CgA
Rango tumoral
Segn tcnica
Sospecha si > 100 ng/ml
Falsos positivos/comentarios
Insuficiencia renal o heptica; hipergastrinemia (gastritis atrfica, IBP); EII; estrs o
hiperactividad del sistema nervioso simptico; HTA; insuficiencia cardiaca. Otros tumores
Enolasa neuronal < 12,5 ng/ml

especfica
Aumento de niveles en tumores diseminados, pero tambin con alta tasa de muerte celular
Polipptido
pancretico
> 100 pmol/l
Anemia perniciosa, EII y en ancianos

Mejora la sensibilidad de la CgA si determinacin conjunta en TNE pancretico y carcinoides
Subunidad alfa
HCG
> 5 mUI/l
Su aumento se ha relacionado con mayor incidencia de carcinoma
> 1,6 mUI/ml (posmenopausia) TNE de recto
CEA
No fumadores < 5 ng/ml

Fumadores < 7 ng/ml
Algunos TNE pancreticos y CMT
Calcitonina
> 19 pg/ml
CMT
Ocasionalmente elevado en TNE pancreticos, carcinoide o cncer pulmonar de clulas pequeas
ACTH, PTHrp,
GHRH
Segn laboratorio
Cosecrecin ectpica en TNE pancreticos y a veces carcinoides de intestino anterior; tambin

en carcinoides agresivos. Producen cuadro clnico de sndrome de Cushing, hipercalcemia y
acromegalia, respectivamente
Marcadores tumorales especficos

Marcador
Tumor
Rango tumoral
Falsos positivos/comentarios
Serotonina
Carcinoide
> 10 ng/ml plasma

o > 450 ng/ml suero
Dieta (v. tabla pg. 13)

Marcador muy errtico por acumulacin en plaquetas; no
recomendable
5-HIAA
Carcinoide
> 450 ng/ml orina
Dieta (v. tabla pg. 13)
Histamina
Carcinoide
> 75-450 nmol/orina 24 h
Sndrome carcinoide atpico. Marcador no validado; no recomendable
Insulina
Insulinoma
> 6 UI/ml plasma
Con glucemia < 45 mg/dl y pptido C > 0,6 ng/ml
Proinsulina
Insulinoma
> 25 pmol/l
Con glucemia < 45 mg/dl
Glucagn
Glucagonoma
> 500-1.000 pg/ml
Diabetes descompensada, ayuno, hipoglucemia, pancreatitis

aguda, ciruga abdominal, sndrome de Cushing, insuficiencia
renal o heptica, sepsis, traumatismo, IAM, acromegalia
VIP
Vipoma
> 100 ng/l

suele > 900 ng/l
Secrecin intermitente. Puede dar niveles normales al inicio con

clnica tpica
Conservante en tubo
Gastrina
Gastrinoma
> 100 pg/ml

suele > 1.000 pg/ml
Causas no tumorales de hipergastrinemia (v. tabla pg. 12)
Somatostatina
Somatostatinoma
> 160 pg/ml
Positivo a veces en microcticos pulmonares, CMT o feocromocitomas
11
Otras causas de hipergastrinemia. Falsos positivos

Frmacos
Enfermedades
digestivas
Ciruga
Otras
Inhibidores de la bomba de protones
Suspender 2 semanas antes de la determinacin de gastrina
Antagonistas H2
Suspender 3 das antes de la determinacin de gastrina
Gastritis crnica atrfica

Anemia perniciosa
Cncer gstrico
Aclorhidia
Aclorhidia
Hiperplasia/hiperfuncin de clulas G antrales

EII
Hipersecrecin cida
Enfermedades digestivas
Helicobacter pylori
Posvagotoma
Resecciones intestinales
Hipersecrecin cida
Insuficiencia renal o heptica
Hipersecrecin cida
Feocromocitoma
Secrecin de cido normal o disminuida
Hipercalcemia
Otras
Estrs, estado posabsortivo, heridas
Hipersecrecin cida
Gastrina srica basal: se determina en ayunas. Normal: 4,7-44,9 pmol/l (10-95 pg/ml). Factores de conversin: pmol/l 3 2,114 = pg/ml. pg/ml 3 0,473 = pmol/l.
12
Interferencias en la determinacin de 5-HIAA urinario

Falsos positivos
Frmacos
Acetanilida, cafena, diazepam, efedrina, fenmetracina, fenobarbital, fluoracilo, guaifenesina, L-dopa, maleato de
metisergida, mefensina, melfaln, metanfetamina, metocarbamol, nicotina, paracetamol, reserpina, salicilatos
Alimentos
Aguacate, berenjena, caf, chocolate, ciruela roja, kiwi, nuez, pia, pltano, queso, t, tomate, vainilla, vino tinto
Falsos negativos
Frmacos
Clorpromazina, corticotropina, etanol, fenotiazina, heparina, IMAO, imipramina, isoniazida, mandelato de metenamina,
metildopa, p-clorofenilalanina, prometacina, salicilatos
Las restricciones de alimentos deben realizarse al menos los 5 das previos a la recogida de orina de 24 h.
Si el mtodo de medida es la cromatografa lquida de alta presin (HPLC) con deteccin electroqumica no es necesario realizar restricciones alimentarias ni suspender frmacos 24 h previas.
5-HIAA: rango entre 2-8 mg en orina/24 h. Sensibilidad: 73%; especificidad: 99%.
Recomendaciones para la recogida de muestras

En general, determinaciones plasmticas en tubo teja de suero con 5-HIAA en orina de 24 h: conservante en frasco de recogida 25 ml al
cido actico 50% para acidificar la muestra a pH < 3
gel sin condiciones especiales de conservacin salvo las excepciones
Serotonina: plasma libre de plaquetas o tambin suero, ambos sin Catecolaminas, metanefrinas y AVM en orina de 24 h: conservante en
frasco de recogida 25 ml cido clorhdrico para acidificar la muestra
estasis venosa para venopuncin
a pH < 3
PTHrp, PTHi y ACTH: tubo malva con EDTA y conservacin en fro
(4 oC) durante el procesamiento de la muestra (aunque esto es reco- Glucagn, somatostatina, VIP: tubo malva con EDTA con 250 KIU
de Trasylol (conservante aprotinina)
mendable para todas las hormonas proteicas en general)
13
14
Pruebas de imagen
Ante la sospecha de un TNE, fundamentalmente por la clnica, y la
presencia de unos marcadores tumorales generales y/ o especficos,
se debe proceder al diagnstico de localizacin del tumor primario,
de posibles metstasis, as como de otros tumores asociados en casos de sndromes endocrinos familiares. Para ello, las tcnicas de
imagen son una herramienta fundamental
Utilidad de las tcnicas radiolgicas

Ecografa
abdominal
Tcnica muy til para visualizar metstasis hepticas, menos til para lesiones pancreticas, salvo lesiones grandes
Ecografa
intraoperatoria
Presenta una sensibilidad muy alta (80-95%) para detectar lesiones pancreticas y hepticas durante el acto quirrgico, incluso
siendo de pequeo tamao, en torno a 3 mm
Ecografa
endoscpica
Es la tcnica de mayor sensibilidad (85-95%) para TNE de pncreas, fundamentalmente los localizados en la cabeza. Presenta la
ventaja de poder realizar PAAF y obtener material histolgico. En el caso de tumores gstricos o rectales orienta sobre la profundidad que alcanzan las lesiones
Ecocardiograma
Detecta la afectacin cardiaca, fundamentalmente a nivel de la vlvula tricspide y pulmonar secundaria al sndrome carcinoide
TC
Actualmente se utiliza la TC helicoidal, con obtencin rpida de imgenes, reduce los artefactos por movimientos y presenta una
captacin muy precisa de las imgenes en fase arterial. Esto es importante, porque la mayora de los tumores neuroendocrinos
son pequeos y muy vascularizados, y se localizan mejor en fase arterial, aunque se aconsejan las imgenes en 3 fases: arterial,
parenquimatosa y venosa, sobre todo en tumores abdominales. La sensibilidad con estos mtodos puede alcanzar hasta un 90%,
aunque depender del tamao y la localizacin (mejor a mayor tamao y ms sensible los localizados en la cabeza del pncreas,
las metstasis hepticas y pulmonares). Las lesiones realzan tras contraste.
(Contina)
(Continuacin)
RM
Sensibilidad levemente superior al TC, mejor para la deteccin de metstasis seas y hepticas. Deben incluirse secuencias
T1 y T2. Emiten hiperseal en T2 y STIR
Entero-TC
TC con doble contraste intestinal, helicoidal y de alta resolucin, que permite visualizar tumores carcinoides intestinales pequeos, no visibles por TC, RM ni trnsito intestinal
Arteriografa
Tcnica de radiologa vascular actualmente muy poco utilizada. Es una tcnica compleja no accesible en muchos centros, que
se basa en la alta vascularizacin de estos tumores para su localizacin
Enteroclisis
Trnsito intestinal completo mediante radiologa convencional
Utilidad de las tcnicas endoscpicas

Broncoscopia
Deteccin de tumores carcinoides bronquiales
Gastroscopia
Diagnstico y reseccin de algunos tumores carcinoides gstricos. En estos casos tambin es til la ecoendoscopia para determinar la afectacin local/locorregional, as como en tumores pancreticos
Colonoscopia
Deteccin de tumores carcinoides rectales y de colon, junto a la ileoscopia se utiliza en los localizados en el leon terminal.
Igualmente es til la ecoendoscopia para el grado de extensin del tumor rectal
Cpsula
endoscpica
Mediante la ingesta de una cpsula se permite el registro de imgenes, llegando a zonas del intestino delgado que no son
accesibles por otros mtodos endoscpicos
Enteroscopia de
doble baln
Mediante un fino enteroscopio se explora el intestino delgado, presenta la ventaja aadida de que permite tomar material
para biopsia
EBUS
Ecoendoscopia bronquial por ultrasonidos

15
16
Tcnicas de medicina nuclear

Octreoscan (111In-DTPA-D-Phe-octretido)9
Indicaciones
Localizacin de tumores primarios y enfermedad metastsica

Seguimiento (progresin de la enfermedad)
Monitorizacin de la ciruga, RT o QT
Prediccin de la respuesta teraputica
Seleccin de pacientes candidatos a terapia con ASS y radionclidos
Preparacin
Suspender tratamiento con ASS o realizar antes de la siguiente dosis. Hidratacin adecuada
Adquisicin a las 3-4 h y 24 h de la inyeccin
Imagen
Captacin en hgado, bazo, riones y vejiga; en ocasiones en la glndula pituitaria, tiroides, y vescula
Es interesante la fusin con imgenes TC o estudio SPECT-TC
PET con 18F-FDG (18F-fluorodesoxi-D-glucosa)

Indicaciones
Seguimiento y monitorizacin de la respuesta al tratamiento en TNE metastsicos

Se correlaciona con una progresin precoz de la enfermedad y menor supervivencia por existir una mayor desdiferenciacin celular
Mecanismo
La 18F-FDG entra en la clula de la misma manera que la glucosa y queda atrapada tras la fosforilacin. Refleja el metabolismo
intracelular de la glucosa, que est muy aumentado en una gran variedad de clulas tumorales de alto ndice proliferativo
Preparacin
Ayuno previo de 6 h y control de glucemia antes de la administracin. Inyeccin intravenosa de forma lenta; adquisicin de las
imgenes 60 min posadministracin
Imagen
Captacin en crtex cerebral, miocardio, hgado, riones y aparato urinario
PET con 18F-DOPA (6-18F-fluoro-L-dihidroxifenilalanina)10, 11

Indicaciones
Localizacin de tumores carcinoides, CMT, feocromocitomas, tumores derivados de los islotes pancreticos e hiperinsulinismo congnito
Mecanismo
La alta afinidad de los TNE por la 18F-DOPA se debe a:

1. La existencia de un transporte transmembrana de aminocidos muy activo
2. Posiblemente de mayor relevancia, por la existencia de una marcada actividad de la enzima AADC
Preparacin
Ayuno de 6 horas. Evitar glucagn

Inyeccin intravenosa de forma lenta, adquisicin de las imgenes de 30-90 minutos posadministracin
Imagen
Captacin en estriado, miocardio, hgado, rea pancretica, msculos y aparato urinario

La utilizacin de carbidopa est en duda. Por un lado, incrementa la sensibilidad de la 18F-DOPA en feocromocitomas adrenales o
parangliomas abdominales, porque potencia la captacin tumoral mediante el incremento de la concentracin en plasma, bloquea la
captacin fisiolgica que pueda existir en pncreas y disminuye la excrecin renal. Sin embargo, puede disminuir la sensibilidad en
tumores derivados de los islotes pancreticos
Sensibilidad en la estadificacion del tumor carcinoide11

Sensibilidad
PET-TC(18F-DOPA)
Octreoscan*
TC
Octreoscan + TC
Por paciente
100% (IC 95% 93-100)
92% (IC 95% 93-100)
87% (IC 95% 93-100)
96% (IC 95% 93-100)
Por regin
95%** (IC 95% 90-98)
66% (IC 95% 57-74)
57% (IC 95% 48-66)
79% (IC 95% 70-86)
Por lesin
79% (IC 95% 70-86)
46% (IC 95% 43-50)
54% (IC 95% 51-58)
65% (IC 95% 62-69)
*Sensibilidades publicadas por tipo de tumor9: sensibilidad global (81-89%); carcinoide (87%); gastrinoma (73%); pancretico no funcionante (82%), glucagonoma (100%), vipoma (88%), insulinoma
(50%). **Existen diferencias significativas entre la PET-DOPA y la combinacin de Octreoscan+ TC tanto en el anlisis por regin (p = 0,0001) como en el anlisis por lesin (p < 0,0001); no se aprecia
en el anlisis por paciente (p = 0,45).
17
18
PET con 68Galio-DOTATOC (68Ga-DOTA- D-Phe1-Tyr3-octreotide), DOTATATE (68Ga-DOTA-D-Phe1-Tyr3-Thr8octreotide) y ms recientemente con 68Ga-DOTANOC
Indicaciones
Localizacin y diagnstico de extensin de tumores carcinoides, feocromocitomas, tumores derivados de los islotes pancreticos y paragangliomas
Monitorizacin de tratamiento con radionclidos
Mecanismo
Los ASS marcados con 68Ga permiten realizar imgenes PET basados en la emisin de positrones del 68Ga, cuya vida media es
de 68 min y que se obtiene de un generador 68Ge/68Ga, obvindose la necesidad de un ciclotrn
Preparacin
No requiere preparacin previa. Adquisicin de las imgenes de 30-90 min posadministracin
Imagen
Captacin en glndula hipofisaria, hgado, bazo y tracto urinario
Escintigrafa con 123I-metayodobencilguanidina (123I-MIBG) (anlogo de la noradrenalina)14, 15

Indicaciones
Indicaciones oncolgicas
Deteccin, localizacin, estadiaje y seguimiento de tumores neuroendocrinos y sus metstasis. En particular feocromocitomas y neuroblastomas; es menos sensible que el Octreoscan en paragangliomas, tumor carcinoide, CMT y tumor de
clulas de Merkel
Estudio de la captacin tumoral para decidir tratamiento con altas dosis de 131I-MIBG
Evaluacin de la respuesta al tratamiento
Otras indicaciones (no oncolgicas)
Estudios funcionales de la mdula adrenal, inervacin simptica del miocardio
Preparacin
Bloqueo tiroideo: yoduro potsico, perclorato potsico o solucin de Lugol

Retirar los siguientes frmacos (v. tabla siguienteb)
19
20
Frmacos que se deben retirar antes de realizar prueba con 123I-MIBG

Frmacos
Mecanismo de interferencia
Tiempo de retirada
Opioides, cocana, tramadol
Inhibicin de la captacin
7-14 das
Antidepresivos tricclicos:
Amitriptilina y derivados, imipramina y derivados, amoxapina,
loxapina, doxepina
7-21 das
Simpaticomimticos:
Fenilpropanolamina, pseudoefedrina, fenilefrina, anfetamina,
dopamina, isoproterenol, salbutamol, terbutalina, fenoterol,
xilometazolina
Depleccin de los grnulos
7-14 das
Inhibicin de la captacin y deplecin de los grnulos

Deplecin de los grnulos e inhibicin de la captacin
Deplecin de los grnulos e inhibicin de la captacin
Incrementan la captacin y retencin
Incrementan la captacin y retencin
21 das
14 das
14 das
14 das
14 das
21-28 das
Agentes antihipertensivos:
Labetalol, metoprolol, amiodarona
Reserpina
Bretilium, guanetidina
Bloqueantes del calcio (nifedipino, amlodipino, nicardipino)
IECA: captopril, enalapril
Antipsicticos:
Fenotiazidas (clorpromazina), tioxantinas (maprotilina,
trazodona), butirofenonas (droperidol, haloperidol)
Tcnicas de medicina nuclear. Sensibilidad de las diferentes tcnicas9-13

Tipo de tumor
Octreoscan
PET 18F-FDG
TNE gastrointestinal
78%
87-97%
> 80%
87%
Carcinoma tumores
islotes pncreas
67%
41%
(80% PET + TC)
> 70%
67%
(96% PET + TC)
Insulinoma
50%
90%
CMT
48%
66-90%
Carcinoide bronquial
71%
CNECP
56%
TNE bien diferenciado

metastsico
TNE oculto
> 70%
PET 18F-DOPA
PET 68Ga-DOTATOC
C-5-triptfano
11
58-75%
> 90%
95%
56%
> 80%
53%
En el PET, el nico trazador ampliamente disponible en Espaa es el 18F-FDG. El 18F-DOPA y la PET 68Ga-DOTATOC nicamente est disponible en algn centro.
21
22
Algoritmo diagnstico de metstasis de tumor primario de origen desconocido

Metstasis de tumor
primario desconocido
Biopsia con aguja gruesa (tru-cut)

Exresis completa si est localizado y accesible
Morfologa. Tincin hematoxilina-eosina
Panel inmunohistoqumico:
Cromogranina
Sinaptofisina
CD56 (NCAM)
Tinciones especficas
Ki-67 e ndice mittico
Estudios genticos moleculares, casos seleccionadosf
Metstasis frecuentes en ganglios linfticos, hgado y hueso. Generalmente tumores no funcionantes. Registrar familiares afectados y posible MEN-1 o MEN-2.
b
TC helicoidal y multicorte especialmente tiles. RM de valor en metstasis
seas. c Octreoscan: estudio de utilidad en TNE enteropancreticos, en feocromocitoma y paraganglioma si TC negativo o mltiples localizaciones tumorales.
d
Ecoendoscopia: marcada sensibilidad en TNE pancreticos. e TNE muy indiferenciados con alto grado de proliferacin celular. En localizacin metastsica nica
cuando se planifica tratamiento curativo local. f Establecer diagnsticos diferenciales con otros tumores y estudio de sndromes de predisposicin hereditaria.
g
Si se establece un tumor primario conocido, continuar evaluacin diagnstica y
tratamiento especfico.
a
Historia clnica detalladaa e historia familiara

Analtica completa (incluir Ca, P, Mg, Cl)
CgA
Marcadores especficos en funcin de sntomas
TC trax, abdomen, pelvis/RMb
Octreoscanc
Considerar ecoendoscopiad
Valorar FDG-PETe
Gammagrafa sea y estudios endoscpicos,
si presenta sntomas
Bajo grado
Tratamiento como
TNE metastsico de
tumor primario conocido
bien diferenciado
Metstasis de tumor
primario desconocido (g)
Alto grado
Combinaciones de platino-etopsido
Planteable ciruga-radioterapia si est localizado
y dentro de tratamiento multimodal
(v. cap. 7 CEPD)
Clasificacin de los TNE

Se han empleado mltiples maneras de clasificar los TNE:
Por produccin de sntomas (funcionantes frente a no funcionantes)
Clasificacin de la OMS (basada en su potencial malignidad)
Por su origen embrionario, esta clasificacin tradicional, sigue siendo muy usada, pero tiene poca correlacin con la evaluacin clnica.
Los TNEGEP con similar lugar de origen, con frecuencia pueden com-
partir algunas manifestaciones funcionales, inmunohistoqumicas y

productos de secrecin
Clasificacin TNM y Grados especfica para TNE: consultar la TNM
Classification of Malignant Tumours, 7. ed. de la UICC y la propuesta de clasificacin TNM de la ENET Society.
Clasificacin embrionaria 4, 16
Origen
Localizacin y caractersticas
Foregut o intestino anterior
Estmago, duodeno, pncreas, timo, bronquios

Sndrome carcinoide: poco frecuente
Midgut o intestino medio
Yeyuno, leon, apndice, colon ascendente y colon transverso (primer y segundo tercio)
Sndrome carcinoide: frecuente
Hindgut o intestino posterior
Colon transverso (ltimo tercio), colon descendente y recto

Sndrome carcinoide: raro
23
Clasificacin anatomopatolgica de los TNE

Tipo I (epitelial)
1. TNEGEPa
2. Tumores pulmonaresa
3. Adenoma/carcinoma pituitario
4. Carcinoma medular de tiroides
5. Adenoma/carcinoma paratiroideo
6. Carcinoma de clulas de Merkel
Tipo II (neural)
1. Neuroblastoma clsico
2. Neuroblastoma olfatorio
3. Feocromocitoma
4. Paraganglioma
5. Tumores neuroectodrmicos primitivos:
Meduloblastoma
Retinoblastoma
Pineoblastoma
Tumor neuroectodrmico primitivo perifrico
Vase clasificacin especfica de la OMS y TNM especfico en los captulos correspondientes.
24
TNEGEP
(categoras generales
segn la clasificacin
de la OMS)
Patrn histolgico

Comportamiento benigno: grado I
Comportamiento incierto: grado II
Carcinoma neuroendocrino bien diferenciado
Potencial maligno bajo: grado III
Carcinoma neuroendocrino pobremente diferenciado
Potencial maligno alto: grado IV
TNE puros
Tumores mixtos endocrinos/exocrinos b

Anficrinosc
Colisind
Tumores mixtos
Tipo I: slido/nidos/insular
Tipo II: trabecular/giriforme/en cintas, anastomosantes
Tipo III: glandular/ tubuloacinar/rosetoide
Tipo IV: pobremente diferenciado (clula pequea y clula grande y patrones atpicos)
Tipo V: tumores mixtos
Los criterios de gradacin dependen en cada caso de la localizacin del tumor, basndose el pronstico, de modo general, en la diferenciacin, tamao, proliferacin, necrosis, capacidad invasora,
invasin vascular y perineural, funcin hormonal y metstasis.
b
Elementos exocrino y endocrino ntimamente entremezclados.
c
Diferenciacin dual en clulas individuales.
d
Los dos componentes crecen uno junto a otro, pero sin entremezclarse.
25
26
Rasgos citolgicos
Clulas: redondas/ovoides
Citoplasma: granular eosinfilo
Ncleo: con patrn cromatnico disperso (sal y pimienta); amoldamiento nuclear; nuclolo discernible; glbulos
hialinos intracitoplasmticos; seudoinclusiones nucleares; calcificaciones
Variantes citolgicas: oncoctica/oxiflica; fusocelular; clulas claras; pleomrfica; rabdoide
Inmunohistoqumica
Marcadores de diferenciacin neuroendocrinae de uso habitual: sinaptofisina; cromogranina; enolasa

neuronal especfica (NSE); CD56; CD57; PGP 9.5
Marcadores hormonales especficosf
Otros marcadores expresados en tumores neuroendocrinos: citoqueratinas de bajo peso molecular
(CK8,CK18,CK19); ghrelina; receptores de SST; TTF-1g; CD99; Ki-67 (ndice proliferativo)
Microscopia electrnica
Grnulos secretores de ncleo denso y tamao variable
Se recomienda el empleo simultneo de diferentes marcadores neuroendocrinos, dado que un tumor concreto puede no expresar uno o varios de ellos. La sinaptofisina y la cromogranina ofrecen mayor
especificidad. f Sirven para determinar el tipo celular, pero el carcter de tumor funcional es un rasgo clnico. g Un porcentaje significativo de TNE extrapulmonares expresa TTF-1, por lo que no se puede
utilizar por s solo para discriminar el origen de una metstasis de carcinoma neuroendocrino.
e
Clasificacin TNM, estadios y grados

La clasificacin TNM es una clasificacin anatmica que define el tumor primario (T), la extensin a ndulos (N) y la ausencia o presencia
de metstasis (M) sirviendo de factor pronstico importante de supervivencia
Recientemente, la International Union Against Cancer ha publicado la

7. edicin de la TNM Classification of Malignant Tumours, que incluye una clasificacin especfica para TNE. Asimismo, la ENET Society
propone una clasificacin TNM (y por estadios) as como una clasificacin en grados (G1 a G3) basada en el ki-67 e ndice mittico
Clasificacin TNM general para los TNEGEP

T
En la presente gua se definen las 5 categoras de acuerdo con la localizacin del tumor
primario: estmago, intestino delgado, pncreas, apndice y colon-recto (clasificacin en
captulos correspondientes).
Ndulos linfticos regionales
NX: no puede valorarse la afectacin de ndulos linfticos regionales
N0: ausencia de metstasis en ndulos linfticos regionales
N1: presencia de metstasis en ndulos linfticos regionales
Metstasis a distancia
M0: ausencia de metstasis a distancia
M1: presencia de metstasis a distancia
N y M son constantes independientemente de la localizacin del tumor primario.
Clasificacin general en grados para TNEGEP*

Grado
ndice mittico (10 HPF)a
ndice Ki-67 (%)b
G1
<2
G2
2-20
3-20
G3
> 20
> 20
Clasificacin en estadios para

TNEGEP
Estadio
Tis
N0
M0
T1
N0
M0
IIa
T2
N0
M0
IIb
T3
N0
M0
IIIa
T4
N0
M0
IIIb
cualquier
T
N1
M0
IV
cualquier cualquier cualquier

T
N
M1
A diferencia de otras clasificaciones TNM, el TX y T0 no se

incluyen en esta clasificacin, ya que no es posible la estadificacin de la enfermedad en ausencia de tumor primario
reconocible.
a
Slo se aplica a tumores gstricos por ser la nica regin
anatmica donde se ha definido, a da de hoy, el tumor endocrino in situ.
b
Vase especificaciones en colon-recto.
* Clasificacin en 3 categoras que hace referencia al grado de proliferacin. a 10HPF: high power field = 2mm2, recuerto de, al menos, 40 campos
(3 40 aumentos) evaluado en las reas de mayor densidad mittica. b Ki-67: % en 2.000 clulas tumorales con mayor densidad tumoral.
27
28
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29
TNE en
sndromes
endocrinos
familiares
32
GENTICA: INDICACIONES
Sndromes endocrinos familiares asociados a TNE gastroenteropancreticos

Neoplasia endocrina mltiple tipo 1 (MEN-1)
Sndrome de Von Hippel Lindau (VHL)
Neurofibromatosis tipo 1 (NF1)

Esclerosis tuberosa
Anomalas genticas descritas

Todos estos sndromes tienen unas caractersticas generales comunes, que son las siguientes:
Herencia autosmica dominante
Expresividad variable
Penetrancia incompleta
Gen supresor tumoral
MEN-1
Localizacin del gen Cromosoma 11 (11q13).
Codifica la protena
menina de 610 a.a
VHL
NF tipo 1
E tuberosa
Cromosoma 3 (3p25-26).
Codifica la protena VHL
de 232 a.a
Cromosoma 17 (17q11.2).
Codifica la protena neurofibromina de 2485 a.a
Gen TSC1: en cromosoma 9 (9q34),

codifica la protena hamartina
Gen TSC2: en cromosoma 16 (16p13.3)
codifica la protena tuberina
(Contina)
(Continuacin)
Tipos de mutaciones 1.336 mutaciones descritas (ao 2008) a lo largo

de todo el gen:
Que causan una protena
truncada:
41% frameshift
23% nonsense
9% splice site
Que no causan protena
truncada:
20% missense
6% deleciones/inserciones
1% delecin parcial del
gen
> 150 mutaciones

descritas:
20-37% deleciones
parciales
30-38% missense
23-27% nonsense o
frameshift
> 200 mutaciones

descritas:
82% nonsense
10% deleciones/
inserciones
10% splice site,
sustituciones de a.a. y
deleciones de todo el
gen
La mayora de las
mutaciones determinan
protena truncada
La mayora de las mutaciones tanto en

gen TSC1 como en gen TSC2 determinan una protena truncada:
TSC1:
5% grandes deleciones
35% nonsense
5% splice site
No se han descrito misense
TSC2:
15% grandes deleciones
20% nonsense
Presencia de
mutacin
Casi 100% de afectados
95% de pacientes
con criterios clnicos
diagnsticos
60-80% de pacientes con criterios

clnicos diagnsticos
78-93% de afectados
(Contina)
TNE en sndromes endocrinos familiares
33
34
(Continuacin)
Correlacin
genotipo-fenotipo
MEN-1
VHL
No fenotipo caracterstico para

mutacin particular
Se sugiere que las mutaciones
que determinan protenas
truncadas en la regin aminoterminal o COOH-terminal se
asocian con ms frecuencia a
TNE malignos
En VHL tipo 1: deleciones

totales o parciales, nonsense y frameshift. Ms
riesgo de carcinoma renal
En VHL tipo 2 (A, B y C):
mutaciones missense.
Mutacin missense en el
codn 167 se asocia a alto
riesgo de feocromocitoma
NF1
E tuberosa
No correlacin entre
Mutaciones en TSC1 depequeas mutaciones
terminan fenotipo menos
(< 20 pares de bases)
severo, particularmente en
En el 5% de casos delecin lo referido a dficit mental
de todo o casi todo el
Mutaciones en TSC2
gen, que se asocia a un
determinan un fenotipo
fenotipo ms severo en
ms severo en todas las
todas las manifestaciones manifestaciones de la
clnicas y mayor riesgo de
enfermedad
tumores neurales malignos
Indicaciones de estudio gentico

El estudio gentico mediante test de ADN en todos estos sndromes tiene caractersticas comunes:
Se ha de hacer el screening de todo el gen, pues no hay zonas calientes de mutacin
La ausencia de mutacin no excluye el diagnstico
Es un test que no es fcil, ni perfecto
Existen mutaciones de novo
Estudio gentico de MEN-1
Estudio gentico de VHL
En caso ndice:
Claros criterios de MEN-1: al menos 2 de los 3 tumores ms frecuentes (paratiroides, enteropancretico e hipofisario)
Sin criterios claros de MEN-1, pero sospechoso/atpico MEN-1:
2 o ms tumores relacionados (paratiroides, enteropancretico, hipfisis, adrenales, lipomas, carcinoides, angiofibromas,
colagenomas)
Tumores de paratiroides en < 30 aos
Hiperparatiroidismo recurrente
Gastrinoma a cualquier edad
Mltiples tumores de islotes a cualquier edad
Hiperparatiroidismo familiar aislado
En caso ndice:
Ms de 2 lesiones asociadas a VHL (hemangioblastoma, carcinoma
renal de clulas claras, feocromocitoma, tumor de saco endolinftico
medio, cistoadenoma papilar epididimal, cistoadenoma seroso pancretico, TNE pancretico
1 lesin asociada a VHL e historia familiar de lesiones asociadas a VHL
Hemangioblastoma diagnosticado en < 30 aos
> 2 hemangioblastomas diagnosticados a cualquier edad
Carcinoma de clulas claras renal diagnosticado en < 40 aos
Carcinoma de clulas claras renal bilateral o mltiple
Feocromocitoma en < 40 aos
Feocromocitoma bilateral o mltiple
> 1 cistoadenoma seroso pancretico
> 1 tumor neuroendocrino pancretico
Mltiples quistes pancreticos en cualquier lesin asociada a VHL
Cistoadenoma papilar epididimal a cualquier edad
Quistes epididimales bilaterales
En familiares:
Familiares en 1.er grado de caso con mutacin MEN-1 conocida
En familiares:
Familiares en 1.er grado de caso con mutacin VHL conocida
35
Neurofibromatosis tipo 1
Para confirmar el diagnstico en los casos de diagnstico no claro o
con slo uno de los criterios de diagnstico clnico
36
Esclerosis tuberosa
Para confirmar el diagnstico en nios con probable/posible enfermedad
(que no cumplen los criterios clnicos precisos)
En hermanos de caso ndice
Centros en los que se realiza estudio gentico

Centro/Unidad
Gen MEN-1
Gen VHL
Hospital de Cruces. Universidad de Investigacin. Baracaldo (Vizcaya)
Centro Nacional de Investigaciones Oncolgicas (CNIO). Madrid
Hospital Clnic. Laboratorio Hormonal. Barcelona
Hospital Marqus de Valdecilla. Gentica Molecular. Santander
Hospital Virgen de la Arrixaca. Murcia
Hospital Virgen de las Nieves. Granada
Clnica Universitaria de Navarra. Pamplona (Navarra)
Centro de Anlisis Gentico. Zaragoza
Hospital Virgen del Roco. Gentica. Sevilla
Gen NF1
Gen ET
RO Gentica. LHospitalet de Llobregat (Barcelona)
Hospital Ramon y Cajal. Gentica Molecular. Madrid
X
(Contina)
(Continuacin)
Hospital Sant Joan de Du. Gentica Molecular. Barcelona
Laboratorio Dr. Echevarne. Barcelona
Hospital La Fe. Gentica. Valencia
Fundacin INGO. Santiago de Compostela
Universidad de Salamanca
Segn datos de www.aegh.org
DESCRIPCIN TNEGEP EN SNDROMES HEREDITARIOS

Tipo
MEN-1a
Glndulas afectas
Tumor
Penetrancia (%)
Paratiroides
Hiperplasia
95-100
Islotes pancreticos
Islotes pancreticos
30-80a
Hipfisis
Adenoma
20-25
Adrenal
Adenoma suprarrenal
Tiroides
Adenoma
40
< 10
(Contina)
37
38
(Continuacin)
Tipo
MEN-1a
MEN-2Ab
MEN-2Bb
Glndulas afectas
Tumor
Penetrancia (%)
Mltiple
Carcinoides de pulmn y timo
Tejido subcutneo
Lipomas subcutneos
Piel
Colagenomas cutneos
Tiroides
CMT
80-100
Adrenal
Feocromocitoma
40-50
Paratiroides
Hiperplasia
Piel
Amiloidosis de liquen plano
Intestino
Enfermedad de Hirschsprung
Tiroides
CMT
100
Adrenal
Feocromocitoma
50
Neuromas mucosos
100
Ganglioneuromatosis intestinal
> 40
Neuromas
Hbito
Hbito marfanoide
< 10
30
20
75
(Contina)
(Continuacin)
Tipo
Glndulas afectas
Penetrancia (%)
Hemangioblastomas retinianos
25-60
Hemangioblastomas cerebelosos
44-72
Hemangioblastomas de tronco
10-25
Hemangioblastomas de mdula
13-50
Odo medio
Tumores de saco endolinftico
10
Rin
Carcinoma de clulas claras o quistes
25-60
Adrenal
Feocromocitoma
10-20
Pncreas
Tumor pancratico o quiste
35-70
Epiddimo
Cistadenoma
25-60
Ligamento ancho
Cistadenoma
Desconocido
SNC
VHL
Tumor
MEN-1: tumor pancretico. No funcionantes (microscpicos 80-100%, grandes/sintomticos 0-13%). Gastrinomas (media 54%, rango 20-61%). Insulinomas (media 18%, rango 7-31%). Glucagonomas
(media 3%, rango 1-6%). Vipomas (media 3%, rango 1-12%). Somatostatinoma (0-1%) GRFomas (< 1%). b En el sndrome MEN-2 se han descrito tumores neuroendocrinos pancreticos asociados con
mucha menor frecuencia que en el MEN-1. b Otros sndromes hereditarios como NF1 y esclerosis tuberosa se han asociado de forma poco frecuente con TNEGEP. En la NF1 el TNE ms frecuente es el
somatostatinoma duodenal.
39
40
Diagnstico de los TNEGEP en sndromes endocrinos familiares

Vase cap. 5 TNE pancreticos
Tratamiento mdico de los tnegep en sndromes endocrinos familiares

Vase cap. 5 TNE pancreticos
Tratamiento quirrgico de los tnegep en sndromes endocrinos familiares

Pancreticos
Tratamiento quirrgico
Insulinoma
Ecografa intraoperatoria: excluir tumores mltiples
(puede localizarse a lo largo Enucleacin si es posible
de todo el pncreas)
Tumor en cuello, cola o cuerpo y no se puede enuclear: pancreatectoma distal o central
Mltiples: pancreatectoma distal preservando bazo y enucleacin de lesiones en cabeza
No hacer resecciones ciegas
Si se sospecha malignidad: linfadenectoma
Duodenales
Gastrinomaa
(normalmente intraduodenal < 5 mm: duodenotoma y enucleacin + linfadenectoma periduodenal
o en cabeza de pncreas)
> 5 mm: escisin ampliada de la pared duodenal + linfadenectoma periduodenal
(Contina)
(Continuacin)
Pncreas:
Gastrinomaa
(normalmente intraduodenal Cabeza:
o en cabeza de pncreas)
< 5 cm y no invasivo: enucleacin y duodenotoma + linfadenectoma periduodenal pancreatectoma distal (preservacin del bazo)b
> 5 cm o localmente invasivos: duodenopancreatectoma + linfadenectoma periduodenalb
Cuerpo-cola:
Pancreatectoma distal o enucleacin, duodenotoma para detectar pequeos gastrinomas duodenales con linfadenectoma regional (preservacin del bazo)b
Oculto, no tumor primario
Observar o enucleacin y duodenotoma + linfadenectoma periduodenal (preservacin del bazo)
Glucagonoma
(normalmente en cola)
Escisin del tumor + linfadenectoma peripancretica

Pancreatectoma distal + linfadenectoma peripancretica esplenectomab, c
Vipoma
Escisin del tumor + linfadenectoma peripancretica o duodenopancreatectoma + diseccin de ganglios peripancreticos
Otros tumores funcionantes: Reseccin (enucleacin, Whipple, pancreatectoma distal) + linfadenectomab

Somatostatinoma
Productores ACTH,
calcitonina, PP, PTH
Tumores no funcionantes
a
2 cm: observar
> 2 cm: pancreatectoma distal preservando bazo y enucleacin de lesiones en cabeza
El tratamiento de los gastrinomas en los pacientes con sndromes hereditarios es controvertido, desde un abordaje no quirrgico controlando los efectos de la hipergastrinemia con IBP hasta ciruga en
tumores mayores de 3 cm o ciruga siempre que exista diagnstico bioqumico. b En pacientes sometidos a ciruga abdominal en los que se prev tratamiento con ASS, se recomienda colecistectoma
profilctica. c La esplenectoma es probable, ya que los tumores son normalmente malignos y situados en la cola del pncreas.
41
42
Seguimiento de los pacientes con TNEGEP en sndromes endocrinos familiares

Seguimiento de los pacientes y portadores de mutaciones en el gen de MEN-1 (deteccin de manifestaciones tumorales)
El seguimiento de los portadores de la mutacin debe incluir: valoracin clnica, pruebas bioqumicas y hormonales y pruebas de imagen. Respecto
a estas ltimas, no est bien establecido el tipo ni la edad de comienzo en pacientes asintomticos. Las recomendaciones que se dan a continuacin estn basadas en el consenso publicado1
Edad de inicio
Seguimiento (aos)
Tumor
Pruebas de imagen
(cada 3-5 aos)
Pruebas bioqumicas (anuales)
Adenoma paratiroideo
Calcio, PTHi, vitamina D
Ninguno
Gastrinoma
20
Gastrina
Ninguno
Glucosa plasma ayunas, insulina, proinsulina
Ninguno
20
CgA, glucagn
Octreoscan, TC o RM
Tumores hipofisarios
PRL, IGF-1
RM
Tumores carcinoides
20
Ninguno
TC
Insulinoma
Otros tumores enteropancreticos
Gastrinoma: pueden producirse falsos positivos (hipergastrinemia, vase en cap. 1 Generalidades de los TNE), en pacientes con hipoclorhidria (gastritis crnica atrfica, IBP, antagonistas H2, etc). La
hipercalcemia de un hiperparatiroidismo coexistente puede exacerbar la hipergastrinemia asociada a un gastrinoma subyacente. Si se confirman valores alterados una vez corregidos los factores de confusin, se proceder a la medicin de la secrecin basal cida y a la realizacin si procede de pruebas especficas de imagen o endoscpicas. b Insulinoma: pueden producirse falsos positivos en pacientes con
resistencia a la insulina (niveles elevados del ndice proinsulina/insulina) pero los niveles de glucosa estn normales o elevados. En caso de sospecha debe realizarse un test de ayuno de 72 horas (v. cap.
5 TNE pancreticos). c Algunos grupos incluyen tambin polipptido pancretico, VIP y subunidades a o hCG. d Los tumores carcinoides tmicos son ms agresivos si se asocian a MEN-1. Se recomienda
la realizacin peridica de TC o RM para el diagnstico precoz de carcinoides tmicos o bronquiales. Los tumores enterocromafn gstricos se diagnostican mejor con endoscopia.
Seguimiento de los pacientes y portadores de mutaciones en el gen de VHL

El seguimiento de pacientes con VHL diagnosticada mediante estudio gentico, que todava no tienen sntomas en general o en un rea en particular,
incluye valoracin clnica anual y diferentes pruebas seleccionadas en funcin de la edad del paciente y la probabilidad de aparicin de diferentes
tumores:
Edad
Patologa
Estudio
Angiomas retinianos
1-10 aos
Examen de retina con dilatacin de la pupila
Anual
Catecolaminas en plasma o en orina de 24 h
Anual
Audiometra
Cada 2-3 aos
Angiomas retinianos
Anual
Feocromocitoma
Anual
Patologa intraabdominalc
Ecoabdomen con valoracin de pncreas,

adrenales y rionesd
Anual
Hemangioblastomas del SNC
RM de crneo y mdula espinal con gadolinio
Cada 2 aos
Tumor del saco endolinftico
Audiometra
Cada 2 aos
Feocromocitomaa
11-19 aos
Frecuencia
(Contina)
43
44
(Continuacin)
Edad
Patologa
Frecuencia
Anual
Feocromocitoma
Anual
Anual
Patologa intraabdominal
Ecoabdomen con valoracin de pncreas,

adrenales y riones
TC abdominal con y sin contraste o RM
Cada 1-2 aos
RM de crneo y mdula espinal con gadolinio
Cada 2 aos
Audiometra
Cada 2 aos
RM de la base del crneo y valoracin de

conducto auditivo interno
Si hay sntomas o coincidiendo

con RM craneal cada 2 aos
20 aos
Hemangioblastomas del SNC
a
Estudio
Angiomas retinianos
Feocromocitoma: las pruebas de imagen (RM o TC abdominal y gammagrafa con MIBG) solo estn indicadas si se confirman niveles elevados de catecolaminas en plasma o en orina de 24h. b Tumores
del saco endolinftico: pueden producir prdida de audicin, acfenos y vrtigo. En caso de presentar estos sntomas est recomendada la realizacin de TC o RM de la base del crneo y valoracin de
conducto auditivo interno. c Patologa intraabdominal a evaluar: carcinoma renal de clulas claras, cistoadenomas serosos y tumores neuroendocrinos pancreticos y feocromocitoma. d Realizar siempre
RM o TC abdominal en caso de sospecha de patologa en ecoabdominal.
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TNE torcicos:
pulmn y timo
48
PULMN
Epidemiologa y pronstico de los TNE de pulmn

Relacin con el tabaco
Total de neoplasias malignas

primitivas pulmonares
90% carcinoma no microctico y carcinoma microctico
5% otras histologas
No
3 % CNECG
2% carcinoides

Epidemiologa
Tpico
Atpico
No
S
Distribucin de los tumores carcinoides2 60% gastrointestinales; 25% pulmonares; 15% otras localizaciones
Localizacin pulmonar2
2/3 de los carcinoides se localizan en los bronquios principales

Los CNECG tienen la misma localizacin que el resto de los carcinomas de clulas grandes
Edad de presentacin: son ms frecuentes en la 5. y 6. dcadas de la vida. Incidencia: en los registros americanos, la incidencia del
ao 2003 es de 1,57/100.000 habitantes (lo que supone un aumento del 6% por ao en el periodo de los ltimos 30 aos).
Supervivencia: en el mismo periodo de tiempo y en las mismas series, la supervivencia a 5 aos ha disminuido del 84,7 al 47,3%3
CB en el MEN-1
Aparecen en el 5% de los casos y, ms frecuentemente, en mujeres

Su curso suele ser indolente. Se reserva ciruga para: ndulos con sntomas clnicos o paraneoplsicos; con tamaos grandes (se sugiere unos 2-3 cm) o rpido intervalo de crecimiento
Cribado de CB con TC torcica cada 3-5 aos (empezando a los 20 aos). Como alternativa se
utiliza la RM para reducir la radiacin
Incidencia o prevalencia MEN-1 en CB 1% (v. cap. 2 TNE en sndromes neuroendocrinos familiares)
Carcinoides pulmonares (tpico y atpico)
Pronstico
Tras ciruga de intencin radical (R0)

Supervivencia (% )
5 aos
10 aos
Carcinoides tpicosa
80-100%
80-87%
Carcinoides atpicos b
30-70%
30-50%
5 aos
10 aos
27%
15%
Pronstico
Enfermedad diseminada (IV) no resecable

Supervivencia (% )
Carcinoides (tpicos y atpicos)
CNECG y CNECP
Vase informacin referente a este tipo de carcinomas pulmonares en guas clnicas y bases de datos especficas (CNECG y CNECP)
a
Independientemente de la existencia de afectacin ganglionar (N+) o no (siempre que la ciruga realizada haya sido R0). b La afectacin ganglionar (N+) es un factor pronstico desfavorable.
TNE torcicos: pulmn y timo
49
50
Clasificacin
Aspectos clnicos de las clasificaciones OMS de cncer de pulmn y TNE de pulmn
Clasificacin clnica
No clula pequea
Clula pequea
Clasificacin anatomopatolgica de
los tumores epiteliales malignos
pulmonares. (OMS, 2004)
Clasificacin
anatomopatolgica de los
TNE pulmonares (OMS, 2004)
Correlacin
diferenciacin tumoral/
agresividad clnica
Carcinoma de clulas escamosas

Adenocarcinoma (variantes: mixto,
acinar, papilar, bronquioloalveolar)
Carcinoma adenoescamoso
Carcinoma sarcomatoide
Tumores de tipo glndula salival
Carcinoma epitelial-mioepitelial
Tumor carcinoide
(variante: tpico y atpico)
Tumor carcinoide
(variante: tpico y atpico)
Bien diferenciado-poca agresividad

(atpico mayor agresividad)
Carcinoma de clulas grandes

(variante: neuroendocrino, basaloide)
CNECG
Grado intermedio de diferenciacin

Ms agresividad
Carcinoma de clulas pequeas

(variante: combinado)
CNECP
Indiferenciado
Mayor agresividad clnica
Clasificacin TNM de los TNE de pulmn

La 7. edicin de la TNM Classification of Malignant Tumours de la
UICC incluye una clasificacin especfica para carcinoides de pulmn
TNMc: clnico, resultado de los estudios de imagen, fibrobroncoscopia, mediastinoscopia o toracotoma

TNMq: quirrgico, en la exploracin quirrgica del paciente intervenido
TNMp: patolgico, en el examen de la pieza resecada
TNMr: tras realizar un tratamiento de induccin o neoadyuvante
TNMpm: estudio postmortem
51
52

T: representa el tumor primario
Tx: citologa positiva en esputo o BAS sin visualizar tumor
T0: no hay evidencia de tumor primario
Tis: carcinoma in situ
T-1: tumor 3 cm (T-1a < 2 cm, T-1b > 2-3 cm) rodeado de pulmn o
pleura visceral o localizado en un bronquio lobular o ms distal
T-2: tumor > 3 cm (T-2a > 3-5 cm, T-2b > 5-7 cm), localizado en bronquio
principal a ms de 2 cm de la carina traqueal, invasin de la pleura
visceral, atelectasia o neumonitis obstructiva desde la regin hiliar,
pero de menos de un pulmn entero
T-3: tumor > 7 cm con invasin de la pared torcica, diafragma, pleura
mediastnica, pericardio parietal, bronquio principal a menos de 2
cm de la carina traqueal, pero sin invadirla, y atelectasia pulmonar
completa o ndulo(s) satlite tumoral en el mismo lbulo del tumor
T-4: cualquier medida tumoral con invasin del mediastino, corazn,
grandes vasos, traquea, esfago, cuerpo vertebral, carina, o ndulo(s)
satlite tumoral en un lbulo distinto ipsolateral
N: representa la invasin de los ganglios regionales
Nx: no se pueden valorar las adenopatas
N-0: no existen adenopatas patolgicas tumorales
N-1: metstasis ganglionares ipsolaterales, peribronquiales, hiliares e

intrapulmonares por extensin directa
N-2: metstasis mediastnicas ipsolaterales y/o subcarinales
N-3: metstasis contralaterales mediastnicas o hiliares, supraclaviculares ipsolaterales o contralaterales
M: se refiere a la presencia o no de metstasis a distancia
Mx: no se puede demostrar metstasis a distancia
M-0: no existen metstasis a distancia
M-1: M-1a: ndulo(s) satlite en el lbulo contralateral, ndulo(s) pleural
o derrame pleural o pericardio maligno; M-1b: metstasis a distancia
Agrupacion por estadios TNM
Oculto: Tx, N-0, M-0
0: Tis, N-0, M-0
I-A: T-1, N-0, M-0
I-B: T-2, N-0, M-0
II-A: T-1, N-1, M-0
II-B: T-2, N-1, M-0 y T-3, N-0, M-0
III-A: T1-3, N-2, M-0 y T-3, N-1, M-0
III-B: cualquier T, N-3, M-0 y T-4, cualquier N, M-0
IV: cualquier T y N, M-1
Presentacin clnica y localizacin de los TNE de pulmn

Presentacin clnica
Localizacin (serie del SEER)
Asintomticos
58%,
hallazgo
rutinario en
Rx de trax
Sintomticos
Sndromes paraneoplsicos/enfermedad metastsica
Pulmn
60% en pulmn derecho
Trada clsica
Tos (32%)
Hemoptisis (26%)
Neumona (24%)
3% serie americana (SEER 1973-2003) y serie multicntrica

espaola (2007)
Sndrome de Cushing: sndrome hormonal ms frecuente
(serie espaola 10-20% con sndrome hormonal). El CB es la
causa de CB ectpico ms frecuente, sobre todo oculto y en
CNECP el 2. en frecuencia. A la inversa, slo un 1% de los
SC tiene como origen un CB
Sndrome carcinoide: suele aparecer en el contexto de
metstasis hepticas (serie espaola 2%)
Acromegalia: en la serie espaola slo hubo 4 casos (1,5%)
Secrecin inadecuada de ADH (SIADH): ocurre exclusivamente en el CNECP
Bronquio
75% en bronquios lobulares

> 10% en bronquio principal
> 15% perifricos
CB
Tpico: central en el 80%

Atpico: perifrica en el 70%
CNECGa
Perifrica
CNECP
Central
53
54
Diagnstico de los TNE de pulmn

Diagnstico bioqumicoa
CgA
5-HIAA urinario (si hay sndrome carcinoide)
Cortisolurias (24 h 3 2) si hay sndrome de Cushing
ACTH plasmtico si hay sndrome de Cushing
IGF-1 si hay acromegalia
Diagnstico por imagenb

TC de trax
RM de trax
Octreoscan/SPECT
PET-18FDG
Diagnstico patolgico
Broncoscopias con biopsia siempre que sea accesible
EBUS
Otros: biopsia transtorcica, mediastinoscopia
La sensibilidad diagnstica es mayor en los diseminados y mucho menor en los localizados. No existen diferencias en las concentraciones entre CB tpicos y atpicos. No realizar estudios hormonales de forma indiscriminada, slo
en sndromes paraneoplsicos. 5-HIAA urinario (v. falsos positivos en pg. 13, cap. 1 Generalidades de los tumores neuroendocrinos).
b
TC trax: tcnica de imagen de eleccin. Caractersticas radiolgicas similares independientemente del grado histolgico. Imagen redondeada u ovoidea, bordes lisos o lobulados, microcalcificaciones (30%); realzan intensamente
tras contraste. RM trax: alternativa a la anterior para CB ocultos . Imagen hiperseal en T2 y en STIR. Octreoscan/SPECT: segunda tcnica a realizar para estudio extensin. El 70% de los CB son detectados con esta tcnica.
PET-18FDG: no suelen captar y si lo hacen indicaran comportamiento agresivo. S captan los CNECG y CNECP. Prometedor el PET-11C-5-hidroxitriptfano.
a
Algoritmo diagnstico del carcinoide bronquial

Biopsia transtorcica
Mediastinoscopia/EBUS
Toracotoma
Histologa
Broncoscopia
por biopsia
Biopsia
heptica
Espordicos: ciruga
MEN-1: seguimiento
o cirugac
Ndulo
perifrico no
accesible
Ndulo
central
accesible
Metstasis
hepticas
Sospecha cncer bronquial

Sntomas locales
Sndromes paraneoplsicos
(Cushing, acromegalia, SIADH)
Rx de trax
()
1. TC (o RM) trax y abdomen

superior
2. Octreoscan/SPECT
3. PETb
a
Determinacin de CgA y 5-HIAA

urinario (carcinoide)
En snd. paraneoplasicosa:
Cortisoluria 24 h, ACTH (Cushing)
IGF-1 (acromegalia)
Osmolaridad urinaria (SIADH)
Sospecha elevada?
(+)
Marcadores
elevados?
(+)
La realizacin de estudios hormonales en los CB se limitarn a aquellos asociados a sndromes paraneoplsicos y nunca de forma indiscriminada. b Utilidad del PET-18FDG es limitada en estos tumores, y
en cualquier caso slo si las anteriores tcnicas de imagen han resultado fallidas. Otros radiofrmacos publicados en lugar de 18FDG, pero en investigacin con resultados muy prometedores, han sido
11
C-PET-5HT; el 18F-PET-DOPA. c En MEN-1, debido al curso relativamente indolente, slo se aconseja
ciruga para: ndulos con sntomas clnicos o paraneoplsicos; con tamaos grandes (se sugiere de
unos 2-3 cm) o ndulos con rpido intervalo de crecimiento.
55
56
Tratamiento. Algoritmo teraputico de TNE de asiento pulmonar

Carcinoides tpicos
Enfermedad localizada
(est. I-IIIA)
Reseccin quirrgica y
terapias endobronquiales
Reseccin
completa
Seguimiento
1. Broncotoma
2. Segmentectoma atpica
3. Lobectoma
4. Lobectoma con broncoplastia
5. Reseccin en manguito
6. Neumonectoma
7. Reseccin (tumor en mediastino)
8. Terapia endobronquial
Reseccin
incompleta
Valorar reintervencin
quirrgica o RT
si no es posible
V. cap. 8 Enfermedad metastsica I:

tratamiento locorregional
Terapias locales (radiofrecuencia,
quimioembolizacin)b
V. cap. 9 Enfermedad metastsica II:
tratamiento sistmico
ASS QT / RT paliativac
IFNa
Enfermedad localmente avanzada (IIIB)

o diseminada (IV)
Enfermedad resecable
Reseccin quirrgica
Enfermedad irresecable
Paciente sintomtico
Nuevas dianas (antiangiognicos,

inhibidores de mTOR...)d
Tratamiento con radionclidos
(Y90DOTATOC, etc.)
Manejo sintomtico
Inclusin dentro de ensayo clnico
Sin sntomas
Seguimiento
ASSa
1. Broncotoma: si es polipoide con una base de implantacin pequea y de baja malignidad. 2. Segmentectoma atpica: slo cuando son menores de 1-2 cm y estn localizados perifricamente y son de bajo
grado. 3. Lobectoma: cuando se encuentren localizados en bronquios lobulares y haya destruccin del parnquima pulmonar por detrs de la obstruccin tumoral. 4. Lobectomas con broncoplastia: a fin de
evitar resecciones mayores que comporten un sacrificio importante de parnquima pulmonar sano. 5. Reseccin en manguito: cuando la tumoracin asiente en un bronquio que permita esta tcnica y siempre
con biopsias intraoperatorias de los bordes de reseccin. 6. Neumonectoma: cuando por la localizacin del tumor y la destruccin del parnquima pulmonar no den otra opcin. 7. Reseccin: cuando los tumores
asienten en mediastino, la reseccin ser la que nos indique la visualizacin anatmica del campo, si hay o no invasin de estructuras vecinas (pulmn vasos, pleura, pericardio), que nos permita la reseccin
de stas. 8. Terapia endobronquial: tales como el lser o braquiterapia endobronquial; en pacientes no operables por motivos de comorbilidad, edad o estadio funcional.
Carcinoides atpicos
Enfermedad localizada
(est. I-IIIA)
Reseccin quirrgica
lobectoma/neumonectoma
+ linfadenectoma hiliar
y mediastnica
Reseccin completa
Seguimiento
Reseccin incompleta
RT QT (CDDP+VP16)
Valorar RT* complementaria en N2
Enfermedad localmente avanzada (IIIB)

o diseminada (IV)
Reseccin quirrgica
Terapias locales (radiofrecuencia,
quimioembolizacin...)a
ASS QT / RT paliativab
IFNa
Enfermedad irresecable
Paciente sintomtico
Sin sntomas
Nuevas dianas (antiangiognicos, Seguimiento

inhibidores de mTOR)c
Valorar ASS
Tratamiento con radionclidos
Valorar RT radical
90
(Y DOTATOC)
QT (CDDP+VP16)
Manejo sintomtico
(en estadio III)
RT local paliativa si IK < 70%
Inclusin dentro de ensayo clnico
Pacientes con diseminacin heptica exclusiva no resecable. b Combinaciones de QT basadas en sales de platino, estreptozocina, 5-FU, doxorrubicina, temozolamida, capecitabina, etc. (v. cap. 9 Enfermedad
metastsica II: tratamiento sistmico). c Existen datos de ensayos fase II con frmacos como el bevacizumab, everolimus, sorafenib o sunitinib, entre otros (v. cap. 9 Enfermedad metastsica II: tratamiento
sistmico). *RT: para estadio III no resecable indicar RT radical en pacientes con buen estado general (IK 70%). La dosis radical recomendada (aproximadamente 70 Gy) considerando siempre el volumen
de tratamiento y riesgo de toxicidad. Las dosis de RT recomendadas en caso de tratamiento posoperatorio son de 50 Gy (mrgenes negativos) o de 54-60 Gy (mrgenes positivos). En aquellos pacientes no
considerados tributarios de RT a ttulo radical, podr realizarse RT con intencin paliativa (a nivel pulmonar y/o reas sintomticas en el caso de paciente metasttico).
a
57
58
Tratamiento del CNECG

Manejo superponible a los CNECG (v. guas habituales de manejo
para este tipo de neoplasias pulmonares)
Peculiaridades
1. En caso de ser necesario el tratamiento con QT, la combinacin de
eleccin para estos enfermos es la formada por CDDP y etopsido
+ VP-16 en comparacin con otros regmenes ms habituales para
el tratamiento del CNECG, aunque tambin stos pueden ser de

utilidad en determinadas ocasiones
2. En pacientes con sndromes hormonales secundarios a la produccin de sustancias activas por parte del tumor, situacin sta excepcional, valorar tratamiento con ASS o frmacos bloqueantes
de dicha accin asociados a la QT empleada en cada caso
Tratamiento del CNECP

Segn guas clnicas habituales especficas para el manejo de este tipo de tumores
Seguimiento de TNE pulmonares (tras ciruga de intencin radical R0) y actitud ante las recadas
Seguimiento
Recada
tumoral
Cncer tpico: se aconsejan revisiones

Historia clnica
anuales
Examen fsico
Cncer atpico: se aconsejan revisiones
TC torcica + abdomen superior
semestrales durante los 2 primeros aos. Octreoscana
Posteriormente anuales
5-HIAA en orina y/o CgA sricab
CNECG
Seguir guas clnicas especficas
CNECP
de estos tipos de tumores
Seguir algoritmo de tratamiento para enfermedad
localmente avanzada o diseminada
a
No de forma rutinaria. Slo considerar en caso de
sospecha clnica/analtica de recada y radiologa
no concluyente. b No rutinarios. Su mayor utilidad
est en el seguimiento de pacientes con enfermedad diseminada (IV) ya conocida como monitorizacin de respuesta al tratamiento.
TIMO
Epidemiologa y pronstico
Epidemiologa de los TNE de timo
Pronstico de los TNE de timo
Representan < 5% de todas las neoplasias del mediastino anterior

Hay algo ms de 200 casos descritos en la literatura mdica
Edad mediana de presentacin: 54 aos (5.- 6. dcadas de la vida)
Hombres: 75%
Supervivencia a:
3 aos: 51%
5 aos: 27%
10 aos: 9%
Clasificacin TNM en TNE de timo

Estadificacin TNE de timo5
Estadio I: macroscpicamente encapsulado y sin invasin microscpica
Estadio II: invasin macroscpica en el tejido graso circundante de
la pleura mediastnica o invasin microscpica de la cpsula
Estadio III: invasin macroscpica de los rganos vecinos
Estadio IVa: diseminacin pleural o pericrdica
Estadio IVb: metstasis hematgenas o linfgenas
Propuesta de clasificacin TNM para los TNE de timo6
Extensin tumoral (T)
T1: macroscpicamente encapsulado y sin invasin microscpica
T2: invasin extracapsular en el tejido graso circundante de la pleura
mediastnica
T3: invasin de los rganos vecinos (pericardio, grandes vasos, pulmn)

T4: diseminacin pleural o pericrdica
Afectacin ganglionar
N0: no metstasis linfticas
N1: metstasis en ganglios linfticos mediastnicos anteriores
N2: metstasis en ganglios linfticos intratorcicos fuera del mediastino anterior
N3: metstasis en ganglios linfticos extratorcicos
Metstasis a distancia
M0: no metstasis hematgenas
M1: diseminacin hematgena a otros rganos
59
Presentacin clnica de los TNE de timo

Asintomticos
Hallazgo casual en Rx de trax
Sintomticos
De compresin o desplazamiento torcico:
Tos
Dolor torcico
Sndrome de la vena cava superior
Secundarios a secrecin hormonal:
Hasta un 50%: sndrome de Cushing, MEN-1, MEN-2
Sndrome carcinoide: raro (0,6%)
Enfermedad metastsica
Sntomas secundarios a metstasis en:
Hgado
Pulmn
Pncreas
Pleura
Hueso
Cerebro
60
Diagnstico de los TNE de timo

Diagnstico bioqumico
CgA
5-HIAA urinario
Diagnstico por imagena

Rx de trax
TC/RM de trax
TC abdominoplvica
Octreoscan
PET-18FDG/11C-5-HTP (no disponible)
Gammagrafa sea
Biopsia (puede ser positivo a CD56, enolasa
neuroespecfica, CgA, SST y sinaptofisina)
a
Rx de trax: prueba de diagnstico inicial. Realizar si se observa presencia de sntomas en relacin con desplazamiento o compresin de estructuras torcicas. TC/RM trax7: informar sobre las caractersticas de la masa (presencia de calcificaciones, sndrome de vena cava superior, extensin pleural, pericrdica o a grandes vasos, o afectacin ganglionar), as como de las posibilidades de resecabilidad.
El estudio se debe completar con la realizacin de una TC abdominoplvica, para descartar que la masa no sea una metstasis de otro posible primario y completar el estudio de extensin (presencia de
metstasis seas, pulmonares y/o hepticas, o hallazgos como hiperplasia adrenal bilateral que sugieran tumores productores de ACTH). Octreoscan: ha demostrado su utilidad8, 9. No es una prueba
especfica de los carcinomas tmicos de origen neuroendocrino, ya que que otros cnceres tmicos tambin pueden presentar captaciones, pero s que parecen discriminar la patologa benigna del timo9.
Tambin se han descrito casos de falsos negativos 10. Se recomienda realizar en el diagnstico para caracterizar la lesin y como estudio de extensin, y a la progresin de la enfermedad. En el seguimiento
de lesiones resecadas es menos sensible que la TC. Puede aparecer captacin en ambas suprarrenales en los casos de hiperplasia suprarrenal11. PET-18FDG: se dispone de menor experiencia pero hay
publicados varios casos que describen una mayor sensibilidad que el resto de pruebas. En aquellos carcinomas agresivos con una actividad metablica elevada existe captacin con el trazador 18F-FDG12-14
En aquellos carcinomas bien diferenciados el trazador a utilizar sera 11C-5-HTP15, siendo sta la tcnica ms sensible incluso en aquellos tumores de pequeo tamao, pero no est disponible actualmente
en Espaa. Hay algn caso descrito de diagnstico mediante MIBG10, pero su uso ha cedido tras la aparicin del PET y el Octreoscan. La realizacin de una gammagrafa sea slo est justificada ante la
sospecha de metstasis seas, en este caso es la prueba ms sensible.
61
Tratamiento. Algoritmo teraputico de TNE de timo

I
Seguimiento
Ciruga
Seguimiento
R0
II
R1, R2
Timo
III-IVa
Enfermedad no resecable
o localmente avanzada
Enfermedad metastsicac
RTa
RTa
Radioquimioterapia concomitanteb
V. cap. 9 Enfermedad metastsica II: tratamiento sistmico
ASS QT / RT paliativa
IFNa
Nuevas dianas (antiangiognicos, inhibidores de mTOR)
Tratamiento con radionnclidos (Y90DOTATOC)
Manejo sintomtico
a
Dosis de RT posoperatoria de 45-50 Gy (R0) que puede alcanzar 60-66 Gy (margen afecto o reseccin incompleta). En general se recomienda radioterapia posoperatoria si la reseccin no es radical y/o
afectacin de ganglios linfticos. No obstante, en estadio II y III existen discrepancias sobre la mejora de control local en pacientes R0, por lo que algunos autores no recomiendan radioterapia. b Valorar
quimiorradioterapia a ttulo radical. Segn el volumen de la enfermedad indicar RT a ttulo preoperatorio (45-50 Gy) y revaloracin quirrgica (en caso de considerarse irresecable despus de tratamient o
preoperatorio continuar hasta alcanzar dosis radical de aproximadamente 66-70 Gy). c Valorar esquemas de tratamiento QT segn diferenciacin (consultar, si procede, QT del cap. 7 TNEPD).
62
Seguimiento de los TNE de timo
Carcinoides tpicos y atpicos

completamente resecados
Historia clnica y exploracin fsica

CgA
TC/RM de trax anual
Rx de traxa
Cada 3-6 meses el 1.er ao

Cada 6 meses el 2.-4. ao
Anual el 5.-10. ao
Consejo gentico
Octreoscan (slo si hay progresin)
Otros grupos recomiendan aadir una Rx de trax cada 6 meses4.
Disponemos de escasa evidencia cientfica sobre las pruebas a realizar durante el seguimiento y nos vamos a basar en las recomendaciones de ESMO17 y NCCN18.
En todos los pacientes se recomienda realizar consejo gentico y valorar si existe indicacin de estudio gentico para descartar MEN-1 y MEN-2, ya que el 25% de los pacientes con un carcinoma neuroendocrino de timo van a presentar una mutacin asociada a sndrome clnico.
En aquellos casos de enfermedad irresecable, carcinomas pobremente diferenciados, estadios IV o enfermedad recurrente se recomienda realizar TC al menos cada 3-6 meses o segn indicacin clnica,
adems de los marcadores tumorales habituales (CgA), historia clnica y exploracin fsica.
63
64
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65
TNE gstricos
68
EPIDEMIOLOga y pronstico de los TNE Gstricos

Tipos
Epidemiologa
Metstasis
Representan el 8% de los tumores digestivos

Incidencia: 0,2/100.000 habitantes/ao
Tipo 1
(asociados a gastritis crnica
atrfica)
75-80% de los casos

Ms frecuentes en mujeres en la 5.-7. dcada de la vida
Presentes en el 5-10% de los pacientes con gastritis crnica atrfica
Ms frecuentes en pacientes con enfermedades autoinmunes
< 2%
Tipo 2 (asociados a MEN-1)
5-6% de los casos
No hay diferencias en cuanto a edad o sexo
10-30%
Tipos 3 y 4 (espordicos)
15 % de los casos
Ms frecuentes en hombres en la 6. dcada
50-100%
Propuesta de clasificacin TNM para TNE gstricos

T: tumor primario
Tx: el tumor primario no puede ser valorado
T0: no evidencia de tumor primario
Tis: tumor < 0,5 mm confinado a mucosa (in situ)
T1: el tumor invade la lmina propia o submucosa y es 1 cm
T2: el tumor invade la muscular propia o subserosa o es > 1 cm
T3: el tumor penetra la subserosa
T4: el tumor perfora la serosa e invade estructuras adyacentes

Para cualquier T se ha de aadir m para tumores mltiples
N: ganglios linfticos regionales (vanse detalles en anatoma patolgica, cap. 1)
M: metstasis a distancia (vanse detalles en anatoma patolgica,
cap. 1)
Clasificacin OMS de los TNE gstricos

grado I
Tumor ECL de cuerpo-fundus
(generalmente mltiple)
T
asociado a gastritis crnica
I
atrfica (tipo I) o MEN-1
P
(tipo II).
O Tumor productor de serotonina
o (muy raro) gastrina

grado II
Carcinoma neuroendocrino
bien diferenciado
pobremente diferenciado
Tumor ECL asociado a gastritis

Carcinoma de clulas ECL no funatrfica, MEN-1 o espordico
cionante, normalmente espordico;
Tumor productor de serotonina o
menos frecuentemente asociado a
(muy raro) gastrina
gastritis crnica o MEN-1, y
productor de serotonina o gastrina
Carcinoma funcionante, productor
de serotonina (sndrome carcinoide
atpico) o gastrina (gastrinoma)
Carcinoma de clulas
pequeas/intermedias
Comportamiento benigno
Comportamiento biolgico incierto
Bajo grado de malignidad
Alto grado de malignidad
No funcionante
No funcionante
Funcionante o no funcionante
Normalmente no funcionante
Bajo grado citolgico
Bajo grado citolgico
Bien o moderadamente diferenciado
Confinado a mucosa o submucosa Confinado a mucosa o submucosa
Invasin de la muscularis propia
< 1 cm*
> 1 cm
y/o > 2 cm
Sin invasin vascular
o invasin vascular
y/o metastsico
* El tamao no parece un criterio aplicable a todos los tumores, especialmente los de tipo III, ya que se han descrito tumores de slo 0,3 cm capaces de metastatizar.
TNE gstricos
69
70
Presentacin clnica de los TNE gstricos

Tipos
Etiologa
Clnica
Tipo 1a-b
Tumor de clulas ECL
Asociados a gastritis crnica atrfica tipo

A (autoinmune)
El aumento de gastrina produce proliferacin de ECL
Indolente
Dolor abdominal
Anemia
Productor de serotonina
Tipo 2c
Tumor de clulas ECL
Asociados a ZES espordico (gastrinoma)

Asociado a MEN-1
Indolente
Productor de serotonina
Tipo 3d
Tumor de clulas ECL
Espordico
Sndrome carcinoide
Productor de 5-hidroxitriptfano
Tipo 4e
Tumor de clulas no ECL
Espordico
Productor de gastrina y serotonina

En ocasiones hipersecrecin ectpica de ACTH (sndrome de Cushing)
Los tumores asociados a hipergastrinemia tienden a ser multifocales y se acompaan de hiperplasia/displasia de clulas neuroendocrinas. VMAT-2 es un marcador de tumores ECL. b Los tumores tipo I
constituyen la mayora de los carcinoides gstricos benignos (invasin de capa muscular: 7%; metstasis hepticas: 2-5%). c Existen raros casos de tumor asociado a ZES espordico, generalmente acompaados de hiperplasia lineal simple de clulas neuroendocrinas. d Los tumores de tipo III suelen ser de mayor tamao y agresividad. e Otros tipos celulares como carcinomas neuroendocrinos pobremente
diferenciados y tumores mixtos; de comportamiento agresivo. Los tumores de tipo IV productores de gastrina suelen presentar un patrn caracterstico en trabculas finas. Los productores de serotonina
(muy raros en estmago) recuerdan a los carcinoides midgut. Los tumores intestinales, especialmente los de leon y apndice, suelen expresar CDX-2, marcador negativo en los carcinoides gstricos.
Diagnstico de los TNE gstricos

Bioqumicoa
CgA en sangre
5-HIAA en orina
Gastrina en sangre
PHmetra
Vitamina B12 (si existe hipergastrinemia)
Metabolitos urinarios de la histamina
Por imagenb
Gastroscopia
Ecografa endoscpica
TC/RM
TC toracoabdominoplvicac
RM hepticac
Octreoscanc
Patolgico
Biopsia por gastroscopia
Si presenta tumor gstrico con gastrina + hipo o aclorhidria + hipovitaminosis B12: pensar en carcinoide gstrico sobre gastritis atrfica (tipo 1). Si presenta tumor gstrico con gastrina + hiperclorhidria:
pensar en carcinoide gstrico asociado a ZES (tipo 2). Las formas espordicas cursan con niveles de gastrina y cido gstrico normales o ligeramente elevados. b Las tcnicas de imagen como TC o RM
tienen un valor menor en los tumores pequeos de tipo 1 y 2. Estas lesiones se diagnostican mediante gastroscopia. La ecografa endoscpica ayuda a determinar la invasin en profundidad de la pared.
En el caso de los tumores menores de 1 cm, la gastroscopia es el nico procedimiento de imagen recomendado. c Cuando hay riesgo de metstasis, principalmente en los tipo 3 o cuando nos encontramos
con un plipo grande nico y ulcerado se debe realizar una estadificacin completa con TC toracoabdominoplvica o RM heptica y Octreoscan.
a
TNE gstricos
71
Tratamiento de los TNE gstricos
Algoritmo diagnstico de los TNE gstricos

Gastroscopia
Algoritmo de tratamiento locorregional
Ulceracin
TNE gstrico
S
No
Hipergastrinemia
< 1 cm
> 1 cm
Biopsiaa
Biopsiaa
+
EUS
Tumor < 1 cm
solitario
o mltiplea
Invasin
y/o grandes
masas
Reseccin endoscopica
Observacin
ASS (en pacientes
con ZES y casos
seleccionados de
tumor tipo 1)
EUS + biopsiab
TC toracoabdominoplvico
o
RM heptica y Octreoscan/spect
No
La biopsia debe incluir adems de la lesin central dos muestras de antro y cuatro de
fundus. b EUS y biopsia deben realizarse si no se ha hecho previamente.
a
Tumor > 1 cm
solitario
o mltiple
Gastrina normal
Reseccin
gstrica radical
+ extirpacin
ganglionar
Reseccin endoscpica
Reseccin quirrgica
(si hay angioinvasin o
invasin de la muscularis)
a
En tumores tipo 1 recidivantes valorar la ciruga. Algunos datos publicados sugeriran la utilizacin de
ASS, aunque no se recomienda su uso de forma sistemtica.
72
Tratamiento quirrgico locorregional de los TNE gstricos

El tratamiento quirrgico de los TNE gstricos depende del tamao del tumor, del nmero de lesiones y de la presencia o no de hipergastrinemia
Tipo 1a
Tumor de clulas ECL
Gastritis atrfica crnica Tumor < 1 cm: reseccin endoscpica y seguimiento

tipo A (autoinmune)
Tumor > 1 cm: extensin a muscularis y/o angioinvasin: reseccin quirrgica o antrectoma
Tipo 2b
Tumor de clulas ECL
ZES
MEN-1
Extirpacin de gastrinomas duodenales (duodenotoma y linfadenectoma)

Tumor < 1 cma: reseccin endoscpica y seguimiento
Tumor > 1 cmb, multifocales, extensin a muscularis y/o angioinvasin: reseccin quirrgica
o antrectoma
Desarrollo maligno o recurrencia tras reseccin local: gastrectoma total o parcial con
linfadenectoma
Tipo 3c
Tumor de clulas ECL
Espordico
Gastrectoma parcial o total con linfadenectoma igual que adenocarcinoma
Tipo 4d
Espordico
Tumor de clulas no ECL
Normalmente no susceptibles de ciruga

Ocasionalmente ciruga citorreductora (gastrectoma parcial o total) y quimioterapia
Los tumores tipo 1 < 1 cm presentan un riesgo mnimo de invasin y se pueden tratar mediante reseccin endoscpica mucosa cuando no se afecte la muscularis propia. En tumores tipo 1 > 1 cm o
invasivos se recomienda la excisin quirrgica local y en los casos de tumores mltiples puede ser necesaria la reseccin gstrica. La antrectoma para evitar la estimulacin crnica y repetida de las
clulas ECL es efectivo para producir la regresin de la displasia de estas clulas y de los pequeos carcinoides en el 80% de los tumores tipo 1, pero generalmente no se recomienda, ya que las lesiones
clnicamente significativas no suelen modificarse. b En los tumores tipo 2, el tratamiento debe ir dirigido a eliminar el origen de la hipergastrinemia, mediante la extirpacin de los gastrinomas duodenales
en los pacientes con MEN-1 a travs de una duodenotoma con linfadenectoma. El tratamiento de los TNE gstricos per se es semejante a los de tipo 1, con reseccin endoscpica mucosa en lesiones < 1
cm y reseccin local o gastrectoma en tumores de mayor tamao, multifocales, con invasin de la pared profunda o angioinvasin. c En los TNE gstricos espordicos tipo 3, el tratamiento debe ser igual
al del adenocarcinoma gstrico con gastrectoma y linfadenectoma. La supervivencia a 5 aos es de alrededor del 50%, pero cuando existen metstasis distantes es slo del 10%. d Los tumores tipo 4 o
pobremente diferenciados (clulas pequeas) son de alta malignidad, con invasin local extensa y metstasis diseminadas al diagnstico. Existe gastritis atrfica en la mitad de los pacientes y los tumores
son generalmente ulcerados y grandes con un tamao medio de 4-5 cm. El pronstico es malo, con supervivencia media de 8 meses. Normalmente no son susceptibles de ciruga, aunque ocasionalmente
puede plantearse una ciruga citorreductora con quimioterapia en pacientes donde coexistan tumores bien y pobremente diferenciados.
a
TNE gstricos
73
Seguimiento de los TNE gstricos

Tipo 1
Gastroscopia y/o ecoendoscopia cada 2 aos

Reseccin endoscpica si los tumores son > 10 mm
Biopsias de mucosa (4 cuadrantes) cada 2 aos en pacientes con gastritis crnica atrfica con metaplasia intestinal
por el riesgo de adenocarcinoma gstrico
Tipo 2
Gastroscopia cada ao
Reseccin endoscpica si los tumores son > 10 mm
Tipo 3
CgA
TC/RM
Tras la reseccin quirrgica o tumores metastsicos: cada 3-6 meses en los 2 primeros aos y posteriormente anual
durante, al menos, 3 aos ms
74
Bibliografa
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TNE gstricos
75
TNE pancreticos
no funcionantes
y funcionantes
78
Epidemiologa y pronstico de los TNE pancreticos

TNE pancreticos
Epidemiologa
Pronstico
Insulinoma
Representan entre el 20-30% del total de TNEP El 10% son mltiples

Suelen presentarse en la 5. dcada de la vida El 10% son malignos
Son de predominancia femenina
Un 4-7% estn asociados a MEN-1
Benignos: 100% curacin

Malignos:
Supervivencia a 5 aos: 80%
Supervivencia a 10 aos: 29%
Gastrinoma
Constituyen el 15-20% del total de TNEP

El 75% son espordicos
Un 25% se presentan asociados a MEN-1
Un 70-80% presentan metstasis al

diagnstico
Suelen aparecer en la 6. dcada de
la vida
Supervivencia a 5 aos: 50-70%
Glucagonoma
Representan el 1-3 % del total de TNEP

Un 5-17% estn asociados a MEN-1
Suelen aparecer en la 5. dcada de la vida
El 80% presentan metstasis al

diagnstico
Vipoma
Representa el 2-4% del total de TNEP

Aparecen en la 4.-5. dcada de la vida
Somatostatinoma Representan slo el 0-1% del total de TNEP
Aparecen en la 6. dcada de la vida
No funcionantes
Aparecen en la 4.-5. dcada de la vida Supervivencia a 5 aos: 30-50%
Constituyen el 10-50% del total de TNEP
CLASIFICACIN GENERAL DE LOS TNE pancreticos
Clasificacin de la OMS de los TNE pancreticos1

Grado I
Grado II
< 2 cm
< 2 mitosis/10 HPF
< 2% ki-67
Comportamiento incierto
Normalmente funcionante
> 2 cm
< 2 mitosis/10 HPF
> 2 % ki-67
y/o invasin vascular/perineural
Carcinoma neuroendocrino bien/

moderadamente diferenciado
Tamaoa
y/o 2 -10 mitosis/10 HPF
y/o > 5% ki-67
y/o invasin vascular metstasis
Clula pequea/intermedia
> 10 mitosis/10 HPF
> 15% ki-67
Invasin vascular/perineural
Estudios recientes parecen negar la asociacin entre el tamao y la capacidad de estos tumores para producir metstasis linfticas. La expresin de CK19 se considera factor de mal pronstico en los
TNE pancreticos.
Propuesta de clasificacin TNM de los TNE pancreticos2

T:
Tx:
T0:
T1:
T2:
T3:
tumor primario
el tumor primario no puede evaluarse
no existen signos de tumor primario
tumor limitado al pncreas, de dimetro mximo 2 cm.
tumor limitado al pncreas, de dimetro mximo > 4 cm
el tumor se extiende ms all del pncreas, pero sin invadir el tronco
celiaco o la arteria mesentrica superior
T4: el tumor infiltra el tronco celiaco o la arteria mesentrica superior

N: ganglios linfticos regionales (v. detalles en cap. 1, Generalidades de los tumores neuroendocrinos)
M: metstasis a distancia (v. detalles en cap. 1, Generalidades de los
tumores neuroendocrinos)
TNE pancreticos no funcionantes y funcionantes
79
80
Presentacin clnica de los TNE pancreticos no funcionantesa

Asintomtico
Hallazgo incidental (10-50%)
Enfermedad locorregional
Dolor abdominal (> 50%)
Ictericia obstructiva (10-50%)
Masa abdominal (10-50%)
Hemorragia digestiva (< 10%)
Enfermedad metastsicab
Hepatomegalia/hepatalgia
Otros sntomas relacionados con un inicio
metastsico
Los TNE pancreticos pueden ser no funcionantes hasta en un 40-50% de los casos3. bAproximadamente el 50% de los TNE pancreticos se diagnostican en forma de enfermedad metastsica4
Diagnstico de los TNE pancreticos no funcionantesa

CgA
Diagnstico por imagen

TC/RM
Octreoscan
Ecoendoscopia
Diagnstico patolgicob
Ecoendoscopia + PAAF pancretica
Biopsia pancretica por tru-cut dirigida por TC/US
Biopsia en localizacin metastsica dirigida por
TC/US
Diagnstico patolgico quirrgico
La CgA, una glucoproteina contenida en los grnulos de las clulas neuroendocrinas, representa el marcador srico ms importante para el diagnstico y seguimiento de los TNE. La CgA se encuentra elevada en el 60-80% de los TNE, tanto funcionantes como no funcionantes. Otros marcadores bioqumicos, como la enolasa-neuronal-especfica (ENE) o el polipptido pancretico (PP) son menos sensibles
que la CgA.5, 6 b No son excluyentes y siempre ser preferible una biopsia a una puncin en tumores no resecables.
Tratamiento de los TNE pancreticos no funcionantes

Tratamiento
Ciruga radicala
Estatus quiescenteb
El tratamiento de la enfermedad no resecable de los TNE pancreticos no funcionantes
es diferente dependiendo del estatus (en progresin o quiescente) de la enfermedad.3
a
Ciruga con criterio oncolgico incluyendo linfadenectoma y colecistectoma profilctica.
b
Estatus quiescente: hallazgo casual/paciente recin diagnosticado o falta de evidencia
de progresin a los 3-6 meses del diagnstico, valorado por TC/RM respecto al TC/RM
basal. c Actitud expectante; valorar tratamiento con ASS, estudios retrospectivos apoyan
el uso de ASS en estatus quiescente.
Estatus en
progresin
Actitud expectante/ ASSc

Tratamiento
(v. caps. 8 y 9, Enfermedad metastsica I y II:
tratamiento locorregional y sistmico)
Mdico: ASS y/o IFN y/o QT
Radionclidos
Locorregional heptico
Ciruga paliativa/citorreductora
Ciruga del tumor primario pancretico

Tumores benignos (biopsia)
Enucleacin, resecciones segmentarias pancreticas
Tumores malignos (biopsia +)
Duodenopancreatectoma ceflica
Pancreatectoma corporocaudal con esplenectoma
Duodenopancreatectoma total
Ciruga con linfadenectoma asociada en todos los casos

Intento de ciruga R0
Colecistectoma profilctica
Pacientes en tratamiento presente o futuro con ASS
La ciruga podr ser por va laparoscpica o abierta en funcin de la experiencia de la unidad
81
Seguimiento de los TNE pancreticos no funcionantes
Enfermedad resecada
Cada 6-12 meses:

Clnica
Bioqumica
Imagen (anual)*
Cada 3 meses:
Clnica
Bioqumica
Imagen (semestral)*
Seguimiento
Estatus quiescente: hallazgo casual/paciente recin diagnosticado o falta de evidencia de progresin a los 3-6 meses del diagnstico, valorado por TC/RM respecto al TC/RM basal. Se recomienda seguimiento cada 3-6 meses. *Imagen: fundamentalmente TC, no se recomienda en el seguimiento PET ni Octreoscan.
82
Diagnstico de los TNE pancreticos funcionantes: glucagonoma

Diagnstico clnico
Sndrome de las 4 D (Dermatosis + Diarrea + Depresin + Deep vein

trombosis = trombosis venosa profunda)
Eritema necroltico migratorio (80%)
Prdida de peso (90%)
Diabetes mellitus (75%)
Trombosis venosa profunda y/o tromboembolismo pulmonar (50%)
Queilitis-glositis (30%)
Sntomas neuropsiquitricos (depresin, ataxia, demencia)
Hipoalbuminemia, hipoaminoacidemia, hipocolesterolemia, anemia
Marcadores generales: CgA y polipptido pancretico

Marcadores especficos: glucagn plasmtico basal (niveles > 1,5-150
3 valor normal)
Cosecrecin (50%): VIP, gastrina, insulina, calcitonina y ACTH
V. tabla TNE pancreticos no funcionantes (pg. 74)
Tratamiento mdico
Soporte nutricional, ASS y anticoagulante profilctico

Seguimiento

83
84
Diagnstico de los TNE pancreticos funcionantes: somatostatinoma

Diagnstico clnico

Diarrea-esteatorrea (60%)
Colelitiasis (60%)
Hipoclorhidria
Disminucin de peso
Dolor abdominal
Anemia
Marcadores especficos: somatostatina > 160 pg/ml

Cosecrecin: insulina, calcitonina, gastrina, VIP, ACTH, prostaglandinas,
sustancia P, glucagn
Test de provocacin con calcio y pentagastrina (en casos excepcionales)
Tratamiento mdico

Seguimiento
Diagnstico de los TNE pancreticos funcionantes: vipoma

Diagnstico clnico
Sndrome de Verner-Morrison o clera pancretica

(diarrea + hipopotasemia + hipocloremia)
Diarrea cuantiosa que no cede con el ayuno
Dolor abdominal (35-60%)
Hipopotasemia (80-100%), hipomagnesemia, hipofosfatemia e
hipercalcemia
Hipo/aclorhidria (66%)
Alcalosis metablica
Flushing (20%)
Alteraciones cardiolgicas (secundarias a trastornos inicos)
Insuficiencia renal
Marcadores generales: CgA y polipptido pancretico

Marcadores especficos: VIP plasmtico en ayunas > 900 pg/ml (valor
normal VIP: 75-190 pg/ml)
Cosecrecin: neurotensina, metionina, histidina
Tratamiento mdico

Seguimiento
85
86
Diagnstico de los TNE pancreticos funcionantes: gastrinoma

Caractersticas clnicas de sospecha del ZES (atribuibles a hipergastrinemia crnica)
Manifestacin clnica
Mecanismo
Frecuencia
Caractersticas clnicas y complicaciones
lceras ppticas mltiples o

recidivantes (espontneas,
por estrs o AINE)
Hipersecrecin cida
90% (localizacin
preferente en
1. porcin duodenal)
Pirosis con mala respuesta a tratamientos convencionales y quirrgicos; sangrado digestivo; perforaciones
Hipertrofia de pliegues gstricos (Rx o fibrogastroscopia)
Reflujo gastroesofgico grave
Hipersecrecin cida
60%
Pirosis con mala respuesta a tratamientos convencionales y quirrgicos
Diarreas crnicas
Hipersecrecin cida
60%
Esteatorrea con sndrome malabsortivo; diarrea secretora; mala respuesta a tratamientos convencionales;
episodios de dolor abdominal agudo y perforaciones
Inactivacin de enzimas
pancreticas y sales biliares
Sobrecarga de agua y sodio
en intestino delgado
Datos de sospecha de MEN-1: hipercalcemia, historia familiar de MEN-1, ulcus pptico, etc.
Algoritmo de diagnstico y localizacin del gastrinoma

Sospecha de gastrinoma
Hipergastrinemia (> 1.000 pg/ml/473 pmol/l)
Lesiones ulcerosas
No
Descartar causas ms habituales de hipergastrinemia

(v. tabla de hipergastrinemia, pg. 12,
cap. 1 Generalidades de los tumores neuroendocrinos)
pHmetra gstrica con sonda positiva: pH < 2
o
test secretina-gastrinaa
Secrecin de cido basal

> 15 mEq/h (en pacientes
no intervenidos)
> 5 mEq/h (en gastrectomizados)
Muy probable gastrinoma

Localizacin
a
Casos seleccionados.
PAAF
TC helicoidal/entero-TC
Octreoscan
Ecoendoscopia
87
88
Tratamiento del gastrinoma

Tratamiento mdico:
IBPa
ASSb
Control de la hipersecrecin
Gastrinoma
Ciruga
Localizacin pancretica
Localizacin duodenal
Control del tumor

Bioterapia/QT
ASS: control hipergrastinemia y
potencial efecto antiproliferativo
IFNa
QT convencional (estreptozotocina,
doxorubicina, temozolamida
Nuevos frmacos (antiangiognicos
e inhibidores m-TOR)
Otras terapias
ablativas
M1 hepticas
Embolizacin/quimioembolizacin
Ablacin por radiofrecuencia
Crioablacin
Trasplante heptico (casos muy
seleccionados)
Diversas M1
Radionclidos
Si 1 cm
Reseccin
quirrgicac
Si < 1 cm
Valorar
reseccin
endoscpica
a
IBP: a dosis 2-3 veces superiores a las habituales (p. ej., omeprazol 60-160 mg/da o pantoprazol
120-240 mg/da) indefinidamente. b Anlogos de
la somatostatina si el control sintomtico con IBP
es insuficiente (excepcional). c Reseccin quirrgica del gastrinoma espordico localizado con
intencin curativa. La reseccin quirrgica del
gastrinoma en el contexto de MEN-1 aunque
est aparentemente localizado es controvertida
por la naturaleza multifocal de la enfermedad. Se
indicar reseccin quirrgica de la enfermedad
metastsica con intencin paliativa/citorreductora (v. cap. 2, TNE en sndromes endocrinos
familiares).
Factores pronsticos del gastrinoma

Desde que el control farmacolgico de la hipersecrecin cida ha reducido la morbimortalidad por sangrado digestivo y perforaciones, el pronstico
del gastrinoma depende fundamentalmente de su grado de malignidad y de su extensin al diagnstico

Mejor pronstico
Peor pronstico
MEN-1
Espordico
Sin M1 hepticas al diagnstico
M1 hepticas al diagnstico
Gastrinemia normal o poco elevada (< 499 pg/ml o 236 pmol/l)
Hipergastrinemia grave (> 1.000 pg/ml o 473 pmol/l)
Tumor pancretico 3 cm
Tumor pancretico > 3 cm
Localizacin primaria intestinal
Localizacin primaria pancretica
ZES. Prueba de la secretina-gastrina

Indicaciones: cualquier paciente con sospecha de ZES, con gastrina srica en ayunas < 1.000 pg/ml (473 pmol/l)
Secretina: extractiva (Ferring o Secrelux) o recombinante humana
(SecreFlo, de Repligen Corporation)
Va de administracin: i.v. (diluida en 10 ml de cloruro sdico a 0,9%)
administrado en bolus lento en 1 minuto
Dosis de secretina: 2 U/kg de peso para secretina extractiva. 0,4 mg/kg
de peso para secretina recombinante humana
Tiempos: al menos 2 extracciones basales antes de la administracin

de secretina, y luego extracciones a los 2, 5, 10, 15 y 20 minutos (opcionalmente se puede prolongar a 30-45 minutos, si bien el punto ms
significativo suele ser a los 10 minutos)
Interpretacin: el incremento de la gastrina srica > 200 pg/ml (94,6
pmol/l) es muy sugestivo de ZES (sensibilidad 83%, especificidad
100%). El diagnstico de gastrinoma es muy improbable si el incremento es < 45 pmol/l (95,13 pg/ml)
89
Diagnstico de los TNE pancreticos funcionantes: insulinoma

Diagnstico clnico
Marcadores generales: CgA, polipptido pancretico

Sntomas tpicos de neuroglucopenia:
Trada de Whipple propuesta como definicin de la hipoglucemia: 1) niveles bajos Marcadores especficos: insulina, proinsulina
Prueba de estimulacin con calcio, prueba del ayuno
de glucosa en sangre; 2) sntomas de hipoglucemia simultneos a los niveles
(v. pg. 94)
bajos de glucosa en sangre; 3) alivio de los sntomas al corregir la hipoglucemia
Dolor de cabeza
Letargia
Temblores
Diplopia
Visin borrosa
Amnesia
Menos frecuente: crisis epilpticas, coma o dficits neurolgicos permanentes
Sntomas relacionados con la respuesta catecolaminrgica:
Temblor
Ansiedad
Palpitaciones
Nuseas
Sudoracin
Hambre
Los episodios de hipoglucemia suceden tpicamente por la maana y pueden ser
desencadenados por el ejercicio
Aumento de peso secundario al efecto anabolizante de la insulina
90
Diagnstico de los TNE pancreticos funcionantes: insulinoma

Algoritmo diagnstico y de tratamiento
Estudio de hipoglucemia
(por hipoglucemia de ayuno
y/o posprandial)
Sospecha de
insulinoma
Diagnstico
bioqumico
Enucleacin o reseccin segmentaria en la

mayora de los pacientes
Ciruga oncolgica si hay insulinoma maligno
(10% de los casos)
Ciruga
Ciruga con estudio

intraoperatorio
(ECO, niveles de insulina)
(si est indicado)
No
Control de la
hipersecrecin
Estudio de
localizacin
Ciruga
Cateterismo
selectivo con
perfusin de Ca++
Diazxido
ASS
Corticoides
TC
helicoidal
Ecoendoscopia
RM*; Octreoscan*
S
Localizacin
No
* Casos seleccionados. En el contexto
de MEN-1 vase tratamiento quirrgico
en cap. 2 TNE en sndromes endocrinos
familiares
91
92
Insulinoma: test de ayuno

Glucosa
< 45 mg/dl
2,5 nmol/l
Insulina
> 3 U/ml
18 pmol/l
Insulina/glucosa
> 0,3
Pptido C
> 0,6 ng/ml
Proinsulina
> 5 pmol/l
-hidroxibutirato
< 2,7 mmol/l
Respuesta de la glucosa al glucagn

> 25 mg/dl
Se llevar a cabo cuando no se haya observado ningn episodio
espontneo de hipoglucemia diagnstico de hiperinsulinismo endgeno
La prueba se realizar con el paciente hospitalizado
Iniciar el comienzo del ayuno como el tiempo de la ltima
ingesta
Suspender la medicacin no imprescindible y registrar las que se
continen
Permitir al paciente la ingesta de infusiones no calricas
Durante el periodo de vigilia el paciente debe de estar activo
Recoger muestras para: glucosa, insulina, pptido C, proinsulina y
-hidroxibutirato cada 6 h hasta que la glucemia plasmtica sea
0,2 nmol/l
1,4 nmol/l
< 60 mg/ dl (3,3 mmol/l), a partir de ese nivel la frecuencia de las
muestras ser cada 1-2 h. Las muestras se derivaran al laboratorio
solamente si la glucemia es menor de 60 mg/dl (3,3 mmol/l)
La finalizacin de la prueba ser cuando la glucemia sea < 45 mg/dl
(2,5 mmol/l) y el paciente tenga sntomas y/o signos de hipoglucemia
o si han transcurrido ms de 72 h desde el inicio del test y no han
aparecido signos de hipoglucemia
Si se considera interrumpir la prueba por hipoglucemia manifiesta y
sntomas o signos de hipoglucemia, se administrar glucosa por va
oral o i.v. si se requiriese (suero glucosado al 40% de 250 ml)
La prueba se interrumpir segn la glucemia comprobada del laboratorio, no la estimada por la glucemia-capilar
Al finalizar la prueba se recogern muestras en sangre para glucosa,

insulina, pptido C, proinsulina, -hidroxibutirato, y en sangre u orina
hipoglucemiantes orales
Se puede llevar a cabo la prueba con administracin de 1 mg de
glucagon i.v. y la cuantificacin de la glucosa plasmtica a los 10,
20 y 30 minutos posteriores
Los anticuerpos antiinsulina se deben medir, pero no necesariamente durante la hipoglucemia
La interrupcin del test antes de las 72 h no se basar nicamente en

el valor de la glucemia, dado que muchos individuos sanos, especialmente mujeres y nios, tienen valores de glucemia bajos en casos de
ayuno prolongado
Por el contrario, el test puede interrumpirse antes, cuando la glucemia
sea < 55 mg/dl (3,0 mmol/l) sin sntomas o signos si la trada de Whipple se ha documentado previamente de forma inequvoca
Test de ayuno. Interpretacin de la prueba

Es diagnstico de hiperinsulinismo endgeno:
El hallazgo de sntomas y/o signos con glucemia < 45 mg/dl (2,5
mmol/l) junto con:
Insulinemia: 3,0 U/ml (18 pmol/l) (segn ICMA) (o 6,0 U/ml
(36 pmol/l)
Pptido C: 0,6 ng/ml (0,2 nmol/l)
Proinsulinemia: 5,0 pmol/l
-hidroxibutirato: 2,7 mmol/l (opcional)
Incremento de glucemia: 25 mg/dl (1,4 mmol/l) tras glucagn i.v. (si se lleva a cabo la prueba de glucagon al finalizar la
prueba de ayuno)
Si se documenta hiperinsulinemia endgena bien de ayuno o posprandial con:

Screening para hipoglucemiantes orales negativos, y
Anticuerpos antiinsulina negativos
El diagnstico bioqumico es de certeza y se iniciarn las pruebas
de localizacin del insulinoma
93
94
Prueba de estimulacin arterial con calcio

Indicaciones: cuando los insulinomas no pueden ser detectados con las
pruebas de imagen habituales existe la posibilidad de realizar una estimulacin selectiva con Ca2+ en cada una de las ramas arteriales que
irrigan el pncreas, con tomas de muestras venosas para determinacin de insulina. El resultado permite identificar el segmento pancretico en el que se localiza el insulinoma
Procedimiento: paciente en ayunas (mnimo 2 h; se deben realizar
controles frecuentes de glucemia capilar, e infundir glucosa i.v. si hay
hipoglucemia). Se requiere acceso arterial femoral para arteriografa
selectiva pancretica, y catetetizacin de venas suprahepticas para
obtencin de muestras. Se obtienen dos muestras basales; posteriormente se realiza secuencialmente el arteriograma de cada arteria que
vasculariza el pncreas (heptica propia, gastroduodenal, esplnica

distal y proximal y mesentrica superior), seguido de la administracin
en cada una de calcio (bolus de 0,025 mEq/kg de gluconato clcico
diluido en 5 ml de suero, con toma de muestras venosas a los 30, 60 y
120 segundos en vena supraheptica)
El estudio se considera positivo si en alguna de las localizaciones existe un gradiente significativo (x2) de concentracin de insulina respecto
a las restantes
Una respuesta positiva en varias localizaciones obliga a considerar la
hiperplasia de clulas de los islotes pancreticos
Una alternativa es la toma de las muestras venosas en circulacin portal,
pero el acceso portal directo supone mayor riesgo de complicaciones
TNE de secrecin ectpica

Presentacin clnica
ACTHoma
Sndrome de Cushing
Suelen ser metastticos al inicio
Mal pronstico
Mala respuesta a tratamientos sistmicos
GRFoma
Acromegalia
Otras localizaciones: pulmn, suprarrenal,
intestinal
Neurotensinoma
Secrecin de neurotensina
Diarrea
Prdida de peso
Diabetes mellitus
Tratamiento mdico

Seguimiento
95
96
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97
TNE intestinales
Gua prctica de Diagnstico, Tratamiento y Seguimiento de Tumores Neuroendocrinos 100
TNE DE DUODENO
Epidemiologa de los TNE duodenales
Pronstico de los TNE duodenales
Constituyen el 3,8% de todos los tumores carcinoides (registro SEER)

y el 1-3% de todos los tumores duodenales
Suelen presentarse en la 6 dcada de la vida, con ligero predominio
en el varn
La supervivencia a 5 aos es:

80-85% en TNE duodenales bien diferenciados
72% en carcinomas bien diferenciados
90% en TNE duodenales asociados a ZES
Propuesta de clasificacin TNM de los TNE duodenales (ampolla, yeyuno, leon)

T:
Tx:
T0:
T1:
T2:
T3:
tumor primario
el tumor invade la lmina propia o la submucosa y es 1 cm
el tumor invade la muscularis propia o su tamao es > 1 cm
en el yeyuno-leon el tumor invade la subserosa; en la ampolla o
duodeno el tumor invade el pncreas o el retroperitoneo
T4: el tumor perfora la serosa; invade estructuras adyacentes

Clasificacin OMS de los TNE duodenales (ampolla, yeyuno, leon)

grado I

grado II
bien diferenciado
No funcionante
Ki-67 < 2
Ki-67 > 2
Ki-67 > 5
Ki-67 > 15
Confinado a mucosa o submucosa
Con invasin de la muscularis propia
< 1 cm
> 1 cm
o invasin vascular
y/o metastsico
Incluyendo paraganglioma ganglioctico.
TNE intestinales 101
Presentacin clnica de los TNE duodenales

Asintomtico
El 90% no se asocian a sndrome funcional,
suelen diagnosticarse por:
Efecto masa (tumor primario)
Hallazgo casual: endoscopia del tracto
digestivo superior (el 33%)
Dolor
Ictericia
Nuseas/vmitos
Sangrado
Anemia
Diarrea
Obstruccin duodenal
ZES (10%)
Sndrome carcinoide (4%): suele aparecer en
el contexto de metstasis hepticas
Localizacin de los TNE duodenales

Existen 5 tipos de TNE duodenales: gastrinoma, somatostatinoma,
TNE duodenal no funcionante (contienen serotonina y/o calcitonina),
paraganglioma y TNE pobremente diferenciado
Ms del 90% asientan en la 1 y 2 porcin duodenales, y el 20%, en
la regin periampular
Generalmente son de pequeo tamao, ms del 75% < 2 cm y limitados a mucosa y submucosa
Suelen ser lesiones nicas. Cuando son mltiples (9%) hay que sospechar la presencia de un MEN-1
Presentan afectacin ganglionar regional en un 40-60%
La metstasis hepticas aparecen en menos del 10%
Diagnstico de los TNE duodenales

CgA
5-HIAA urinario
Serotonina plasmtica
Gastrina
Somatostatina
GRF
Cortisol
a

En enfermedad locorregional
EUS
TC helicoidal y/o RM abdominal
Octreoscan
En enfermedad diseminada:
Gammagrafa sea
Valorar RM y PET MIBG
Diagnstico patolgicob
Biopsia endoscpicac
Biopsia ecoguiada de metstasis hepticas
La determinacin de CgA en suero debe realizarse en todos los pacientes, ya que se encuentra elevada en el 56-100% de los pacientes. Otras determinaciones (gastrina, somatostatina, etc.) se deben
realizar cuando hay sntomas sugestivos o si el tumor duodenal contiene estas hormonas en la determinacin inmunohistoqumica. b La endoscopia del tracto gastrointestinal superior con biopsia es el
mtodo ms sensible para diagnosticar TNE duodenales, seguido por la EUS para la estadificacin locorregional. La TC helicoidal, la RM abdominal y la gammagrafa de receptores de somatostatina (Octreoscan) deben ser realizadas para valorar la extensin de la enfermedad. En los pacientes con enfermedad diseminada, especialmente aqullos con metstasis hepticas, debera valorarse la presencia
de metstasis seas. En el caso de que Octreoscan resultase negativo para metstasis a ese nivel, si existe dolor localizado se recomienda TC/RM y, en caso de ausencia de dolor o dolor generalizado,
gammagrafa sea. c En ausencia de diagnstico por va endoscpica, se puede valorar la ecoendoscopia. La MIBG es til en paragangliomas.
Tratamiento y seguimiento de los TNE duodenales

Duodeno
Tratamiento
T < 1 cm
Reseccin endoscpica linfadenectoma

segn grado de diferenciacin
T 1-2 cm
Reseccin transduodenal linfadenectoma

segn grado de diferenciacin
T > 2 cm y/o N+
Tumor ampular
Duodenopancreatectoma o ampuloctoma
M1
Seguimiento
Endoscopia, ECO-TC y CgA
(a los 6, 12 meses y, posteriormente, anual)
TC y CgA
(cada 6-12 meses)
Tratamiento locorregional
V. cap. 8
Enfermedad metastsica I: tratamiento locorregional
Tratamiento sistmico
V. cap. 9
Enfermedad metastsica II: tratamiento sistmico
Tratamiento de soporte
Todos los TNE duodenales deberan ser resecados ante la ausencia de metstasis a distancia o contraindicacin quirrgica. En pacientes con metstasis hepticas, si el estado general lo permite se debe
valorar la reseccin o terapia ablativa.
TNE DE Yeyuno e leon
Epidemiologa de los TNE yeyunales y de leon

Constituyen el 26% de todos los tumores carcinoides gastrointestinales (registro SEER)
Aparecen con mayor frecuencia en la 6-7 dcada de la vida
Con frecuencia son multicntricos (26-30%)

Se asocian en un 15-29% a otras neoplasias malignas
Pronstico de los TNE yeyunales y de leon

Presentan un comportamiento ms agresivo que otros TNE (slo el
23% de los pacientes con reseccin curativa estn libres de enfermedad a los 25 aos)
La afectacin ganglionar regional est presente en el 36-39% de
pacientes al diagnstico y en la enfermedad a distancia en un
64%

65-75% en pacientes con tumores localizados
64-73% en pacientes con enfermedad regional
50% en pacientes con enfermedad diseminada
Globalmente en todos los TNE de yeyuno e leon la supervivencia a
5 aos es del 60,5%. En series histricas, la presencia de sndrome
carcinoide disminua la supervivencia a un 21%, pero este efecto se ha
revertido desde la introduccin de los ASS
Clasificacin OMS y propuesta de clasificacin TNM de los TNE yeyunales y de leon

Estn incluidas en los TNE duodenales (v. pg. 100-101)
Presentacin clnica de los TNE de yeyuno e leon

Asintomtico
Efecto masa (tumor primario)

Hallazgo casual (endoscopia)
Enfermedad metastsicaa
Malestar abdominal
Sndrome carcinoide (hasta un 18%) en pacien Obstruccin intestinal
tes con metstasis hepticas
leo paraltico
Reaccin desmoplsica (puede conducir a una isquemia de intestino delgado o hidronefrosis)
Pueden ser tumores funcionantes o no funcionantes, siendo estos ltimos generalmente > 2 cm que invaden la muscularis propia y metastatizan en ganglios regionales e hgado.
Diagnstico de los TNE de yeyuno e leon

CgA
5-HIAA urinario

Tumor primario
Colonoscopia /ileoscopia y/o
Enteroscopia con doble baln y/o
Cpsula endoscpica
Entero-TC (si est disponible)
Estudio de extensin
Biopsia endoscpica
TC helicoidal toracoabdominal y/o
Biopsia ecoguiada de metstasis
RM abdominal
hepticas
Octreoscan (si es negativo valorar PET) Diagnstico patolgico quirrgico
Valorar RM sea o gammagrafa sea
Si Octreoscan es negativo se podra valorar realizar PET con 18F-DOPA-PET o 11C-5-HTP-PET. El PET con 68Ga-DOTATATE ha demostrado detectar un 30% ms de lesiones que el Octreoscan, pero no est
disponible (en investigacin). En caso de detectar metstasis seas en Octreoscan, la RM sea estara indicada para medir el riesgo de fracturas; si Octreoscan es negativo se podra realizar gammagrafa sea. El ecocardiograma es obligatorio en pacientes con sndrome carcinoide para diagnosticar la presencia de enfermedad cardiaca.
Tratamiento y seguimiento de los TNE de yeyuno e leon

Yeyuno e leon
Seguimiento
Tratamiento
T < 1 cm
N0
Reseccin segmentaria + linfadenectoma
T > 1 cm, N+
multicntricos
Reseccin intestinal amplia + linfadenectoma
leon terminal
Hemicolectoma derecha
M1
CgA, 5-HIAA y TC helicoidal

(cada 6-12 meses y, posteriomente, anual)
En tumores indiferenciados (G3) se realizar
seguimiento cada 3-6 meses
V. cap. 8
V. cap. 9
Los TNE de yeyuno e leon se inician con frecuencia con obstruccin intestinal y/o metstasis hepticas. Suelen ser de pequeo tamao, mltiples y siempre malignos. La ciruga con intencin curativa
(enfermedad localizada) consiste en la reseccin segmentaria con linfadenectomas. El tratamiento adyuvante no est indicado. En caso de metstasis se recomienda la reseccin del tumor primario,
incluso cuando las M1 son irresecables, para prevenir problemas secundarios a reaccin desmoplsica. El objetivo de la ciruga paliativa es el control de sntomas, facilitar otras modalidades teraputicas
y evitar complicaciones tardas (obstruccin intestinal o complicaciones isqumicas secundarias a reaccin desmoplsica). La reseccin paliativa del tumor primario puede incrementar la mediana de
supervivencia de 69 a 130 meses Se debe valorar la colecistectoma profilctica en previsin de tratamiento con ASS.
TNE DE COLOn
Epidemiologa de los TNE de colon

Son infrecuentes, constituyen el 7,84% de todos los tumores carcinoides
El 30% son metastsicos al diagnstico
El 40% se sitan en el ciego
Pronstico de los TNE de colon

Los TNE de colon tienen, junto a los gstricos, el peor pronstico
global de todos los carcinoides del tracto gastrointestinal
Factores pronsticos:
Sexo: mejor pronstico en hombres
Raza: mejor pronstico en hispanos que en caucsicos
Edad: mejor pronstico en pacientes con edad < 65 aos
Localizacin: mejor pronstico en sigma y unin rectosigmoidea; peor

pronstico en flexuras y colon transverso
76% en enfermedad localizada
71,6% en enfermedad regional
30% en enfermedad metastsica
Propuesta de clasificacin TNM de los TNE de colon (y recto)

T:
Tx:
T0:
T1:
tumor primario
el tumor invade la lmina propia o la submucosa o es 2 cm
(T1a: < 1 cm, T1b: 1-2 cm)
T2: el tumor invade la muscularis propia o tamao > 2 cm
T3: el tumor invade la subserosa o los tejidos pericolorrectales

T4: el tumor perfora la serosa; invade estructuras adycacentes
Clasificacin OMS de los TNE del colona (y recto)b

grado I

grado II
bien diferenciado
No funcionante
No funcionante
Ki-67 < 2
Ki-67 > 2
Ki-67 > 5
Ki-67 > 15
Con invasin de la muscularis propia
2 cm
> 2 cm
o invasin vascular
y/o metastsico
Carcinoma de clulas
pequeas
Los tumores carcinoides de colon suelen ser ms agresivos que los del resto del tracto digestivo. b Rasgos como un frente infiltrativo, ulceracin o patrn en cinta sugieren un peor comportamiento en
los carcinoides rectales, aunque el criterio ms importante es el tamao. Los carcinoides rectales frecuentemente no expresan CgA, aunque s sinaptofisina. Tambin presentan expresin de vimentina,
CEA y fosfatasa cida especfica prosttica.
Presentacin clnica de los TNE de colon

Asintomtico
Hallazgo casual (colonoscopia)
Diarrea
Malestar abdominal
Hemorragia digestiva
Sndrome constitucional
Obstruccin intestinal
Enfermedad metastsicaa
Sndrome carcinoide
La incidencia de tumores funcionantes es muy baja.
Diagnstico de los TNE de colon

CgA

Colonoscopia completa
TC toracoabdominoplvico y/o RM abdominal
Octreoscan
Entero-TC (si est disponible)
El 5-HIAA suele ser negativo. b La colonoscopia debe ser completa para descartar multifocalidad y adenocarcinoma sincrnico.
Diagnstico patolgicoc
Biopsia de colon por tru-cut dirigida por
ecoendoscopia
Diagnstico quirrgico patolgico
Tratamiento de los TNE de colon

TNE de colon
Seguimiento
Tratamiento
Tumor
primario
N0a
T < 1 cm
(y sin factores
de mal pronstico)
T 1 cm
Extirpacin completa va endoscpica
Colectoma + linfadenectoma regional

V. cap. 8
V. cap. 9
M1
(metstasis hepticas)
CgA, 5-HIAA y TC helicoidal

(cada 6-12 meses y posteriomente anual)
En tumores indiferenciados (G3) se realizar
seguimiento cada 3-6 meses
Tratamiento de forma similar al adenocarcinoma de colon. En pacientes con obstruccin intestinal, valorar la colocacin de endoprtesis.
Seguimiento de los TNE de colon

Tras ciruga radical de tumor localizado:
T < 1 cm y N0: no precisa seguimiento (segn Gua ENETS)a
T 1-2 cm y factores desfavorables (angioinvasin, infiltracin muscularis, histologa atpica) o si > 2cm o:
A los 3 meses de la ciruga: analtica, marcadores sricos (CgA) y
TC/RM
a
Posteriormente:
Analtica y marcadores cada 6 meses del 1-3 ao y anualmente a partir del 4
TC anual
El seguimiento se debe mantener durante 10 aos
Segn los autores de esta gua, en pacientes tratados con reseccin endoscpica, se recomienda realizar colonoscopia para inspeccin de la cicatriz, semestral durante los 2 primeros aos y anual hasta
los 5 aos. Posteriormente se aconseja colonoscopia cada 3-5 aos como screening secundario en todos los pacientes con TNE intestinales. Debe hacerse un seguimiento anual si hay plipos.
TNE de RECTO
Epidemiologa de los TNE de recto

El 27% de los TNE gastrointestinales se localizan en el recto
El 1,8% de las neoplasias anorrectales son carcinoides
Son ms frecuentes en la 5-6 dcadas de la vida, sin diferencias
entre sexos
Son metastticos al diagnstico 15%
El 60% tiene un tamao < 1 cm
Pronstico de los TNE de recto

Los dos factores pronstico de ms relevancia son la invasin de la
muscularis propia y el tamao
Tamao
Probabilidad de
metstasis a distancia
Supervivencia
a 5 aos
< 1 cm
< 2%
100%
1-2 cm
10-15%
70-90%
2 cm
60-80%
40%
Clasificacin OMS y propuesta de clasificacin TNM de los TNE de recto

Estn incluidas en los TNE de colon (v. pg. 109).
Presentacin clnica de los TNE de recto

Asintomtico
Hallazgo casual (colonoscopia)
Rectorragia
Alteracin del ritmo deposicional
Sndrome carcinoide (muy raro)b
Frecuentemente (18-40%) son hallazgos incidentales durante la realizacin de una colonoscopia de control o por otro motivo. b Habitualmente son tumores no productores de aminas y cuando las
producen no presentan sndrome por metabolizacin heptica.
Diagnstico de los TNE de recto

CgA
5-HIAA en orina
a
Colonoscopia completa
Fibrocolonoscopia con biopsia
Ecoendoscopia y RM plvica
Si > pT1 o > 1 cm: TC toracoabdominal y Octreoscan Diagnstico quirrgico patolgico
El 5-HIAA suele ser negativo, se realizar si hay sospecha de sndrome carcinoide. b La colonoscopia debe ser completa para descartar multifocalidad y adenocarcinoma sincrnico.
Tratamiento de los TNE de recto

Tne de recto (extensin locorregional)
< 1 cm, T1
Reseccin endoscpica
> T1
Invasin linfovascular
Invasin perineural
No
Margen +
Enfermedad
metastsica
2 cm
1-1,9 cm
S
Reseccin anterior
Amputacin abdominal perineal
Escisin transanal
Los carcinomas mal diferenciados se tratarn con ciruga radical y podra valorarse quimioterapia adyuvante.
V. cap. 8
V. cap. 9
Seguimiento de los TNE de recto

Seguimiento Tne de recto
1 cm
< 1 cm
Alta del pacientea
(sin seguimiento oncolgico)
Rectoscopia
CgA
TC
Cada 6 meses durante 2 aos

Anual hasta los 5 aos
Cada 6 meses durante 2 aos

Anual hasta los 5 aos
Anual durante 3 aos
Los carcinomas mal diferenciados se tratarn con ciruga radical y podra valorarse quimioterapia adyuvante. a En pacientes tratados con reseccin endoscpica se recomienda realizar rectoscopias de
control con carcter semestral durante los 2 primeros aos y, posteriormente, anual hasta los 5 aos; as como colonoscopias de screening el 2. ao, de forma similar al resto de TNE intestinales.
TNE DE APNDICE
Epidemiologa de los TNE de apndice

Son infrecuentes, constituyen el 0,5-1% de las neoplasias intestinales
La incidencia es de 2-3 casos/milln habitantes/ao
Ms frecuentemente en mujeres, sin diferencias raciales
Los tumores malignos son ms frecuentes en caucsicos

Representan el 0,3-0,9% de las muestras de estudio histopatolgico
de las piezas operatorias por apendicitis aguda
Pronstico de los TNE de apndice

El tamao tumoral es el mejor predictor del pronstico
< 2 cm (95% casos): improbable metstasis
> 2 cm: hasta un tercio metstasicos al diagnstico sobre todo
a ganglios regionales
La localizacin no confiere relevancia en cuanto al pronstico

100%: estadio I (< 2 cm sin afectacin ganglionar ni a distancia)
100%: estadio II (< 2 cm con afectacin ganglionar o 2 cm pero
< 3 cm sin afectacin ganglionar regional)
78%: estadio III ( 2 cm pero < 3 cm con afectacin ganglionar
regional o 3 cm con o sin afectacin ganglionar)
32%: estadio IV (metstasis a distancia)
Propuesta de clasificacin TNM de los TNE de apndice

T:
Tx:
T0:
T1:
T2:
T3:
tumor primario
tumor 2 cm
tumor > 2-4 cm; invade el ciego
tumor > 4 cm; invade el leon
T4: el tumor perfora el peritoneo; invade otros rganos y estructuras

Clasificacin OMS de los TNE de apndice

grado I

grado II
bien diferenciado
No funcionante
No funcionante
Ki-67 < 2
Ki-67 > 2
Ki-67 > 5
Pared del apndice y regin subserosa
Confinado a submucosa
Con invasin del mesenterio
2 cm
> 2 cm
Carcinoma de clulas globoides
o adenocarcinoide (se realiza
una consideracin aparte)
y/o metastsico
Debe medirse el tumor en fresco, ya que la fijacin en formol puede reducir el tamao de un carcinoide a casi un tercio del original.
Presentacin clnica de los TNE de apndice

Asintomticoa
Hallazgo casual (apendicectoma)
Sntomas de apendicitis aguda
Plastrn apendicular
Masa en fosa iliaca derecha
Sndrome carcinoide (muy raro)
Por lo general son clnicamente silentes y se descubren de forma accidental durante una apendicectoma por sntomas de apendicitis aguda o en el curso de otras intervenciones quirrgicas, como
histerectoma, colectoma o diagnstico laparoscpico..
Diagnstico de los TNE de apndice

CgA
5-HIAA
a

TC abdominal o RM
Octreoscan
Diagnstico quirrgico patolgico
El diagnstico suele ser accidental tras una apendicectoma. En general no es necesario realizar otras pruebas diagnsticas tras la ciruga, salvo que exista enfermedad intraabdominal o mesentrica, el
tumor sea > 2 cm, la reseccin sea incompleta o haya sntomas de sndrome carcinoide. En ese caso se deben realizar las pruebas bioqumicas y de imagen indicadas.
Tratamiento de los TNE de apndice
Seguimiento de los TNE de apndice
TNE apendicular
> 2 cm
2 cm
Apendicectoma
T > 2 cm
o reseccin
incompleta
Histologa
Limitado a
apndice
T 2 cm y
confinado en
apndice
Invasin mesoapndice > 3 mm

Invasin mrgenes o
carcinoide clulas globoides
Alta del paciente

(no requiere seguimiento)
3 meses posciruga:
CgA
5-HIAA
TC/RM
Posteriormente:
CgA
5-HIAA
Cada 6 meses durantes 3 aos
y sucesivos anualmente:
Las pruebas de imagen segn
consideraciones clnicas
Hemicolectoma derecha
Carcinoma de clulas globoides

Epidemiologa del carcinoma de clulas globoides
Es un tumor apendicular muy poco frecuente, pero que presenta caractersticas y comportamiento distinto al resto de tumores endocrinos apendiculares, aunque con un peor pronstico. Aparece sobre todo en la 5. dcada y con ms frecuencia en raza caucsica
Pronstico del carcinoma de clulas globoides

Las tasas de supervivencia a 5 aos se han establecido en el 55% si estn localizados, 21% en afectacin regional y 7% en caso de metstasis a
distancia
Sntomas del carcinoma de clulas globoides

Se presenta como una apendicitis y suele estar localizado en el tercio medio del apndice y, en el momento del diagnstico, el 11% de los tumores
presentan diseminacin a distancia, principalmente en ovario y peritoneo
Tratamiento del carcinoma de clulas globoides

El tratamiento quirrgico es similar a los tumores endocrinos de 2 cm. La hemicolectoma derecha es el estndar quirrgico y, en mujeres con tumores localmente avanzados, se debe completar el procedimieto con salpingoooforectoma bilateral. Los procedimientos para el tratamiento de las
metstasis hepticas son los mismos que para el resto de TNE. A pesar de los escasos datos existentes en carcinoma de clulas globoides avanzadas
se recomiendan los mismos esquemas de QT que en el adenocarcinoma colonorrectal
Seguimiento del carcinoma de clulas globoides

No difiere del seguimiento aconsejado en el adenocarcinoma colorrectal. Deben incluirse pruebas de imagen cada 3, 6 meses y luego anualmente.
No se recomienda seguimiento en estos tumores con CgA, siendo de mayor utilidad el CEA, CA-19-9, Ca-125. Respecto al ndice mittico Ki-67, no
est demostrada su correlacin con el pronstico. En estos pacientes se recomienda un seguimiento preventivo para detectar posibles neoplasias
gastrointestinales, dado que existe una alta probabilidad de coexistencia (7-48%)
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Carcinomas
neuroendocrinos
pobremente
diferenciados
Epidemiologa de los CEPD

Conceptualmente equivalen al carcinoma neuroendocrino de clulas
pequeas
Existe una variante de clula grande, sin que pueda considerarse una
clasificacin histolgica
Su frecuencia y caractersticas difieren segn la localizacin
Esfago
Constituyen el 53% de los CEPD y el 0,5-7,5% del total de tumores
de esfago
Son ms frecuentes en el tercio medio e inferior
No presentan variante de clula grande
Estmago
Constituyen el 11% de los CEPD
Se localizan ms frecuentemente en antro y fundus
Intestino delgado
Los ampulares constituyen el 6% de los CEPD; un 0,2% son extraampulares
La mayora afectan a la ampolla de Vater

No hay variante de clula grande
Colorrectales
Constituyen el 13% de los CEPD y el 7,3% del total de tumores
colorrectales
Son ms frecuentes en el colon ascendente
Vescula-vas biliares
Constituyen el 8,4% de los CEPD y el 0,5% del total de tumores de
esta localizacin
Pueden verse clulas grandes
Pncreas
Representa el 3,9% de los CEPD
Muestran disposicin organoide
No hay variante de clula grande
Hgado
Constituyen el 1,3% de los CEPD
Pronstico de los CEPD

Se consideran de peor pronstico que los TNE diferenciados. La supervivencia a 5 aos fue del 57% en un estudio con mayora de
tumores indiferenciados. Otros autores recogen un 44% de supervivencia a 3 aos, que desciende al 22% a 5 aos
Estas cifras corresponden a series de tumores resecables. Los casos

irresecables o metastsicos se consideran incurables, con una supervivencia mediana de < 1 ao, y una supervivencia a 2 aos < 20% con
QT paliativa
Caractersticas de los CEPD segn la clasificacin OMS

Equivalentes a carcinoma de clulas pequeas
Son de alto grado de malignidad
Producen invasin vascular
Pueden presentar cualquier tamao, invadir tejido u rganos adyacentes
Pueden ser metastsicos al diagnstico

Grado 3 (estatus proliferativo): ki-67 > 15 e ndice mittico (10 HPF) > 15
Caractersticas clnicas y diagnsticas de los CEPD

Sospecha clnica
Poco habitual la presencia de un cuadro clnico derivado de la secrecin hormonal

La presentacin clnica vendr determinada por la localizacin del tumor primario
Sndromes hormonales (no suelen existir, si hay
sntomas se proceder segn sospecha clnica)
a

TC/RM
PET
Diagnstico patolgicoc
Biopsia
No suelen existir sndromes hormonales, por lo que la determinacin de CgA o 5-HIAA es de dudosa utilidad. b Se recomiendan la TC o RM. La PET es tambin una prueba til dada la elevada actividad
metablica de estos tumores. Octreoscan no es una prueba de inters pues es frecuente que estos tumores no muestren captacin. c En el estudio histolgico es fundamental la tincin para ki-67 para
establecer el grado de diferenciacin (ki-67 > 15). Presentan baja expresin a los clsicos marcadores granulares neuroendocrinos, como la CgA, aunque muestran una elevada expresin para marcadores vesiculares como la sinaptofisina, considerada como el marcador ms fiable para identificar este tipo de tumores.
Carcinomas neuroendocrinos pobremente diferenciados 127
Algoritmo general de tratamiento de los CEPD

Enfermedad local:
posible ciruga
radical
Realizada
ciruga radical
Con tratamiento adyuvante:

QT/RT
Sin tratamiento
adyuvante
CEPD
Enfermedad
localmente
avanzada:
imposible ciruga
radical
Enfermedad
metastsica
Tratamiento local
RT exclusiva
QT/RT
Tratamiento de 1. linea
QT
Con
respuesta
clnica
Sin
respuesta
clnica
Progresin
a la 1. linea
Revaluar
ciruga
Empleada
QT
No empleada
QT
Imposible
ciruga radical
Fin de
tratamiento
Progresin
a la 2. lnea
Tratamiento de 2. lnea :
QT 2 lnea
Nuevos frmacos
Radionclidos
ASS
Tratamiento local en los CEPD. Indicaciones de la RT

Indicaciones
Dosis-campos
RT adyuvante
Reseccin incompleta (resto macroscpico)

Mrgenes afectos microscpicamente
Afectacin ganglionar
Invasin de otros rganos o estructuras
Lecho tumoral + regiones ganglionares: 45 Gy

Sobreimpresin en lecho: 50-55 Gy si el margen
quirrgico est afecto; 60-65 Gy si el resto es
macroscpico
RT como tratamiento primordial
Tumores irresecables: tratamiento radicala

Tratamiento neoadyuvante
Tratamiento radical:
Tumor + regiones ganglionares: 45-50 Gy
Sobreimpresin tumor y adenopatas: 60-65 Gy
Tratamiento neoadyuvante:
Tumor + regiones ganglionares: 45-50 Gy
RTprofilctica craneal
Se siguen las guas de profilaxis holocraneal del

tumor microctico pulmonar
En los CEPD se debe valorar en caso de respuesta
completa o parcial mxima
Menos toxicidad neurolgica si se realiza no concomitante con QT
Fraccionamiento no mayor de 300 cGy/sesin

Dosis recomendada: 25 Gy en 10 fracciones
RT como tratamiento paliativo
Dolor
Obstruccin biliarb
Disfagiab
Metstasis cerebrales
Dosis y fraccionamiento: depende de la localizacin,

volumen y estado general del paciente:
400 cGy/5 sesiones
300 cGy/10 sesiones
500 cGy/4 sesiones
800 cGy/sesin nica
Hemorragia
Sndrome de vena cava
Compresin medular
La concomitancia con QT se realizar con el esquema de 1. lnea (platino VP-16). b Considerar la utilizacin de braquiterapia endoluminal.
Tratamiento sistmico en los CEPD. Indicaciones de la QT

QT adyuvante
No existen datos en la literatura cientfica que avalen de forma taxativa el uso de QT adyuvante
Atendiendo a las guas publicadas ms recientemente de carcinoma microctico (nivel de evidencia 2C)1
puede valorarse tras una reseccin completa el empleo de QT con el esquema platino/etopsido, entre 4-6
ciclos1, 2
Enfermedad avanzada. Tratamiento en 1. lneaa

Cisplatino (CDDP): 100 mg/m i.v. 2 h da 1

o
Carboplatino (CBDCA): AUC 5/ 6 da 1

+
Etopsido (VP16) 100 mg/m 2 h das 1 a 3
a
Cada 21 das
Enfermedad avanzada. Tratamiento en 2. lneab

TNE pobremente diferenciado refractario/recidivado:
Utilizar el esquema de QT citado en 1 lnea
Si la respuesta es 6 meses: mantener esquema de QT
Si la respuesta es < 6 meses: cambiar a esquemas en monoterapia o
poliquimioterapia descritos en la tabla siguiente
La asociacin de etopsido y CDDP es considerada el tratamiento de referencia de los CEPD. Estudios recientes no han logrado superar este esquema con la adicin de un tercer frmaco. La mayora de
pacientes presentarn un corto intervalo libre de progresin. El porcentaje de supervivencia a 2 aos es inferior al 20%. Puede sustituirse el cisplatino por carboplatino si se prefiere una menor toxicidad 3, 4.
b
La bibliografa acerca del tratamiento de 2 lnea es escasa. Se recomienda una aproximacin similar a la del carcinoma microctico pulmonar. La eleccin del esquema depender del usado en primera
lnea, de la calidad y duracin de la respuesta y del estado general del paciente. En pacientes con estado general 1-2: tanto si no se ha utilizado nunca el esquema cisplatino/carboplatino + etopsido, como
si fue elegido en primera lnea, puede repetirse si la respuesta fue buena y la duracin a 6 meses. Pueden elegirse otros esquemas con platino (oxaliplatino-capecitabina, cisplatino-CPT-11). Si hubo mala
respuesta o fue de corta duracin, se recomienda utilizar otros esquemas: topotecan semanal o irinotecan + gemcitabina. La gemcitabina en monoterapia ha demostrado tasas de control de enfermedad
en TNE del 65%, por lo que debe tenerse en cuenta en pacientes refractarios13. En pacientes con estado general 3-4 lo aconsejable es el tratamiento de soporte exclusivo.
Principales esquemas de QT utilizados en 2. lnea

Frmaco/dosis
Refractario/sensible
Tasa de
Supervivencia
respuestas mediana (meses)
Toxicidad
Estudio
(referencia)
Topotecan 1,5 mg/m2 i.v. 3 5/21 das
107 Sensible
24%
Topotecan 2,3 mg/m2 v.o. 3 5 das
52
Sensible
23%
7,5
Topotecan 2,3 mg/m v.o. 3 5 das
71
Sensible + refractario
7%
Topotecan 4 mg/m /28 das
103 Sensible (n = 59)

Refractario (n = 44)
42%
16%
5,6
3,2
Ciclofosfamida 100 mg/m2

Adriamicina 50 mg/m2
Vincristina 2 mg/21 das
29
Refractario
28%
NR
Sheperd et al. (8)
Irinotecan 100 mg/m2/1,8 das

Gemcitabina 1.000 mg/m2 das 1,8/21 das
71
Sensible (n = 35)
29%
11%
7
3,5
Rocha-Lima et al. (9)
Paclitaxel 175 mg/m2

Carboplatino AUC 7/21 das
34
Refractario
74%
7,7
33% leucopenia
34% trombopenia
Paclitaxel 175 mg/m2 1 da

Gemcitabina 1.250 mg/m2 1,8/21 das
30
Sensible (n = 12)
60%
40%
NR
11% neutropenia III, IV Domine et al. (11)
Oxaliplatino 130 mg/m2

Capecitabina 1 g/m2/12 h 3 14/21 das
13
1. lnea
23%
51% neutropenia III, IV Von Pawel et al. (5)

Von Pawel et al. (5)
OBrien et al. (6)
16,5% neutropenia
III, IV
7,5 % astenia
0,5% diarrea, III, IV
Shipley et al. (7)
Groen et al. (10)
Bajetta et al. (12)
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Enfermedad
metastsica I:
tratamiento
locorregional
ENFermedad metastsica
Los TNE en su conjunto, cuando no se logra una ciruga radical permanente y con ello su curacin hecho que ocurre en un porcentaje
pequeo de casos, tienen tendencia a extenderse a estructuras vecinas (ganglios linfticos) o a distancia, fundamentalmente, al hgado
o pulmones, convirtindose en una enfermedad metastsica, rara vez
curable. Las manifestaciones clnicas ms aparentes en esa situacin
de enfermedad avanzada son la presencia, con o sin acompaamiento
de molestias, de una masa tumoral o las manifestaciones propias de
secreciones hormonales especficas (tumor funcionante)
Los posibles tratamientos incluyen:

1. Ciruga. Pocas veces curativa, pero s capaz de provocar una reduccin de la masa tumoral recidivada o metastsica
2. Bioterapia con anlogos de somatostatina y/o IFN
3. Procedimientos fsicos, como la embolizacin, quimioembolizacin o
radiofrecuencia
4. QT
5. Radionclidos
6. Nuevos frmacos
Diagnstico y tratamiento de la enfermedad metastsica en TNE

Diagnstico
Tratamiento farmacolgico
Tratamiento mdico-quirrgico
Metstasis hepticas
Marcadores tumorales/bioqumicos
TC triple fase
RM
Octreoscan
Considerar laparoscopia
ASS
IFN
QT
Considerar ensayo clnico
Excisin quirrgica
Embolizacin de la arteria heptica
Quimioembolizacin
Radiofrecuencia
Crioterapia
Metstasis seas
Marcadores tumorales/bioqumicos
RM
Gammagrafa sea
Octreoscan
ASS
IFN
QT
Extirpacin
RT
Metstasis pulmonares Marcadores tumorales/bioqumicos

TC/RM
Octreoscan
ASS
IFN
QT
Extirpacin
Vase detalles sobre el tratamiento sistmico en cap. 9.
Enfermedad metastsica I: tratamiento locorregional 137
ENFermedad metastsica. tratamiento locorregional
Algoritmo teraputico de los TNE bien diferenciados con metstasis hepticas

Ciruga de tumor primario + ciruga
heptica (v. algoritmo de ciruga)
y paciente operable
Enfermedad
metastsica
heptica
exclusiva
TNE bien
diferenciado
con metstasis
hepticas
Resecabilidad
y operabilidad
Comit
multidisciplinar
Valoracin
anestsica
y paciente no operable
Tcnica ablativa
Enfermedad marginalmente
resecable y paciente operable
Ciruga + tcnica ablativa
Valorar trasplante heptico

(y ciruga primaria)*
Enfermedad
metastsica
heptica +
enfermedad
extraheptica
Sntomas locales
o sistmicos
por metstasis
hepticas?
S
No
> 10 M y/o M
> 4 cm
< 10 M y ninguna > 4 cm
Embolizacin,
quimioembolizacin/
radioembolizacin o
Tcnica ablativa
Valorar terapias locales hepticas paliativas

(v. cap. 9)
* Si cumple criterios de Miln.
Tcnicas ablativas
1. Ablacin por radiofrecuencia: la ms utilizada. La va de acceso puede ser por laparotoma, laparoscpica o percutnea. Consiste en la insercin de un electrodo en la metstasis heptica guiado ecogrficamente o por TC. En el electrodo se genera una corriente alterna de alta frecuencia (460 Hz) que produce elevadas temperaturas (60o) por vibracin inica. La muerte de las clulas tumorales se produce
por coagulacin. 2. Ablacin por microondas: es la tcnica ms reciente. La sonda intrametastsica produce microondas de, aproximadamente, 45 W. Presenta la ventaja de su rapidez de accin y que la
coagulacin tumoral puede ocurrir a lo largo de los vasos disminuyendo la posibilidad de recada. 3. Crioterapia: introduccin de una criosonda en la metstasis heptica que produce partculas de hielo intra
y extracelulares que destruyen las clulas tumorales por deshidratacin. Presenta una elevada respuesta pero con alta morbilidad. 4. Enolizacin: inyeccin de alcohol de forma percutnea en la metstasis,
guiada por ecografa. La muerte celular se produce por coagulacin y fibrosis/trombosis de los pequeos vasos. Especialmente til en TNE por su alta vascularizacin.
Resultados tcnicas ablativas
Mejora de sntomas secundarios a las metstasis hepticas: 90-95%1, 3 Control total de sntomas secundarios a las metstasis hepticas: 80%1 Mediana de duracin del control de sntomas: 10-11
meses1, 2 Supervivencia a 5 aos: 50-60%1. Morbilidad: 5-10%1-3. Mortalidad: < 0,5%1.
Ciruga de metstasis hepticas4

Objetivos
Intencin curativa: reseccin quirrgica completa (R0). Indicada si es factible tanto en tumores funcionantes como no funcionantes
Criterios mnimos requeridos para reseccin heptica con intencin curativa:
a) enfermedad heptica resecable de tumor bien diferenciado
b) ausencia de metstasis extraabdominales
c) ausencia de carcinomatosis peritoneal difusa
d) ausencia de insuficiencia cardiaca derecha
Intencin paliativa: reseccin quirrgica > 90% de la enfermedad metastsica (paliacin del sndrome hormonal en tumores
funcionantes)
Indicaciones
Enfermedad metastsica limitada al hgado

Estudios de imagen preoperatorios sugieren resecabilidad > 90% del tejido tumoral
Tumor primario resecado o resecable
Ausencia de comorbilidades que contraindiquen la ciruga (paciente operable)
Criterios de resecabilidad de las metstasis hepticas de TNE bien diferenciados

Criterios de resecabilidad
Tumor completamente extirpable

Dos segmentos adyacentes con adecuado flujo portal y arterial, adecuado drenaje supraheptico y biliar
Criterios de irresecabilidad
(absolutos)
Afectacin extensa del hgado:

> 6 segmentos; < 30% volumen heptico residual
3 venas suprahepticas
Adenopatas positivas del tronco celiaco (si no se pueden extirpar)
Insuficiencia heptica: cirrosis grado B-C Child
Criterios de irresecabilidad
(relativos)
Afectacin de 2 venas suprahepticas

Afectacin de la vena cava inferior
Contacto con el pedculo portal contralateral
Adenopatas positivas del tronco celiaco extirpables
Consideraciones especiales
Colecistectoma: se recomienda su realizacin profilctica para prevencin de colelitiasis secundaria a un eventual tratamiento con ASS o de
colecistitis secundaria a una eventual quimioembolizacin
Tratamiento perioperatorio con ASS en tumores funcionantes para prevencin de crisis carcinoides
Cardiopata carcinoide: control prequirrgico para reducir riesgo de hemorragia severa intraoperatoria secundaria a hipertensin venosa intraheptica por insuficiencia cardiaca congestiva derecha
Resultados
Morbilidad: 10-44%; mortalidad: 2-10%
Supervivencia global: 40-70% (5 aos); 25-40% (10 aos)
Tasas de recurrencia tumoral: 80-85% (5 aos); 90-95% (10 aos)

Control sintomtico del sndrome hormonal: > 90%
Algoritmo de ciruga de las metstasis hepticas de TNE bien diferenciados

Metstasis hepticas
de TNE bien
diferenciados
Estadificacin: TC/RM y Octreoscan

Reseccin del tumor primario
Ausencia de enfermedad extraheptica
Metstasis unilobular
o limitada
Reseccin
heptica
Ciruga
contraindicada
Ablacin (RF)
TACE
Metstasis difusas
Metstasis bilobulares
o complejas
Ciruga en 1 tiempo:
1. Reseccin heptica
mayor RF
RF: radiofrecuencia; LVPD: ligadura de la vena porta derecha; EVPD:

embolizacin de la vena porta derecha; TACE: quimioembolizacin
arterial; TAE: embolizacin arterial.
Ciruga en 2 tiempos:
1. Reseccin menor
RF, LVPD, EVPD
2. Reseccin mayor
secuencial
Ciruga
contraindicada
TACE
TAE
Seleccionados
( < 1%)
Trasplante
heptico
Tratamiento no quirrgico:
ASS
QT
Radionclidos
Criterios para el trasplante heptico en TNE bien diferenciados: criterios de Miln5

Metstasis irresecables de TNE bien diferenciado
Drenaje por va portal
Volumen de la metstasis < 50% volumen heptico total
Enfermedad estable pretrasplante (6 meses)

Ausencia de enfermedad extraheptica
Edad < 55 aos
Embolizacin y quimioembolizacin de las metstasis hepticas de los TNE bien diferenciados

Fundamentos de la terapia intraarterial
Tumor hipervascular con vascularizacin procedente de la arteria heptica
La obstruccin arterial selectiva produce una necrosis isqumica del tumor (embolizacin arterial), a la que se aade el efecto local del quimioterpico (quimioembolizacin)
Indicaciones
Control de los sntomas
Citorreduccin
Contraindicaciones
Relativa
Trombosis portal: en los casos de flujo hepatpeto colateral es conveniente
realizar el procedimiento en varios tiempos
Obstruccin biliar: riesgo de necrosis biliar en los segmentos obstruidos
Whipple
Absoluta
Encefalopata heptica
Ictericia
Tcnica
1. A todos los pacientes se les administra sedacin, analgsicos y antibioterapia profilctica antes de la tcnica y en pacientes con tumores
funcionantes tratamiento con ASS durante el procedimiento
2. Se debe realizar una angiografa visceral con el siguiente objetivo:
Identificar el aporte arterial heptico: tronco celiaco y mesentrica superior
Confirmar la permeabilidad de la vena porta
Conocer posibles variantes anatmicas
3. Cateterismo selectivo: por la arteria de la que depende la irrigacin
tumoral, con un catter de pequeo calibre entre 2,7- 4 Fr
4. Embolizacin: bloqueo del flujo arterial heptico utilizando partculas

como Espongostn, Ivaln o microesferas tipo Contour (Boston) o
Embosphere (BioSphere)
5. Quimiembolizacin: se pueden utilizar agentes quimioterpicos como
5-FU, adriamicina, estreptozotocina (bajo anestesia general), mezclados con sustancia oleosa tipo lipiodol
Es recomendable tratar slo un lbulo de inicio y realizar a las 46 semanas el tratamiento del lbulo contralateral
6. Cuidados posprocedimiento: pauta de antibiticos, antiemticos y analgsicos como tratamiento sintomtico del sndrome posembolizacin
Complicaciones
1. Casi todos los pacientes experimentan alguna forma del sndrome de
posembolizacin (fiebre, nuseas, vmitos, dolor abdominal y elevacin de las transaminasas) que dura entre 24-72 horas
2. Se han descrito hipertensiones severas durante embolizaciones
hepticas de tumores carcinoides hormonalmente activos6, infecciones con mayor riesgo de sepsis y abscesos hepticos en pa-
cientes operados de ciruga biliar o anastomosis biliodigestiva,

fallo heptico y sndrome hepatorrenal como complicaciones ms
frecuentes
3. Colecistitis, arritmias, infarto de miocardio y hemorragia gastrointestinal son otras posibles complicaciones
4. Mortalidad entre 1-4,3%7
Resultados
La probabilidad de supervivencia global a los 5 aos es, aproximadamente, del 29%
Los resultados medios tras la embolizacin y quimioembolizacin son
de 1,5 aos de mediana de supervivencia libre de progresin y de 3,5
aos de mediadores de supervivencia7
La respuesta clnica en pacientes con sntomas causados por sndrome hormonal es del 78-80%8, 9
La quimioembolizacin sin estar asociada a mayor grado de toxicidad
puede ser un eficaz tratamiento alternativo a la embolizacin en los
tumores carcinoides10
Los pacientes con tumores de clulas de los islotes pancreticos, que

son tratados con quimioembolizacin tienen mayor supervivencia y
mejor respuesta que los tratados slo con embolizacin11
En la actualidad, las partculas como DC Bead (Terumo) o HepaSphere
(BioSphere) cargadas con adriamicina presentan las siguientes ventajas:
a) liberacin sostenida del agente quimioterpico; b) mayor contacto del
frmaco con el tumor, y c) disminucin de los niveles plasmticos
Estos factores estn produciendo una mejor respuesta que la terapia
convencional y puede ser una futura alternativa en el tratamiento intraarterial en metstasis hepticas de los TNE
Radioembolizacin (con microesferas de radiacin interna selectiva) de metstasis hepticas de TNE bien diferenciados
Indicaciones
Mtastasis hepticas de TNE irresecables que presenten enfermedad heptica dominante y con expectativa de vida de al menos 3 meses
Contraindicaciones
1. Gammagrafa con 99mTc-macroagregados de albmina pretratamiento
que demuestre la exposicin potencial > 30 Gy del pulmn o el tracto
gastrointestinal, y que no pueda corregirse mediante tcnicas de cateterismo o embolizacin
2. Muy limitada reserva heptica por la presencia de demasiada enfermedad heptica

3. Niveles irreversibles de bilirrubina total > 2 mg/dl
4. Flujo en la vena porta comprometido
5. Radioterapia heptica previa
Tcnica
Su realizacin requiere necesariamente un equipo multidisciplinar de
personal con experiencia perteneciente a varias especialidades (radilogo intervencionista, radioterapeuta, mdico nuclear, fsico mdico,
hepatlogo, onclogo, etc.)
1. Estudios previos a la terapia
TC de triple fase con contraste o RM con gadolinio: para valorar
extensin tumoral heptica, permeabilidad de la vena porta, enfermedad extraheptica
Bioqumica sangunea y marcadores tumorales
Gammagrafa con 99mTc-macroagregados de albmina
Evaluacin angiogrfica heptica: incluye aorta abdominal, tracto mesentrico superior, tronco celiaco y arteria heptica principal y ramas
La arteria gastroduodenal, la arteria gstrica derecha y las ramas
pancreatoduodenales deben ser ligadas o embolizadas antes de la
inyeccin de la dosis
2. Tcnica de la terapia
Radiofrmaco y dosis
90
Y:
Emisor puro de alta energa
Vida media de 64 horas
Capacidad de penetracin de 2,5-11 mm
Y- microesferas:
Microesferas (35 m de dimetro). Existen dos tipos comercializados:
SIR-spheres (Sirtex Medical, Sydney Cove, Australia). Son esferas de resina de 50 Bq por esfera. La dosis estndar es de 40-60
millones de microesferas. La dosis exacta se estima segn el
mtodo de clculo del rea de la superficie corporal
Therasphere (MDS Nordion, Ottawa, Ontario, Canada). Son
esferas de cristal. 2.500 Bq por esfera. La dosis media es de
1-2 millones de microesferas. Se recomienda el procedimiento
indicado por la casa comercial
Procedimiento de administracin
Informacin al paciente del procedimiento y consentimiento informado
Sedacin ligera con analgesia i.v. antes de la terapia
Inyeccin directa (15 minutos) de la dosis diluida en 50 ml de
agua destilada por cateterizacin femoral
Posteriormente el paciente vuelve a su habitacin y permanece
ingresado en el hospital 24-48 horas
Puede realizarse un tratamiento del hgado completo, de un solo
lbulo o separadamente de cada lbulo heptico
90
(Contina)

(Continuacin)
Tcnica
En tratamiento secuencial se recomiendan 30-45 das de intervalo
En retratamiento (siempre que la primera dosis haya demostrado
su eficacia), esperar 90 das de intervalo
Posibles complicaciones del tratamiento
Efectos secundarios agudos (dentro de 30 das):
Constitucionales (letargia, fiebre y anorexia)
Gastrointestinales (dolor agudo local, nuseas, vmitos, lcera

pptica, sangrado de la lcera pptica, alteraciones bioqumicas
hepticas)
Efectos secundarios tardos (despus de 30 das):
Hepatitis radioinducida (fibrosis/cirrosis, ascitis, varices y elevacin permanente de las pruebas de funcin heptica)
Neumonitis radioinducida
Resultado del tratamiento

Basados en el estudio con mayor nmero de pacientes de TNE12:
Respuesta parcial: 60,5%
Enfermedad estable: 22,7%
Respuesta completa: 2,7%
Progresin de la enfermedad: 4,9%
La media de supervivencia es 22-70 meses, segn los artculos (la variabilidad de supervivencia en los diferentes estudios depende fundamentalmente de los criterios seguidos en la seleccin de los pacientes)
Bibliografa
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Enfermedad
metastsica II:
tratamiento
sistmico
TRATAMIENTO CON ASS
Indicaciones aceptadas para el uso de ASS en los TNE

Sntomas clnicos derivados de la hipersecrecin hormonal
Uso perioperatorio (evitar crisis derivadas de la liberacin hormonal brusca durante el acto quirrgico)
En la enfermedad metastsica progresiva (incluso sin sndrome clnico asociado)43
Recomendaciones en el tratamiento de los TNE con ASS

Con lanretida autogel
Pueden utilizarse dosis de 60, 90 o 120 mg/28 das
La dosis inicial recomendada es de 90 o 120 mg/28 das
Dosis de inicio
Dada la farmacocintica de lanretida autogel, no se requiere la administracin de ASS de accin inmediata
(dosificacin)
Con octretida LAR
Iniciar el tratamiento con 20 mg de octretida LAR a intervalos de 4 semanas, simultneamente iniciar el tratamiento con
octretida subcutnea durante 2 semanas tras la primera inyeccin de octretida LAR
Seguimiento
En ambos casos, la dosis e intervalo de administracin se ajustarn de acuerdo con la mejora, control de sntomas observados
En casos de exacerbaciones agudas se puede utilizar como rescate octretida subcutnea a dosis de hasta 1.000 g/da
En caso de aparecer un fenmeno de taquifilaxia (tolerancia), en ocasiones puede solventarse con un incremento de dosis1, 2
Los pacientes que no respondan a un anlogo, o presenten efectos adversos ante ste, podran beneficiarse del cambio de un
anlogo por otro1, 3
Vase profilaxis de la crisis carcionide con ASS en pg. 148
Tratamiento con ASS en TNE: descripcin de anlogos disponibles (caractersticas y dosis)

Frmaco
Octretida (subcutnea)
Octretida (LAR)
Lanretida autogel
Lanretidaa
Nombre comercial
Sandostatin
Sandostatin LAR
Somatulina autogel
Somatulina 30 mg
Forma farmacutica
Solucin inyectable
Polvo y disolvente
(suspensin inyectable)
Solucin inyectable
(jeringa precargada)
Polvo y disolvente
(suspensin inyectable)
Va de administracin
Subcutnea
Intramuscular
Subcutnea profunda
Intramuscular
Presentacin
Vial 5 ml (1 mg)
Ampolla 1 ml (0,05 mg)
Ampolla 1 ml (0,1 mg)
Octretida 10 mg
Octretida 20 mg
Octretida 30 mg
Lanretida 60 mg
Lanretida 90 mg
Lanretida 120 mg
Lanretida 30 mg
Posologab
0,05-0,1 mg-3 veces/dac
Cada 28 das
Cada 28 das
Cada 7-14 das
Cmx plasmtica tras la

inyeccin
A los 30 min
Cmx1: 1 h
Cmx2: aprox. da 14
Dentro 24 h posinyeccin
Cmx1: 1,4 h
Cmx2: 1,8 das
Tcnica de inyeccin
Requiere cargar la jeringa

para inyeccin
Requiere reconstitucin
Jeringa precargada lista

para usar
Requiere reconstitucin
Volumen inyectado
Mnimo 1 ml
2 ml
0,5 ml
2 ml
Autoinyeccin
No
No
Presentacin en desuso desde la aparicin del lanretida autogel. Se indica la periodicidad habitual, pero las dosis a emplear debern individualizarse segn respuesta. c No sobrepasar 1,5 mg/da.
b
Enfermedad metastsica II: tratamiento sistmico 151
Tasas de respuestas descritas para los ASS

Sintomticaa
75%
Bioqumicab
40-70%
Radiolgicac
Respuesta parcial: 0-5%
Estabilizacin: 50%
Progresin: 40%
Se consideran factores predictores de buena respuesta:

Localizacin intestinal del tumor primario
Ausencia de metstasis extrahepticas
Valor bajo del Ki-67
Tipo de tumor (respuesta sintomtica y biolgica en: mayora de los tumores carcinoides, vipomas y glucagonomas. Eficacia mucho menor en insulinomas y gastrinomas) 4-7.
a
Respuesta sintomtica: mejora de sntomas relacionados con la hipersecrecin hormonal y, consecuentemente, de la calidad de vida. b Respuesta bioqumica: descenso 50% de los marcadores tumorales
(implica reduccin en la sntesis y liberacin de marcadores, no necesariamente reduccin tumoral). c Respuesta radiolgica: segn criterios RECIST.
Efectos secundarios del tratamiento con ASS

Sntomas abdominales en aproximadamente 1/3 de los pacientes
(nuseas, dolor, diarrea con esteatorrea, flatulencia)
Dolor o eritema en el punto de inyeccin
Hiperglucemia o hipoglucemia leve

Clculos biliares tras uso prolongado
TRATAMIENTO CON IFN
Recomendaciones en el tratamiento de los TNE con IFN

La dosis de IFNa recombinante es de 3-9 MUI/da, administrada de forma subcutnea, diaria o semanal, 3 veces a la semana,
con una mediana de 5 MUI
Debe ser titulada de acuerdo con: edad, sexo y peso del paciente
Administracin
El recuento de leucocitos puede ser usado tambin para valorar la dosis de IFN, marcando como objetivo un recuento de leucoy posologa
citos < 3 3 109/l, sin que este abordaje incremente el riesgo de infeccin8
Las preparaciones de IFN de larga actividad (IFN pegilado), con una administracin semanal, mejoran el cumplimiento y la
tolerabilidad, sin embargo, a da de hoy queda por definir el esquema y la efectividad del mismo9.
Tasas de respuesta media descritas para IFN

Sintomtica
40-70%
Bioqumica
44-50%
Radiolgica
Respuesta parcial: 11%
Estabilizacin: 35%
Progresin: 15-20%
La duracin media de la respuesta es de 32 meses. No hay una clara relacin entre dosis y respuesta, como lo sugiere la ausencia de mejora de la respuesta con altas dosis de IFN10.
Efectos secundarios del tratamiento con IFN

Fiebre
Nuseas
Fatiga crnica
Depresin
Astenia
Anorexia
Sndrome gripal
Alopecia (30%)
Afectacin tiroidea (50%)

Toxicidad heptica y leucopenia
IFN en combinaciones con otros tratamientos

IFN + ASS
Estudios en modelos in vivo han demostrado mayor efecto antiproliferativo

Algunos estudios no aleatorizados apuntan a un efecto aditivo para la combinacin, sin confirmacin: a) no existe suficiente evidencia para utilizar esta combinacin como tratamiento de primera lnea, sin embargo, b) s existen algunas
evidencias para su uso secuencial tras la progresin a uno de ellos 15-17
IFN + embolizacin de la
arteria heptica
Reduce la carga metastsica del tumor y parece tener una respuesta aditiva9, 11
Se sugiere un posible aumento de la supervivencia, pero son necesarios estudios aleatorizados con tamao muestral
significativo
IFNa + QT
Estreptozotocina C, doxorubicina y 5-FU: no proporcionan un beneficio frente a la monoterapia sola. Adems, la combinacin, por ejemplo, con 5-FU, reduce la tolerabilidad del paciente al IFN12-14
IFN + MIBG I131
IFN + MIBG no marcada seguida de MIGB marcada: dicha combinacin no ha mostrado beneficio
TRATAMIENTO CON QT
Indicaciones y limitaciones de uso en el tratamiento de los TNE con QT

Indicaciones
ndice Ki-67 > 10

Gran masa tumoral o progresin
Mejor respuesta en TNE pancreticos
Limitaciones
de uso de
la QT
Escasa eficacia demostrada frente a toxicidad asociada

No existe un esquema de QT estndar
Gran parte de los estudios son series retrospectivas con criterios de inclusin no bien controlados, grupos heterogneos, etc.
Estudios de QT en TNE metastsicos pancreticos

Rgimen
N. de pacientes
% de respuesta
Mediana de supervivencia global (meses)
Autor, ao
Clorozotocina
33
30a
18,0
Fluorouracilo + estreptozotocina
33
45a
16,8
Doxorubicina + estreptozotocina
36
69
26,4
Dacarbacina
50
34
19,3
Ramanathan, 2001 (19)
Temozolamida + talidomida
11
45
NR
Kulke, 2006 (20)
Estudios prospectivos
Moertel, 1992 (18)
(Contina)

(Continuacin)
Rgimen
N de pacientes
% de respuesta
Autor, ao
16
NR
Cheng, 1999 (21)
16
20,2
McCollum, 2004 (22)
Estreptozotocina + doxorubicina
+ fluorouracilo
84
39
37
Kouvaraki, 2004 (23)
Estudios retrospectivos
NR: no reportados. a Combinado el ndice de respuesta bioqumica y radiolgica. b Incluidos pacientes con enfermedad localmente avanzada.
Estudios aleatorizados en TNE metastsicos no pancreticos

Rgimen
N de pacientes
% de respuesta
Estreptozotocina + ciclofosfamida
frente a
estreptozotocina + fluorouracilo
47
26
12,5
42
33a
11,2
Doxorubicina
frente a
81
21
11,1
80
22
14,9
Doxorubicina + fluorouracilo
frente a
88
16
15,7
88
16
23,4 (p = 0,03)
El porcentaje de respuesta incluye la respuesta radiolgica y la disminucin de los valores de 5-HIAA en orina.
Autor, ao
Moertel, 1979 (24)
Engstrom, 1984 (25)
Sun, 2005 (26)
TRATAMIENTO CON radionclidos
Gammagrafa pretratamiento
-I MIBG carcinoides y 111-In octretida todos TNEGEP
123
I-MIBG (+)
y
111
-In-ASS ()
123-
Tratamiento con
131I-MIBG
I-MIBG ()
y
111In-ASS (+)
123-
Tratamiento con
90 177
Y- Lu-ASSa
I-MIBG ()
Y
111In-ASS ()
123-
I-MIBG (+)
y
111In-ASS (+)
123-
Tratamiento con el
de mayor intensidad
de captacin
No candidato a
tratamiento
con radionclidos
Tratamiento en fase de ensayo (I-II), no aprobado como radiofrmaco. Existe un proyecto de ensayo multicntrico en Espaa.
Tratamiento con 121I-MIBG

Criterios de inclusin para terapia 131I-MIBG
Tratamiento de eleccin para pacientes con feocromocitomas/pangangliomas metatsicos
Paciente con tumor carcinoide metastsico, en progresin, no susceptible de tratamiento quirrgico curativo
Contraindicaciones:
Absolutas:
Gestacin o lactancia
Expectativa de vida < 6 meses
Insuficiencia renal
Relativas:
Inaceptable riesgo mdico para aislamiento
Incontinencia urinaria no manejable

Rpido deterioro de la funcin renal, filtrado glomerular menor
30 ml/min
Toxicidad hematolgica y renal por tratamientos previos
Mielosupresin: leucocitos menor de 3 3 109/l, plaquetas
< 100 3 109/l
En caso de leucocitos y plaquetas bajos, invasin masiva de mdula
sea y/o deterioro de la funcin renal, debe reducirse la actividad a
administrar y realizarse un seguimiento estrecho para anticiparse a la
toxicidad
Preparacin del paciente para tratamiento con 131I-MIBG

Bloquear la captacin de yodo libre por el tiroides:
Yoduro de potasio 130 mg/da o solucin lugol 1% 40 gotas/da
desde 72 h antes hasta 15 das despus de administrar el tratamiento
Evitar medicacin que interfiere la captacin de MIBG:
Antidepresivos tricclicos, reserpina, efredina, simpaticomimticos
Consentimiento informado y firmado:

Explicacin del procedimiento, efectos secundarios y medidas de
radioproteccin
Necesidad de administracin en habitaciones plomadas y adecuadas
con medidas de radioproteccin dependientes de medicina nuclear
Control estricto de la tensin arterial
Criterios de inclusin para terapia con 90Y-177Lu-ASS (tratamiento en ensayo clnico I-II)
Paciente con TNEGEP diseminado, en progresin, no susceptible de
tratamiento quirrgico curativo:
Estado del paciente, Karnofsky > 50 o bien ECOG (OMS) > 2
Los pacientes presentarn una expectativa de vida superior a
6 meses
Parmetros hematolgicos y bioqumicos estables que muestren:
a. Hemograma: Hb > 95-100 g/l , leucocitos > 2,5-3 3109, plaquetas > 100.000 3 109
b. Funcin renal:
Urea < 10 mmol/l
Creatinina < 1,5 veces el nivel mximo del rango de referencia
de la normalidad, los pacientes que no superen este lmite
pero que presenten alteracin de la funcin (pacientes monorrenos, p. ej.) sern evaluados de manera individual
Tasa de filtracin glomerular > 40 ml/min
c. Funcin heptica:
Pacientes sin evidencia de metstasis hepticas conocidas,
transaminasas < 2 veces el nivel mximo del rango de referencia de la normalidad
Pacientes con metstasis hepticas conocidas, transaminasas < 5 veces el nivel superior del rango de referencia de la
normalidad
Criterios de exclusin
Preparacin del paciente
Pacientes menores de 18 aos

Pacientes en periodo de gestacin o lactancia
Pacientes que hayan recibido quimioterapia las 6 semanas
previas al inicio del tratamiento
Consentimiento informado y firmado

Requiere ingreso en habitacin a cargo del servicio de medicina nuclear
(no necesariamente plomada)
En pacientes en tratamiento con ASS, se suspender la administracin 2
semanas antes en caso de terapias de accin prolongada (depot) y al menos 24 h en los anlogos de accin corta, antes del inicio del tratamiento
Algoritmos de tratamiento sistmico en TNE metastsicos bien diferenciados

TNE pulmn estadio IV
TNE tpico
y atpico
clulas grandes y
carcinoma microctico
1. lneaa: ASS QT
platino-etopsido RT
IFN
Nuevos frmacos
V. cap 7,
Carcinomas neuroendocrinos
pobremente diferenciados
y guas especficas de pulmn
a
La abstencin teraputica es una opcin para pacientes asintomticos en los que no se
evidencie una progresin de enfermedad clnica o radiolgica. Los ASS son una opcin
para los carcinoides tpicos/atpicos. b IFN slo, en combinacin o secuencial con ASS es
una opcin en pacientes no candidatos a QT o en progresin a tratamientos previos.
TNE timo estadio IV
Casustica muy baja y pocos estudios publicados

Espectro anatomopatolgico similar a TNE pulmn
TNE tpico/atpico/microctico
Asociados frecuentemente a endocrinopatas
Curso muy agresivo. Baja supervivencia
1. lnea: QT platino-etopsido
ASS es una opcin para los
tpicos/atpicos
Las opciones de tratamiento que se enumeran deben ir asociadas a maniobras de tratamiento locorregional siempre que stas sean posibles (v. cap. 8, Enfermedad metastsica I: tratamiento
locorregional.
(Contina)
(Continuacin)
TNE gastrointestinales estadio IV
TNEP estadio IV
TNE bien
diferenciado
TNE bien
diferenciado
1. lneaa: ASS
2. lnea: ASS IFN o
valorar radiofrmacos
3. lnea: QT o nuevos
frmacos
TNE pobremente
diferenciado
V. cap. 7, Carcinomas
neuroendocrinos
pobremente diferenciados
a
La abstencin teraputica es una opcin para pacientes asintomticos en los que
no se evidencie una progresin de enfermedad clnica o radiolgica.
1. lneaa: ASS o QT (estreptozocina,

adriamicina, 5-FU) o IFN o sunitinibc
2. lneab: ASS o QT o IFN o sunitinibc
+ valorar nuevos frmacos
3. lnead: valorar radiofrmacos
TNE pobremente
diferenciado
V. cap. 7,
Carcinomas
neuroendocrinos
pobremente
diferenciados
a
La abstencin teraputica es una opcin para pacientes asintomticos en los que no se evidencie una progresin de enfermedad clnica o radiolgica. En los gastrinomas, los IBP son ms
eficaces que los ASS en el control sintomtico. b En funcin de la opcin que fracase en 1 lnea,
valorar la utilizacin de nuevos frmacos. Estreptozocina y adriamicina es la combinacin preferida. 5-FU en vez de adriamicina es otra opcin til si el paciente no es candidato a antraciclinas.
El IFN solo, en combinacin o secuencial con ASS es una opcin en pacientes no candidatos
a QT. c Fase III frente a placebo: resultados positivos; pendiente de aprobacin por la EMEA33.
d 131
I-MIBG y 90Y-ASS.
Algoritmo de tratamiento sintomtico en TNE estadio IV

Antitusgenos
Corticoterapia
Mrficos
Valorar
Tos
Hemostticos Valorar
Hemoptisis
orales
RT hemosttica
Sindrome
carcinoidea
ASSb +
niacina
a
b
Dolor
Disnea
Valorar
Analgsicos
RT antilgica
Sndromes de
hipersecreccin
ZES
IBP con omeplazol

40-60 mg/da o
80-100 mg/da
ASS
Sndromes
paraneoplsicos
Tratamiento
especfico
del tumor
Hipersecrecin
de insulina
Diazxido
ASS
Corticoide
Hipersecrecin
de VIP
Soporte
nutricional
ASS
Vase algoritmo especfico de tratamiento del sndrome carcinoide y profilaxis/tratamiento de la crisis carcinoide en pg. 163.
Debe mantenerse el ASS a pesar de progresin de la enfermedad si se logra control sintomtico.
Hipersecrecin
de glucagn
Soporte nutricional
ASS
Anticoagulante
profilctico
Hipersecreccin
de somatostatina
ASS
Soporte
nutricional
Tratamiento del sndrome carcinoide

Rubor, diarrea,
broncoespasmo,
dolor abdominal clico
Mediado por
secrecin de
serotonina,
taquiquininas
o histamina
Habitualmente
en presencia de
M1 hepticas
Ms intenso
a mayor carga
tumoral
Tratamiento especfico
ASS depot
(lanretida u octretida)a
Puede ayudar a su control
Tratamiento local de las

lesiones hepticas
(ciruga, radiofrecuencia,
crioterapia, embolizacin)
a
En el tratamiento con octretida depot se recomienda aadir al inicio octretida 150 mg/8 h
hasta el control inicial de los sntomas.
Profilaxis de la crisis carcinoide27-29

La crisis carcinoide
puede producirse
espontneamente,
despus de la
palpacin del tumor,
ya sea en la
exploracin fsica
o durante el acto
quirrgico, durante
la anestesia, tras
la quimioterapia o
despus de quimioembolizacin de las
metstasis hepticas
Tienen mayor
riesgo de crisis
carcinoide los
pacientes con una
marcada elevacin
de serotonina o sus
metabolitos, gran
volumen tumoral con
acceso directo al
torrente circulatorio
sin paso intermedio
heptico o
valvulopata
cardiaca asociada
Si el paciente ya est recibiendo

ASS de liberacin prolongada,
se administrar un bolo
suplementario de octretida
250-500 g s.c. 1-2 h antes
Para la prevencin
de la crisis carcinoide
se recomienda la
administracin de
octretida, previa a
cualquier intervencin quirrgica o
quimioembolizacin
de las metstasis
hepticas por tumor
carcinoide
Si no reciba previamente ASS, se

recomienda administrar octretida
500 g s.c. 1-2 h antes de la
ciruga y en caso de urgencia un
bolo de 500-1.000 g i.v.
Tratamiento de la crisis carcinoide

Tratamiento de la crisis
carcinoide
Tratamiento de la crisis carcinoide segn sntomas

Insuficiencia
cardiaca
Broncoespasmo
ASS: de eleccin
Octretida s.c. 50-500 g/8 h
Si no hay respuesta:
IFNa 3-9 MUI/24-48 h o ambos
Sofocos
Diarreas
Diurticos
Ciruga valvular
Broncodilatadores
Corticoides
Evitar factores de riesgo o estrs
Antiserotoninrgicos
Loperamida
Antiserotoninrgicos
(ondansetrn, tropisetrn)
Seguimiento de los TNE metastsicos

Seguimiento de los TNE metastsiscos
Pacientes en tratamiento activo
Pacientes finalizando el tratamiento
Si hay progresin
(y/o no subsidiarios de ms tratamiento)
Cuidados paliativos
Si hay respuesta o enfermedad estable

(y/o subsidiarios de otros tratamientos)
Control sintomtico
Bioqumica: CgA y/o 5HIAA + marcadores especficosa
TC o RM y/o Octreoscanb cada 3-6 meses
En el seguimiento se aconseja realizar marcadores especficos elevados al diagnstico. b Octreoscan es el ms sensible para enfermedad heptica y extraheptica y adems tiene valor predictivo
respecto al tratamiento con anlogos. En el seguimiento de pacientes en tratamiento activo es una opcin para valorar nuevas metstasis. Otras recomendaciones son: colonoscopia en tumores carcinoides (sobre todo de intestino delgado) por riesgo de hasta un 25% de aparicin de adenocarcinomas de colon sincrnicos o metacrnicos, y ecocardiografa en sndromes carcinoides y si hay sntomas
cardiolgicos por riesgo de hasta un 60% de enfermedad valvular cardiaca secundaria a fibrosis.
NUEVOS FRMACOS EN EL TRATAMIENTO DE LOS TNE

Frmaco
Mecanismo de accin
Tipo de ensayo
Respuestas
Referencia
Grupo 1: inhibidores de la angiognesis

Bevacizumab
AC monoclonal contra VEGF
Fase II aleatorizado
Bevacizumab frente a IFN
Atiprimod
Antiangiognico contra Akt y STAT3 Fase II
18% respuestas
SLP a las 18 semanas:
95 frente a 68%
JCO, 2008 (30)
91% enfermedad estable

50% mejora de los sntomas
JCO, 2008 (31)
Grupo 2: pequeas molculas inhibidoras de tirosn-kinasa

Fase II, tumores carcinoides 17% en pancreticos
y pancreticos
2% en carcinoides
Sunitinib
Sorafenib
JCO, 2008 (32)
Inhibidor de la tirosn-kinasa de los Fase III aleatorizado

receptores VEGF, KIT, RET, PDGFR
sunitinib frente a placebo
en tumores pancreticos
PFS 11,4 mes frente a

PFS placebo 5,5 mes
23% respuesta completa
7% respuesta parcial
Abstract
symposium GCS,
2010 (33)
Inhibidor de la tirosn-kinasa de los Fase II

receptores VEGF, KIT, RET, PDGFR
11% en pancreticos
7% en carcinoides
SLP 6 meses: 68%
Abstract ASCO,
2007
JCO, 2007 (34)
(Contina)
(Continuacin)
Frmaco
Mecanismo de accin
Tipo de ensayo
Respuestas
Referencia
Grupo 2: pequeas molculas inhibidoras de tirosn-kinasa

Vatalanib
Inhibidor de la tirosn-kinasa de los Fase II

receptores VEGF, KIT, PDGFR
30% respuesta bioqumica parcial
JCO, 2008 (35)
Gefitinib
Inhibidor de la tirosn-kinasa del

receptor EGFR
Fase II
13% en pancreticos
Abstract ASCO,
64% carcinoides libres de progresin 2007
a los 6 meses
JCO, 2007 (36)
Bortezomib
Inhibidor del proteosoma
Fase II
69% de los pacientes libres de

progresin a los 12 meses
Clin Cancer Res

2004 (37)
Grupo 3: inhibidores de mTOR

Tensirolimus
Inhibidores de la proten-kinasa
mTOR
Fase II, tumores carcinoides 7% pancreticos

y pancreticos
5% carcinoides
B Jr Cancer, 2006
(38)
Everolimus
Inhibidores de la proten-kinasa
mTOR
Fase II, tumores

carcinoides y pancreticos
En combinacin con ASS
JCO, 2008 (39)
17% pancreticos
27% carcinoides mediana
de SLP 60 semanas
(Contina)

(Continuacin)
Frmaco
Mecanismo de accin
Tipo de ensayo
Respuestas
Referencia
Grupo 4: combinaciones de nuevos citostticos

Temozolomida
+ talidomida
Combinacin de nuevos frmacos
Fase II, tumores carcinoides 45% pancreticos

y pancreticos
7% carcinoides
JCO, 2006 (39)
Temozolomida
+ capecitabina
Fase II, tumores pancreticos 6% respuesta completa y 53 %

bien diferenciados
respuesta parcial mediana de la
duracin respuesta 284 das
JCO, 2006 (40)
Oxaliplatino
+ capecitabina
xelox

Fase II, tumores bien
LOHP: 130 mg/m2 da 1, capecitabina: diferenciados y poco
diferenciados
2.000 mg/m2 das 2-14
27% respuestas
35% enfermedad estable
Cancer
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Gua prctica de

2010 IPSEN PHARMA

Escudero Emperador, M. Pilar

Salazar Soler, Ramn

Relacin de autores que han participado en esta gua

Arrivi Garca-Ramos, Antonio

Gua prctica de Diagnstico, Tratamiento y Seguimiento de Tumores Neuroendocrinos

Blanco Mez, scar Javier

Darias Garzn, Ricardo

Garca Alfonso, Pilar

Llanos Muoz, Marta

Gua prctica de Diagnstico, Tratamiento y Seguimiento de Tumores Neuroendocrinos

Martn Palanca, Alberto

Navarro Gonzlez, Elena

Rodrguez Franco, Carlos

Serrano Corredo, M. de la Soledad

Relacin de autores VII

Gua prctica de Diagnstico, Tratamiento y Seguimiento de Tumores Neuroendocrinos VIII

de islotes pancreticos, y que los carcinoides aparecan en cualquier

do sta falta, al menos se basan en una organizacin racional de la

ra vez a los secretos, definitivamente ya revelados, de los tumores

Ramn Salazar Soler

Gua prctica de Diagnstico, Tratamiento y Seguimiento de Tumores Neuroendocrinos

CNECG: carcinoma neuroendocrino de clulas

IGF-1: factor de crecimiento similar a la

NSE: neuron specific enolase (enolasa

SIADH: sndrome de secrecin inadecuada de

NYHA: New York Heart Association

SLP: supervicencia libre de progresin

OMS: Organizacin Mundial de la Salud

SNC: sistema nervioso central

PAAF: puncin-aspiracin con aguja fina

SPECT: tomografa computarizada por emisin

PET: tomografa por emisin de positrones

PHT: hormona paratiroidea intacta

PP: polipptido pancretico

TACE: quimioembolizacin arterial

PTHrp: protena relacionada con la hormona

TAE: embolizacin arterial

TC: tomografa computarizada

TNE: tumores neuroendocrinos

RECIST: Response Evaluation Criteria In Solid

TNEGEP: tumores neuroendocrinos

RM: resonancia magntica

VHL: sndrome de Von Hippel-Lindau

VIP: pptido intestinal vasoactivo

VMA: cido vanilmandlico

SEER: Surveillance, Epidemiology, and Results

ZES: sndrome de Zollinger-Ellison

Gua prctica de Diagnstico, Tratamiento y Seguimiento de Tumores Neuroendocrinos XII

Captulo 2. TNE en sndromes endocrinos familiares......................................................................................................................................... 31

Captulo 6. TNE intestinales.................................................................................................................................................................................... 99

Gua prctica de Diagnstico, Tratamiento y Seguimiento de Tumores Neuroendocrinos

Generalidades de los tumores neuroendocrinos

Diagnstico de los TNE1, 2

Incidencia entre 2-5/100.000 habitantes por ao (1).

Presentacin clnica de los TNE

Generalidades de los tumores neuroendocrinos

Gua prctica de Diagnstico, Tratamiento y Seguimiento de Tumores Neuroendocrinos

Presentacin clnica. Frecuencia de sntomas generales4

< 10% pacientes

Sndrome carcinoide Obstruccin

Asintomtico Sndrome carcinoide