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ARTCULOS
Pg.
Universidad y Qumica.Vicente Tranzo
Rubio
Combinaciones del cido brico con los dioles y los alcoholes-cid o s ; estudio particular del complejo glucono-brico.Jaime
Gonzlez Carrero .
41
119
229
Estudio oscilopolarogrfico
mern ,
de vitaminas.Pascual
Gimnez
Salmern
Sal377
BIBLIOGRAFA
y Arthur
W.
Gals223
y M. Whalley.(G.
Guzmn)
Lina224
Guzmn) .
y A^^. O. Kaplan.(F.
Haehn.
227
491
Guzmn) .
493
(A. Soler).
226
Sa-
. '
Pg.
del
con los
complejo
G u z m n Gimnez,
cncer ,
Gins.Algunos
aspectos
de
la
ion
119
41
qumica
del
229
y Qumica
oscilopolarogrfico-
5
de
vita,
377
UNiVtRSlO.O D t MU. CA
Facu a de yetennara
BS3L10TCA
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Fegistro I I I I I
^A-lt
Algunos aspectos
de la qumica del cncer
POR
INTRODUCCIN
Un aspecto sugestivo de la Qumica, es la forma en que, durante los
ltimos aos, ha colaborado con otras Ciencias hermanas. Quiz sea en
la lucha contra la enfermedad, en donde, con ms afn y actividad, la
Qumica se ha esforzado en ayudar a la Medicina, constituyendo hoy
da la Quimioterapia un campo vastsimo, comn a ambas Ciencias.
Pero, si se estudia ntimamente la Quimioterapia, se observa, que
cada hecho resuelto tiene un historial largo. El qumico, no slo pretende lograr un remedio, sino que busca siempre las causas primeras y la
explicacin de los resultados observados, e intenta comparar aquellas,
minuciosamente, reproducirlas y observar efectos; hasta que los hechos
exjierimentales permiten una interpretacin cientfica firme, los fenmenos no se consideran explicados. El qumico, tambin es cierto, distrae,
en ocasiones, su atencin, del aspecto concreto que estudia, para hacer
una incursin a hechos anejos, que, piensa, podran significar una ayuda
eficaz para la resolucin de sus problemas; muchas veces, esta incursin
carece, aparentemente, de valor prctico, pero proporciona al cientfico
im punto de apoyo provisional en la hiptesis que mantiene hasta que los
hechos se encarguen, tal vez, de hacerle desistir de la misma o de permitirle enunciar una teora con todos los honores.
(*) Doctor en Ciencias Qumicas y Colaborador Cienlfico del C. S. I. C. en la Seccin
de Qumica Orgnica de Murcia.
(*) Licenciada en Ciencias Qumicas y Becaria del C. S. I. C. en la Seccin de Qumica
OrgiSnica de Murcia.
C-230
Oins Guzmn
Gimnez
Lim,orte
Dentro de la labor de Seminario, que, en la Ctedra de Qumica Orgnica de la Facultad de Ciencias de Murcia, se realiza sobre temas de
actualidad, ha parecido de inters abordar una cuestin palpitante, como
es la del cncer, enfermedad que ha superado ya el aspecto exclusivamente clnico de la misma, para merecer la atencin de investigadores
de todos los rdenes: mdicos, bilogos, fsicos, qumicos..., que colaboran en magnfica armona cientfica en los grandes Institutos y Centros
de Investigacin sobre el Cncer, que existen en casi todos los pases.
Pero desgraciadamente, todava no puede considerarse, que, los, sin
duda alguna, magnficos estudios y esperanzadores adelantos en los conocimientos alrededor de este problema, hayan llegado a constituir un
captulo importante de la Quimioterapia. Por ahora, la investigacin se
encuentra ms bien en la etapa de conocimiento ntimo del problema
central y de las cuestiones anejas, consideradas antes extraas al mismo,
pero que en realidad, le ataen muy directamente. Hiptesis las hay
numerosas; nosotros en este aspecto, nos limitaremos a explicar aquellas
que nos parecen de mayor lgica y solidez en su fundamento.
Sin menoscabo de aclarar brevemente algunos de los conceptos y trminos generales que habrn de manejarse a lo largo de este trabajo, el
tema se centrar en los tres aspectos qumicos de la cuestin, que consideramos bsicos:
a) Causas qumicas del cncer.
b) Efectos qumicos del cncer.
c) Remedios qumicos del cncer.
Aunque nos consta, que, para la mayora de los lectores, ser innecesario, e incluso tal vez inoportuno, nos permitiremos, antes de entrar de
firme en el tema, hacer unas consideraciones generales previas, aun salindonos un poco del aspecto puramente qumico del mismo, que es el
que eminentemente nos proponemos tratar. Al mismo tiempo, estas consideraciones, pueden servir como justificacin del enfoque que actualmente se da al estudio del problema del cncer; aun considerando al mismo,
desde un punto de vista exclusivamente biolgico, los fenmenos de mutacin y de rejuvenecimiento de clulas, que se dan para explicar los hechos, entraan la posibilidad de una intervencin de agentes externos
(biocinticos), que, de forma casi insensible, nos conducen a la hiptesis
fisicoqumica de cancerizacin; igualmente, toda mutacin, o rejuvenecimiento, implica readaptacin de su metabolismo con las consiguientes
variaciones qumicas, as en los metabolitos como en los agentes que los
condicionan. Y, lgico es pensar, que si una causa fisicoqumica puede
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originar una mutacin positiva, puede tambin lograrse una retrogradacin por factores del mismo tipo, adentrndonos de esta manera en la
tercera parte de nuestro tema. Esta nueva orientacin biolgica del problema ha hecho posible la iniciacin de los numerosos trabajos que sobre causas, efectos ^ remedios, existen aislados en la bibliografa y que
aqu hemos tratado de reunir, limitndonos, casi exclusivamente, al aspecto qumico.
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P L A N T E A M I E N T O D E L PROBLEMA
Cuando, en pleno siglo XIX, la etiologa de las enfermedades pareca
totalmente conquistada por las ideas pasteurianas de germen y especificidad, el cncer permaneci inconquistable, ya que, con tales ideas imperantes, la orientacin que se dio al problema fu la bsqueda de los
grmenes especficos de dicha enfermedad, con resultados, naturalmente,
negativos; fu necesario para iniciarse un avance en firme, la aplicacin,
a la gnesis del cncer, de las ideas de la Patologa celular de VIRCHOW,
con la clsica frmula (realmente tomada de LEYDIG), del Omnis cellula
e cellula, por cuya virtud el problema del cncer se concentraba en el
problema de la clula cancerosa.
Todos sabemos hoy, que, cncer es una palabra vulgar que designa
ciertos tumores o proliferaciones celulares, neoplasias (nueva formacin),
que, a diferencia de los tumores inflamatorios (inflamaciones, abscesos, etc.), no muestran tendencia curativa o resolutiva, se diferencian cualitativamente (no slo cuantitativamente) de sus tejidos, muestran tendencia invasora, destructiva, y no resolucin cicatricial como las inflamaciones. Con la palabra cncer, o carcinoma, se quiere significar esa
neoformacin, independientemente del tejido a que afecta o de la localizacin del mismo. Para especificar estos ltimos extremos (tejido o localizacin) existen trminos, generalmente explcitos, muy diversos: sarcoma (tumor maligno de tejidos conjuntivos), liposarcoma (tumor maligno
de tejido adiposo), epitelioma (tumor maligno de clulas epiteliales), hepatoma (epitelioma heptico), osteoma (tumor benigno de tejido seo),
papiloma (tumor benigno de revestimientos malpigianos), etc.
La definicin que RAMN Y CAJAL dio de los tumores o neoplasias
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Limarte
y parafinas, y, SOUTHAM y W I L S O N , en 1922, lo describen, en los algodoneros, atribuyndolo a los contactos prolongados con ciertos aceites lubrificantes. Ya hace tiempo, que con fundamentos ms o menos firmes,
se relaciona el aumento estadstico de la enfermedad cancerosa con el
uso del tabaco y de los alquitranes y asfaltos en calles, carreteras, industrias y otros usos pblicos, aunque ROSTOSKY d u d a de que el cncer, precisamente de pulmn, se deba a esas causas. E n torno al papel del tabaco,
entre muchas observaciones y discusiones dudosas, las observaciones m s
concluyen tes parecen las de D O L L y HILL^ publicadas en 1954 en el Bri-
de estos cnceres,
de
Algunos
aspectos
de la qumica
del cncer
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II
Irritacin
Segn ViRCHOV^, los tumores estaban condicionados por una irritacin ; traumatismos, lesiones inflamatorias, eritemas solares, etc., que provocaran, primero un incremento de actividad nutritiva, y luego, una excitacin formativa.
Estos fenmenos se han observado, en efecto, en las enfermedades
precancerosas. Se registr la aparicin de cncer sobre ciertas mastitis
crnicas (BILLROTH); sobre ciertas lesiones de la mucosa bucal que se llaman leucoplasia (EWING); sobre la enfermedad cutnea tuberculosa Ha-
Algunos
aspectos
de la qumica
del cncer
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m a d a lupus vulgar; sobre u n eczema especial llamado eczema de Pagel, etc. Pero, est tambin comprobado, que, n o todos los estados d e irritacin (inflamacin crnica) terminan en cncer.
B)
Agentes vivos
A n t e todo, hagamos constar, q u e las modernas tcnicas de laboratorio h a n reconocido como simples parasitaciones o colonizaciones secundarias, a ciertos agentes que se haban considerado como primarios.
Vemoslos:
a) Bacterias.El primero que consider bacterias como agentes etiolgicos del cncer fu SCHEUSLEN^ pero desvirtuaron dicha teora, bacterilogos de la talla de BAUMGARTEN^ ROSENTHAL y P F E I F F E R , y otros.
b) Protozoos.La
idea de los agentes esporozoarios (protozoos semejantes a los del paludismo, observados, ya en el ncleo, ya en el protoplasma, en las clulas del epitelioma) fu defendida por M A L A S S E Z ,
RussEL y otros, pero ninguno de los autores h a logrado las comprobaciones de inoculacin, cultivo y reproduccin d e la neoplasia, y, por otra
parte, el citado V I R C H O W , y ms m o d e r n a m e n t e K L E B S , TOROCK, UNNA^
ToMMAsoLi y otros, h a n demostrado que bajo aquel ttulo de zooparsitos. se describieron slo alteraciones morfolgicas celulares, extraas
a toda accin etiolgica.
T a m b i n queda como recuerdo de errores en la historia del cncer,
la consideracin de que la propia clula cancerosa era u n esporozoo, el
Coccidium
sarkolytus,
de ADAMKIEWICZ.
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Gins Guzmn
Gimnez
Bonmati
Limarte
Desplazamientos embrionarios
CoNHEiM cree que la neoplasia depende de la evolucin tarda de grmenes embrionarios, yacentes en los tejidos. Pero es sabido, que la clula embrionaria, inicialmente tan activa, se multiplica cada vez ms lentamente para constituir los tejidos normales, mientras que la cancerosa
lo hace, de una manera indefinida, como embrionaria permanente. RIBBER sustenta una teora anloga cuando habla de dislocacin de una o varias clulas de su alineacin primitiva y que luego evolucionan anrquicamente. Pero una y otra teora no explican totalmente, sin la colaboracin de otras sustancias u otros hechos, el despertar o el desplazamiento
celular.
D)
La produccin de tumores malignos la atribuyen SCHLEICH^ HANSENMANN^ SHULAZ^ KLEBS y otros, a cambios ocurridos en el progreso de la
(1)
(2)
IV, 1, 25 (1956).
C-239
Mutacin
La teora de la mutacin fu emitida por MURRAY y STRONG, y desarrollada por BAUET, basndose en experimentos de transplante y de herencia. Se basa en la conservacin de las diferencias caractersticas de las
clulas cancerosas a travs de innumerables pasos, en animales, e in vitro, lo que demuestra que ha debido producirse una modificacin de los
genes, determinando la mutacin. Pero, aunque, efectivamente, ciertas acciones, por ejemplo, las radiaciones, que puedan ser cancergenas, dan
lugar a mutaciones, no hay por qu identificar los fenmenos de mutacin y de cncerizacin. Adems, esta hiptesis no explica, por ahora, la
intimidad del proceso.
F)
Herencia
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En su accin cancergena se caracterizan por su efecto diferido {persistencia), queriendo significar con sto que despus de la causa hay un
perodo de latencia de das, meses, etc., al cabo del cual aparecen las lesiones; as por ejemplo, las ocasionadas por una aplicacin Roentgen
(radiodermitis) se manifiestan al cabo de tiempo por una proliferacin
epitelial neoplsica.
En i re los agentes fsicos considerados como causa de cancerizacin,
citaremos las radiaciones en general, tanto las emitidas por sustancias radioactivas, como las radiaciones electromagnticas en su gama completa
de longitudes de onda, desde los rayos X y ultravioletas hasta los infrarrojos o trmicos. La accin biolgica de estas radiaciones disminuye gradualmente a medida que aumenta la longitud de onda.
Entre los agentes qumicos cancergenos, que son en los que, realmente, ms nos detendremos (el haber asociado a ellos los fsicos se debe a las
analogas de accin que existen entre ambos), los hay de naturaleza inorgnica y orgnica, y, sobre ellos ya hablaremos detalladamente, aunque no en forma exhaustiva, en un nuevo captulo, que, dado el carcter
del tema, ser uno de los ms importantes del mismo.
No es de nuestro gusto, sin embargo, terminar este rpido recorrido
a travs de las distintas teoras sobre las causas o etiologa del cncer, sin
sealar alguna de ellas como clara, firme e irrefutable, de manera que nos
explicara el hecho, para permitirnos despus actuar en consecuencia. Desgraciadamente, sto no parece posible por el momento. La causa final,
que debe ser nica, puesto que el fenmeno se manifiesta siempre igual
y con idnticos caracteres, nos es desconocida, y todos estos factores, anteriormente enumerados, se consideran, generalmente, como factores secundarios o coadyuvantes de dicha causa principal, o tambin, como
C-24
(3)
C-242
III
CNCER EXPERIMENTAL
Las experiencias con cncer injertado, no tuvieron el resultado apetecido, pues no siempre apareca el tumor. Para avanzar era necesario encontrar mtodos que permitieran producir, en el animal, cncer a voluntad, y as, los esfuerzos de los investigadores se dirigieron a conseguir
provocarlo por todas las causas imaginadas en las diversas teoras etiol-
Algunos
aspectos
de la qumica
del cncer
C-243
gicas conocidas. L a primera serie de cncer experimental provocado voluntariamente, se logr con los rayos X, y los prirheros resultados fueron
obtenidos por C L U N E T que irradi ratas hasta la aparicin d lceras cuya
curacin impidi con nuevas irradiaciones; los animales presentaron sarcomas.
C)
Finalmente, entramos ya en el gran captulo d e la produccin experimental de cncer por sustancias qumicas.
E n 1906, produjo F I S H E R una neoplasia con caracteres histolgicos de
epitelioma, por inyeccin subcutnea de u n a disolucin saturada de rojo
escarlata, en aceite de oliva, pero el crecimiento del tumor cesaba cuando
se absorba el aceite. HAYWARD demostr, despus, que la parte activa del
rojo escarlata era el aminozotolueno, y, posteriormente, se h a n estudiado
varios azobencenos y azonaftalenos.
E n 1915, YAMAGIWA e ICHIKAWA produjeron un epitelioma, en la oreja de conejo, mediante repeticin de pinceladas de alquitrn por espacio
de dos meses a un ao. Anteriormente se haban efectuado experiencias
sin xito, debido, indudablemente, a la poca constancia, puesto que es
sabido que se necesita una dosis m n i m a de aplicacin de las sustancias
cancergenas para que aparezca el t u m o r ; a partir de esta dosis, el tumor
sigue su desarollo normal, como tal tumor, independientemente de que
se aplique mayor cantidad de cancergeno o no. N o se gana nada en eficacia, pincelando con mayor frecuencia durante menos tiempo de u n o
determinado. Disminuyendo el nmero de aplicaciones, el porcentaje de
tumores obtenidos se reduce y el tiempo de latencia aumenta. Estas peculiaridades de accin recuerdan grandemente a las de los rayos X y sustancias radioactivas, con los que tambin tiene lugar un efecto
acumulativo. A ttulo de curiosidad, diremos que, el ratn necesita 1 gr de amarillo de manteca, para que aparezca en l u n hepatoma (DRUCKREY y
KXJPFMLLER), y que el h o m b r e necesita aspirar 1 m g de
benzopireno,
para que se le produzca cncer bronquial. Es decir, que estas cantidades
son. en general pequesimas, habiendo encontrado SHEAR (1938). DoBROWOLSKAIA-ZAVADSKAIA (1938),
ROUSSY y GUERIN
(1942),
en
algunas
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cancergenos qumicos, aparece en una grado elevado, cuando consideramos la accin fotosensibilizadora de estos ltimos. E n efecto, concentraciones apropiadas, no txicas o no cancergenas, de los compuestos
3-4-benzopireno,
2-acetamidofluoreno,
p-dimetil-aminoazobenceno,
cloroformo, tetracloruro de carbono, estrona, dietil-estilbestrol,
cido metil arsnico, cacodilato sdico, cido dietil arsnico, cido dialilarsnico,
clorhidrato del cido etilaminopropil
arsnico, cido 2-hidroxi
4-amino-fenilarsnico, clorhidrato del cido ciclohexilamino
propilarsnico,
mostaza
nitrogenada, uretano y Verde Luz F. S., ocasionan la muerte de clulas
del Paramecium
bursaria, cuando se irradian con luz ultravioleta filtrada, lo cual es u n a nueva prueba, del paralelismo entre la actividad cancergena y la fotosensiblizadora (4). Es como si, lo que le falta al cancergeno qumico para lo dosis m n i m a necesaria, lo supliera la actividad
de la radiacin. Se trata de u n efecto acumulativo
mixto.
Siguiendo el estudio del cncer provocado experimentalmente con sustancias qumicas, nos encontramos que, en 1918, T S U T U I , discpulo de
YAMAGIWA, y en 1921, FIBIGER y BANG, extendieron las experimentaciones a diversas especies animales, con resultados igualmente positivos.
Se haba comprobado que el alquitrn era u n agente cancergeno,
como se haba supuesto. Pero los alquitranes son sustancias extremadam e n t e complejas, formadas por multitud de sustancias qumicas, especies
puras, por lo que la confirmacin del poder cancergeno, del alquitrn,
llev a los investigadores a buscar cul sera la sustancia o las sustancias,
responsables, de la accin cancergena, tarea nada fcil, pero en la que se
consiguieron resultados concluyentes.
Ya, antes de la era de las experimentaciones con alquitrn, R o s s y
CROOPER, despus de u n a serie de anlisis, atribuyeron la propiedad que
nos ocupa a los hidrocarburos cclicos del grupo del antraceno, principalmente.
Despus del descubrimiento del mtodo experimental, los trabajos de
BLOCH (1921-1926) y otros, destilando alquitrn a temperaturas distintas,
y'erisayando, cada fraccin obtenida, sobre la piel de ratn, demostraron,
que, efectivamente, las propiedades cancergenas estaban ligadas a determinadas fracciones (que eran las de p u n t o de ebullicin ms alto), y que
la sustancia activa deba ser soluble en benceno y corresponder a u n hidrocarburo cclico de peso molecular m u y elevado. Pero los hidrocarburos que cumplen estas condiciones son numerossimos, haba que precisar
ms.
A n t e el lento avance, que permitan estos mtodos, se hizo cargo del
problema KENNAWAY, que emprendi su estudio por medio de ensayos
(4)
CALCUTT, G . , Brit.
J. Cncer,'8,
C-245
con alquitranes, sintetizados, a partir de sustancias qumicas de constitucin conocida; as, obtiene por pirlisis de isopireno en atmsfera de
hidrgeno, alquitranes que resultan ser de un fuerte poder cancergeno, y
adems, observ que cuanto ms alta haba sido la temperatura de obtencin, dicho poder era mayor, llegndose a la suposicin de que el responsable deba ser un derivado del acetileno. En realidad, estos alquitranes son todava demasiado complejos.
Como se comprende, el mtodo de comprobacin del poder cancergeno por ensayos sobre ratones, etc., era muy lento; por sto, signific
un gran avance en el campo de las experimentaciones que nos ocupan, el
descubrimiento de MAYNEORD (1927), colaborador de KENNAWAY, de que
las fracciones de alquitrn que aparecen como cancergenas, y tambin
las mezclas de KENNAWAY, mostraban un espectro de fluorescencia con
tres bandas muy caractersticas en la regin del violeta (4000 A, 4180 A
o
y 4400 A), lo cual nos orienta hacia hidrocarburos, cuyo esqueleto carbonado deriva del antraceno. De esta manera, se sustituy, con gran xito
y no menos ventajas, la prueba biolgica por el examen espectrogrfico.
El primer hidrocarburo catalogado como activo fu el 1-2-5-6-dibenzantraceno, aunque se mostr mucho ms cancergeno el 3-4-benzopireno,
que fu el primero que se aisl del alquitrn de hulla, lo cual no quiere
decir, como muchos crean, que sea el nico compuesto activo, de los alquitranes que poseen propiedades cancergenas, puesto que, como veremos, existen otros que, adems, tienen caractersticas, de accin, distintas a las de este compuesto. En efecto, BERENBLUM (5) y Miss SCHOENTAL (6), en 1945 y 1947, respectivamente, demostraron, que, fracciones en
las que el anlisis espectral no revelaba la ms mnima traza de 3-4-benzopireno, se mostraban muy activas en los ensayos sobre el conejo y ratn, encontrando tambin, que una de las fracciones cuya actividad era
considerable sobre el conejo, era inactiva frente al ratn. Esto constituye, pues, un indicio de especificidad de accin cancergena.
El aislamiento del 3-4-benzopireno se llev a cabo, en 1933, por COOK,
HEWETT y HiEGER, a partir de las fracciones de brea, que destilaban entre los 500 y 510 C, por extraccin con distintos disolventes y precipitacin del hidrocarburo al estado de picrato. El mismo ao, se realiz
tambin la sntesis de dicho hidrocarburo.
Por la ndole del tema que nos ocupa, se comprende, que, para nosotros, slo tenga inters el cncer experimental producido por agentes qumicos, y por ello el captulo siguiente ser dedicado a las tcnicas utilizadas en su consecucin.
(5)
(6)
I , 157 (1947).
C-246
IV
TCNICAS UTILIZADAS EN LA PRODUCCIN DE CNCER
EXPERIMENTAL POR AGENTES QUMICOS
' Puesto que, en el estudio de las sustancias qumicas cancergenas, se
va a hacer alusin, frecuentemente, a las tcnicas de ensayos de cancerizacin, relacionadas con cada una de ellas, creemos oportuno exponer,
aunque brevemente, aquellas tcnicas que han servido para el descubrimiento y para la comprobacin o negacin de las propiedades cancergenas en dichas sustancias. Siguiendo a TRUHAUT (*) pueden resumirse as:
1)
Se verifica con soluciones de las sustancias cancergenas, en una concentracin alrededor del 1 %; como disolvente, se suele utilizar, casi
siempre, el benceno y la acetona, disolventes orgnicos tpicos, y, como
lugar de aplicacin, en el animal de experiencia, que preferentemente es
el ratn, se elige, de ordinario, la nuca, pincelndose 2 3 veces por semana; los tumores que se obtienen, son epiteliomas. En la rata y gallina,
por ejemplo, esta tcnica slo da resultados tardos, y, en el cobayo,
nada ms se obtienen hiperplasias al nivel de folculos vellosos, o reacciones benignas, del tipo papiloma; esta especie de resistencia, o inmunidad, de la piel del cobayo, ha sido puesta de manifiesto por OBERLING y
O
Algunos
aspectos
de la qumica
del cncef
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2)
3)
Inyecciones intravenosas
de cancrisation.
Le probleme
S u p r i e u r , Pars, 1947.
des
substances
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Gins Guzmn
Gimnez
Bonmat
Limorie
HC-COOH
I
HC-COOM
10
v
(I)
WiNTERSTEiN y VETTER primero, y FIESER y sus colaboradores despus, han ensayado las combinaciones de hidrocarburos policclicos cancergenos, en especial del 3-4-benzopireno y del metil colantreno, con el
cido desoxlico, cuyas sales alcalinas son solubles en agua, pero no ha
sido posible llegar a ningn resultado, puesto que, debido a dicho cido
desoxiclico, estas sustancias presentan propiedades hemolticas que impiden llevar a cabo el ensayo.
Ms arriba, dimos una razn que ya justificaba, en parte, el inters
por encontrar compuestos cancergenos hidrosolubles; pero existe otra
razn, mucho ms interesante, que surge al comprobar que ciertos disolventes de lpidos pueden manifestar, en determinadas condiciones, un
dbil poder cancergeno, incluso en inyecciones no intravenosas. Esto ltimo, qued demostrado por los experimentos de BARRY y COOK (1934),
que inyectaron manteca de cerdo en los animales de experiencia, y tambin por los de BURROWS, HIEGER y KENNAWAY (1936), que ensayaron
diferentes lpidos (manteca de cerdo, aceite de oliva, etc.) por medio de
inyecciones subcutneas e intraperitoneales, en el ratn y en la rata.
Como resultado, sobre 248 ratones, no obtuvieron ningn tumor, pero,
sobre 217 ratas, obtuvieron 12 sarcomas. DOMAGK (1939) ha conseguido algunos sarcomas, inyectando con frecuencia, aceite de oliva a ratones por
va intramuscular. Segn MUELLER y KLINE (1943), los aceites de origen
vegetal favorecen la cancerizacin, mientras que muchos lpidos de origen animal la retardan. Sin embargo, TRUHAUT hace notar, que en sus
experiencias con aceite de oliva, neutralizado y esterilizado, no ha obser-
Algunos
aspectos
de la qumica
del cncer
C-240
Inyecciones intra-traqueales
Constituyen una tcnica, que ha sido utilizada por OBERLING y colaboradores, pensando obtener con ella, tumores de pulmn, pero el resultado real ha sido la formacin de sarcomas peritraqueales.
7)
De esta tcnica se hace uso, principalmente, en el ensayo de los compuestos azoicos; para los hidrocarbuors, slo en casos muy raros, da resultados positivos, lo que pone de relieve que existe una especial resistencia de la mucosa estomacal para la cancerizacin (OBERLING y cois.).
C-250
Oins uzmn
imnez
Limorie
nE *^^^^
Algunos aspectos de la qumica del cncer
t^
?*tl9tt'^^
C-251
C-252
bre de cancergenos)), aunque no puede ocultarse que siempre sera posible tambin asimilar tales sustancias a alguno de los grupos anteriores.
En el grupo de las biostticas, menos numeroso y ms heterogneo
que el anterior, podran citarse los factores de inhibicin de crecimiento
embrionario, el grupo de los antibiticos, venenos mitsicos, etc.
Por la naturaleza del tema en desarrollo, sern los cancergenos y venenos mitsicos los que ocuparn nuestra atencin de manera preferente.
Cabe todava una nueva subdivisin de todos los grupos, atendiendo
a la estructura de las especies qumicas que los integran; en este trabajo
slo se desarrollarn con detalle, bajo tal aspecto, los dos grupos susodichos de cancergenos y venenos mitsicos (estos ltimos en su concepto
restringido de cancericidas), procurando adems aunar esta clasificacin,
en lo que se pueda, con la primeramente expuesta, que distingua entre
sustancias de naturaleza exgena y endgena.
Algunos
aspectos
de la qumica
del cncer
C-253
VI
SUSTANCIAS
CANCERGENAS
DE NATURALEZA
EXOGENA
Las sustancias qumicas cancergenas, conocidas en la actualidad, son
numerossimas. Nosotros, aqu, revisaremos, brevemente, las de naturaleza inorgnica y nos detendremos, de una manera especial, en el estudio
de los compuestos orgnicos, por parecemos stos de mayor inters, entre
otras cosas, porque el conocimiento de sus estructuras ha hecho posible la
elaboracin de teoras (que la mayora de las veces no pasan de ser hiptesis), sobre el mecanismo de accin de las sustancias portadoras de actividad cancergena. Adems, este tipo de compuestos, es, con mucho, el
ms nutrido de las sustancias que presentan dicha actividad.
COMPUESTOS INORGNICOS CANCERGENOS
Su estudio est circunscrito a casos aislados, aunque ello no es obstculo que impida agruparlos de la siguiente forma:
1.)
Segn LACASSAGNE (10), el arsnico ha sido la primera sustancia qumica pura, identificada como poseedora del curioso poder de hacer aparecer la degeneracin maligna de ciertas clulas del organismo. Los trabajos de numerosos investigadores (Pczzi, HUTCHINSON^ RAPOSO, HUE(10) LACASSAGNE, A., Les cancers produils par des subslances chimiques exogines. ActiiaTits scientifiques 6t indiistrielles, Hermann et Ce, Pars, 1946.
C-254
Limarte
PER, ScHiNZ, UEHLINGER, y otros) demuestran, que, los derivados minerales del arsnico, especialmente el anhdrido arsenioso, los arsenitos y
el cido arsenioso, pueden provocar la cancerizacin de la epidermis.
E l citado LACASSAGNE y sus colaboradores h a n encontrado tambin
u n a dbil actividad cancergena en la 10-cloro 6-9-dimetil
5-10-dihidro
3-4-henzo fenarsazina, compuesto orgnico con u n tomo de arsnico intranuclear, estando, actualmente, en estudio, la posible actividad cancergena de diversas fenarsazinas sintetizadas (11).
2.)
Sales de cinc
E n 1925, fu observada por primera vez, por MICHALOVSKY^ la actividad cancergena del cloruro de cinc, inyectado, en solucin acuosa, en el
testculo de un pollo, actividad que confirmaron, posteriormente, otros
investigadores, como LIVRAGE, GAGG^ etc., y que se h a encontrado tambin en el sulfato de cinc, habiendo obtenido F A L I N y GROMZAWA, en
1939, tumores de estructura anloga a la de los descritos por MICHALOVSKY^ por medio de inyecciones intratesticulares. L a actividad cancergena
de estas sales se atribuye al catin.
3.)
Polvos
metlicos
El estudio de estos compuestos tuvo sus comienzos en los experimentos con alquitrn, que ya referimos al iniciar esta cuestin en el estudio
de la etiologa del cncer.
(11)
(12)
(13)
2593 (1956).
;-255
Los compuestos cancergenos de carcter orgnico, podemos clasificarlos en distintos grupos, los cuales integran dos ms amplios, que son los
siguientes:
A.Compuestos orgnicos cancergenos no nitrogenados.
B.Compuestos orgnicos cancergenos nitrogenados.
De acuerdo con su estructura, los dividiremos en dos subgrupos, segn que se puedan considerar derivados del 1-2-benzantraceno (II), o no.
Dicho compuesto, cuya frmula y numeracin es la siguiente:
/4' \
J'
(II)
C-256
a) Hidrocarburos
pentacclicos
co
X\
/KA\/\/
j'
ti
\y
(III)
(IV)
C-257
to, de un nuevo ciclo, sobre la estructura que hemos tomado como fundamental, pues, segn la posicin, la actividad cancergena del compuesto resultante, queda incrementada o disminuida, de tal manera que, por
ejemplo, en el caso aqu considerado, si en vez de estar el nuevo ciclo en
la posicin 5-6, estuviera en la 7-8, el hidrocarburo con esta estructura
presentara un dbil poder cancergeno, que llegara a anularse cuando
dicho ciclo se encontrara en la posicin 3-4.
Esto nos demuestra, una vez ms, la ntima relacin existente entre
la estructura qumica de una sustancia y su actividad biolgica o fisiolgica, relacin, que, ms adelante, veremos explicada, por la configuracin
electrnica de estos compuestos.
El mismo fenmeno tiene lugar si se trata del acoplamiento, en el
1-2-benzantraceno, de un anillo pentagonal en vez de hexagonal; as, el
5-6-ciclopentano 1-2-benzantraceno (V) es mucho ms cancergeno que
el 6-7-ciclopentano 1-2-benzantraceno (VI). Deducimos, pues, de sto,
que las posiciones 5-6 del 1-2-benzantraceno son posiciones favorables a la
cancerizacin.
A\
^'X/'
^\
A/v\/
V^
/WV
M^C
tw,
VVVAy
CH,
(VI)
(V)
BADGER,-M.,
COOK,
Soc,
J.
W.,
HEWETT,
C.
L.,
KENNAWAT,
E.
L.,
KENNAWAY,
N.
M.
MAR-
C-256
puesto que, cuando no aparecen sustituidas, es decir, cuando el anillo adicional no se encuentra unido al resto por medio de ellas (caso del
3-4-5-6-dibenzofluoreno), el compuesto es inactivo; las 5-6 y 3-4 deben ser
indiferentes, y as, cuando en el hidrocarburo, a la vez que una de ellas,
sea la que sea, est interesada la posicin 1-2, la sustancia resultante es
activa, mientras que si no aparece sustituida la 1-2, tampoco aparece actividad cancergena en el compuesto, que es lo que ocurre en el caso ya
citado en el que las posiciones de acoplamiento de los dos anillos adicionales son, precisamente, las 3-4 y 5-6 a la vez.
Tambin se ha estudiado el efecto de la sustitucin de uno o de los
dos carbonos meso (9 y 10) del dibenzantraceno, por uno o por dos tomos de N, respectivamente. En el primer caso obtendramos las dibenzacridinas, cancergenas; en el segundo, las dibenzofenazinas, no cancergenas. Sobre sto volveremos cuando hablemos de las sustancias cancergenas nitrogenadas.
Se intent acrecentar la actividad cancergena del 1-2-5-6-dibenzaritraceno por sustituciones sobre posiciones adecuadas, sin conseguirse; por
el contrario, tenemos, que el Vnetil 1-2-5-6-dibenzantraceno, por ejemplo, es menos cancergeno que el hidrocarburo sin sustituir. Independientemente de sto, se observa, que, tambin el cambio de estructura por
desplazamiento, introduccin o supresin de un radical, influye en el poder cancergeno de un hidrocarburo.
En cuanto al aumento de complejidad molecular, puede decirse, que,
aunque no est en razn directa con el poder cancergeno, tampoco lo
est en razn inversa, no encontrndose, pues, relacionados, al menos
a simple vista.
^.
(VII)
(VIH)
C-259
/\J\
.AN>\
>\/V\/
VA/V
(IX)
(XI)
(X)
Comparando, pues, entre s, las actividades cancergenas y las estructuras de los compuestos 3-4-benzopireno y 1-2-5-6-dibenzantraceno (IV),
podemos decir, que el acoplamiento en \'-9 es ms activo, desde el punto
de vista cancergeno, que el 5-6, lo cual parece quitar solidez a la conclusin sacada antes respecto a la mxima actividad de estas posiciones del
antraceno; sin embargo, segn BARRY^ COOK, HASLEWOOD^ HEWETT,
HiEGER y KENNAWAY (1935), esto se debe a que el compuesto ltimo est
constituido por un sistema de ciclos aromticos, mucho ms condensado
que el de los otros derivados del 1-2-benzantraceno.
Entre los derivados del 3-4-benzopireno encontramos uno con una actividad, al menos igual a la del 3-4-benzopireno mismo: el 8-metil
3'4-benzopireno (XII) (16).
A\^
(XII)
(16)
CAMBRN, 3. M. C ,
Soc,
257
(1952).
C-260
Al
VVV"
^^ll
(XIIl)
2_l^^^
(XIV)
CH,
HiC
(XV)
contra
Cancrum,
7.
Algunos
aspectos
de la qumica
del
cncer
C-261
^V'"-
-WN/
se
HX
Hd-
CH,
CH,
(XVI)
(XVII)
Chem.,
C-262
servamos, de nuevo, el efecto negativo, del aumento de complejidad molecular, sobre la actividad cancergena.
/v\A/
VW
a
\
(XVIII)
Hidrocarburos tetracclicos
Vamos a considerar, ahora, los hidrocarburos cancergenos tetracclicos, que son, como dijimos, los que derivan del 1-2-benzantraceno por
sustitucin de hidrgenos, en distintas posiciones, por radicales alqulicos.
CooK y sus colaboradores, han preparado numerosos derivados de este
tipo, poniendo de manifiesto el efecto, particularmente favorable, de la
sustitucin en las posiciones 5 y 6 del benzantraceno, sobre todo en la
primera, hasta el punto de que muchos derivados de este hidrocarburo,
con sustituyentes en otras posiciones, distintas de las anteriores, se han
mostrado inactivos.
C-263
.As
A\/\Ay
y\y\/\/
\.A^
(XIX)
(XX)
(XXI)
BADGER,
M.,
COOK,
J.
W.,
HEWETT,
C.
L.,
KKNNAWAT,
E.
L.,
KENNAWAY,
N.
M.,
MAR-
TN, R. H. y ROBINSON, A. M., Proc. Roy Soc. (Londres), f 129, 439 (1940) [C. A. 3 5 , 2 9 6 3 ( 1 9 4 1 ) ] .
C-264
FiESER y sus colaboradores prepararon entonces l 9-metil 1-2-benzantraceno (XXVI) y, ensayndolo sobre la piel de ratn, encontraron que
su actividad era anloga a la del 5-m.etil 1-2-benzantraceno (XXVII).
^
VS/V
",C
VW
MVN/
Ci
es
(XXIV)
(XXIII)
(XXII)
CH.
(XXV)
(XXVI)
(XXVII)
/\/\A/
V/\^
CH,
CH,
(XXVIII)
CH,
(XXIX)
Algunos
aspectos
de la qumica
del
C-265
cncer
y CHEMERDA (1938) (20) prepararon el 9-10-dimetil 1-2-benzantraceno ( 1-4-dimetil 2-3-benzofenantreno) (XXX), el 1-2-dimetil
1-2-henzantraceno, el S-O-dimetil 1-2-benzantraceno y el 5-9-10-trimetil
1-2-benzantraceno, que fueron ensayados sobre el ratn por BACHMANN^
KENNAWAY y KENNA\yAY (1938), comprobndose que eran dos veces ms
activos, como cancergenos, que el metilcolantreno, puesto que se observaron algunos tumores al cabo de slo 35 das despus del ensayo.
Tambin se Ha observado actividad cancergena en el 2-metil 3-4-benBACHMANN
zofenantreno (XXXI).
/ \
\
CH,
A
A
J/\
/
1
<XXX)
<
7-
-CH 1
\
A'
Y Kf \
<
\ /
(X XXI )
\. ^".^A
(XXXI])
C-266
Sciences,
(23)
LACASSAGN,
A.,
BUU-IIOT,
N.
P.,
NGUYRN
HOAN
RUDALI,
G . , Compt.
rcnd.
Acad.
C-267
ViOH
(XXXIV)
(XXXIII)
E n el conejo, el 3-4-benzopireno se elimina bajo la forma de 10-hidroxi 3-4-benzopireno y de 3-4-benzopireno 5-10 quinona.
El mismo 1-2-benzantraceno se transforma, en el organismo de las ratas y en el del ratn, en el derivado hidroxilado en 4' (XXXV) ( B E R E N BLUM y Mits SCHOENTAL, 1943) (29):
-OM
vsAy
(XXXV)
(24) DoBRiNEB, K., RiiOADS, C. P. y I,AVIN, G . I., Cncer Research,
2, 95 (1942) [C. A., 36,
3209 (1942)]
(25). CiiALMEHs, J. G. y CROWFOOT, D . , lUnchcm. .1., 36, 1270 (1941).
(26)
(27)
(28)
(29)
37,
5479
(1943).
C-268
(34)
BADGEH, M ,
COOK,
J.
W.,
HEWETT,
C.
L.,
KENNAWAV,
F.
3098 (1940).
63, 2561 (1941).
(1941).
720 (1947).
L.,
KENNAWAY,
N.
M.
MAR-
G-269
.^^^V^
-CH,
CH,
(XXXVIII)
(XXXIX)
DuNLAP, C. E. y WARREN, "S., Cncer Research, 5., 606 (1943) [C. A. 38, 2724 (1944)].
C-270
Gins Ouzmn
Gimnez
Bonmati
himorte
1-2-3'4-tetrametil fenantreno
(XL)
c)
(36).
Dimetil-antracenos
La influencia que se demostr tenan los sustituyentes en las posiciones meso 9 y 10 del 1-2-benzantraceno, para la aparicin de propiedades
cancergenas, y, sobre lo cual ya hablamos, sugiri a KENNAWAY^ KENNAWAY y WARREN (1942) (37) la idea de que, sustituciones anlogas sobre
molculas de hidrocarburos ms simples, podran tener efectos semejantes. Para la confirmacin experimental de esta hiptesis, los citados autores prepararon los ismeros 9-10, 1-2, 1-3, 1-4 y 2-3-dimet antraceno- El
animal de experimentacin, fu, una vez ms, el ratn, en el cual ensayaron estos derivados por medio de aplicaciones sobre la piel, por inyecciones subcutneas de las sustancias disueltas en glicerina o en aceite de
ssamo, v, finalmente, por insercin de cristales.
Como resultado, se vio, que, el 9-10-dimetil antraceno (XLI) daba lu-
Research,
2, 157 (1942)
C-271
ear a epiteliomas, habindose obtenido resultados positivos en 4 animales, de los 40 en que se haba ensayado sobre la piel (el tiempo de latencia fu de 13, 18, 20 y 22 meses, respectivamente). Por el contrario, el mismo compuesto result inactivo en los ensayos por va subcutnea.
d)
DoDDs, LAWSON y WILLIAMS (1941) (38) han estudiado este compuesto, disuelto en benceno, ensayndolo sobre la piel de ratn. De 50 animales sobre los que se ensay, 2 presentaron un epitelioma y un sarcoma
a los 12 15 meses, resultados muy interesantes por dos razones principales :...
1." Porque este compuesto presenta propiedades estrgenas semejantes a las de las hormonas sexuales femeninas, del tipo de la foliculina
o estrona. Si consideramos, de acuerdo con COOK^ la analoga, en ciertos
aspectos, entre la proliferacin celular que caracteriza el estro de los roedores y las etapas precoces de un crecimiento maligno, comprenderemos
el inters de la observacin anterior; tanto ms cuanto que, compuestos,
como por ejemplo el 5-6-ciclopentano benzantraceno y el 3-4-benzopireno,
que son hidrocarburos cancergenos, presentan una pequea actividad estrgena, y por otra parte, las hormonas estrgenas naturales, especialmente la foliculina, se ha comprobado, que, pueden favorecer la aparicin de
ciertos cnceres de una manera- indirecta, modificando la aptitud hereditaria en cnceres espontneos.
2." El a-etil /3-5ec-butil estilbeno es un compuesto con slo dos ciclos
bencnicos; pero, como hacen notar DODDS y colaboradores (1938), aunque a primera vista su estructura parece no estar muy relacionada con la
de los hidrocarburos cancergenos conocidos, cuenta, realmente, con ncleos potenciales (vase frmula XLIII):
(XLIII)
(XLII)
(38)
DODDS,
E . C , LAWSON,
W . y WILUAMS,
/N
P. C ,
jYaiirc,
J48,
142
(1941).
C-272-
X
(XLIV)
(XLV)
C-273
Naftilam.inas
w
(XLVI)
(XLVII)
3, 789 (1950).
C-274"
proliferaciones a que ha dado lugar, cuando se ha empleado pura, no presentan caracteres de malignidad.
Es interesante el hecho, demostrado, en 1938, por WILEY^ de que, en
el perro, la /3-natil amina es eliminada, en la orina, como derivado hidroxilado en posicin alfa, contigua a la beta que lleva el N H j . Es decir, que sufre una transformacin metablica, del mismo tipo que la que
ya vimos tena lugar en los hidrocarburos cancergenos. En la rata, en
el conejo y en el mono, la /3-natil amina aparece bajo la forma de derivado hidroxilado en 6, y, ms precisamente, como 2-acetil-amino 6-hidroxi naftaleno (XLVIII).
La a-naftoquinona podemos considerarla relacionada, en el aspecto
cancergeno, con las naftilaminas, y con ella, consigui TAKIZAWA^ en
1940, producir epiteliomas en el ratn por ensayos sobre la piel.
NHOC-CHj
"A/V
(XLvni)
b)
/ ^
CH,
(XLIX)
2-acetilamino fluoreno
Examinando el empleo del 2-acetilarnino fluoreno (XLiX) como insecticida, WiLSON, D E EDS y Cox (1941) (40) estudiaron su toxicidad, sealando, que administrada dicha sustancia, a la rata, por va oral, daba
lugar, en tres o cuatro meses, a la formacin de cncer de diversos tipos
y en rganos distintos (hgado, rion, pncreas, pulmn, glndulas mamarias, intestino, tero, conducto auditivo, y sobre todo, vejiga) a la vez
que leucemias. BIELSCHOWSKY (1944 y 1945) (41) (42) y ARMSTRONG y
BoRSER (1944) (43) confirmaron los resultados anteriores sobre la rata y
el ratn.
Primeramente se crey que el compuesto no actuaba ms que cuando
se administraba por va bucal, pero MORRIS y colaboradores (44) demos(40) "VV11.SON, R. H., D E E D S , F . y Cox, A. ,T., Cncer Bcsearch,
1, 595 (1941) [C. A. 35,
8111 (1941)]
(41) BIELSCHOWSKY, F . Brit. J. Expll. Path., 25, 1 (1944).
(42) BIELSCHOWSKY, F . , Biochcin.
J. 39, 287 (1945).
(43) ARMSTKONG, E . C . y BONSEB G . M . , J. Path. Bact., 56 507 (1944).
(44) MonRis II. P . , DuBNiCK, C. S. DUNN T H . B . y W E S T F A L L , B . B . 4. Congreso I n t c r n a c .
investig. Cncer, San Luis del Missouri (EE. U I I ) , sepliemlire 1947
Algunos
aspectos
de la qumica
del cncer
C-275
traron, en 1947, que era igualmente activo cuando se ensayaba por aplicaciones sobre la piel. Por lo tanto, se deduca que no era necesario, para
la accin cancergena, una reaccin metablica tal como la de formacin
del derivado hidroxilado, que en este caso sera el 7-hidroxi 2-3:eti!amino floreno, aislado, en la rata por BIELCHOWSKY.
. La amina sin acetilar, o sea, el 2-amino floreno, provoca tambin la
formacin de cncer de hgado y de conducto auditivo externo (BIELCHOWSKY). habiendo sido estudiada, adems, por LACASSAGNE, BUU-HO,
RoYER, RuDALi y ZAJDELA (45), los cuales comprobaron, que, qumica y
fisiolgicamente considerada, esta sustancia ocupa un lugar intermedio
entre los compuestos azoicos, que, en general, son activos nicamente por
ingestin, y los hidrocarburos policclicos y sus derivados, que se muestran activos, en los ensayos sobre la piel, con produccin de epiteliomas,
y en las inyecciones subcutneas, provocando sarcomas.
Esta sustancia, en efecto, presenta una accin cancergena, a distancia, por ingestin, como verem'os que ocurre en los azoicos, y una accin
local, en la rata, por efecto de una inyeccin subcutnea, a semejanza de
los hidrocarburos y derivados.
Durante el curso de la carcinognesis, producida por el 2-acetilamino
floreno, se produce un incremento progresivo en la proporcin de protenas y cidos pentosa-nucleicos en la fraccin nuclear, es decir, que se
notan alteraciones en la composicin qumica de los ncleos de las clulas, y tambin de las mitocondrias.
El compuesto 2-7-di-acetilamino floreno presenta tambin actividad,
mientras que los compuestos con radicales fluoril y fluoriliden son relativamente inactivos (46).
Las propiedades cancergenas que aparecen en el floreno, por introduccin de un grupo amino en el ncleo, segn hemos visto, aparecen,
igualmente, por acoplamiento de dos ncleos bencnicos sobre el mismo
floreno, como sera el caso del 1-2-5-6-dibenzofluoreno (L). Es decir, que
un grupo amino resultara ms activo que un ncleo bencnico.
c) Derivados aminados del estilheno
Los compuestos derivados del 4-amino estilheno (LI), presentan caractersticas especiales en cuanto a su actividad cancergena, con claras
diferencias respecto a los compuestos polibencnicos, pudiendo manifestarse su poder cancergeno, tanto a distancia como en el lugar de aplica(45)
Soc.
LACASSAGNE,
A.,
B u u - H o , N.
P.,
ROYEH,
R . , HUHAU,
G. \
Research,
ZAJDELA,
F . , Compt.
re.nd.
C-276
^ ^
(LT)
N=N
/-
(LI)
(L)
2. Compuestos azoicos
Son compuestos derivados de la estructura azohenceno (LII).
Desde el punto de vista de su actividad cancergena, tambin estos
compuestos son distintos a los hidrocarburos polibencnicos; estos ltimos producen, por ejemplo, tumores locales, generalmente, siendo capaces de producirlos en una gran variedad de rganos y en distintas especies animales, manifestndose como activos algunos trminos, a dosis
muy pequeas y con un perodo de latencia relativamente corto. Por el
(47) PULLMAN, A. y PULLMAN, B . , Cnncrisal.ion par les siibstnnces chimiqvie el s l r u c t u r e
m o l c u l a i r e . Etl. Masson et Ci., Pars, 1955.
(48) HADDOW, A . , H A R R I S , R . .T, C , KON, G . A. R, y Miss R O E , E . M . F . , 11. Congreso Internacional d e q u m i c a p u r a y aplicada, Londres, 17-24 j u l i o , 1947 y 4." Congreso I n t e r n a c .
invest. Cncer, San Luis del Missouri (EE. UU.), s e p t i e m b r e , 1947.
C-277
contrario, los azoicos son de accin lenta aun a grandes dosis, y, en general, slo producen cncer de hgado (49).
a) Rojo escarlata
En 1906, FiscHER logr proliferaciones epiteliales, del tipo de las observadas en los comienzos de un cncer, por inyeccin subcutnea, en la
oreja del conejo, de una solucin del colorante rojo escarlata (LU), en
aceite.
(LTII)
b)
1940.
Orto-amino
azotolueno
(LIV)
YOSHIDA, administrando este compuesto por va bucal y subcutnea,
observ que la accin cancergena se ejerca selectivamente sobre el hgado, produciendo hepatomas, transplantables, lo mismo en los ratones
(49) CooK, J. W., J. Chem. Soc, 1210 (1950).
C-278
Limarte
^ ^ = ^
-^
N=N-</
^y-^K
(LVI)
Los experimentos de YOSHIDA fueron confirmados sobre el ratn por
NiSHiYAMA (1935), SHEAR (1937), KINOSITA (1940) y K I R B Y (1945) (51).
Ya hicimos notar la localizacin selectiva, a nivel del hgado, de los
tumores producidos por el o-amino azotolueno, no obstante lo cual,
SHEAR, en 1937, observ algunos casos en los que el cncer se localizaba
en la vejiga, y ANDERVONT y colaboradores (1939 a 1943) (52) consiguieron
rumores pulmonares e incluso sarcomas bajo la piel, por administracin
subcutnea de dicho compuesto, en el ratn. T a m b i n L A W , en 1941, obtuvo fibrosarcomas en el referido animal. Por el contrario, no se h a conseguido ningn cncer de piel, por pinceladas, con el compuesto azoico,
de que venimos hablando.
Respecto a la actividac cancergena de los derivados del o-amino azotolueno, podemos decir, que, sta se conserva en su producto de acetilacin.
NAGAO comprob, en 1937, que el poder cancergeno del o-amino
azotolueno sobre el hgado, desaparece al sustituir el grupo N H a por el
OH, pero que el compuesto 4'-hidroxi 2-3'-diaietil azobenceno
(LVII)
que as resulta, da lugar a la formacin de papilomas.
c)
p-dimetilamino
azobenceno
Inst.,
3, 131 (1942)
C-279
siTA^ que observ, en el mismo, una actividad semejante a la del o-aminoazotolueno, pero ms marcada, sobre el hgado, que la de ste, mientras que, por el contrario, no se ha podido comprobar actividad alguna,
sobre la vejiga, en aquellos animales.
=.Y V- f
v-y
VN-'^
(LVIII)
TAMAKA
^H
Ci
(LIX)
(LX)
(LXI)
(LXII)
Research,
5, 157 (1945).
C-28
Al mismo tiempo, se observa, que, este ltimo compuesto se diferencia, estructuralmeme, de cada uno de los otros dos, en un CH3 , por exceso o por defecto, de lo que se podra esperar, que la diferencia en actividad cancergena, fuese, cuantitativamente, del mismo orden. Sin embargo, sto no ocurre as, lo que quizs sea debido a que, en el compuesto
(LIX), el CH, , en exceso sobre el p-dimetilamino, va ligado directamente al ncleo bencnico, mientras que, el metilo que falta en el otro (LX),
sera del grupo amino.
Por el contrario, el o-metil p-dimetil (LXI), el p-dimetilamino benceno azo 1-naftaleno (LXIII), la N-N-dimetil N-benciliden p-fenileu diamina (LXIV), la N (p-dimetilamino benciliden) anilina (LXV), la N-N-dimetil p-fenileno diamina (LXVI) y la anilina, ensayados de la misma manera que los compuestos anteriores, se mostraron inactivos.
Se ha estudiado el metabolismo del p-dimetilamino azobenceno
(LVIII), habiendo aislado STEVENSON, DOBRINER y RHOADS (1942) (54), la
p-fenilen diamina y el p-amino fenol y sus derivados acetilados, en ratas
a las que se haba administrado dicho azo-compuesto. Para la interpretacin de estos hechos, los autores, anteriormente citados, propusieron un
proceso de degradacin del compuesto azoico, cuya primera etapa sera
la ruptura del grupo azo (-N = N-), dando lugar al N-N-dimetil p-fenilen
diamina (LXVI), que, a continuacin, pierde los metilos, convirtindose
en p-fenilen diamina (LXVII).
c.=^Y
V ^
(LXIV)
-N=N
M=HC-
(LXV)
(Lxiri)
<Z>"<Z><--^"<I>"''".^<Z>""'
(LVIII)
(LXVI)
(LXVII)
Research,
azofluoreno
2, 160 (1942)
[C. A.
-281
hos
azonaftalenos
A,
A\
w /v
(LXVIII)
El 2-2'-diamino l-l'-dinaftilo
(LXIX), derivado del 2-2'-azonaftaleno,
aunque en realidad no es un compuesto azoico, h a sido preparado y en(55)
HEIEELBEHGEB, C . y W E I T S , \ V . G . , Cuncer
liesearch,
C-282
sayado, por razones tericas, habindose encontrado que tambin produca tumores de hgado, en el ratn. Frente a la rata, son inactivos ambos
compuestos, aun en las mismas condiciones en que son activos para el
ratn.
En Inglaterra se ha ensayado en el ratn, por va bucal, toda una serie
de compuestos azoicos hidrosolubles, empleados corrientemente como
colorantes de sustancias alimenticias, no habiendo manifestado actividad
cancergena ninguno de ellos.
3. Compuestos nitrogenados heterocicUcos
a)
Dibenzacridinas
fy\S/
1 v^
'Y
f\
/ \
3
^/
'
7'
*
1
\/\A</
'
\ /
(LXX)
(LXXI)
Al examinar las frmulas de estos compuestos se observa, que, la primera, corresponde al 1-2-5-6-dibenzantraceno. Ahora bien, desde el punto
de vista cancergeno, es la 3-4-5-6-dibenzacridina la ms activa, es decir,
que si nos fijamos, sus actividades relativas son inversas a las de los hidrocarburos correspondientes.
Estas conclusiones fueron alcanzadas, por COK y colaboradores, a partir de sus ensayos sobre la piel del ratn, vindose confirmadas, en 1936,
por las obtenidas de los estudios de RONDONI y CORBELLINI. Sin embargo, al estudiar la accin de estos derivados en el mismo animal, pero por
medio de inyecciones subcutneas de su disolucin en aceite, BACKMANN,
Algunos
aspectos
de la qumica
del
cncer
C-283
CooK y colaboradores (1937), encontraron, que, inversamente al caso anterior, la 1-2-5-6-dibenzacridina produca sarcoras (8 sobre 19 animales ensayados), mientras que la 1-2-7-8 se mostraba inactiva.
Se ha encontrado tambin poder cancergeno en algn derivado de
la dibenzacridina, como por ejemplo, en la 14-butil dibenzacridina, que
manifiesta dicha actividad en el tratamiento por inyecciones subcutneas (56).
Por el contrario, la acridina misma y derivados, como la proflavina
(3-6-diamino acridina) (LXXII) y la tripaflavina (cloruro de 3-6-diamino
metil acridinio), (LXXIII), no muestran actividad cancergena alguna.
/ '
J\/\/\/\^.
^ / \ / \ / \ ^ / \ ^
(LXXII)
(LXXIII)
C-284
Gins Gtizmn
Gimnez
Bonmati
Limarte
r\ /V\A//\
\A^_yV
/ \JV\A/
NH
(LXXIV)
(LXXV)
\/
(LXXVI)
C-285
manera, como seala LACASSAGNE (1946), los benzocarbazoles ocuparan, desde el punto de vista qumico y fisiopatolgico, un lugar interme-
(LXXVII)
dio entre las sustancias nitrogenadas, muy activas sobre el hgado y muy
poco sobre la epidermis y tejido conjuntivo, y los hidrocarburos policclicos, que provocan fcilmente epiteliomas y sarcomas, sin que se produzcan proliferaciones epiteliales en d hgado.
La estructura del 2-2'-diamino l-l'-dinaftilo (vase LXIX) es muy semejante a la del 3-4-5-6-dibenzocarbazol, y el compuesto produce, fcilmente, hepatomas; el cierre del anillo en virtud del cual el 3-4-5-6-dibenzocarbazol se puede considerar como procedente' del 2-2'-diamino l-I'-dinaftilo, lleva consigo una disminucin de la actividad cancergena sobre
el hgado, pero hace aparecer la. propiedad de producir epiteliomas, lo
que no se daba con los compuestos azoicos, ni con el diamino dinaftilo.
c)
Benzacridinas
tnde
cn-
C-286
V\A/\
V
N
(LXXIX)
(LXXVIII)
(LXXX) (60). Estos compuestos se muestran tambin activos en los ensayos por medio de inyecciones subcutneas.
Es curioso hacer notar, que, la dependencia entre estructura molecular
y actividad fisiolgica, en estas sustancias, es, en general, paralela a la de
la serie del 1-2-benzantraceno, y as por ejemplo, el considerable poder
cancergeno de la 9-metil 3-4-benzacridina (LXXXI) corresponde al del
lO-metil 1-2-benzantraceno (LXXXII), ambos de estructuras estrechamente relacionadas.
..y^X^ /\A/\
\AV\f\ '
\/w\
v
(LXXX)
(LXXXI)
V
(LXXXII)
Segn ZAJDELA y Buu-Ho (1950) \loc. cit. (59)], las siguientes benzacridinas presentan actividad carcinognica, sobre la piel, decreciente segn el orden que sigue: 7-9-10-trimetil, 7-8-1 l-trimetil, 5-7-11-trimetil y
7-metil 9-fenil benzacridinas.
Por va subcutnea, solamente dos, de las veinte benzacridinas ensa(60)
LACASSAGNE, A., RUDAI.I, G., BUU-HOY, N . P . y LKCOCQ, .T., Compt. rend. soc. biol., 139,
C-287
benzacridina
Derivados quinolenicos
H,C-CO-HN
V<o-../\A.
H,C
XOOCHj
(LXXXIII)
El descubrimiento de las propiedades cancergenas de este compuesto fu un hecho, en gran parte, casual. Tuvo lugar en los mismos animales de experiencia utilizados en los estudios sobre sustancias cancergenas, pero cuando no se pensaba en este problema, sino en el de combatir
la infeccin originada, en las ratas y ratones, por el Trypanosoma Brucei.
Ensayando sustancias, con este fin, BROWNING y sus colaboradores (1933
y 1939) observaron, que la sustancia cuya frmula hemos dado ms arriba, y que era conocida por el nombre de Estiril 430, provocaba sarcomas
en el ratn, en el punto donde se haba inyectado subcutneamente.
En 1936, fu confirmado este resultado por GULBRANSEN, por NIVEN
y por el citado BROWNING, los cuales llegaron a la conclusin de que una
sola inyeccin era suficiente para hacer aparecer un sarcoma.
Este compuesto presenta la interesante particularidad de ser soluble
en agua, mientras que los otros agentes qumicos cancergenos son, en su
mayora, liposolubles.
PouRBAix, .DECLERE y MAISON han demostrado que esta sustancia provoca mutaciones en determinadas razas de levaduras (61), lo cu^il podra
ser una prueba a favor de la teora etiolgica de las mutaciones, en la explicacin del cncer.
La ^-antraquinolena (LXXXIV), cuya estructura resulta de la sustitucin, en el 1-2-benzantraceno, de un eslabn ^ CH (el 4') por un tomo
(61)
C-288
de nitrgeno, produce tumores, en el rion de la rata, segn han demostrado SEMPRONJ y MoRELLi (1939).
y^
3'
-1'
X\5
5
/
(LXXXIV)
Una vez terminada esta revisin de los agentes qumicos cancergenos, de naturaleza exgena, pertenecientes a los dos grandes grupos A y
B, creemos de inters sealar de nuevo, pero de una manera ms general,
las posibles relaciones comparativas entre unos tipos y otros, al objeto de
quedarnos con alguna o algunas ideas simples, pero por lo mismo claras,
que centren por fin nuestra atencin, distrada necesariamente en el estudio particular o monogrfico de cada compuesto cancergeno, en una
conclusin nica, a ser posible.
As, haremos notar que, excepto las benzacridinas, la 3-4-5-6-dibenzacridina, el 3-4-5-6-dibenzocarbazol y el 2-acetilamino fluoreno, los dems
compuestos cancergenos nitrogenados presentan una actividad muy inferior a la de sus islogos no nitrogenados. Un ejemplo, de lo que acabamos de decir, puede encontrarse al comparar la 1-2-5-6-dibenzofenazina
con el 1-2-5-6-dibenzantraceriq, observndose que la primera, segn dijimos, aparece inactiva. Casos semejantes tenemos en el 3-4-benzo 8-azofe-
(LXXXV)
C-289
La actividad cancergena d este compuesto (LXXXVI) fu descubierta por NETTLESHIP, HENSHAW y MEYER en 1943
(62).
o=c
(LXXXVI)I
Dichos investigadores observaron, que la inyeccin repetida de uretano, en el ratn, aumentaba claramente la proporcin de adenomas pulmonares espontneos, observacin que fu confirmada por LARSEN y
HESTON (1945) (63) y por JAFFE, lo mismo administrando el uretano por
va bucal que por medio de inyecciones intraperitoneales, y tanto sobre
el ratn (1944) como sobre la rata (1947), animal este ltimo en el que
(62) NETTLESHIP, A., HENSHAW, P . S . y MKVER, H . L . , J . JVa. Cncer Inst. 4, 309 (1943)
[C. A., 38, 4673 (1944)].
(63) LARSEN, C . P . y HESTON, W . E . , Cancev Hesearch, 5, 592 (1945) [C. A., 40, 397, (1946)].
C-290
Limorie
nunca se haban observado adenomas pulmonares espontneos. Es curioso, sin embargo, qu el uretano presenta propiedades anticancergenas en
los casos de leucemias mieloides o linfoides (64), pero sobre sto insistiremos posteriormente. ROSIN (65) ha estudiado tambin la proliferacin de
clulas epiteliales del pulmn, al cabo de una o dos semanas de la administracin de uretano.
Sin embargo, un intento para demostrar la teora sustentada por algunos autores, de que algunos productos de degradacin del uretano producan tumores pulmonares en los ratones, ha fracasado en una serie de
experimentos, llevados a cabo por LARSEN (66) usando etanol, carbonato
amnico, bicarbonato sdico, cianuro, etc..
Un derivado de la tiourea: el propil tiouracilo, resulta tambin cancergeno, segn los trabajos de MOORE y otros (67), los cuales, usando tal
sustancia, han provocado, en ratones, la formacin de tumores, de pituitaria, as como carcinomas de tiroides.
b)
Verde luz S. F.
CH,
j^r^s-/
N.O,S-</
CHi-<^
>-SO,N,
\V_c,
^^y.o.
(LXXXVII)
't.v>;<
PATERSON,
E . , THOMAS,
T.,
IlADnow,
A.,
WATKINSON,
Theraphy,
401 (1947).
(65) ROSIN, A., Cncer Besearch,
9, 583 (1949).
(66) LAHSEN, C . D . , Cncer liesearch,
10, 230 (1950).
(67) MoOBE, G. E., BRACKNEY, E . L . y BOOK, F . G . , Proc.
(1953).
(68) H A R B I S , P . N . , Cncer flescarch,
7, 35 (1947).
J.,
Apiiroucbes
Soc. Expll.
Biol.
to
tumour
Algunos
aspectos
C-291
E \
.)S
Cl C H , - C H /
R/
N - C H , - C H , Cl
(LXXXVIll)
(LXXXIX)
Segn HESTON y LORENZ, los rayos X tienen un efecto inhibidor sobre la accin cancergena de la mostaza nitrogenada. ROCERS (71) describe la iniciacin de adenomas pulmonares en el ratn por la exposicin
in vitro a la accin de la mostaza nitrogenada. Por otra parte, la actividad cancergena de las mostazas y de las radiaciones ionizantes presenta
puntos de contacto, no obstante lo cual, su accin, en la induccin de
neoplasias, parece no aditiva.
I^as mostazas nitrogenadas y sulfuradas, igual que el metilcolantreno, producen alteracin en la constitucin histopatolgica y qumica de
la corteza adrenal.
Tambin las etilenoiminas aumentan la frecuencia de tumores pulmonares en los ratones, y SHIMKTN (72) seala adems la induccin de tumores por administracin de trietilenomelamina (trietileno-imina-s-triazina). en ratones. Se ha encontrado actividad cancergena (73) sobre ratas y ratones, en las N-acil etilenoiminas y en algunos otros derivados
monofuncionales de la etilenoimina, en la propia etilenoiriua y en
la f-propiolactona.
d)
Polmeros y plsticos
Se ha comprobado que muchos polmeros y plsticos son cancergenos por s mismos, y OPPENHEIMER y OPPENHEIMER (74) comunican sus
observaciones respecto a estos resultados, habindose llegado a establecer
(69).
(70)
(71)
(72)
HHSTON,
TTSTON,
RoGKRS,
Sni.MKN,
(73)
ROSE,
F . L . , HENDHY,
J . A. y HOMEH,
Pharmacol..
9, 306 (1954).
(74) Oi'PENnEiMER, B. S-, 'OPPENHEIMEU, E . T . y STOUT, A. P., Surgical
Forum,
R . F . , Bn>. ,7.
4, 672 (1954).
C-292
Limorte
que pueden inducirse sarcomas, por implantacin, en los tejidos de roedores, de celulosa comercial regenerada (purificada con metanol y benceno),
pelculas d e Dacrn, aKel-F)^, nylon, polietileno (comercial y puro), poliestireno, pelculas d e cloruro de polivinilo, algunas siliconas, y pelculas d e tefln.
D e los 144 tumores obtenidos por los OPPENHEIMER, en roedores, aire,dedor de u n 80 % son fibrosarcomas.
DucKREY y ScHMAHL (75) h a n descrito, hace poco, tumores inducidos
por incrustaciones d e slice.
L A S K I N y otros (76) h a n conseguido tambin sarcomas por incrustacin de metacrilato de metilo (plexigls) y O P P E N H E I M E R h a obtenido u n
fibrosarcoma 313 das despus de la insercin de u n a pelcula de seda en
los tejidos d e u n a rata albina, siendo el primer ejemplo en el cual u n tumor puede haber sido inducido por un polmero natural.
Este tipo de observaciones y la inercia general de tales polmeros,
como polietileno, terileno y tefln, parece hacer inadecuada e imprecisa,
toda teora de accin puramente qumica, si bien, los factores fsicos por
s solos son igualmente insuficientes para u n a explicacin total. D U C K R E Y
y ScHMAHL (77) h a n postulado la existencia de valencias residuales, sobre
la superficie del polmero, como nica explicacin, pero h a sido necesario
modificar dicha interpretacin, al confirmarse la accin cancergena del
polietileno (78). Sin embargo, los citados autores aluden al hecho, demostrado por HoPFF, d e que el polietileno puede ligarse intermolecularmente
por puente d e oxgeno en enlaces cruzados, lo cual demuestra, que el polietileno, no es t a n inerte, como se supone c o m n m e n t e .
E n el caso de las poliamidas (nylon, por ejemplo) ya n o es necesario
recurrir a los enlaces puente, pero h a y que admitir, que, algunas d e las
valencias o radicales libres intermedios, pueden quedar como atrapados
en la condensacin y ser los responsables de la accin biolgica.
Se encuentran en la bibliografa otros muchos casos contradictorios,
lo cual permite concluir, que todava es necesaria m u c h a experimentacin en este campo. As, las pelculas de politetrafluoretileno
{-CFrCF -)-^
h a n sido calificadas d e cancergenas por OPPENHEIMER;, y stas s que son
completamente inertes; no reaccionan con el oxgeno y, d e hecho, son
tan resistentes, desde el punto de vista qumico, q u e es difcil prever
cualquier reaccin en la que tomen parte. Se confa en que puedan lograrse explicaciones m s satisfactorias con el uso de polmeros marcados
(75)
(76)
(1954).
(77)
(78)
Exp.
Bo. Med.,
87,
320
C-293
COOH
(XC)
f)
Vitaminas
Factores de carencia
Segn algunos autores, que consideran el cncer como una enfermedad de carencia (MAISIN), el agente, o ms propiamente, la causa cance(79)
rSO)
3, 353 (1953).
C-294
Limorte
Algunos
aspectos
e la qumica
del
cncer
0-295
VII
Nm.
de
ratonest*)
9-10-dimetil 1-2-benzantraceno
20-metilcolantreno
3-4-benzopireno
Colantreno
5-6-ciclopenteno 1-2-benzantraceno
2-m6til 3-4-benzantraceno
lO-metil 1-2-benzantraceno
5-6-dimetil 1-2-benzantraceno
6-isopropil 1-2-benzantraceno
3-4-5-6-dibenzocarbazol
3-4-8-9-dibenzopireno
5-metil 1-2-benzantraceno
5-etil 1-2-benzantraceno
1-2-5-6-dibenzantraceno
3-4-dibenzofenantreno
1-2-5-6-dibenzocarbazol
5-n-propil 1-2-benzantraceno
3-4-5-6-dibenzacridina
3'-metil 1-2-5-6-dibenzantraceno
1 -2-5-6-dibenzacridina
I
A
B
Porcentaje Periodo de
Nm.
de
latencia
de
tumores tumores
en das
20
18
9
49
13
8
7
28
14
0 13
16
18
19
15
19
17
8
9
65
18
9
20
28
25
25
12
12
16
11
9
10
7
7
41
12
4
6
11
7
6
65
100
78
57
93
75
66'5
84
73,5
47,5
59
87,5
77,5
63
67
44,5
30
39,5
28
24
43
99
109
112
194
155
147
220
204
143
205
317
285
239
387
263
192
357
325
350
ndice
*/B x 100
151
101
72
51
48
48
45
38
36
33
29
28
27
26
17
17
16
11
9
7
(*) Slo se consideran los ratones vivos en el momento de aparecer el primer tumor.
(81) TRUHAUT, R . , Biol. Med., 38, 38 (1949).
C-296
Gins Ouzmn
Gimnez
Bonmai
Limarte
Los valores de esta tabla se refieren a los obtenidos por ensayos sobre
la piel del ratn.
Junto a esta clasificacin podemos dar otra (Tabla II) propuesta por
FiESER (1938) y tomada por nosotros del trabajo de TRUHAUT antes citado, en la que se expresa el perodo de latencia necesario para la aparicin
de sarcomas provocados por inyecciones subcutneas, lo que es muy interesante, puesto que nos da una explicacin de los hechos observados, por
ejemplo, en los obreros de las fbricas de sulfato de cobre, en las de refinado de nquel, etc., los cuales presentan con mucha frecuencia cncer
de vas respiratorias, afectando especialmente a algunos huesos nasales
(cornetes, etmoides), despus de varios aos de haber dejado de trabajar
con aquellas sustancias, y adems, habindose ocupado, en lo mismo,
slo durante dos o tres aos. Estos detalles traen a nuestra memoria, de
nuevo, aquellas consideraciones, que, sobre la dosis mnima, necesaria y suficiente, de sustancia cancergena, hicimos al principio de este trabajo. Lo
mismo se observ en el caso de algunos tintoreros, en los que aparecan
cnceres vesicales, despus de 15 20 aos de haber dejado el trabajo
con derivados de la anilina, advirtiendo, que, en los casos estudiados con
este fin, los obreros solamente haban trabajado, con dichas sustancias,
durante un perodo de 2 3 aos, como en el caso anterior.
i
TABLA
Perfodo de latencia corto
II
1-2-5-6-dibenzantraceno
9-metil 1-2-benzantraceno
o
1-2-benzantra- 5-metil 1-2-benzantraceno
3-4-benzofenaiitreno
6-metil 1-2-benzantraceno
3-metoxi 1-2-benzantraceno
3-4-benzopireno
20-nietilcolantreno
5-10-dimetil
ceno
9-10-dimetil I-2-benzantra- 20-etilcolantreno
ceno
10-metil 1-2-benzantracno 2-metil benzofenantreno
Esto, por lo que se refiere a los resultados obtenidos, en el aspecto cuantitativo de la cuestin. Por otro lado, se ha intentado la prediccin del poder cancergeno de los compuestos qumicos (82), habindose representado grficamente, por medio de una curva, la relacin entre el ndice carcinognico experimental y el exceso de carga electrnica de la regin mesofenantrnica, producido por sustituyentes y heterotomos, para el benzantraceno y varios de sus derivados ms conocidos. Todo esto se com(82)
B u u - H o i , N.
RuDALi, 0 . , Compl.
P.,
rend.,
DAUDEL,
P.,
DAUDEL,
R.
LACASSAGNE,
A.,
LECOCQ,
J.,
MABTN,
M.
C-297
III
ndice
carcinognico
calculado
ndice
carcinognc 0
calculado
5-6-benzacridma
7-8
2-metil 5-6-benzacridina
3-
1-
10- s
B
I-metil 7-8-benzacridina
3-
2-
2-3-dimetil 5-6-benzacridina
1-2-
1-3-
3-10-
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
4
6
6
1-3-dimetil 7-8-benzacridina
B
1-2- B
B
B
B
2-3- B
6-metil benzantraceno
6-8-dimetil benzantraceno
B
7-8- B
6-7- B
B
B
8-9- B
B
6-9- B
B
5-9- B
B
8-10- B
7-10-
B
5-10- B
12
12
15
24
70
70
70
70
90
90
120
120
120
Los valores que se obtengan experimentalmente, para estos compuestos, debern coincidir con los anteriores, deducidos tericamente.
T a m b i n se ha sugerido, que un compuesto qumico ser cancergeno,
si, durante su metabolismo, libera suficiente energa en forma de radiacin, de una determinada longitud de onda. Otros interpretan, que el poder cancergeno, de un compuesto, depender de la facilidad con que
pueda unirse el mismo a u n determinado sistema enzimtico (83). Como
veremos ms adelante, estas dos teoras tienen, en parte, su "justificacin,
y m u y bien pudiera ocurrir, que las configuraciones electrnicas especiales a que hemos hecho alusin, fuesen la condicin requerida para este
comportamiento, que, en dicho caso, sera una causa mS inmediata del
fenmeno de cancerizacin.
(83)
ANDERSON, W.,
C-298
Limorte
VIII
C-299
Pero entendamos, que, afirmar que el problema de la actividad cancergena, es, en primer lugar, un problema de reactividad qumica, no
quiere decir que la cancerizacin sea el resultado directo de una reaccin
qumica entre la molcula del cancergeno y el elemento celular que interviene en el fenmeno. Esto, con los conocimientos que se poseen actualmente, no se puede afirmar de una manera rotunda. Slo se pretende
decir, que la existencia de una reaccin qumica, especfica entre la molcula y un substrato, parece imprescindible para que se manifieste la actividad, y es, en este momento, cuando podemos pensar en distintas posibilidades, que, en realidad, constituirn las distintas teoras que se han
dado, sobre el mecanismo de accin de los agentes cancergenos:
a) Induccin directa, en la que, el cambio qumico que acompaa
a la reaccin cancergeno-t-substrato, provoca una mutacin gentica,
transformando una clula somtica en cancerosa.
b) Accin indirecta, que consiste en modificar el substrato, de forma
que aumente la probabilidad de accin de un agente mutante o de un
virus, o sencillamente, de manera que facilite la proliferacin de clulas
cancerosas, aparecidas antes, en el organismo, de manera espontnea
o no determinada.
c) Accin cataltica, que consistira, simplemente, en facilitar ciertas
transferencias de energa, suficientes para dar lugar a la aparicin de otras
reacciones, ligadas, ms ntimamente, a la cancerizacin.
Todas estas posibilidades, de mecanismo, resultan compatibles con la
idea fundamental de la necesidad de una fijacin selectiva, de la molcula, sobre un elemento celular definido, aunque desconocido.
Segn A. PULLMAN (loe. cit.) podemos, pues, explicar la naturaleza
probable de las interacciones que tienen lugar entre la molcula cancergena y su receptor celular [adicin electrofilica) y las condiciones necesarias para que tales interacciones puedan darse (condiciones relativas a las
regiones M y L). Pero sin embargo, volvemos a repetir, no es posible, an,
conocer el papel exacto que dichas interacciones desempean, en el desarrollo de la actividad cancergena.
Hechas todas estas salvedades, pasamos a exponer, en concreto, dos
de las teoras que se han propuesto, ltimamente, para explicar el mecanismo de accin de los compuestos qumicos cancergenos:
A) Teora de FIESER, O de los grupos sulfhidrild.
B) Teora de SCHMIDT, O teora electrnica.
C-300
+ H-SCN
(XCI)
De acuerdo con sto, los citados autores suponen, que el mecanismo
de accin primaria, de los hidrocarburos cancergenos, consiste en la desnaturalizacin de ciertas protenas celulares por adicin de los hidrocarburos sobre los enlaces disulfuro, -S-S-, de dichas protenas (XCII), dando
lugar de esta manera a la aparicin de grupos SH libres, lo que equivaldra a romperse el equilibrio
-S-S-
H,
.2 -SH
en favor de la forma reducida, o sea, de los grupos sulfhidrilo, con la produccin consiguiente de la gliclisis anormal y del desorden caracterstico del proceso canceroso:
(XCII)
En favor de esta hiptesis podemos citar varios hechos, que parecen
confirmarla:
1." En 1931, HAMMET haba conseguido una proliferacin de clululas epiteliales, de la piel del ratn, por pincelaciones diarias con una diese) WOOD, J. L. y FIESER, L. F., J. Am. Chem. Soc, 63, 2323 (1941).
C-301
C1CH,-CH,-N
como mostaza nitrogenada, es base de una serie de sustancias, de alto inters, va sea por su carcter carcinognico (que hemos citado en otro lu,e;ar, anteriormente) o por las propiedades cancericidas, a que haremos referencia en su momento. Ahora bien, segn las experiencias biooumicas,
en particular, las de BINET y WELLER (1934) en Francia, de WATERS Y
STOCK (1945) (89) en Amrica, de PETERS y sus colaboradores fl946) (90)
en Inglaterra v, finalmente, de BACQ (1947 (91) (92), en Blgica, parece
ser. que los vesicantes actan, precisamente, bloqueando los grupos -SH
de las protenas. En general, se ha demostrado, y no por inters puramente cientfico, sino incluso con fines militares, que, efectivamente, las susC87)
(88)
(89)
(90)
(91)
(92)
C-302
tancias con grupos -SH libres, tales como la cisteina (XCV), glutatin y
tio^licnlato sdico (XCVI), ejercen una indudable accin desintoxicante
frente a los agresivos vesicantes como la iperita, lewisita (XCVIII) y
tri{B-cloroetil] amina. Aqu tiene su origen la experimentacin y el estudio emprendido en Francia, por ejemplo, sobre la actividad de la iperita y de las mostazas nitrogenadas, en su aspecto anticancergeno.
HS-CH,-CHCOOH
I
NH,
(XCV)
HS-CH,-COONa
CH Cl=CH-AsCl,
(XCVI)
(XCVII)
C-303
2) Buu-Hoi (97) utiliza para la observacin de los grupos -SH liberados la reaccin de color de los mismos con el nitroprusiato sdico, la
cul nos permitira afirmar si ha habido o no interaccin entre el hidrocarburo y el compuesto biolgico. Como compuestos cancergenos utiliza
Buu-Hoi el metilcolantreno, el 3-4-benzopireno, el I-2-5-6-dibenzantraceno, el 1-2-5-6-dibenzofluoreno y la 1-2-5-6-dibenzacridina, en orden de actividad creciente. Como sustancias biolgicas, conteniendo enlaces disulfuro, utiliza directamente la cistina y la forma oxidada del glutatin,
en un medio homogneo (no la sangre como TRUHAUT). Tampoco en
este caso se observa actividad alguna de los hidrocarburos cancergenos
sobre los compuestos disulfurados, a pesar de la extraordinaria sensibilidad de la reaccin del nitroprusiato.
Por otra parte, no se ha podido lograr la inactivacin fisiolgica, ni
siquiera parcial, de la hormona insulina, por accin de los hidrocarburos
anteriores, aun empleando varias molculas de stos por una de insulina,
lo cual constituye una comprobacin ms de los resultados de antes,
puesto que es sabido, que son los grupos disulfuro, precisamente, los responsables de la actividad de aquella hormona, necesitndose al menos
uno, para que sta sea activa; esta hormona altera su actividad incluso
(97) Buu-Hoi, N. P., Comp. rend. Soc. Biol., 23, 725 (1943).
C-304
por sustancias tan inactivas como el azul de metileno, pero no por los
hidrocarburos cancergenos, los cuales a su vez, en otros casos en que no
se trata de enlaces disuKuro, llegan a comportarse como sistemas qumicos muy reactivos.
Los mismos WOOD y FIESER han sintetizado derivados sulfhidrlicos
(ms concretamente, cistenicos), de hidrocarburos cancergenos como el
3-4-benzopireno, metilcolantreno, 10-metil 1-2-benzantraceno..., no habiendo manifestado actividad cancergena, ninguno de ellos.
A la vista de todos estos hechos, podemos concluir, que, si en realidad
existe interaccin entre los compuestos qumicos cancergenos y las protenas celulares, dicha interaccin no ocurre segn la reaccin de FIESER.
Ms satisfactoria parece la teora que vamos a tratar a continuacin.
B.^Teora electrnica de Schmidt
Para entrar en una explicacin un poco detallada de la misma, es necesario tener presente las configuraciones estructurales electrnicas de las
molculas qumicas, configuraciones que pueden ser tratadas segn los
conceptos de la Mesomera, o segn los principios de la Mecnica Ondulatoria (98) (99).
Sabemos que existen dos tipos distintos de electrones: electrones a
muy localizados en la molcula y, por tanto, dotados de una actividad
prctcicamente nula, y electrones TT, muy lbiles, lo que les permite cambiar de posicin fcilmente. As, se admite que, por ejemplo, en el benceno o en otro hidrocarburo aromtico, los electrones T circulan alrededor de todo el anillo, dando lugar a la existencia de un sistema rnesmero (resonante). Estos electrones - son los que se consideran responsables
de las propiedades qumicas de las molculas.
Hasta aqu, la escueta exposicin de las ideas ms bsicas de la teora
de la mesomera.
Por otro lado, la Mecnica Ondulatoria sustituye el concepto clsico
del electrn puntual y localizado, por una nocin ms estadstica, que se
refiere a la probabilidad de encontrarse el electrn en un cierto lugar del
espacio. El electrn se describe por una funcin matemtica: su orbital <S>
que depende de sus coordenadas, y cuyo cuadrado, en un punto determinado del espacio, representa la probabilidad de encontrar el electrn en
ese punto. Los orbitales se obtienen por la resolucin de la ecuacin de
(98)
(99)
C-305
ondas, o ecuacin de SCHRODINGER, correspondiente. El espacio que corresponde a las probabilidades de presencia del electrn, queda claramente delimitado por una figura geomtrica simple, que es el dominio
de localizacin del electrn.
Adems de por su orbital, un electrn est caracterizado por su spin,
cuyo valor slo puede ser +y^ J/a, siendo un principio fundamental
de la Mecnica Ondulatoria el principio de exclusin de Pauli, que dice,
que, en un orbital determinado, no pueden existir ms de dos electrones,
y que en el caso de existir dos, sus spines sern opuestos.
Con estas nociones previas y surnamente ligeras, pero creemos que suficientes para nuestros fines inmediatos, pasamos a considerar la teora
electrnica de la cancerizacin, en s.
En 1938, el qumico-fsico OTTO SCHMIDT (100) (101), intuy una posible relacin entre la actividad cancergena de las sustancias y la presencia de electrones n en sus sistemas moleculares. Segn l, los hidrocarburos cancergenos deberan su actividad a la existencia de gran densidad de
electrones n en determinados puntos particulares de sus molculas. De
hecho, la actividad cancergena de estos hidrocarburos desaparece en la
hidrogenacin de los mismos, que transforma los electrones TI en electrones'a.
SCHMIDT explicaba, que cada grupo de 6 (ncleo bencnico) o de 10
electrones n (ncleo naftalnico) constitua como un sistema estable, aislado y cerrado, que, por sucesivos acoplamientos, poda dar lugar a los dems hidrocarburos polibencnicos, en los cuales quedaran, entonces, parejas de electrones T: que gozaran de ms libertad y que se podran considerar como responsables de la actividad cancergena. Veamos, por
ejemplo, el caso del 1-2-benzantraceno en el que podemos concebir a los
dos electrones n constituyendo la regin weioantracnica (XCIX) o la
meofenantrnica (C):
(XCIX)
(100)
(101)
(C)
Chcm.,
Chem.,
39, 59 (1938).
42, 83 y 44, 185 (1939).
C-306
Limorie
Si hubiese un sustituyente, prximo a estos puntos o regiones, disminuira, segn ScHMiDT^ el espacio disponible para los electrones T y aumentara la densidad electrnica, por lo cual, un hidrocarburo polibencnico,
tendra un poder cancergeno, tanto mayor cuanto ms sustituidas estuviesen las posiciones meso. Aparte de sto, veremos, que es fimdamental,
la influencia de los efectos electrnicos (por ejemplo, el efecto
inductivo,
ya sea negativante o positivante) de los sustituyentes sobre la molcula.
Por otro lado, al hacer el estudio cuantitativo cuidadoso, de la estructura electrnica de los hidrocarburos polibencnicos con ncleos condensados, ya sea por el mtodo de la mesomera, ya por el de los orbitales
moleculares, se h a puesto de manifiesto (102) (103) que la actividad cancergena viene determinada, no slo por la regin K favorable [regin
correspondiente al enlace 9-10, llamada tambin regin weofenantrnica, y a la que corresponde el ndice de enlace mvil (*) ms elevado de
toda la molcula], sino tambin por una regin L [correspondiente
a u n a me^oantracnica,. la de ndice de valencia libre (**) ms elevado
en la molcula], no tan reactiva como la anterior, pero a la que se puede
considerar constituida por centros secundarios de reactividad. J u n t o
a sto, M m e . PULLMAN (104) refiere tambin el caso, excepcional, del
3-4-benzofenantreno
(CI), compuesto probadamente cancergeno, y que,
no obstante, carece de regin L y en el que la K, es insuficientemente
reactiva. E n general, la regin K es electiva o permisiva, mientras que la
L es exclusiva (105).
Por otra parte, as como A . PULLMAN y B. PULLMAN encuentran
una relacin entre la estructura electrnica y el poder cancergeno de la
molcula, anlogamente, para la interpretacin de la actividad metablica, P. D A U D E L y R. D A U D E L (106) h a n llegado a identificar una nueva
regin, la regin M, (caracterizada por el llamado ndice de carga elctri(*) Se d e n o m i n a ndice de enlace mvil, para una ligazn e n t r e dos carbonos consecutivos, a la s u m a de los coeficientes de participaci(5n do las e s l r u c l u r a s m e s m e r a s portadoras del
enlsce mvil en la posicin considerada. Segn este criterio, a u n a u n i n e n t r e carbonos, de
u n compuesto no saturado (tipo etilnico p u r o ) , correspondera u n ndice 1, en tanto q u e a u n
enlace exclusivamente saturado (tipo etano) habra q u e asignarle u n ndice de enlace mvil
cero. Tal vez expresara m s e x a c t a m e n t e este concepto, la d e n o m i n a c i n de ndice o grado de
participacin
de enlace
mvil.
(*) La necesidad del concepto de ndice de valencia libre s u r g e de la existencia d e enlaces e n t r e carbonos m s o m e n o s lejanos, pero no consecutivos, y su valor viene dado p o r el
coeficiente de participacin en el sistema m e s m e r o de las frmulas portadoras de los m i s m o s .
La existencia de tales enlaces, d e interaccin dbil, crea la posibilidad de t r a n s f o r m a r s e en valencias libres.
(102)
(103)
(104)
(105)
(106)
Algunos
aspectos
de la quirnica del
cncer
0-307
n M
TCge'o L
r,'
rgi9n I
(CII)
(CI)
/x-^xAy
W\/-.-
-f- tejid
\
-OH
-f-tajido
fntima.i
Ay
(CIII)
(*") El ndice de carga elctrica o al.inica es una medida cuaiililaliva de los cleclrones
T. copulados o relativainenic libres, exislenles alrededor de un alomo. En un hidrocarburo
elilnico o bencnico, desprovisto de sustiluyenles y de lielerolomos, la carga elctrica sera
Iguail a la unidad en todos los carbonos de la molcula, es decir, que, en tales hidrocarburos,
los enlaces y los carbonos slo se diferenciaran por los dos ndices anteriormente citados.
C-308
/X
(TOrnofero
'.;cHj_
(CIV)
_ M;5
(CV)
C-309
C-310
sentido de la actividad cancergena, y as, entre los aciertos de mayor importancia de la teora electrnica, cjue demuestran su valor, se encuentra
el de la interpretacin de la diferencia esencial existente entre los derivados metilados de la 7-8-benzacridina, activos por lo general, como se ha
encontrado experimentalmente, y los de la S--benzacridina^ de ordinario, mucho menos activos. Esto queda claro, desde el punto de vista de la
teora electrnica, puesto que el nitrgeno, ms electronegativo que el
carbono, y que por lo tanto, atrae ms hacia l la carga electrnica, est
ms cerca de la regin K en el caso de las 5-6-benzacridinas.
De la misma manera, se explica la actividad de los compuestos
7-2-5-6- y 1 -2-7-8-dibenzantracenos, al igual que la inactividad del
1-2-3-4-dibenzantraceno, ismero de los anteriores.
WoLF (112) ha preparado varios compuestos con vas a ensayar, tambin, la influencia del doble enlace 9-10, del fenantreno, sobre la actividad cancergena. Entre dichos compuestos tenemos el 1-metil 3-isopropil
fenantreno (CVI) en el que BERENBLUM (113) ha encontrado una dbil
actividad cancergena.
Otro compuesto estudiado por WOLF {loe cit.), es el 6-11-dimetil naftaceno (CVII), ismero del 9-10-dimetil 1 -2-benzantraceno (CVIII), compuesto fuertemente cancergeno, en el que aparece el sistema fenantrnico, que no existe en el otro.
cu
/W^'
W
(CVI)
^s
(CVII)
Otro caso muy curioso es el de los derivados metilados del benzantraceno, en los que, segn Mme. PULLMAN y B. PULLMAN^ se comprueba
un paralelismo sorprendente entre el poder cancergeno, determinado experimentalmente, y el exceso de cargas en la regin m^sofenantrnica,
determinado por el clculo. El efecto activante o exaltante del poder cancergeno, que presentan los grupos alquilo, queda perfectamente explica(112)
(113)
Campaign,
126 (1947).
C-311
(115)
C-312
tAmorie
C-313
cesarlo para la cancerlzacin, slo puede formarse en ciertos puntos particulares de .la clula, queda explicado, perfectamente, el por qu, mezclando una sustancia cancergena muy activa con otra menos activa, esta
ltima puede ocupar determinados puntos, que podemos llamar dbiles
o cancerizables, y proteger as, a la clula, frente a la accin de la primera sustancia, ms activa. Adems, segn el mismo DAUDEL^ parece haber
sido demostrada la existencia de los complejos a los que se ha hecho referencia. As, por ejemplo, MILLER y MILLER (120) han encontrado un
complejo, constituido por el p-dimetil-amino azobencetio y un constituyente celular, en el hgado de ratas, que haban sido tratadas con dicho
compuesto (p-dimetil-amino azobenceno). Tambin MAYER (121) ha
puesto de manifiesto la existencia de otro complejo de este tipo, formado
por la quinon-diimina y los ncleo-proteidos de los cromosomas; junto
a este hecho, se ha observado, que, en la desintegracin de algunos compuestos cancergenos nitrogenados, se forma quinon-diimina, lo cual, hace
pensar, que, en efecto, su combinacin con los ncleoprotedos, debe estar
ntimamente relacionada con el proceso de cancerlzacin. El compuesto
cancergeno 9-10-dimetil 1-2-benzantraceno forma tambin un complejo
con las protenas, al que se debe, segn GREEN (122), la detencin del
desarrollo embrionario observado por el citado autor, en el tratamiento
con dicho derivado del benzantraceno. En este caso, se tratara de un
efecto inhibidor indirecto, del compuesto cancergeno. BOYLAND (123) seala, a su vez, que los compuestos aromticos, en general, forman complejos con derivados de la purina, como es el cido desoxiribonucleico.
BooTHj BOYLAND y ORR (124), en un estudio espectroscpico de la naturaleza de los complejos formados por las purinas con compuestos aromticos, encuentran que los cambios de absorcin en el infrarrojo, en la
formacin de complejos cristalinos de cafena y cido tetrametil rico
con hidrocarburos policclicos, dibenzocarbazoles y otros compuestos aromticos policclicos, son pequeos, pero siempre en la misma direccin,
lo cual hace suponer, que, los complejos, deben formarse por fuerzas atractivas entre los dos componentes, mutuamente polarizados.
En el desarrollo de la teora electrnica de la cancerlzacin, por el mtodo de los diagramas moleculares, se hace uso de los conceptos de carga
de vrtice y carga de enlace. Sin embargo, por razones tericas, DADEL
(120)
(121)
(122)
(123)
(124)
C-314
himorte
y colaboradores (125) h a n credo m s conveniente utilizar, en vez d e estos dos conceptos, los de ndice-de valencia libre, ndice de enlace y carga atmica, que ya vimos cmo quedaban relacionados con las significaciones de las regiones L, K j M, respectivamente. Siendo, pues as, la
carga de la regin activa puede definirse como la suma de las cargas de
los dos tomos q u e la constituyen. Precisamente, LACASSAGNE y sus colaboradores (126) adoptaron esta ltima definicin para su clasificacin de
las sustancias cancergenas, y observaron, que, dentro d e u n a misma familia, los resultados son iguales que los que se obtienen valindose d e la
definicin primitiva; n o obstante, el valor q u e se encuentra para el umbral, es distinto, pues mientras antes era d e 1,29 e, ahora es de unos 2 e,
para los derivados del benzantraceno.
M s tarde, M m e . PULLMAN, en colaboracin con B E R T H I E R y
otros (127), llev a cabo u n estudio sistemtico de las estructuras electrnicas de las sustancias cancergenas, por el mtodo de los orbitales moleculares de CouLSON y L O N G U E T - H I G G I N S , con el que se puede obtener u n a
mayor uniformidad, dentro de las aproximaciones empleadas, e introducir el factor energtico, que n o se haba tenido en cuenta hasta ahora. A
la vista de los resultados que se obtuvieron, se puede afirmar, q u e existe,
en realidad, bastante concordarfcia con lo deducido siguiendo el mtodo
de la mesomera, a pesar d e lo cual, se h a n observado hechos, que, aparentemente, n o pueden ser explicados por la teora electrnica de la cancerizacin. T a l es, por ejemplo, el del poder cancergeno m u c h o mayor
en la ^-naftilamina
q u e en la a-naftilamina.
Efectivamente, si suponemos, con D A U D E L , que las cargas tienden a ser ms dbiles en el caso d e
la beta, el ndice d e enlace, en cambio, es m s fuerte, y por lo tanto, estos dos factores, q u e parecen influir en la aparicin d e la actividad cancergena, varan inversamente en este caso, resultando, pues, difcil interpretar, o explicar, tericamente, la diferencia d e actividad entre ambas
molculas. Sin embargo, existen otros hechos q u e nos inducen a pensar,
que la sustancia activa n o es la /3-naftilamina en s, sino u n producto d e
su transformacin metablica, quizs d e naturaleza quinnica, q u e se elimina por la orina, actuando sobre el epitelio vesical. Segn W L E Y , esta
sustancia se elimina en la orina del perro bajo la forma de derivado hidroxilado en 1, como ya vimos; por ello, sera en este metabolito hipottico en el que deberan cumplirse las condiciones exigidas por la teora
electrnica. Probablemente, la actividad cancergena d e otras sustancias
puede atribuirse tambin a sus productos de transformacin metablica,
(125)
(126)
(127)
(1948).
A . , BERTHIEB,
G . , COULSON,
C H . , GREENWOOB,
rend.,
226,
1906
C-315
y, en relacin con sto, encontramos, por ejemplo, que COOK y SCHOENTAL (128) sealan, como producto del metabolismo del 3-4-benzopireno,
al derivado hidroxilado del mismo, en el C 8, es decir, al compuesto
8-hidroxi 3-4-benzopireno, que es dbilmente cancergeno, presentando
gran actividad su ter metlico, o sea, el 8-metoxi 3-4-benzopireno.
Hemos intentado, en este captulo, ofrecer una visin, de conjunto, de
los principales problemas que plantea la teora electrnica de la cancerizacin y la manera de resolverlos.
Aunque, sin duda, la teora es todava incompleta, i)o es menos cierto
que posee un indiscutible valor, que queda bien patente con slo recordar, con LACASSAGNE^ la concordancia, prcticamente general, que existe
entre los resultados obtenidos experimentalmente y los calculados segn
la teora electrnica. El matrimonio PULLMAN^, que con tanto acierto se
ha servido de las teoras electrnicas ms modernas para interpretar un
hecho, tan eminentemente experimental por otra parte, como es el de la
cancerizacin, escriba: Hay, en el momento actual, un conjunto de datos tericos y experimentales, que convergen hacia conclusiones precisas
sobre el carcter electrnico del proceso de cancerizacin.
Todas estas consideraciones nos hablan, pues, del valor actual de la
teora electrnica de la cancerizacin, independientemente de que pueda
verse, ms adelante, suplantada o modificada por otras todava ms precisas.
(128)
C-316
IX
SUSTANCIAS C A N C E R G E N A S DE NATURALEZA ENDGENA
A pesar de la mayor intimidad, de las sustancias que incluiremos en
este grupo, con el organismo animal, no fu en ellas, precisamente, en las
que se pens primero como una de las posibles causas de cancerizacin,
sino cuando se observaron las grandes relaciones y semejanzas, existentes entre la estructura de las mismas y la de algunos hidrocarburos, probadamente cancergenos y de los ms activos, tales como el 1-2-5-6-dibenzantraceno, el 3-4-benzopireno y los colantrenos (ya citados repetidamente), en todos los cuales, as como en otros muchos compuestos cancergenos, se encuentra el esqueleto del fenantreno.
Pero, no encontrndose estos hidrocarburos en el organismo vivo, segua sin poderse probar su influencia en la aparicin de cncer espontneo, hasta que WIELAND y SCHLICHTING obtuvieron, en 1925, el metilcolantreno, fuertemente cancergeno, a partir del cido d&soxiclico (CIX)
(un cido biliar), y a travs del deshidronorcoleno (CX), hidrocarburo, que,
por deshidrogenacin, daba el metilcolantreno (CXI), segn el siguiente
esquema:
CH,
(CIX)
(CX)
(CXI)
'
C-317
Asimismo, GHIRON y despus KENNAWAY, empleando cido desoxiclico, consiguieron producir tumores en el tejido conjuntivo de ratones.
Las sustancias a las que queremos hacer referencia, pertenecientes al
grupo de los esteroides, existen normalmente en el organismo, en donde
desempean un importante papel. Como principales, podemos citar las
siguientes:
a) esterles, especialmente el colesterol.
b) cidos biliares.
c) hormonas sexuales.
d) hormonas corticosuprarrenales.
Todos estos compuestos presentan la estructura ciclopentanofenaritrnica, comn a todos los esteroides, y, en la cual, el anillo fenantrnico. existente en la mayora de los hidrocarburos cancergenos, puede encontrarse ms o menos hidrogenado.
Como ya hemos visto, y seguiremos viendo, parece confirmarse la
existencia de cierta relacin qumica entre estos compuestos y algunas
molculas cancergenas, y as, se puede obtener tambin el metilcolantreno a partir de otros cidos biliares distintos del desoxiclico, o del
colesterol, pareciendo posible, por lo tanto, que dicho hidrocarburo se
encuentre en los organismos como consecuencia del metabolismo del colesterol.
Si examinamos el esquema anterior de la sntesis del metilcolantreno
a partir del cido desoxiclico, es decir, de la sntesis de un esqueleto
pentacclico a partir de uno tetracclico, observaremos, que, adems de la
deshidrogenacin de los ciclos hidroaromticos, tiene lugar la formacin
de un nuevo ciclo, a expensas de los carbonos de la cadena lateral que
soporta el ciclo pentagonal del compuesto primitivo. Se comprende pues,
fcilmente, que esta transformacin no podra verificarse a partir de hormonas naturales, ni an de las de estructura esteroide, toda vez que en
ellas no existe dicha cadena lateral, pudiendo, por lo tanto, originar solamente compuestos tetracclicos. Referente a sto se sabe, que SHOPPEE (129) ha efectuado estudios sobre la eventualidad de una transformacin metablica del 17-a-metil-D-homoandrostano, en metcrisenos cancergenos.
Considerando todo lo anterior, parece natural pensar, con COOK y
KENNAWAY (1933), que, en el organismo, sede de los procesos qumicos
ms complejos, podran verificarse, igualmente, las anteriores transformaciones de compuestos naturales en compuestos cancergenos, en las condiciones bioqumicas precisas, y, de esta manera, la produccin del cncer sera efecto de compuestos qumicos endgenos, quedando explicada
(129) HiEGEB, I, Natiire, 367, 385 (1948),
C-318
/VcO,H
/ V ^
COOM
-COOH
>
\y
(CXII)
v
(CXIII)
1.)
C-319
Los compuestos que vamos a estudiar en este sentido, son los cidos
biliares, el colesterol y las hormonas estrgenas.
a) cidos biliares
Los cidos biliares son sustancias del grupo de los esteroides (estructura ciclopentanofenantrnica), que poseen una funcin carboxilo en la
cadena lateral del ciclo pentagonal.
Entre ellos se encuentra el cido desoxiclico (CIX), esteroide de estructura colano, con los anillos A y B en posicin relativa cis, del que ya
hemos visto su transformacin en metilcolantreno.
En 1938, obtuvo GHIRON fibrosarcomas en 2 ratas, sobre 5 ensayadas,
introduciendo polvo de este cido, bajo la piel dorsal de los animales; dicho resultado fu confirmado dos aos despus por COOK, KENNAWAY y
KENNAWAY (1940), inyectando en ratones, el cido disuelto en aceite
de ssamo; la cantidad total inyectada fu de 70 mg en 300 das, con lo
que consiguieron 3 tumores de clulas fusiformes, pero no trasplantables,
en 3 ratones, sobre 10, de los cuales solamente 5 sobrevivieron ms de 6
meses. Los mismos autores obtuvieron, con una cantidad de cido biliar
mucho menor, un tumor idntico a los anteriores, despus de 155 das, en
1 ratn sobre 10, de una cepa bastante propensa al cncer.
Los citados investigadores no consideran que tenga lugar la transformacin del cido desoxiclico en metilcolantreno, sino que piensan ms
bien en la posibilidad de otras sntesis, dado el largo perodo de latencia
y la necesidad de numerosas inyecciones, a dosis relativamente elevadas,
para conseguir que aparezca el tumor.
En 1941, LAW (133) inyect, subcutneamente, en ratones, cido clico
(cido biliar de estructura igual al desoxiclico, pero con otro OH en posicin 7) y sal sdica del cido desoxiclico, en disolucin de aceite de
oliva. La cantidad de cido inyectada fu de 30 mg, distribuidos a partes
iguales en 3 inyecciones y 3 meses. Con el desoxicolato sdico, se obtuvo
un porcentaje de tumores pulmonares, muy superior al observado en la
serie testigo y en la del cido clico.
Hay autores, como SHEAR, LEITER y PERRAULT (134), que, sin embargo, no han podido comprobar la actividad cancergena del cido desoxiclico.
(133)
(134)
L A W , L . W . , Proc. Soc. Exptl. Biol. Med., 47, 37 (1941) [C. A., 3S, 5177 (1941)].
SnEAR, M. J., LEITER, J . y PEHRAUI.T, A., J. Nat. Cncer Inst.. 2, 99 (1941).
C-320
b)
Colesterol
-{CHJJ-H-CHJ
*CM-{CHO-H-
(CXIV)
See;n TRUHAUT (136), parece ms probable la segunda hiptesis expuesta, va que l, con inyecciones, a dosis relativamente fuertes de colesterol purificado, disuelto en aceite de oliva, no ha conseguido producir
ningn tumor en el ratn.
Esto no quiere decir, sin embargo, que algunos derivados de los que
se forman en el metabolismo del colesterol, no sean cancergenos, y en
efecto, el metabolismo de los esterles aparece muy perturbado durante el
curso del proceso canceroso, segn observan, por ejemplo, DOBRINER,
LiEBERMANN, RHOADS y colaboradores (137), que, por utilizacin combinada de reactivos qumicos y de los mtodos de cromatografa y especto(135)
(136)
(137)
C-321
grafa en el infrarrojo, han demostrado la existencia, en la orina de pacientes con cncer, de cetoesteroides anormales, aunque, en realidad, estos productos no son absolutamente especficos del estado canceroso.
c) Hormonas estrgenas (folicuUna)
LACASSAGNE ha comprobado el papel de la folicidma o esrona, como
agente de cancerizacin en el cncer mamario, si bien es necesaria una
predisposicin hereditaria que permita la aparicin del cncer, y que
ha sido estudiada por MURRAY y LITTLE (1936), y, principalmente, por
BiTTNER (1936, 1939 y 1940), habiendo comprobado, este ltimo, la influencia que ejerce la lactancia (138) con ratones pertenecientes a cepas
muy predispuestas; como resultado se encontr, que la adopcin de los
ratones recin nacidos por otros sin antecedentes cancerosos, tiene como
consecuencia una gran disminucin en el porcentaje de aparicin de tumores. ANDERVONT y MAC ELENEY (1941) (139) dedujeron conclusiones
anlogas.
Se ha pensado, pues, a la vista de ello, que el agente qumico cancergeno se transmite por la leche, pero los resultados obtenidos en los intentos de comprobacin de esta hiptesis, han sido, o no probatorios, o claramente negativos. Por sto se lleg a pensar en un virus filtrable, pero
tampoco parece satisfactoria esta hiptesis, para la que, por el contrario,
existen numerosas objeciones.
BITTNER afirma haber encontrado el factor lcteo en algunos extractos de tejidos (hgado, por ejemplo), y tambin en la sangre. Adems, el
citado BiTTLER, SAMUEL y HUSEBY, sealan, que, dicho factor, parece actuar por intermedio de un metabolismo hormonal. Efectivamente, se ha
comprobado que el estmulo hormonal juega, junto con el factor hereditario, un papel muy importante en la aparicin del cncer mamario en
los ratones. La produccin de cncer por accin de sustancias estrgenas,
en otros rganos, parece ser ms rara.
Ante tales resultados, podra pensarse en la accin de la folicuUna
(CXV) sobre las clulas del tejido, actuando, quizs, transformada en un
compuesto tetracclico del tipo de los metilcrisenos (dicho compuesto
hormonal no podra transformarse en un compuesto pentacclico, como
ocurra con el cido desoxiclico, puesto que, en este caso, no es suficiente, para ello, la longitud de la cadena lateral). Pero parece rns probable
la tesis de BUTENANDT, que limita el papel de la foliculina al hecho de
(138) BiTTNEB, J. J., Cncer Besearch, 1, 290 (1941) [C. A. 35, 7522 (1941)].
(139) ANDERVONT, II. B. y Me. ELENEY, W . J . , J. Nati. Cncer Inst., 2, 13 (1941) [C. A., 35,
8087 (1941].
C-322
yv^v
HO
(CXV)
No est de ms indicar, para terminar, que las dosis mnimas, necesarias para que se manifieste el efecto cancergeno de estas hormonas,
son muchsimo ms fuertes que las utilizadas en sus aplicaciones teraputicas, lo que crea un amplio margen de seguridad para su empleo en
este ltimo sentido.
2.)
Bacterias
En 1941, DRUCKREY, RICHTER y VIERTHALER (140), prepararon cultivos de colibacilos, aislados de las heces de pacientes con cncer de recto.
A algunos de estos cultivos se adicion una cantidad determinada de
cido desoxiclico o de deshidronorcoleno, y, a partir de estos cultivos,
los investigadores anteriores prepararon extractos bencnicos, que inyec(140)
DRUCKHEY,
H . , RICHTER,
R.
VIERTHALER,
R.,
Nalurivissenschaften,
29,
63
(1941).
C-323
taron a ratas, despus de evaporado el benceno y de haber disuelto el residuo en aceite de cacahuete.
Los resultados obtenidos, en igualdad de condiciones, permitieron
a estos autores, confirmar la hiptesis de la transformacin de compuestos normales del organismo en sustancias cancergenas.
Sin embargo, no se ha podido demostrar la formacin de metilcolantreno en el organismo [FRIEDRICH y KOYENUMA, 1942 (141), y BUTENANDT y DANNENBERG, 1942 (142)]. Tan slo se ha comprobado, que, tanto en los medios con colibacilos, como en los que no contienen a aquellos,
aparecen derivados de oxidacin del deshidronorcoleuo (CX), y, en particular, se origina (CXVI).
-CH,
(CXVI)
Calor
FBIEDRICH, W . KOYENUMA,
N . , Naliirwissenschnflcn,
30,
C-324
este hecho tenemos en el caso de lpidos alimenticios, que se han utilizado como disolventes, en los ensayos de cancerizacin experimental. As,
entre otros casos, encontramos, que STEINER^ STEELE y KOCH (143), obtuvieron, en 1943, 3 sarcomas sobre 31 animales a los que se haba inyectado, por va subcutnea, aceite de ssamo calentado a 350. Igualmente,
se han producido cnceres de tubo digestivo, en el ratn, con aceites comestibles sobrecalentados a 356 y mezclados con aceites de ricino.
De mayor inters an, para lo que estamos tratando, es el resultado
obtenido por KENNAWAY y SAMPSON en 1928, cuando consiguieron un
producto cancergeno calentando colesterol entre 750 y 800; .no obstante, se comprende fcilmente que esta temperatura no se alcanza nunca
en la preparacin de los alimentos, ni mucho menos, en las condiciones
bioqumicas.
Ms tarde, obtuvo ROFFO (1939) cnceres de estmago, intestino ciego e hgado, en la rata blanca, por ingestin de grasas, animales o vegetales, ricas en esterles, y que haban permanecido sometidas a ebullicin
durante 30 minutos, habindose aadido despus a la alimentacin ordinaria del animal.
En 1941, el mismo ROFFO (144), anunci haber obtenido un alquitrn
cancergeno por calentamiento del colesterol (en presencia de oxgeno)
a 145-150. VELDSTRA (1939), en el calentamiento a 300-340, en vaco,
del oleato de colesterol, que se encuentra en las grasas alimenticias, pudo
aislar el ^ -3-5-colestadieno (CXVII), que fu aislado tambin por BERG-
C.H
8"o
<;*>
w
(CXVII)
(143) STKINKR, P . E . , STRELI!, R . y KOCK, F . C , Cncer fcscarcli, 3, 100 (1943). [C. A., 37,
3164 (1943)].
(144) ROFFO, A. H., Bol. inst. med. exptl. cstud. cncer, 18, 929 (1941). [C. A., 36, 6221
(1942)].
C-325
Radiaciones
solares y
ultravioletas
Rayos X
KiRBV, A, H. M,, Cncer fescnrch, 3, 519 (1943). [C. A., 38, 1788 (1944)].
C-326
En este apartado, se tiende a demostrar, segn indicamos, la existencia, en el organismo canceroso, de molculas cancergenas. Los resultados de las investigaciones realizadas en este sentido son, en parte, contradictorios.
As encontramos, que, por ejemplo, FRANICEVIC y STANOYEVITCH (1936)
no consiguieron provocar cnceres inyectando, en ratones, lquido asctico y exudado de tumores. JOBLING, SPROUL y STEVENS (1937) obtuvieron
resultados positivos, al parecer, con el sarcoma de Rous, pero estos resultados no pudieron ser confirmados por POLARD y AMIES (1937).
El primer resultado indiscutiblemente positivo lo obtuvo SCHABAB, en
1937 tambin, inyectando subcutneamente, en ratones, un extracto bencnico procedente del hgado de una paciente fallecida de un cncer de
estmago con numerosas metstasis, aunque el hgado en s estaba exen-
C-327
to de ellas. En los distintos ratones sobre los que se llev a cabo la experiencia, aparecieron los tumores en diversos lugares.
La razn de que sea el hgado el rgano que ms atrae la atencin de
los investigadores, en este sentido, est en el papel que desempea en el
metabolismo del colesterol, y, en general, en el metabolismo de los esteroides.
TRUHAUT (146), (147), (148), realiz tambin ensayos con la fraccin
insaponificable de los lpidos del hgado, obteniendo, entre otros resultados, un porcentaje de sarcomas en el punto de inyeccin, anlogo al obtenido utilizando soluciones poco concentradas de 3A-benzopireno o de
metilcolantreno. Estos sarcomas presentaron, ms tarde, caractersticas
idnticas a las de los tumores producidos por los hidrocarburos cancergenos.
Por repeticin de estos ensayos, con reproduccin de sus resultados,
qued comprobada la actividad cancergena de aquella fraccin insaponificable.
Tambin se ensay el efecto del anterior extracto de hgado sobre clulas en cultivo, con el fin de comprobar los resultados del autor americano EARLE, del Instituto Nacional del Cncer, que pareca haber conseguido de esta manera la cancerizacin de clulas. En esta ocasin, sin
embargo, slo se pudieron observar algunas anomalas nucleares (149).
Adems, se determin el espectro de fluorescencia de dicho extracto, que
no present ninguna semejanza con los espectros tpicos de los hidrocarburos policclicos condensados, como son el 3-4-beuzopireno o el metilcolantreno. Por otra parte, TRUHAUT (150.), seala, que no se observa diferencia alguna apreciable entre el espectro obtenido y el que da, en las
mismas condiciones, la fraccin insaponificable de hgados pertenecientes
a individuos no cancerosos.
Sin embargo, PENN (1942) (151) asegura, que, los lpidos extrados del
hgado de individuos cancerosos, presentan, bajo la accin de los rayos
ultravioleta, una fluorescencia bastante ms intensa que la de los lpidos del hgado de individuos normales, y que el espectro de fluorescencia
de los primeros est muy prximo al del metilcolantreno.
HiEGER (1942) (152) revis las conclusiones de PENN, obteniendo l re(146)
TRUHAUT, R . , Chim.
(147)
(148)
SANNIE, C ,
(149)
(150)
(151)
(152)
TRUHAUT,
P . y GUERIN,
R . y GUERIN,
M . , Compt.
M . , BUU ASSOC.
rend.,
21,
365
fran<; Cncer,
32,
44
(1940).
(1944-1945).
C-328
Limorie
sultados concordantes con los de TRUHAUT^ igual que otros autores, como
y JAMIESON (153).
Parece, pues, quedar demostrada la actividad cancergena de la fraccin insaponificable de hgados cancerosos (STEINER tambin obtuvo resultados positivos con la misma fraccin insaponificable de sujetos normales, aunque no sabemos si luego aparecera el cncer en ellos); falta
entonces, identificar y aislar las sustancias qumicas definidas, responsables de dicha actividad cancergena. TRUHAUT (154) utiliz procedimientos en los que se combinaba la accin de disolventes orgnicos y la adsorcin cromatogrfica, o tambin los de fraccionamiento de tipo qumico. Los resultados obtenidos parecen indicar, que se trata de ms de una
sustancia activa.
Numerosos investigadores emprendieron, posteriormente, el examen
experimental de las posibles propiedades cancergenas de distintos extractos o fracciones de diversos rganos (estmago, pulmn, rion) y lquidos fisiolgicos (orina, bilis), en individuos cancerosos, buscando el
compuesto responsable de dicha actividad cancergena. Los resultados
conseguidos son de gran inters, aunque parece ser, que, estos autores,
no lograron identificar, todava, una sustancia definida que respondiera
a las caractersticas exigidas.
JONES
(153)
(154)
TKUHAUT,
R./BO,
Md.,
38,
105
(1949).
C-329
X
ASPECTOS
-BIOQUMICOS
CARACTERSTICAS HISTOLGICO-FUNCIONALES
Los tumores malignos presentan una importante caracterstica com n : la continua formacin, aunque puede no ser muy rpida, de nuevas clulas, con una velocidad prcticamente constante (155).
Reuniendo ideas que, en realidad, se encuentran ya esparcidas a lo
largo de este trabajo, vemos, que, en el aspecto del tema que tratamos
ahora, se ha de tee/ presente la gran semejanza que existe entre las caractersticas de las clulas cancerosa y embrionaria, y tambin es interesante sealar el cambio, esencialmente regresivo, hacia una menor especializacin funcional, que lleva consigo la transformacin cancerosa (156).
Comprendiendo estas dos caractersticas esenciales del cncer, podemos ver la definicin que del mismo da el Prof. ENRQUEZ DE SALAMANCA (157), segn la cual, se entiende por cncer una proliferacin desordenada distxica de ciertas clulas, que pierden, en su diferenciacin morfolgica y funcional especfica, cuanto ganan en pujanza proliferativa,
de donde se deduce claramente, que proliferacin y diferenciacin aparecen como dos conceptos inversos. Volviendo a la nocin concreta de
cncer, podemos decir que se trata de una proliferacin desordenada y
anrquica, que no cumple las leyes de la organizacin histolgica o de
tejido, sino que, por el contrario, es un fenmeno de crecimieuto
autnomo.
(155)
B B U E S , A . M . y GUZMN BARBN,
(156)
(157)
E . P . , Ann.
Rev.
Biochem.,
20,
343
(1951).
16, 21 (1954).
C-33
ENRQUEZ
DE SALAMANCA,
loe.
cit.
C-331
L o ms probable es, que estos dos mecanismos estn relacionados entre s de manera que puede ser que la sntesis del equipo enzimtico
diferenciador exija la colaboracin de las hormonas de crecimiento^ e igualmente, es posible que la primera actuacin de los agentes proliferantes
sea, precisamente, la de inhibir la sntesis de los
difetenciadozes.
Respecto al mecanismo bioqumico, de la cancerizacin, parece deducirse de los estudios de RONDONI (1938), BROCK^ y otros, que las sustancias
cancergenas poseen dos maneras de actuar: una inn^ediata e inespecfica. que, produciendo la necrosis del tejido, da lugar a la formacin de
grasas, en las que se disuelven y acumulan los hidrocarburos aromticos
policclicos, que son solubles en ellas; el otro modo de actuar, por el contrario, es tardo, debido a la difusin lenta de la sustancia cancergena,
desde las grasas en que se h a acumulado hasta la zona regenerativa perifrica, zona en la que se encuentran clulas en vas de reproduccin. D e
manera, que esta accin lenta, sobre las clulas en formacin, determina
primero alteraciones de la cromatina, compatibles con la vida normal, y
da lugar, con el tiempo, a una mutacin repentina, con la aparicin de
las clulas cancerosas.
Todos los agentes cancergenos estudiados, en los primeros das despus de su aplicacin (cuando todava se manifiesta su presencia intracelular). dan lugar in vivo a u n aumento en el tamao del ncleo y a un
incremento de las mitosis (proliferacin) con el consiguiente aumento del
espesor del tejido.
Por otra parte, el microscopio de fluorescencia (tcnica descubierta
en 1911, por H E I M S T A D T y N E H M A N N , y aplicada extensamente en bacteriologa, despus de los trabajos de HAGEMANN, en 1937, sobre el bacilo de
Koch) ha hecho posible, a G R A F F I observar, que los cancergenos se acumulan en las mitocondrias y microsomas y slo u n poco en la m e m b r a n a
nuclear y en el nuclolo, de las clulas, quedando sin afectar los cromosomas, lo que nos indica que la lesin es, al parecer, preferentemente citoplsmica. Sin embargo, el hecho de la transmisin por herencia, de ciertos cnceres inducidos por sustancias cancergenas, parece indicar que el
ncleo juega su papel, y que la relacin, entre agente qumico cancergeno y gen, es de importancia en el proceso de la cancerizacin. E n este
sentido, podemos recordar las experiencias de STRONG, que inyectando
hipodrmicamente metilcolantreno,
en ratones, comprob los resultados,
ya referidas por M A I S I N , M A S S E y por otros, sobre las modificaciones a que daban lugar las sustancias cancergenas en el estado general de
los animales. Pero el resultado ms importante, obtenido por STRONG,
fu la observacin de que los diversos tipos de tumores que haban sido
provocados por el metilcolantreno, se transmitan, por herencia, a una se-
C-332
LOUSTAU, .1., Biologa General y Gentica. VM. Univ. Murcia, 1953, pg. 721.
(160)
(161)
Algunos
aspectos
de la qumica
C-333
del cncer
cancergena, durante la interfase, o sea, durante el perodo en que la sntesis del cido desoxirribonucleico (D N A) alcanza su mayor intensidad (162) (163) (164).
La molcula de D N A est altamente polimerizada, teniendo u n peso m o lecular del orden de 500.000 a 1.000.000. A u n q u e en su degradacin se obtienen algunos tetranucletidos, no est aceptada, generalmente, l a idea d e q u e
los cidos nucleicos sean politetranucletidos. L a semejanza d e los roentgenogramas, de estbs cidos y los de las cadenas polipptidas es significativa, p a r a las
relaciones existentes entre cidos nucleicos y polipptidos, en la clula viva.
El R N A (CXVIII) est menos polimerizado, a u n q u e , m s bien parece,
que el menor grado d e polimerizacin, aparente, sea debido a u n a m a y o r facilidad p a r a degradarse, e n el aislamiento (por ejemplo, el R N A separado del
virus del mosaico del tabaco, desnaturalizado p o r calor, presenta u n peso m o lecular d e unos 300.000, y todava se degrada, espontneamente, h a s t a partculas de peso molecular 61.000). E s posible q u e tambin difieran en el grado d e
ramificacin d e la cadena, q u e parece ser mucho m a y o r en los ribonucleicos
que en los desoxirribonucleicos.
L a e s t r u c t u r a general,.esquemtica, p r o p u e s t a p o r B R O W N y T O D D
[Brown,
C.,
C3,
PU,,C/,,C5,
o-c.,-c
c
I
C-C.,-C-P-C
i;
i ..-
Ci,-C-C.,
p
c.,-c-c.,
I
(CXVIII)
(162)
(163)
(164)
C-334
Gins Guzmn
Gimnez
lAmorte
OH
1
C-OH;OH
C O H
1 1
C3,-P-0
1
1
0
C-0-P-0-C,
1
\
1 -0- - P O - C j ,
Cs,
OH
C3,-o/>i. i
I
o ;
-C,.
O3,1
C-0\
/P-OI
I
o
Car
o
C-0\ t
I
I
)P
"Cs,
(CXIX)
marse el ciclo, q u e d a n como zonas vulnerables los enlaces P-O-C5,.
L a degradacin acida constituye la base de las reacciones de FEULGEN
[Feulgen y Rossenbeck, Z. physiol. Chem., 135, 203 (1924); Widstrom, Biochem. Z. 199, 298 (1928)] y de D I S C H E [Dische, Microchemie, 8, 4 (1930); Sevag. Smollens y L a c k m a n n , J. Biol. Chem,., 134, 523 (1940)] usadas en general, p a r a la deteccin de material nucleico y en particular en el diagnstico citoqumico del cncer. L a de FEULGEN, consiste en la restauracin del color del
Reactivo de Schiff (anilina decolorada por sulfuroso) y la d e D I S C H E , en la
aparicin d e u n color azul, al calentar el material nucleico con difenilamina,
en presencia de cido, en condiciones controladas de concentracin, tiempo y
t e m p e r a t u r a . De la discusin sobre el verdadero mecanismo de a m b a s reacciones, realizadas por STAGEY y colaboradores [Stacey, M., Deriaz, R. E., Teece,
G., y Wiggins, L. F., Nature, 157, 740 (1946)], se deduce que el aldehido
causante de estas reacciones es el o-hidroxi-levulnico, originado en la suave hidrlisis, de la desoxirribosa, del D N A, si bien dicho aldehido, si las condicio-
Algunos
aspectos
de la qumica
del cnct
C-33
N=C-OH
I I
H,N-C C - N H \
II II
; c H
(CXX)
(CXXI)
DAVISON, P . F . , CONWAY,
B . E . y BUTLER,
J . A. V.,
Progress
physical Chemistry,
E d . P e r g a m o n Press, Londres, 1954, p g . 148.
(166) ScnoLES, G. y W E I S S , J . , Nature, 171, 920 (1953).
(167) SCITOI.ES, C . y W E I S S , J . , Biochcm. J., 53, 567 (1953).
in
Biophysics
and
Bio-
C-336
lAmorie
0I
CH-CH-CH-C-CH,OH
I
I
OH OH
d-ribosa
/OH
Ad-0-P->0
\0H
(CXXH)
(CXXni)
H-|CHt-CK^. NKP.
^
H^
NH^|?H^-CH^^N^^
(CXXIV)
La actuacin de los rayos X, sobre los cidos nucleicos, y de una manera ms genrica, la accin de otras radiaciones, en su actividad mutatognica, a causa de la absorcin de un cuanto de energa, por un gen,
puede representarse esquemticamente por el mecanismo (CXXV), utilizando como antes la estructura propuesta por WATSON y CRICK:
C-337
hl CH,
P0
(CXXV)
C-338
Gins Guzmn Gimnez y M." del Carmen Bonmati Limorte
^S^sfril;,
decir, el material ms activo en el proceso de divisin celular, del cual
estn formadas las estructuras celulares que se reproducen ms fcilmente. En consecuencia, tiene lugar un aurnento de concentracin de dichos
materiales, y, si admitimos que pueden reproducirse por autosntesis y
autodivisin, tambin tendremos que admitir un momento en el que se sature el citoplasma y ponga en marcha, en frase del Prof. MARTNEZ PREZ (loe. cit.), la divisin anrquica y la injuria proliferativa caracterstica de las clulas cancerosas.
Para otros investigadores, como TYNER (1952) (169), en el cncer, se
encuentra alterada la influencia del ncleo sobre el citoplasma. En una
clula normal, se admite, que, la sntesis protenica comienza en el ncleo, pasando algunas micelas polipeptdicas al citoplasma, a travs de la
tenue membrana nuclear, para incrementar y activar los microsomas, los
cuales sintetizan entonces las protenas complejas, mediante la colaboracin de enzimas adecuadas. En el caso del cncer ocurre, segn el Profesor ENRQUEZ DE SALAMANCA (170), como si al fallar la funcin del departamento citoplsmico, los materiales de construccin se acumulasen en el
departamento nuclear, dando lugar, en el mismo, a una pltora, que sera
la que provocara la mitosis de la clula.
Es decir, en todo caso, aparece el cncer como resultado de una lesin
qumica del citoplasma celular.
Segn las anteriores concepciones, tendramos explicada la causa,
o ms bien, el mecanismo ntimo de la cancerizacin, comn para todos
los cnceres, y, tambin, para todos los factores considerados como cancergenos (sustancias qumicas, virus, radiaciones, etc.), ya que no creemos,
que. por el momento, se pueda negar rotundamente, a ninguno de estos
agentes, la posibilidad de actuar como factores desencadenantes, a la manera que hemos visto.
METABOLISMO DE LA CLULA CANCEROSA
Aunque, segn BOULANGER, no se encuentran, en el cncer, componentes anormales y propios (no obstante haber autores, como ya hemos
visto, que hablan de nucleoprotenas especficas), el metabolismo de la
clula cancerosa da lugar, sin embargo, a que la proporcin de algunos
substratos y enzimas (el equipo enzimtico de la clula cancerosa) est
claramente alterada, pero siempre en el mismo sentido, siendo sto lo
que origina caractersticas comunes a todos los cnceres, por lo cual todos se parecen entre s.
(169)
(170)
C-339
L a alteracin que se produce en el metabolismo de la clula cancerosa se manifiesta, pues, por la desaparicin, en la misma, de las enzimas
especficas, quedando, todos los cnceres, igualados entre s, de m a n e r a
que todas las clulas cancerosas se parecen en cuanto a carencia o abundancia de enzimas particulares. Adems, se encuentra una disminucin
en cido nicotnico, riboflavina, grupos hemo (lo que afecta a citocromos,
catalasas, peroxidasas), glutatin (sobre todo en su forma oxidada), ...,
todo lo cual revela, en frase de ENRQUEZ DE SALAMANCA (171) una quiebra de los fenmenos oxidativos, segn explicaremos ms adelante.
Por el contrario, el contenido en hiotina (que sirve para las carboxilaciones), cido flico (que aumenta el anabolismo de las purinas y pirimidinas) e inosita, es mayor.
MuELi.ER, en 1889, demostr, que, los tumores malignos producan
un aumento en el consumo de energa y de sustancias, lo cul revelaba
que el metabolismo de los tumores era autnomo y constitua u n a causa
de la caquexia de los enfermos cancerosos.
Al estudiar el metabolismo de la clula cancerosa, consideramos, que
el conocimiento exacto de la proporcin de los distintos metabolitos, y,
en algn caso, de su calidad, puede tener un doble fin. Por un lado, este
conocimiento permitir deducir cul es la marcha qumica que siguen las
sustancias, en los procesos de integracin y desintegracin, en la clula
cancerosa, contribuyendo, sto, a encontrar el origen primario de las alteraciones que tienen lugar en el proceso morboso. Por otro lado, a partir de este conocimiento de los metabolitos, pueden pensarse multitud de
mtodos de diagnstico qumico o citoqumico. Algunas de estas ltimas
posibilidades, ya estn en uso, si bien n o se h a llegado, en general, al
grado de perfeccin deseado, pero creemos que, la mayora de sus limitaciones son exclusivamente de tcnica, y rio de fundamento. E n otros casos sin embargo, la limitacin viene dada por la falta de comprobacin
de una definitiva especificidad, cuali o cuantitativa, de un inetabolito determinado. Para facilitar la exposicin y para relacionar ms cmodamente, con su fundamento, dichas posibilidades de diagnstico, se irn
considerando a la vez que se haga el estudio de los diferentes metabolismos.
Metabolismo
de los hidratos
de
carbono
cil.,
pg.
25,
C-340
Limorte
C-341
produce la insercin de un tejido fresco, lo que nos demuestra que el tejido canceroso puede vivir bastante tiempo en suero glucosado: para l,
la fermentacin lctica tiene el mismo valor que la respiracin para un
tejido normal.
Por el contrario, si un tejido normal se introduce en suero glucosado,
muere a las pocas horas. Algunas clulas, en crecimiento, viven un poco
ms tiempo, y si inoculamos, a una rata, algunas de las clulas supervivientes, se produce un teratoma, tumor benigno que se reabsorbe pronto.
De todos estos resultados, deducimos, que, la fermentacin lctica,
como tambin se llama a la gluclisis, existe en el tejido normal, pero son
tan pocas las clulas que metabolizan la glucosa segn este mecanismo,
que el efecto pasa desapercibido en el conjunto. Al desaparecer la respiracin "propiamente dicha, por asfixia del tejido, subsiste por un poco
tiempo la fermentacin lctica, y, puesto que no existe la respiracin, que
impeda la manifestacin del otro efecto, es por lo que parece que los tejidos asfixiados dan ms cido lctico que los normales.
CARREL ha asfixiado un embrin de pollo con cido arsemoso (recurdese su accin cancergena) y, una vez establecido as el metabolismo
propio de la clula cancerosa, ha inyectado el embrin en el msculo pectoral de un pollo, lo que ha originado un sarcoma tpico, que mata al animal en cuatro semanas, y que es trasplantable a otros pollos.
Tambin W I N D ha cultivado, en suero glucosado, un embrin de
pollo mantenindolo en atmsfera inerte de nitrgeno y anhdrido carbnico, observando que las clulas embrionarias no slo han vivido, sino
que, adems han crecido en el suero glucosado durante ms de 40 horas.
Estas consideraciones nos llevan a sealar una nueva semejanza entre
las clulas cancerosas y las embrionarias: la respiracin la efectan ambas de la misma manera, si bien las embrionarias, en crecimiento, al hallarse en aerobiosis, no efectan gluclisis.
A la vista de todo sto, WARBURG (172) concluye que la causa comn,
que existe en el origen de todos los cnceres, es el deterioro irreversible de
la respiracin, el cual pudo sei originado por los diversos agentes cancergenos, segn los mecanismos ya estudiados. A este deterioro irreversible de la respiracin sigue, para las clulas afectadas, la lucha por su existencia, que termina, para unas, en la sustitucin de la prdida irreversible de energa respiratoria por energa fermentativa (gluclisis) transformndose en clulas cancerosas, es decir, en clulas no diferenciadas y de
proliferacin desordenada, debido a la calidad morfolgica inferior, de
este segundo tipo de energa. As, encontramos, que GOLDBLATT y CAME(172)
C-342
RON (173) consiguieron, por falta de oxgeno, transformar clulas normales en clulas cancerosas inoculables.
Respecto a estos fenmenos de la respiracin celular, podemos considerar, adems de lo dicho, que, si la disminucin de la respiracin pasa
de un cierto valor, la clula muere y no llega, por lo tanto, ni a ser cancerosa.
El tiempo que transcurre, desde que se modifica la respiracin celular
hasta que tiene lugar el aumento de la glucolisis, aumento que compensa
el dficit respiratorio, segn indicamos antes, es lo que constituye el perodo de latericia, caracterstico de la cancerizacin, pero que puede ser
distinto segn la especie.
EuLER proporciona una justificacin de los hechos anteriores, demostrando, que, en el sarcoma de JENNSEN, el citocromo (cromoproteido
ferroporfirnico), activador del oxgeno, est muy aminorado.
PoTTER y colaboradores (174) (175) sealaron la posibilidad de la
ausencia, en los tejidos cancerosos, de alguna enzima clave, para el ciclo
de KREBS. Dicha enzima pudiera ser, qiiizs, la oxidasa del cido
oxalactico.
Segn HEIDELBERGER (176), se ha demostrado, que, no existe diferencia cualitativa entre la clula cancerosa y la normal, en cuanto a la oxidacin de substratos, que se realiza mediante el ciclo de KREBS. Sin embargo, debe haber diferencia cuantitativa, puesto que se observa una capacidad de oxidacin menor, que se manifiesta por la acuriiulacin, en la
clula cancerosa, de algunos substratos, favorecindose con sto la sntesis y el crecimiento.
Segn WERINHOUSE (1952) y KIELEY (1952), las enzimas para el ciclo
de KREBS residen en las mitocondrias. Pero, como se ha demostrado con
los microscopios electrnico (177) y ultravioleta (178), las mitocondrias
de muchos tipos de clulas cancerosas, son ms pequeas, tenues y frgiles que las normales y. tambin aparecen de esta forma al centrifugar un
homogeneizado tisular, con objeto de extraer tales corpsculos.
ALLARD y colaboradores, han aislado, por centrifugacin, las mitocondrias del hgado de ratas, habiendo contado, en el hgado normal, 2480
por cada clula, mientras que, en el hgado en regeneracin, se pudieron contar 2089 y, en un hepatoma, slo 711 mitocondrias.
a73)
(174)
(175)
(176)
(177)
DALTON,
A. J.,
KAHLEB, H . ,
KELLY, M .
G.,
LLOYD,
B.
Research,
J,
STBIEBICH,
M.
J.,
/.
Nall.
C-343
STRIEBICH y otros (179) observaron un aumento de un 150 % en el nmero de mitocondrias del hgado de ratas alimentadas con el colorante,
no cancergeno, l-metil 4-dimetila'mino azobenceno, mientras que, en ratas alimentadas con 3-metil 4-dimetilamino azobenceno se observa una
disminucin de un 41 %.
Las mitocondrias y los microsomas son los instrumentos del catabolismo oxidativo que es propio del citoplasma; de ah, que, al existir, segn dijimos, menos mitocondrias en las clulas cancerosas, exista este
dficit oxidativo de que venimos hablando. El hialoplasma restante, de la
clula, interviene en la glucolisis.
Resumiendo: todas e.stas ideas y experiencias, permiten hacer resaltar, como caracterstica de la clula cancerosa, una considerable inhibicin de su metabolismo oxidativo, paralela al incremento de su glucolisis caracterstica que recuerda a las clulas embrionarias o proliferantes,
hasta el punto, como dice el Prof. ENRQUEZ DE SALAMANCA^ de justificar
la frase de WARBURG asin glucolisis no hay crecimiento^^. Sin embargo,
entre clula embrionaria y cancerosa, existe la diferencia fundamental de
que la primera, en aerobiosis, da un elevado ndice de respiracin y nula
glucolisis. no resistiendo la privacin de oxgeno o anaerobiosis, mientras
que la cancerosa, produce, en las mismas condiciones, una fuerte glucolisis y dbil respiracin, pudiendo vivir, en anaerobiosis, slo a expensas de
glucosa, siempre que disponga de ella en cantidad suficiente. Es decir,
que, en sto, como han comparado algunos autores, la clula cancerosa,
se parece a los microbios aerobios facultativos, que lo mismo viven con
oxgeno que sin l, ya que tienen la facultad de elegir entre dos medios
de vida: fermentacin o respiracin.
La clula cancerosa metaboliza el 66 % de glucosa por fermentacin
y slo un 33% por respiracin; en ausencia de glucosa, puede seguir viviendo a expensas de la respiracin, y slo cuando no disponga ni de oxgeno ni de glucosa, cesar la vida para ella. Una nota, caracterstica del
perodo de crecimiento de un cncer, es que el contenido en glucgeno
de la sangre est disminuido, lo que quizs pudiera servir, en principio,
para un intento diagnstico de la enfermedad.
Metabolismo
proteico
fcseardi,
C-34
^
Ox.
NH-CO
1
I
cO
C-NH\
NH-C-NH/
Xantina
Acido rico
(CXXVI)
(CXXVH)
Conocido todo sto y los resultados obtenidos en el estudio del metabolismo proteico de la clula cancerosa, se puede afirmar, que, en este ltimo caso, existe una manifiesta alteracin e incluso cambios bien definidos, en las protenas del hgado y suero, en casos de carcinomas de ratas,
inducidos por azocolorantes; entre dichos cambios es conocida la formacin de un enlace entre la molcula del azocolorante y la de las protenas
del hgado, cambio o anomala que se puede considerar como etapa precancerosa (180), habindose observado, tambin, un incremento en la
concentracin de cido desoxirribonucleico correlativo con una disminucin de ribonucleico (181). Recurdese lo indicado respecto a las reacciones de FEUGEN y DISCHE, usadas en el diagnstico del cncer, y que se
basan en la deteccin de este incremento de D N A.
Los variados aspectos del metabolismo nitrogenado de los tumores
(que, para el caso, es igual que hablar de metabolismo proteico de los
mismos) han sido examinados, no hace mucho, por MIDER (182); en di(180)
(181)
(182)
C-345
cho examen se observa, que los tumores malignos parecen tener una
. gran actividad constructiva o plstica, la cual se manifiesta en el crecimiento continuo del tumor, y si no hay un suministro adecuado de nitrgeno para ello, desarrollan la facultad de crecer, a expensas de los tejidos normales del individuo, lo que ocasiona, como ya indicamos, la caquexia de dicho individuo. Esta conclusin ha sido avalada por el balance de nitrgeno, efectuado en las ratas (183) (184) y en el hombre (185) (186).
Ya que estamos tratando del metabolismo nitrogenado o proteico, se
impone recordar aqu, lo referente al metabolismo o alteraciones de las
nucleoprotenas. o nucleoproteidos, etc. discutido ya en la parte general
de este captulo; siendo tambin digno de destacar, en cuanto al aspecto cualitativo del metabolismo nitrogenado, la inversin del sentido del
poder rotatorio de los aminocidos de la clula cancerosa (en su mayora
dextrogiros) con respecto al de los que constituyen las protenas de la
clula normal (casi todos levgiros). As, por ejemplo, KOGL y ERXTEBEN
han encontrado aminocidos dextrogiros en clulas cancerosas, y, concretamente, en miomas, carcinomas, sarcomas, han comprobado la existencia de mezclas de cido glutmico, dextro y levgiro, en un 50%, aproximadamente, cada uno, mientras que en tejido normal, si es que existe
el dextrgiro, se encuentra en una proporcin no mayor del 2 %. Adems se ha encontrado arginina, Usina, leucina, valina, oxitrrolina, cido
oxiglutmico, cido asprtico, etc., dextrogiros.
Segn JiRGENSONS y SIROTZKY (187) las sero-protenas de cancerosos
tienen un poder rotatorio ms dbil que las normales, existiendo, por otra
parte, claras diferencias entre la albmina de los cancerosos y de individuos normales, siendo las primeras menos reactivas en soluciones de clorhidrato de guanidina. Estas diferencias podran ser el fundamento de un
ensayo con carcter diagnstico.
Tambin se encuentran claras diferencias, en el aspecto cuantitativo,
entre los aminocidos de los tejidos normales y cancerosos, y as, en un
estudio de la distribucin de los mismos, en las protenas de los tejidos,
se ha observado una mayor cantidad de algunos aminocidos, especialmente cido glutmico, treonina y tirosina, en los productos de hidrlisis
del tejido neoplsico.
Las protenas de lquidos ascticos, que en la electrodilisis no preci(183) MiDER, G. B., FENNINGEB, L . D . , HAVEN, F . L . y MOBTON, J . J . , Cncer
731 (1951).
(184) YEAKEL, E . H . y TOBAS, G . L . , Cncer Research,
11, 830 (1951).
(185) FENNINGEB y W.ATEBHOUSE, Cncer Research,
11, 247 (1951).
(186)
WATEHHOUSE,
(187)
FENNINGEB
KEUTMANN,
Cncer,
Soc,
4,
500
(1951).
Research,
11,
C-346
Limorie
Jl. Ec^p.
GENJI KIKUCHI y
YOICHI SATOH,
Tohokii
Algunos
aspectos
de la qumica
del cncer
C-347
medad particular se caracteriza por una determinada proporcin de polisacridos conjugados, tanto en la globulina a como en la /3 (las dos mucoprotenas ms caractersticas), proporcin que juega ms importancia en el
diagnstico clnico que incluso el propio contenido proteico. Segn las
ideas de POLI, las globulinas a. y (, son protenas que se encuentran en
el plasma, procedentes en su mayora de otros tejidos, y reflejan mejor
que las propiamente plasmticas la presencia de alteraciones tisulares (*).
Tambin es caracterstica de las seroprotenas cancerosas su menor
facilidad de coagulacin, por accin del calor (189) (190), caracterstica en
la que se base la prueba de HUGGINS (1949) para el diagnstico del cncer.
Respecto al metabolismo de las nucleoprotenas, ya hemos considerado, aunque ligeramente, su fase catablica; podemos considerar, ahora,
su fase anablica, ms interesante an a nuestro parecer, puesto que, hemos de tener en cuenta que las sntesis celulares (las cuales, segn CASPERSON, parecen tener su origen en el ncleo de las clulas) estn ntimamente relacionadas, por no decir identificadas, con las sntesis de nucleoprotenas. En este aspecto, utilizando aminocidos, como la glicocola,
marcados isotpicamente, se ha podido demostrar, que stos se incorporan a los cromosomas para sintetizar, con desoxirribosa y fosfrico, los
D N A completos, que posteriormente se transforman en R N A y se
acumulan en los nuclolos, de los que pasan al citoplasma, para incrementar los microsomas o plasmagenes, preexistentes (SONNEBORN, 1950), con
aumento de la actividad sinttica, producindose protenas ms complejas al incorporarse nuevos aminocidos y otros constituyentes.
Segin los resultados obtenidos por TYNER y colaboradores, en el estudio comparativo del tiempo de incorporacin de la glicocola marcada,
en las clulas normales y en las cancerosas, se deduce que la asimilacin
constructiva es mayor en el ncleo de las ltimas, pero menor en su protoplasma en relacin con lo que ocurre en el ncleo y protoplasma de
las no cancerosas
A pesar de todo sto, la fase anablica del metabolismo proteico no
est muy clara, en general.
El estudio del animal en conjunto ha dado como resultado, al trabaja! con aminocidos marcados, que la velocidad de incorporacin de los
mismos a las protenas del tumor, es algo mayor que la de incorporacin
a las protenas del tejido normal; tambin, se ha encontrado, que, al
menos en algunos carcinomas, la prdida de los aminocidos marcados
cas.
C-348
de las protenas correspondientes es ms lenta (191). Resultados contrarios han obtenido GRIFFIN y otros (192), en experimentos con hepatomas;
encuentran que la fraccin no cancerosa del hgado incorpora los aminocidos, a las protenas, ms rpidamente que la cancerosa.
Segn algunos autores (193), es caracterstico, al menos de ciertos tejidos sarcomatosos, el poseer una alta concentracin de cido ribonucleico en el nuclolo y citoplasma de sus clulas. El desoxirribonucleico, se encuentra ms concentrado en los cromocentros, de los ncleos pertenecientes a clulas sarcomatosas. Se cree, asimismo, que la perturbacin del
metabolismo de las nucleoprotenas en el sarcoma de CROCKER es debida
a una inhibicin parcial de ciertas enzimas, inhibicin producida, a su
vez, por la baja concentracin de la forma reducida de glutatin y de
grupos sulfhidrilo. Parece ser tambin, que perturbaciones anlogas
a stas, pueden dar lugar al desarrollo de una especial organizacin nuclear, que originara la divisin de las clulas sarcomatosas.
Metabolismo de los lipidos
Los lipidos estn tambin muy relacionados con los cambios metablicos que acompaan a la carcinognesis.
Estudiando los efectos de un tumor (carcinoma WALKER 256 de la
rata) sobre el animal substrato, HAVEN, BLOOR y RANDALL (194) observaron que dicho tumor pareca causar: a) lipemia; b) disminucin en el
contenido de cidos grasos del animal; c) modificacin de la relacin de
cidos grasos slidos a lquidos; d) aumento del grado de no saturacin
de los cidos grasos lquidos en el animal canceroso. Esto ltimo tiene
grandes, repercusiones en el metabolismo de los lipidos, por lo que sera
interesante comprobar su marcha durante el curso de la enfermedad, en
el hombre.
Tambin se ha observado, durante el proceso canceroso, un incremento de colesterina (esteroide del insaponificable de las grasas). Respecto
a sto ya hemos visto algo en la discusin de los agentes cancergenos
endgenos.
FoLCH y colaboradores (195) (196) describieron la presencia, en los tumores cerej)rales, de proteolpidos y otros nuevos componentes, que posteriormente fueron encontrados tambin en algunos tejidos normales.
(191)
(192)
GRIFFIN,
A.
C,
BLOOM, S.,
CUNNINGHAM,
L.
TERESI,
J.
LUCE,
J.
M.,
Cncer,
316 (1950).
(193) ANDRZEJ VORBRODT, Polska Akad. Umiejelnosci.
Bozprawy
Wydziah
Lekarsk.,
13,
(1952). [C A., 48, 4101 (1954)].
(194) HAVEN, F . L . , BUXIR, W . R . y RANDALL, C , Cncer Research, 11, 619 (1951). ,
(195) FoLCH, J. y L E E S , M . , J. Biol. Chem., 191, 807 (1951).
(196) FoLCH, J., ARSOVE, S . y MEATH, J . A., J. Biol. Chem., 191, 819 (1951).
3,
1-21
C-349
4-\
0
Ad0PO-P OH
1
1
OH
OH
OH P - O H
0
OH
Ad==Adenosina
(CXXIX)
(cxxvni)
fiiol.
Mcd.,
44,
C-350
G R I F F I N , A. C ,
(200)
4, 183 (1950).
i,
410
(1951).
C-35
Cncer
Insl.,
C-352
tAmorie
C-353
C-354
Limorie
Ed. Cient.
Md.
Barcelona,
1949,
Algunos
aspectos
de la qumica
del cncer
C-355
C-356
Limorte
XI
QUIMIOTERAPIA DEL CNCER
El presente captulo podra ser el ms interesante de la qumica del
cncer, tanto por significar la culminacin de una tarea cientfica de la
mayor envergadura, como por las consecuencias que de su aplicacin se
derivan. Desgraciadamente, es un captulo al que le falta bastante para
quedar completo, si bien es verdad que contiene ya mucha materia, de la
que, aunque no podamos hablar de su absoluta eficacia, se derivan consoladoras esperanzas, siendo un magnfico exponente de la labor realizada
en este aspecto.
Conscientemente, hemos dejado esta parte para el final. As, conocido
todo lo que precede en el trabajo, podremos hacernos cargo de que, no
existiendo una explicacin satisfactoria, completa y unnime, del proceso
de la carcinognesis, no. puede existir tampoco un criterio terico, que
permita dar a manera de una frmula general para los agentes quimioteraputicos del cncer, teniendo que seguir, ms bien, un mtodo emprico, que, para unos investigadores, se orientar a inhibir un proceso metablico quizs anormal y para otros tender a anular la posible accin
cancergena de un metabolito particular, o ms directamente, la del
agente cancergeno externo.
En dicho sentido, con ms razn que en otros campos, la Ciencia ha
tenido que proceder con cautela, conocida la doble faceta, antagnica segn las condiciones, de la actividad de ciertos compuestos ensayados
como anticancergenos y la proximidad de estructuras de otros muchos,
declaradamente cancergenos (teora de los inhibidores estructurales) que
ya justificamos, en parte, al tratar del mecanismo de accin de los agentes cancergenos). Es por sto tambin, por lo que, la Quimioterapia no
C-357
ha podido todava salir, completamente, de la fase experimental de comprobacin, ya in vitro o ya in vivo, sobre animales inferiores. De todas formas, su aplicacin a la clnica humana tiene ya un marcadsimo inters.
Muchos son los investigadores que se han ocupado y se ocupan, la
mayora de las veces con xitos, si no absolutos, al menos parciales y de
gran inters, de la quimioterapia del cncer. Entre ellos, podemos citar
a SHEAR (207), STOCK (208), BOYLAND (209) AUB y NATHANSON (210), que
tratan los aspectos endocrinos de !a quimioterapia; TABERN (211), que se
ha ocupado del empleo de istopos radioactivos en la misma; D E
Ropp (212). SKIPPER (213 a 216), y tantos otros, cuyos nombres omitimos
en este lugar por no alargar ms, mas no porque carezcan de inters sus
investigaciones.
Existen muchos agentes teraputicos, que actan como antimetabolitos, es decir, su accin teraputica consiste, segn se cree, en una inhibicin del crecimiento del tumor por competicin de dichos agentes con
un metabolito canceroso. As, es generalmente conocida la accin de un
compuesto antipurnico, la 8-azoguanina, o guanazol (CXXX), que, inyectado intraperitonealmente, inhibe el crecimiento del cncer C-57 de
ratn, aunque no destruye el adenocarcinoma mamario si el tratamiento
empieza un da despus del trasplante, y no tiene efecto alguno cuando
el tratamiento se inicia 6 das despus. Tampoco se mostr eficaz el compuesto en el carcinoma mamario espontneo y en otros tumores. El mecanismo de accin de este compuesto no est muy claro.
El tumor original, contra el cual se ensay el guanazol, respondi
a este tratamiento, efectuado por distintos investigadores, habindose
mostrado eficaz tambin, el compuesto en cuestin, frente a otros tumores de ratn, otro de conejo y contra ciertas leucemias linfticas, careciendo, sin embargo, de efecto frente al sarcoma 180 y otros tumores experimentales (217) (218).
(207)
(208)
(209)
(210)
(211)
(212)
D E UOI'P, R . S . , Cncer
(213)
Cncer Inst.,
(214)
Research,
7, 3 (1950).
9, 77 (1948).
SKIPPER,
SKIPPER,
H . E . , MITCHELL,
BENNET,
L . L . , Jn.,
Cncer
Research,
10,
510
(1950).
(215)
J . H . , J R . , BENNET, L . L . , J R . , NEWTON,
GELLHORN,
A . , ENGELMANN,
M.,
SAPBmo,
Research,
D., G R A F T ,
S . y GILLESPIE,
H . , Cncer
Research,
Re-
10,
C-358
Limarte
II
II
N = COH
I I
> H,N-C C - N H .
>'
II
N'-C*-N'"^
(CXXX)
)CH
NCN ^
(CXXXI)
ineficaz contra ciertas infecciones por virus, y, en el caso del ratn, su uso
acaba incluso en edema subcutneo y ascitis (219). Si dicho compuesto
est marcado con C", puede observarse que es excretado considerablemente en la orina, apareciendo tambin alguna concentracin de C " en
los cidos nucleicos; el C* no se ha encontrado en mayor concentracin
en los tejidos cancerosos que en otros lugares (220).
Tambin han manifestado actividad algunos compuestos de estructura anloga al guanazol.
Como otro ejemplo de inhibicin estructural, podramos citar el caso
del 3-metil colantreno (recurdese la accin cancergena de los colantrenos), inhibidor del cncer heptico inducido por el 3'-metil 4-dimetilam.ino azobenceno incorporado a la dieta de las ratas. Dicho hidrocarburo
previene el carcinoma heptico si se aade a la dieta de la rata 6 semanas
antes de la administracin del cancergeno citado, y lo inhibe parcialmente si la administracin del hidrocarburo se anticipa 10 semanas.a la
del cancergeno (221).
SKIPPER y colaboradores (222) han tratado de encontrar el lugar donde ejercen su accin estos compuestos qumicos, que interfieren con el
crecimiento de los tumores, habiendo observado, que, sustancias como
el uretano, mostazas nitrogenadas, colchicina, 2-6-diamino purina, arsenito potsico y la 8-azoguanina, inhiban la sntesis de cidos nucleicos
en el ratn (223). As, la accin de las mostazas nitrogenadas y compues(219)
(220)
BisNNET, L. h.,
J R . , SKIPPEB,
Research,
H . F . , MITCHELL,
J. H., JR. y
SUGIURA,
K . , Cncer
Re-
fesearch,
13,
MEECHAM,
R. J.,
DENNIS,
E.,
Me. CAFFEBTY
RUSSELL,
802 (1953).'
(222) SKIPPER, H . E . y otros, loe. cit. (213) a (216).
(223) SKIPPER, H . E . y otros, Cncer Research,
11, 145 (1951).
S . J . , Cncer
C-359
tos relacionados se atribuye, generalmente, a interferencia con la sntesis del D N A, basndose en la observacin morfolgica del decrecimiento de la velocidad de divisin y anormalidad mittica; sin embargo, los
resultados de anlisis qumicos y el descubrimiento de la menor incorporacin de los precursores de cidos nucleicos marcados, no lo confirman
del todo.
Es conocida, desde bastante tiempo, la actividad quimioteraputica de
las mostazas nitrogenadas contra tumores, pero dada su alta toxicidad,
se han usado con muchos reparos previendo efectos secundarios perjudiciales. Para salvar tales obstculos, presentados especialmente por las de
los tipos tris N(CH,-CH.C1)3 y metil-w CH3-N(CH,-CH2C1)2, se han estudiado, en los diversos pases, una serie de derivados, que conservando
la estructura original ms o menos velada, pudieran substituir con ventaja a tales mostazas. En algunos es difcil reconocer, a primera vista, el
parentesco, con las mostazas, dt: compuestos tales como la trietenomelamina, v relacionados, que, como veremos, es un cancericida en uso en
Estados Unidos. Por el contrario, los japoneses han tendido a provocar
sobre las mostazas pequeos cambios, conservando la configuracin tpica.
IsHiDATE y SAKURAI (224) han preparado toda una serie de mostazas
nitrogenadas mono y polifuncionales (21 en total), en las que las diferencias
se deben al nmero de ^-cloroetilos, o de otros /S-halogenoetilos, o a los
otros radicales unidos al nitrgeno amnico, e incluso han preparado la
que podramos llamar polimostazas en las que dos nitrgenos se hallan
unidos por intermedio de uno o dos radicales etileno. Igualmente han
preparado los N-xidos correspondientes a dichos compuestos, y comparado la actividad anticncer y toxicidad relativa, llegando a las siguientes conclusiones: a) En todos los casos se encuentra que la dosis letal de
los N-xidos es mucho mayor que la correspondiente a las mostazas respectivas, lo que llevar consigo un mayor lmite de seguridad en su aplicacin ; b) los compuestos que poseen dos grupos S-cloroetilo reactivos, en
la molcula, ya se encuentren sobre un mismo tomo de N, en las N R3
tpicas, o sobre nitrgenos distintos, en el caso de las R2N-R'-N R2,
presentan un poder inhibidor sobre las clulas tumorales, tanto en las
mostazas (que ya era un hecho conocido) como en sus xidos; c) los compuestos del tipo cloruro de amonio, excepto las sales de N-xido, a semejanza de lo que ocurre con las mostazas monofuncionales, no muestran actividad apreciable.
Adems de estas diferencias, de toxicidad y actividad, existen otras
que se refieren al exaltado carcter hidroflico de los N-xidos y a la menor facilidad de stos, para dejar libres iones haluro, lo que se traduce
(234}
IsnDATF. y SAKUHM, 1^.^ Asamb. Gen. Fed. Farm. Intern., Pars, septiembre, 1953.
C-360
Limorte
>N-CH,
^N-CH,-CH,C1
\
O
(.j-
OCH, J
R,
p\ N - 0 - C H , - C H , - C l
l+H,0
\" ) N - 0 - C H , - C H , O H -t- HCl
(CXXXII)
^'>N-0-CH,-CH,-A
+
R/I
0-CH,
(CXXXIII a)
(CXXXIII b)
O
p'>N-GH,-CH,OH-f O (CXXXIII c)
En cuanto al mecanismo de reaccin, se admite, que, el de las mostazas nitrogenadas se debe a su actividad alquilante sobre tomos de hidr-,
geno activo, tales como los de grupos sulfhidrilo, amino o carboxilo, existentes en el substrato. En el caso de los N-xidos el mecanismo de reaccin se ha estudiado m vitro haciendo actuar tales compuestos sobre
cisterna y otros aminocidos, como leucina y alanina (225). Aunque la
cistena posee tres hidrgenos activos y es un fuerte agente reductor, la
nica reaccin de importancia, en relacin con el problema en estudio, es
(225)
C-361
^CH,-CH.-S-R
|RSH
.CH-,CH,-S-R
H^C-N (
^CH,-CH,-OH
(CXXXIV)
C-362
quimioterpico (se llama as, a la relacin entre el mximo de dosis tolerada y el mnimo de dosis efectiva, M D T/M D E) encontrado para
el nitromn, en algunos casos, es de 40, frente a 10, que es el valor correspondiente de la mostaza nitrogenada original, es decir, que el. nitromn
presenta un lmite de seguridad, en relacin a la dosis mnima eficaz, 4
veces mayor que el de la mostaza. Tambin para el mnimo de dosis letal se ha encontrado el valor de 130 para el nitromn frente al de 3 para
la mostaza, y, como mximo de dosis tolerada, 40 para aqul y 1 para
sta.
La base hidrfila del nitromn penetra, con preferencia, en la clula
proliferante y, gradualmente, se reduce a mostaza nitrogenada, por efecto
de la cistena y glutatin, atribuyndose a sto el efecto inmediato del
compuesto sobre la clula cancerosa. En los ensayos con el mismo, en el
tumor asctico, se observ, que, despus de la inyeccin intraperitoneal,
tienen lug^r dos reacciones de inters, una la continua disminucin en
el nmero de clulas tumorales y otra el efecto daino contra los cromosomas, con repercusiones prolongadas sobre la mitosis de dichas clulas
del tumor. Se observ adems, que este compuesto no slo era activo
frente a los tumores de mesenquima, sino tambin frente a los de epitelio (226).
En cuanto al uso clnico, el nitromn se ha mostrado como paliativo
en casi todos los casos de leucemia, aun en los de leucemia mielgena
aguda, que hasta ahora apareca como resistente al tratamiento de la
mostaza nitrogenada; el tratamiento con nitromn, parece ser que produce una rpida disminucin en el nmero de leucocitos, a la vez que
un aumento de hemoglobina y una notable disminucin en el tamao
del bazo v del hgado. La repeticin del tratamiento no suele producir,
una disminucin en la eficiencia del mismo. Pero las mejores indicaciones del nitromn son en la enfermedad de HODGKIN y en la -boliciLemia
vera, habiendo vuelto, en algunos casos, los enfermos casi al estado normal. Tambin se muestra eficaz en ciertos casos de carcinoma (heptico,
gstrico, pulmonar, etc.), tumor cerebral, corioepitelioma maligno, seminoma, queloides, y otras enfermedades neoplsicas; en muchos de estos
casos, se ha observado la regresin en el tamao del tumor y el alivio de
los sntomas desagradables debidos a obstruccin u opresin.
Despus de comprobada la actividad anticncer de los N-xidos de
las mostazas nitrogenadas, los investigadores japoneses ISHIDATE, SAKURAi, YosHiDA, SATOH e IMAMURA (227) decidieron preparar una serie de
(226)
Informe
y IIASSAN
AWAD,
ele la
Facullod
de
Medici-
na del Cairo.
(227) IsHiDATE, SAKURAI, YOSBIDA, SATOH e I.MAMUBA, R e u n . An. Asoc. J a p n . Gane. Nagoya,
a b r i l , 1954
Algunos
aspectos
de la qumica
del cncer
C-363
_>
<-
4- / C H , C H , - C 1
R-CH-NH<
I
^CH.-CHj-Cl
-COO-
(CXXXVI a)
(CXXXVI b)
Los citados autores esperaban, para tales compuestos, un carcter bsico inferior y propiedades hidroflicas mayores, que los caractersticos de
las mostazas, y adems que la reactividad de los tomos de cloro, se viera
suprimida por la formacin del ion anftero (CXXXVI b). En estos compuestos, la pareja de electrones libres del nitrgeno, quedara controlada
por el protn del carboxilo, que desempea en este sentido, la funcin del
O en los N-xidos y la consecuencia es que la reactividad del cloro est
prcticamente suprimida. La actividad de estos compuestos recuerda a la
de los N-xidos.
Como era de suponer, aquellos derivados con carboxilo libre, presentaban menor toxicidad y accin vesicante. As, la N-w-^-cloroetil-glicocola se mostr diez veces menos txica que la metil-i5-;Q-cloroetil amina,
bastando esterificar o amidar el carboxilo para que la toxicidad se exaltara hasta igualar la de la mostaza correspondiente.
Las pruebas citolgicas fueron alentadoras, siendo de todos estos
compuestos la N-^w-^-cloroetil alanina el ms prometedor, sobrepasando
incluso la actividad de los N-xidos.
Parece ser que la actividad de estos compuestos, debida en gran parte
a su forma anftera, ha de depender consecuentemente de la variacin
del D H del medio, y no hay duda de que existe una diferencia entre la acidez de los tejidos normales y cancerosos, que explicara la selectividad
de accin de tales compuestos.
Los citados autores han preparado tambin los N-xidos correspondientes a los derivados de aminocidos a que nos estamos refiriendo, y,
en general, han encontrado que la actividad aparece disminuida, pero
que se abre un campo de estudio interesante.
Tambin se ha tratado de localizar la accin de los estrgenos y de
otros agentes quimioteraputicos, por TWOMBLY y SCHOENEWALDT (228) y
y otros, utilizando indicadores radioactivos.
Debe quedar claro, antes de seguir adelante, que para que una sustancia sea eficaz desde el punto de vista quimioteraputico del cncer, no
basta con que interfiera en cualquier proceso de crecimiento en general.
(228)
4, 296 (1951).
C-364
sino que debe ejercer una accin negativa y selectiva sobre el crecimiento del tejido tumoral.
En cuanto al efecto de los antimetabolitos, podemos adelantar, que,
puesto que casi todos los autores estn de acuerdo en no haberse encontrado una diferencia cualitativa, clara y segura, entre el metabolismo de
los tejidos canceroso y normal, se comprende, que, por el momento no
sea posible hablar de un antimetabolito selectivo para el tumor. Todo lo
conseguido se basa ms bien en pruebas experimentales, como y dijimos, tanto para los antimetabolitos como para otro tipo de inhibidores.
En la investigacin de inhibidores del cncer, CABTREE (1940) ensay
una serie de compuestos clorados, encontrando que su eficacia frente a la
accin del 3-4-benzopireno y del 1-2-5-6-dibenzantraceno era paralela a la
reactividad de los tomos de cloro. Asimismo, seal posteriormente
. (1946) como inhibidores a diversos cloruros de cidos, cidos no satvjrados
y al bromobenceno, en el cual el tomo de halgeno es bastante poco
reactivo, lo que nos demuestra, comparando con los resultados obtenidos
con los derivados clorados, que, lo mismo aqu que en casi todos los casos de agentes anticncer, no se puede dar, por ahora, una norma completamente general para predecir su poder inhibidor.
Basndose en la teora de la inhibicin por analogia estructural
(teora de WOODS), se han ensayado, como antagonistas de la purina y
pirimidina, una serie de derivados de las mismas, y, entre ellos, slo la
2-6-diamino purina (CXXXVII), mostr accin favorable, alargando la
supervivencia de ratones con leucemia linfoide aguda trasplantable (229).
Dicho compuesto era capaz de afectar a algunos tumores de ratn, pero
ms in vitro que in vivo, sucediendo lo contrario en el caso de la
rata (230). Este efecto se inverta nicamente por la adenina, habindose ensayado otras sustancias que no lo invertan. La introduccin de varios grupos, en la posicin 8, inactivaba el compuesto.
N=C-NH,
I I
H,N-C
C-NHv
II II
CH
N-C-N
^
(CXXXVII)
El antagonista metablico 6-mercaptopurina (CXXXVIII), segn SKIPPER y otros (231) es un inhibidor moderado del sarcoma 180, del adenocarcinoma E 0771 y de la leucemia L 1210, y un poderoso inhibidor del
adenocarcinoma 755. Su derivado 2-amino 6-mercaptopurina tiogimni(229)
(230)
(231)
C-365
II
/ , CH
N=C-SH
I
II
11
H,N-C C-NHv
^ CH
N - C - N -^
(CXXXVIII)
(CXXXIX)
Otro grupo de este tipo de sustancias quimioteraputicas lo constituiran los antagonistas del cido flico (CXL; R = OH, R' = H) (que interferiran la formacin del factor citrovorum), como, por ejemplo, el
cido 4-aminopteroil glutmico aminopterina (CXL; R ^ N H a , R' = H).
BuRCHENAL y otros (232) encontraron que este compuesto y algunos derivados del mismo, poseen la propiedad de inhibir preferentemente la
formacin de clulas leucmicas en la sangre. La accin antileucmica
del cido 4-amino N"'-inetil'pteroil glutmico methopterina A (CXL;
R = NH2, R'^CHa), se anul casi completamente, mediante la administracin previa de una cantidad 10 20 veces superior de cido flico (233).
"''S/\/\
>>>-CO-NHj-CH-tOOH
Hi-CK-COOH
(CXL)
Por administracin de un exceso de este ltimo se aceleraba el proceso leucmico, hasta provocar la muerte de los animales ensayados, antes que los controles no tratados. La administracin del antimetabolito
aminopterina (inhibidor estructural del cido flico, segn hemos indicado), aumentaba el plazo de vida de los ratones leucmicos, llegando
a invertirse su actividad antileucrnica, por administracin de cantidades, relativamente grandes, de cido flico (234). Inversin semejante fu
observada, por GOLDIN y colaboradores, en la inhibicin del sarcoma 180,
de ratones, producida tambin por aminopterina.
Otro antagonista del cido flico es el compuesto, 2A-diarm2i 5
(232) BuRCHENAL, J. H., BiEDLER, J. L., NuTTiNG, J. v STOBBLE, G . D . , Blood, 5, 167 (1950).
(233) BuBcnENAL, J. II JOIINSTON, S . F . , BURCUENAL, J . R . , KUSBIDA, M . N . y oros, Proc.
Soc. Exptl. Biol. Med., 71, 381 (1949).
(234)
SKIPPER,
H . E . , CHAPMAN, J . B . y B E L L ,
M . , Cancar,
3,
871
(1950).
C-366
(1948).
(236)
GoBDON, M.,
RAVEL, J . M . ,
EAKIN, R . E .
Uni.
SHIVE,
Murcia,
W.,
XIII,
(237)
(238)
J.
Am.
Chem.
Soc,
70,
1161-1222 (1954-55).
165,
993 (1950).
J. Pharmacol.,
6, 201 (1951).
878
6-367
El compuesto trimetilolmelamina y las folitnetilolamidas parecen tener tambin actividad inhibidora, frente al carcinoma WALKER 256 en
las ratas
vv
(CXLI)
VAy\A
(CXLII)
Biochim. Resums
C-368
c
CH,.
/
H
\
I
\N_C
/CH,
/C-N( I
N
(CXLIII)
Los h\s-epxidos (243) y derivados de la etilenoimina (244), muy usados en la tecnologa textil, por su accin entrelazante, en el fortalecimiento de fibras textiles, se hall que interfera con la divisin celular, produciendo fragmentacin y formacin de puentes, en los cromosomas, durante la mitosis. La posibilidad de aplicacin derivaba de que estos compuestos pueden formar enlaces entre eslabones peptdicos, por ejemplo, en las
nucleoprotenas. Sin embargo, estos compuestos presentan la inadecuada
propiedad desde el punto de vista teraputico, de actuar contra las clulas en estado de divisin normal, ms que contra las clulas tumorales.
HENDRY, y otros, opinan que algunos de estos compuestos pueden ser
tanto mutatgenos puros, como cancergenos. Es curioso, adems, que
los mismos compuestos, han sido tiles para preparar estea-^oetilenoimina, que result tener propiedades cancergenas (245).
(241) BLACK, M . M . , S P E E B , F . D . y BBENOWITZ, P . , J. Nall. Cncer
[C. A., 48, 7803 (1954)].
(242) ROMEO, J . M . , Rev. Clin. Espaola (Madrid), 50, 382 (1953).
(243)
HENBRY,
J. A.,
HOMER,
R. F.,
ROSE,
F. L. y
WALPOLE,
Inst.,
A. L., Brit.
J.
Pharmacol.,
235 (1951),
(244)
(245)
G,
C-369
NH
w
N
(CXLIV)
(248)
E, B.,
Cncer,
3, 124 (1950).
(249) ScHAR, B., LouSTALOT, P . y GBOSS, F . , Klin. Wochschr.,
32, 49 (1954).
(250) MoEscHLiN, S., MEYER, H . y LICBTMAN, A., en Ciba Symposium
on Leukaemia
fisearch, p . 216 (J. y A. Cluircliill, L t d . , Londres, 1954).
(251) BABNER, C . T . , RUTTER, H . A. y RIVES, L . M . , J. Am. Chem. Soc, 7, 3689 (1952).
(252) FRiEoeooD, C. E. y CREEN, M . N . , Cncer Bescarch,
10, 217 (1950).
C-370
Limorie
:HO
(CXLVI)
(CXLV)
(256)
RAVINA, A.,
loe.
cit.,
Algunos
aspectos
de la qumica
del cncer
C-371
la o-diazoacetil-L-serina,
atribuyndosele propiedades inhibidoras de tumor (257) (258), aunque su resultado en la teraputica clnica no parece
satisfactorio.
Otra sustancia d e este tipo ensayada tambin por investigadores japoneses (UMEZAWA, H . , YAMAMOTO, T . , TAKEUCHI, T . , OSATO, T . , OKAMI, Y.,
YAMAOKOJ S., y otros) (259), es la sarcomicina,
extracto obtenido a partir
de cepas de Streptomyces,
el cual, adems de sus propiedades antibacterianas, h a mostrado tambin u n a actividad inhibidora de crecimiento, en
los ensayos frente a algunos tumores experimentales. A l inyectarla intravenosamente, h a producido regresiones temporales en casos de carcinoma
de estmago, tiroides y esfago, pero, segn los autores, se desarrollan resistencias a la sarcomicina,
igual que a otros agentes teraputicos. E n
realidad, a la vista de los resultados obtenidos, puede asegurarse, que el
efecto beneficioso de esta sustancia es m u y pasajero, presentando algunos pacientes, por el contrario, trastornos locales en el punto de la inveccin.
Podra pensarse, pues, a la vista de los resultados expuestos sobre el
tratamiento con antibiticos, que la accin anticncer, d e tales sustancias,
se deba a sus propiedades antibacterianas o antibiticas, lo cual sera u n
hecho que abogara en favor de las teoras bacterianas de la etiologa
del cncer; sin embargo, sto n o h a podido ser probado por ahora, y,
adems, dichas teoras etiolgicas cuentan con t a n pocos defensores h o y
da, que no es m u y de esperar que se confirme la identificacin d e accin
bactericida y accin anticncer como u n a misma cosa. Precisamente, los
antibiticos aureomicina y terramicina, y otras sustancias, como el madon-nitrilo, acriflavina, adrenocorticotropina
(A C T H ) y cortisona, ensayadas sobre el cncer experimental por virus, de R o u s , no mostraron influencia alguna sobre el desarrollo del tumor.
La cortisona regula la secrecin excesiva de estrgenos y compuestos
relacionados, que existe en ciertos cnceres, reducindola hasta el valor
normal, en algunos casos (260), as, administrada a enfermos con tumor
adrenal, produce u n a disminucin temporal en la excrecin d e 17-cetoesternides. particularmente deshidroisoandrosterona,
en la orina.
T a m b i n se h a empleado el cido p-amino benzoico P A B A , en el
tratamiento del linfoblastoma de cutis y micosis fungoides (261).
(257)
J7.9,
STOCK, C . C , R E I L L Y , H . C . , BUCKLEV,
71 (1954).
(258) BARTZ, Q . R . , ELDER, C . C , FROHARET, R . P . y otros, Notare,
(259)
AnUbiotio
(260)
and Chcmothcrapy,
OLIVE W A T K I N S M I T H
173, 72 (1954).
y* KENPALL
EMERSON,
,IH., Proc.
Soc.
Exp.
Biol.
Mcd.,
85,
olios,
4, 514 (1954).
7, 190
(1954).
264
C-372
(264)
Ann.
(265)
fepi.
Bril.
Empire
Cncer
Campaign,
174 (1953).
J., 56, XXXIV (1954).
C-373
Prof. BAUELOS (266) de una paciente con un cncer, gravsimo y avanzado, que cur de l al padecer una encefalitis. Es por sto, por lo que se
han inoculado virus de distintas enfermedades, no graves, aunque los resultados, al parecer, han sido poco concluyentes.
Este ltimo fenmeno observado en los ensayos con virus, etc., debe
estar relacionado, seguramente, con la funcin del sistema reticuloendotelial (S R E) al que BOGOMOLTZ y colaboradores atribuyen propiedades
carcinolticas (267) que dejan de manifestarse cuando aparece la enfermedad cancerosa, pero que se recuperan cuando se restablece la funcin
paralizada de dicho sistema, estimulndola de manera adecuada. Los citados autores prepararon un suero con el que consiguieron aumentar la actividad del S R E, de manera que las inoculaciones positivas, en las ratas
ensayadas, disminuyeron notablemente, llegando, incluso a la desaparicin de tumores muy desarrollados. Segn sto, BOGOMOLTZ piensa, que
las toxinas de la enfermedad cancerosa paralizan el S R E, mientras que
KAUL (268) prefiere suponer que, en el organismo, existen ya clulas cancerosas aisladas, las cuales, cuando el S R E funciona bien, son apresadas
en estado naciente y disueltas, pero que cuando dicho sistema se encuentra paralizado y no puede verificar aquella destruccin celular, entonces,
las clulas cancerosas en cuestin, se multiplican con ms velocidad que
las del organismo, originndose el tumor canceroso. Esta hiptesis parece confirmarse, en parte, por las observaciones hechas, sobre individuos
cuyo S R E se encontraba atrofiado por inactividad, debido a no haber
padecido enfermedades infecciosas y febriles desde haca mucho tiempo.
Es por sto por lo que hay autores, que, considerando el cncer como una
enfermedad de la civilizacin, no creen sin embargo, que la causa principal sea la ms comnmente aceptada de la existencia de mayor nmero
de sustancias cancergenas (alquitrn, humo de fbricas, productos de
combustiones incompletas en motores, etc.), sino la atrofia precoz, por
inactividad, del S R E , ya que las vacunaciones, esterilizacin de
aguas, etc., que corren paralelas al grado de civilizacin, disminuyen el
riesgo de padecer enfermedades infecciosas, estimulantes de dicho" sistema retculoendotelial. La funcin d d mismo aparece, pues, como un mecanismo de defensa y proteccin contra el cncer, y la mejor manera de
mantenerlo activo es la proteinoterapia, existiendo otras muchas sustan-^
cias qumicas que estimulan su funcin, tales como algunas vitaminas y
hormonas de estructura esteroide y as parece ser, que el efecto inhibidor, sobre el desarrollo del cncer, que presentan las hormonas de las
(266)
(267)
(268)
cit.
C-374
(270)
WARBURG, O.,
loe.
cit.
Alffunos
aspectos
de la qumica
del cncer
C-375
ERRATAS ADVERTIDAS
Pg.
Debe
Dice
Ldnea
decir
leucoplasia
leucoplasias
ncelo
ncleo
aminozotolueno
aminoazotolueno
desoxilico
desoxiclico
270
4:-o-metil
--dimetil
277
10
o-amino
280
10
N-henciliden
N'-benciliden
344
20
FEUGEN
FEULGEN
nuclolo
nuclolo
236
24
239
243
13
248
azotolueno
o-aminotolueno
. tolueno
348
3G3
:J0
TWOMBLY
TWOMBLEY
371
26
don-nitrilo
lon-nitrilo
A.
AAA/
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