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Farmacologa. Definiciones
La Farmacologa es la ciencia biolgica que estudia las acciones y propiedades de
los frmacos en los organismos.
Un frmaco es toda sustancia qumica utilizada en el tratamiento, la curacin, la
prevencin o el diagnstico de una enfermedad, o para evitar la aparicin de un
proceso fisiolgico no deseado.
La farmacocintica estudia los procesos y factores que determinan la cantidad de
frmaco presente en el sitio en que debe ejercer su efecto biolgico en cada
momento, a partir de la aplicacin del frmaco sobre el organismo vivo.
Farmacologa. Introduccin
Todo medicamento, cualquiera sea su va de administracin,
cumple necesariamente con una fase farmacutica, una fase
farmacocintica y una fase farmacodinmica.
Fase farmacutica
Fase farmacocintica
acciones
efectos
Farmacocintica. Definicin
La Farmacocintica es un conjunto de procesos que
determina la concentracin de las drogas en la biofase, como
as tambin el estudio de cada uno de estos procesos.
La farmacocintica es un proceso dinmico, donde todos los
procesos ocurren simultneamente.
Absorcin
Distribucin
Metabolismo
Excrecin
Farmacocintica
Vas de Administracin
Existen dos tipos generales de vas de administracin de frmacos: vas enterales
(oral, sublingual, rectal) y vas parenterales (intravenosa, intraarterial, intramuscular,
subcutnea). Adems, existen otras vas de administracin de los frmacos tales
como la inhalatoria, drmica, nasal, etc.
Cada una de estas vas de administracin presentan ventajas y desventajas que
condicionan su eleccin. Asimismo, los frmacos presentan determinadas vas de
administracin de acuerdo a su tipo de absorcin, propiedades fisicoqumicas y sus
preparaciones farmacuticas.
Vas Enterales
VIA ORAL
La absorcin de un frmaco administrado por va oral se produce en el estomago y
en el duodeno.
Las ventajas de la va oral es la comodidad en la administracin, bajo costo,
dependencia unipersonal y una mayor adherencia al tratamiento por parte de los
pacientes.
Las desventajas incluyen la imposibilidad de la administracin en pacientes
inconscientes, con dificultades en la deglucin, presencia de vmitos y nauseas o
una intervencin quirrgica reciente en el tracto gastrointestinal.
Existen formas farmacuticas especiales para asegurar una adecuada absorcin de
los frmacos (preparados con cubierta entrica, capsulas osmticas, etc.)
Vas Enterales
VIA SUBLINGUAL
Vas Parenterales
VIA INTRAVENOSA
Parmetros Farmacocinticos
En los frmacos en los que el efecto depende directamente de la concentracin
alcanzada en la biofase y en los que esta concentracin esta en equilibrio con la
concentracin plasmtica, es posible establecer una relacin entre el curso temporal
de las concentraciones plasmticas y los efectos teraputicos. Se utilizan diversos
parmetros farmacocinticos para determinar el efecto de los frmacos:
1. Concentracin Mnima Eficaz (CME): aquella por encima de la cual se observa el efecto
2.
3.
4.
5.
teraputico.
Concentracin Mnima Toxica (CMT): aquella por encima de la cual se observan efectos
txicos. El ndice teraputico consiste en el cociente entre la CMT y la CME, mientras mayor
sea este ndice teraputico, mas fcil es conseguir efectos teraputicos sin generarse efectos
txicos.
Periodo de Latencia (PL): es el tiempo que transcurre desde la administracin del frmaco
hasta el comienzo del efecto farmacolgico, o sea hasta que alcanza la concentracin mnima
eficaz (CME).
Intensidad del efecto (IE): para algunos frmacos se relaciona con la concentracin mxima
que se alcanza, pero la concentracin en los tejidos puede variar debido a la unin a la
protenas plasmticas, flujo sanguneo regional o la afinidad del frmaco por los receptores.
Duracin de la accin: es el tiempo transcurrido entre el momento en el que se alcanza el
CME y el momento en que desciende por debajo de esta.
Parmetros Farmacocinticos
Concentracin Mnima Eficaz (CME) - Concentracin Mnima Toxica (CMT) - Periodo de Latencia (PL) - Intensidad del efecto
(IE) - Duracin de la accin o tiempo eficaz (TE) Tiempo cuando se alcanza la Concentracin Mxima (Tmax)
Concentracin Mxima (Cmax)
Las molculas de pequeo tamao atraviesan las membranas por difusin pasiva,
por difusin facilitada o por transporte activo. Las molculas de gran tamao lo
hacen por procesos de pinocitosis y exocitosis.
- las molculas pequeas y no polares son las que difunden con mayor rapidez
- las molculas polares sin carga elctrica difunden con rapidez si son pequeas y con lentitud si
son mayores
- las molculas ionizadas, por pequeas que sean, no atraviesan la barrera lipdica
- los canales dejan pasar molculas de un tamao y una carga determinadas a favor
de un gradiente electroqumico
- las protenas transportadoras fijan la molcula y la transfieren a travs de la
membrana
Cuando el transporte es a favor del gradiente electroqumico, no requiere energa
(ATP) y se denomina difusin facilitada; cuando se realiza contra un gradiente
electroqumico, consume energa y se denomina transporte activo.
Difusin a travs de poros: Es el pasaje por difusin de una droga a travs poros.
Se diferencia de la ultrafiltracin en que no hay movimiento de agua, aunque en
muchos capilares los procesos de ultrafiltracin y difusin pueden estar asociados.
La difusin a travs de poros es el principal fenmeno que ocurre durante la
hemodilisis.
Transporte Na+ Dependiente: Es un transporte contra gradiente de una droga,
que utiliza un portador y cuya fuente de energa es el gradiente de sodio entre
ambos lados de la membrana. Cuando la droga y el sodio se transportan en el
mismo sentido se habla de cotransporte; si lo hacen en sentido contrario de
contratransporte.
Difusin simple
La difusin simple es el mecanismo de transporte de frmacos ms
frecuente. La mayor parte de los frmacos tienen un tamao pequeomediano que permite su pasaje a travs de las membranas por difusin a
favor de un gradiente de concentracin cuando no estn ionizados.
La velocidad del pasaje de las drogas, segn la Ley de Fick, ser mayor
cuanto mayor sea el gradiente de concentracin del frmaco, cuando el
tamao de la molcula sea menor y su liposolubilidad sea mayor. A su vez,
la liposolubilidad depende del grado de ionizacin: la forma ionizada
difunde en forma dificultosa a travs de la membrana plasmtica, mientras
que la forma no ionizada difundir fcilmente hasta que se equilibre la
concentracin de la droga a ambos lados de la membrana.
Manteniendo constantes las otras variables, la velocidad de difusin simple es directamente proporcional a
la liposolubilidad de la droga.
Para medir la liposolubilidad, se coloca una droga en una mezcla de un solvente no polar y un solvente
polar. Se dejan separar las 2 fases y se mide la concentracin de la droga en cada una de ellas. El cociente
de ambas concentraciones se denomina Coeficiente de Particin lpido/agua.
Cuanto ms alto es el coeficiente de particin, ms liposoluble es el frmaco.
b) Tamao molecular
c) Ionizacin molecular
La mayora de las drogas son cidos o bases dbiles, pudiendo presentarse en parte ionizadas y en parte
no. Las molculas ionizadas (polares) se caracterizan por ser ms hidrosolubles, mientras que las no
ionizadas son ms liposolubles.
La fraccin no ionizada de los frmacos determinan la velocidad de pasaje de una droga a travs de las
membranas: manteniendo constantes las otras variables, cuanto mayor es la fraccin no ionizada, mayor
es la velocidad de pasaje de un frmaco a travs de una membrana.
Para calcular la fraccin no ionizada de una droga se necesita conocer:
Ionizacin molecular
Un cido dbil aumentar el nmero de sus molculas no ionizadas a medida que el
pH del medio tiende a incrementar la acidez, es decir sea inferior a su pKa y por el
contrario ese cido dbil aumentar la proporcin de molculas ionizadas a medida
que el pH del medio sea superior a su pKa. Lo contrario ocurre con una base dbil.
El pH de la solucin en la que est disuelta la droga tiene gran importancia para los
procesos de absorcin. Por eso los cidos dbiles se absorben bien en el estmago,
donde el pH es cido, y las bases se absorben mejor en el intestino donde el pH es
alcalino.
Atrapamiento Inico
Cuando existe una diferencia de pH entre un lado y otro de una membrana
plasmtica, cualquier sustancia cida o bsica, cuyas molculas no ionizadas
difundan a travs de la misma, alcanzar estados estacionarios con distinta
concentracin en cada compartimiento lquido.
Absorcin de drogas
Se dice que una molcula de droga llega a la circulacin sistmica,
cuando llega a las venas pulmonares. Al conjunto de elementos ubicados
entre el sitio de absorcin y las venas pulmonares, se lo denomina
compartimiento presistmico. En el compartimiento presistmico, cada
molcula de droga puede o no ser extrada, acumulada, biotransformada
y/o excretada, por lo que no necesariamente toda la droga absorbida
llega a la circulacin general.
Distribucin. Definicin
La distribucin de los frmacos permite su acceso a los rganos en los que debe
actuar, los rganos que los van a eliminar y adems, condiciona las concentraciones
que alcanzan en cada tejido. La distribucin est en el centro de todos los procesos
farmacocinticos.
Distribucin de frmacos
El frmaco disuelto en la sangre pasa de los capilares a los tejidos a favor del
gradiente de concentracin. Este pasaje de la droga depende de las caractersticas
del frmaco (tamao de la molcula, liposolubilidad y grado de ionizacin), de su
grado de unin a las protenas plasmticas, del flujo sanguneo del rgano, de la luz
capilar y de las caractersticas del endotelio capilar.
Un frmaco muy liposoluble acceder ms fcilmente a los rganos muy irrigados,
como el cerebro, el corazn, el hgado o los riones, ms despacio en el msculo e
ingresar con mayor lentitud a la grasa y otros tejidos poco irrigados, como las
vlvulas cardacas.
Cuando la concentracin plasmtica disminuye, el frmaco pasa de nuevo de los
tejidos a los capilares a favor del gradiente de concentracin.
Unin a protenas
Cuando una droga entra al compartimiento plasmtico, interacciona con las
protenas plasmticas. La unin droga-protena puede ser lbil y reversible (la
mayor parte de las drogas) o irreversible (agentes alquilantes). Existen fenmenos
de competicin entre 2 drogas que se unen a la misma protena, teniendo
diferentes consecuencias clnicas.
La fraccin de droga unida a protena es muy variable, pudiendo ser desde casi
nula hasta prcticamente el 100% segn la droga y su concentracin. Generalmente,
el porcentaje de unin a protena tiene importancia clnica cuando es mayor del
80%.
Existen protenas especficas para algunas drogas que son sustancias propias del
organismo (por ejemplo, transcortina para los glucocorticoides, transferrina para el
hierro).
Las drogas cidas y neutras se unen fundamentalmente a la albmina.
Las drogas bsicas se unen a la albmina, a las 1-glicoprotenas cidas y a otras
protenas; la unin a las glicoprotenas es de alta afinidad pero de menor capacidad
que la unin a albmina. Debido a la alta afinidad por las 1-glicoprotenas cidas,
una droga bsica puede saturarlas a concentraciones muy bajas (incluso,
subteraputicas) y, a concentraciones ms altas, se encuentra la mayor parte de la
droga unida a albmina (debido a su mayor capacidad).
Unin a protenas
Albumina
Acidas
Bsicas
Protenas
Glicoprotena Acida
Unin a protenas
Distribucin de frmacos
La mayora de los frmacos tienen la capacidad de fijarse a determinados tejidos en
los que alcanzan concentraciones ms altas que en el resto del organismo, aunque
estn poco irrigados, como es el caso la acumulacin de los frmacos liposolubles
en la grasa, las tetraciclinas en el hueso o la griseofulvina en la piel. Otros tejidos
donde se pueden acumular las drogas pueden ser el tejido conectivo, dientes,
lquidos oftlmicos, musculo estriado, corazn.
Redistribucin
Suponiendo que se administra un frmaco muy liposoluble por va
intravenosa a un individuo en reposo, la droga, en primer lugar, se
diluir en la sangre e ir distribuyndose, pero no llega rpidamente
a un estado estacionario porque
Biotransformacin de drogas
Se denomina biotransformacin o metabolismo a la modificacin de una
molcula por medio de una reaccin qumica catalizada por enzimas.
Las caractersticas lipoflicas que facilitan el pasaje de los frmacos a travs de las
membranas plasmticas y su posterior acceso al sitio de accin, obstaculiza su
eliminacin del organismo. La excrecin de la droga intacta (sin modificaciones) por
va renal interviene poco en la eliminacin de la mayora de los medicamentos
porque al ser lipoflico son filtrados por el glomrulo y reabsorbido a nivel tubular.
Por eso mismo, la biotransformacin de los frmacos en metabolitos inactivos y
mas hidroflicos para poder ser eliminados del cuerpo.
La mayor parte de los frmacos se metabolizan en el organismo humano a
metabolitos, que pueden ser activos o inactivos. La velocidad con que se metaboliza
cada frmaco, la variedad de sus metabolitos y su concentracin dependen del
patrn metablico genticamente establecido en cada individuo y de la influencia
de numerosos factores fisiolgicos, patolgicos y iatrognicos. De hecho, las
diferencias en el metabolismo de los frmacos es el factor que ms contribuye a
que dosis iguales den lugar a niveles plasmticos distintos en diferentes individuos.
Biotransformacin de drogas
Oxidorreduccin
Hidrlisis
Reacciones de Fase 2 (Sintticas)
Biotransformacin de drogas
Las prodrogas son drogas inactivas que pueden activarse y sus metabolitos ser los
activos. Las prodrogas se caracterizan por ser inactivas si se aplican localmente o In
Vitro, si no est presente el sistema enzimtico activador. Esto se conoce como
activacin metablica o bioactivacin. El hgado, la mucosa intestinal y el plasma
son sitios importantes de activacin de prodrogas.
Un metabolito de una droga puede ser menos efectivo pero ms txico que la
droga madre (la induccin enzimtica puede resultar en un aumento de la toxicidad
de la droga). Ejemplo: el pretratamiento con Fenobarbital aumenta la conversin de
Meperidina (opiceo) en Normeperidina, menos activa y ms txica.
Biotransformacin de drogas
Metabolismo Microsomal
Citocromos P-450
La mayora de los procesos metablicos de los frmacos utilizan slo unas pocas
formas de citocromo P-450. CYP3A4 es la ms importante (50%), seguida por CYP2
D6 (20%), CYP2C9 y CYP2C19 (15%). El metabolismo restante es debido a CYP2E1
CYP2A6, CYP1A2 y otras enzimas del citocromo P450.
Todas estas enzimas son inducibles excepto CYP2D6. Es til conocer la forma
requerida por un determinado frmaco para prever la influencia de otros
compuestos sobre su metabolismo. Por ejemplo, si una droga es metabolizada por
CYP3A4, su metabolismo puede ser incrementado por barbitricos y dexametasona
e inhibido por macrlidos, anticipando de este modo la existencia de interacciones
con repercusin clnica.
Biotransformacin de drogas
Induccin enzimtica: es el aumento de la concentracin de las enzimas
biotransformadoras, lo cual incrementa la velocidad de reaccin enzimtica. El
aumento de concentracin puede ser debido al aumento de la sntesis o a la
disminucin de la degradacin de las enzimas.
Biotransformacin de drogas
Inductores e inhibidores enzimticos
A continuacin se listan las sustancias inductoras e inhibidoras del citocromo P-450
La excrecin es uno de los mecanismos por los que se eliminan del organismo los
frmacos y sus metabolitos (excrecin renal y biliar) sin que se modifique mas que
su estructura qumica.
Los frmacos o sus metabolitos son eliminados del organismo mediante dos
mecanismos fundamentales: eliminacin heptica (el frmaco es metabolizado en
el hgado y excretado por las vas biliares) y excrecin renal (los medicamentos
pueden ser retirados de la circulacin por filtracin glomerular o secrecin tubular
activa o reabsorcin tubular pasiva).
Secrecin tubular
La secrecin tubular es el pasaje de la droga desde el plasma a
la luz tubular, a travs del epitelio del tbulo.
La secrecin tubular puede ser activa o pasiva. El transporte
activo utiliza protenas transportadoras de sustancias
endgenas. Hay un sistema de transporte activo para aniones
orgnicos (penicilina, probenecid, salicilatos o cido rico) que
pueden competir entre s y otro para cationes orgnicos que
compiten igualmente entre s. La secrecin pasiva se realiza en
la parte ms proximal del tbulo renal a favor de un gradiente
de concentracin. El segmento 2 del tbulo proximal es el
principal sitio de secrecin tubular.
Reabsorcin tubular
Se habla de reabsorcin cuando una droga biodisponible pasa a un
compartimiento de excrecin (tbulo renal, colon) y es nuevamente
absorbida desde l. Una molcula reabsorbida puede o no volver a la
circulacin sistmica.
La reabsorcin tubular se produce principalmente por difusin simple
cuando la reabsorcin de agua en el tbulo proximal aumenta la
concentracin de frmaco en su luz, invirtiendo el gradiente de
concentracin. La reabsorcin tubular es pH dependiente.
La reabsorcin pasiva depende de la liposolubilidad del frmaco y, por lo
tanto, del pH de la orina que condiciona el grado de ionizacin. La
alcalinizacin de la orina aumenta la eliminacin de cidos dbiles, como
barbitricos o salicilatos, mientras que la acidificacin de la orina favorece
la eliminacin de bases dbiles, como las anfetaminas o quinidina.