INHIBIDORES DE LA COX-2: COXIB

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CELECOXIB
1. Mecanismo de accin y grupo farmacologico
Celecoxib es el primer frmaco inhibidor especfico de la ciclooxigenasa 2 (COX-2)
aprobado en 1998 en Estados Unidos por la FDA (Food and Drug Administration) para
su uso crnico en el tratamiento de la artrosis y de la artritis reumatoide. Celecoxib ha
demostrado en diversos ensayos in vitro un efecto inhibidor de la enzima COX-2
superior al efecto inhibidor de la ciclooxigenasa 1 (COX-1): en estudios con enzimas
recombinantes se precisaron concentraciones de celecoxib 375 veces mayores para
inhibir la actividad de la COX-1 comparadas con las necesarias para inhibir a la enzima
COX-2 (IC50 COX-1 / IC50 COX-2 = 375), en sangre humana total se ha comprobado
que dosis de hasta 1200 mg/da (50% superior a la mayor dosis estudiada en ensayos
clnicos de eficacia) no modifican la produccin de tromboxano srico ni la funcin
plaquetaria. Sin embargo, en el test de Warner, celecoxib ha resultado menos selectivo
sobre la enzima COX-2 que rofecoxib (otro frmaco inhibidor especfico de la COX- 2)
y similar a meloxicam . La enzima COX-1 es una isoenzima constitutiva presente en
muchos tejidos que participa en la regulacin de importantes procesos como la
citoproteccin gstrica o la homeostasis vascular. Por el contrario, la isoenzima COX-2
es una enzima inducible que se expresa preferentemente durante procesos inflamatorios,
aunque es constitutiva en algunos tejidos como rin y cerebro. Los estmulos capaces
de inducir a COX-2 son diversos: citoquinas, endotoxina, hormonas, factores de
crecimiento y mitgenos. Estas observaciones han abierto el camino a una hiptesis
consistente en que frmacos capaces de inhibir selectivamente COX-2 seran eficaces
para contrarrestar los procesos inflamatorios dejando inalterada COX-1 y sus efectos
citoprotectores gstricos y a otros niveles.
Celecoxib ha mostrado unos efectos antiinflamatorios y analgsicos similares a los de
otros AINES (indometacina, naproxeno, piroxicam) en modelos animales de
inflamacin y dolor. Tambin se ha descrito una menor frecuencia de lesiones gstricas
agudas en ratas y perros tratados con celecoxib comparados con la frecuencia cuando
reciban otros AINES (nabumetona, meloxicam). La administracin de celecoxib en
dosis de 1200 mg/da, nicas o mltiples, no se ha relacionado con modificaciones de la
agregacin plaquetaria ni del tiempo de sangrado en humanos, mientras que en los
mismos estudios, dosis de 800 mg de ibuprofeno, 650 mg de aspirina y 500 mg de
naproxeno s modificaron la agregacin plaquetaria.
Grupo Farmacolgico: celecoxib pertenece al grupo de frmacos antiinflamatorios
inhibidores especficos de la enzima COX-2 formado en el momento actual por el

propio celecoxib y rofecoxib, que se diferencian qumicamente en la estructura de

sulfonamida de celecoxib. En la tabla 1 se resumen las principales caractersticas
farmacocinticas y farmacodinmicas de los inhibidores especficos de la enzima COX2.

2. Farmacocinetica
2.1 Absorcin
Celecoxib se ha administrado va oral como cpsulas de liberacin convencional con un
contenido de 100 y 200 mg cada una. Debido a la falta de una forma intravenosa de
celecoxib por su mala solubilidad, no se han realizado estudios de biodisponibilidad.
Tras una dosis de 200 mg de celecoxib administrada a voluntarios sanos jvenes el
tiempo (Tmx) en el que se alcanza la concentracin plasmtica mxima (Cmx) es de 3
horas. Tanto la Cmx como el rea bajo la curva concentracin-tiempo (AUC) se
incrementan linealmente conforme aumenta la dosis de celecoxib en el rango entre 100
y 600 mg. En estudios de dosis nica, la administracin simultnea de una comida rica
en grasa (75 g) retrasa la Cmx entre 1 y 2 horas y aumenta el AUC de celecoxib entre
un 10 y un 20%. La administracin conjunta de celecoxib con anticidos que incluyan
aluminio y/o magnesio resulta en una disminucin de un 37% de la Cmx y de un 10%
del AUC
2.2 Distribucion

Celecoxib se une extensamente a protenas plasmticas (>97%), primariamente a

albmina, de forma similar a lo que ocurre con la mayora de AINES tradicionales.
Celecoxib se distribuye entre eritrocitos y plasma con un coeficiente de reparto
eritrocitos/plasma = 0,89 (Karim y cols, 1997). El volumen de distribucin de celecoxib
en humanos es de 455 166L (5,7 a 7,1 L/Kg), superior al volumen del resto de AINES
(valores entre 0,1 y 0,3 L/Kg). Este volumen de distribucin superior al del resto de
AINES se piensa que puede estar relacionado con la naturaleza lipoflica del celecoxib,
lo que conducira a una importante acumulacin del frmaco en algunos tejidos o ser el
reflejo de una baja biodisponibilidad. No existen datos publicados sobre la distribucin
y las concentraciones de celecoxib en el lquido sinovial y tampoco existe informacin
sobre la farmacocintica tras administracin tpica de celecoxib.
2.3 Metabolismo y excrecin
Celecoxib sufre un extenso metabolismo heptico en humanos por lo que menos del 13% del frmaco se elimina sin cambios en orina y apenas un 2,6% se excreta sin
cambios en heces. El metabolismo de celecoxib es una combinacin de procesos de
conjugacin y oxidacin de los que resultan tres metabolitos: SC-60613 que es el
resultado de la oxidacin parcial del grupo metilo del celecoxib a un grupo hidroxilo y
el SC- 62087 (tambin llamado M2) que resulta de la oxidacin total del grupo metilo
del celecoxib y su conversin en un grupo carboxilo. Estudios in vitro sugieren que la
isoenzima del citocromo P450 CYP2C9 es la principal enzima implicada en el
metabolismo oxidativo de este frmaco. Menos del 1% de la poblacin presenta una
capacidad metabolizadora lenta y una disminucin de la actividad de la enzima. En
estos pacientes las concentraciones de celecoxib en plasma pueden incrementarse
notablemente. El tercer metabolito (llamado M1) es el resultado de la glucuronidacin
del SC-62087 (M2). Ninguno de los tres metabolitos es activo sobre COX-1 ni COX-2.
SC- 62087 (M2) constituye un 19 y un 54% de la dosis eliminada en orina y heces,
respectivamente. El metabolito glucurnido (M1) aparece en orina en cantidades
mnimas . Celecoxib tiene una vida media de eliminacin (T1/2) de 11h y su
aclaramiento aparente es de 30 L/h (500 ml/min).
2.4 Eventos adeversos potencialmenjte graves
En el momento actual, con una experiencia post-comercializacin de ms de 5,3
millones de pacientes tratados con celecoxib en todo el mundo los eventos adversos
graves que se han comunicado (incluidos los de ensayos clnicos y comunicaciones
aisladas), independientemente de su causalidad, han sido:
- Eventos adversos potencialmente graves con una frecuencia entre 0,1 y 2%:
hipertensin, hiperpotasemia, depresin.
- Eventos adversos potencialmente graves con una frecuencia < 0,1%: leucopenia,
trombocitopenia, ulceras duodenales, gstricas y esofgicas, perforacin intestinal,
melenas, ataxia.

- Eventos adversos potencialmente graves muy raros (frecuencia < 1/10000):

reacciones alrgicas graves, shock anafilctico, angioedema, pancitopenia, insuficiencia
cardaca, infarto agudo de miocardio, hemorragia gastrointestinal franca, vasculitis,
miositis, hepatitis, confusin, insuficiencia renal aguda, broncoespasmo, sndrome de
Stevens-Johnson, necrolisis epidrmica, eritema multiforme.
2.5 Contraindicaciones y precauciones.

Contraindicaciones
-

Gestacin y lactancia: celecoxib administrado a ratas y conejos durante la

gestacin se asocia a un aumento de toxicidad fetal, fundamentalmente
costillas fusionadas, alteraciones esternocostales, hernias diafragmticas y a
un aumento de abortos y prdidas postimplantacin. El riesgo potencial en
humanos se desconoce, pero no puede excluirse. Celecoxib debe evitarse
durante el tercer trimestre de embarazo por la posibilidad de cierre
prematuro del ductus arteriosus. Celecoxib en ratas se excreta en la leche
materna en una concentracin similar a la plasmtica. Por todo ello celecoxib
no debe administrarse durante el embarazo ni la lactancia ni a mujeres con
potencial de concebir salvo que utilicen un medio efectivo de contracepcin.
- Hipersensibilidad a cualquier componente del producto - Hipersensibilidad
conocida a sulfonamidas - Pacientes que hayan experimentado asma, rinitis
alrgica, plipos nasales, edema angioneurtico, urticaria o cualquier
reaccin de tipo alrgico tras la toma de cido acetilsaliclico o AINES.

Ulcera pptica activa o hemorragia gastrointestinal. - Enfermedad

inflamatoria intestinal: AINES provocan la aparicin de recadas de la
enfermedad. No se conoce con exactitud si este efecto es COX-1 o COX-2
dependiente. - Insuficiencia cardaca congestiva grave por el riesgo de
retencin de lquidos y edema perifrico y generalizado. - Enfermedad
heptica grave (albmina srica < 25 g/L o Child-Pugh > 10) - Pacientes con
un aclaramiento de creatinina < 30 ml/min.

Precauciones
-

Pacientes con historia de enfermedad gastrointestinal tipo ulceraciones o

perforaciones o con un riesgo especial de sufrir estas lesiones.

Pacientes con historia de insuficiencia cardaca congestiva levemoderada,

disfuncin ventricular izquierda, hipertensin o edemas de cualquier origen
ya que la inhibicin de las prostaglandinas puede deteriorar la funcin renal
y la homeostasis lquida corporal. - Ancianos en los ancianos la funcin
renal, heptica y cardaca es ms probable por lo que es prudente usar en esta

poblacin celecoxib a dosis mnima y vigilar de forma estrecha la respuesta

al tratamiento.
-

Precaucin en pacientes tratados con anticoagulantes orales ya que se han

observado sucesos hemorrgicos graves en pacientes tratados con los dos
frmacos.

No se conoce si celecoxib interacciona con los anticonceptivos orales por lo

que debe aconsejarse a las mujeres que usen mtodos alternativos de
contracepcin.

Debe tenerse en cuenta que celecoxib puede enmascarar la fiebre. Celecoxib debe administrarse con precaucin en pacientes con deterioro de
la funcin renal o con cuadros de deshidratacin

2.6 Interacciones
- Anticoagulantes orales En un estudio realizado en voluntarios sanos,
celecoxib no modific las concentraciones de warfarina ni su efecto
hipoprotrombinmico cuando se administraron conjuntamente (Karim y cols,
2000). Sin embargo, se han comunicado casos de hemorragias y aumentos
del tiempo de protrombina, sobre todo en pacientes de edad avanzada
tomando al mismo tiempo celecoxib y warfarina. Es recomendable
monitorizar el INR en los pacientes que tomen celecoxib y anticoagulantes,
especialmente los primeros das de tratamiento simultneo o cuando se
modifique la dosis de celecoxib.
- Diurticos y otros antihipertensivos Los AINES pueden reducir el efecto
de los diurticos y de los medicamentos antihipertensivos y existe la
posibilidad de que ocurra lo mismo con celecoxib. La asociacin de
celecoxib con inhibidores de la enzima conversora (IECAS), similar a otros
AINES, puede incrementar el riesgo de insuficiencia renal aguda.
- Ciclosporina o tacrolimus La administracin conjunta de AINES y
ciclosporina o tacrolimus aumenta el efecto nefrotxico de estos ltimos por
lo que debe vigilarse estrechamente la funcin renal cuando se administre
celecoxib y ciclosporina o tacrolimus.
- Acido acetilsaliclico celecoxib puede usarse junto a dosis bajas de cido
acetilsaliclico pero no puede sustituirle en la profilaxis cardiovascular.
- Sustratos del CYP2D6 celecoxib es un inhibidor del CYP2D6 por lo que
las concentraciones de los frmacos sustratos de esta enzima pueden
incrementarse cuando se administran junto a celecoxib. Frmacos
metabolizados por el CYP2D6 son: dextrometorfano, antidepresivos

tricclicos, inhibidores selectivos de la recaptacin de serotonina,

neurolpticos, antiarrtmicos, losartn, irbesartn, fenitona, tolbutamida,
ibuprofeno, flurbiprofeno, diclofenaco, piroxicam, glipizida, rosiglitazona,
sulfametoxazol, tamoxifeno, torasemida.
- Metotrexato en pacientes con artritis reumatoide, celecoxib no modific
la farmacocintica de metotrexato. Sin embargo se recomienda monitorizar
estrechamente la toxicidad del metotrexato cuando se asocie a celecoxib.
- Litio el uso concomitante de litio y celecoxib se ha asociado en un
estudio con un aumento de las concentraciones del litio. Por ello se
recomienda monitorizar cuidadosamente a los pacientes tratados con litio
cuando se introduzca o abandone el tratamiento con celecoxib.
- Efectos de otros medicamentos sobre celecoxib el uso concomitante de
una dosis de 200 mg de celecoxib y de 200 mg/da de fluconazol, inhibidor
del CYP2C9, increment un 60% la Cmx y un 130% el AUC de celecoxib.
Por ello se recomienda usar la mitad de dosis recomendada de celecoxib en
pacientes tratados con fluconazol. Rifampicina, carbamacepina y
barbitricos, inductores del CYP2C9, podran reducir las concentraciones
plasmticas de celecoxib.
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